WO2023158221A1 - 프로스타글란딘 e2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 - Google Patents

프로스타글란딘 e2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2023158221A1
WO2023158221A1 PCT/KR2023/002224 KR2023002224W WO2023158221A1 WO 2023158221 A1 WO2023158221 A1 WO 2023158221A1 KR 2023002224 W KR2023002224 W KR 2023002224W WO 2023158221 A1 WO2023158221 A1 WO 2023158221A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
halogen
hydroxy
alkoxy
amino
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/002224
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김동건
이예리
임상균
한수봉
윤창수
이혁
김현진
이주연
성시광
윤태영
이영래
Young Sook SHIN (신영숙)
Original Assignee
주식회사 카나프테라퓨틱스
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 카나프테라퓨틱스, 한국화학연구원 filed Critical 주식회사 카나프테라퓨틱스
Priority to AU2023220699A priority Critical patent/AU2023220699A1/en
Publication of WO2023158221A1 publication Critical patent/WO2023158221A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention is a novel compound having inhibitory activity against the prostaglandin E2 receptor. And it relates to a pharmaceutical composition for the treatment of cancer comprising an anticancer agent as an active ingredient.
  • Prostaglandin is a physiologically active substance called a prostanoid together with thromboxane, and is a lipid having a prostanic acid skeleton.
  • Prostanoids such as prostaglandins are biosynthesized from arachidonic acid liberated from membrane phospholipids by phospholipase A2.
  • Prostaglandins are classified into groups A to J according to the difference between the oxygen atom and the double bond attached to the five-membered ring. In addition, it is classified into groups 1 to 3 according to the number of double bonds in the side chain of the prostanic acid skeleton. For example, in prostaglandin E (PGE), there are groups of PGE 1 , PGE 2 , and PGE 3 with different numbers of double bonds present in the side chain of the prostanic acid backbone.
  • Prostaglandins are produced from cyclooxygenase I (COX-I) from arachidonic acid or PGH 2 from PGG 2 biosynthesized by cyclooxygenase II (COX-II), and then, depending on the cleavage of the bond between oxygen atoms. As a result, PGD 2 , PGE 2 , PGF 2 ⁇ , etc. are produced.
  • Each prostaglandin production reaction involves the action of specific enzymes, and these enzymes are known to have tissue specificity.
  • PGE is considered to be responsible for various important biological activities, and is involved in vasodilation, blood pressure lowering, uterine contraction, and regulation of the immune system through its specific receptor.
  • the receptor for PGE 2 is a 7-transmembrane G protein conjugated receptor, abbreviated as EP, and the existence of four subtypes (EP 1 , EP 2 , EP 3 , EP 4 ) has been clarified. .
  • EP 1 is involved in the increase of intracellular Ca 2+
  • EP 2 and EP 4 in the increase of cAMP
  • EP 3 in the decrease of cAMP in vivo.
  • a tumor consists of abnormally proliferating malignant cancer cells, as well as a functionally supporting microenvironment.
  • This tumor microenvironment consists of a complex array of cells, extracellular matrix components and signaling molecules, and is established by altered communication between stromal and tumor cells.
  • PGE 2 functions as such an immune-regulatory factor produced in tumors.
  • the EP receptors of PGE 2 are aberrantly overexpressed in several types of cancer, specifically in gastrointestinal (GI) cancer and pancreatic cancer.
  • overexpression of PGE 2 and/or EP 2 and/or EP 4 is closely correlated with cancers such as esophageal squamous cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the lung, prostate cancer, and squamous cell carcinoma of the head and neck.
  • PGE 2 signaling is known to be mainly involved in communication between tumor cells and stromal cells, creating a favorable microenvironment for tumor growth.
  • tumor cells overexpressing EP 2 and/or EP 4 have also been found, and it has been reported that PGE 2 signaling can directly induce the proliferation of tumor cells.
  • PGE 2 antagonists for example EP 2 and/or EP 4 antagonists
  • chronic inflammatory diseases such as neurodegenerative diseases such as epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis and traumatic brain injury. It has been reported to be effective in diseases.
  • the present inventors confirmed that a novel compound having an inhibitory activity on the prostaglandin E2 receptor exhibits excellent anticancer effect when used in combination with a chemotherapy agent and/or an immune checkpoint inhibitor. By doing so, the present invention was completed.
  • one aspect of the present invention is a compound of Formula I, or a solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a pharmaceutical composition and kit for cancer treatment comprising an anticancer agent as an active ingredient:
  • the novel compound of the present invention inhibited the activity of the prostaglandin E2 receptor and inhibited tumor growth in colorectal cancer and lung cancer tumor models.
  • a synergistic effect in anticancer activity was observed when administered in combination with other anticancer agents such as chemotherapeutic agents and/or immune checkpoint inhibitors. Therefore, a pharmaceutical composition for cancer treatment containing the novel compound having inhibitory activity against the prostaglandin E2 receptor and an anticancer agent as active ingredients can be usefully used for preventing and treating cancer.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of observation of mouse body weight change according to A01 (Example 34b), anti-PD-1 antibody, or combined administration of A01 and anti-PD-1 antibody in mouse-derived colorectal carcinoma CT26 animal model.
  • Figure 2 is a graph showing the measurement of tumor size according to A01, anti-PD-1 antibody, or A01 and anti-PD-1 antibody combined administration in mouse-derived colorectal carcinoma CT26 animal model.
  • Figure 3 is a graph showing the results of observation of mouse body weight change according to A02 (Example 1b), anti-PD-1 antibody, or A02 and anti-PD-1 antibody combined administration in mouse-derived colorectal carcinoma MC38 animal model.
  • Figure 4 is a graph showing the measurement of tumor size according to A02, anti-PD-1 antibody, or A02 and anti-PD-1 antibody combined administration in mouse-derived colorectal carcinoma MC38 animal model.
  • Figure 5 is a graph showing the measurement of tumor size according to the combined administration of Cisplatin, Pemetrexed and anti-PD-1 antibody or the combined administration of Cisplatin, Pemetrexed, anti-PD-1 antibody and A01 in mouse-derived lung carcinoma TC1 animal model.
  • composition comprising a prostaglandin E2 receptor inhibitory compound and an anticancer agent
  • One aspect of the present invention is a prostaglandin E2 receptor inhibitory compound, solvate, stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing an anticancer agent.
  • prostaglandin E2 receptor inhibitory compound may be a compound represented by Formula I below, a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • one of X and Y is S, the other is CR 1 , is a single bond or a double bond, two of which are double bonds;
  • R 1 and R 2 are hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 - C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl selected from the group consisting of, wherein the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy are each independently one or more halogen, hydroxy optionally substituted with oxy, cyano or amino, wherein the C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl are each independently one or more halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • R 3 is is;
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl, wherein the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy each independently represent one or more halogen, hydroxy, ano or amino, wherein the C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl are each independently one or more halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted with C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are bonded form, on the nitrogen atom of is combined, any or both carbon atoms of are optionally substituted with halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy.
  • halogen hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy.
  • W is -(CH 2 ) o -, -(CH 2 ) o -C ⁇ C-, -C(O)-, -O-, -S-, -NH- or -N(C 1 -C 6 alkyl )-, wherein H of CH 2 is one or more of halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy can be optionally substituted;
  • Cy is selected from the group consisting of C 6 -C 14 aryl, 4-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 3 -C 8 cycloalkenyl, and is selected from one or more optionally substituted with R';
  • R a is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , oxo or -V-Cy 2 , wherein the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano or amino;
  • V is absent, -NH-, -NHCH 2 -, -NHCH 3 -, -CONH-, -NHCO-, -NHSO 2 -, -S-, -SO 2 -, -CH 2 -, -OCH 2 - or -O-,
  • Cy 2 is selected from the group consisting of C 6 -C 14 aryl, 4-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 3 -C 8 cycloalkenyl, and one or more R' may be optionally substituted with ';
  • R' is each independently halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl) and -N(C 1 - C 6 alkyl) 2 , wherein the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano or amino;
  • R′′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -S-(C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 -(C 1 - C 6 alkyl), -CO-(C 1 -C 6 alkyl), -C(O)H, -COO-(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CONH 2 , -CONH-(C 1 - C 6 alkyl), -CON(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -(CH 2 ) p -NH 2 , -(CH 2 ) p -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -(CH 2 ) p -NH-CO-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 5 , R 6 and R 7 each have the following definitions
  • R 5 and R 6 are H and R 7 is absent;
  • R 5 and R 6 together represent -(CH 2 ) q - and R 7 is absent;
  • R 5 is H, and R 6 and R 7 together represent -(CH 2 ) r -;
  • P is absent or -CH 2 -, wherein if R 7 is absent then P is also absent;
  • R 8 is where Z is -(CH 2 ) s , R 8' is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • l, m and n are each independently an integer from 0 to 2, wherein at least one of m and n is non-zero, and when P and R 7 are absent, l is 0;
  • o and p are each independently an integer from 0 to 3;
  • q and r are each independently an integer of 1 or 2;
  • s is an integer from 0 to 3;
  • X is S and Y is CR 1 , or X is CR 1 and Y is S.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, -NH-(C 1 -C 3 alkyl), or -N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , wherein the C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 alkoxy each independently may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano or amino.
  • R 1 can be hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 1 -C 3 haloalkoxy.
  • R 1 can be hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl.
  • R 2 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl, wherein the C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 alkoxy each independently may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano or amino.
  • R 2 can be hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl or phenyl.
  • R 2 can be hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl or phenyl and the like.
  • R 3 is can be
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached to form a 4H-thieno [3,2-b] pyrrole fused ring, in which case on the nitrogen atom of can be combined.
  • Any or both carbon atoms of may be optionally substituted with halogen, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 haloalkyl. In one embodiment, Any or both of the carbon atoms of may be optionally substituted with fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, and the like. In one embodiment, A carbon atom of may be optionally substituted with a C 1 -C 3 alkyl.
  • W is -(CH 2 ) o -, -(CH 2 ) o -C ⁇ C-, -C(O)-, -O-, -NH-, or -N(C 1 -C 3 alkyl)-, wherein H of CH 2 may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 haloalkoxy.
  • W can be -(CH 2 ) o -, -C(O)-, -O-, -NH-, or -N(C 1 -C 6 alkyl)-. In other embodiments, W can be -(CH 2 ) o - or -(CH 2 ) o -C ⁇ C-.
  • H of CH 2 may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, or C 1 -C 3 alkoxy. In one embodiment, H of CH 2 may be optionally substituted with hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, and the like. In one embodiment, o can be an integer of 0, 1 or 2. In one embodiment, o may be an integer of 0 or 1.
  • Cy is C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, or 1-3 heteroaryls selected from N, O and S. It may be a 4- to 10-membered heterocycloalkyl containing a heteroatom.
  • Cy is phenyl, naphthyl; Pyrroyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridine heteroaryl selected from dajinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, quinolinyl and isoquinolinyl; or azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazin
  • Cy can be phenyl, a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms, or a 4- to 7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Cy is phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolyl dinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholine.
  • Cy can be phenyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl or piperazinyl.
  • R′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, -NH-(C 1 -C 3 alkyl) or -N(C 1 -C 3 alkyl) 2 .
  • R' can be halogen, amino, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 haloalkyl.
  • R' can be one or more of fluoro, chloro, bromo, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, or the like.
  • R a is hydrogen, halogen, amino, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, -NH-(C 1 -C 3 alkyl), or -N(C 1 -C 3 alkyl) 2 , or -V-Cy 2 .
  • R a can be hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl or -V-Cy 2 .
  • R a can be hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, or -V-Cy 2 .
  • R a may be -V-Cy 2 .
  • V can be absent or -NH-, -NHCH 2 -, -NHCH 3 -, -S-, -SO 2 -, -CH 2 -, -OCH 2 -, or -O-. In one embodiment, V can be absent, -CH 2 - or -O-. In one embodiment, V can be absent or -CH 2 -.
  • Cy 2 is C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, 1 to 3 members selected from N, O and S It may be selected from the group consisting of 4- to 10-membered heterocycloalkyl containing heteroatoms, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 3 -C 8 cycloalkenyl.
  • Cy 2 is phenyl; Pyrroyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridine heteroaryl selected from dajinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, quinolinyl and isoquinolinyl; Azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholiny
  • Cy 2 is phenyl, a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O, a 4-membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O or 7-membered heterocycloalkyl, C 4 -C 7 cycloalkyl and C 4 -C 7 cycloalkenyl.
  • Cy 2 is phenyl, pyrrolyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholine, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, or cyclohexenyl.
  • Cy 2 can be phenyl, furanyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, morpholinyl, cyclohexyl, or cyclohexene.
  • R′′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -S-(C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 6 alkyl), -COO-(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CONH 2 , -(CH 2 ) p -NH 2 , -(CH 2 ) p -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -(CH 2 ) p -NH-COO-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) 3- to 5-membered heterocycloalkyl containing 1 heteroatom selected from p -OH, N, O and S, C 3 -C 5
  • the 3- to 5-membered heterocycloalkyl may be aziridinyl, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl and tetrahydrofuranyl or C 3 -C 5 cycloalkyl.
  • p can be an integer of 0, 1 or 2. In one embodiment, p may be an integer of 0 or 1.
  • R′′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy , -S-(C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 6 alkyl), -COO-(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CONH 2 , -(CH 2 ) p -NH 2 , -(CH 2 ) p -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -(CH 2 ) p -NH- COO-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -OH; azetidinyl or oxetanyl, optional
  • R′′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy , -(CH 2 ) p -NH 2 , -(CH 2 ) p -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; azetidinyl or oxetanyl, optionally substituted with hydroxy or oxo; cyclopropyl or cyclopropylmethyl, optionally substituted with hydroxy or oxo.
  • R′′ is halogen, hydroxy, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, aminomethyl, aminoethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoroethyl, difluoro ethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, cyano, amino, oxo, -S-CH 3 , -S-CH 2 CH 3 , -SO 2 -CH 3 , -SO 2 -CH 2 CH 3 , -COOCH 3 , -COOCH 2 CH 3 , -COOCH 2 CH 2 CH 3 , -COOCH(CH 3 ) 2 , -COOCH 2 CH(CH 3 ) 2 , -COOC(CH 3 ) 4 , -COOH, -CONH 2 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 NH 2 ,
  • R a is -V-Cy 2 ; has a structure selected from the group below, wherein Cy and Cy 2 may be optionally substituted with R′ and R′′, respectively:
  • R 4 can be hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • R 5 and R 6 can be H and R 7 can be absent, and the structure attached to the amide linkage in Formula I can be:
  • n and m may be integers of 1 or 2, respectively.
  • R 5 and R 6 can together represent -(CH 2 ) q - and R 7 can be absent, in which case the structure attached to the amide linkage in Formula I can be:
  • n, m, and q may each be an integer of 1 or 2.
  • R 5 is H
  • R 6 and R 7 together can represent -(CH 2 ) r -, in which case the structure attached to the amide bond in Formula I can be:
  • n, m, r, and l may each be an integer of 1 or 2.
  • the structure attached to the amide bond in Formula I includes isomers of that structure, such as, but not limited to, the following structure:
  • R 8 is , wherein Z is —(CH 2 ) s , R 8′ can be hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy, and s can be an integer of 0 or 1. In one embodiment, s is 0 and R 8' can be hydroxy.
  • Formula I may be the following Formula IA-1 or IA-2:
  • R 1 and R 2 are hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 - C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl selected from the group consisting of, wherein the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy are each independently one or more halogen, hydroxy optionally substituted with oxy, cyano or amino, wherein the C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl are each independently one or more halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • R 3 is ego
  • W, Cy, Ra, R 4 , R 8 , n, m, r and l are as defined in Formula I above. Specific examples and embodiments described with respect to R 1 , R 2 , W, Cy, R a , R 4 , R 8 , n, m, r and l in Formula I are structurally acceptable in Formulas IA-1 and IA- The same can be applied to 2.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 - C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , wherein the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy are each independently optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano or amino. It can be.
  • R 1 can be hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, or C 1 -C 3 haloalkoxy. In one embodiment, R 1 can be hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl.
  • R 2 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 haloalkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl, wherein the C 1 -C 3 alkyl and C 1 -C 3 alkoxy each independently may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano or amino.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl and phenyl may be optionally substituted with one or more halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 haloalkyl.
