TW202041498A - 抑制ｐｇｅ２／ｅｐ４信號傳導的化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及抑制PGE2/EP4信號傳導的化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為PGE2/EP4信號傳導抑制劑的用途以及用於治療癌症、急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、僵直性脊管柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

抑制PGE2/EP4信號傳導的化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為PGE2/EP4信號傳導抑制劑在治療癌症和慢性炎症性疾病中的用途。
前列腺素E2(PGE2)是環加氧酶(COX)對花生四烯酸的作用產生的主要產物之一，並且眾所周知其參與許多生理和病理生理反應。PGE2介導的細胞內信號傳導取決於其與靶細胞上的一種或多種特異性前列腺素E受體(EP1-4)的結合，這些受體與不同的G蛋白偶聯。EP4在多種組織和細胞中表達，包括免疫、骨關節、心血管、胃腸和呼吸系統以及癌細胞。EP4與Gα偶聯可激活腺苷酸環化酶(AC)並催化第二信使cAMP的形成。cAMP的主要作用是結合並激活蛋白激酶A(PKA)，其反過來磷酸化細胞中的靶蛋白。此外，EP4還刺激非經典途徑磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB，也稱為Akt)從而促進細胞存活，並激活細胞外調節激酶(ERK)從而促進遷移和增殖。
越來越多的臨床前數據支持前列腺素E受體4(EP4)拮抗劑在幾種適應症中的潛在治療價值。大多數科學證據表明，選擇性EP4拮抗劑可能是一種有效的炎症性疼痛緩解藥物，其腸道耐受性優於NSAIDs和COX-2抑制劑，這是目前的標準藥物。重要的是，EP4拮抗劑可以達成更安全的心血管安全性，因為它們不直接干擾前列腺素E(PGE2)和其他前列腺素(例如前列環素和血栓素)的生物合成。EP4受體拮抗劑也可以在治療偏頭痛中具有治療應用，因為EP4受體參與PGE2介導的腦血管擴張是偏頭痛的重要因素。
COX2在各種腫瘤類型中的過表達導致PGE2水平增加，表明在癌症治療期間用選擇性EP4拮抗劑阻斷PGE2信號傳導可能對腫瘤學環境中的患者有益。據報道，EP4受體在許多神經退行性疾病中發揮重要作用，例如多發性硬化和阿爾茨海默病，其中涉及PGE2。
研究表明，PGE2/EP4信號通路與結直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌等的發生有關。這種級聯信號的激活，腫瘤PGE2水平升高或EP4過表達能够藉由失活宿主抗腫瘤免疫細胞，增强癌細胞增殖、遷移和轉移，促進腫瘤相關的血管生成等方式，從而促進腫瘤進展。相比之下，EP4剔除小鼠在APCmin突變的背景下與野生型小鼠相比延遲了腫瘤發生，表明其腫瘤促進活性。
選擇性EP4受體拮抗劑在體外能够抑制PGE2诱導的癌細胞增殖，並且在各種臨床前腫瘤模型中能够減緩腫瘤進展和轉移。選擇性EP4受體拮抗劑還阻斷骨髓來源的抑制細胞的誘導，恢復自然殺傷細胞活性，並增强骨髓細胞和Th1細胞的促炎細胞因子(TNF-α)和IL-12產生。這些術據表明抑制PGE2/EP4信號傳導可能在癌症和其他慢性炎症性疾病中具有治療價值。因此，生成 能够阻斷PGE2/EP4信號傳導途徑的新化合物來填補未滿足的醫學需求是非常重要的。
E7046(即(S)-4-(1-(3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸)是由衛材公司開發的一種E型前列腺受體4拮抗劑，藉由作用於EP4受體改變腫瘤微環境從而促進機體免疫作用。E7046在臨床前體外和體內試驗中已經驗證了強的抗癌活性和免疫獲益，聯合(如放療、免疫檢查點抑制劑)用藥能夠顯著抑制多種腫瘤的生長，與放化療聯合的臨床I b正在進行中(WO2015179615A1和Diana I.Albu等人，《Oncoimmunology》，2017，6(8)：e1338239)。
Figure 109102571-A0101-12-0003-4
MF-766(即4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)苯甲酸)是由默克公司開發的EP4受體拮抗劑，用於治療急性和慢性疼痛、骨關節炎、類風濕性關節炎和癌症(WO20081(4055A1)。
Figure 109102571-A0101-12-0003-5
目前已有的EP4受體拮抗劑專利申請還包括，如WO2017066633A1、WO2017041323A1、WO2018084230A1等等。由於巨大的市場需求，所以仍有必要繼續研發高活性和高選擇性的EP4受體拮抗劑。
本發明的目的在於提供一類高活性和高選擇性的抑制PGE2/EP4信號傳導的化合物，發明人為了達到該目的反復進行了認真研究，令人驚奇地發現一種新穎的含有
Figure 109102571-A0101-12-0004-6
或
Figure 109102571-A0101-12-0004-7
的通式(I)化合物，從而完成了本發明。
本發明涉及下面通式(I)的化合物：
Figure 109102571-A0101-12-0004-8
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，
其中：
M1、M2、M3、M5、M6和M7各自獨立地為N原子或C-R4；
M4選自N原子和C原子；
環A選自C6-10芳基、C3-6環烷基、5-10員雜芳基和3-6員雜環基；
X為
Figure 109102571-A0101-12-0004-9
或
Figure 109102571-A0101-12-0004-10
；
Y選自一個鍵、C1-4伸烷基、-CR5R6-、-O-、-OC1-4伸烷基-、-NR9C1-4伸烷基-和-NR9-，該C1-4伸烷基視需要被選自H原子、D原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R1和R2相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C6-10芳基和5-10員雜芳基，該C1-4烷基和C1-4烷氧基各自獨立地視需要被選自H原子、D原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-NR4C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者R1和R2與其相連接的原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，其中該C3-6環烷基和3-6員雜環基各自獨立地視需要被選自D原子、素、羥基、氰基、胺基、硝基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-NR4C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫H原子、D原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8和-C(O)NR7R8，其中該C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、 C6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自H原子、D原子、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其中該C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
R5和R6各自獨立地選自H原子、D原子、C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其中該C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；或者R5和R6與其相連接的原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，其中該C3-6環烷基或3-6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7和R8各自獨立地選自H原子、D原子、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其中該C1-4烷基、鹵C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
R9選自H原子、D原子和C1-4烷基，其中該C1-4烷基視需要視需要被選自羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
m為0、1或2；以及
n為0、1、2、3或4。
在一個較佳實施例方案中，通式(I)所示的化合物為通式(II)所示的化合物：
Figure 109102571-A0101-12-0007-11
M1、M3、M5和M6各自獨立地為CH或C-鹵素，M2為C-R4或N原子，M7為N原子，M4為C原子，環A、R1、R2、R3、R4、X、Y和n如通式(I)所定義。
在另一個較佳實施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，Y為C1-4伸烷基，較佳伸甲基。
在另一個較佳實施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，R1和R2相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子和C1-4烷基；或者R1和R2與其相連接的原子一起形成C3-6環烷基，較佳環丙基。
在另一個較佳實施例方案中，通式(I)所示的化合物為通式(III)所示的化合物：
Figure 109102571-A0101-12-0008-12
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
其中：
R1和R2相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子和C1-4烷基；或者R1和R2與其相連接的原子一起形成C3-6環烷基，較佳環丙基；
M2為N原子或C-R4；
R4選自H原子、D原子和鹵素；
X、環A、R3和n如通式(I)中所定義。
在另一個較佳實施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，環A選自苯基、吡啶基、喹啉基、苯並呋喃基、嗎啉基、吡唑、環丙基、異噁唑、苯並噁唑和苯並噻唑。
在另一個較佳實施例方案中，在通式(I)所示的化合物中，R3相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、C1-4烷基、氟C1-4烷基、苯基、羥基C1-4烷基取代的苯基、嗎啉基、吡啶基、吡唑基、C1-4烷基取代的吡唑基、羥基C1-4烷基取代的吡唑基、環丙基、異噁唑基和哌啶基。
本發明的典型化合物包括但不限於：
Figure 109102571-A0101-12-0009-13
Figure 109102571-A0101-12-0010-15
Figure 109102571-A0101-12-0011-16
Figure 109102571-A0101-12-0012-17
Figure 109102571-A0101-12-0013-18
Figure 109102571-A0101-12-0014-19
 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的化合物可以藉由製備這類化合物已知的多種方法來製備，例如以下反應方案所示。除非在反應方案和隨後的討論中另有說明，否則M1至M7、環A、X、Y、R1、R2、R3和n如通式(I)中所定義。
以下反應方案說明了通式(I)所示的化合物的製備方法。
反應方案1：通式(I)所示的化合物的製備方法
Figure 109102571-A0101-12-0014-20
其中：
Z=Cl、Br或者I；
R為C1-4烷基，較佳甲基。
步驟1
在這步反應中，通式(I-B)的化合物可以藉由通式(I-A)的化合物在鹼性條件下溶液中水解獲得。水解反應可以在常規條件下進行：在一個典型的條件下，反應在鹼性條件，如在有氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鋰的存在下進行。所選的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙二醇、四氫呋喃和1,2-二甲氧基乙烷。反應溫度可以是在0-100℃，通常在20℃到60℃，反應時間從60分鐘到10小時。
步驟2
通式(I-B)的化合物和通式(I-C)的化合物在縮合劑存在下在惰性溶劑中發生縮合反應得到通式(I-D)的化合物，較佳地，所述縮合劑選自2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯並三唑、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯並三氮唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽和六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，最佳2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)。該惰性溶劑選自二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或者這些溶劑的混合物。反應溫度可以是在0-50℃，反應時間從10小時到24小時。
步驟3
在這步反應中，通式(I)的化合物可以藉由通式(I-D)的化合物在鹼性條件下溶液中水解獲得。反應條件相同於步驟2。
反應方案2：中間體通式(I-A)的化合物的製備方法一
Figure 109102571-A0101-12-0016-21
其中：
Z=Cl、Br或者I；
R為C1-4烷基，較佳甲基。
在這步反應中，通式(I-1)的化合物同通式(I-2)的化合物在鹼的存在下在惰性溶劑中反應得到通式(I-A)的化合物。較佳地，所述鹼選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、鈉氫、鉀氫、乙醇鈉、乙醇鉀；所述惰性溶劑選自二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或者這些溶劑的混合物。反應溫度可以是在0-100℃，通常在20℃到60℃，反應時間從60分鐘到10小時。
反應方案3：中間體通式(I-A)的化合物的製備方法二
Figure 109102571-A0101-12-0016-22
其中：
Z=Cl、Br或者I；
R為C1-4烷基，較佳甲基。
步驟1
在這步反應中，通式(I-1)的化合物同通式(I-3)的化合物在鹼的存在下在惰性溶劑中反應得到通式(I-4)的化合物。反應條件同於步驟1A。
步驟2
在這步反應中，通式(I-4)的化合物在鈀催化劑、配體和有機鹼的存在下，在甲醇或乙醇中同一氧化碳反應得到通式(I-A)的化合物。較佳地，鈀催化劑選自醋酸鈀、乙醯丙酮鈀(II)、丙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀、[1,2-雙(二環己基膦基)乙烷]氯化鈀(II)和雙(二環己基膦基)鈀(0)，配體選自三苯膦、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷、二第三丁基新戊基膦、雙(2-二苯基膦乙基)苯基膦、1,2-雙(二環己基膦基)乙烷、tBuBrettPhos和((2,4,6-三異丙基)苯基)二環己基膦。反應溫度可以是60到120℃，反應時間從24小時到48小時。
本發明還涉及一種醫藥組成物，其包含治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或包含其的醫藥組成物在製備抑制PGE2/EP4信號傳導的藥物中的用途。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，較佳地，該癌症選自由乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸 癌、子宮內膜癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌和尿道癌。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或包含其的醫藥組成物在製備治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、強直性脊柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症的藥物中的用途。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本發明还涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於抑制PGE2/EP4信號傳導。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療癌症，較佳地，所述癌症選自由乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌和尿道癌。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、僵直性脊柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症。
一種抑制PGE2/EP4信號傳導的方法，包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，或包含其的醫藥組成物。
一種治療癌症的方法，包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，或包含其的醫藥組成物，較佳地，該癌症選自由乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌和尿道癌。
