JP2001131151A

JP2001131151A - オレフィン誘導体の新規用途

Info

Publication number: JP2001131151A
Application number: JP31231399A
Authority: JP
Inventors: Teruo Yamamori; 照雄山守; Kiyoshi Nagata; 清永田; Natsuki Ishizuka; 夏樹石塚; Kunio Hayashi; 邦雄林
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1999-11-02
Filing date: 1999-11-02
Publication date: 2001-05-15

Abstract

(57)【要約】【課題】優れたアポリポタンパク質ＡＩ発現亢進作用を
有する化合物を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
てもよいフェニル、ナフチルまたは芳香族複素環式基等
であり、−Ｘ−は−Ｎ＝ＣＺ²−、−ＣＹ²＝ＣＺ²−、
−ＣＹ²Ｙ³−ＣＨＺ²−、−Ｓ−または−Ｏ−等であ
り、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｚ¹およびＺ²は水素、ハロゲン、
低級アルキルまたはフェニル等であり、Ｚ¹およびＺ²は
各々独立して連結基を形成してＡｒ¹またはＡｒ²と縮合
環を形成してもよく、ｍは０または１であり、ｎは０〜
２である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それ
らの製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有す
るアポＡＩ発現亢進剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はアポリポタンパクＡ
Ｉ発現亢進剤およびその作用を有する新規化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】重篤な心疾患などの原因となる動脈硬化
症の主要な成因としてコレステロールの関与は広く知ら
れている。特に低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の血中濃
度が増加する高ＬＤＬ血症は、冠動脈疾患（ＣＨＤ：co
ronary heart diseases）の明らかな危険因子とされ、
スタチン類を用いて血漿中のＬＤＬコレステロール（Ｌ
ＤＬ−Ｃ）値を下げるＬＤＬ−Ｃ低下療法は、高コレス
テロール血症患者におけるＣＨＤの発症および病状や生
存率の改善などに著明な臨床効果をあげている。しか
し、ＣＨＤ患者の約４０％はＬＤＬ−Ｃ値が正常であ
り、これらの患者にはＬＤＬ−Ｃ低下療法は必ずしも有
効ではない。一方ＬＤＬ−Ｃ値が正常な患者の半数は高
比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール（ＨＤＬ−
Ｃ）値が低いといわれている。近年、この低ＨＤＬ−Ｃ
血症がＣＨＤの初発・再発の別の危険因子であることが
明らかにされつつある。

【０００３】ＨＤＬは、細胞中の過剰なコレステロール
を肝臓に回収し、生体のコレステロール値を正常に維持
するための生体機構として知られるコレステロール逆転
送系で重要な役割を果たしている。ＨＤＬなどのリポタ
ンパクは一般に脂質とアポタンパクと呼ばれるタンパク
成分から構成されており、ＨＤＬではアポリポタンパク
ＡＩ（以下アポＡＩと略す）と呼ばれるアポタンパクが
主要な構成成分となっている。遊離したアポＡＩは細胞
の特異的部位に結合し、細胞から過剰なコレステロール
（ＦＣ）とリン脂質を引き出して結合し、ｐｒｅβ−Ｈ
ＤＬと呼ばれるリポタンパクとなる。ｐｒｅβ−ＨＤＬ
内部に多量に取り込まれたＦＣはレシチン：コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）によりコレ
ステリルエステル（ＣＥ）に変換されるとともに粒子サ
イズが増大し球状のＨＤＬ（ＨＤＬ３）へと成熟する。
成熟ＨＤＬは比重によって種々の亜分画が存在するが、
これらの粒子はさらに集まりＨＤＬ２にかわる。引き続
き血中に存在するコレステリルエステル転送タンパク
（ＣＥＴＰ）の作用を受け、ＣＥはＶＬＤやＬＤＬなど
へと転送される。ＣＥを取り込んだこれらリポタンパク
は最終的に受容体を介して肝臓に取り込まれる。この過
程でアポＡＩは再生され、再び末梢細胞との相互作用に
よってコレステロールの引き抜きとｐｒｅβ−ＨＤＬの
再生が繰り返される。

【０００４】ＨＤＬはコレステロール逆転送系において
中心的役割を果たしており、ＨＤＬが動脈硬化の防御因
子の一つであることは現在広く認識されている。すなわ
ちＨＤＬ機能を増強させる医薬品は動脈硬化性疾患治療
薬として臨床上極めて重要な役割を担うことが予想さ
れ、血漿中のＨＤＬレベルを上げる物質の探索研究は様
々な角度から進められている。その中でも最も効果的と
思われる方法の一つは、ＨＤＬの主要な構成成分である
血中アポＡＩ濃度を増加させる方法である。ＨＤＬの増
加は必ずしもアポＡＩの増加を意味するものではない
が、アポＡＩの増加はＨＤＬ機能増強に直接的に寄与す
るであろうことは、コレステロール逆転送系におけるア
ポＡＩの役割を見ても明らかである。事実アポＡＩの肝
臓でのｍＲＮＡレベルと血中アポＡＩタンパク質および
ＨＤＬレベルと直接の相関があることが明らかにされて
いる。従ってアポＡＩの発現を亢進させることで、血中
アポＡＩ濃度を上昇させることができれば、結果的にＨ
ＤＬ機能を向上させ、コレステロール逆転送系の活性化
につながると考えられる。事実アポＡＩトランスジェニ
ックマウスやアポＡＩを投与したウサギ病態モデルでは
抗動脈硬化作用が示されている。これらのことから、ア
ポＡＩ遺伝子を活性化させる物質は血中脂質異常、動脈
硬化性疾患、その他ＨＤＬが関与する様々な疾患に対す
る全く新規な医薬の創製につながると考えられる。

【０００５】アポＡＩの増加作用を有する化合物が特開
平５−２２１９５９、特開平８−２９１０９４号公報、
ＷＯ９７／０９０４８号公報等に記載されているが、い
ずれも本発明に係る化合物とは構造が異なる。また、本
発明化合物と類似の構造を有する化合物がＷＯ９７／３
２５７４、特開平１−１７５９６５、特開平３−３４９
６７、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９７４，３６，３１５
１、特開平４−５０９３０、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃ
ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７５，４０，１８
９２、ＷＯ９６／３９３８７、ＷＯ９８／５２９４１、
ＷＯ９９／０２４９７、ＵＳ５９１９９７０等に記載さ
れている。これらはいずれもアポＡＩ発現亢進作用につ
いては全く記載されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アポ
ＡＩ発現亢進剤およびその作用を有する新規化合物を提
供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、１）式（Ｉ）：

【化７】（式中、Ａｒ¹およびＡｒ²は各々独立して置換基を有し
ていてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフ
チルまたは置換基を有していてもよい単環または二環の
芳香族複素環式基であり、−Ｘ−は式（α）：

【化８】（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、破線が
結合の存在を示すとき、−Ｑ＝は

【化９】であり、波線は二重結合に関するシスまたはトランス幾
何異性を示し、破線が結合の不存在を示すとき、−Ｑ−
は−ＣＹ²Ｙ³−または−ＮＹ⁴−である）で示される基
または−β−であり、−β−は−ＣＹ²Ｙ³−、−ＮＹ⁴
−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｚ¹お
よびＺ²は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル、カルボキシ、置換基を有し
ていてもよい低級アルコキシカルボニル、シアノ、置換
基を有していてもよい単環の炭化水素環式基または置換
基を有していてもよい単環の複素環式基であり、２以上
のＹ¹および２以上のＺ¹はそれぞれ異なっていてもよ
く、Ｙ⁴は水素または低級アルキルであり、Ｚ¹およびＺ
²は各々独立して１〜２原子の連結基として、それぞれ
２つの原子を介して結合するＡｒ²およびＡｒ¹の環構成
原子との間で縮合環を形成してもよく、ｍは０または１
であり、ｎは０、１または２であり、ｎが０のとき、ｍ
は１であり、かつ−Ｘ−は式（α）で示される基であ
り、波線は二重結合に関するシスまたはトランス幾何異
性を示す。ただし、Ａｒ¹およびＡｒ²が共に置換基を有
していてもよいフェニルであるとき、Ｙ¹、Ｙ²、Ｚ¹お
よびＺ²はいずれも置換基を有していてもよいフェニル
でない。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それ
らの製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有す
るアポＡＩ発現亢進剤、

【０００８】２）Ａｒ¹およびＡｒ²の少なくともいずれ
か一方が、置換基を有していてもよく、結合手を有する
環構成原子の隣接位が窒素原子である単環または二環の
芳香族複素環式基である、１）記載のアポＡＩ発現亢進
剤、３）Ａｒ¹およびＡｒ²の少なくともいずれか一方がそれ
ぞれ置換基を有していてもよい２−ピリジル、２−キノ
リル、２−キノキサリル、２−ベンズイソキサゾリル、
２−ベンゾチアゾリルまたは２−ベンズイミダゾリルで
ある、１）記載のアポＡＩ発現亢進剤、４）Ａｒ¹およびＡｒ²の一方が２）または３）記載の基
であり、他方が置換基を有していてもよいフェニルまた
は置換基を有していてもよい単環または二環の芳香族複
素環式基である、２）または３）記載のアポＡＩ発現亢
進剤、５）Ａｒ¹およびＡｒ²の一方が２）または３）記載の基
であり、他方がそれぞれ置換基を有していてもよいフェ
ニルまたは単環または二環の芳香族複素環式基（ここで
置換基とはハロゲン、ハロゲンもしくは低級アルコキシ
で置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アシ
ルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低
級アルキルもしくは低級アシルで置換されていてもよい
アミノ、低級アルコキシで置換されていてもよいフェニ
ル、ニトロ、低級アルキルチオ、シアノ、単環の複素環
式基または低級アルキル、低級アルコキシもしくはフェ
ニルで置換されていてもよいアルキレンジオキシ）であ
る、２）または３）記載のアポＡＩ発現亢進剤、

【０００９】６）Ｙ¹、Ｙ^2、Ｙ³およびＹ⁴が水素であ
る、１）〜５）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進
剤、７）Ｚ¹およびＺ²が水素である、１）〜６）のいずれか
に記載のアポＡＩ発現亢進剤、８）Ｚ¹が１〜２原子の連結基であり、２つの原子を介
して結合するＡｒ²の環構成原子と結合して縮合環を形
成する、１）〜６）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢
進剤、９）ｍが１であり、−Ｘ−が式（α）で示される基であ
り、破線が結合の存在を示し、−Ｑ＝が