  • R 2 can be hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, or phenyl.
  • W is -(CH 2 ) o -, -(CH 2 ) o -C ⁇ C-, -C(O)-, -O-, -NH-, or -N(C 1 -C 3 alkyl)-.
  • W can be -(CH 2 ) o -, -C(O)-, -O-, -NH-, or -N(C 1 -C 6 alkyl)-.
  • H of the CH 2 of W may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, or C 1 -C 6 alkoxy.
  • Cy is C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, or 1-3 heteroaryls selected from N, O and S. It may be a 4- to 10-membered heterocycloalkyl containing a heteroatom. In one embodiment, Cy can be phenyl, a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms, or a 4- to 7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Cy is phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolidinyl, p peridinyl, piperazinyl or morpholine.
  • Cy can be phenyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl or piperazinyl.
  • Cy can be phenyl, pyrazolyl, or piperazinyl.
  • R' is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, -NH-(C 1 -C 3 alkyl), or -N(C 1 -C 3 alkyl) 2 .
  • R' can be halogen, amino, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 haloalkyl.
  • R a can be hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or -V-Cy 2 . In one embodiment, R a may be -V-Cy 2 .
  • V can be absent or -NH-, -NHCH 2 -, -NHCH 3 -, -S-, -SO 2 -, -CH 2 -, -OCH 2 -, or -O-. In one embodiment, V can be absent, -CH 2 -, or -O-.
  • Cy 2 is C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, 1 to 3 members selected from N, O and S It may be selected from the group consisting of 4- to 10-membered heterocycloalkyl containing heteroatoms, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 3 -C 8 cycloalkenyl.
  • Cy 2 is phenyl, a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O, a 4-membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from N or O or 7-membered heterocycloalkyl, C 4 -C 7 cycloalkyl and C 4 -C 7 cycloalkenyl.
  • Cy 2 can be phenyl, furanyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, morpholinyl, cyclohexyl, cyclohexenyl. In one embodiment, Cy 2 can be phenyl, furanyl, pyrazolyl, pyridinyl, morpholinyl, piperidinyl, cyclohexyl, or cyclohexenyl.
  • R′′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -S-(C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 6 alkyl), -COO-(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CONH 2 , -(CH 2 ) p -NH 2 , -(CH 2 ) p -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -(CH 2 ) p -NH-COO-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) 3- to 5-membered heterocycloalkyl containing 1 heteroatom selected from p -OH, N, O and S, C 3
  • the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano or amino
  • the 3- to 5-membered heterocycloalkyl and C 3 -C 5 Cycloalkyl may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano, oxo or amino.
  • R′′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy , -S-(C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 6 alkyl), -COO-(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CONH 2 , -(CH 2 ) p -NH 2 , -(CH 2 ) p -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -(CH 2 ) p -NH- COO-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -OH; azetidinyl or oxetanyl, optional
  • R 4 can be hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • the compound having Formula IA-1 or IA-2 can be represented by Formula IA-3 or IA-4:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 8 are as defined in Formulas IA-1 and IA-2.
  • the compound of Formula I may be of Formula IB-1:
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl ) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl, wherein the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy each independently represent one or more halogen, hydroxy, ano or amino, wherein the C 3 -C 8 cycloalkyl and C 6 -C 10 aryl are each independently one or more halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted with C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • any or both carbon atoms of are optionally substituted with halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy.
  • halogen hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy.
  • W, Cy, R a , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , P, n, m and l are as defined in Formula I above.
  • a compound having Formula IB-1 can be represented by Formula IB-2, IB-3 or IB-4:
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, —NH— (C 1 -C 6 alkyl) or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , and the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy are each independently one or more halogen, hydroxy, cyano or optionally substituted with amino.
  • R 1 can be hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkyl or C 1 -C 3 haloalkoxy.
  • Any or both carbon atoms of can be optionally substituted with halogen, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 haloalkyl. In one embodiment, Any or both of the carbon atoms of may be optionally substituted with C 1 -C 3 alkyl.
  • W is -(CH 2 ) o -, -(CH 2 ) o -C ⁇ C-, -C(O)-, -O-, -NH-, or -N(C 1 -C 3 alkyl)-.
  • W may be -(CH 2 ) o - or -(CH 2 ) o -C ⁇ C-.
  • H of CH 2 may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy.
  • Cy is C 6 -C 10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and 1 to 3 heteroaryls selected from N, O and S. It may be selected from the group consisting of 4- to 10-membered heterocycloalkyls containing heteroatoms. In one embodiment, Cy can be phenyl or a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Cy can be phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl or indazolyl .
  • Cy can be phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl or indolyl.
  • R' is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, -NH-(C 1 -C 3 alkyl) or -N(C 1 -C 3 alkyl) 2 .
  • R' can be halogen, amino, C 1 -C 3 alkyl, or C 1 -C 3 haloalkyl.
  • R a can be hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, or -V-Cy 2 .
  • V may be absent, -NH-, -NHCH 2 -, -NHCH 3 -, -S-, -SO 2 -, -CH 2 -, -OCH 2 - or -O-.
  • V can be absent, -CH 2 -, or -O-.
  • V can be absent or -CH 2 -.
  • Cy 2 is C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S, 1 to 3 members selected from N, O and S It may be selected from the group consisting of 4- to 10-membered heterocycloalkyl containing heteroatoms, C 3 -C 8 cycloalkyl and C 3 -C 8 cycloalkenyl.
  • Cy 2 can be phenyl or a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Cy 2 is phenyl, pyrrolyl, furanyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholine, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, or cyclohexenyl.
  • Cy 2 can be phenyl, pyrazolyl, pyridinyl, or pyrimidinyl.
  • R′′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -S-(C 1 -C 6 alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 6 alkyl), -COO-(C 1 -C 6 alkyl), -COOH, -CONH 2 , -(CH 2 ) p -NH 2 , -(CH 2 ) p -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , -(CH 2 ) p -NH-COO-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) 3- to 5-membered heterocycloalkyl containing 1 heteroatom selected from p -OH, N, O and S, C 3
  • the C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano or amino, and the 3- to 5-membered heterocycloalkyl and C 3 -C 5 cycloalkyl may be optionally substituted with one or more halogen, hydroxy, cyano, oxo or amino.
  • R′′ is halogen, hydroxy, cyano, amino, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy , -(CH 2 ) p -NH 2 , -(CH 2 ) p -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -(CH 2 ) p -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 ; azetidinyl or oxetanyl, optionally substituted with hydroxy or oxo; and cyclopropyl or cyclopropylmethyl, optionally substituted with hydroxy or oxo.
  • R 4 can be hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • R 8 is , wherein Z is —(CH 2 ) s and R 8′ can be hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy. In this case, s may be an integer of 0 or 1.
  • l, m and n may each independently be an integer of 1 or 2.
  • o and p may each independently be an integer from 0 to 2.
  • q and r may each independently be an integer of 1 or 2.
  • s may be an integer of 0 or 1.
  • the compound of formula IB-1 can be of formula IB-5, IB-6, IB-7 or IB-8:
  • R 1 , W, Cy, R a , R 4 and R 8 are as defined in Formula IB-1.
  • the compound of Formula I of the present invention may be a compound selected from the group consisting of:
  • the compound of Formula I of the present invention may be a compound selected from the group consisting of:
  • halogen may be F, Cl, Br, or I.
  • alkyl refers to a straight-chain or branched hydrocarbon moiety which may be substituted or unsubstituted.
  • the alkyl may be C 1 -C 15 alkyl, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 9 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 3 alkyl.
  • alkyl examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, pent-1-yl, pent-2-yl, pent-3- 1, 3-methylbut-1-yl, 3-methylbut-2-yl, 2-methylbut-2-yl, 2,2,2-trimethyleth-1-yl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl and all possible isomers thereof.
  • alkoxy denotes a straight-chain, or branched, hydrocarbon moiety which may be substituted or unsubstituted linked by oxygen.
  • the alkoxy may include, without limitation, all possible isomers thereof such as, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy, or isopropoxy, isobutoxy, and t-butoxy.
  • cycloalkyl refers to a saturated hydrocarbon ring having a specified number of carbon atoms as ring elements (i.e., C 3 -C 8 cycloalkyl has 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms as ring elements). Refers to a cycloalkyl group having a carbon atom).
  • the cycloalkyl is C 3 -C 15 cycloalkyl, C 3 -C 13 cycloalkyl, C 3 -C 11 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, or C 3 -C 5 It may be cycloalkyl, and cycloalkyl having a polycyclic hydrocarbon ring may be two or more cycloalkyls bridged or fused.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic unsaturated mono- or polycyclic hydrocarbon ring having at least one carbon-carbon double bond and containing the specified number of carbon atoms.
  • cycloalkenyl includes, but is not limited to, cyclopent-1-en-1-yl, cyclohex-1-en-1-yl, cyclohex-1,3-dien-1-yl, and the like.
  • hydroxyl refers to an -OH group.
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which at least one hydrogen atom has been replaced with a halogen atom.
  • one, two or three hydrogen atoms of the alkyl may be replaced with halogen atoms.
  • a hydrogen atom may be replaced with the same halogen atom (eg, fluoro), or may be replaced by a combination of different halogen atoms (eg, fluoro and chloro).
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group in which at least one hydrogen atom is replaced with a halogen atom, and the description of "haloalkyl” above also applies to “haloalkoxy”.
  • aryl refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group.
  • the aryl is an alternating double bond (resonance) between adjacent carbon atoms, and may include a form in which two or more rings are simply attached to each other or condensed.
  • the aryl may be, for example, C 6 -C 14 aryl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 9 aryl, and examples include phenyl, biphenyl, naphthyl, toluyl, naphthalenyl, and anthracene. one, or all possible isomers thereof, without limitation.
  • the heteroaryl may also include a form in which two or more rings are simply pendant or condensed with each other.
  • a heteroaryl can include 1 to 4 heteroatoms, 1 to 3 heteroatoms, 1 or 2 heteroatoms, or 1 heteroatom selected from N, O and S. In one embodiment, heteroaryl can include 1 to 3 N, 1 or 2 N, or 1 N. In some embodiments, a heteroaryl can contain 4 to 14, 5 to 10, or 5 to 6 ring atoms.
  • Examples of monocyclic heteroaryls include thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and similar groups, but are not limited thereto.
  • bicyclic heteroaryls include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthia zolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, purinyl, phthalazinyl, pteridinyl, furopyridinyl, oxochromene, dioxoisoindoline, imidazopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyridinyl, and similar groups.
  • a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated ring system i.e., 3- to 7-membered heterocycloalkyl refers to a heterocycloalkyl group having 3, 4, 5, 6 or 7 ring members, including heteroatoms).
  • Polycyclic heterocycloalkyls may be two or more heterocycloalkyls bridged or fused.
  • a heterocycloalkyl can include 1 to 4 heteroatoms, 1 to 3 heteroatoms, 1 or 2 heteroatoms, or 1 heteroatom selected from N, O and S. .
  • heterocycloalkyl can contain 1 to 3 N, 1 or 2 N, or 1 N.
  • a heterocycloalkyl can include 3 to 7, 3 to 6, 4 to 6, 4 to 10, or 4 to 14 ring atoms.
  • the heterocycloalkyl group includes, but is not limited to, aziridinyl, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, dihydrothiophenyl , tetrahydrothiophenyl, sulfolanyl, dioxolanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolinyl, iso Thiazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolidinyl, triazolinyl, triazolidinyl, tetrazolinyl, tetra
  • the heterocycloalkyl is aziridinyl, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl or morpholinyl.
  • substituted group is one in which one or more hydrogen atoms are replaced with one or more non-hydrogen atoms, provided that valence requirements are satisfied and chemically stable compounds result from the substitution.
  • substituents are to be construed as being capable of being substituted or unsubstituted.
  • “optionally substituted” as referred to without limitation of a specific substituent encompasses a moiety that is unsubstituted or substituted with any substituent, such as halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 14 aryl, 4-14 members heteroaryl, or a 4- to 14-membered heterocycloalkyl substituted moiety.
  • any substituent such as halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl), -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 , C 3 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 14 aryl,
  • an “optionally substituted” moiety is halogen, hydroxy, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH-(C 1 -C 6 alkyl), or -N(C 1 -C 6 alkyl) 2 substituted moiety.
  • a numerical range expressed using the term “to” refers to a range including the numerical values described before and after the term “to” as the lower limit and the upper limit, respectively.
  • solvate may refer to a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • a preferred solvent in this regard may be any solvent that is volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • stereoisomer may refer to a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula but optically or sterically different, and specifically, diastereomers, enantiomers or geometric may be isomers.
  • compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers and may be in the form of racemates, single enantiomers, mixtures of enantiomers, single diastereomers, mixtures of diastereomers, and the like. In one embodiment, due to the nature of the asymmetric center or limited rotation, the compounds of the present invention may exist in enantiomeric or diastereomeric forms.
  • a compound of the present invention contains a group capable of tautomerization
  • all tautomeric forms are included within the scope of the present invention.
  • 2-hydroxy pyridine may include 2-pyridone, and all such isomeric forms are included in the present invention.
  • pharmaceutically acceptable salts may include acid or base salts of the parent compound, but are not limited to mineral or organic acid salts of basic residues such as amines, alkali or organic acid salts of acid residues such as carboxylic acids. salts and the like.
  • pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention can be formed from pharmaceutically acceptable non-toxic bases including inorganic bases and organic bases.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention are inorganic base addition salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, aluminum salts, ammonium salts, copper salts, ferric salts, Ferrous salts, manganese salts, zinc salts and the like are included.
  • the pharmaceutically acceptable salts of this invention are organic base addition salts such as arginine, betaine salts, caffeine, choline, N,N-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol , 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, blood salts derived from peridine, polyamine resins, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, dicyclohexylamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, and the like.
  • organic base addition salts such as arginine, betaine salts, caffeine, choline, N,N-dibenzylethylenediamine, diethylamine,
  • the compound of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt derived from an inorganic or organic acid, for example, the salt is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid , malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid , a salt derived from methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid or the like.
  • the salt is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid
  • a pharmaceutically acceptable salt of the above compound is obtained by dissolving the compound of formula I in a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, and adding an excess organic acid or an acid aqueous solution of an inorganic acid. It can be prepared by precipitation or crystallization. Then, after evaporating the solvent or excess acid from this mixture, it may be dried to obtain an addition salt, or the precipitated salt may be suction filtered.
  • a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • the acid addition salt form of the present invention can be easily converted into a free base form by treatment with an appropriate base, and the base addition salt form can be easily converted into a free acid form by treatment with a suitable acid.
  • the compound can be prepared through chemical modification well known to those skilled in the art according to the method shown representatively below.
  • the following general reaction scheme generally illustrates a representative method for preparing the compound of formula I, and for those skilled in the art, starting materials suitable for the desired compound, reaction temperature, reaction conditions,
  • the compound of formula (I) can be readily prepared by appropriately selecting a catalyst, solvent, treatment method, and the like.
  • a compound of Formula I having a 4H-thieno[3,2-b]pyrrole fused ring can be prepared according to Scheme 6 below.
  • a suitable amino-cycloalkyl-carboxylate compound such as methyl 3-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate hydrochloride may be substituted for methyl 3-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate hydrochloride.
  • Compounds with various ring structures attached to the linkage can be prepared.
  • the compounds, solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention exhibit tumor growth inhibitory effects.
  • tumor growth was inhibited compared to a control group.
  • the anticancer agent of the present invention may be selected from the group consisting of chemotherapy agents, targeted anticancer agents, anticancer viruses, antibody therapeutic agents, cell therapy agents, immune checkpoint inhibitors, and combinations thereof.
  • chemo-anticancer agent is also referred to as an anti-tumor drug (Antineoplastic agent) or a cytotoxic agent (Cytotoxic agent). It is a generic term for drugs that exhibit anticancer activity mainly by directly acting on DNA to block DNA replication, transcription, and translation processes, or by interfering with the synthesis of nucleic acid precursors in metabolic pathways and inhibiting cell division. The antitumor drug exhibits cytotoxicity by acting on normal cells as well as tumor cells. Chemotherapy can be used for maintenance therapy.