一種治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、僵直性脊柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症的方法，包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽，或包含其的醫藥組成物。
根據本發明的化合物和抗體可以被口服施用、舌下施用、腹膜內、腸胃外施用、皮下施用、肌內施用、靜脈內施用、經皮施用、局部施用或直腸施用。
在本發明的藥用化合物中，對於口服施用、舌下施用、腸胃外施用、皮下施用、肌內施用、靜脈內施用、經皮施用、局部施用或直腸施用而言，活性成分可以與常規的藥用載體混合在一起，以施用單位的形式施用於動物或人類。適合的施用單位形式包含口服形式如片劑、凝膠膠囊劑、粉劑、顆粒劑和口服的溶液劑或混懸劑，舌下或口腔施用形式，腸胃外、皮下、肌內、靜脈內、鼻內或眼內施用形式和直腸施用形式。
當固體組合物被製備成片劑形式時，主要活性成分與藥用載體如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合。片劑可以採用蔗糖或其他適合的材料包衣或者以如此的方式處理以至於其具有延長的或延遲的活性並且連續釋放預定量的活性成分。
藉由將活性成分與稀釋劑混合並藉由將獲得的混合物傾倒入軟質或硬質膠囊中來獲得凝膠膠囊製劑。
糖漿劑或酊劑形式的製劑可以包含活性成分連同甜味劑、防腐劑以及芳香劑和適當的著色劑。
可分散於水中的粉劑或顆粒劑可以包含活性成分，其與分散劑、潤濕劑或懸浮劑以及與矯味劑或甜味劑混合在一起。
栓劑用於直腸施用，其採用在直腸溫度下熔化的黏合劑，例如，可可脂或聚乙二醇來製備。
水性混懸劑、等滲的生理鹽水溶液劑或無菌的且可注射的溶液劑(其包含藥理學上可兼容的分散劑和/或潤濕劑)用於腸胃外、鼻內或眼內施用。
活性成分(可能與一種或多種添加劑載體一起)也可以被配製成微囊劑。
本發明的化合物能夠以介於0.01mg/天和1000mg/天之間的劑量來施用，以單一劑量/天的方式來提供或者以全天內若干劑量的方式來施用，例如，相同劑量每天兩次。所施用的日劑量有利地介於0.1mg和1000mg之間，甚至更有利地介於2.5mg和200mg之間。施用超出這些範圍的劑量可能是需要的，本領域技術人員自身將會意識到這一點。
在本發明的一個特定實施方案中，醫藥組成物也可以被配製用於外部施用。它可以被引入到該施用類型的常用形式(即，特別是洗劑、泡沫劑、凝膠劑、分散劑、噴霧劑)中，該常用形式具有賦形劑，該賦形劑特別地能夠穿透皮膚，以便於改善活性成分的性質和可接近性。除了根據本發明的組合物之外，這些組成物通常進一步包含生理上可接受的介質，該介質通常包含水或溶劑，例如，醇、醚或乙二醇。該組成物還可以包含表面活性劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、增稠劑、產生互補效果或可能的協同效果的其他活性成分、微量元素、精油、香料、著色劑、膠原蛋白、化學或礦物過濾劑。
定義
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
在本發明的含義內，“立體異構體”是指幾何異構體(或構型異構體)或旋光異構體。
“幾何異構體”由雙鍵上不同位置的取代基所導致，然後其可以具有Z或E構型，也被稱作順式或反式。
“光學異構體”特別地由碳原子上不同空間位置的取代基所導致，所述碳原子包含四個不同的取代基。這個碳原子則構成手性中心或不對稱中心。光學異構體包括非對映異構體和對映異構體。彼此為不可重疊的鏡像的光學異構體被稱作“對映異構體”。彼此不為可重疊的鏡像的光學異構體被稱作“非對映異構體”。
含有等量的、相反手性的兩種單獨的對映異構體形式的混合物被稱作“外消旋混合物”。
在本發明的含義內，“互變異構體”是指藉由質子轉移重排(prototropie)，即藉由氫原子的遷移和雙鍵的位置的改變而獲得的化合物的結構異構體。化合物的不同互變異構體通常是可互相轉化的，並且按比例平衡地存在於溶液中，該比例可以根據所使用的溶劑、溫度或pH而變化。
在本發明中，“藥學上可接受的”被理解為是指其用於製備醫藥組成物，該組成物一般是安全的，無毒的，在生物學或其他方面滿足需要並且該組成物可以被接受用於獸類和人類藥物用途。
在本發明中，化合物的“藥學上可接受的鹽”被理解為指代下列鹽，其是藥學上可接受的(如本文所定義的)鹽並且其具備預期的母體化合物的藥理活性。這種鹽包括：
(1)與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽，或與有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷胺酸、乙醇酸、羥萘酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成鹽；和
(2)當母體化合物中存在的酸質子被金屬離子，例如，鹼金屬離子(例如，Na+、K+或Li+)，鹼土金屬離子(如Ca2+或Mg2+)或鋁離子代替；或者與有機鹼或無機鹼配位時形成的鹽。可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
在本發明中，術語“鹵素”是指氟、溴、氯或碘原子。
術語“C1-4烷基”是指包含1至4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烴鏈。代表性的例子包括，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基基團。
術語“C1-4伸烷基”指包含1至4個碳原子的二價烴鏈。代表性的例子包括，但不限於，CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
術語“C1-4烷氧基”是指-O-(C1-4烷基)，其中C1-4烷基的定義如上所述。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
術語“鹵C1-4烷基”是指C1-4烷基被一個或多個鹵素取代，其中C1-4烷基、鹵素的定義如上所述。
術語“鹵C1-4烷氧基”是指C1-4烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中C1-4烷氧基、鹵素的定義如上所述。
術語“羥基C1-4烷基”指被羥基取代的C1-4烷基，其中烷基如上所定義。
術語“C3-6環烷基”指包含3至6個碳原子的飽和或部分不飽和單環烴系統，代表性的例子包括，但不限於，環己基、環戊基、環丁基、環丙基、環己烯基等。
術語“3-6員雜烷基”指包含3至6個環原子，其中1-3個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是0、1或2)的雜原子的飽和或部分不飽和單環烴系統，代表性的例子包括，但不限於，吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。
術語“C6-10芳基”指具有共軛的π電子體系的6至10員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109102571-A0101-12-0024-23
術語“5-10員雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至10個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮，較佳含有1至2個雜原子的5員或6員雜芳基，例如喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109102571-A0101-12-0024-24
術語“羥基”是指-OH基團。
術語“硝基”指-NO2。
術語“胺基”是指-NH2。
術語“氰基”是指-CN。
術語“一個鍵”指用“－”表示的一個共價鍵。
“視需要視需要”或“視需要視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
如本文所用的術語“抗體”包括所有類型的免疫球蛋白，包括IgG，IgM，IgA，IgD和IgE，或其片段，其可適用於本文所用的醫學。抗體可以是單株抗體或多株抗體，並且可以是任何來源的物種，包括例如小鼠、大鼠、兔、馬或人。保留對蛋白質或表位特異性發現的抗體片段，例如CTLA4、PDL1或PD1，與本發明中使用的抗體結合，也包括在術語“抗體”的範圍內。這些片段可以藉由 已知的技術產生。抗體可以是嵌合的或人源化的，特別是當它們用於治療目的時。
“CTLA4抗體”或“抗-CTLA4”是指針對細胞毒性T-淋巴細胞抗原4(CTLA4)的抗體或抗體。實示例抗體包括但不限於CTLA4拮抗劑的抗體或CTLA4抗體，如易普利姆瑪單抗(Ipilimumab，百時美施貴寶公司)和曲美利木單抗(Tremelimumab)(輝瑞公司)。
“PDL1抗體”或“抗PDL1”是指針對程序性死亡配體1(PDL1)的抗體，實例抗體包括但不限於阿特珠單抗(Atezolizumab)(羅氏公司)、德瓦魯單抗(Durvlumab，阿斯利康公司)、BMS-936559、CK-301(Check Point Therapeutics公司)、KN035(康寧傑瑞公司)、BGB-A333(百濟神州公司)、CS1001(基石公司)、HLX20(複宏漢霖公司)、KL-A167(科倫博泰公司)、F520(新時代公司)、GR1405(智翔金泰公司)、MSB2311(邁博斯公司)。
“PD1抗體”或“抗-PD1”是指針對程序性死亡蛋白1(PD1)的抗體。實例抗體包括但不限於納武單抗(nivolumab，百時美施貴寶公司)、拉姆單抗(labrolizumab)(默克公司)、派姆單抗(pembrolizumab，默沙東公司)、阿維魯單抗(Avelumab)(默克輝瑞公司)、匹地利單抗(Pidilizumab)(Medivation公司)、AMP-224、AMP-514(葛蘭素史克)、司帕塔單抗(Spartalizumab)(諾華公司)、塞米普利單抗(Cemiplimab)(商品名Libtayo，賽諾菲/再生員公司)、特瑞普利單抗(君實公司)、信迪利單抗(信達)、卡瑞利株單抗(恒瑞公司)、替雷利株單抗(百濟神州公司)，GLS-010(譽衡藥業公司)、GB226(嘉和公司)、CS1003(基石公司)、BAT-1306(白奧泰公司)、HX008(翰中/翰思/康方公司)、AK105(康方公司)、LZM009(麗珠公司)、HLX10(複宏漢霖公司)。
第1圖顯示不同劑量的化合物6和E7046在CT-26結腸直腸癌模型中對腫瘤生長的影響。
第2圖顯示不同劑量的化合物6和E7046在CT-26結腸直腸癌模型中對小鼠體重的影響。
第3圖顯示不同劑量的化合物6和抗PD-1抗體在CT-26結腸直腸癌模型中分別單獨、聯合施用時對腫瘤生長的影響。
第4圖顯示不同劑量的化合物6和抗PD-1抗體在CT-26結腸直腸癌模型中單獨和聯合施用時對小鼠體重的影響。
第5圖顯示不同劑量的化合物6和抗PD-1抗體在EMT-6乳腺癌模型中單獨和聯合施用時對腫瘤生長的影響。
第6圖顯示不同劑量的化合物6和抗PD-1抗體在乳腺癌腫瘤模型中單獨和聯合施用時對小鼠體重的影響。
藉由閱讀下列實施例，本領域技術人員將會更好地理解本發明。這些實施例僅用於解釋本發明。
本發明實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質谱(MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。测定溶劑為氘代氯仿(CDCl3)，氘代二甲伸碸(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)或者氘代乙腈(CD3CN)。內標為四甲基硅烷(TMS)。使用下列縮寫：s為單峰，bs為寬單峰，d為二重峰，t為三重峰，q為四重峰，m為多重峰或大量峰，dd為雙二重峰等。
液質聯用儀：SHIMADZU LCMS-2020，色譜管柱：Kinetex® 5μm x 30x2.1mm S/N：H17-247175，管柱溫度：50.0℃，流動相：A：水(0.0375% TFA)，B：乙腈(0.01875% TFA)，電離模式：ESI，極性：正。
梯度沖提
Figure 109102571-A0101-12-0028-26
核磁共振儀：Bruker ARX-500型高分辨質譜和Bruker ARX-400型高分辨質譜。
MTT檢測儀器：Thermo Scientific Multiskan GO全波長酶標儀。
薄層層析矽膠板使用青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用烟台黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
實施例中如無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
實施例中如無特殊說明，反應中的溶液是指水溶液。
實施例中如無特殊說明，反應的溫度為室溫。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色谱法(TLC)。
常用縮寫
EP4：前列腺素E2受體4
PGE2：前列腺素E2
COX：環加氧酶
cAMP：環磷酸腺苷
PKA：蛋白激酶A
PI3K：還刺激非經典途徑磷脂醯肌醇3激酶
ERK：細胞外調節激酶
NSAIDs：非甾體類抗炎藥
TNF-α：腫瘤壞死因子α
IL-12：白細胞介素12
NMR：核磁共振
MS：質譜
DMSO：二甲亞碸
DMF：二甲基甲醯胺
TLC：薄層色譜法
HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶-3-氧化六氟磷酸鹽
DIPEA：二異丙基乙胺
LCMS：液相色譜-質譜
HPLC：高效液相色譜
Rt：保留時間
DME：二甲氧基乙烷
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
AIBN：偶氮二異丁腈
DCM：二氯甲烷
Dppf：二苯基膦鐵氧體
TEA：三乙胺
CDI：羰基
TFAA：三氟乙酸酐
BPO：過氧化苯甲醯
THF：四氫呋喃
Xphos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基
tBuBrettPhos：2-(二第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯
FDD(First Dose Double)：第一個劑量加倍
實施例1
3-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸1
Figure 109102571-A0101-12-0031-28
步驟1：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯1-2的製備
將1H-吲哚-7-甲酸甲酯1-1(5.00g，28.5mmol)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(7.75g，32.4mmol，5mL)溶於DMF(130mL)中，在冰浴冷卻下緩慢加入NaH(1.26g，31.3mmol，60%純度)。將得到的混合物繼續攪拌3小時，然後除去冰浴，將得到的混合物在20℃下攪拌6小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5/1)顯示原料(Rf=0.40)被消耗完並形成主要的新點(Rf=0.5)後，將反應混合物用飽和NH4Cl(100mL)水溶液淬滅，然後用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用鹽水(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，將得到的殘餘物藉由快速矽膠色譜法純化(ISCO®；20g SepaFlash®矽膠管柱，0~3%的乙酸乙酯/石油醚梯度沖提液)，得到化合物1-2(6.50g，18.7mmol，65.5%收率)，為黃色固體。MS(ESI)：334.1[M+1]+。
步驟2：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-羧酸1-3的製備
向化合物1-2(3.00g，9.00mmol)的甲醇(45mL)和四氫呋喃(45mL)溶液中加入KOH水溶液(2M，45mL)，並將所得混合物在25℃下攪拌12小時。LCMS顯示起始材料消耗完並且檢測到具有所需產品分子量的峰(Rt=0.948min)後，將反應混合物在45℃下濃縮以除去大部分甲醇和四氫呋喃，用1N鹽酸水溶液酸化至pH~6-7，然後用1N鹽酸洗滌並用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層用無水硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮，得到化合物1-3(2.20g，6.89mmol，76.5%收率)，為黃色固體。MS(ESI)：320.1[M+1]+。
製備3-(1-胺基環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯A-1的一般方法
Figure 109102571-A0101-12-0032-29
在氮氣保護及-20℃的溫度下，向3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(22.5g，99.2mmol)的甲苯(240mL)溶液中加入四異丙氧基鈦(29.8g，99.7mmol，31mL，95%純度)。然後在氮氣保護及-20℃的溫度下，在30分鐘內逐滴加入EtMgBr(3M，60mL)，保持溫度在-20~-10℃之間。攪拌30分鐘後，逐滴加入BF3．Et2O(27.6g，194mmol，24mL)並在-20℃下攪拌30分鐘，然後在25℃下攪拌12小時。TLC(板1：石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示原料(Rf=0.61)已經消耗完畢，TLC(板2：石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示有一個主要產品(Rf=0.24)形成。在0℃下緩慢加入鹽酸水溶液(1N,30mL)將反應混合物淬滅，然後棄去分離的有機層。在0℃下用10M氫氧化鈉水溶液將水相鹼化至pH~12並用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將合併的有機層濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱色譜(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化，得到化合物A-1(3.9g，21.7mmol，21.9%收率)，為黃色固體。MS(ESI)：182.3[M+1]+。