【化１０】であり、Ｙ²が水素である、１）〜７）のいずれかに記
載のアポＡＩ発現亢進剤、１０）ｍが１であり、−Ｘ−が式（α）で示される基で
あり、Ｚ²が１〜２原子の連結基としてＡｒ¹の環構成原
子と結合して縮合環を形成する、１）〜６）のいずれか
に記載のアポＡＩ発現亢進剤、１１）ｍおよびｎが１であり、−Ｘ−が−β−である、
１）〜７）のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤、１２）血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予防剤およ
び／または治療剤である、１）〜１１）のいずれかに記
載のアポＡＩ発現亢進剤、

【００１０】１３）式（ＩＩ）：

【化１１】（式中、Ａｒ²はそれぞれ置換基を有していてもよい３
−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリルまたはチアゾ
リルである）で示される化合物、そのプロドラッグ、そ
れらの製薬上許容される塩またはそれらの水和物、１４）

【化１２】が２−ピリジルである、１３）記載の化合物、そのプロ
ドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの
水和物、および１５）Ａｒ²が３−ピリジル、３−フリル、３−チエニ
ルまたは１，３−チアゾール−２−イルである、１３）
または１４）記載の化合物、そのプロドラッグ、それら
の製薬上許容される塩またはそれらの水和物、を提供す
る。さらに、上記化合物、そのプロドラッグ、その製薬
上許容される塩またはそれらの水和物を投与することを
特徴とする、アポＡＩ発現を亢進させる方法並びに血中
脂質異常または動脈硬化性疾患の治療の方法および／ま
たは予防の方法を提供する。別の態様として、アポＡＩ
発現を亢進させるための医薬または血中脂質異常もしく
は動脈硬化性疾患の治療および／または予防のための医
薬を製造するための、化合物（Ｉ）、そのプロドラッ
グ、その製薬上許容される塩またはそれらの水和物の使
用を提供する。

【００１１】本明細書中において、「ハロゲン」とは、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。「低級ア
ルキル」とは、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜３
の直鎖および分枝状のアルキルを包含し、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
およびイソヘキシル等が挙げられる。「置換基を有して
いてもよい低級アルキル」とは、任意の位置が１以上の
置換基で置換されていてもよい上記「低級アルキル」を
包含し、その置換基としてはハロゲン、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、単環または二環の炭化水素環式基、アシ
ル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロおよび単環
または二環の複素環式基等が挙げられる。「低級アルコ
キシ」、「低級アルキルチオ」および「低級アルキルア
ミノ」のアルキル部分は上記「低級アルキル」と同様で
ある。「アルキレンジオキシ」とは、具体的にはメチレ
ンジオキシおよびエチレンジオキシ等を包含する。

【００１２】「低級アルコキシカルボニル」の低級アル
キル部分は上記「低級アルキル」と同様であり、「置換
基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」の置
換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルキル」
の置換基と同様である。「アシル」とは炭素数１〜７の
脂肪族アシルおよびアロイルを包含する。ここで「アロ
イル」とは、芳香族カルボン酸からヒドロキシを除いて
できる芳香族アシルを意味する。「アシル」の具体例と
しては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、
クロトノイルおよびベンゾイル等が例示される。「アシ
ルオキシ」のアシル部分も同様である。「単環の炭化水
素環式基」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数５
〜８の環状基であり、芳香族および非芳香族環状基を包
含する。炭化水素環式基の例として、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シ
クロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、シ
クロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクチ
ル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロ
ノニル、シクロデシルおよびフェニル等が挙げられる。
「単環の複素環式基」とは、上記「単環の炭化水素環式
基」の置換可能な一個以上の炭素原子をＮ、ＳおよびＯ
から任意に選択されるヘテロ原子で置換した環状基を包
含し、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、トリア
ゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソキサゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニ
ル等の芳香族複素環式基、ならびにジオキサニル、ジオ
キサジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアジ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリ
ル、オキサジニル、オキサジアジル、フラザリル、オキ
サチアニル、オキサチアジニル、オキサチオラニル、オ
キサゾリジニル、オキサゾリニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、
ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チ
アジアゾリジニル、チアニル、チアジニル、チアジアジ
ニル、チイラニルおよびチオラニル等の非芳香族複素環
式基を包含する。好ましくはピリジル、ピリミジニル、
ピロリル、フリル、チエニルまたはチアゾリル等であ
る。「単環の芳香族複素環オキシ」の複素環部分は上記
芳香族複素環式基と同様である。

【００１３】「二環の炭化水素環式基」とは、二つの環
が縮合した炭素数６〜１２の芳香族または非芳香族環式
基を包含する。具体的にはナフチル、インダニル、イン
デニル、ジヒドロナフチルおよびテトラヒドロナフチル
等を包含する。好ましくはナフチルである。「二環の複
素環式基」とは、上記「二環の炭化水素環式基」の置換
可能な一個以上の炭素原子をＮ、ＳおよびＯから任意に
選択されるヘテロ原子で置換した環状化合物を包含す
る。例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニ
ル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、シンノリニ
ル、フタラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキ
サゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベ
ンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジ
ル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナ
ゾリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、
プリニル、プテリジニル、ナフチリジニルおよびピラジ
ノピリダジニル等が挙げられる。好ましくはインドリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズ
オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズチアジア
ゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾピリ
ジル、トリアゾロピリジル、キノリル、イソキノリルお
よびキノキサリニル等である。「芳香族複素環式基」と
は、上記複素環式基のうち、芳香族式基のみを包含す
る。

【００１４】「置換基を有していてもよい単環または二
環の炭化水素環式基」、「置換基を有していてもよいフ
ェニル」、「置換基を有していてもよいナフチル」およ
び「置換基を有していてもよい単環の炭化水素環式基」
の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲン、
ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていても
よい低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ
もしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていても
よい低級アルコキシ；ハロゲンもしくはヒドロキシで置
換されていてもよい低級アルケニル；ハロゲンもしくは
ヒドロキシで置換されていてもよい低級アルケニルオキ
シ；低級アルキルチオ；ハロゲン、ヒドロキシもしくは
低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族炭化水素
環式基；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アル
コキシカルボニル；低級アルケニルオキシカルボニル；
低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよいアミ
ノ；ヒドラジノ；ニトロ；シアノ；ハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されて
いてもよいフェニルもしくはナフチル；複素環式基；ハ
ロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルキルで置換されて
いてもよいフェノキシ；単環の芳香族複素環オキシ；オ
キソ；および低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル
等で置換されていてもよいアルキレンジオキシ等が挙げ
られ、可能な１以上の任意の位置がこれらの置換基で置
換されていてもよい。好ましくはハロゲン；ヒドロキ
シ；ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよ
い低級アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシも
しくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよ
い低級アルコキシ；低級アルケニル；低級アルキルチ
オ；アシル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキ
シカルボニル；低級アルキルもしくはアシルで置換され
ていてもよいアミノ；ヒドラジノ；ニトロ；シアノ；フ
ェニル；複素環式基；フェノキシ；およびアルキレンジ
オキシである。

【００１５】「置換基を有していてもよい単環の芳香族
複素環式基」、「置換基を有していてもよい単環の複素
環式基」、「置換基を有していてもよい単環の芳香族複
素環式基」、「置換基を有していてもよい単環または二
環の芳香族複素環式基」、「置換基を有していてもよい
２−ピリジル」、「それぞれ置換基を有していてもよい
２−ピリジル、２−キノリル、２−キノキサリル、２−
ベンゾイソキサゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたは２
−ベンゾイミダゾリル」、「それぞれ置換基を有してい
てもよい３−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリルま
たはチアゾリル」の置換基は上記「置換基を有していて
もよい単環または二環の炭化水素環式基」等の置換基と
同様である。好ましくはハロゲン；ヒドロキシ；低級ア
ルコキシで置換されていてもよい低級アルキル；低級ア
ルコキシ；低級アルケニル；低級アルキルチオ；アシ
ル；アシルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボ
ニル；低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；低
級アルコキシで置換されていてもよいフェニル；および
単環の複素環式基等である。

【００１６】「結合手を有する環構成原子の隣接位が窒
素原子である単環または二環の芳香族複素環式基」と
は、環を構成するＮ原子のオルト位に

【化１３】との結合手を有する上記「単環または二環の芳香族複素
環式基」を包含する。具体例としては、２−ピリジル、
２−または４−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−
ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、２−
ピロリル、１−または３−ピラゾリル、２−または４−
イミダゾリル、２−または４−オキサゾリル、３−イソ
オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾー
ル−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イ
ル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，
４−チアジアゾール−２−イル、３−イソチアゾリル、
１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−テトラゾ
ール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル等の単
環の芳香族複素環式基および２−ベンズイミダゾリル、
３−ベンズイソチアゾリル、３−ベンズイソキサゾリ
ル、２−ベンズオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、
１−ベンゾトリアゾリル、１−または３−インダゾリ
ル、３−シンノリニル、２−インドリル、１−または３
−イソインドリル、２−［１．７］−ナフチリジニル、
２−、４−、６−または７−プテリジニル、２−、６ま
たは８−プリニル、１−または３−イソキノリル、２−
キノリル、２−または４−キナゾリニル、２−キノキサ
リニル等の二環の芳香族複素環式基を包含する。「置換
基を有していてもよく、結合手を有する環構成原子の隣
接位が窒素原子である単環または二環の芳香族複素環式
基」という場合には、上記「置換基を有していてもよい
単環または二環の炭化水素環式基」等と同様の１以上の
置換基で任意の位置が置換されていてもよい。