  • maintenance therapy refers to treatment of cancer with drugs after initial chemotherapy, and refers to a treatment method performed to prevent or delay the recurrence of cancer.
  • the anticancer chemical agent may be any one selected from the group consisting of an alkylating agent, a microtubule inhibitor, antimetabolite, and a topoisomerase inhibitor.
  • the alyklating agent may be any one selected from the group consisting of Mechlorethamine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Melphalan, Chlorambucil, Thiotepa, Altretamine, Procarbazine, Busulfan, Streptozotocin, Carmustine, Lomustine, dacarbazine, Cisplatin, Carboplatin and Oxaliplatin.
  • Microtubule Inhibitor may be any one selected from the group consisting of Docetaxel, Paclitaxel, Velban, Oncovin and Navelbine.
  • Anti-metabolite may be any one selected from the group consisting of Fluorouracil, Capecitabine, Cytarabine, Gemcitabine, Fludarabine, Methotrexate, Pemetrexed and Mercaptopurine.
  • Topoisomerase Inhibitor may be any one selected from the group consisting of Hycamtin, Camptosar, Vepesid, Blenoxane, Adriamycin and Cerubidine.
  • targeted anti-cancer agent is a therapeutic agent that specifically kills cancer cells by targeting a specific protein or specific genetic change that appears only in cancer cells and blocks signals involved in the growth and development of cancer. It is classified into monoclonal antibodies that react outside cells and small molecule substances that act inside cells. Monoclonal antibodies are anticancer agents that block cancer cell-inducing signals transmitted to the outside of cells, and act on initiation signals related to proliferation and death, and small molecules act on complex signal transduction occurring inside cells.
  • the target proteins are EGFR, VEGFR, CD20, CD38, RNAK-L, BTK, Bcr-abl, PDGFR/FGFR family, MEK/RAF/KRAS, HER2/Neu, Ubiquitin, JAK, ALK, PARP, TGF ⁇ RI , Proteasome, Bcl-2, C-Met, VR1, VR2, VR3, c-kit, AXL, RET, Braf, DNMT, CDK4/6, STING, etc.
  • the target anticancer agents are Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib, Panitumumab, Axitinib, Lenvatinib, Bevacizumab, Ramucirumab, Aflibercept, Rituximab, Obinutuzumab, Daratumumab, Denosumab, Ibrutinib, Dasatinib, Nilotinib, Imatinib, Bosutinib, Galuni sertib, Vactosertib, Nintedanib, Sunitinib, Sorafenib, Cabozantinib, Regorafenib, Masitinib, Semaxanib, Tivozanib, Vandetanib, Pazopanib, Trametinib, Dabrafenib, Sotorasib, Afatinib, La
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR inhibitor may be, in one embodiment, Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib or Panitumumab.
  • VEGFR Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
  • VEGFR inhibitors inhibit the angiogenesis to inhibit tumor growth and metastasis do.
  • VEGF inhibitor or VEGFR inhibitor may be Axitinib, Lenvatinib, Bevacizumab, Ramucirumab or Aflibercept.
  • CD20 B lymphocyte antigen CD20
  • the CD20 target inhibitor may be Rituximab or Obinutuzumab.
  • CD38 Cluster of differentiation 38
  • CD38 is a protein that regulates cell proliferation and death while acting as a signal transduction system receptor in immune cells, and an inhibitor targeting this protein may be Daratumumab.
  • RNAK-L Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand
  • RANK-L inhibitors are mainly used for cancer patients suffering from bone metastasis or osteoporosis, and may be specifically Denosumab.
  • BTK Brunauer's tyrosine kinase
  • Bcr-abl is a fusion protein that is highly expressed in chronic myeloid leukemia patients, and is known to induce abnormal proliferation of blood cells.
  • the protein inhibitor may be Dasatinib, Nilotinib, Imatinib or Bosutinib.
  • TGF ⁇ R tumor growth factor ⁇ receptor
  • TGF ⁇ R target inhibitor examples include Galunisertib or Vactosertib, but are not limited thereto.
  • Platinum derived growth factor is a cell membrane receptor for PDGF that is frequently expressed in cancer cells, and is known to be involved in angiogenesis to regulate cancer growth, metastasis, and drug resistance.
  • Fibroblast growth factor receptor is a receptor for fibroblast growth factor (FGF) and regulates various biological processes including cell growth, differentiation and migration. The FGFR gene is frequently mutated, and these variants are commonly observed in breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, cervical cancer, and the like.
  • the inhibitor targeting PDGFR or FGFR may be Nintedanib, Sunitinib, Sorafenib, Cabozantinib, Lenvatinib, Regorafenib, Masitinib, Semaxanib, Tivozanib, Vandetanib, Axitinib or Pazopanib.
  • MEK/RAF/KRAS is an intracellular signaling mediator involved in cell proliferation, cell cycle regulation, cell survival, angiogenesis, cell migration, etc., and is overactive in cancer cells.
  • Inhibitors targeting MEK/RAF/KRAS can be Trametinib, Dabrafenib or Sotorasib.
  • HER-2/neu Human epidermal growth factor receptor 2 regulates cell proliferation by activating PI3K/AkT. It is overexpressed in metastatic breast cancer and ovarian cancer and is known to induce resistance to anticancer drugs.
  • the Her2/neu target anticancer agent may be Trastuzumab, Afatinib, Lapatinib or Neratinib.
  • ubiquitin maintains cellular homeostasis by binding to other proteins and inducing proteolysis by proteasome (Ubiquitin-proteasome system, UPS). Abnormal expression or activity of the UPS is observed in various tumors, and inhibitors thereof exhibit anticancer activity.
  • Inhibitors specifically targeting ubiquitin or the proteasome may be Lenalidomide or Ixazomib.
  • MAP2K Mitogen-activated protein kinase kinase
  • MAP2K target inhibitor may be Cobimetinib, Selumetinib, Trametinib or Binimetinib.
  • ALK Anaplastic lymphoma kinase, anaplastic lymphoma kinase
  • ALK target inhibitor may be Alectinib or Crizotinib.
  • Bcl-2 is a protein that inhibits cell death, and is overexpressed or overactivated in various cancer tissues.
  • An inhibitor targeting Bcl-2 may be Venetoclax.
  • C-Met is a receptor for hepatocyte growth factor (HGF), and activates signal transduction related to cell growth, formation, motility, survival, and angiogenesis.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • the C-Met targeted anti-cancer agent may be Crizotinib or Cabozantinib.
  • VR Vanilloid receptor
  • TRPV transient receptor potential vanilloid
  • c-kit is also known as CD117, and induces signal transduction that activates cell survival, proliferation and differentiation.
  • c-kit is a proto-oncogene, and overexpression or mutation of the gene is associated with cancer.
  • AXL Yyrosin-protein kinase receptor UFO
  • AXL target anticancer agent may be Bemcentinib or Gilteritinib.
  • RET Rearragned during transfection
  • Braf is a MAPK signaling mediator involved in cell proliferation, cell cycle regulation, cell survival, angiogenesis, cell migration, etc., and genetic mutations are observed in cancer cells.
  • An inhibitor targeting Braf can be Vemurafenib.
  • PARP Poly [ADP-ribose] polymerase
  • PARP target inhibitor inhibits the proliferation of cancer cells by inhibiting DNA repair in cancer cells.
  • PARP target inhibitor may be Olaparib, Talazoparib, Niraparib or Rucaparib.
  • DNA methyltransferase is an enzyme that attaches a methyl group to a histone protein wrapped around DNA, and through this process, gene expression is suppressed.
  • the DMNT target inhibitor exhibits anticancer activity by inhibiting hypermethylation of cancer suppressor genes and inducing normal expression of cancer suppressor genes.
  • One specific example of the DNMT target inhibitor may be Azacitidine, Decitabine, Guadecitabine.
  • cyclin dependent kinase (CDK) 4/6 is a protein that promotes cell growth by regulating the cell cycle, and is overactive during the development and progression of various malignant tumors.
  • CDK4/6 target inhibitors exhibit anticancer activity by inhibiting the cell cycle of cancer cells, inhibiting cell proliferation and inducing apoptosis.
  • the CDK4/6 target inhibitor may be Abemaciclib, Ribociclib or Palbociclib.
  • STING Stimulator of Interferon Genes
  • the STING agonist exhibits an immune enhancing effect and cancer angiogenesis inhibitory effect.
  • the STING agonist may be CDNs, SB11285, DMXAA, and the like.
  • anti-cancer virus therapeutic agent is a therapeutic agent that kills cancer by inserting a specific gene targeting cancer cells into a proliferating and infectious virus.
  • the anticancer virus therapeutic agent may be Talimogene Laherparepvec.
  • antibody therapeutic agent is a therapeutic agent that exhibits an anticancer effect using an antibody that recognizes a specific protein of cancer cells as an antigen.
  • Antibody therapeutics may include Cetuximab, Trastuzumab, Emtansine, Emtansine, Rituximab, Ibritumomab, Tositumomab, Brentuximab, Ofatumumab, Obinutuzumab, Necitumumab, Bevacizumab, Ramucirumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Ipilimumab, and the like.
  • immune cell therapy is a therapeutic agent that exhibits an anticancer effect by activating an immune response in the body using immune cells such as dendritic cells, natural killer cells, and T cells.
  • Immune cell therapy is used by extracting and strengthening immune cells in the body or genetically modifying them and then injecting them back into the body.
  • Representative immune cell therapy products include T cell receptor-modified T cells (TCR-T) and chimeric antigen receptor-modified T cells (CAR-T). Specifically, it may be Tisagenlecleucel or Axicabtagene Ciloleucel, but is not limited thereto.
  • immune checkpoint inhibitor is a substance that inhibits the activity of immune checkpoint protein, which suppresses the differentiation, proliferation, and activity of immune cells, and prevents cancer cells from evading the immune system. It is known to eliminate cancer cells by blocking them.
  • the immune checkpoint inhibitor is anti-CTLA-4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L2 antibody, anti-B7-H4 antibody, anti-HVEM antibody, anti-TIM3 antibody, It may be any one selected from the group consisting of an anti-GAL9 antibody, an anti-LAG3 antibody, an anti-VISTA antibody, an anti-KIR antibody, an anti-BTLA antibody, and an anti-TIGIT antibody.
  • the immune checkpoint inhibitor may be Ipilimumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab, Atezolizumab, Avelumab, and Durvalumab, but is not limited thereto.
  • antibody drug conjugate is a therapeutic agent that chemically combines an antibody and a cytotoxic drug and exhibits a high anticancer effect through targeted delivery.
  • ADC antibody drug conjugate
  • the anticancer agent may include one or more anticancer agents.
  • the compound, solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof may be compatible with two anticancer agents.
  • chemo-cancer agents and targeted anti-cancer agents chemo-cancer agents and anti-cancer agents
  • chemo-cancer agents and anti-cancer viruses chemo-cancer agents and anti-cancer viruses
  • targeted anticancer agents and antibody therapeutics chemo-cancer agents and cell therapies
  • chemotherapeutic agents and immune checkpoint inhibitors chemo-cancer agents and anti-cancer viruses
  • targeted anticancer agents and antibody therapeutics targeted anticancer agents and cell therapy agents
  • It may be a targeted anti-cancer agent and an immune checkpoint inhibitor.
  • anti-cancer virus and antibody therapeutics; anti-cancer viruses and cell therapies; and anticancer viruses and immune checkpoint inhibitors antibody therapeutics and cell therapeutics; and antibody therapeutics and immune checkpoint inhibitors.
  • the compounds, solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used together with three anticancer agents.
  • a different anticancer agent may be further included and used.
  • the compound, solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof may be used together with two or more chemotherapeutic agents and immune checkpoint inhibitors.
  • the two or more chemotherapeutic agents may include an alkylating agent and antimetabolite.
  • the compounds, solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used together with four anticancer agents. In addition to the three anticancer agents, different anticancer agents may be further included and used.
  • the compounds, solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used together with five anticancer agents. Different anticancer agents may be further included in the above four anticancer agents.
  • the compounds, solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used together with six anticancer agents.
  • the compound, solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in combination with an anti-cancer vaccine.
  • anti-cancer vaccine is an active immunotherapy that removes cancer cells by enhancing the immune function in vivo by administering a tumor-specific antigen (TSA) possessed by cancer cells to a cancer patient to activate the immune system.
  • TSA tumor-specific antigen
  • Anticancer vaccines include DNA vaccines, peptide vaccines, cell vaccines, etc., depending on the type of antigen and antigen delivery method, and cell vaccines and DNA vaccines developed by introducing antigens are currently being developed.
  • the compound, solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in combination with the anticancer agent and anticancer vaccine.
  • the compound and anticancer agent are the same as described above.
  • the cancers include squamous cell cancer, basal cell cancer, glioblastoma, bone cancer, stomach cancer, kidney cancer, lung cancer, bladder cancer, prostate cancer, breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, bladder cancer, head and neck cancer, and renal cell cancer.
  • the disease associated with overexpression of prostaglandin E 2 and/or overexpression of prostaglandin E 2 receptor may be caused by overexpression or overactivation of prostaglandin E 2 and/or prostaglandin E 2 receptor.
  • preventing refers to preventing a disease, e.g., a disease in an individual who may be predisposed to the disease, condition or disorder but has not yet experienced or exhibits pathology or signs of the disease. , to prevent a condition or disorder.
  • treating refers to inhibiting a disease, e.g., inhibiting a disease, condition, or disorder in a subject experiencing or exhibiting pathology or symptoms of the disease, condition, or disorder, i.e. preventing further development of the pathology and/or symptom, or ameliorating the disease, e.g., ameliorating the disease, condition or disorder in a subject experiencing or exhibiting the pathology or symptom of the disease, condition or disorder i.e. , reversing pathology and/or symptoms, such as reducing disease severity.
  • the compound represented by -7 or IB-8 exhibits an effective inhibitory activity against prostaglandin E 2 receptors, for example, EP 2 and/or EP 4 , and through antagonism to such prostaglandin E 2 receptors, prostaglandin By modulating the activity of E 2 , a therapeutic effect can be exerted.
  • the anticancer effect was increased compared to the compound or anti-PD-1 antibody alone. showed effect.
  • the compound, the chemo-anticancer agent and the anti-PD-1 antibody when administered in combination to a tumor animal model transplanted with mouse-derived lung carcinoma, the chemo-anticancer agent and the anti-PD-1 antibody It showed an increased anticancer effect compared to the standard treatment of combination administration.
  • the pharmaceutical composition may include conventional pharmaceutically acceptable carriers, excipients or additives.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a conventional method, and can be formulated into various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions, or parenteral dosage forms such as intramuscular, intravenous or subcutaneous administration. can be manufactured.
  • additives or carriers used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate , gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifying agents, diluents and the like.
  • the additives or carriers include water, saline, aqueous glucose solution, similar aqueous sugar solution, alcohol, glycol, ether (eg polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester, glycerides, surfactants, suspending agents, emulsifying agents and the like.
  • the dosage of the pharmaceutical composition is an amount effective for treatment or prevention of an individual or patient, and may be administered orally or parenterally as desired.
  • oral administration it is administered in an amount of 0.01 to 1000 mg per 1 kg of body weight per day, more specifically, 0.1 to 300 mg per 1 kg of body weight per day based on the active ingredient when administered parenterally, per 1 kg of body weight per day based on the active ingredient.
  • 0.01 to 100 mg, more specifically, 0.1 to 50 mg may be administered in one to several divided doses.
  • the administration dose for a specific subject or patient should be determined in light of various related factors such as the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, and severity of disease, and can be appropriately increased or decreased by experts.
  • the dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • a physician or veterinarian having ordinary skill in the relevant art can readily determine and prescribe the effective amount of the pharmaceutical composition required.
  • a physician or veterinarian may start with a dose of a compound of the present invention used in a pharmaceutical composition at a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved. can increase
  • the pharmaceutical composition includes within its scope a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a therapeutically effective amount of at least one of the compounds according to one embodiment, alone or in combination with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a therapeutically effective amount of at least one of the compounds according to one embodiment, alone or in combination with a pharmaceutical carrier.
  • therapeutically effective amount or “effective amount” means an amount sufficient to produce a beneficial or desired clinical result, eg, an amount sufficient to lessen, ameliorate, stabilize, reverse, slow or delay the progression of a disease.