步驟3：3-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯1-4的製備
向化合物1-3(0.65g，2.04mmol)，化合物A-1(378mg，2.09mmol)和HATU(814mg，2.14mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(742mg，5.74mmol，1.0mL)。將所得混合物在氮氣下在20℃下攪拌8小時。LCMS顯示起始化合物1-3被消耗，並且檢測到具有所需質量的一個主產品峰(Rt=0.947min)。將反應混合物用乙酸乙酯(40mL)稀釋，並用鹽水(50mL×2)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱色譜(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=100/1到3/1，Rf=0.40)純化，獲得化合物1-4(0.70g，粗品)，為白色固體。MS(ESI)：483.1[M+1]+。
步驟4：3-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸1的製備
向化合物1-4(0.70g，1.50mmol)在乙醇(10mL)的溶液中加入LiOH．H2O(4M，1mL)，將得到的混合物在65℃下攪拌24小時。LCMS顯示原料消耗完並且檢測到具有所需產品分子量的主峰。將反應混合物在50℃下濃縮以除去大部分乙醇。加入30mL水，用1N鹽酸酸化至pH~5，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由HPLC製備(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙腈]；B%：50%-77%，10分鐘)得到化合物1(350mg，747μmol，52%收率)，白色固體。MS(ESI)：469.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 12.21(br s,1H),8.55(s,1H),7.72(dd,J=1.1,7.8Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=3.2Hz,1H),7.19(dd,J=1.0,7.2Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.96(d,J=8.2Hz,2H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),5.70(s,2H),1.70(s,6H),0.57-0.51(m,2H),0.34-0.27(m,2H)。
實施例2
3-(1-(1-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸2
Figure 109102571-A0101-12-0034-30
步驟1：2-甲基-5-苯基吡啶2-2的製備
在氮氣下，向5-溴-2-甲基吡啶2-1(15.0g，87.2mmol)的DME(150mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(5.04g，4.36mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(20.0g，98.0mmol)和K2CO3(2M，66.0mL)，將所得混合物在120℃下攪拌6小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5/1)表明原料(Rf=0.6)被消耗並形成新的點(Rf=0.37)。用乙酸乙酯(100mL)萃取反應混合物。將有機層用鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由快速矽膠色譜法純化(ISCO®；10g SepaFlash®二氧化矽管柱，沖提液為2~10%乙酸乙酯/石油醚 梯度，Rf=0.46)，得到化合物2-2(10.0g，59.0mmol，67.7%收率)，為黃色液體。MS(ESI)：170[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(d,J=2.3Hz,1H),7.79(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),2.62(s,3H)。
步驟2：2-(溴甲基)-5-苯基吡啶2-3的製備
向化合物2-2(5.00g，29.5mmol)和NBS(5.26g，29.5mmol)的CCl4(100mL)溶液中加入苯甲醯基苯甲酸過氧化物(720mg，2.97mmol)。將所得混合物在75℃下攪拌10小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5/1)表明大部分起始材料(Rf=0.45)被消耗並形成主要的新點(Rf=0.57)。將反應混合物在50℃下濃縮，得到殘餘物，將其藉由快速矽膠色譜法(ISCO®；10g SepaFlash®二氧化矽管柱，0~3%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化，得到化合物2-3(1.50g，5.85mmol，19.8%收率)，為粉紅色固體。MS(ESI)：248[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 8.93-8.83(m,1H),8.11(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.65(dd,J=0.6,8.1Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.48-7.42(m,1H),4.76(s,2H)。
步驟3：1-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯2-4的製備
按照與製備化合物1-2類似的方法，使1H-吲哚-7-羧酸甲酯1-1與化合物2-3反應。得到所需化合物2-4(1.50g，4.38mmol，72.4%收率)，為黃色固體。MS(ESI)：343.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 8.76(d,J=1.8Hz,1H),7.94(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.69-7.61(m,3H),7.51-7.35(m,4H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),5.74(s,2H),3.70(s,3H)。
步驟4：1-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-羧酸2-5的製備
按照製備化合物1-3相似的方法，水解化合物2-4，得到化合物2-5(0.80g，粗品)，為黃色固體，將其直接用於下一步驟。MS(ESI)：329.2[M+1]+。
步驟5：3-(1-(1-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯2-6的製備
該反應按照與製備化合物1-4類似方法進行，得到化合物2-6(0.50g，粗品)，為白色固體。MS(ESI)：429.3[M+1]+。
步驟6：3-(1-(1-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸2的製備
該反應按照與製備化合物1類似方法進行，得到化合物2，為白色固體。MS(ESI)：478.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 8.84(br s,1H),8.52(s,1H),8.04-7.92(m,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.55-7.47(m,3H),7.46-7.39(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.67(d,J=3.1Hz,1H),6.42(brd,J=8.1Hz,1H),5.76(br s,2H),1.72(s,6H),0.659-0.56(m,2H),0.41-0.38(m,2H)。
實施例3
3-(1-(1-(喹啉-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸3
Figure 109102571-A0101-12-0037-31
按照與實施例1類似的製備方法，由1-(喹啉-2-基甲基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯替換化合物1-2，得到化合物3，為淡黃色固體。MS(ESI)：452.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 8.49(s,1H),8.26(br,1H),8.04-7.90(m,2H),7.83-7.70(m,2H),7.66-7.53(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.68(d,J=3.2Hz,1H),6.52(d,J=8.6Hz,1H),5.87(s,2H),4.2(br,1H),1.69(s,6H),0.47-0.44(m,2H),0.29-0.22(m,2H)。
實施例4
3-(1-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸4
Figure 109102571-A0101-12-0037-32
按照實施例1中描述的方法，由1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯替換化合物1-2，得到化合物4，為灰白色固體。MS(ESI)：434.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77(dd,J=0.9,7.9Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),7.14-7.07(m,2H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),6.63(d,J=3.2Hz,1H),6.06(s,1H),5.60(s,2H),1.94(s,6H),0.76-0.68(m,2H),0.52-0.46(m,2H)。
實施例5
3-(1-(1-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸5
Figure 109102571-A0101-12-0038-33
步驟1：5-甲基-2-苯基吡啶5-2的製備
在氮氣氣氛下，向2-溴-5-甲基吡啶5-1(4.00g，23.2mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷a(5.31g，26.0mmol)的DME(40.0mL)溶液中加入K2CO3水溶液(2.00M，17.5mL)和Pd(PPh3)4(1.34g，1.16mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌15小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=20/1)顯示原料(Rf=0.55)完全消耗並形成主要新點(Rf=0.50)。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。將合併的有機層用水(20.0mL×2)和鹽水(20.0mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱色譜純化(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0~30/1)得到化合物5-2(4.50g，19.8mmol，57.0%收率)為黃色油狀物。MS(ESI)：170.1[M+1]+。
步驟2：5-甲基-2-苯基吡啶5-3的製備
在氮氣氣氛下，向含有化合物5-2(3.00g，13.2mmol)和NBS(2.83g，15.9mmol)的CCl4(30.0mL)溶液中加入AIBN(217mg，1.33mmol)。將所得混合物在氮氣氛下在70℃下攪拌14小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=20/1)顯示大部分原料(Rf=0.40)被消耗並且形成主要新點(Rf=0.33)。向反應混合物中加入水(20.0mL)並用CH2Cl2(20mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(20.0mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物，藉由管柱色譜(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0~20/1)得到化合物5-3(1.80g，4.81mmol，36.2%收率)，為淺黃色固體。MS(ESI)：248.1[M+1]+。
步驟3-6：3-(1-(1-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸5的製備
從化合物5-3到最終產物的轉化與實施例2中使用的方法相似，得到的化合物5為灰白色固體。MS(ESI)：478.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ12.24(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),7.89(dd,J=8.0Hz,2H),7.78(dd,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.39(m,3H),7.26-7.22(m,1H),7.17-7.16(d,J=3.2Hz,1H),7.12-7.09(t,J=7.6Hz,1H),6.66-6.65(m,1H),6.21(s,1H),5.69(s,2H),1.92(s,6H),0.72-0.70(m,2H),0.53-0.52(m,2H)。
實施例6
3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸6
Figure 109102571-A0101-12-0040-34
步驟1：苯並呋喃-2-基甲醇6-1的合成
在反應瓶中，依次加入苯並呋喃-2-甲醛(3g，20.5mmol)和無水甲醇(40ml)，冷卻至0℃，將硼氫化鈉(0.545g，14.4mmol)分批加入其中，保持溫度低於25℃。加料完畢，在室溫下攪拌1小時。反應完畢，減壓蒸除溶劑，加入1N HCl水溶液(15ml)，室溫攪拌5分鐘，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8-9，乙酸乙酯(10ml x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得化合物6-1(3.0g，20.27mmol，收率：98.9%)為黃色油狀物。MS(ESI)：149.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.55(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),6.66(s,1H),4.77(d,J=4.8Hz,2H)。
步驟2：2-(溴甲基)苯並呋喃6-2的合成
在反應瓶中，依次加入化合物6-1(2.47g，16.7mmol)和乾燥的二氯甲烷(32ml)，冷卻至0℃。將三溴化磷(1.72mL，18.4mmol)緩慢滴加其中，加料完畢，升溫至室溫攪拌1小時。經TLC監測(石油醚：乙酸乙酯=9：1)反應完畢，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8-9，二氯甲烷(10ml x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得化合物6-2(3.36g，收率：95.9%)為黃色油狀物。
然後，按照實施例1中描述的方法，由化合物6-2替換1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯，得到3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸6，為灰白色固體。MS(ESI)：441.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 12.21(s,1H),8.73(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=3.2Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,2H),7.24-7.06(m,4H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),6.18(s,1H),5.76(s,2H),1.76(s,6H),0.63(d,J=7.2Hz,2H),0.50(t,J=5.6Hz,2H)。