【００１７】「１〜２原子の連結基」とは、鎖の原子の
数（水素原子を除く）が１または２である基であり、−
ＣＲ¹Ｒ²−、−Ｏ−、−ＮＲ³−および−Ｓ−からなる
群より任意に選択される１または２個の基からなる鎖を
意味する。２個の基の間の結合は可能であれば二重結合
であってもよい。具体的には−ＣＲ¹Ｒ²−、−Ｏ−、−
ＮＲ³−、−Ｓ−、−（ＣＲ¹Ｒ²）₂−、−ＣＲ¹Ｒ²Ｏ
−、−ＣＲ¹Ｒ²ＮＲ³−、−ＣＲ¹Ｒ²Ｓ−、−ＯＣＲ¹Ｒ
²−、−ＮＲ³ＣＲ¹Ｒ²−、−ＳＣＲ¹Ｒ²−、−ＣＲ¹＝
ＣＲ¹−、−ＣＲ¹＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ¹−および−Ｎ＝
Ｎ− （Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は各々独立して水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはアミ
ノであり、Ｒ¹およびＲ²は一緒になってオキソを形成し
てもよい。２以上のＲ¹および２以上のＲ²はそれぞれ異
なっていてもよい）等の１〜２原子の連結基を包含す
る。好ましくはＲ¹、Ｒ²およびＲ³が水素であり、特に
好ましくは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲ³−、−ＣＲ¹＝ＣＲ
¹−、−ＣＲ¹＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ¹−である。

【００１８】２つの原子を介して結合するＺ¹およびＡ
ｒ²とは、Ｚ¹とＡｒ²が下記のような関係にあることを
示す。

【化１４】また、２つの原子を介して結合するＺ²およびＡｒ¹と
は、ｍが１であり、Ｘが式（α）であり、Ｚ２とＡｒ１
が下記のような関係にあることを示す。

【化１５】「Ｚ¹およびＺ²は各々独立して１〜２原子の連結基とし
て・・・Ａｒ²およびＡｒ¹の環構成原子と結合して縮合
環を形成」するとは、Ｚ¹またはＺ²を環構成原子の一部
として利用し、Ａｒ²および／またはＡｒ¹とともに縮合
環を形成することを意味する。すなわち、

【化１６】を形成することを意味する。Ｗ¹およびＷ²で示される原
子は炭素原子であってもよく、窒素原子であってもよ
い。こうして形成され得る縮合環式基としては、２−ナ
フチル、２−、５、または６−ベンゾフリル、２−、５
−または６−ベンズイミダゾリル、２−、５−または６
ベンゾチアゾリル、５−ベンズイソチアゾリル、５−ま
たは６−ベンズイソオキサゾリル、２−、５−または６
−ベンズオキサゾリル、５−ベンズトリアゾリル、５−
または６−ベンズオキサジアゾリル、２−、５−または
６−ベンゾチエニル、３−、５−または６−シンノリニ
ル、５−または６−インダゾリル、２−、５−または６
−インドリル、５−イソインドリル、３−、６−または
７−イソキノリル、２−または６−キナゾリニル、２
−、３−、６−または７−キノリル、２−または６−キ
ノキサリニル、３−、６−または７−１Ｈ−イソクロメ
ニル、３−、６−または７−２Ｈ−クロメニル、３−チ
オクロメニル、３−、６−または７−１，２−ジヒドロ
キノリニル、２−または３−［１，７］ナフチリジニ
ル、６−フタラジニル等が挙げられる。

【００１９】本発明に係る化合物には、各々の化合物の
生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製
薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸
またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有
機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまた
はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウ
ムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；ヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルとの四級塩；
およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類
金属の塩等を挙げることができる。本発明に係る化合物
はその水和物を包含し、化合物（Ｉ）に対し、任意の数
の水分子を配位していてもよい。また、本発明に係る化
合物はそのプロドラッグを包含する。プロドラッグと
は、生体内で代謝的に分解される基を有する本発明に係
る化合物の誘導体であり、生体内での代謝過程により、
本発明に係る化合物に変換されることで薬理作用を発現
する化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択す
る方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎｏ
ｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅ
ｒｄａｍ１９８５に記載されている。例えば、本発明
に係る化合物（Ｉ）がカルボキシを有する場合は、化合
物（Ｉ）のカルボキシと適当なアルコールを反応させる
ことによって製造されるエステル誘導体、または化合物
（Ｉ）のカルボキシと適当なアミンを反応させることに
よって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが
例示される。例えば、本発明に係る化合物（Ｉ）がヒド
ロキシを有する場合は、例えば化合物（Ｉ）のヒドロキ
シと適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反
応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のような
プロドラッグが例示される。例えば、本発明に係る化合
物（Ｉ）がアミノを有する場合は、化合物（Ｉ）のアミ
ノと適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物と
を反応させることにより製造されるアミド誘導体のよう
なプロドラッグが例示される。

【００２０】本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子
を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立
体異性体（ジアステレオマー）を含む。また、本発明に
係る化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合には、二重結
合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそ
のいずれをも含む。

【００２１】本発明に係る化合物はアポＡＩ発現亢進作
用を有しているが、特に好ましい化合物としては、以下
の化合物が挙げられる。式（Ｉ）においてＡｒ¹がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニルま
たはナフチル（ここで置換基とはハロゲン、ハロゲンで
置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルまたは低
級アシルで置換されていてもよいアミノ、フェニル、ニ
トロ、低級アルキルチオ、シアノ、単環の複素環式基ま
たはアルキレンジオキシ）である（以下、Ａｒ１−ａと
する）化合物、Ａｒ¹が非置換フェニルまたは非置換ナ
フチルである（以下、Ａｒ１−ｂとする）化合物、Ａｒ
¹が置換基を有していてもよい単環または二環の芳香族
複素環式基である（以下、Ａｒ１−ｃとする）化合物、
Ａｒ¹が置換基を有していてもよい単環または二環の芳
香族複素環式基（ここで置換基とは低級アルキルまたは
アミノ）である（以下、Ａｒ１−ｄとする）化合物、Ａ
ｒ¹がオルト位に窒素を有し、置換基を有していてもよ
い単環または二環の複素環式基である（以下、Ａｒ１−
ｅとする）化合物、Ａｒ¹がオルト位に窒素を有し、置
換基を有していてもよい単環または二環の複素環式基
（ここで置換基とは低級アルキルまたはアミノ）である
（以下、Ａｒ１−ｆとする）化合物、Ａｒ¹が２−キノ
リル、２−キノキサリル、２−ベンズイミダゾリル、２
−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−オキサゾリ
ル、２−ベンズオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、
２−ピリジル、２−ピリミジルまたは２−イミダゾリル
である（Ａｒ１−ｇとする）化合物、ｍが０であり、ｎ
が１である（以下、Ｘ−ａとする）化合物、ｍが０であ
り、ｎが２である（以下、Ｘ−ｂとする）化合物、ｍが
１であり、ｎが０であり、Ｘが式（α）で示される基で
あり、Ｑは−Ｎ＝である（以下、Ｘ−ｃとする）化合
物、ｍおよびｎが１であり、Ｘが式（α）で示される基
であり、Ｑが−ＣＨ₂−または−Ｎ＝である（以下、Ｘ
−ｄとする）化合物、ｍが１であり、ｎが２であり、Ｘ
が式（α）で示される基であり、Ｑが−ＣＨ＝である
（以下、Ｘ−ｅとする）化合物、ｍおよびｎが１であ
り、ＸがＣＨ₂ＣＨ₂またはＳである（以下、Ｘ−ｆとす
る）化合物、Ｙ¹およびＺ¹が水素である（以下、ＹＺ−
ａとする）化合物、Ｙ¹およびＺ¹が各々独立して水素、
ハロゲン、低級アルキルまたはシアノである（以下、Ｙ
Ｚ−ｂとする）化合物、Ｙ¹が水素であり、Ｚ¹が１〜２
原子の連結基である（以下、ＹＺ−ｃとする）化合物、
Ａｒ²がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニルま
たはナフチル（ここで置換基とはハロゲン、ハロゲンで
置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルまたは低
級アシルで置換されていてもよいアミノ、フェニル、ニ
トロ、低級アルキルチオ、シアノ、単環の複素環式基ま
たは低級アルキレンジオキシ）である（以下、Ａｒ２−
ａとする）化合物、Ａｒ²が置換基を有していてもよい
単環または二環の芳香族複素環式基である（以下、Ａｒ
２−ｂとする）化合物、Ａｒ²が置換基を有していても
よい単環または二環の芳香族複素環式基（ここで置換基
とは低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低
級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル、フ
ェニル、低級アルコキシフェニルまたは単環の複素環）
である（以下、Ａｒ２−ｃとする）化合物、Ａｒ²がフ
リル、チアゾリルまたはそれぞれ低級アルキルで置換さ
れていてもよいピロリル、チエニル、イミダゾリルもし
くはピリジルである（以下、Ａｒ２−ｄとする）化合
物、Ａｒ¹；ｍ、ｎおよびＸ；Ｙ¹およびＺ¹；Ａｒ²の組
み合わせ（Ar1, X, YZ,Ar2）がそれぞれ以下のいずれか
である化合物 (Ar1, X, YZ,Ar2) = (Ar1-a, X-a, YZ-a, Ar2-b), (Ar1
-a, X-a, YZ-a, Ar2-d),(Ar1-b, X-a, YZ-a, Ar2-b),
(Ar1-b, X-a, YZ-a, Ar2-d), (Ar1-c, X-a, YZ-a, Ar2-
a), (Ar1-c, X-a, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-c, X-a, YZ-a,
Ar2-c), (Ar1-c,X-a, YZ-a, Ar2-d), (Ar1-e, X-a, YZ-
a, Ar2-a), (Ar1-e, X-a, YZ-a, Ar2-b),(Ar1-e, X-a,
YZ-a, Ar2-c), (Ar1-e, X-a, YZ-a, Ar2-d), (Ar1-g, X
-a, YZ-a, Ar2-a), (Ar1-g, X-a, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-
g, X-a, YZ-a, Ar2-c), (Ar1-g,X-a, YZ-a, Ar2-d),(Ar
1-c, X-a, YZ-b, Ar2-b), (Ar1-c, X-a, YZ-b, Ar2-d),
(Ar1-e, X-a, YZ-b,Ar2-b), (Ar1-e, X-a, YZ-b, Ar2-
d), (Ar1-g, X-a, YZ-b, Ar2-b), (Ar1-g, X-a, YZ-b,
Ar2-d)(Ar1-b, X-a, YZ-c, Ar2-a), (Ar1-c, X-a, YZ-
c, Ar2-a),(Ar1-a, X-b, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-a, X-b,
YZ-a, Ar2-d), (Ar1-b, X-b, YZ-a,Ar2-b), (Ar1-b, X-
b, YZ-a, Ar2-d), (Ar1-c, X-b, YZ-a, Ar2-a), (Ar1-
c, X-b, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-c, X-b, YZ-a, Ar2-c),
(Ar1-c, X-b, YZ-a, Ar2-d),(Ar1-e, X-b, YZ-a, Ar2-
a), (Ar1-e, X-b, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-e, X-b, YZ-a,A
r2-c), (Ar1-e, X-b, YZ-a, Ar2-d),(Ar1-g, X-b, YZ-
a, Ar2-a), (Ar1-g, X-b, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-g, X-b,
YZ-a,Ar2-c), (Ar1-g, X-b, YZ-a, Ar2-d),(Ar1-b, X-
b, YZ-b, Ar2-b), (Ar1-c, X-b, YZ-b, Ar2-a), (Ar1-
c, X-b, YZ-b,Ar2-b), (Ar1-c, X-b, YZ-b, Ar2-d),(Ar
1-c, X-b, YZ-c, Ar2-a), (Ar1-c, X-b, YZ-c, Ar2-b),
(Ar1-c, X-b, YZ-c,Ar2-d),(Ar1-e, X-b, YZ-c, Ar2-
a), (Ar1-e, X-b, YZ-c, Ar2-d), (Ar1-g, X-b, YZ-c,A
r2-a), (Ar1-g, X-b, YZ-c, Ar2-d),(Ar1-b, X-c, YZ-
c, Ar2-a), (Ar1-b, X-c, YZ-c, Ar2-b), (Ar1-b, X-c,
YZ-c,Ar2-d),(Ar1-b, X-d, YZ-c, Ar2-a), (Ar1-b, X-
d, YZ-c, Ar2-b), (Ar1-b, X-d, YZ-c,Ar2-d),(Ar1-c,
X-e, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-c, X-e, YZ-a, Ar2-d), (Ar1
-e, X-e, YZ-a,Ar2-b), (Ar1-e, X-e, YZ-a, Ar2-d),
(Ar1-g, X-e, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-g, X-e, YZ-a, Ar2-
d),(Ar1-c, X-e, YZ-b, Ar2-b), (Ar1-c, X-e, YZ-b, A
r2-d), (Ar1-e, X-e, YZ-b,Ar2-b), (Ar1-e, X-e, YZ-
b, Ar2-d), (Ar1-g, X-e, YZ-b, Ar2-b), (Ar1-g, X-e,
YZ-b, Ar2-d),(Ar1-b, X-f, YZ-a, Ar2-b), (Ar1-b, X
-f, YZ-a, Ar2-d), (Ar1-c, X-f, YZ-a,Ar2-a), (Ar1-
e, X-f, YZ-a, Ar2-a), (Ar1-g, X-f, YZ-a, Ar2-a).(A
r1-c, X-e, YZ-c, Ar2-a), (Ar1-c, X-e, YZ-c, Ar2-
b), (Ar1-c, X-e, YZ-c,Ar2-d), (Ar1-e, X-e, YZ-c, A
r2-a), (Ar1-e, X-e, YZ-c, Ar2-b), (Ar1-e, X-e, YZ-
c, Ar2-d), (Ar1-g, X-e, YZ-c, Ar2-a), (Ar1-g, X-e,
YZ-c, Ar2-b),(Ar1-g, X-e, YZ-c, Ar2-d),もしくはそ
の製薬上許容される塩、それらの水和物またはそれらの
プロドラッグが挙げられる。