  • the compound according to one embodiment may be administered alone, simultaneously with other anticancer agents, separately, or sequentially in combination.
  • the administration may be oral or parenteral administration.
  • oral administration it is administered in an amount of 0.01 to 1000 mg per 1 kg of body weight per day, more specifically, 0.1 to 300 mg per 1 kg of body weight per day based on the active ingredient when administered parenterally, per 1 kg of body weight per day based on the active ingredient. 0.01 to 100 mg, more specifically, 0.1 to 50 mg may be administered in one to several divided doses.
  • the administration dose for a specific individual or patient should be determined in light of various related factors such as the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, and severity of disease, and may be appropriately increased or decreased by experts. .
  • the term "individual” means a subject in need of treatment or prevention of a disease, and more specifically, a human or non-human primate, mouse, dog, cat, horse, cow, etc. of mammals.
  • Another aspect is the formula I, IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4 for the preparation of a medicament for preventing or treating cancer.
  • it provides the use of a pharmaceutical composition containing an anticancer agent as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is the compound, solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a kit for preventing or treating cancer comprising an anticancer agent as an active ingredient.
  • kit for preventing or treating cancer comprising an anticancer agent as an active ingredient.
  • n -BuLi 2.0 M in cyclohexane, 25.0 mL, 50.0 mmol, 2.5 equiv
  • tetrabromothiophene 8.0 g, 20.0 mmol, 1.0 equiv
  • THF 60 mL, 0.3 M
  • iodomethane 3.8 mL, 60.0 mmol, 3.0 equivalent
  • the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was added to saturated NH 4 Cl and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO 4 and then concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 3,4-dibromo-2,5-dimethylthiophene (4.9 g, yield 90%).
  • Step 3 Synthesis of methyl 4-bromo-2,5 dimethylthiophene-3-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of methyl 2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl(3-bromo-5-methoxybenzyl)carbamate
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl(3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)carbamate
  • Step 2 Synthesis of 3-(3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)oxetan-3-ol
  • Azetidinone (340.0 mg, 4.8 mmol), CuI (38.1 mg, 0.2 mmol), K 2 in a mixture of 1-iodo-3-methoxybenzene (936.1 mg, 4.0 mmol) in toluene (0.8 M).
  • CO 3 (1.1 g, 8.0 mmol) and N,N′- dimethylethylenediamine (43 ⁇ L, 0.4 mmol) were added and stirred at 140° C. for 24 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with brine (20 mL) and ethyl acetate (20 mL), and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 mL).
  • Step 2 1-(3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)azetidin-2-one
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl 3-(3-bromo-5-fluorophenyl)azetidine-1-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of methyl 6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl 6-(methylamino)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 3 Synthesis of ((4-bromo-2,5-dimethylthiophen-3-yl)methoxy)(tert-butyl)dimethylsilane
  • tert-butyldimethylsilyl chloride (777 mg , 5.16 mmol) and imidazole (439 mg, 6.44 mmol) were added and stirred for 24 hours.
  • the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 mL) and washed with distilled water (20 mL, twice). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was purified by column chromatography (5% EtOAc in Hexane) to ((4-bromo-2,5-dimethylthiophen-3-yl)methoxy)(tert-butyl)dimethylsilane (937 mg, yield 65%) was obtained as a colorless liquid.
  • Step 4 Synthesis of 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl(Z)-2-azido-3-(4-bromothiophen-2-yl)acrylate
  • Step 2 Synthesis of methyl 3-bromo-4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylate
  • Step 2 Preparation of methyl (Z) -2-azido-3- (4-bromo-5-methylthiophen-2-yl) acrylate
  • Step 2 Synthesis of ethyl 3-bromo-6-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of methyl 6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 2 Purification of methyl 6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Methyl 6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate (4.34 g) was purified by supercritical fluid chromatography (SFC) under the following conditions to obtain methyl (2S, 4S , 6S)-6-(((benzyloxy)carbonyl)amino)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate (2.99 g) and methyl(2R, 4R, 6R)-6-(((benzyloxy) The compounds of carbonyl)amino)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate (0.88 g) were each isolated as yellow oil.
  • Step 3 Synthesis of methyl(2R,4R,6R)-6-aminospiro[3.3]heptane-2-carboxylate hydrochloride
  • Step 1 Synthesis of methyl 1-benzyl-1H-indole-5-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of [1,1'-biphenyl] -4-yl (2,5-dimethylthiophen-3-yl) methanone
  • Step 2 Synthesis of [1,1'-biphenyl] -4-yl (4-bromo-2,5-dimethylthiophen-3-yl) methanone
  • Step 4 Synthesis of 4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxylic acid
  • Step 6 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxyl acid synthesis
  • Step 1 Synthesis of 2-([1,1′-biphenyl]-4-yl)-1-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)ethan-1-one
  • Step 3 Synthesis of 3-(2-([1,1′-biphenyl]-4-yl)ethyl)-4-bromo-2,5-dimethylthiophene
  • Step 4 Synthesis of 4-(2-([1,1′-biphenyl]-4-yl)ethyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxylic acid
  • Step 5 Methyl 6-(4-(2-([1,1′-biphenyl]-4-yl)ethyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane Synthesis of -2-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of (4-bromo-2,5-dimethylthiophen-3-yl)(3-fluoro-[1,1′-biphenyl]-4-yl)methanone
  • Step 2 Synthesis of 3-bromo-4-((3-fluoro-[1,1′-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,5-dimethylthiophene
  • Step 3 Synthesis of 4-((3-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxylic acid
  • Step 4 Methyl 6-(4-((3-fluoro-[1,1′-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido)spiro[ Synthesis of 3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of (2-amino-[1,1'-biphenyl]-4-yl)(4-bromo-2,5-dimethylthiophen-3-yl)methanone
  • Steps 2-5 6-(4-((2-amino-[1,1′-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido)spiro[ Synthesis of 3.3]heptane-2-carboxylic acid
  • Step 5 Synthesis of methyl 6-(2,5-dimethyl-4-(4-morpholinobenzyl)thiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of 6-(2,5-dimethyl-4-(4-morpholinobenzyl)thiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid
  • Methyl 6-(2,5-dimethyl-4-(4-morpholinobenzyl)thiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate (157 mg, 0.32 mmol) is H
  • LiOH ⁇ H 2 O 40 mg, 0.96 mmol
  • the reaction mixture was acidified by adding 1 N aqueous citric acid solution and extracted with EA (3 ⁇ 5 mL).
  • Step 1 Synthesis of 4-([1,1′-biphenyl]-4-carbonyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carbonitrile
  • Step 4 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-carbonyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxyl acid synthesis
  • Example 11 To a mixture of the compound of Example 10 (10 mg, 0.02 mmol) and ethanol (0.4 mL, 0.05 M), NaBH 4 (1.5 mg, 0.04 mmol) and CaCl 2 (2.0 mg, 0.02 mmol) were added and stirred for 12 hours. did After adding distilled water and ethyl acetate, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 , concentrated, and purified by silica gel column chromatography (DCM and MeOH) to obtain the compound of Example 11 (4.0 mg, yield 40%).
  • DCM and MeOH silica gel column chromatography
  • Step 1 Synthesis of [1,1'-biphenyl] -4-yl (4-bromo-2,5-dimethylthiophen-3-yl) methanol
  • [1,1'-biphenyl] -4-yl (4-bromo-2,5-dimethyl thiophen-3-yl) methanone (2.0 g, 5.39 mmol) obtained in step 2 of Example 1 and NaBH 4 (0.41 g, 10.8 mmol) and CaCl 2 (0.60 g, 5.39 mmol) were added to a mixture of ethanol (108 mL, 0.05 M) and stirred for 12 hours. After adding distilled water and ethyl acetate, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL).
  • Step 2 Synthesis of 3-([1,1'-biphenyl]-4-yl(methoxy)methyl)-4-bromo-2,5-dimethylthiophene
  • Step 3 Synthesis of 4-([1,1'-biphenyl]-4-yl(methoxy)methyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxylic acid
  • Step 4 Methyl 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-yl(methoxy)methyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane Synthesis of -2-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of 2-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)thiophene-3-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)thiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)thiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid
  • Step 3 Methyl 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-methylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate synthesis of
  • Step 4 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-methylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid synthesis
  • Step 3 Methyl 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-5-bromothiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate synthesis of
  • Step 4 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-5-bromothiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid synthesis
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2,5-dibromothiophene-3-carboxylate
  • Step 4 6-(4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2,5-dibromothiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-car Synthesis of boxylic acids
  • Step 1 Synthesis of 4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-2,5-dichlorothiophene-3-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of 3-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)thiophene-2-carboxylic acid
  • Step 2 Synthesis of methyl 6-(3-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)thiophene-2-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of 6-(3-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)thiophene-2-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid
  • Steps 1 and 2 Synthesis of methyl 6-(3-(4-chlorobenzyl)thiophene-2-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Methyl 6-(3-(4-chlorobenzyl)thiophene-2-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate (286 mg, 0.7 mmol), 3-fluoro-5-methoxy Phenylboronic acid (178 mg, 1.05 mmol, 1.5 equiv), Pd(OAc) 2 (16 mg, 0.07 mmol, 0.1 equiv), XPhos (67 mg, 0.14 mmol, 0.2 equiv) and K 3 PO 4 (297 mg, 1.4 mmol, 2.0 eq.) was stirred in 1,4-dioxane/H 2 O (10/1 mL) at 100° C.
  • Step 4 6-(3-((3′-fluoro-5′-methoxy-[1,1′-biphenyl]-4-yl)methyl)thiophene-2-carboxamido)spiro[ Synthesis of 3.3]heptane-2-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-5-bromothiophene-3-carboxylate
  • N -Bromosuccinimide N-Bromosuccinimide (NBS, 115 mg, 0.649 mmol) was added slowly at room temperature. After stirring for 15 hours, the reaction mixture was extracted with DCM and washed with aqueous sodium carbonate solution and distilled water. The organic layer was washed twice with distilled water, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-5-methylthiophene-3-carboxylate
  • Step 4 Methyl 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-5-methylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate synthesis of
  • Step 5 6-(4-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-5-methylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid synthesis
  • Step 3 Synthesis of methyl 6-(4-(4-chlorobenzyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of 6-(4-(4-chlorobenzyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 6-(2,5-dimethyl-4-(4-(pyridin-4-yl)benzyl)thiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of 6-(2,5-dimethyl-4-(4-(pyridin-4-yl)benzyl)thiophene-3-carboxamido)spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid
  • Example 27 The compound of Example 27 was obtained as a white solid in the same manner as in Example 26, except that pyridin-3-ylboronic acid was used instead of pyridin-4-ylboronic acid in step 1 of Example 26.
  • Step 1 Methyl 6-(4-((3',4'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido ) Synthesis of spiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 2 6-(4-((3',4'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2,5-dimethylthiophene-3-carboxamido) Synthesis of spiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 E2 수용체의 활성을 저해하는 신규 화합물 및 항암제를 유효성분을 포함하는 암 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 신규 화합물은 프로스타글란딘 E2 수용체의 활성을 저해하고, 대장암 및 폐암 종양모델에서 종양 성장을 억제하였다. 또한, 다른 항암제인 화학 항암제 및/또는 면역관문 억제제와 병용 투여할 경우, 항암 활성에 있어서 시너지 효과가 나타남을 확인하였다. 따라서, 상기 신규 화합물 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물은 암 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

프로스타글란딘 E2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
본 발명은 프로스타글란딘 E2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘(PG)은 트롬복산과 함께 프로스타노이드라고 칭해지는 생리 활성 물질로, 프로스탄산 골격을 갖는 지질이다.　프로스타글란딘　등의 프로스타노이드는 포스포리파아제 A2에 의해 막 인지질로부터 유리되는 아라키돈산으로부터 생합성된다.　프로스타글란딘은 그 5원자 고리에 붙는 산소 원자와 이중 결합의 상이에 따라, A~J의 각 군으로 구별된다. 또한, 프로스탄산 골격 측사슬의 이중 결합의 수에 따라 1~3군으로 구별된다. 예를 들어,　프로스타글란딘　E(PGE)에는 프로스탄산 골격 측사슬에 존재하는 이중 결합의 수가 상이한 PGE1, PGE2, PGE3의 각 군이 존재한다.
프로스타글란딘은 아라키돈산으로부터 사이클로옥시게나아제 I(COX-I) 혹은 사이클로옥시게나아제 II(COX-II)에 의해 생합성되는 PGG2로부터 PGH2가 생성되고, 이후, 산소 원자간의 결합의 절단의 상이에 의해, PGD2, PGE2, PGF2α　등이 생성된다. 각 프로스타글란딘의 생성 반응은 특이적 효소의 작용이 관여하며, 이들 효소에는 조직 특이성이 있는 것으로 알려져 있다. 한편, 프로스타글란딘 중에서도 PGE는 다양한 중요한 생물 활성을 담당하고 있는 것으로 여겨지고 있으며, 그 특이적 수용체를 통하여 혈관 확장, 혈압 강하, 자궁 수축 외에, 면역계의 조절 등에 관여하고 있다. PGE2의 수용체는 다른 PG 수용체와 마찬가지로, 7회 막관통 G 단백질 공액형 수용체로서, EP라고 약칭되고, 4종류의 서브 타입(EP1, EP2, EP3, EP4)의 존재가 밝혀져 있다. 각 서브 타입은 생체 내에 있어서, EP1이 세포 내 Ca2＋의 상승, EP2 및 EP4가 cAMP의 상승, 및 EP3이 cAMP의 감소에 관여하고 있다.
한편, 암은 전세계의 주요 사망 원인 중 하나이다. 종양은 비정상적으로 증식하는 악성 암세포뿐만 아니라, 기능적으로 지원하는 미세 환경으로 구성된다. 이러한 종양 미세 환경은 복잡한 배열의 세포, 세포 외 매트릭스 성분 및 신호 전달 분자로 구성되며, 간질 세포와 종양 세포 사이의 변화된 소통에 의해 확립된다. 종양의 크기가 커짐에 따라, 이들은 혈관 형성 인자(혈관의 성장 촉진)와 같이 종양의 성장을 도울 수 있거나, 또는 숙주 면역 반응의 공격을 피하는데 도움을 줄 수 있는 다양한 인자의 생성을 이끌어 낸다. 이러한 미세 환경 하에서 PGE2는 종양에서 생성되는 이러한 면역-조절 인자로서 기능을 발휘한다. PGE2의 EP 수용체, 특히, EP2 및 EP4는 여러 유형의 암에서, 구체적으로, 위장관(GI) 암 및 췌장암에서 비정상적으로 과발현된다. 또한, PGE2 및/또는 EP2 및/또는 EP4의 과발현은 식도 편평 세포 암종, 폐의 편평 세포 암종, 전립선암, 두경부 편평 세포 암종과 같은 암과 밀접한 상관 관계가 있다. 또한, 역학적으로, PGE2 신호 전달은 주로 종양 세포와 간질 세포 사이의 소통에 관여하여, 종양이 성장하는데 유리한 미세 환경을 조성하는 것으로 알려져 있다. 덧붙여, EP2 및/또는 EP4 과발현하고 있는 종양세포들도 발견되어 왔고, 이를 통해 PGE2 신호 전달이 종양세포들의 증식을 직접적으로 유도할 수 있다는 부분도 보고되었다.
그 밖에도, PGE2 길항제, 예를 들어, EP2 및/또는 EP4 길항제는 만성 염증 질환에 효과가 있고, 신경 퇴행성 질환인 간질, 알츠하이머병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증과 외상성 뇌손상과 같은 질환에서 효과가 있음이 보고된 바 있다.
