CN104610271A - 12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮及其合成方法 - Google Patents

12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮及其合成方法，属于吖啶酮衍生物技术领域。本发明将3,4-亚甲二氧基苯胺、2-氟苯甲醛、2-羟基-1,4-萘醌和催化剂对甲基苯磺酸混合均匀，加热搅拌，温度控制在115-130℃，反应3-5小时制得。本发明的12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮中引入氟原子和亚甲二氧基结构，使其具有更强的活性，更利吸收，本发明的合成方法具有绿色环保，原料易得，操作简单和产率高的特点。

Description

12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮及其合成方法
技术领域
本发明属于吖啶酮衍生物技术领域，具体涉及一种12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮及其合成方法。
背景技术
恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之一，是新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁，开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域的重大课题和长期任务。据文献报道, 许多吖啶酮类化合物具有良好的生理活性和药理活性，其中3,4-二氢-2H-吖啶酮对葡萄球菌和酵母菌有明显的杀灭作用，9-氨基-3,4-二氢-2H-吖啶酮衍生物具有增强记忆的生理活性，特别重要的是关于抗癌功效的吖啶酮合成也日益引起化学工作者的注意。许多化合物如7-氯-1,3-二羟基吖啶酮，山油柑碱等都显示出独特的抗肿瘤作用。
亚甲二氧基结构广泛分布于天然活性物质中，如胡椒碱、千金藤碱、血根碱和那碎因等。亚甲二氧基结构单元的存在是许多天然及合成药物具有某种药理活性的关键，将亚甲二氧基与吖啶酮拼合，能明显增加化合物的活性。含氟有机化合物由于其独特的物理、化学性能及生物活性，许多药物中都采用了含氟的化合物，如抗癌药氟尿嘧啶，磷酸氟达拉宾，抗忧郁药氟西汀和减肥药氟拉明等。
本发明的创新之处在于合成了一种含有氟原子的亚甲二氧基并吖啶酮类化合物，该化合物目前尚未有报道，经初步药理活性测定，该化合物具有较强的抗癌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种新化合物12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮。本发明的另一目的是提供该化合物的合成方法。
为了实现本发明目的，本发明的12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮，其为具有式I所示结构的化合物：
具体地说，本发明的12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮，分子式：C24H14NO4、分子量：397.08、外观：橙黄色固体、熔点：280-281℃。
本发明的12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮的合成方法，具体步骤为：先将3,4-亚甲二氧基苯胺、2-氟苯甲醛、2-羟基-1,4-萘醌和催化剂对甲基苯磺酸混合均匀，加热搅拌，温度控制在115-130℃，反应3-5小时。
其中，所述3,4-亚甲二氧基苯胺、2-氟苯甲醛和2-羟基-1,4-萘的摩尔比为1:1-1.1:1，反应后，反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙醇洗涤两次，过滤得12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3] 亚甲二氧基[4,5-b] 吖啶-10,11-二酮。
其反应式为：
本发明的12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3] 亚甲二氧基[4,5-b] 吖啶-10,11-二酮，体外细胞毒试验表明该化合物对测试癌细胞有较强的抑制作用，可作为抗癌药物或先导化合物进一步开发。
本发明的12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮中引入氟原子和亚甲二氧基结构，使其具有更强的的活性，更利吸收，本发明合成方法采用无溶剂，一步法合成，具有绿色环保，原料易得，操作简单和产率高的特点。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将1.37g 3,4-亚甲二氧基苯胺、1.24g 2-氟苯甲醛、1.74g 2-羟基-1,4-萘醌和0.2g对甲苯磺酸一起置于50mL反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在115℃，反应5小时后，反应混合物用20mL二氯甲烷溶解，20mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用20mL乙醇洗涤两次，过滤得橙红色相应的产品12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3] 亚甲二氧基[4,5-b] 吖啶-10,11-二酮3.57g，产率为90%。
经检测，分子式：C24H14NO4、分子量：397.08、外观：橙黄色固体、熔点：280-281℃；
IR (KBr): v 3069, 2921, 1682, 1541, 1462, 1435, 1259, 1207, 1170, 1033, 942, 861, 769cm-1；