【００２２】具体的には、 2-フェニルキノキサリン(Ia-1) 2-(4-クロロフェニル)-キノキサリン(Ia-2) 2-(4-メトキシフェニル)-キノキサリン(Ia-3) 2-(ピリジン-3-イル)-キノキサリン(Ia-4) 2-(ピリジン-3-イル)-キノキサリン(Ia-5) 2-(チオフェン-3-イル)-キノキサリン(Ia-6) 2-(フラン-3-イル-キノ)キサリン(Ia-7) 2-(ピロール-3-イル)-キノキサリン(Ia-8) 2-(チオフェン-2-イル)-キノキサリン(Ia-9) 2-(ビフェニル-4-イル)-キノキサリン(Ia-10) 2-(ナフタレン-2-イル)-キノキサリン(Ia-11) 2-(ビフェニル-4-イル)-キノリン(Ia-12) 2-フェニルキノリン(Ia-13) 2-(４−メトキシフェニル)-キノリン(Ia-14) 2-(チオフェエン-3-イル)-キノリン(Ia-15) 2-(４−クロロフェニル)-キノリン(Ia-16) 2-ビフェニル-4-イル-4-メチル-キノリン(Ia-17) 3-フェニルキノリン(Ia-18) 2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール(Ia-1
9) 2-フェニルベンゾチアゾール(Ia-20) [2,2']ビベンゾチアゾリル(Ia-21) 2-(4-メトキシフェニル)-ベンゾオキサゾール(Ia-22)

【００２３】2-スチリルピリジン(Ib-1) 2-(2-p-トリルビニル)-ピリジン(Ib-2) 4-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-安息香酸メチルエステ
ル(Ib-3) 4-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-安息香酸(Ib-4) 4-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-ベンゾニトリル(Ib-5) 2-(2-ビフェニル-4-イル-ビニル)-ピリジン(Ib-6) 2-[2-(4-フルオロフェニル)-ビニル]-ピリジン(Ib-7) N-[4-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニル]-アセトア
ミドヨウ化メチル塩(Ib-8) 2-[2-(4-トリフルオロフェニル)-ビニル]-ピリジン(Ib-
9) 2-[2-(2-ヒドロキシフェニル)-ビニル]-ピリジン (Ib-1
1) 2-[2-(4-メトキシフェニル)-ビニル]-ピリジン (Ib-12) 2-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ビニル)-ピリジ
ン(Ib-13) 2-[2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-ビ
ニル]-ピリジン(Ib-14) 2-(2-ナフタレン-2-イル-ビニル)-ピリジン(Ib-17) 6-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-キノリン(Ib-19) 6-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-1H-インドール(Ib-20)

【００２４】2-(2-ベンゾフラン-5-イル-ビニル)-ピリ
ジン(Ib-21) 2-(2-ベンゾフラン-6-イル-ビニル)-ピリジン(Ib-22) 5-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-1H-インドール(Ib-23) 2-(2-ベンゾチオフェン-5-イル-ビニル)-ピリジン(Ib-2
4) 5-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-ベンゾ[1,2,5]チアジア
ゾール(Ib-25) 5-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-ベンゾ[1,2,5]オキサジ
アゾール(Ib-26) 7-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン(Ib-27) 7-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5
-a]ピリジン(Ib-28) 6-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン(Ib-29) 3-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-キノリン(Ib-30) 5-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-ベンゾチアゾール(Ib-3
1) 6-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5
-a]ピリジン(Ib-32) 2-(2-ベンゾフラン-2-イル-ビニル)-ピリジン(Ib-33) 2-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-ベンゾチアゾール(Ib-3
4) 2-(2-ベンゾフラン-3-イル-ビニル)-ピリジン(Ib-35) 1-メチル-2-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-1H-インドー
ル(Ib-36) 2-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-1H-インドール(Ib-37) 2-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-1H-ベンゾイミダゾール
(Ib-38) 2-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-ビニル)-ピリジン(I
b-39) 6-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-キノキサリン(Ib-40) 1,2-ビス-(2-ピリジル)エチレン(Ib-41) 1-(2-ピリジル)-2-(3-ピリジル)エチレン(Ib-43) 1-(2-ピリジル)-2-(4-ピリジル)エチレン（Ｉｂ−４
５）

【００２５】２−［２−（１−メチル-1H-ピロール-2-
イル)-ビニル]-ピリジン(Ib-50) 2-(2-チオフェン-3-イル-ビニル)-ピリジン(Ib-52) 2-スチリルキノキサリン(Ib-56) 2-(2-p-トリルビニル)-キノキサリン(Ib-57) 4-(2-キノキサリン-2-イル-ビニル)-安息香酸メチルエ
ステル(Ib-58) 4-(2-キノキサリン-2-イル-ビニル)-安息香酸(Ib-59) 4-(2-キノキサリン-2-イル-ビニル)-ベンゾニトリル(Ib
-60)

【００２６】2-(2-ビフェニル-4-イル-ビニル)-キノキ
サリン(Ib-61) 2-(2-ナフタレン-2-イル-ビニル)-キノキサリン(Ib-62) 2-(2-ベンゾチオフェン-6-イル-ビニル)-キノキサリン
(Ib-63) 2-[2-(4-フルオロフェニル)-ビニル]-キノキサリン(Ib-
64) 2-[2-(4-クロロフェニル)-ビニル]-キノキサリン(Ib-6
5) 2-[2-(4-ブロモフェニル)-ビニル]-キノキサリン(Ib-6
6) 2-[2-(4-メトキシフェニル)-ビニル]-キノキサリン(Ib-
67) 4-(2-キノキサリン-2-イル-ビニル)-フェノール(Ib-68) 4-(2-キノキサリン-2-イル-ビニル)-フェニルアミン(Ib
-69) N-[4-(2-キノキサリン-2-イル-ビニル)-フェニル]-アセ
トアミド(Ib-70) 2-[2-(4-ジメチルアミノフェニル)-ビニル]-キノキサリ
ン(Ib-71) 2-[2-(4-フェノキシフェニル)-ビニル]-キノキサリン(I
b-72) 2-(2-フラン-2-イル-ビニル)-キノキサリン(Ib-73) 2-(2-フラン-3-イル-ビニル)-キノキサリン(Ib-75) 2-(2-チアゾール-5-イル-ビニル)-キノキサリン(Ib-76) 2-(2-チオフェン-3-イル-ビニル)-キノキサリン(Ib-77) 2-[2-(1H-ピロール-3-イル)-ビニル]-キノキサリン(Ib-
78) 2-[2-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ビニル]-キノ
キサリン(Ib-79) [4-(2-ベンゾオキサゾール-2-イル-ビニル)-フェニル]-
ジメチルアミン（Ｉｂ−８０）

