CN105732603B - 一种吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物的制备方法和在抗肿瘤方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有吡啶基的苯并噁唑类化合物的结构及其制备方法。以2‑甲基苯并噁唑及吡啶醛为原料，在无水无氧及在叔丁醇钾的作用下一步反应生成吡啶基共轭苯并噁唑类杂环化合物。该制备方法具有反应步骤简单、反应时间短、选择性好等优点。另外还提供了抗肿瘤作用的应用研究，化合物1、2、3体外抑制HepG2细胞增殖的IC50分别为87.7μM、9.6μM和33.5μM。其中，化合物2在100μM浓度下对HepG2细胞体外增殖的抑制率高达85％。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物的制备方法和在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
苯并噁唑类化合物是一类分子结构中含有氮原子和氧原子的重要苯并杂环化合物，具有广泛的生理活性，在制药领域中有着广泛的应用前景。该类化合物具有良好的抗肿瘤、抗炎、抗HIV、抗菌杀菌以及褪黑色素受体拮抗剂等活性。例如，2-(N，N′-二甲基)-4-乙基-5-苯基噁唑和2-(4，5-二甲基)噁唑乙酸具有抗炎和止痛作用，4-甲基-5-(2′-氯乙基)噁唑因具有催眠和抗惊厥作用而用作催眠药物，另外，以2-(2-吡啶)苯并噁唑为配体的钯配合物，具有较好的抗癌活性。苯并噁唑类化合物也是一类重要的医药中间体，在设计合成药物时，还可将其作为母体化合物，进一步制备成安眠剂、止痛药、退热剂、镇静剂、抗炎药、除草剂、抑制剂、杀虫剂、抗菌剂、抗癌、治疗糖尿病肌肉松弛等药物。例如，目前已用于临床的抗炎药苯噁洛芬(Beno×aprofe)和氯唑沙宗(Chlorzoxazone)可以作为安眠药和止痛药使用，且该类药物具有药效快，毒副作用小。2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]-丙酸乙酯是一种新型高效的除草剂。另外，苯并噁唑类化合物大多具有很强的荧光发射能力，以及较高的荧光量子产率，因此被广泛用作荧光增白剂和感光乳剂中的增感染料。例如目前普遍使用的聚酯型(DT)增白剂即为苯并噁唑型结构，即苯并噁唑噻吩型荧光增白剂(EBF)和双苯并噁唑二苯乙烯型荧光增白剂。因此开展这类化合物合成研究具有重要的意义。
吡啶类化合物也是一类含氮的六元杂环化合物，有着独特的生物活性，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。在医药方面，吡啶类化合物可作为治疗精神病、过敏、癌症、心脑血管疾病和艾滋病等的药物，如吡啶类化合物非尼拉敏用于治疗皮肤黏膜、过敏性疾病；替拉那韦用作抗艾滋病药物等。在农药方面，吡啶类化合物可作杀菌剂、杀虫剂、除螨剂和除草剂等，如氟啶酰菌胺用于防治霜霉病、疫病等，啶酰菌胺用于防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等。另外，吡啶类化合物还在染料敏化太阳能电池、电致发光材料及光致发光材料等众多领域显示出巨大的应用潜力，如金属钌联吡啶配合物可作为光敏染料进行光子的吸收和电子的输出，显示出良好的光电性能。因此，当在苯并噁唑基团上引入吡啶基时，从其结构上推测，苯并噁唑吡啶衍生物应该具有良好的生物活性和能作为光电功能材料的作用，对其进行合成研究具有非常重要的意义。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物。本发明的另一目的是提供一种上述吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物制备方法和在抗肿瘤方面的应用。化合物1、2、3体外抑制HepG2细胞增殖的IC50分别为87.7μM、9.6μM和33.5μM。其中，化合物2在100μM浓度下对HepG2细胞体外增殖的抑制率高达85％。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物，其结构通式如下：
式中，
一种制备上述吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物的方法，步骤如下：
(1)在氩气保护下及在0℃条件下，在反应容器中加入叔丁醇钾、新干燥的四氢呋喃、2-甲基苯并噁唑，搅拌均匀后，滴加吡啶醛的四氢呋喃溶液，加完后，继续搅拌反应2小时。
(2)倒入水中，用二氯甲烷萃取分离，有机层经水洗、干燥，除去有机溶剂，残留物经硅胶层析柱分离提纯，洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯-石油醚，再经n-Hexane-CH2Cl2重结晶得到纯产物。。具体化学反应式如下：
化合物1：化合物2：化合物3：
上述步骤(1)中，2-甲基苯并噁唑与吡啶醛摩尔比为1.1∶1；
上述步骤(1)中，叔丁醇钾与吡啶醛摩尔比为2∶1；
上述步骤(1)中，所述催化剂为叔丁醇钾；
上述步骤(1)中，反应条件为：无水无氧及在0℃条件下反应；
上述步骤(2)中，洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯-石油醚；
上述步骤(2)中，采用扩散法重结晶；
本发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物制备方法具有的优点有：(1)本方法通过在苯并噁唑甲基引入共轭的吡啶基团，扩大了分子的共轭体系，吸收光谱和发射光谱红移并使得分子刚性增强，荧光性能增加；(2)增强了苯并噁唑生物活性；(3)反应选择性好、产率较高；还具有操作简便经济、能耗少等优点；(4)制备的吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物在抗肿瘤方面有着潜在的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1化合物1的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例2化合物2的核磁共振氢谱；
图3为本发明实施例3化合物3的核磁共振氢谱；
图4为体为抑制HepG2细胞增殖的活性。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明做进一步地解释，具体实施事例并不对本发明做任何限定。
用1H-NMR表征并证实2-吡啶基共轭苯并噁唑的结构。检测所用仪器为：BrukerARX600型核磁共振仪(TMS为内标，氘代氯仿为溶剂)，岛津UV-3100型紫外-可见分光光度计(扫描范围300～900nm，光路狭缝2nm)，美国Thermo ELECTRON CORPORATION质谱工作站。