이러한 기술적 배경 하에서, 임상적으로 다각적으로 활용될 수 있는 프로스타글란딘 E2 수용체에 대한 길항제에 대한 연구가 진행되고 있으나(한국공개특허 제10-2013-0092579호), 아직은 미비한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 안전하고 효과적인 항암제를 개발하기 위해 연구한 결과, 프로스타글란딘 E2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물을 화학 항암제 및/또는 면역관문 억제제와 병용할 시, 뛰어난 항암 효과를 나타낸다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
상기 목적 달성을 위해, 본 발명의 일 양상은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염; 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물 및 키트를 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000001
본 발명의 신규 화합물은 프로스타글란딘 E2 수용체의 활성을 저해하고 대장암 및 폐암 종양모델에서 종양 성장을 억제하였다. 또한, 다른 항암제인 화학 항암제 및/또는 면역관문 억제제와 병용 투여할 경우, 항암 활성에 있어서 시너지 효과가 나타남을 확인하였다. 따라서, 상기 프로스타글란딘 E2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학 조성물은 암 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 마우스 유래 대장암종 CT26 동물모델에서 A01(실시예 34b), 항-PD-1 항체, 또는 A01 및 항-PD-1 항체 병용투여에 따른 마우스 체중 변화를 관찰한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 마우스 유래 대장암종 CT26 동물모델에서 A01, 항-PD-1 항체, 또는 A01 및 항-PD-1 항체 병용투여에 따른 종양 크기를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 마우스 유래 대장암종 MC38 동물모델에서 A02(실시예 1b), 항-PD-1 항체, 또는 A02 및 항-PD-1 항체 병용투여에 따른 마우스 체중 변화를 관찰한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 마우스 유래 대장암종 MC38 동물모델에서 A02, 항-PD-1 항체, 또는 A02 및 항-PD-1 항체 병용투여에 따른 종양 크기를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 마우스 유래 폐암종 TC1 동물모델에서 Cisplatin, Pemetrexed 및 항-PD-1 항체 병용투여 또는 Cisplatin, Pemetrexed, 항-PD-1 항체 및 A01 병용투여에 따른 종양 크기를 측정하여 나타낸 그래프이다.
프로스타글란딘 E2 수용체 저해 화합물 및 항암제를 포함하는 약학 조성물
본 발명의 일 양상은, 프로스타글란딘 E2 수용체 저해 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 항암제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
프로스타글란딘 E2 수용체 저해 화합물
상기 프로스타글란딘 E2 수용체 저해 화합물의 일 양상은 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000002
상기 화학식 I에서,
X 및 Y 중 어느 하나는 S이고, 나머지 하나는 CR1이고,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000003
는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 이들 중 2개가 이중 결합이고;
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R3은
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000004
이거나; 또는
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R2 및 R3은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000005
를 형성하되,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000006
의 질소 원자에
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000007
가 결합되고,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000008
의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
W는 -(CH2)o-, -(CH2)o-C≡C-, -C(O)-, -O-, -S-, -NH- 또는 -N(C1-C6 알킬)-이고, 상기 CH2의 H는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
Cy는 C6-C14 아릴, 4원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있고;
Ra는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소 또는 -V-Cy2이되, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고,
여기서 V는 부재하거나, -NH-, -NHCH2-, -NHCH3-, -CONH-, -NHCO-, -NHSO2-, -S-, -SO2-, -CH2-, -OCH2- 또는 -O-이고,
Cy2는 C6-C14 아릴, 4원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R''로 임의로 치환될 수 있고;
R'은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -CO-(C1-C6 알킬), -C(O)H, -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -CONH-(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-CO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 -(CH2)p-(C3-C8 사이클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 옥소 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R5, R6 및 R7은 각각 하기의 정의를 갖고
(i) R5 및 R6가 H이고 R7이 부재이거나,
(ii) R5 및 R6가 함께 -(CH2)q-를 나타내고, R7이 부재이거나,
(iii) R5가 H이고, R6 및 R7이 함께 -(CH2)r-를 나타내고;
P는 부재 또는 -CH2-이되, R7이 부재이면, P도 부재이고;
R8은
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000009
이고, 여기서, Z는 -(CH2)s이고, R8'은 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, m 및 n 중 하나 이상은 0이 아니고, P 및 R7이 부재인 경우, l은 0이고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
q 및 r은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
s는 0 내지 3의 정수이다.
일부 실시태양에서, X는 S이고 Y는 CR1이거나, X는 CR1이고 Y는 S이다. 일 구체예에서,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000010
는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 이들 중 2개가 이중 결합으로서, X 및 Y를 함유한 5원환이 티오페닐 고리를 형성하도록 한다.
일부 실시태양에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -NH-(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2일 수 있고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 할로알콕시일 수 있다. 일 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬일 수 있다.
일부 실시태양에서, R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐일 수 있고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, R2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 페닐일 수 있다. 일 구체예에서, R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 페닐 등일 수 있다.
일부 실시태양에서, R3는
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000011
일 수 있다.
다른 실시태양에서, R2 및 R3은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000012
를 형성하여 4H-티에노[3,2-b]피롤 융합 고리를 형성할 수 있고, 이 경우
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000013
의 질소 원자에
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000014
가 결합될 수 있다.
일 구체예에서,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000015
의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000016
의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000017
의 탄소 원자는 C1-C3 알킬로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, W는 -(CH2)o-, -(CH2)o-C≡C-, -C(O)-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-일 수 있고, 상기 CH2의 H는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
일 구체예에서, W는 -(CH2)o-, -C(O)-, -O-, -NH-, 또는 -N(C1-C6 알킬)-일 수 있다. 다른 구체예에서, W는 -(CH2)o- 또는 -(CH2)o-C≡C-일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 CH2의 H는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 또는 C1-C3 알콕시로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 CH2의 H는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, o는 0, 1 또는 2의 정수일 수 있다. 일 구체예에서, o는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
일부 실시태양에서, Cy는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 나프틸; 피롤일, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸릴, 이미다졸일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일로부터 선택된 헤테로아릴; 또는 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모르폴린일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
일 구체예에서, Cy는 페닐, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 피롤일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 모르폴린일 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 인돌릴 또는 피페라진일일 수 있다.
상기 Cy는 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, R'은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -NH-(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2일 수 있다. 일 구체예에서, R'은 할로겐, 아미노, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있다. 일 구체예에서 R'은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 또는 다이에틸아미노 등일 수 있다.
일부 실시태양에서, Ra는 수소, 할로겐, 아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, -NH-(C1-C3 알킬), 또는 -N(C1-C3 알킬)2, 또는 -V-Cy2일 수 있다. 일 구체예에서, Ra는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 -V-Cy2일 수 있다. 일 구체예에서, Ra는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 또는 -V-Cy2일 수 있다. 일 구체예에서, Ra는 -V-Cy2일 수 있다.
일부 실시태양에서, V는 부재하거나, -NH-, -NHCH2-, -NHCH3-, -S-, -SO2-, -CH2-, -OCH2- 또는 -O-일 수 있다. 일 구체예에서, V는 부재하거나, -CH2- 또는 -O-일 수 있다. 일 구체예에서, V는 부재하거나, -CH2-일 수 있다.
일부 실시태양에서, Cy2는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, Cy2는 페닐; 피롤일, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸릴, 이미다졸일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일로부터 선택된 헤테로아릴; 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모르폴린일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸; 또는 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헵텐일일 수 있다.
일 구체예에서, Cy2는 페닐, N 또는 O에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N 또는 O에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 또는 7원 헤테로사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬 및 C4-C7 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, Cy2는 페닐, 피롤일, 퓨란일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜텐일, 또는 사이클로헥센일일 수 있다. 일 구체예에서, Cy2는 페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 사이클로헥실, 또는 사이클로헥센일 수 있다.
상기 Cy2는 R''으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시태양에서, R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, 및 -(CH2)p-(C3-C5 사이클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 옥소 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬은 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일 및 테트라하이드로퓨란일 또는 C3-C5 사이클로알킬일 수 있다. 일 구체예에서, p는 0, 1 또는 2의 정수일 수 있다. 일 구체예에서 p는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
일 구체예에서, R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 아제티딘일 또는 옥세탄일; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸일 수 있다.
다른 구체예에서, R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 아제티딘일 또는 옥세탄일; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸일 수 있다.
일 구체예에서, R''은 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 아미노에틸, 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 아미노, 옥소, -S-CH3, -S-CH2CH3, -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH(CH3)2, -COOCH2CH(CH3)2, -COOC(CH3)4, -COOH, -CONH2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2NHCOOCH3, -CH2NHCOOCH2CH3, -CH2NHCOOCH2CH2CH3, -CH2NHCOOCH(CH3)2, -CH2NHCOOCH2CH(CH3)2, -CH2NHCOOC(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, 아제티딘일, 옥세탄일, 사이클로프로필, 사이클로부틸메틸일 수 있다.
일 구체예에서, Ra는 -V-Cy2이고,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000018
는 하기 군으로부터 선택되는 구조를 갖되, Cy 및 Cy2는 각각 R' 및 R''으로 임의로 치환될 수 있다:
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000019
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000020
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000021
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000022
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000023
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000024
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000025
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000026
및
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000027
.
일부 실시태양에서, R4는 수소 또는 C1-C3 알킬일 수 있다.
일부 실시태양에서, R5 및 R6가 H이고 R7이 부재일 수 있고, 화학식 I에서 아미드 결합에 부착되는 구조는 하기 구조일 수 있다:
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000028
(이 때, n 및 m은 각각 1 또는 2의 정수일 수 있다.)
다른 실시태양에서, R5 및 R6가 함께 -(CH2)q-를 나타내고, R7이 부재일 수 있고, 이 경우, 화학식 I에서 아미드 결합에 부착되는 구조는 하기 구조일 수 있다:
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000029
(이 때, n, m 및 q는 각각 1 또는 2의 정수일 수 있다.)
또 다른 실시태양에서, R5가 H이고, R6 및 R7이 함께 -(CH2)r-를 나타낼 수 있고, 이 경우, 화학식 I에서 아미드 결합에 부착되는 구조는 하기 구조일 수 있다:
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000030
(이 때, n, m, r 및 l은 각각 1 또는 2의 정수일 수 있다.)
일 구체예에서, 화학식 I에서 아미드 결합에 부착되는 구조는 해당 구조의 이성질체를 포함하며, 예컨대, 하기 구조일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다:
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000031
또는
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000032
.
일부 실시태양에서, R8은
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000033
이고, 여기서 Z는 -(CH2)s이고, R8'은 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시일 수 있으며, s는 0 또는 1의 정수일 수 있다. 일 구체예에서, s는 0이고, R8'은 하이드록시일 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 I은 하기 화학식 IA-1 또는 IA-2일 수 있다:
[화학식 IA-1]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000034
[화학식 IA-2]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000035
상기 화학식 IA-1 및 IA-2에서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R3은
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000036
이고;
W, Cy, Ra, R4, R8, n, m, r 및 l은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 화학식 I에서 R1, R2, W, Cy, Ra, R4, R8, n, m, r 및 l에 관하여 설명한 구체예 및 실시태양은 구조적으로 허용되는 한 화학식 IA-1 및 IA-2에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다.
화학식 IA-1 및 IA-2의 일부 실시태양에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 할로알콕시일 수 있다. 일 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬일 수 있다.
일부 실시태양에서, R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐일 수 있고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 C3-C6 사이클로알킬 및 페닐은 하나 이상의 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, R2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 페닐일 수 있다.
일부 실시태양에서, W는 -(CH2)o-, -(CH2)o-C≡C-, -C(O)-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-일 수 있다. 일 구체예에서, W는 -(CH2)o-, -C(O)-, -O-, -NH-, 또는 -N(C1-C6 알킬)-일 수 있다. 이 경우, W의 상기 CH2의 H는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, Cy는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 예컨대, Cy는 페닐, 피롤일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 모르폴린일 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 인돌릴 또는 피페라진일일 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 피라졸릴, 또는 피페라진일일 수 있다.
상기 Cy는 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시태양에서, R'은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -NH-(C1-C3 알킬), 또는 -N(C1-C3 알킬)2일 수 있다. 일 구체예에서, R'은 할로겐, 아미노, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있다.
일부 실시태양에서, Ra는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 -V-Cy2일 수 있다. 일 구체예에서, Ra는 -V-Cy2일 수 있다.
일부 실시태양에서, V는 부재하거나, -NH-, -NHCH2-, -NHCH3-, -S-, -SO2-, -CH2-, -OCH2- 또는 -O-일 수 있다. 일 구체예에서, V는 부재하거나, -CH2-, 또는 -O-일 수 있다.
일부 실시태양에서, Cy2는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, Cy2는 페닐, N 또는 O에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N 또는 O에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 또는 7원 헤테로사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬 및 C4-C7 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, Cy2는 페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일일 수 있다. 일 구체예에서, Cy2는 페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 사이클로헥실, 또는 사이클로헥센일일 수 있다.
상기 Cy2는 하나 이상의 R''로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시태양에서, R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, 및 -(CH2)p-(C3-C5 사이클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 이 때, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 옥소 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다.
일 구체예에서, R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 아제티딘일 또는 옥세탄일; 및 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시태양에서, R4는 수소 또는 C1-C3 알킬일 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 IA-1 또는 IA-2를 갖는 화합물은 하기 화학식 IA-3 또는 IA-4로 나타낼 수 있다:
[화학식 IA-3]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000037
[화학식 IA-4]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000038
상기 화학식 IA-3 및 IA-4에서, R1, R2, R3, R4 및 R8은 상기 화학식 IA-1 및 IA-2에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB-1일 수 있다:
[화학식 IB-1]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000039
화학식 IB-1에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000040
의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
W, Cy, Ra, R4, R5, R6, R7, R8, P, n, m 및 l은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I에서 W, Cy, Ra, R4, R8, R6, R7, R8, P, n, m 및 l에 관하여 설명한 구체예 및 실시태양은 구조적으로 허용되는 한 화학식 IB-1에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다.
일부 실시태양에서, 화학식 IB-1을 갖는 화합물은 하기 화학식 IB-2, IB-3 또는 IB-4로 나타낼 수 있다:
[화학식 IB-2]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000041
[화학식 IB-3]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000042
[화학식 IB-4]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000043
화학식 IB-2, IB-3 및 IB-4의 일부 실시태양에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 할로알콕시일 수 있다.
일부 실시태양에서,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000044
의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로 임의로 치환될 수 있다. 일 구체예에서,
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000045
의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 C1-C3 알킬로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, W는 -(CH2)o-, -(CH2)o-C≡C-, -C(O)-, -O-, -NH- 또는 -N(C1-C3 알킬)-일 수 있다. 일 구체예에서, W는 -(CH2)o- 또는 -(CH2)o-C≡C-일 수 있다. 이 경우, 상기 CH2의 H는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, Cy는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 피롤일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인다졸릴일 수 있다. 일 구체예에서, Cy는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 또는 인돌릴일 수 있다.
상기 Cy는 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시태양에서, R'은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -NH-(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2일 수 있다. 일 구체예에서, R'은 할로겐, 아미노, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬일 수 있다.
일부 실시태양에서, Ra는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 -V-Cy2일 수 있다. 이 때, V는 부재하거나, -NH-, -NHCH2-, -NHCH3-, -S-, -SO2-, -CH2-, -OCH2- 또는 -O-일 수 있다. 일 구체예에서, V는 부재하거나, -CH2-, 또는 -O-일 수 있다. 일 구체예에서, V는 부재하거나 -CH2-일 수 있다.
일부 실시태양에서, Cy2는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, Cy2는 페닐, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴일 수 있다. 일 구체예에서, Cy2는 페닐, 피롤일, 퓨란일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜텐일, 또는 사이클로헥센일일 수 있다. 일 구체예에서, Cy2는 페닐, 피라졸릴, 피리딘일, 또는 피리미딘일일 수 있다.
상기 Cy2는 하나 이상의 R''으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시태양에서, R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, 및 -(CH2)p-(C3-C5 사이클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 옥소 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다.
일 구체예에서, R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 아제티딘일 또는 옥세탄일; 및 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시태양에서, R4는 수소 또는 C1-C3 알킬일 수 있다.
일부 실시태양에서, R8은
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000046
이고, 여기서, Z는 -(CH2)s이고, R8'은 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시일 수 있다. 이 경우, s는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
일 구체예에서, l, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수일 수 있다. 일 구체예에서, o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수일 수 있다. 일 구체예에서, q 및 r은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수일 수 있다. 일 구체예에서, s는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 IB-1의 화합물은 하기 화학식 IB-5, IB-6, IB-7 또는 IB-8일 수 있다:
[화학식 IB-5]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000047
[화학식 IB-6]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000048
[화학식 IB-7]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000049
[화학식 IB-8]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000050
상기 화학식 IB-5, IB-6, IB-7 및 IB-8에서, R1, W, Cy, Ra, R4 및 R8은 화학식 IB-1에 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000051
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000052
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000053
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000054
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000055
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000056
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000057
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000058
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000059
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000060
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000061
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000062
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000063
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000064
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000065
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000066
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000067
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000068
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000069
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000070
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000071
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000072
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000073
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000074
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000075
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000076
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000077
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000078
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000079
및
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000080
.