【００２７】２−（２−ｐ−トリル-ビニル)-ベンゾオ
キサゾール(Ib-81) 4-(2-ベンゾオキサゾール-2-イル-ビニル)-安息香酸(Ib
-82) 2-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-ビニル]-ベンゾ
オキサゾール(Ib-83) 2-(2-ピリジン-2-イル-ビニル)-ベンゾオキサゾール(Ib
-84) [4-(2-ベンゾチアゾール-2-イル-ビニル)-フェニル]-ジ
メチルアミン(Ib-85) 4-(2-ベンゾチアゾール-2-イル-ビニル)-ベンゾニトリ
ル(Ib-86) 2-(2-チオフェン-3-イル-ビニル)-ベンゾチアゾール(Ib
-87) 4-[3-(2-キノリン-2-イル-ビニル)-フェノキシ]-ブタン
酸エチルエステル(Ib-88) 4-[3-(2-キノリン-2-イル-ビニル)-フェノキシ]-ブタン
酸(Ib-89) 2-[2-(4-メトキシフェニル)-ビニル]-キノリン(Ib-90)

【００２８】2-(2-チオフェン-3-イル-ビニル)-ベンゾ
チアゾール(Ib-91) 2-(2-フラン-3-イル-ビニル)-ベンゾチアゾール(Ib-92) 2-(2-1H-ピロール-3-イル-ビニル)-ベンゾチアゾール(I
b-93) 2-{2-[4-(1H-ピロール-2-イルオキシ)-フェニル]-ビニ
ル}-キノリン(Ib-94) 2-(2-チオフェン-3-イル-ビニル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル(Ib-95) 2-(2-ビフェニル-4-イル-ビニル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル(Ib-96) 2-[2-(4-メトキシフェニル)-ビニル]-1H-ベンゾイミダ
ゾール(Ib-97) 2-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-ビニル]-1H-ベンゾイ
ミダゾール(Ib-98) 2-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ビニル]-オキサ
ゾール-4-カルボン酸エチルエステル(Ib-99) 2-(2-チオフェン-2-イル-ビニル)-ピリジン(Ib-100) 2-ピリジン-2-イル-3-チオフェン-2-イル-アクリロニト
リル(Ib-101) 3-[2-(5-フェニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-
ビニル]-ピリジン(Ib-102) 3-{2-[5-(3-メトキシフェニル)-[1,3,4]オキサジアゾー
ル-2-イル]-ビニル}-ピリジン（Ｉｂ−１０３）

【００２９】２−（４−フェニル-ブタ-1,3-ジエニル)-
ピリジン(Ic-1) 2-(4-o-トリル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン(Ic-2) 2-[4-(2,5-ジメチルフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピ
リジン(Ic-3) 2-(4-m-トリル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン(Ic-4) 2-[4-(3,5-ジメチルフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピ
リジン(Ic-5) 2-(4-p-トリル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン(Ic-6) 2-[4-(3,4-ジメチルフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピ
リジン(Ic-7) 2-[4-(2,4,6-トリメチルフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]
-ピリジン(Ic-8) 2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1,3-ジエ
ニル]-ピリジン(Ic-9) 2-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ブタ-1,3-ジエ
ニル]-ピリジン(Ic-10) 2-[4-(4-メトキシフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリ
ジン(Ic-11) 2-[4-(3-メトキシフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリ
ジン(Ic-12) 2-[4-(3,4-ジメトキシフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-
ピリジン(Ic-13) 2-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-ブタ-1,3-ジエニ
ル]-ピリジン(Ic-14) 2-[4-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-ブタ-1,3-ジエニ
ル]-ピリジン(Ic-15) 2-[4-(4-メトキシ-2,5-ジメチルフェニル)-ブタ-1,3-ジ
エニル]-ピリジン(Ic-16) 2,6-ジメチル-4-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニ
ル)-フェノール(Ic-17) 酢酸-2-メトキシ-4-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエ
ニル)フェニルエステル(Ic-18) 2-メトキシ-4-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)
-フェノール(Ic-19) 2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ブタ-1,3-ジエ
ニル)-ピリジン(Ic-20) 2-[4-(7-メチルベンゾ[1,3]ジオキソール)-5-イル-ブタ
-1,3-ジエニル]-ピリジン(Ic-21)

【００３０】2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシ
ン-6-イル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリジン(Ic-22) 5-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ベンゾ[1,
2,5]チアジアゾール(Ic-23) 5-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ベンゾ[1,
2,5]オキサジアゾール(Ic-24) 7-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-イミダゾ
[1,2-a]ピリジン(Ic-25) 7-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-a]ピリジン(Ic-26) 5-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-1,3a,7a-ト
リアザインデン(Ic-27) 6-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-a]ピリジン(Ic-28) 6-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-1H-インド
ール(Ic-29) 6-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-1H-ベンゾ
イミダゾール(Ic-30) 2-(4-ナフタレン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン
(Ic-31) 3-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-キノリン(I
c-32) 6-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-キノリン(I
c-33) 2-(4-ベンゾフラン-5-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジ
ン(Ic-34) 2-(4-ベンゾフラン-6-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジ
ン(Ic-35) 5-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-1H-インド
ール(Ic-36) 2-(4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-ブタ-1,3-ジエニル)
-ピリジン(Ic-37) 5-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ベンゾチア
ゾール(Ic-38) 2-[4-(2-ニトロフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリジ
ン(Ic-39) 2-[4-(4-ニトロフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリジ
ン(Ic-40) 2-[4-(4-フルオロフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリ
ジン(Ic-41) 2-[4-(4-クロロフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリジ
ン(Ic-42) 2-[4-(3-フルオロフェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリ
ジン(Ic-43)

【００３１】2-[4-(4-メチルスルファニルフェニル)-ブ
タ-1,3-ジエニル]-ピリジン(Ic-44) N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-フェニ
ル]-アセトアミド(Ic-45) ジメチル-[4-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-
フェニル]-アミン(Ic-46) 1,4-ビス-(2-ピリジル)-1,3-ブタジエン(Ic-48） 2-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-キノリン(I
c-49) 1-(2-ピリジル)-4-(2-メチルピリジン-6-イル)-1,3-ブ
タジエン(Ic-50） 1-(2-ピリジル)-4-(5-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ブ
タジエン(Ic-51） 1-(2-ピリジル)-4-（5-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-
ブタジエン(Ic-52） 1-(2-ピリジル)-4-（4-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-
ブタジエン(Ic-53） 1-(3-ピリジル)-4-（2-ピリジル)-1,3-ブタジエン(Ic-5
4） 1-(2-ピリジル)-4-(2-チオフェン-2-イル-ピリジン-5-
イル)-1,3-ブタジエン(Ic-55) 1-(2-ピリジル)-4- (2-メチルピリジン-5-イル) -1,3-
ブタジエン(Ic-56) 1-(2-ピリジル)-4- (2-メトキシピリジン-5-イル) -1,3
-ブタジエン(Ic-57) 1-(2-ピリジル)-4- (2-クロロピリジン-5-イル) -1,3-
ブタジエン(Ic-58) 1-(2-ピリジル)-4- (4-ピリジル) -1,3-ブタジエン(Ic-
59) 1-(2-ピリジル)-4- (2-クロロピリジン-4-イル) -1,3-
ブタジエン(Ic-60) 1-(2-ピリジル)-4- (2-メトキシピリジン-4-イル) -1,3
-ブタジエン(Ic-61) 1-(2-ピリジル)-4- (2-メチルピリジン-4-イル) -1,3-
ブタジエン(Ic-62) 5-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリミジン
(Ic-63) 2-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-[1,3,5]ト
リアジン(Ic-64) 4-(4-ピリジン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリミジン
(Ic-65) 2-(4-フェニル-ブタ-1,3-ジエニル)キノキサリン(Ic-6
8) 2-(4-フェニル-ブタ-1,3-ジエニル)キノリン(Ic-69) 3-(4-ピリジン-3-イル-ブタ-1,3-ジエニル）イソキノリ
ン(Ic-70) 2-(3-メチル-4-フェニル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン
(Ic-71) 2-(3-ペンチル-4-フェニル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジ
ン(Ic-72) 2-(3-ブロモ-4-フェニル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン
(Ic-73) 2-(4-フェニル-ペンタ-1,3-ジエニル)-ピリジン(Ic-75) 2-フェニル-5-ピリジン-2-イル-ペンタ-2,4-ジエンニト
リル(Ic-76) 5-フェニル-2-ピリジン-2-イル-ペンタ-2,4-ジエンニト
リル(Ic-77) 2-(4-フラン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン(Ic-
78) 2-(4-フラン-3-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン(Ic-
79) 2-(4-フラン-3-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン塩酸
塩(Ic-80)

【００３２】2-(4-チオフェン-2-イル-ブタ-1,3-ジエニ
ル)-ピリジン(Ic-81) 2-(4-チオフェン-3-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン
(Ic-82) 2-[4-(3-メチルチオフェン-2-イル)-ブタ-1,3-ジエニ
ル]-ピリジン(Ic-83) 2-(4-チアゾール-2-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジン
(Ic-84) 2-[4-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ブタ-1,3-ジ
エニル]-ピリジン(Ic-85) 2-(4-イソキサゾール-4-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリ
ジン(Ic-86) 2-(4-イソキサゾール-3-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリ
ジン(Ic-87) 2-(4-オキサゾール-4-イル-ブタ-1,3-ジエニル)-ピリジ
ン(Ic-88) 2-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピ
リジン(Ic-89) 2-[4-(1H-ピロール-3-イル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ピリ
ジン(Ic-90) 2-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)-ブタ-1,3-ジエニ
ル]-ピリジン(Ic-91) 2-(6-フラン-3-イル-ヘキサ-1,3,5-トリエニル)-ピリジ
ン(Ic-93) 2-(6-フラン-2-イル-ヘキサ-1,3,5-トリエニル)-ピリジ
ン(Ic-94) 2-(6-チオフェン-3-イル-ヘキサ-1,3,5-トリエニル)-ピ
リジン(Ic-95) 2-(6-フェニル-ヘキサ-1,3,5-トリエニル)-ピリジン(Ic
-96) 1,6-ビス-(2-ピリジル)-1,3,5-ヘキサトリエン(Ic-97) 1-(2-ピリジル)-6-(3-ピリジル)-1,3,5-ヘキサトリエン
(Ic-98) 1-(2-ピリジル)-6-(4-ピリジル)-1,3,5-ヘキサトリエン
(Ic-102) 2-(6-チアゾール-4-イル-ヘキサ-1,3,5-トリエニル)ピ
リジン（Ic-103) 2-(6-チオフェン-3-イル-ヘキサ-1,3,5-トリエニル)ピ
リジン（Ic-104) 2-(6-イソキサゾール-4-イル-ヘキサ-1,3,5-トリエニ
ル)ピリジン（Ic-105) 2-(6-イソキサゾール-3-イル-ヘキサ-1,3,5-トリエニ
ル)ピリジン（Ic-106) 2-(6-オキサゾール-4-イル-ヘキサ-1,3,5-トリエニル)-
ピリジン(Ic-107) 2-[6-(1H-ピラゾール-3-イル)-ヘキサ-1,3,5-トリエニ
ル]-ピリジン(Ic-108) 2-[2-(2H-クロメン-3-イル)-ビニル]-ピリジン（Ｉｃ−
１１０）