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 8.83 (d, 1H, J = 7.6Hz, ArH), 8.02 (d, 1H, J = 7.6Hz,
ArH), 7.89 (t, 1H, J = 7.6Hz, ArH), 7.65 (t, 1H, J = 7.6Hz, ArH), 7.59-7.55 (m, 2H, ArH), 7.39-7.35 (m, 2H, ArH), 7.24 (t, 1H, J = 7.2Hz, ArH), 6.50 (s, 1H, ArH), 6.25 (s, 2H, OCH2O)；
13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) δ: 179.9, 179.6, 169.1, 154.1, 150.2, 150.0, 148.7, 144.7, 137.6, 135.9, 132.3, 131.2, 130.9, 130.8, 130.6, 130.5, 128.6, 125.0, 124.9, 116.0, 115.8, 106.2, 103.6, 101.5; Anal. Calc. for C24H12FNO4: C 72.54, H 3.04, N 3.52; found: C 72.58, H 3.00, N 3.61；
C24H12FNO4元素含量：C 72.54%，H 3.04%，N 3.52%；确定：C 72.58%，H 3.00%，N 3.61%。
实施例2
将6.85g 3,4-亚甲二氧基苯胺、6.82g 2-氟苯甲醛、8.70g 2-羟基-1,4-萘醌和1g对甲苯磺酸一起置于100mL反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在125℃，反应4小时后，反应混合物用100mL二氯甲烷溶解，100mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用100mL乙醇洗涤两次，过滤得橙红色相应的产品12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3] 亚甲二氧基[4,5-b] 吖啶-10,11-二酮18.26g，产率为92%。
实施例3
将13.70g 3,4-亚甲二氧基苯胺、12.4g 2-氟苯甲醛、17.40 g 2-羟基-1,4-萘醌和2g对甲苯磺酸一起置于250mL反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在130℃，反应3小时后，反应混合物用200mL二氯甲烷溶解，200mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用200mL乙醇洗涤两次，过滤得橙红色相应的产品12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3] 亚甲二氧基[4,5-b] 吖啶-10,11-二酮34.94g，产率为88%。
抗肿瘤活性试验
采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以乳腺癌细胞Hela为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用体积含量10%小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200μL，37℃，用体积含量为5%的CO2 培养24h。设立阴性对照组，阳性对照组及给药组。实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，阳性对照组给予阳性对照药阿霉素（用完全培养基稀释至浓度为10μmol·L-1），每组设3-5平行孔，37℃，用体积含量为5%的CO2 培养4-5d。弃去上清液，每孔加入200μL新鲜配制的含0.2mg/mL MTT的无血清培养基。37℃继续培养4h，小心弃上清，并加入200μL DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570nm，参比波长为450nm测定光密度值。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率%＝(1-OD实验/OD对照) ×100%。 以12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3] 亚甲二氧基[4,5-b] 吖啶-10,11-二酮的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率绘制剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50，其IC50值为6.02μM，表明该化合物对测试癌细胞有较强的抑制作用，可作为抗癌药物或先导化合物进一步开发。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (2)

1.12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮，其特征在于结构式如下：                                               。
2.一种权利要求1所述的12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮的合成方法，其特征在于具体步骤为：先将3,4-亚甲二氧基苯胺、2-氟苯甲醛、2-羟基-1,4-萘醌和催化剂对甲基苯磺酸混合均匀，其中3,4-亚甲二氧基苯胺、2-氟苯甲醛和2-羟基-1,4-萘的摩尔比为1:1-1.1:1，加热搅拌，温度控制在115-130℃，反应3-5小时后，反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙醇洗涤两次，过滤得12-(2-氟苯基)-苯并[h][1,3]亚甲二氧基[4,5-b]吖啶-10,11-二酮。
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