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물일 수 있다:
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000081
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000082
및
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000083
.
정의
본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가지며, 달리 언급되지 않으면, 약리학, 약품 제조학, 질량 분광법, NMR, HPLC, 생화학 등의 종래 기술을 기초로 종래의 측정 방법, 제조 방법, 종래의 성분 또는 물질이 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, "또는"과 "및"은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하다" 및 "포함된"은 개방형의 의미로서, 화합물, 조성물 또는 방법이 열거된 특징 또는 성분 이외에 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 잔기의 연결기 말단에 표시된 "*"은 화합물의 나머지 부분에 결합하는 위치를 표시한다.
본 명세서에서, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 알킬은 C1-C15 알킬, C1-C12 알킬, C1-C9 알킬, C1-C6 알킬, 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 알킬의 예로는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 및 이들의 가능한 모든 이성질체들을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형 탄화수소 잔기가 산소로 연결된 것을 나타낸다. 상기 알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시, 또는 이소프로폭시, 이소부톡시, 및 t-부톡시와 같이 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "사이클로알킬"은 명시된 수의 탄소원자를 고리 원소로서 갖는 포화 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3-C8 사이클로알킬은 고리 원소로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 상기 사이클로알킬은 C3-C15 사이클로알킬, C3-C13 사이클로알킬, C3-C11 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 C3-C5 사이클로알킬일 수 있으며, 다환의 탄화수소 고리 갖는 사이클로알킬은 2 이상의 사이클로알킬이 가교 또는 융합되어 있을 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "사이클로알켄일"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 불포화 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리를 지칭한다. 예컨대, 사이클로알켄일은 사이클로펜트-1-엔-1-일, 사이클로헥스-1-엔-1-일, 사이클로헥스-1,3-다이엔-1-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "하이드록실"은 -OH기를 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "옥소"는 구조 =O를 갖는 치환체를 지칭하며, 여기서 원자와 산소 원자 사이에 이중 결합이 존재한다.
본 명세서에서, 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 지칭한다. 일부 실시 태양에서, 알킬의 수소 원자 중 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체될 수 있다. 일 실시예에서, 수소원자는 동일한 할로겐 원자(예컨대, 플루오로)로 대체될 수 있거나, 상이한 할로겐 원자의 조합(예컨대, 플루오로 및 클로로)에 의해 대체될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "할로알콕시"는 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시기를 지칭하며, 상기 "할로알킬"에서 설명된 사항이 "할로알콕시"에도 적용된다.
본 명세서에서, 용어 "아릴"은 단환 또는 다환의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 상기 아릴은 인접하는 탄소 원자 사이에서 이중 결합이 교대(공명)하는 것으로서, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 상기 아릴은 예를 들면, C6-C14 아릴, C6-C10 아릴, C6-C9 아릴일 수 있고, 예를 들어, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 톨루일, 나프탈렌일, 안트라센일, 또는 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "헤테로아릴"은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리-형성 원자로서 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 상기 헤테로아릴은 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자, 1개 내지 3개의 헤테로 원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일 구체예에서 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 N, 1개 또는 2개의 N, 또는 1개의 N을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 4개 내지 14개, 5개 내지 10개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 포함할 수 있다.
모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 퓨린일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨로피리딘일, 옥소크로멘, 디옥소이소인돌린, 이미다조피리딘일, 피롤로피리딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 명시된 수의 고리 원소를 갖는 단환식 또는 다환식 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 지칭한다(즉, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 헤테로원자를 포함하여 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리원소를 갖는 헤테로사이클로알킬기를 말한다). 다환식 헤테로사이클로알킬은 2 이상의 헤테로사이클로알킬이 가교 또는 융합되어 있을 수 있다.
일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자, 1개 내지 3개의 헤테로 원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일 구체예에서 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 3개의 N, 1개 또는 2개의 N, 또는 1개의 N을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 3개 내지 7개, 3개 내지 6개, 4개 내지 6개, 4개 내지 10개, 또는 4개 내지 14개의 고리 원자를 포함할 수 있다.
예컨대, 상기 헤테로사이클로알킬기는 비제한적으로 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 피롤린일, 디하이드로퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 디하이드로티오펜일, 테트라하이드로티오펜일, 설폴란일(sulfolanyl), 디옥솔란일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸린일, 이소티아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 이속사졸린일, 이속사졸리딘일, 트리아졸린일, 트리아졸리딘일, 테트라졸린일, 테트라졸리딘일, 피란일, 디하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티오피란일, 테트라하이드로티오피란일, 디하이드로티오피란일, 디옥산일, 테트라하이드로트리아진일, 헥사하이드로트리아진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페리딘일, 디하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피리미딘일, 디하이드로피리미딘일, 디하이드로피리다진일, 테트라하이드로피리다진일, 테트라하이드로옥사진일, 헥사하이드로아제핀일, 퍼하이드로아제핀일, 퍼하이드로옥세핀일, 인돌린일, 이소인돌린일, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조퓨란일, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 크로만일, 이소크로만일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[3.2.1]헵탄일, 7-아자바이사이클로[4.1.0]-헵탄일, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 트로판일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, 및 이들의 N-옥사이드, 설폰 또는 설폭사이드를 포함한다.
일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 티오모르폴린일 또는 모르폴린일을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 특정 치환기의 한정 없이 언급된 "임의로 치환된"은 임의의 치환기로 치환 또는 비치환된 모이어티를 포괄하며, 예컨대 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 4원 내지 14원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬로 치환된 모이어티를 포함한다. 일 구체예에서, "임의로 치환된" 모이어티는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 치환된 모이어티를 포함한다.
본 명세서에서, 치환기의 조합이 하나의 기, 예를 들어, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬 등과 같이 지칭될 경우, 마지막으로 언급된 기가 분자의 마지막에 부착된 원자를 함유한다.
본 명세서에서, 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본 명세서에서, 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 임의의 용매일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 기하이성질체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하여, 라세미체, 단일 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 단일 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 등의 형태일 수 있다. 일 실시예에서, 비대칭 중심의 성질 또는 제한된 회전으로 인하여 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
2 이상의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본원에 개시된 화학 구조의 여러 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체가 존재할 수 있으며, 순수한 이성질체, 분리된 이성질체, 부분적으로 순수한 이성질체, 또는 라세미 혼합체 등이 모두 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
상기 이성질체의 정제 및 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다. 예컨대, 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 공정 또는 결정화에 의해 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있고, 라세미체는 키랄 상의 크로마토그래피 공정 또는 분할에 의해 각각 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 호변이성질화 할 수 있는 기를 포함하는 경우, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 예컨대, 2-하이드록시 피리딘은 2-피리돈을 포함할 수 있으며, 이러한 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 포함할 수 있으며, 비제한적으로 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 염기로부터 형성될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 부가염, 예컨대, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염, 암모늄염, 구리염, 제2철염, 제1철염, 망간염, 아연염 등을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 염기 부가염, 예컨대, 아르기닌, 베타인염, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 다이사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 등으로부터 유도된 염을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예컨대, 화학식 I의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 산 부가염 형태는 적절한 염기의 처리에 의해 용이하게 유리 염기 형태로 전환될 수 있으며, 상기 염기 부가염 형태는 적합한 산을 처리함으로써 용이하게 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
화합물의 일반적 제조방법
한편, 상기 화합물은 하기에 대표적으로 도시된 방법에 따라 유기/의약 화학 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 화학적 변경을 통하여 제조할 수 있다.
하기 일반 반응식은 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조 방법을 일반적으로 예시한 것으로서, 통상의 기술자라면 본원 실시예에 구체적으로 개시된 제조방법을 기초로, 목적하는 화합물에 적합한 출발물질, 반응 온도, 반응 조건, 촉매, 용매, 처리방법 등을 적절히 선택하여 화학식 I의 화합물을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
예컨대, 티오펜 고리를 갖는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 5에 따라서 제조할 수 있다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000084
[반응식 2]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000085
[반응식 3]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000086
[반응식 4]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000087
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000088
[반응식 5]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000089
예컨대, 4H-티에노[3,2-b]피롤 융합 고리를 갖는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 6에 따라서 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000090
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000091
상기 반응식 1 내지 6에 따른 화합물의 제조시, 메틸 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 염산염 대신에 적절한 아미노-사이클로알킬-카르복실레이트 화합물, 예컨대 메틸 3-아미노사이클로부탄-1-카르복실레이트, 메틸 3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트, 메틸 4-아미노바이사이클로[1.1.1]옥탄-1-카르복실레이트 등을 사용하여 아미드 결합에 다양한 고리 구조가 결합된 화합물들을 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 종양성장 억제 효과를 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 화합물을 마우스 유래 대장암 및 폐암 종양모델에서 투여한 결과, 대조군과 비교하여 종양의 성장을 억제하였다.
항암제
본 발명의 상기 항암제는 화학항암제, 표적항암제, 항암 바이러스, 항체치료제, 세포치료제, 면역관문 억제제 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "화학항암제"는 항종양 약물(Antineoplastic agent) 또는 세포독성 약물(Cytotoxic agent)라고도 한다. 주로 DNA에 직접 작용하여 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나 대사경로에 핵산 전구체의 합성을 방해하고 세포분열을 저해함으로써 항암활성을 나타내는 약물을 총칭하는 것이다. 상기 항종양 약물은 종양세포 뿐 아니라, 정상세포에도 작용하여 세포독성을 나타낸다. 화학항암제는 유지요법(Maintenance therapy)에 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어, "유지요법"은 초기 항암치료 후 약물로 암을 치료하는 것으로, 암의 재발을 예방하거나 지연시키기 위하여 실시하는 치료방법을 의미한다.
구체적으로, 화학항암제는 Alkylating Agent, Microtubule Inhibitor, Antimetabolite 및 Topoisomerase Inhibitor으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. Alyklating Agent는 Mechlorethamine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Melphalan, Chlorambucil, Thiotepa, Altretamine, Procarbazine, Busulfan, Streptozotocin, Carmustine, Lomustine, Dacarbazine, Cisplatin, Carboplatin 및 Oxaliplatin으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다. Microtubule Inhibitor는 Docetaxel, Paclitaxel, Velban, Oncovin 및 Navelbine으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다. Anti-metabolite은 Fluorouracil, Capecitabine, Cytarabine, Gemcitabine, Fludarabine, Methotrexate, Pemetrexed 및 Mercaptopurine으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다. Topoisomerase Inhibitor는 Hycamtin, Camptosar, Vepesid, Blenoxane, Adriamycin 및 Cerubidine으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "표적항암제"는 암세포에만 많이 나타나는 특정 단백질이나 특정 유전자 변화를 표적으로 암의 성장과 발생에 관여하는 신호를 차단하여 암세포 특이적으로 사멸시키는 치료제이다. 세포 외부에서 반응하는 단일클론항체와 세포 내부에서 작용하는 저분자(Small molecule) 물질로 분류된다. 단일 클론항체는 세포 외부에 전달되는 암세포 유도신호를 차단하는 항암제로 증식, 사멸 등과 관련된 개시 신호에 작용하며, 저분자 물질은 세포 내부에서 발생하는 복잡한 신호전달에 작용한다.
구체적으로, 표적이 되는 단백질은 EGFR, VEGFR, CD20, CD38, RNAK-L, BTK, Bcr-abl, PDGFR/FGFR 계열, MEK/RAF/KRAS, HER2/Neu, Ubiquitin, JAK, ALK, PARP, TGFβRI, Proteasome, Bcl-2, C-Met, VR1, VR2, VR3, c-kit, AXL, RET, Braf, DNMT, CDK4/6, STING 등 일 수 있다.
상기 표적항암제는 Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib, Panitumumab, Axitinib, Lenvatinib, Bevacizumab, Ramucirumab, Aflibercept, Rituximab, Obinutuzumab, Daratumumab, Denosumab, Ibrutinib, Dasatinib, Nilotinib, Imatinib, Bosutinib, Galunisertib, Vactosertib, Nintedanib, Sunitinib, Sorafenib, Cabozantinib, Regorafenib, Masitinib, Semaxanib, Tivozanib, Vandetanib, Pazopanib, Trametinib, Dabrafenib, Sotorasib, Afatinib, Lapatinib, Neratinib, Lenalidomide, Ixazomib, Ruxolitinib, Lestaurtinib, Pacritinib, Cobimetinib, Selumetinib, Binimetinib, Alectinib, Crizotinib, Venetoclax, Bemcentinib, Gilteritinib, Selpercatinib, Pralsetinib, Vemurafenib, Olaparib, Talazoparib, Niraparib, Rucaparib, Azacitidine, Decitabine, Guadecitabine, Abemaciclib, Ribociclib, Palbociclib, CDNs, SB11285 및 DMXAA로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "표피생장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor, EGFR)"은 세포의 성장, 분열, 생존 및 사멸을 조절하는 세포막 수용체로서, 다양한 암에서 종양 조직 내에 EGFR의 발현이 증가되어 있다. 상기 EGFR이 증가된 종양조직은 침습, 전이 및 항암제 내성이 높은 것으로 알려져 있다. EGFR 억제제는 상기 EGFR을 저해하는 물질은, 일 구체예로 Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib 또는 Panitumumab 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "혈관생성인자수용체(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR)"는 혈관신생을 유도하는 혈관생성인자의 세포막 수용체로서, VEGFR 억제제는 상기 혈관신생을 저해하여 종양의 성장 및 전이를 억제한다. VEGF 억제제 또는 VEGFR 억제제의 일 구체예로, Axitinib, Lenvatinib, Bevacizumab, Ramucirumab 또는 Aflibercept 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "CD20(B lymphocyte antigen CD20)"은 B 세포 표면에 발현된 단백질로서 B 세포 림프종 치료를 위한 표적 단백질로 사용되고 있다. CD20 표적억제제는 Rituximab 또는 Obinutuzumab 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "CD38(Cluster of differentiation 38)"은 면역세포에서 신호전달계 수용체 역할을 하면서 세포의 증식 및 사멸을 조절하는 단백질로서, 이를 표적으로 하는 억제제는 Daratumumab 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "RNAK-L(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)"은 파골세포의 표면에서 발현되는 RANK 수용체로, 리간드와 결합하여 활성화되면 뼈의 파괴를 일으키는 작용을 한다. RANK-L 억제제는 골전이나 골다공증에 의해 고통받는 암환자에게 주로 사용하며, 구체적으로 Denosumab 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "BTK(Bruton's tyrosine kinase)"는 B 세포의 증식에 관여하는 효소로서 과발현시 혈액암으로 발전할 수 있다. BTK 표적억제제의 일 구체예는 Ibrutinib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "Bcr-abl"은 만성골수성백혈병 환자에서 많이 발현되는 융합 단백질로서, 혈액 세포의 비정상적인 증식을 유도하는 것으로 알려져 있다. 구체적으로, 상기 단백질의 억제제는 Dasatinib, Nilotinib, Imatinib 또는 Bosutinib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "종양성장인자β수용체(Tumor growth factor β receptor, TGFβR)"는 종양성장인자의 세포막 수용체로서, 상피세포와 조혈세포의 성장, 이동, 분화 및 사멸 등을 조절한다. 상기 TGFβR 표적억제제에는 Galunisertib 또는 Vactosertib 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "PDGFR(Platelet derived growth factor)"는 암세포에서 빈도 높게 발현되는 PDGF의 세포막 수용체로서, 혈관 신생에 관여하여 암의 성장, 전이, 약물 내성을 조절하는 것으로 알려져 있다. FGFR(Fibroblast growth factor receptor)은 섬유아세포 성장인자(FGF)의 수용체로서, 세포성장, 분화 및 이동 등을 포함한 다양한 생물 과정들을 조절한다. FGFR 유전자는 돌연변이가 잘 일어나며, 이러한 변이체는 유방암, 자궁암, 난소암, 자궁경부암 등에서 흔히 관찰된다. PDGFR 또는 FGFR을 표적으로 하는 억제제는 Nintedanib, Sunitinib, Sorafenib, Cabozantinib, Lenvatinib, Regorafenib, Masitinib, Semaxanib, Tivozanib, Vandetanib, Axitinib 또는 Pazopanib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "MEK/RAF/KRAS"는 세포증식, 세포주기 조절, 세포생존, 혈관신생, 세포의 이동 등에 관여하는 세포내 신호전달 매개체로, 암세포에서 과활성 되어있다. MEK/RAF/KRAS를 표적으로 억제제는 Trametinib, Dabrafenib 또는 Sotorasib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "HER-2/neu(Human epidermal growth factor receptor 2)는 PI3K/AkT를 활성화를 통해 세포 증식을 조절한다. 전이성 유방암 및 난소암 등에서 과발현 되어 있고 항암제 내성을 유발하는 것으로 알려져 있다. Her2/neu 표적항암제는 Trastuzumab, Afatinib, Lapatinib 또는 Neratinib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "유비퀴틴(Ubiquitin)"은 다른 단백질에 결합하여 단백질 분해효소인 프로테아좀(Proteasome)에 의한 단백질 분해(Ubiquitin-proteasome system, UPS)를 유도함으로써 세포 항상성을 유지시킨다. 상기 UPS의 비정상적인 발현 또는 활성이 다양한 종양에서 관찰되며, 이들의 억제제는 항암활성을 나타낸다. 구체적으로 유비퀴틴 또는 프로테아좀을 표적으로 하는 억제제는 Lenalidomide 또는 Ixazomib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "JAK(Janus kinase)"은 세포증식, 세포생존, 세포의 이동 및 면역반응를 조절하는 전사인자인 STAT의 상위 단백질로서, JAK의 억제제는 STAT의 활성 억제를 통해 세포증식을 감소시키고 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져있다. 상기 JAK 표적억제제는 Ruxolitinib, Lestaurtinib 또는 Pacritinib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "MAP2K(Mitogen-activated protein kinase kinase)"는 MAPK를 인산화시켜 세포증식, 세포주기 조절, 세포생존, 혈관신생, 세포의 이동 등에 관여하는 세포내 신호전달 매개체로, 암세포에서 과활성 되어있다. MAP2K 표적억제제는 Cobimetinib, Selumetinib, Trametinib 또는 Binimetinib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "ALK(Anaplastic lymphoma kinase, 역형성림프종 키나제)"는 세포증식, 세포의 이동, 혈관신생성을 촉진하고, 세포사멸을 억제하는 신호 전달 메개체로 다양한 암조직에서 과활성 되어있다. ALK 표적억제제는 Alectinib 또는 Crizotinib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "Bcl-2"는 세포사를 억제하는 단백질로, 다양한 암조직에서 과발현 또는 과활성 되어 있다. Bcl-2를 표적으로 하는 억제제는 Venetoclax 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "C-Met"은 간세포성장인자(Hepatocyte growth factor, HGF)의 수용체로서, 세포성장, 형성, 운동성, 생존 및 혈관 신생 등에 관련된 신호전달을 활성화한다. C-Met 표적항암제는 Crizotinib 또는 Cabozantinib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "VR(Vanilloid receptor)는 TRPV(Transient receptor potential vanilloid)로도 알려져 있으며, VR1, VR2, VR3, VR4, VR5 및 VR6 형태로 존재한다. VR은 암 진행 과정에서 각 단계별로 암세포의 증식, 사멸, 이동, 침윤 및 혈관신생을 조절하는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에서, 용어 "c-kit"는 CD117로도 알려져 있으며, 세포생존, 증식 및 분화를 활성화하는 신호 전달을 유도한다. c-kit은 원종양 유전자(proto-oncogene)로 상기 유전자의 과발현 또는 돌연변이는 암 발병과 관련이 있다.