【００３３】２−（４−フェニル-ブテ-1-エニル)-ピリ
ジン(Id-2) 2-スチリルスルファニル-ピリジン(Id-4) ピリジン-2-イル-スチリルアミン(Id-5) および(3-フェニルアリリデン)-ピリジン-2-イル-アミ
ン(Id-6) 等が挙げられる。この内特に好ましい化合物としてIa-
1, Ia-2, Ia-3, Ia-6, Ia-10, Ia-12, Ia-13, Ia-14, I
a-15, Ia-16, Ia,-17, Ia-18, Ia-19, Ia-20, Ia-21, I
a-22. Ib-1, Ib-9, Ib-11, Ib-17, Ib-20, Ib-33, Ib-3
4, Ib-35, Ib-50, Ib-52, Ib-56, Ib-57, Ib-58, Ib-5
9, Ib-60, Ib-61, Ib-64, Ib-65, Ib-66, Ib-67, Ib-6
8, Ib-69, Ib-70, Ib-72, Ib-73, Ib-75,Ib-77, Ib-84,
Ib-85, Ib-87, Ib-88, Ib-89, Ib-91, Ib-100, Ib-10
1, Ib-102, Ic-1, Ic-2, Ic-4, Ic-6, Ic-9, Ic-11, Ic
-15, Ic-18, Ic-19, Ic-39, Ic-40, Ic-41, Ic-44, Ic-
45, Ic-46, Ic-48, Ic-54, Ic-59, Ic-68, Ic-71, Ic-7
3,Ic-75, Ic-76, Ic-77, Ic-78, Ic-79, Ic-80, Ic-81,
Ic-82, Ic-83, Ic-84, Ic-85, Ic-93, Ic-110, Id-2お
よびId-4等が挙げられる。

【００３４】本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば次の
Ａ法〜Ｄ法に示すいずれかの方法で合成する事が出来
る。［Ａ法］（Ａ−４＋Ａ−５→Ｉ）

【化１７】（式中、Ｖはハロゲンを示し、その他の記号は前記と同
義）一般にＷｉｔｔｉｇ反応として知られている反応であ
る。まず、原料のハロゲン化物（Ａ−３）をテトラヒド
ロフラン等の適当な溶媒中、メチルトリフェニルホスホ
ニウムハロゲン化物（Ａ−１）とブチルリチウム等から
調製されるＷｉｔｔｉｇ試薬（Ａ−２）と反応させ（Ａ
−４）とする。その後、芳香族アルデヒド（Ａ−５）と
反応させると目的とするビニル誘導体、ジエン誘導体ま
たはトリエン誘導体（Ｉ’）が得られる。反応温度は、
室温ないし溶媒の還流温度で行えばよい。

【００３５】［Ｂ法］（Ｂ−２＋Ｂ−３→Ｉ）

【化１８】（式中、Ｒは低級アルキルであり、その他の各記号は前
記と同義）ベンゼンまたはトルエン等の適当な溶媒中、Ｂ−１（例
えばベンジルハライド等）と亜リン酸アルキルを金属ナ
トリウム等の強塩基存在下、室温〜溶媒の還流温度で反
応させ、Ｂ−２（例えばベンジルホスホン酸ジエチル
等）を得る。Ｂ−２を各種アルデヒド類（Ｂ−３）と４
級アルキルアンモニウム塩および水酸化リチウム等の水
酸化アルカリ存在下で室温〜溶媒の還流温度で反応させ
ると化合物（Ｉ）に誘導することができる。溶媒は例え
ば塩化メチレン、二塩化エチレンまたはテトラヒドロフ
ラン等を用いることができる。

【００３６】［Ｃ法］（Ｃ−１＋Ｃ−２→Ｉ）

【化１９】（式中、各記号は前記と同義）一般にＰｅｒｋｉｎ反応として知られる方法である。即
ち、原料化合物（Ｃ−１）とアルデヒド類（Ｃ−２）を
無水酢酸等の適当な溶媒中、室温〜還流温度で反応させ
ると化合物（Ｉ''）（式（Ｉ）においてｍが０であり、
ｎが１であり、Ｙ¹およびＺ¹がＨである化合物）が得ら
れる。

【００３７】［Ｄ法］（Ｄ−１＋Ｄ−２→Ｉａ）

【化２０】（式中、各記号は前記と同義）酢酸誘導体（Ｄ−１）とアルデヒド類（Ｄ−２）をピペ
リジン等の塩基存在下、室温〜溶媒の還流温度で反応さ
せると化合物（Ｉ'''）（式（Ｉ）においてｍが０であ
り、ｎが１であり、Ｙ¹がＨである化合物）が得られ
る。溶媒としてベンゼン、トルエンまたはピリジン等を
用いる事が出来る。

【００３８】本発明のアポＡＩ発現亢進剤はアポＡＩの
発現を亢進させることにより、ＨＤＬのコレステロール
逆転送作用、抗炎症作用および抗凝固作用等を活性化さ
せる。従って、血清中のＨＤＬが低下することに起因す
る血中脂質異常、動脈硬化性疾患およびそれに伴う様々
な循環器系疾患の予防および／または治療に有用であ
る。適応可能な疾患として具体的には、低ＨＤＬ血症、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬
化症、心筋梗塞、高尿酸血症、冠動脈疾患、虚血性心疾
患、角膜混濁、脳血管障害、遺伝性ＨＤＬ欠損症（Ｔａ
ｎｇｉｅｒ病、魚眼病等）等が挙げられる。

【００３９】本発明に係る化合物をアポＡＩ発現亢進剤
として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法
でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ
剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に
調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内
投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入
剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与する
ことができる。

【００４０】本発明に係る化合物の有効量にその剤型に
適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈
剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製
剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と
共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。具体的に
は、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、
炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤とし
てはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、
ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリ
ビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチル
セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくは
ラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ス
テアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げ
られる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルも
しくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。ま
た、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製す
る場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、
乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても
良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても
良い。

【００４１】本発明に係る化合物のアポＡＩ発現亢進剤
としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程
度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい
が、成人に経口投与する場合、通常１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日であり、好ましくは５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大き
く異なるが、通常０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、
好ましく１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを
１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。以下に実施例
を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本
発明を限定するものではない。

【００４２】

【実施例】参考例１３−（４−エトキシカルボニルプ
ロポキシ）ベンズアルデヒド（化合物Ｃ１）

【化２１】３−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g, 8.19mmol)、４
−ブロモ酪酸エチル(1.76g, 9.01mmol)、炭酸カリウム
(1.36g, 9.83mmol)とジメチルホルムアミド(20ml)の懸
濁液を室温で３２時間攪拌した。反応液に４−ブロモ酪
酸エチル(1.36g,4.09mmol)と炭酸カリウム(0.594g, 4.3
0mmol)を追加後、更に５０℃にて５時間攪拌した。反応
液に水を加えエーテルで抽出し水洗後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ト
ルエン−酢酸エチル(9:1)で溶出して得られた淡黄色油
状の化合物Ｃ１(2.10g)は、少量の４−ブロモ酪酸エチ
ルを含む混合物として、そのまま次の反応に用いた。 NMR(CDCl₃):1.26(3H, t, J=7.2), 2.10-2.22(2H, m),
2.53(2H, t, J=7.2), 4.10(2H, t, J=6.3), 4.16(2H,
q, J=7.2), 7.15-7.19(1H, m), 7.37-7.38(1H, m),7.43
-7.47(2H, m), 9.98(1H, s)

【００４３】参考例２ピリジン−２−イルメチルホス
ホン酸ジエチルエステル（化合物Ｂ１）

【化２２】２−クロロメチルピリジン塩酸塩(75.7g, 0.46mol)を水
(100ml)に溶解させ、96%水酸化ナトリウム(19.23g, 0.4
6mol)を水(200ml)で溶解させた水溶液を加えてアルカリ
性とした。それをエーテル抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧蒸留により
精製し、淡赤色油状の２−クロロメチルピリジン(52.72
g, 89.6%)を得た。沸点76 - 78℃/2133Pa 亜リン酸エチル(57.07g, 0.413mol)のベンゼン(470ml)
溶液に金属ナトリウム(9.50g, 0.413mol)を加え、４時
間加熱還流した後、同温度にて上記記載の２−クロロメ
チルピリジン(52.72g, 0.413mol)のベンゼン(350ml)溶
液を１５分間で滴下した。反応液は２時間加熱還流した
後、室温まで冷却し、ベンゼン溶液は水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−メタノー
ル(19:1)で溶出し油状物Ｂ１(66.25g, 69.9%)を得た。

【００４４】参考例３１−メトキシメチルピロール−
２−アルデヒド（化合物Ｂ２）

【化２３】ピロール−２−カルバルデヒド(951mg, 10.00mmol)のジ
メチルスルホキシド(20ml)溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム
(2.5ml, 10mmol)、次いで塩化メトキシメチル(0.84ml,
11.00mmol)を加え室温で１６時間攪拌した。反応液をエ
ーテル抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付しクロロホルム−ア
セトニトリル(95:5)で溶出し油状物Ｂ２(557mg, 40%)を
得た。