實施例7
3-(1-(5-氯-1-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸7
Figure 109102571-A0101-12-0042-35
步驟1：5-氯-1H-吲哚-7-羧酸甲酯7-2的製備
向7-溴-5-氯-1H-吲哚7-1(1.40g，6.07mmol)的甲醇(50.0mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(98.0mg，120μmol)，dppf(112mg，202μmol)和TEA(2.80mL)。將所得混合物用一氧化碳吹掃並在CO氣氛(4.0MPa)下在130℃下攪拌48小時。LC-MS顯示原料完全消耗，檢測到所需產平的分子質量(RT=0.880)。減壓濃縮混合物，得到殘餘物，藉由管柱色譜(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0~20/1梯度沖提，Rf=0.55)純化，得到化合物7-2(900mg，4.29mmol,70.7%收率)，為黃色固體。MS(ESI)：210.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.85(s,1H),7.87(d,1H,J=2.0Hz),7.84(d,1H,J=1.8Hz),7.4-7.4(m,1H),6.6-6.6(m,1H),4.02(s,3H)。
步驟2-5：3-(1-(5-氯-1-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸7的製備
按照實施例1中描述的方法，將中間體7-2轉化為灰白色固體的最終產物。MS(ESI)：512.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.24(s,1H),8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.63(s,1H),7.85(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.78(d,J=2.1Hz,1H),7.66-7.57(m,3H),7.47(t,J=7.5Hz,2H),7.43-7.35(m,1H),7.10(d,J=1.8Hz,1H),6.65(d,J=3.2Hz,1H),6.41(d,J=8.2Hz,1H),5.69(s,2H),1.66(s,6H),0.55-0.48(m,2H),0.36-0.33(m,2H)。
實施例8
3-(1-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸8
Figure 109102571-A0101-12-0043-36
按照實施例1中描述的方法，由5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯替換化合物1-2，得到為白色固體的化合物8。MS(ESI)：503.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.55(d,1H,J=2.1Hz),7.34(s,1H),7.31(s,1H),7.30(d,1H,J=3.2Hz),6.89(d,1H,J=2.1Hz),6.71(s,1H),6.69(s,1H),6.40(d,1H,J=3.2Hz),5.43(s,2H),1.43(s,6H),0.3-0.3(m,2H),0.0-0.0(m,2H)。
實施例9
4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸9
Figure 109102571-A0101-12-0044-37
步驟1：4-胺基甲醯基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯9-2的製備
向4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸9-1(5.00g，23.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入CDI(4.21g，25.9mmol)，所得混合物在25℃下攪拌1小時。然後加入DIEA(3.99g，30.8mmol)和NH4Cl(1.51g，28.2mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1，I2)顯示原料(Rf=0.50)被消耗並形成一個主要的新點(Rf=0.45)。反應混合物用1N鹽酸水溶液將其酸化至pH~3。用二氯甲烷(30mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到粗制的化合物9-2(4.00g，18.9mmol)，80.3%收率)，為白色固體。MS(ESI)：211.1[M+1]+。不經純化直接用於下一步。
步驟2：4-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯9-3的製備
在0°下，向化合物9-2(4.00g，18.9mmol)的吡啶(49.0g，619mmol)溶液中加入TFAA(9.06g，43.1mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示原料(Rf=0.25，板1)被消耗，並且檢測到一個新的點(Rf=0.56， 板2)。用5.0N鹽酸水溶液將其酸化至pH=2~3。用二氯甲烷(50mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(80mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮得到殘餘物，將其藉由管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯=50/1~3/1)得到化合物9-3(1.10g，5.69mmol，30.0%收率)，為白色固體。MS(ESI)：194.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.66(s,3H),2.03-1.92(m,6H),1.89-1.77(m,6H)。
步驟3：4-(1-胺基環丙基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯9-4的製備
在25℃下向化合物9-3(800mg，4.14mmol)的甲苯(15mL)溶液中滴加Ti(O-Et)4(1.05g，4.58mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌15分鐘，然後在-20℃下滴加EtMgBr(3M，2.76mL)並將混合物在-20℃下攪拌15分鐘。在-20℃下滴加BF3．Et2O(1.20g，8.43mmol)，在25℃下攪拌24小時.LC-MS顯示原料消耗並且檢測到所需分子量(檢測到RT=0.838)。向混合物中加入10毫升1N鹽酸水溶液和15mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)洗滌。用10M NaOH水溶液將水溶液鹼化至pH=8~9。用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物直接用於下一步，無需純化。得到化合物9-4(0.200g，粗品)，為黃色油狀物。MS(ESI)：224.1[M+1]+。
步驟4：4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯9-5的製備
向化合物1-3(120mg，375μmol)的DMF(2.00mL)溶液中加入化合物9-4(92.3mg，413μmol)，HATU(160mg，420μmol)和DIPEA(185μL，1.06mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。LC-MS顯示原料化合物1-3被消耗並且檢測到所需產品分子量(RT=1.051)。加入10mL水並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併的有機相用鹽水(20mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮得到殘餘物， 用管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯=50/1~3/1，板1：石油醚/乙酸乙酯=3/1，Rf=0.45)得到化合物9-5(140mg，236μmol，62.9%收率)為白色固體。MS(ESI)：525.2[M+1]+。
步驟5：4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸9的製備
向化合物9-5(140mg，236μmol)的甲醇(2.00mL)溶液中加入LiOH．H2O水溶液(4M，1.86mL)並將混合物在60℃下攪拌1小時。LC-MS顯示原料耗盡並且檢測到所需產品分子量(RT=1.022)。濃縮反應混合物以除去甲醇。加入9mL 1N鹽酸水溶液。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合併的有機相真空濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備HPLC(管柱：Shim-pack C18 150×25×10μm；流動相：[水(0.225%甲酸)-乙晴]；B%：45%-75%，10min)純化得到化合物9(75.6mg，146μmol，61.9%收率)，為淺綠色固體。MS(ESI)：511.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：87.78(dd,J=1.2,7.9Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.22(dd,J=1.0,7.2Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.86(d,J=7.9H2,2H),6.66(d,J=3.2Hz,1H),5.95(s,1H),5.74(s,2H),1.77-1.72(m,6H),1.46-1.41(m,6H),0.78-0.72(m,2H),0.34-0.28(m,2H)。
實施例10
3-(1-(1-((5-嗎啉代吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸10
Figure 109102571-A0101-12-0047-38
步驟1：5-溴-2-(溴甲基)吡啶10-2的製備
向5-溴-2-甲基吡啶10-1(20.0g，116mmol)的四氯甲烷(200mL)溶液中加入NBS(22.7g，127mmol)和BPO(1.30g，5.35mmol)。將所得混合物在76℃下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=30/1)表明化合物10-1(Rf=0.6)被消耗，形成兩個新斑點(Rf=0.65，Rf=0.7)。將反應混合物用水(70.0ml×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，藉由管柱色譜(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0-5/1，Rf=0.65)純化。藉由LCMS確認化合物10-2(9.00g，30.3%產率，98.3%純度)，為淺黃色油狀物。MS(ESI)：249.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.55(d,J=2.32Hz,1H),7.74(dd,J=8.31,2.45Hz,1H),7.28(d,J=8.31Hz,1H),4.45(s,2H)。
步驟2：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯10-3的製備
在0℃和氮氣下，向甲基1H-吲哚-7-羧酸甲酯1-2A(7.54g，43.0mmol)的DMF(40.0mL)溶液中加入NaH(1.03g，43.0mmol)。將所得混合物在25℃下攪 拌30分鐘。然後在0℃和氮氣下加入5-溴-2-(溴甲基)吡啶10-2(9.00g，35.8mmol)的DMF(40.0mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。LC-MS顯示起始化合物1-2A完全消耗。將反應混合物用水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱色譜(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯=1/0至2/1)純化。得到化合物10-3(6.80g，54.4%收率，99.0%純度)，為棕色固體。MS(ESI)：345.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(d,J=2.1Hz,1H),7.74(dd,J=1.2,7.9Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.13(d,J=3.2Hz,1H),7.06(t,J=7.6Hz,1H),6.60(d,J=3.3Hz,1H),6.44(d,J=8.3Hz,1H),5.61(s,2H),3.68(s,3H)。
步驟3：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-羧酸10-4的製備
向化合物10-3(6.8g，19.7mmol)的甲醇(90.0mL)和THF(90.0mL)溶液中加入LiOH．H2O(9.9g，176mmol)的水(90.0mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。LC-MS顯示化合物10-3完全消耗，檢測到所需質量(RT=0.861)。濃縮反應混合物以除去甲醇和THF。用鹽酸(1M)水溶液將其酸化至pH=5~6，大量固體沉澱。將其過濾，收集固體，得到化合物10-4(4.00g，61.3%產率)，為白色固體。MS(ESI)：331.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.57(s,1H),7.87-7.93(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.57(d,J=3.30Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),7.05-7.14(m,1H),6.65-6.70(m,1H),6.48-6.56(m,1H),5.75-5.84(m,2H)。
步驟4：1-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-羧酸10-5的製備
向化合物10-4(240mg，724μmol)的二噁烷(12.0mL)溶液中加入嗎啉(126mg，1.45mmol，127μL)，XPhos(69.1mg，144μmol)和Cs2CO3(944mg，2.90mmol)。將所得混合物脫氣並用氮氣吹掃3次，加入Pd2(dba)3(66.3mg，72.4μmol)並將混合物在氮氣下在120℃下攪拌2小時。LCMS顯示化合物10-4完全消耗，檢測到所需質量(RT=0.233)。過濾混合物，濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備HPLC(中性)純化，得到化合物10-5(120mg，41.9%收率，85.4%純度)，為淺黃色固體。MS(ESI)：337.1[M+1]+。
步驟5：3-(1-(1-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯10-6的製備
將化合物10-5(50.0mg，148μmol)，3-(1-胺基環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯A1(27.0mg，149μmol)，HATU(57.0mg，149μmol)和DIEA(57.8mg，447μmol，78.0μL)在DMF(1.0mL)中的混合物在25℃下攪拌4小時。LCMS顯示化合物10-5完全消耗，檢測到所需質量(RT=0.792)。TLC(乙酸乙酯)表明化合物10-5(Rf=0.30)被完全消耗，形成兩個新斑點(Rf=0.41，Rf=0.6)。將反應混合物用水(5mL)稀釋，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20ml×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備TLC(二氧化矽，乙酸乙酯，Rf=0.6)純化，得到化合物10-6(60.0mg，80.8%產率)，為白色固體。MS(ESI)：501.1[M+1]+。
步驟6：3-(1-(1-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯10的製備
向化合物10-6(60.0mg，119μmol)的乙醇(3.00mL)溶液中加入LiOH．H2O(49.0mg，1.17mmol)的水(0.3mL)溶液。將所得混合物在65℃下攪拌12小時。 LCMS顯示化合物10-6完全消耗，檢測到所需質量(RT=0.777)。將反應混合物酸化至pH=6 to 7。藉由製備HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：12%-42%，10分鐘)直接純化，得到化合物10(16.6mg，28.3%產率)純度為99.4%，為淺黃色固體。MS(ESI)：487.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.24(s,1H),8.50(s,1H),8.17(d,J=2.81Hz,1H),7.67(dd,J=7.83,1.22Hz,1H),7.41(d,J=3.18Hz,1H),7.10-7.15(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.59(d,J=3.18Hz,1H),6.30(d,J=8.68Hz,1H),5.52(s,2H),3.73-3.69(m,4H),3.08-3.05(m,4H),1.70(s,6H),0.62-0.58(m,2H),0.50-0.45(m,2H)。