본 명세서에서, 용어 "AXL(Yyrosin-protein kinase receptor UFO)"는 세포표면에 존재하는 티로신 키나아제 수용체로서, 세포증식 및 생존에 관여하는 신호 전달을 매개한다. 항암치료에 있어 항암제 내성에 관여하는 것으로 알려져있다. AXL 표적항암제의 일 구체예는 Bemcentinib 또는 Gilteritinib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "RET(Rearragned during transfection)"는 세포증식, 세포사멸 및 생존에 관여하는 신호를 매개하는 수용체로, RET의 돌연변이는 암발생에 관여하는 것으로 알려져 있다. RET의 표적 억제제는 Selpercatinib 또는 Pralsetinib 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "Braf"는 세포증식, 세포주기 조절, 세포생존, 혈관신생, 세포의 이동 등에 관여하는 MAPK 신호 전달 매개체로서, 암세포에서 유전적 변이가 관찰된다. Braf를 표적으로 하는 억제제는 Vemurafenib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "PARP(Poly[ADP-ribose]polymerase)"는 핵에서 손상된 DNA를 인지해 활성화된 후 DNA 수선 관련 단백질을 활성화시키는 단백질이다. PARP 표적억제제는 암세포의 DNA 수선을 저해하여 암세포의 증식을 억제한다. 상기 PARP 표적억제제의 일 구체예는 Olaparib, Talazoparib, Niraparib 또는 Rucaparib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "DNA 메틸 전이효소(DNA methyltransferase, DNMT)"는 DNA를 감고 있는 히스톤 단백질에 메틸기를 붙이는 효소로, 상기 과정을 통해 유전자의 발현이 억제된다. 상기 DMNT 표적억제제는 암 억제 유전자 과메틸화를 저해해 암 억제 유전자의 정상적 발현을 유도함으로써 항암활성을 나타낸다. DNMT 표적억제제의 일 구체예는 Azacitidine, Decitabine, Guadecitabine 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "CDK(Cyclin dependent kinase) 4/6"는 세포주기를 조절하여 세포 성장을 촉진시키는 단백질로서, 다양한 악성 종양의 발생 및 진행 단계에서 과활성 되어있다. CDK4/6 표적억제제는 암세포의 세포주기를 저해하여 세포 증식을 억제하고 세포사멸을 유도함으로써 항암 활성을 나타낸다. CDK4/6 표적억제제는 Abemaciclib, Ribociclib 또는 Palbociclib 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "STING(Stimulator of Interferon Genes)"은 암세포에서 나오는 DNA 조각들을 인식하는 생체 내 센서로, 인터페론 유전자를 자극시켜 수지상세포와 같은 체내 면역세포를 활성화시킨다. 상기 STING의 작용제(agonist)는 면역 증강효과 및 암혈관신생 억제 효과를 나타내며, 예를 들어, STING agonist는 CDNs, SB11285, DMXAA 등 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "항암바이러스 치료제"는 증식이 가능하고 감염력이 있는 바이러스에 암 세포를 타겟팅하는 특정 유전자를 삽입하여 암을 사멸시키는 치료제이다. 상기 항암바이러스 치료제는 Talimogene Laherparepvec일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "항체 치료제"는 암세포의 특이적 단백질을 항원으로 인식하는 항체를 이용하여 항암효과를 나타내는 치료제이다. 항체치료제는 Cetuximab, Trastuzumab, Emtansine, Emtansine, Rituximab, Ibritumomab, Tositumomab, Brentuximab, Ofatumumab, Obinutuzumab, Necitumumab, Bevacizumab, Ramucirumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Ipilimumab 등 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "면역세포치료제"는 수지상세포(Dendritic cell), 자연 살해 세포(Natural killer cell), T 세포 등 면역세포를 이용하여 체내의 면역반응을 활성화시켜 항암 효과를 나타내는 치료제이다. 면역세포치료제는 체내 면역세포를 추출해 강화시키거나 유전공학적으로 변형시킨 다음 체내에 다시 주입하여 사용한다. 대표적인 면역세포치료제로 T 수용체 발현 T 세포(T cell receptor-modified T cells, TCR-T), 키메릭 항원 수용체 발현 T 세포(Chimeric antigen receptor-modified T cells, CAR-T) 등이 있다. 구체적으로, Tisagenlecleucel 또는 Axicabtagene Ciloleucel 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "면역관문 억제제"는 면역세포의 분화, 증식, 활성을 억제하는 면역관문 단백질(Immune checkpoint protein)의 활성을 저해하는 하는 물질로, 암세포가 면역시스템을 회피하는 기능을 발휘하는 것을 막음으로써 암세포를 제거하는 것으로 알려져 있다. 상기 면역관문 억제제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-B7-H4 항체, 항-HVEM 항체, 항-TIM3 항체, 항-GAL9 항체, 항-LAG3 항체, 항-VISTA 항체, 항-KIR 항체, 항-BTLA 항체 및 항-TIGIT 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 일 구체예로, 상기 면역관문 억제제는 Ipilimumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab, Atezolizumab, Avelumab 및 Durvalumab 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "ADC(Antibody drug conjugate)"는 항체와 세포 독성 약물을 화학적으로 결합하여 표적 전달을 통해 높은 항암 효과를 보이는 치료제이다. Gemtuzumab-Ozogamicin, Brentuximab-Vedotin, Trastuzumab-Emtansine, Inotuzumab-Ozogamicin 및 Eribulin-Mesylate 등 일 수 있다.
상기 항암제는 하나 이상의 항암제를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 2개의 항암제와 함께 상용될 수 있다. 예를 들면, 화학 항암제 및 표적항암제; 화학 항암제 및 항암 바이러스; 표적 항암제 및 항체 치료제; 화학 항암제 및 세포 치료제; 및 화학 항암제 및 면역관문 억제제일 수 있다. 또한, 표적항암제 및 항암 바이러스; 표적 항암제 및 항체 치료제; 표적 항암제 및 세포치료제; 표적항암제 및 면역관문 억제제일 수 있다. 또한, 항암 바이러스 및 항체 치료제; 항암 바이러스 및 세포 치료제; 및 항암 바이러스 및 면역관문 억제제 일 수 있다. 또한, 항체 치료제 및 세포 치료제; 및 항체 치료제 및 면역관문 억제제일 수 있다.
상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 3개의 항암제와 함께 사용될 수 있다. 상기 2개의 항암제에 상이한 항암제를 추가로 더 포함하여 사용될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 2종 이상의 화학 항암제 및 면역관문 억제제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 2종 이상의 화학 항암제는 Alkylating Agent 및 Antimetabolite를 포함할 수 있다.
상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 4개의 항암제와 함께 사용될 수 있다. 상기 3개의 항암제에 상이한 항암제를 추가로 더 포함하여 사용될 수 있다.
상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 5개의 항암제와 함께 사용될 수 있다. 상기 4개의 항암제에 상이한 항암제를 추가로 더 포함하여 사용될 수 있다.
상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 6개의 항암제와 함께 사용될 수 있다.
상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 항암 백신과 병행하여 이용할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "항암 백신"은 암세포가 지니는 암특이항원(tumor-specific antigen; TSA)을 암환자에게 투여하여 면역시스템을 활성화시킴으로써 생체 내 면역기능을 강화하여 암세포를 제거하는 능동적 면역치료법이다. 항암 백신은 항원의 종류 및 항원 전달방법에 따라 DNA 백신, peptide 백신, 세포 백신 등이 있으며, 현재 항원을 도입시켜 개발하는 세포 백신 및 DNA 백신이 대표적으로 개발되고 있다.
상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 항암제 및 항암 백신과 병행하여 이용할 수 있다. 여기서, 상기 화합물 및 항암제는 상술한 바와 동일하다.
의약적 용도, 약학적 조성물, 투여방법
상기 암은 편평세포암, 기저세포암, 교모세포종, 골암, 위암, 신장암, 폐암, 방광암, 전립선암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 위장관암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 골육종, 결장직장암, 담관암, 융모막암종, 구강암, 신경모세포종, 피부암, 고환암, 기질종양, 생식세포종양, 또는 갑상선암일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
여기서, 상기 암은 프로스타글란딘 E2 과발현 및/또는 프로스타글란딘 E2 수용체의 과발현과 관련된 질병은 프로스타글란딘 E2 및/또는 프로스타글란딘 E2 수용체의 과발현 또는 과활성화에 의해 야기되는 것일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
일 실시예에 따르면, 화학식 I, IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7 또는 IB-8로 표시되는 화합물은 프로스타글란딘 E2 수용체, 예를 들어, EP2 및/또는 EP4에 대한 유효한 저해 활성을 나타내며, 상기와 같은 프로스타글란딘 E2 수용체에 대한 길항 작용을 통해, 프로스타글란딘 E2의 활성을 조절함으로써, 치료 효과가 발휘될 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, 마우스 유래 대장암종을 이식한 종양동물모델에 상기 화합물 및 항-PD-1 항체를 병용투여 하였을 경우, 상기 화합물 또는 항-PD-1 항체 단독투여 대비 상승된 항암 효과를 나타냈다.
또한, 본 발명의 일 실험예에 따르면, 마우스 유래 폐암종을 이식한 종양동물모델에 상기 화합물, 화학항암제 및 항-PD-1 항체를 병용투여 하였을 경우, 화학항암제 및 항-PD-1 항체를 병용투여하는 표준치료법 대비 상승된 항암 효과를 나타냈다.
따라서, 상기 화학식 I, IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7 또는 IB-8로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절히 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 유효 성분으로서 치료적 유효량의 일 구체예에 따른 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 제약 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범주내에 포함한다. 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 가져오기에 충분한 양, 예컨대, 질환의 진행을 경감, 개선, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분한 양을 의미한다.
임의로, 일 실시예에 따른 화합물은 단독으로, 다른 항암제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여될 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 I, IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7 또는 IB-8로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
상기 투여는 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절히 가감될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "개체"는 질병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
다른 양상은 암을 예방 또는 치료하기 위한 상기 화학식 I, IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7 또는 IB-8로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 상기 방법 또는 용도에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
다른 양상은 암을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화학식 I, IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IB-1, IB-2, IB-3, IB-4, IB-5, IB-6, IB-7 또는 IB-8로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 상기 방법 또는 용도에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
키트
본 발명의 또 다른 양상은, 상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염; 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 키트를 제공한다. 상기 키트에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
제조예 1: 메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000092
메틸 6-((t-부톡시카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(10 g, 37.1 mmol)를 4 N HCl(in dioxane) 용액에 첨가하고 15시간 동안 교반한 후, 이를 감압하에 농축시켰다. 생성된 조생성물을 디에틸에테르(100 mL)로 세척하고 건조시켜 백색 고체인 중간체 A(7.32 g, 수율 96%)를 수득하였다. 1H NMR(300Hz, DMSO-d6) δ 8.09(bs, 2H), 3.58(s, 3H), 3.03(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43-2.31(m, 1H), 2.28-1.95(m, 6H).
제조예 2: 메틸 2-아지도 아세테이트
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000093
DMSO(0.5 M)에 메틸 2-브로모아세테이트(7.65 g, 50.0 mmol)가 혼합된 용액에 NaN3(4.88 g, 75.0 mmol)를 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 증류수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 무색 액체인 중간체 B(4.09 g, 수율 75%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 3.91(s, 2H), 3.83(s, 3H).
제조예 3: 3-브로모-2,5-디메틸티오펜
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000094
아세트산(0.2 M)에 2,5-디메틸티오펜(11.2 g, 100 mmol)이 혼합된 용액에 NBS(17.8 g, 100 mmol)를 첨가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 디에틸에테르로 희석한 후, 증류수 및 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체인 중간체 C(8.80 g, 수율 46%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 6.60 - 6.56(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.35(s, 3H).
제조예 4: 메틸 4-브로모-2,5 디메틸티오펜-3-카르복실레이트
단계 1: 3,4-디브로모-2,5-디메틸티오펜의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000095
THF(60 mL, 0.3 M)에 테트라브로모티오펜(8.0g, 20.0 mmol, 1.0 당량)이 혼합된 용액에 n-BuLi(2.0 M in cyclohexane, 25.0 mL, 50.0 mmol, 2.5 당량)을 -78℃에서 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 요오드메탄(3.8 mL, 60.0 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 후 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 뒤 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,4-디브로모-2,5-디메틸티오펜(4.9 g, 수율 90%)을 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000096
THF(60 mL)에 3,4-디브로모-2,5-디메틸티오펜(4.9 g, 18.1 mmol, 1.0 당량)이 혼합된 용액에 n-BuLi(2.0 M in cyclohexane, 8.2 mL, 0.9 당량)를 -78℃에서 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 드라이아이스를 첨가한 후 30분 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH에 첨가하고 Et2O로 추출하고, 수용액층을 1 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 증류수로 세척한 후 건조시켜 4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(3.3 g, 수율 77%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-브로모-2,5 디메틸티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000097
DMF(15 mL)에 4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(2.64 g, 11.2 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3(3.1 g, 22.4 mmol, 2.0 당량)이 혼합된 용액에 요오도메탄(1.4 mL, 22.4 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 뒤 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 D를 수득하였다(2.55 g, 수율 91%).