【００４５】参考例４２−ヒドロキシ−５−メトキシ
安息香酸メチル（化合物Ａ１）

【化２４】２―ヒドロキシ―５―メトキシ安息香酸(6.0g, 35.68mm
ol)のジメチルホルムアミド(80ml)溶液に炭酸水素ナト
リウム(3.15g, 37.46mmol)とヨウ化メチル(2.33ml, 37.
46mmol)を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に
氷水を加えエーテルで抽出し、水および飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
茶褐色油状の化合物Ａ１(5.38g, 82.8%)を得た。

【００４６】参考例５１−（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシフェニル）−２−（トリフェニルホスホリデン）
エタノン（化合物Ａ２）

【化２５】水素化ナトリウム(60%, 305mg, 7.62mmol)をヘキサンで
洗浄後、参考例4記載の安息香酸メチルＡ１(500mg, 2.7
4mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液を加え８０℃
にて４５分間攪拌した。２０℃以下に冷却後、メチルト
リフェニルホスホニウムブロミド(1.96g, 5.49mmol)を
滴下し、室温で３０分間、次いで８０℃で２２時間攪拌
した。反応液に氷水を加えエーテルで抽出し、水および
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し酢酸エチル―ヘキサン(1:1)で溶出し淡黄色泡
状の化合物Ａ２(407mg, 34.8%)を得た。 NMR(CDCl₃): 3.77(3H, s), 6.81(1H, d, J=9.0), 6.89
(1H, dd, J=3.0, 9.0), 7.23(1H, d, J=3.0), 7.47-7.7
4(16H, m)

【００４７】参考例６４−メチルシンナムアルデヒド
（化合物Ｂ３）

【化２６】水酸化ナトリウム(2.0g, 50mmol)とエタノール(12ml)、
水(24ml)の混合溶液中に、p−トルアルデヒド(9.0g, 7
4.9mmol)を加え０℃で15分間攪拌した後、４０％アセト
アルデヒド(20g, 181.6mmol)を４時間で滴下した。反応
混合物を０℃とし２０％酢酸で中和後、エーテルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付しイソプロピルエーテル−ヘキサン(1:2)
で溶出し油状の化合物Ｂ３(6.03g, 55.1%)を得た。

【００４８】参考例７３−（３−チエニイル）アクロ
レイン（化合物Ｂ４）

【化２７】水酸化ナトリウム(1.0g, 25mmol)、エタノール(6ml)お
よび水(12ml)の溶液中に、チオフェン−３−カルバルデ
ヒド(4.5g, 40.1mmol)を加え０℃にて１０分間攪拌し
た。同温度にて４０％アセトアルデヒド(10g, 90.8mmo
l)を３時間で滴下し加えた後、引き続き30分間攪拌し
た。反応液は、参考例６と同様に処理して油状の化合物
Ｂ４(3.58g, 64.6%)を得た。

【００４９】実施例１２−[２−（４−クロロフェニ
ル）ビニル]キノキサリン（Ｉｂ−６５）

【化２８】 [Ａ法]：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(11.
86g, 33.2mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液中に
室温でn-ブチルリチウム(1.66モル-ヘキサン溶液,20ml,
33.2mmol)を滴下した。同温度にて３０分間攪拌した
後、更に１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
後、２−クロロキノキサリン(2.73g, 16.6mmol; USP 2,
573,870: C.A., 45, 4274(1951) )を加え、室温にて２
時間攪拌後、４−クロロベンズアルデヒド(2.33g, 16.6
mmol)を加えてさらに３０分間攪拌した。不溶物を濾過
しテトラヒドロフランで洗浄後、濾液と合して溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
しクロロホルム−アセトン(19:1)で溶出後、酢酸エチル
より再結晶し黄色結晶のＩｂ−６５(2.70g, 61%)を得
た。

【００５０】実施例２４−（２−キノキサリン−２−
イルビニル）安息香酸（Ｉｂ−５９）

【化２９】実施例１と同様にして得たＩｂ−５８(410mg, 1.40mmo
l)、メタノール(4ml)とテトラヒドロフラン(4ml)の溶液
に、１Ｍ水酸化ナトリウム(3ml, 3.00mmol)を加え、室
温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で洗浄後、アルカリ水溶液は塩酸酸性に調製し析出晶を
濾取後メタノールより再結晶しＩｂ−５９(336mg, 86%)
を得た。

【００５１】実施例３４−（２−キノキサリン−２−
イルビニル）フェニルアミン（Ｉｂ−６９）

【化３０】実施例１と同様にして得たＮ−[４−(２−キノキサリン
−２−イルビニル)フェニル]アセトアミド(Ｉｂ−７
０、289mg, 1.00mmol)、エタノール(1.6ml)と水(1.6ml)
の溶液に水酸化カリウム(0.80g, 14.26mmol)を加え４時
間加熱還流した。反応液は氷冷下酢酸を加え中和、析出
晶を濾取後メタノールより再結晶しＩｂ−６９(107mg,
43%)を得た。

【００５２】実施例４４−［３−（２−キノリン−２
−イル−ビニル）−フェノキシ］−ブタン酸エチルエス
テル（Ｉｂ−８８）

【化３１】［Ｃ法］：キナルジン(1.00g, 6.95mmol)に参考例1記載
の化合物Ｃ１(1.80g, 7.65mmol)と無水酢酸(1.31ml, 1
3.9mmol)を加え１５０℃にて５時間攪拌した。反応液よ
り溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付しトルエン−酢酸エチル (9:1)で溶出後、酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶し無色結晶のＩｂ−８８
(1.09g, 43.4%)を得た。

【００５３】実施例５４−［３−（２−キノリン−２
−イル−ビニル）−フェノキシ］−ブタン酸（Ｉｂ−８
９）

【化３２】実施例４記載のＩｂ−８８(100mg, 0.277mmol)、メタノ
ール(1ml)とテトラヒドロフラン(1ml)の溶液に１N−水
酸化ナトリウム(0.66ml, 0.66mmol)を加え、室温にて２
５時間攪拌し溶媒を減圧留去した。残渣に氷水を加え１
N−塩酸で弱酸性後、酢酸エチルで抽出した。水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去しアセトン−イソプロピルエーテルより再
結晶しＩｂ−８９(69mg, 75%)を得た。

【００５４】実施例６２−スチリル−ピリジン（Ｉｂ
−１）

【化３３】 [Ｂ法]：参考例２記載の化合物Ｂ１(458mg, 2.00mmol)
をジクロロメタン(2ml)に溶解後、ベンズアルデヒド(21
2mg, 2.00mmol)、48%水酸化ナトリウム水溶液(1.2ml)お
よびヨウ化テトラブチルアンモニウム(60mg, 0.16mmol)
を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加えエ
ーテルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。イソプロ
ピルエーテルより再結晶しＩｂ−１(242mg, 67%)を得
た。

【００５５】実施例７２−（２−チオフェン−３−イ
ル−ビニル）−ピリジン（Ｉｂ−５２）

【化３４】 [Ｂ法]：参考例２記載の化合物Ｂ１(5.339g, 23.29mmo
l)をジクロロメタン(23ml)に溶解後、チオフェン−３−
カルバルデヒド(2.612g, 23.29mmol)、48%水酸化ナトリ
ウム水溶液(14.0ml)およびヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム (0.700g, 1.90mmol)を加え、室温にて3時間攪拌し
た。反応液は実施例７と全く同様に処理後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付しクロロホルム−アセト
ニトリル(19:1)で溶出した。アセトン−イソプロピルエ
ーテルより再結晶しＩｂ−５２(2.67g, 61.2%)を得た。
[Ｄ法]

【化３５】２−ピリジル酢酸・塩酸塩(868mg, 5.00mmol)とチオフ
ェン−３−カルバルデヒド(841mg, 7.50mmol)のピリジ
ン(7.5ml)溶液にピペリジン(0.05ml, 0.51mmol)を加
え、攪拌下２０時間加熱還流した。反応液より溶媒を減
圧留去し、酢酸エチルで抽出、１Ｍ水酸化ナトリウム、
水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付しクロロホルム−アセトニトリル(1
9:1)で溶出後、アセトン−イソプロピルエーテルより再
結晶しＩｂ−５２(198mg, 21.2%)を得た。

【００５６】実施例８２−（４−フェニルブタ−１，
３−ジエニル）キノキサリン（Ｉｃ−６８）

【化３６】［Ａ法］：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
(2.20g, 6.16mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
に、窒素気流下n-ブチルリチウム(1.66モル-ヘキサン溶
液,4ml, 6.16mmol)を室温で加えた。さらに４０分間攪
拌後、２−クロロキノキサリン(0.507g, 3.08mmol) を
加え室温にて２時間攪拌した。次いでシンナムアルデヒ
ド(0.407g, 3.08mmol)を加えて室温で１時間攪拌した。
反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し酢酸
エチル−ヘキサン(1:2)で溶出後、酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶しＩｃ−６８(0.148g, 18.6%)を得た。

【００５７】実施例９２−（４−フェニルブタ−１，
３−ジエニル）ピリジン（Ｉｃ−１）

【化３７】［Ｂ法］：参考例２記載の化合物Ｂ１(10.25g, 44.7mmo
l)とシンナムアルデヒド(5.91g, 44.7mmol)の塩化メチ
レン(6ml)溶液を、48%水酸化ナトリウム(26ml)とヨウ化
テトラブチルアンモニウム (0.9g, 2.4mmol)の塩化メチ
レン(47ml)溶液中に、室温にて１０分間で滴下し、さら
に１５分間攪拌した。その後１時間加熱還流した。反応
液に氷水を加えトルエンで抽出、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付しクロロホルム−ヘキサン
(4:1)で溶出し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶しＩ
ｃ−１(3.95g, 42.6%)を得た。