实施例1
化合物1的合成：在氩气保护下，在反应容器中加入叔丁醇钾2.20g(19.6mmol)和新干燥的四氢呋喃，在0℃搅拌10分钟，然后逐滴加入2-甲基苯并噁唑1.44g(10.8mmol)，在0℃搅拌10分钟反应10分钟，接着在0℃慢慢滴加1.05g2-醛基吡啶(9.8mmol)的四氢呋喃溶液，继续在0℃条件下搅拌反应2小时。停止反应，将反应混合物倒入200毫升水中，用二氯甲烷萃取3次(50mL x3)，合并有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸，除去有机溶剂，残留物经硅胶层析柱分离提纯，洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯-石油醚，再经n-Hexane-CH2Cl2重结晶得到纯的浅黄色产物。产率：36％。1H NMR(CDCl3)δ8.68(t，1H)，7.80(q，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.45(t，1H)，7..33-7.36(m，2H)，7.23-7.26(m，1H)(图1)；ESI-MS cacd for[C14H10N2O+Na]+245.0691，found：245.0686[M+Na+]。
实施例2
化合物2的合成：在氩气保护下，在反应容器中加入叔丁醇钾2.20g(19.6mmol)和新干燥的四氢呋喃，在0℃搅拌10分钟，然后逐滴加入2-甲基苯并噁唑1.44g(10.8mmol)，在0℃搅拌10分钟反应10分钟，接着在0℃慢慢滴加1.05g4-醛基吡啶(9.8mmol)的四氢呋喃溶液，继续在0℃条件下搅拌反应2小时。停止反应，将反应混合物倒入200毫升水中，用二氯甲烷萃取3次(50mL x 3)，合并有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸，除去有机溶剂，残留物经硅胶层析柱分离提纯，洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯-石油醚，再经n-Hexane-CH2Cl2重结晶得到纯的浅黄色产物。产率：28％。1H NMR(CDCl3)δ8.68(q，2H)，7.75(q，1H)，7.70(d，1H)，7.55(q，1H)，7.44(q，2H)，7.45(t，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.26(d，1H)(图2)；ESI-MScacd for[C14H10N2O+H]+223.0866，found：223.0856[M+H+]。
实施例3
化合物3的合成：在氩气保护下，在反应容器中加入叔丁醇钾2.20g(19.6mmol)和新干燥的四氢呋喃，在0℃搅拌10分钟，然后逐滴加入2-甲基苯并噁唑1.44g(10.8mmol)，在0℃搅拌10分钟反应10分钟，接着在0℃慢慢滴加1.05 g3-醛基吡啶(9.8mmol)的四氢呋喃溶液，继续在0℃条件下搅拌反应2小时。停止反应，将反应混合物倒入200毫升水中，用二氯甲烷萃取3次(50mL x 3)，合并有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸，除去有机溶剂，残留物经硅胶层析柱分离提纯，洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯-石油醚，再经n-Hexane-CH2Cl2重结晶得到纯的浅黄色产物。产率：32％。1H NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，7.80(q，1H)，8.59(t，1H)，7.90(t，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.52-7.55(m，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.11-7.16(m，1H)(图3)；ESI-MS cacd for[C14H10N2O+H]+223.0866，found：223.0855[M+H+]。
实施例4在抗肿瘤方面的应用
使用MTT法研究化合物1-3的抗肿瘤活性，在96孔板中每孔接种2×103个细胞，待细胞贴壁6h后，每孔加不同剂量的各化合物培养72h，于加药后68h每孔加入20μl MTT(4mg/ml)，37℃培养4h，离心并吸除上清，每孔加入200μl DMSO，测量570nm处吸光值。将化合物分别作用于乳腺癌MDA-MB-231细胞、结肠癌HCT116细胞、和肝癌HepG2细胞。MTT结果显示(图4)，该系列化合物具有显著的抗肝癌活性，化合物1、2、3体外抑制HepG2细胞增殖的IC50分别为87.7μM、9.6μM和33.5μM。其中，化合物2在100μM浓度下对HepG2细胞体外增殖的抑制率高达85％。
Claims (2)
1.吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物的结构式为：R为其中，肿瘤细胞为HepG2细胞。
2.根据权利要求1所述的应用，所述的吡啶基修饰的苯并噁唑衍生物在100μM浓度下对HepG2细胞体外增殖的抑制率高达85％。
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
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| Condensation of 2-methylbenzoxazole and 2-methylbenzothiazole with aromatic aldehydes in the presence of sodium amide in DMFA;V. Dryanska et al.;《Doklady Bolgarskoi Akademii Nauk》;19701231;第23卷(第10期);第1227-1230页；第1228页表1，第1230页第4-5段 |
| 化疗对肝癌患者血清可溶性Apo-1/Fas水平的影响及其临床意义;梁启廉 等;《中国肿瘤临床》;20021231;第29卷(第4期);第234-236、240页 |
| 恶性肿瘤患者血清载脂蛋白AI、B100含量及比值与中医虚实辩证的关系;李晓峰 等;《中医杂志》;20001231;第41卷(第12期);第743-745页 |
| 载脂蛋白A-I在8中不同组织学分型肾肿瘤中的表达;巩蓓 等;《北京大学学报（医学报）》;20150228;第47卷(第1期);第155-159页 |
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