實施例11
3-(1-(1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸11
Figure 109102571-A0101-12-0050-39
步驟1：1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-1H-吲哚-7-羧酸11-1的製備
向化合物10-4(200mg，603μmol)，吡啶-2-基硼酸(80.0mg，650μmol)和Na2CO3(212.0mg，2.00mmol)在水(1.5mL)和二噁烷(6mL)溶液中加入Pd(PPh3)4 (44.0mg，38.0μmol)。將所得混合物在氮氣氛下在100℃下攪拌8小時。LCMS顯示化合物10-4被消耗並且檢測到所需質量(RT=0.794)。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由反相HPLC(0.1% FA條件)純化，得到化合物11-1(120mg，收率29.6%，純度96.2%)為白色固體。MS(ESI)：330.3[M+1]+。
步驟2：3-(1-(1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯11-2的製備
將化合物11-1(50.0mg，150μmol)，3-(1-胺基環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯A1(27.0mg，149μmol)，HATU(57.0mg，149μmol)和DIEA(57.8mg，447μmol，78.0μL)在DMF(1.0mL)中的混合物)在25℃下攪拌4小時。LCMS顯示化合物11-1完全消耗，檢測到所需質量(RT=0.692)。將反應混合物用水(5mL)稀釋，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20ml×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備TLC(SiO2，乙酸乙酯，Rf=0.5)純化，得到化合物11-2(58.0mg，79%產率)，為白色固體。MS(ESI)：493.1[M+1]+。
步驟3：3-(1-(1-([2,3'-聯吡啶]-6'-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸11的製備
向化合物11-2(58.0mg，117μmol)的乙醇(3.00mL)溶液中加入LiOH．H2O(49.0mg，1.17mmol)的水(0.3mL)溶液。將所得混合物在65℃下攪拌12小時。LCMS顯示化合物11-2完全消耗，檢測到所需質量(RT=0.777)。將反應混合物酸化至pH=6 to 7。藉由製備HPLC(管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：12%-42%，10分鐘)直接純化，得到化合物11(24mg,50.2μmol，收率：42.9%)為淺黃色固體。MS(ESI)：479.5[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.34(s,1H),9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.18(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.89(d,J=1.6Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=3.2Hz,1H),7.37(dd,J=4.9,7.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.39(d,J=8.2Hz,1H),5.69(s,2H),1.61(s,6H),0.49(s,2H),0.34-0.33(m,2H)。
實施例12
3-(1-(1-([3,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸12
Figure 109102571-A0101-12-0052-40
按照與實施例11類似的製備方法，在步驟1中由吡啶-3-基硼酸替換化合物11-0，得到化合物12，淺黃色固體。MS(ESI)：479.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.21(s,1H),8.85(dd,J=11.25,1.83Hz,2H),8.60(dd,J=4.71,1.53Hz,1H),8.46-8.48(m,1H),8.08(dt,J=8.07,1.90Hz,1H),7.93(dd,J=8.13,2.38Hz,1H),7.72(dd,J=7.82,1.10Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),7.14-7.18(m,1H),7.07-7.12(m,1H),6.66(d,J=3.18Hz,1H),6.39(d,J=8.19Hz,1H),5.73(s,2H),1.63(s,6H),0.51-0.56(m,2H),0.33-0.39(m,2H)。
實施例13
3-(1-(1-([3,4'-聯吡啶]-6-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸13
Figure 109102571-A0101-12-0053-41
按照與實施例11類似的製備方法，在步驟1中由吡啶-4-基硼酸替換化合物11-0，得到化合物13，淺黃色固體。MS(ESI)：479.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.20(s,1H),8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.67-8.63(m,2H),8.47(s,1H),7.99(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),7.74-7.68(m,3H),7.52(d,J=3.2Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.66(d,J=3.2Hz,1H),6.40(d,J=8.3Hz,1H),5.74(s,2H),1.65(s,6H),0.57-0.52(m,2H),0.39-0.33(m,2H)。
實施例14
3-(1-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸14
Figure 109102571-A0101-12-0053-42
按照與實施例11類似的製備方法，在步驟1中由(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸替換化合物11-0，得到化合物14，白色固體。MS(ESI)：482.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.20(s,1H),8.69(d,J=1.71Hz,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J=0.61Hz,1H),7.68-7.72(m,2H),7.48(d,J=3.18Hz,1H),7.14-7.16(m,1H),7.06-7.10(m,1H),6.63(d,J=3.18Hz,1H),6.28(d,J=8.19Hz,1H),5.62(s,2H),3.86(s,3H),1.69(s,6H),0.54-0.57(m,2H),0.39-0.43(m,2H)。
實施例15
3-(1-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸15
Figure 109102571-A0101-12-0054-43
按照與實施例11類似的製備方法，在步驟1中由(1H-吡唑-4-基)硼酸替換化合物11-0，得到化合物15，淺黃色固體。MS(ESI)：467.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.30(s,1H),8.74(d,J=1.59Hz,1H),8.51-8.47(m,1H),8.32-7.86(m,2H),7.72(dd,J=17.03,8.04,1.71Hz,2H),7.48(d,J=3.18Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.63(d,J=3.18Hz,1H),6.29(d,J=8.19Hz,1H),5.62(s,2H),1.68(s,6H),0.56-0.53(m,2H),0.43-0.40(m,2H)。
實施例16
3-(1-(1-((5-(1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸16
Figure 109102571-A0101-12-0054-44
按照與實施例11類似的製備方法，在步驟1中由3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇替換化合物11-0，得到化合物16，白色固體。MS(ESI)：526.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.20(s,1H),8.70(d,J=2.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.48(d,J=3.1Hz,1H),7.13(s,1H), 7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=2.9Hz,1H),6.29(d,J=8.1Hz,1H),5.62(s,2H),4.16(t,J=7.0Hz,2H),3.39(s,2H),1.95-1.89(m,2H),1.64(s,6H),1.24(s,1H),0.57-0.51(m,2H),0.42(d,J=1.2Hz,2H)。
實施例17
3-(1-(1-((5-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸17
Figure 109102571-A0101-12-0055-45
按照與實施例11類似的製備方法，在步驟1中由哌啶-3-醇替換化合物11-0，在DMSO中，加入Cs2CO3(787mg,2.42mmol),2-(二甲基胺基)乙酸(25mg,242umol)and碘化伸銅(70.0mg,367umol)，反應在氮氣下127℃進行13小時完成。其它反應步驟相同，得到化合物17，淺黃色固體。MS(ESI)：501.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.20(s,1H),8.46(s,1H),8.13(d,J=2.29Hz,1H),7.66(d,J=7.32Hz,1H),7.40(d,J=3.20Hz,1H),7.12(d,J=7.32Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),6.57(d,J=3.02Hz,1H),6.29(d,J=8.51Hz,1H),5.47(s,2H),5.32(t,J=4.89Hz,1H),3.49-3.60(m,4H),3.17(d,J=5.03Hz,1H),2.00(d,J=7.32Hz,2H),1.76(s,1H),1.64(s,6H),1.46(d,J=2.20Hz,1H),0.55(s,2H),0.41-0.46(m,2H)。
實施例18
3-(1-(1-((5-環丙基吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸18
Figure 109102571-A0101-12-0056-46
按照與實施例11類似的製備方法，在步驟1中由環丙基硼酸替換化合物11-0，得到化合物18，白色固體。MS(ESI)：442.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.20(s,1H),δ 8.43(s,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H),7.68(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),6.20(d,J=7.7Hz,1H),5.58(s,2H),1.88(s,1H),1.64(s,6H),0.97-0.89(m,2H),0.66-0.61(m,2H),0.59-0.54(m,2H),0.40-0.31(m,2H)。
實施例19
3-(1-(1-((5-(2-(羥基甲基)苯基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸19
Figure 109102571-A0101-12-0056-47
按照與實施例11類似的製備方法，在步驟1中由(2-(羥甲基)苯基)硼酸替換化合物11-0，得到化合物19，白色固體。MS(ESI)：508.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.20(s,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J=1.75Hz,1H),7.73(dd,J=7.88,1.00Hz,1H),7.61(dd,J=8.07,2.19Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.41(td,J=7.47,1.19Hz,1H),7.34(td,J=7.47,1.19Hz,1H),7.19(s,1H),7.17(s,1H),7.08-7.12(m,1H),6.66(d,J=3.13Hz,1H),6.29(d,J=8.00Hz,1H),5.74(s,2H),4.34(s,2H),1.72(s,6H),0.54-0.59(m,2H),0.32-0.37(m,2H)。
實施例20
3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸20、(S)-3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸20-5和(R)-3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸20-6
Figure 109102571-A0101-12-0057-48
步驟1：3-(氯羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯20-1的製備
將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(100mg，0.59mmol)的SOCl2(2mL)溶液在80℃下攪拌1.5小時。濃縮反應混合物，得到化合物20-1(110mg，收率：100%)，為白色固體，將其不經純化用於下一步驟。
步驟2：3-乙醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯20-2的製備
在0℃，氮氣氛下，向CuI(134mg，0.71mmol)的無水THF(2mL)懸浮液中滴加MeLi(0.88mL，1.6M的THF溶液，1.4mmol)。然後將反應混合物冷卻至-78℃並滴加化合物20-1(110mg，0.59mmol)的無水THF(2mL)溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌2小時。然後加入甲醇(0.6mL)並將混合物升溫至室溫。加入飽和NH4 Cl溶液(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。將合併的有機層用 水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱色譜(矽膠，用己烷/EtOAc從5：1至2：1(v/v)沖提)純化殘餘物，得到化合物20-2(75mg，產率：76%)，為淺黃色。固體。MS(ESI)：169.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.62(s,3H),2.24(s,6H),2.07(s,3H)。
步驟3：3-(1-胺基乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯20-3的製備
將化合物20-2(293mg，1.74mmol)，NH4OAc(805mg，10.46mmol)和NaBH3CN(164mg，2.61mmol)在MeOH(6mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。在藉由LCMS指示反應完成後，濃縮反應混合物並藉由管柱色譜法(矽膠，用DCM/MeOH從30：1(v/v)至10：1(v/v)沖提)純化，得到化合物20-3(800mg，粗品，產率：100%)，為透明油狀物。MS(ESI)：170.1[M+1]+。
步驟4：3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯20-4的製備
向化合物20-3(150mg，0.51mmol)，1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-羧酸(800mg，0.51mmol)和HATU(232mg，0.61mmol)的DMF(6mL)溶液中加入DIPEA(197mg，1.53mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在藉由LCMS指示反應完成後，將反應混合物倒入水(5mL)中並用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱色譜(矽膠，用PE/EtOAc從5：1至1：2沖提(v/v)純化。得到化合物20-4(117mg，收率：52%)，為淺黃色固體。MS(ESI)：443.0[M+1]+。