【００５８】実施例１０２−（４−ｐ−トリル−ブタ
−１，３−ジエニル）−ピリジン（Ｉｃ−６）

【化３８】［Ｂ法］：参考例２記載の化合物Ｂ１(8.251g, 36.0mmo
l)、参考例６記載の化合物Ｂ３(5.262g, 36.0mmol)、ヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム (1.08g, 2.9mmol)、48%
水酸化ナトリウム水溶液(21.6ml)をジクロロメタン(44m
l)中、室温で１時間攪拌した。反応液は実施例９と全く
同様に処理し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し酢酸エチル−ヘキサン(1:2)で溶出後、酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶しＩｃ−６(2.28g, 28.6%)を得
た。

【００５９】実施例１１２−（４−チオフェン−３−
イル−ブタ−１，３−ジエニル）−ピリジン（Ｉｃ−８
２）

【化３９】 [Ｂ法]：参考例２記載の化合物Ｂ１(3.577g, 15.6mmo
l)、参考例７記載のアルデヒド（Ｂ４、2.156g, 15.6mm
ol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム (0.47g, 1.27mm
ol)、48%水酸化ナトリウム水溶液(9.5ml)をジクロロメ
タン(19.6ml)中、１時間加熱還流した。反応液は実施例
９と同様に処理し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付しトルエン−ヘキサン(9:1)で溶出後、酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶しＩｃ−８２(1.453g, 43.7%)
を得た。以下同様にして化合物を合成した。構造式を以
下の表に示す。

【００６０】

【表１】

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

【００６３】

【表４】

【００６４】

【表５】

【００６５】

【表６】

【００６６】

【表７】

【００６７】

【表８】

【００６８】

【表９】

【００６９】

【表１０】

【００７０】

【表１１】

【００７１】

【表１２】

【００７２】

【表１３】

【００７３】

【表１４】

【００７４】

【表１５】

【００７５】

【表１６】

【００７６】

【表１７】

【００７７】

【表１８】

【００７８】

【表１９】

【００７９】

【表２０】

【００８０】試験例１ヒトアポＡＩ遺伝子プロモータ
ー機能亢進作用ヒトアポＡＩ遺伝子のプロモーター領域を単離し、それ
をホタルルシフェラーゼ構造遺伝子のすぐ上流につない
だリポータープラスミドを作成した。それとネオマイシ
ン耐性を付与するマーカープラスミドをヒト肝癌由来株
化細胞であるＨｅｐＧ２細胞にコートランスフェクト
し、１０％牛胎児血清を含むＤＭＥＭ培地にＧ４１８
（最終濃度０．７ｍｇ／ｍｌ、Ｇｉｂｃｏ社製）を添加
した選択培地で培養することにより、そのリポーター分
子の安定発現株を樹立した。この細胞株を９６−ウェル
の培養プレートにウェル当たり５万個となるようにシー
ドし、４８時間３７℃、５％の炭酸ガス濃度下で培養し
た。その後、ＤＭＳＯに溶解した本発明に係る化合物を
終濃度０〜１０μｇ／ｍｌとなるように添加した。さら
に２４時間培養後、細胞にルシフェラーゼアッセイ用試
薬（ピッカジーンＬＴ７．５（登録商標）東洋インキ製
造株式会社製）を添加、ルシフェラーゼ活性をルミノメ
ーター（Wallac社製MicroBeta^TMTRILUX, １秒／ゥェ
ル）にて測定した。ルシフェラーゼ活性をコントロール
（本発明に係る化合物は添加せず、ＤＭＳＯのみ添加）
に対して２倍増強する化合物濃度を最小有効用量（ＭＥ
Ｄ）と設定した。結果を表２１に示す。

【００８１】

【表２１】表２１から、本発明に係る化合物がアポＡＩ発現亢進作
用を有していることが分かる。

【００８２】製剤例１錠剤化合物（Ｉ−１）１５ｍｇデンプン１５ｍｇ乳糖１５ｍｇ結晶性セルロース１９ｍｇポリビニルアルコール３ｍｇ蒸留水３０ｍｌステアリン酸カルシウム３ｍｇステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破
砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次に
ステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤と
した。

【００８３】製剤例２カプセル剤化合物（Ｉ−２）１０ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ乳糖８０ｍｇを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつく
る。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とした。

【００８４】製剤例３注射溶液化合物（Ｉ−３）３ｍｇゼラチン１５０ｍｇフェノール４ｍｇ注射用蒸留水１ｍｌ中に上記を溶解した。この溶液をメ
ンブランフィルターを用いて除菌濾過してバイアルに充
填した。

【００８５】製剤例４顆粒剤化合物（Ｉ−４）３０ｇ乳糖２６５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して
適当な大きさの顆粒剤とした。

【００８６】

【発明の効果】以上の試験例から明らかなように、本発
明に係る化合物はアポＡＩ発現亢進作用を示す。従っ
て、本発明に係る化合物は血中脂質異常または動脈硬化
性疾患の予防および／または治療剤として非常に有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/498 31/498 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 213/06 Ｃ０７Ｄ 213/06 215/14 215/14 241/42 241/42 401/06 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 417/06 417/06 Ｆターム(参考） 4C031 BA06 4C055 AA01 BA02 BA06 BA27 BB02 BB04 4C063 AA01 BB03 CC12 CC62 CC75 CC92 DD04 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC05 BC17 BC28 BC52 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC02 ZC33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ａｒ¹およびＡｒ²は各々独立して置換基を有し
ていてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフ
チルまたは置換基を有していてもよい単環または二環の
芳香族複素環式基であり、−Ｘ−は式（α）：【化２】（式中、破線は結合の存在または不存在を示し、破線が
結合の存在を示すとき、−Ｑ＝は【化３】であり、波線は二重結合に関するシスまたはトランス幾
何異性を示し、破線が結合の不存在を示すとき、−Ｑ−
は−ＣＹ²Ｙ³−または−ＮＹ⁴−である）で示される基
または−β−であり、−β−は−ＣＹ²Ｙ³−、−ＮＹ⁴
−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｚ¹お
よびＺ²は各々独立して水素、ハロゲン、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル、カルボキシ、置換基を有し
ていてもよい低級アルコキシカルボニル、シアノ、置換
基を有していてもよい単環の炭化水素環式基または置換
基を有していてもよい単環の複素環式基であり、２以上
のＹ¹および２以上のＺ¹はそれぞれ異なっていてもよ
く、Ｙ⁴は水素または低級アルキルであり、Ｚ¹およびＺ
²は各々独立して１〜２原子の連結基として、それぞれ
２つの原子を介して結合するＡｒ²およびＡｒ¹の環構成
原子との間で縮合環を形成してもよく、ｍは０または１
であり、ｎは０、１または２であり、ｎが０のとき、ｍ
は１であり、かつ−Ｘ−は式（α）で示される基であ
り、波線は二重結合に関するシスまたはトランス幾何異
性を示す。ただし、Ａｒ¹およびＡｒ²が共に置換基を有
していてもよいフェニルであるとき、Ｙ¹、Ｙ²、Ｚ¹お
よびＺ²はいずれも置換基を有していてもよいフェニル
でない。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それ
らの製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有す
るアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項２】Ａｒ¹およびＡｒ²の少なくともいずれか一
方が、置換基を有していてもよく、結合手を有する環構
成原子の隣接位が窒素原子である単環または二環の芳香
族複素環式基である、請求項１記載のアポＡＩ発現亢進
剤。
【請求項３】Ａｒ¹およびＡｒ²の少なくともいずれか一
方がそれぞれ置換基を有していてもよい２−ピリジル、
２−キノリル、２−キノキサリル、２−ベンズイソキサ
ゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたは２−ベンズイミダ
ゾリルである、請求項１記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項４】Ａｒ¹およびＡｒ²の一方が請求項２または
３記載の基であり、他方が置換基を有していてもよいフ
ェニルまたは置換基を有していてもよい単環または二環
の芳香族複素環式基である、請求項２または３記載のア
ポＡＩ発現亢進剤。
【請求項５】Ａｒ¹およびＡｒ²の一方が請求項２または
３記載の基であり、他方がそれぞれ置換基を有していて
もよいフェニルまたは単環もしくは二環の芳香族複素環
式基（ここで置換基とはハロゲン、ハロゲンもしくは低
級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチル
オキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルキルもしくは低級アシルで置換され
ていてもよいアミノ、低級アルコキシで置換されていて
もよいフェニル、ニトロ、低級アルキルチオ、シアノ、
単環の複素環式基または低級アルキル、低級アルコキシ
もしくはフェニルで置換されていてもよいアルキレンジ
オキシ）である、請求項２または３記載のアポＡＩ発現
亢進剤。
【請求項６】Ｙ¹、Ｙ^2、Ｙ³およびＹ⁴が水素である、請
求項１〜５のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項７】Ｚ¹およびＺ²が水素である、請求項１〜６
のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項８】Ｚ¹が１〜２原子の連結基であり、２つの
原子を介して結合するＡｒ²の環構成原子と結合して縮
合環を形成する、請求項１〜６のいずれかに記載のアポ
ＡＩ発現亢進剤。
【請求項９】ｍが１であり、−Ｘ−が式（α）で示され
る基であり、破線が結合の存在を示し、−Ｑ＝が【化４】であり、Ｙ²が水素である、請求項１〜７のいずれかに
記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項１０】ｍが１であり、−Ｘ−が式（α）で示さ
れる基であり、Ｚ²が１〜２原子の連結基としてＡｒ¹の
環構成原子と結合して縮合環を形成する、請求項１〜６
のいずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項１１】ｍおよびｎが１であり、−Ｘ−が−β−
である、請求項１〜７のいずれかに記載のアポＡＩ発現
亢進剤。
【請求項１２】血中脂質異常または動脈硬化性疾患の予
防剤および／または治療剤である、請求項１〜１１のい
ずれかに記載のアポＡＩ発現亢進剤。
【請求項１３】式（ＩＩ）：【化５】（式中、Ａｒ²はそれぞれ置換基を有していてもよい３
−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリルまたはチアゾ
リルである）で示される化合物、そのプロドラッグ、そ
れらの製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】【化６】が２−ピリジルである、請求項１３記載の化合物、その
プロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれ
らの水和物。
【請求項１５】Ａｒ²が３−ピリジル、３−フリル、３
−チエニルまたは１，３−チアゾール−２−イルであ
る、請求項１３または１４記載の化合物、そのプロドラ
ッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの水和
物。