步驟5：3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸20的製備
向化合物20-4(106mg，0.24mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入LiOH．H2O(2M，0.15mL，0.30mmol)，並將所得混合物在50℃攪拌過夜。在藉由LCMS指示反應完成後，用1M HCl將其酸化至pH~5並用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到化合物20(80mg，收率：78%)，為灰白色固體。MS(ESI)：429.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(brs,1H),8.32(d,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.09(m,4H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),6.39(s,1H),5.91(d,J=16.0Hz,1H),5.68(d,J=16.0Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),1.82(s,6H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟6：(R)-3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸20-5和(S)-3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸20-6的製備
藉由手性HPLC使用CHIRALPAK AD-3(4.6×100mm,3um分離外消旋體20(80mg，0.19mmol)，其中MeOH為流動相，管柱溫35℃，得化合物20-5(20mg，Rt=1.68min，收率：50%)和20-6(20mg，Rt=3.09min，收率：50%)，均為白色固體。
化合物20-5,MS(ESI)：429.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(brs,1H),8.34(d,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.06(m,4H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),6.39(s,1H),5.92(d,J=16.0Hz, 1H),5.68(d,J=16.0Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),1.82(s,6H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物20-6,MS(ESI)：429.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.46(brs,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=6.8Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.05(m,4H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),6.39(s,1H),5.92(d,J=16.4Hz,1H),5.68(d,J=16.4Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),1.83(s,6H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例21
3-(1-(1-((5-氟苯並呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸21
Figure 109102571-A0101-12-0060-49
步驟1：5-氟苯並呋喃-2-羧酸甲酯21-1的合成
在反應瓶中，依次加入5-氟-2-羥基苯甲醛21-0(3.0g，21.41mmol)，溴乙酸甲酯(4.91g，32.12mmol)，碳酸鉀(5.91g，42.82mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(120mL)，在氮氣保護下，加熱到80℃攪拌過夜。反應完畢後，將反應液倒入水中， 乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得粗品，經矽膠管柱[沖提劑：石油醚-乙酸乙酯(20：1-5：1)]純化，得化合物21-1(2.1g，收率：51.8%)為黃色固體。MS(ESI)：195.2[M+1]+。
步驟2：(5-氟苯並呋喃-2-基)甲醇21-2的合成
在反應瓶中，加入化合物21-1(2.1g，10.82mmol)和四氫呋喃(50mL)，在氮氣保護下攪拌，冰浴冷卻至0℃。將四氫鋁鋰(2.05g，54.10mmol)分批慢慢加入其中，保持溫度在0℃。加料完畢，繼續在0℃下攪拌1小時。依次將水(2mL),15%氫氧化鈉水溶液(2mL)和水(4mL)慢慢滴加到反應液中，保持溫度在0℃，滴加完畢，升至室溫，繼續攪拌1小時。過濾，收集濾液，無水硫酸鈉乾燥，得化合物21-2(1.71g，收率：95.1%)為無色油狀物。MS(ESI)：149.2[M+1]+。
步驟3：2-(溴甲基)-5-氟苯並呋喃21-3的合成
在反應瓶中，加入化合物21-2(1.0g，6.02mmol)和乾燥的二氯甲烷(20mL)，在攪拌下冰浴冷卻至0℃。將三溴化磷(1.8g，6.62mmol)緩慢滴加其中，加料完畢後，室溫攪拌1小時。經TLC監測(石油醚：乙酸乙酯=5：1)反應完畢後，減壓蒸除溶劑，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8-9，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得化合物21-3(1.3g，收率：94.3%)為黃色固體。MS(ESI)：228.0[M+1]+。
步驟4-7：
按照實施例1中描述的方法，由化合物21-3替換1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯，得到化合物21為灰白色固體。MS(ESI)：459.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 12.24(s,1H),8.72(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),7.22-7.29(m,2H),7.02-7.09(m,2H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),6.21(s,1H),5.75(s,2H),1.69(s,6H),0.59-0.62(m,2H),0.45-0.48(m,2H)。
實施例22
3-(1-(1-((6-氟苯並呋喃-2-基)甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸22
Figure 109102571-A0101-12-0062-50
按照實施例21中描述的方法，由4-氟-2-羥基苯甲醛替換化合物21-0，獲得化合物22，為灰白色固體。MS(ESI)：459.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 12.24(s,1H),8.72(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.67(m,2H),7.39-7.42(d,J=8.0,1H),7.22-7.24(d,J=7.9,1H),7.02-7.09(m,2H),7.03(s,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.6(s,1H),5.75(s,2H),1.69(s,6H),0.64-0.62(m,2H),0.44-0.46(m,2H)。
實施例23
3-(1-(1-(苯並[d]噁唑-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸23
Figure 109102571-A0101-12-0062-51
按照實施例21中描述的方法，由苯並[d]噁唑-2-羧酸甲酯替換化合物21-0，得到化合物23，為白色固體。MS(ESI)：442.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(s,1H),8.57(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,2H),7.69-7.6(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.34-7.18(m,2H),6.67(s,1H),6.23(s,2H),1.72(s,6H),0.56-0.47(m,4H)。
實施例24
3-(1-(1-(苯並[d]噻唑-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸24
Figure 109102571-A0101-12-0063-52
按照實施例21中描述的方法，由苯並[d]噻唑-2-羧酸甲酯替換化合物21-0，得到化合物24，為白色固體。MS(ESI)：458.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(s,1H),8.57(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,2H),7.69-7.6(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.34-7.18(m,2H),6.67(s,1H),6.03(s,2H),1.72(s,6H),0.56-0.47(m,4H)。
實施例25
3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸25
Figure 109102571-A0101-12-0063-53
步驟1：1-(苯並呋喃-2-基甲基)-7-溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶25-1的合成
在0℃下，向7-溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶25-0(1.79g，9.09mmol)在DMF(80mL)中的溶液中加入t-BuOK(1.53g，13.63mmol)，然後加入化合物6-2(2.5g，粗品，11.36mmol)。將所得混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物倒入水(200ml)中，並用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1-5/1)，得到化合物25-1(2.5g，產率：84%)為黃色油。MS(ESI)：327.0[M+1]+。
步驟2：1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯25-2的合成
向化合物25-1(2.5克，7.64mmol)的MeOH(21ml)和DMF(14ml)溶液中添加Pd(OAc)2(171mg，0.764mmol)，Ph2P(CH2)3PPh2(318毫克，0.764mmol)和TEA(2.31g，22.9mmol)。將得到的混合物在CO氣氛下在80℃攪拌48小時。然後將反應混合物倒入水(100ml)中，並用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1~2/1)，得到化合物25-2(1.3克，產率：55%)為黃色油。MS(ESI)：307.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：9.02(s,1H),8.58(s,1H),7.95(s,1H),7.77(d,J=3.6Hz,1H),7.56(dd,J=7.2,0.8Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.24-7.18(m,2H),6.85(d,J=3.6Hz,1H),6.56(d,J=0.8Hz,1H),5.89(s,2H),3.91(s,3H)。
步驟3：1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-羧酸25-3的合成
向化合物25-2(2g，1.96mol)的THF(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入NaOH(2M，4.9mL，9.8mmol)的水溶液。將所得混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物濃縮以除去MeOH和THF，得到殘餘物，將其倒入水(30.0mL)中，並用1N鹽酸水溶液酸化至pH~6。過濾收集形成的沉澱，得到化合物25-3(350mg，產率：61%)，為白色固體。MS(ESI)：293.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：13.60(brs,1H),9.02(s,1H),8.61(s,1H),7.77(d,J=3.2Hz,1H),7.54(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),6.86(d,J=3.2Hz,1H),6.50(s,1H),6.01(s,2H)。
步驟4：3-(1-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯25-4的合成
向化合物25-3(60mg，0.2mmol)，化合物A-1(41mg，0.22mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIPEA(77mg，0.6)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水(10mL)中，並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1~2/1)，得到化合物25-4(60毫克，產率：64%)為黃色油狀液體。MS(ESI)：456.0[M+1]+。
步驟5：3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸25的合成
向化合物25-4(60mg，0.13mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入LiOH．H2O(2M，0.33mL，0.66mmol)的水溶液，所得混合物在50℃攪拌過夜。然後將反應混合 物濃縮以除去MeOH，得到殘餘物，將其用1M鹽酸水溶液酸化至pH~5。。過濾收集形成的沉澱，得到化合物25(30mg，產率：51%)，為白色固體。MS(ESI)：441.1[M+1]+。MS(ESI)：442.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：12.25(s,1H),8.99(s,1H),8.92(s,1H),8.30(s,1H),7.64(d,J=3.6Hz,1H),7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),6.31(s,1H),5.82(s,2H),1.76(s,6H),0.64(t,J=7.6Hz,2H),0.53(t,J=1.6Hz,2H)。
實施例26
3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸26、(S)-3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸26-1、(R)-3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺基)乙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸26-2
Figure 109102571-A0101-12-0066-54
按照實施例23中描述的方法，由化合物21-3替換化合物A1，獲得化合物26，為灰白色固體。MS(ESI)：430.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),6.47(s,1H),5.92(d,J=16.4Hz,1H),5.74(d,J=16.4Hz,1H),4.15(t,J=7.2Hz,1H),1.83(s,6H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。
然後，藉由手性HPLC使用CHIRALPAK AD-3(4.6×100mm,3um)分離外消旋體26(80mg，0.19mmol)，其中MeOH為流動相，得化合物26-1(Rt=1.68min,20mg，收率50%和26-2(Rt=3.09min,20mg，收率：50%)，均為白色固體。
化合物26-1，為白色固體。MS(ESI)：430.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),6.47(s,1H),5.92(d,J=16.4Hz,1H),5.74(d,J=16.4Hz,1H),4.15(t,J=7.2Hz,1H),1.83(s,6H),0.94(d,J=6.8Hz,3H).
化合物26-2，為白色固體。MS(ESI)：430.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.29(s,1H),8.92(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J=3.2Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.78(d,J=3.2Hz,1H),6.47(s,1H),5.92(d,J=16.4Hz,1H),5.74(d,J=16.4Hz,1H),4.15(t,J=7.2Hz,1H),1.83(s,6H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。
按照實施例23中描述的方法，用適當的化合物作為起始原料，獲得以下實施例化合物：
Figure 109102571-A0101-12-0068-55
實施例29
3-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基-d)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸29
Figure 109102571-A0101-12-0068-56
步驟1：苯並呋喃-2-基甲烷-d-醇29-1的合成
在反應瓶中，依次加入化合物6-0(3克，20.5mmol)和無水甲醇(40ml)，冷卻至0℃，將硼氫化鈉-d4(0.545g,14.4mmol)分批加入其中，保持溫度低於25 ℃。加料完畢，在室溫下攪拌1小時。反應完畢，減壓蒸除溶劑，加入1N HCl水溶液(15ml)，室溫攪拌5分鐘，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8-9，乙酸乙酯(10ml x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得黃色油狀的化合物29-1(3.0g)。MS(ESI)：150.1[M+1]+。
步驟2：2-(溴甲基-d)苯並呋喃29-2的合成
在反應瓶中，依次加入化合物29-1(2.47g，16.7mmol)和乾燥的二氯甲烷(32ml)，冷卻至0℃。將三溴化磷(1.72mL，18.4mmol)緩慢滴加其中，加料完畢，升溫至室溫攪拌1小時。經TLC監測(石油醚：乙酸乙酯=9：1)反應完畢，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8-9，二氯甲烷(10ml x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得黃色油狀的化合物29-2(3.31g，收率：95%)。直接用於下一步的反應。
然後，按照實施例6中描述的方法，由化合物29-2替換化合物6-2，得到化合物29，為白色固體。MS(ESI)：442.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 12.24(s,1H),8.75(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.21(s,1H),6.06(s,1H),5.95(s,1H),1.76(s,6H),0.64-0.62(m,2H),0.52-0.49(m,2H)。
實施例30
3-(1-(1-(1-苯並呋喃-2-基甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸30
Figure 109102571-A0101-12-0070-57
步驟1：苯並呋喃-2-基甲烷-d2-醇30-1的合成
在反應瓶中，加入苯並呋喃-2-羧酸甲酯30-0(1.9g，10.8mmol)和四氫呋喃(50mL)，在氮氣保護下攪拌，冰浴冷卻至0℃。將四氫鋁鋰-d4(2.2g，54.10mmol)分批慢慢加入其中，保持溫度在0℃。加料完畢，繼續在0℃下攪拌1小時。依次將水(2mL),15%氫氧化鈉水溶液(2mL)和水(4mL)慢慢滴加到反應液中，保持溫度在0℃，滴加完畢，升至室溫，繼續攪拌1小時。過濾，收集濾液，無水硫酸鈉乾燥，得化合物30-1(1.48g，收率：91%)，為無色油狀物。MS(ESI)：151.2[M+1]+。
然後，按照實施例6中描述的方法，由化合物30-1替換化合物6-1，得到化合物30，為白色固體。MS(ESI)：443.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 12.24(s,1H),8.75(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.21(s,1H),6.06(s,1H),1.76(s,6H),0.64-0.62(m,2H),0.52-0.49(m,2H)。
實施例31
3-(1-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基-2,2,3,3-d4)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸31
Figure 109102571-A0101-12-0071-58
步驟1：氘代格氏試劑的合成
在裝有回流管的乾燥的圓底燒瓶中加入乙醚(50ml)、溴乙烷-d5(5.6g,50mmol)和鎂條(1.32g,55mmol)。所得混合物在氮氣下攪拌並在反應混合物中加入少量的碘加熱至回流。當多數的的鎂條都消耗完後，反應停止加熱。所得氘代格氏試劑31-1用作下一步反應之用。
步驟2：3-(1-胺基環丙基-2,2,3,3-d4)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯的合成
在氮氣保護及-20℃的溫度下，向3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(3.0g，20mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入四異丙氧基鈦(5.9g，21mmol，6mL，95%純度)。然後在氮氣保護及-20℃的溫度下，在30分鐘內逐滴加入化合物31-1(1M，42mL,42mmol)，保持溫度在-20~-10℃之間。攪拌30分鐘後，逐滴加入BF3．Et2O(6g，42mmol，5.2mL)並在-20℃下攪拌30分鐘，然後在25℃下攪拌12小時。TLC(板1：石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示原料(Rf=0.61)已經消耗完畢，TLC(板2：石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示有一個主要產品(Rf=0.24)形成。在0℃下緩慢加入鹽酸水溶液(1N,30mL)將反應混合物淬滅，然後棄去分離的有機層。在0℃下用10M氫氧化鈉水溶液將水相鹼化至pH~12並用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將合併的有機層濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱色譜(二氧化矽，石油 醚/乙酸乙酯=20/1至1/1)純化，得到3-(1-胺基環丙基-2,2,3,3-d4)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(1.2g，6.4mmol，32%收率)，為黃色固體。MS(ESI)：186.1[M+1]+。
然後，按照實施例6中描述的方法，由3-(1-胺基環丙基-2,2,3,3-d4)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯A1-d4替換化合物A1，得到化合物31，為灰白色固體。MS(ESI)：445.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ 12.24(s,1H),8.75(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.64(d,J=3.2Hz,1H),6.21(s,1H),6.06(s,1H),5.75(s,2H),1.76(s,6H)。
實施例32
3-(1-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸32
Figure 109102571-A0101-12-0072-59
步驟1：1-(苯並呋喃-2-基甲基)-7-溴-5-氟-1H-吲哚32-1的合成
在反應瓶中，加入化合物6-2(251mg，1.17mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，在攪拌下冰浴冷卻至0℃，隨後依次加入第三丁醇鉀(171mg，1.52mmol)和7-溴-5-氟-1H-吲哚32-0(295mg，1.40mmol)，加料完畢後，室溫攪拌1小時。 反應完畢後，將反應液倒入水中，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得粗品，經矽膠管柱[沖提劑：石油醚-乙酸乙酯(20：1-10：1)]純化，得化合物32-1(390mg，收率：96.5%)為黃色油狀物。MS(ESI)：344.1[M+1]+。
步驟2：1-(苯並呋喃-2-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-7-羧酸甲酯32-2的合成
在反應瓶中，依次加入化合物32-1(390mg，1.14mmol)，醋酸鈀(26mg，0.12mmol),1,3-雙(二苯基膦)丙烷(47mg，0.12mmol)，甲醇(5mL)，N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和三乙胺(344mg，3.41mmol)，用一氧化碳氣球置換三次，在一氧化碳環境下90℃攪拌48小時。反應完畢後，將反應液倒入水中，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得粗品，經矽膠管柱[沖提劑：石油醚-乙酸乙酯(30：1-1：1)]純化，得化合物32-2(173mg，收率：47.1%)為黃色油狀物。MS(ESI)：324.1[M+1]+。
步驟3：1-(苯並呋喃-2-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-7-羧酸32-3的合成
在反應瓶中，依次加入化合物32-2(173mg，0.54mmol)，四氫呋喃(5mL)，甲醇(5mL)和2MNaOH(1.34mL，2.68mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢後，減壓蒸除溶劑後，加入水(5mL)，然後用1M HCl水溶液調pH至1-2，過濾，濾餅用水洗，得化合物32-3(156mg，收率：94.5%)為黃色固體。MS(ESI)：310.0[M+1]+。
步驟4：3-(1-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯32-4的合成
在反應瓶中，依次加入化合物32-3(90mg，0.29mmol)，化合物A-1(63mg，0.35mmol)，HATU(133mg，0.35mmol),N,N-二甲基甲醯胺(4mL)和N,N-二異丙 基乙胺(75mg，0.58mmol)，室溫攪拌過夜。反應完畢後，將反應液倒入水中，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得粗品，經矽膠管柱[沖提劑：石油醚-乙酸乙酯(10：1-2：1)]純化，得化合物32-4(112mg，收率：81.8%)為黃色固體。MS(ESI)：473.1[M+1]+。
步驟5：3-(1-(1-(1-(苯並呋喃-2-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸32的合成
在反應瓶中，依次加入化合物32-4(112mg，0.24mmol)，甲醇(5mL)和2M LiOH水溶液(0.18mL，0.36mmol)，加熱到50℃攪拌過夜。反應完畢後，減壓蒸除溶劑後，加入水(4mL)，然後用1M HCl水溶液調pH至5-6，過濾，濾餅依次用水洗，乾燥，得化合物32(15mg，收率：13.9%)，為白色固體。MS(ESI)：459.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.24(s,1H),8.83(s,1H),7.58(d,J=3.2Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.23-7.12(m,2H),7.05(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),6.59(d,J=3.2Hz,1H),6.18(s,1H),5.72(s,2H),1.73(s,6H),0.61(q,J=4.8Hz,2H),0.49(q,J=5.6Hz,2H)。
生物活性檢測
測試例1：MCF7 cAMP測定
a)將MCF7細胞(ATCC，6000個細胞/孔/40μl)接種到具有培養基(含有10% FBS和1X PS的DMEM)的384孔細胞培養板中，在37℃和5% CO2下孵育過夜。
b)移除培養基，加入40μl/孔無血清培養基，在37℃和5%CO2下孵育5小時。
c)改變為18μL/孔HBSS緩衝液(Hepes 20mM，0.1% BSA，500μM IBMX)。
d)稀釋DMSO中的化合物，1/5稀釋，9+0劑量。
e)將2μL d)中的化合物加入到98 μLHBSS緩衝液中。
f)然後將e)中1μL/孔稀釋的化合物加入細胞中，最終起始濃度為1μM，在37℃下孵育1小時。
g)用1μL/孔PGE2(10mM DMSO儲液)刺激細胞，終濃度為10nM，DMSO終濃度為0.2%，在37℃下孵育30分鐘。
h)孵育後，加入10μL/孔cAMP-d2和10μL/孔抗cAMP，RT 1h。
i)在Envision上讀取HTRF信號(665nm/615nm)。
數據分析：
高控制：1μM E7046
低控制：DMSO
背景：30μL/孔裂解緩衝液+10μL/孔抗cAMP
分析數據：原始日期-背景
抑制%：100-100×(高控制-分析數據)/(高控制-低控制)
Figure 109102571-A0101-12-0076-61
結果表明，本發明化合物具有優良的抑制PGE2/EP4信號傳導的活性。
測試例2：在肝細胞中的清除率測試
肝細胞種類：小鼠
產品目錄：M00505
種屬：ICR/CD-1
性別：雄性
來源：BioreoclmationIVT
操作步驟：
1.工作溶液的準備
a.在適當的溶劑(DMSO)中製備10mM試驗化合物和陽性對照的儲備溶液。
b.在單獨的錐形管中，將198μL 50%乙腈/50%水和2μL 10mM溶液混合，配製成100μM的測試化合物和陽性對照。
2.肝細胞的製備
a.將孵育培養基和肝細胞解凍培養基置於37℃水浴中，並在使用前加熱至少15分鐘
b.從儲存中轉移一小瓶冷凍保存的肝細胞，確保小瓶保持在低溫，直到解凍過程發生。藉由將小瓶置於37℃水浴中並輕輕搖動小瓶2分鐘來解凍細胞。解凍完成後，用70%乙醇噴霧小瓶，將小瓶轉移到生物安全櫃中。
c.使用大口徑移液器吸頭將肝細胞轉移到含有解凍培養基的50mL錐形管中。將50mL錐形管置於離心機中並以100g旋轉10分鐘。完成旋轉後，吸出解凍培養基並在足夠的培養基中重懸肝細胞，產生~1.5×10 6個細胞/mL。
3.穩定性測定步驟
a.將198μL肝細胞移液到96孔未包被的平板的每個孔中。將平板置於培養箱中以使肝細胞升溫10分鐘。
b.將2μL的100μM測試化合物或陽性對照移液到96孔未包被的板的各孔中以開始反應。將培養皿放回培養箱中設定的時間點。
c.在0、15、30、60、90和120分鐘的時間點以25μL等分試樣轉移孔內容物。然後將等分試樣與6體積(150μL)含有內標IS(100nM阿普唑侖，200nM咖啡因和100nM甲苯磺丁脲)的乙腈混合以終止反應。渦旋5分鐘。將樣品在3220g下離心45分鐘。將100μL上清液的等分試樣用100μL超純水稀釋，並將該混合物用於LC/MS/MS分析。所有孵育均一式兩份進行。
d.數據分析
所有計算均使用Microsoft Excel進行。峰面積由提取的離子色譜圖確定。藉由化合物消失百分比對時間曲線的回歸分析確定母體化合物的體外半衰期(t1/2)
體外半衰期(t1/2)由斜率值k確定：
t1/2=0.693/k
使用以下等式(重複測定的平均值)將體外t1/2(以分鐘計)轉化為體外的內在清除率(CLint，以μL/min/0.5×106細胞)：
CLint=kV/N
V=孵育體積(0.2mL)
N=每孔肝細胞數(0.1×106個細胞)
Figure 109102571-A0101-12-0079-62
結果表明，本發明化合物在肝細胞中具有優良的穩定性，從而具有優良的代謝穩定性。
測試例3：化合物6在小鼠體內對CT-26結腸直腸腫瘤的抑制作用
對於同種異體移植腫瘤功效研究：6週齡雌性BALB/c小鼠，每隻皮下植入1×106 CT26癌細胞)(國家實驗細胞資源共享服務平臺，資源編號3111CCCC)，當腫瘤達到約60-80mm3時，攜帶腫瘤的小鼠被隨機分配到載體或治療組。化合物6以10、30或150mg/kg的量在0.5% MC中懸浮液口服(p.o.)給藥，每天施用一次。對載體組的小鼠每天重複給與口服蒸餾水，其給予時間與化合物6相同。每週記錄2-3次腫瘤體積和體重。結果見第1圖和第2圖。
從第1圖可以看出，在單藥情況下，不同劑量的化合物6和E7046對CT-26腫瘤生長有明顯的抑制作用，在同等劑量下，化合物6明顯優於E7046。
第2圖顯示化合物6和E7046對小鼠的體重沒有明顯的影響。
測試例4：化合物6和抗PD-1抗體單獨和聯合施用在小鼠體內對CT-26結腸直腸腫瘤的抑制作用
對於同種異體移植腫瘤功效研究：6週齡雌性BALB/c小鼠，每隻皮下植入1×106 CT26癌細胞，當腫瘤達到約60-80mm3時，攜帶腫瘤的小鼠被隨機分配到載體或治療組。化合物6在單獨施用或者聯合施用時以30或150mg/kg的量在0.5% MC中懸浮液口服(p.o.)給藥，每天施用一次。PD-1在單獨施用或者聯合施用時，腹膜內給予抗PD-1抗體(Invivomab anti-mouse PD-1(CD279)，Abcam公司)，以5mg/kg的量給藥，每4天一次，共3次(Q4D×3)。對載體組和PD-1單獨給藥的小鼠，每天重複給與口服蒸餾水，其給予時間與化合物6相同。每週記錄2-3次腫瘤體積和體重。結果見第3圖和第4圖。
從第3圖可以看出，化合物6在單獨施用或者和抗PD-1抗體聯合施用時，在小鼠體內對CT-26腫瘤生長有很好的抑制作用。
第4圖顯示化合物6在單獨施用和抗PD1抗體聯用時對小鼠的體重沒有明顯的影響。
測試例5：化合物6和抗PD-1抗體單獨和聯合用藥在小鼠體內對EM-6乳腺腫瘤的抑制作用
對於同種異體移植腫瘤功效研究：6週齡雌性BALB/c小鼠，每隻皮下植入5×105 EMT-6癌細胞，當腫瘤達到約60-80mm3時，攜帶腫瘤的小鼠被隨機分配到載體或治療組。化合物6在單獨施用或者聯合施用時以30mg/kg的量在0.5% MC中懸浮液口服(p.o.)給藥，每天施用一次。PD-1在單獨施用或者聯合施用時，腹膜內給予抗PD-1抗體(Invivomab anti-mouse PD-1(CD279)，Abcam公司)，在第一次給藥時，以20mg/kg的量給藥，以後每5天一次，每次以10mg/kg的量給藥。對載體組和PD-1單獨給藥的小鼠，每天重複給與口服蒸餾水，其給予時間與化合物6相同。每週記錄2-3次腫瘤體積和體重。結果見第5圖和第6圖。
從第5圖可以看出，化合物6在單獨施用或者和抗PD-1抗體聯合用藥時，在小鼠體內對EMT-6乳腺腫瘤有很好的抑制作用。
第6圖顯示化合物6在單獨施用和抗PD1抗體聯用時對小鼠的體重沒有明顯的影響。
Figure 109102571-A0101-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 109102571-A0101-13-0001-83
    其中：
    M1、M2、M3、M5、M6和M7各自獨立地為N原子或C-R4；
    M4選自N原子和C原子；
    環A選自C6-10芳基、C3-6環烷基、5-10員雜芳基和3-6員雜環基；
    X為
    Figure 109102571-A0101-13-0001-81
    或
    Figure 109102571-A0101-13-0001-82
    ；
    Y選自一個鍵、C1-4伸烷基、-CR5R6-、-O-、-OC1-4伸烷基-、-NR9C1-4伸烷基-和-NR9-，該C1-4伸烷基視需要被選自H原子、D原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R1和R2相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C6-10芳基和5-10員雜芳基，該C1-4烷基和C1-4烷氧基各自獨立地視需要被選自H原子、D原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷 氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-NR4C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者R1和R2與其相連接的原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，其中該C3-6環烷基和3-6員雜環基各自獨立地視需要被選自D原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、-C(O)OR4、C(O)NR7R8、-COR4、-NR4C(O)NR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、5-10員雜芳基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR4、-S(O)mR4、-NR7R8和-C(O)NR7R8，其中該C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自H原子、D原子、鹵素、羥基、胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其中該C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
    R5和R6各自獨立地選自H原子、D原子、C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其中該C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；或者R5和R6與其相連接的原子一起形成C3-6環烷基或3-6員雜環基，其中該C3-6環烷基或3-6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R7和R8各自獨立地選自H原子、D原子、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基，其中該C1-4烷基、鹵C1-4烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基和5-10員雜芳基各自獨立地視需要被選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
    R9選自H原子、D原子和C1-4烷基，其中該C1-4烷基視需要被選自羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基所取代；
    m為0、1或2；以及
    n為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其為通式(II)所示的化合物：
    Figure 109102571-A0101-13-0004-84
    其中M1、M3、M5和M6各自獨立地為CH或C-鹵素，M2為C-R4或N原子，M7為N原子，M4為C原子，環A、R1、R2、R3、R4、X、Y和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中Y為C1-4伸烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中Y為亞甲基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子和C1-4烷基；或者R1和R2與其相連接的原子一起形成C3-6環烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2與其相連接的原子一起形成環丙基。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其為通式(III)所示的化合物：
    Figure 109102571-A0101-13-0005-85
    或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中：
    R1和R2相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子和C1-4烷基；或者R1和R2與其相連接的原子一起形成C3-6環烷基；
    M2為N原子或C-R4；
    R4選自H原子、D原子和鹵素；
    X、環A、R3和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2與其相連接的原子一起形成環丙基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中環A選自苯基、吡啶基、喹啉基、苯並呋喃基、嗎啉基、吡唑、環丙基、異噁唑、苯並噁唑和苯並噻唑。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，其中R3相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、C1-4烷基、氟C1-4烷基、苯基、羥基C1-4烷基取代的苯基、嗎啉基、吡啶基、吡唑基、C1-4烷基取代的吡唑基、羥基C1-4烷基取代的吡唑基、環丙基、異噁唑基、哌啶基和羥基取代的哌啶基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽，該通式(I)所示的化合物選自：
    Figure 109102571-A0101-13-0006-86
    Figure 109102571-A0101-13-0007-87
  12. 一種製備如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽的方法，其包括：
    Figure 109102571-A0101-13-0008-88
    通式(I-A)的化合物水解得到通式(I-B)的化合物，該通式(I-B)的化合物和通式(I-C)的化合物發生縮合反應得到通式(I-D)的化合物，該通式(I-D)的化合物水解脫去R之後得到通式(I)的化合物；其中：
    R為C1-4烷基；
    M1至M7、環A、X、Y、R1、R2、R3和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  13. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物，其進一步包含抗體，該抗體選自抗CTLA4抗體、抗PDL1抗體和抗PD1抗體。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物，其中抗體選自易普利姆瑪單抗、曲美利木單抗(Tremelimumab)、派姆單抗、納武單抗、阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、德瓦魯單抗、匹地利單抗(Pidilizumab)、 AMP-224、AMP-514、PDR001、塞米普利單抗(Cemiplimab)、BMS-936559、CK-301、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利株單抗、替雷利株單抗、KN035、GLS-010、GB226、CS1001、CS1003、BAT-1306、HX008、AK105、LZM009、HLX10、HLX20、KL-A167、F520、GR1405和MSB2311。
  16. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第13至15項中任一項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備抑制PGE2/EP4信號傳導的藥物。
  17. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第13至15項中任一項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療癌症的藥物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的用途，其中該癌症選自乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌和尿道癌。
  19. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或如申請專利範圍第13至15項中任一項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、僵直性脊管柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症的藥物。
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