제조예 5: 3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000098
1.0 g의 페닐보론산(8.20 mmol, 1.0 당량) 및 1.80 g의 4-브로모-2-플루오로-벤조산(8.20 mmol, 1.0 당량)에 26% Me4N·OH 수용액 6.47 g(18.45 mmol, 2.25 당량)을 첨가하고 50℃에서 교반하였다. 25 mL의 증류수 및 5% Pd/C 25 mg(0.025 w/w)을 Ar 치환 하에서 첨가하고 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, Pd/C를 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 2.2 mL의 6 M HCl 수용액(13.12 mmol, 1.6 당량)을 반응 혼합물에 첨가하여 중화 및 결정화한 후, 증류수 10 mL을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 증류수로 세척한 후, 감압 건조하여 중간체 E(1.5 g, 수율 85%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.14(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54-7.49(m, 3H), 7.48-7.41(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 217.2 [M+H]+.
제조예 6: 2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-카르보닐클로라이드
단계 1: 2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000099
3-아미노-4-브로모벤조산(5.0 g, 23.2 mmol), 5% Pd/C(255 mg, 0.45 mmol), K2CO3(12.8 g, 92.6 mmol) 및 페닐보론산(3.2 g, 25.5 mmol)을 밀봉튜브에 첨가하였다. 증류수(46 mL, 0.5 M)를 첨가하고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트(Celite) 플러그를 통해 여과한 후, 증류수(2Х20 mL)로 세척하였다. 용액을 1 N 시트르산 용액으로 천천히 산성화시키고, 침전물을 여과한 후 건조하여 중간체 F(3.5 g, 수율 71%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69(s, 1H), 7.47(d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.21(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04(s, 2H).
단계 2: 2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-카르보닐클로라이드의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000100
에틸 아세테이트(39 mL, 0.3 M)에 2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(2.5 g, 11.73 mmol)이 혼합된 용액에 티오닐클로라이드(3.5 mL, 48.1 mmol)를 첨가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류교반한 후 상온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 중간체 F(2.95 g)를 수득하였다.
제조예 7: (2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄올
단계 1: 메틸 2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000101
톨루엔(0.6 M) 중의 2-브로모아니솔(0.75 mL, 6 mmol)의 교반된 용액에 4-(메톡시카보닐페닐)보론산(1.08g, 6 mmol), Na2CO3(1.91g, 18 mmol), Pd(OAc)2(0.269g, 1.2 mmol), PPh3(0.63g, 2.4 mmol)이 혼합된 용액을 첨가하고 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mLХ3)로 추출하고 유기층을 염수 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하여 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=97:3에서 95:5)로 정제하여 메틸 2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트(507 mg, 수율 35%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.30(m, 2H), 7.04(s, 1H), 6.99(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93(d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.81(s, 3H).
단계 2: (2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000102
메틸 2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실레이트(507 mg, 2.09 mmol)를 THF(0.2 M)에 용해시키고, LiAlH4(397 mg, 10.5 mmol)를 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 증류수(1.6 mL) 및 NaOH 수용액을 첨가하고, Na2SO4로 건조하여 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=7:3)로 정제하여 중간체 G(340 mg)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 7.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.23(s, 1H).
제조예 8: 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000103
N2 대기하에 1,4-디옥산(20.0 mL)중에 3-플루오로-5-브로모아닐린(380 mg, 2.0 mmol)이 혼합된 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.1 g, 4.4 mmol), KOAc(1.18 g, 12 mmol), Pd(dppf)Cl2(146.0 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고 90℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하여 EtOAc로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켜 중간체 H(1.4 g)을 수득하였다.
제조예 9: 2-(3-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
단계 1: (3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)설판의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000104
N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 3,5-디플루오로브로모벤젠(3g, 15.54 mmol)이 혼합된 용액을 0℃로 냉각하고 티오메톡사이드 나트륨 용액(7.1 mL, 15.54 mmol)을 첨가하고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수로 희석하고 헥산으로 추출한 후, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜(3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)설판(2.6 g, 수율 75%)을 투명한 액체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(3-플루오로-5-(메틸티오)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000105
(3-브로모-5-플루오로페닐)(메틸)설판(1 g, 4.523 mmol), 칼륨 아세테이트(2.2 g, 22.615 mmol), (피나콜라토)디보론(1.7 g, 6.784 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(complex with DCM; 369 mg, 0.452 mmol)이 첨가된 밀봉튜브를 N2 대기하에 치환하고 1,4-디옥산을 첨가한 후 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트를 첨가하여 침전물은 셀라이트 여과하여 제거하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0%에서 100% 농도 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 I(932 mg, 수율 70%)를 황색 액체로서 수득하였다.
제조예 10: 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
단계 1: 3-브로모-5-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000106
티오닐클로라이드(4 mL)에 3-브로모-5-플루오로벤조산(1g, 4.566 mmol)이 혼합된 용액을 환류 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 용액을 감압하에 농축하고, 28% 암모니아수(1.5 mL)를 첨가한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수로 3회 세척하여 3-브로모-5-플루오로벤즈아미드(533 mg, 수율 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.74 - 7.72(m, 1H), 7.49 - 7.45(m, 1H), 7.44 - 7.40(m, 1H), 5.83(s, 2H).
단계 2: 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000107
3-브로모-5-플루오로벤즈아미드를 제조예 8과 동일한 방법으로 반응시켜서 중간체 J를 수득하였다.
제조예 11: 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000108
단계 1에서 3-브로모-5-플루오로벤조산 대신에 3-브로모-5-메톡시벤조산을 사용한 점을 제외하고, 제조예 10과 동일한 방법으로 중간체 K를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03(s, 1H), 7.77(dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.27(dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 1.16(d, J = 2.6 Hz, 12H).
제조예 12: tert-부틸(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트
단계 1: (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄아민의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000109
3-브로모-5-메톡시벤조니트릴(1g, 4.716 mmol)을 THF(9 mL)에 용해시킨 후, BH3-THF(1M in THF, 6 mL, 5.895 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 농축하고 1 N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, EA와 증류수를 첨가하고 수용액층을 추출하였다. 수용액층을 2 N NaOH(pH 10)로 중화시킨 후 EA와 염수로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄아민(741 mg, 수율 72%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.08 - 7.03(m, 1H), 6.92(t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.79(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.78(s, 3H).
단계 2: tert-부틸(3-브로모-5-메톡시벤질)카르바메이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000110
(3-브로모-5-메톡시페닐)메탄아민(741 mg, 3.429 mmol), Boc2O(749 mg, 3.429 mmol)를 DCM에 용해시켰다. TEA(0.53 mL, 3.772 mmol)를 0℃에서 첨가한 후 16시간 동안 교반하였다. DCM을 부분적으로 농축시키고 EA와 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시키고 실리카 컬럼(EA:헥산=1:3)으로 정제하여 tert-부틸(3-브로모-5-메톡시벤질)카르바메이트(766 mg, 수율 70%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.00(s, 1H), 6.94(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.84(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.78(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 3: tert-부틸(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000111
tert-부틸(3-브로모-5-메톡시벤질)카르바메이트를 제조예 8과 동일한 방법으로 반응시켜서 중간체 L을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.30(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.79(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.82(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.34(s, 12H).
제조예 13: 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올
단계 1: (3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000112
3-브로모-5-플루오로벤조산(657.0 mg, 3.0 mmol)을 THF(15.0 mL)에 첨가하고 0℃로 냉각시키고, BH3·DMS(5 M, 1.2 mL, 6.0 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가한 후, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과량의 메탄올을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 용액을 1 N 수산화나트륨 수용액과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(0에서 30% EtOAc/Hexane)로 정제하여(3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올(400 mg, 수율 65%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.28(m, 1H), 7.17(dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.04(ddd, J = 9.1, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 4.69(s, 2H).
단계 2: (3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000113
(3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올을 제조예 8과 동일한 방법으로 반응시켜서 중간체 M을 수득하였다.
제조예 14: 3-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-올
단계 1: 3-(3-브로모-5-메톡시페닐)옥세탄-3-올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000114
THF(0.2 M) 중의 1,3-디브로모-5-메톡시벤젠(1.06 g, 4.0 mmol)이 혼합된 용액에 TMEDA(923 μL, 6.0 mmol) 및 n-BuLi(2.5M in THF, 2.4 mL, 6.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 옥세타논(1.02 mL, 4.8 mmol)을 첨가하고 천천히 상온으로 가온시켰다. 4시간 후, 생성된 혼합물을 NH4Cl 수용액(40 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 수용액층을 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 무색 오일로서 3-(3-브로모-5-메톡시페닐)옥세탄-3-올을 수득하였다(혼합물로서 443.0 mg, 약 320.0 mg, 수율 31%). 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.34(s, 1H), 7.07(d, J = 2.0Hz, 1H), 7.00(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.86(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.83(d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80(s, 4H).
단계 2: 3-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)옥세탄-3-올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000115
3-(3-브로모-5-메톡시페닐)옥세탄-3-올을 제조예 8과 동일한 방법으로 반응시켜서 중간체 N을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.27(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 4.94(d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.87(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 1.33(s, 12H).
제조예 15: 1-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-2-온
단계 1: 1-(3-메톡시페닐)아제티딘-2-온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000116
톨루엔(0.8 M) 중의 1-요오도-3-메톡시벤젠(936.1 mg, 4.0 mmol)이 혼합된 용액에 아제티딘온(340.0 mg, 4.8 mmol), CuI(38.1 mg, 0.2 mmol), K2CO3(1.1 g, 8.0 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(43 μL, 0.4 mmol)을 첨가하고 140℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 염수(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 수용액층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 무색 오일(436.0 mg, 61%)로 1-(3-메톡시페닐)아제티딘-2-온(436.0 mg, 수율 61%)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.14(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.78(dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.48(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.98(d, J = 4.5 Hz, 2H).
단계 2: 1-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-2-온
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000117
사이클로헥산(0.1 M) 중의 1-(3-메톡시페닐)아제티딘-2-온(436.0 mg, 2.46 mmol)이 혼합된 용액에 [Ir(cod)OMe]2(195.7 mg, 0.295 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2'2-바이피리딘(btbpy)(158.5 mg, 0.590 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.25 g, 4.90 mmol) 및 BpinH(42.8 μL, 0.295 mmol)을 첨가하고 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염수(40 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석한 후, 수용액층을 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 중간체 O(405.2 mg, 수율 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.32(t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04(d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.62(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.07(t, J = 4.5 Hz, 2H).
제조예 16: tert-부틸 (3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)카르바메이트
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000118
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000119
제조예 12의 단계 1에서 3-브로모-5-메톡시벤조니트릴 대신에 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴을 사용한 점을 제외하고 제조예 12와 동일한 방법으로 중간체 P를 수득하였다.
제조예 17: tert-부틸 3-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
단계 1: tert-부틸 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000120
tert-부틸 3-(2-((4-메톡시페닐)술포닐)히드라진일리덴)아제티딘-1-카르복실 레이트(1.0g, 2.8 mmol), 3-브로모-5-플루오로페닐보론산(1.23g, 5.6 mmol) 및 탄산세슘(1.83g, 5.6 mmol)을 1,4-디옥산(10.0 mL, 0.3 M)에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)로 퀀칭한 후, MgSO4로 건조하여 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(10-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(261 mg, 28%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.28(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.16(dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.00(dt, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 4.34(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.93(dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 2H), 3.69(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.49(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000121
tert-부틸 3-(3-브로모-5-플루오로페닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 제조예 8과 동일한 방법으로 반응시켜서 중간체 Q를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.50(s, 1H), 7.39(dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.14(dt, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 4.34(t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.00(dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 2H), 3.77(ddd, J = 12.8, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.37(s, 12H).
제조예 18: 메틸 6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
단계 1: 메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000122
THF(0.1 M) 중의 교반된 메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(269 mg, 1.0 mmol)이 혼합된 용액에 60% NaH(60 mg, 1.50 mmol)를 첨가하여 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응 혼합물에 요오도메탄(0.2 mL, 3.0 mmol)을 첨가하여 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 증류수로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 감압하에 농축시켜 메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(288 mg, 조생성물)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, chloroform-d) δ 4.6-4.14(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.05(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.39-2.25(m, 1H), 2.2-2.00(m, 1H), 1.47(s, 9H).
단계 2: 메틸 6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000123
메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(288 mg, 1.02 mmol)에 0℃에서 4 N HCl(in dioxane) 용액을 첨가하고, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 중간체 R의 염산염(244 mg)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.07(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.53-3.39(m, 1H), 3.22-2.78(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.34-2.23(m, 2H), 2.24-2.01(m, 6H).
제조예 19: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산
단계 1: 4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카브알데히드의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000124
THF(0.4 M) 중의 3,4-디브로모-2,5-디메틸티오펜(6.37 g, 23.6 mmol) 및 TMEDA(3.9 mL, 26 mmol)가 혼합된 용액에 n-BuLi(2.5 M in THF, 9.4 mL, 23.6 mmol)을 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF를 첨가한 후 서서히 상온으로 가온하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수(20 mL)로 퀀칭시키고 1 N HCl 용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과하고 감압하에 농축시켜서 오프 화이트색 고체의 4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카브알데히드(3.64 g)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.03(s, 0H), 2.74(s, 1H), 2.38(s, 1H).
단계 2: (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000125
THF(0.2 M) 중의 4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카브알데히드(1.10 g, 5.02 mmol)가 혼합된 용액에 LiAlH4(191 mg, 5.02 mmol)를 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(1 mL) 및 얼음물(0.3 mL)로 퀀칭시키고 30분 동안 교반한 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc in Hexane)로 정제하여 (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올(754 mg, 수율 68%)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO); δ 4.33(s, 1H), 2.40(s, 3H), 2.36(s, 1H), 2.30(s, 3H).
단계 3: ((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000126
THF(0.2 M, 0℃) 중의 (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올 용액(950 mg, 4.30 mmol)이 혼합된 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(777 mg, 5.16 mmol) 및 이미다졸(439 mg, 6.44 mmol)을 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 증류수(20 mL, 2회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAc in Hexane)로 정제하여 ((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란(937 mg, 수율 65%)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 4.60(s, 1H), 2.45(s, 2H), 2.35(s, 2H), 1.57(s, 1H), 0.94(s, 4H), 0.12(s, 3H).
단계 4: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000127
THF(0.2 M) 중의 ((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메톡시)(tert-부틸)디메틸실란(335 g, 1.0 mmol) 및 TMEDA(165 μL, 1.10 mmol)이 혼합된 용액에 n-BuLi(2.5 M in THF, 0.44 mL, 1.10 mmol)를 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 CO2 기체로 퀀칭시킨 후, 서서히 상온으로 가온하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수(20 mL)로 퀀칭시키고 1 N HCl 용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 여과한 후, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc in Hexane)로 조생성물을 정제하여 중간체 S(300 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 4.74(s, 2H), 2.67(s, 3H), 2.38(s, 3H), 0.94(s, 9H), 0.18(s, 6H).
제조예 20: 메틸 3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트
단계 1: 메틸(Z)-2-아지도-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000128
MeOH(30 mL) 중의 4-브로모티오펜-2-카르브알데히드(3.82 g, 20.0 mmol, 1.0 당량) 및 중간체 B(6.91 g, 60.0 mmol, 3.0 당량)가 혼합된 용액에 4 M NaOMe(15 mL, 60.0 mmol)를 -25℃에서 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음을 첨가하고 증류수로 세척하여 여과한 후, 반응물을 건조시켜 메틸(Z)-2-아지도-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, chloroform-d) δ 7.37(dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.03(d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.90(s, 3H).
단계 2: 메틸 3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000129
o-자일렌(60 mL) 중의 메틸(Z)-2-아지도-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트(4.79 g, 16.6 mmol, 1.0 당량) 용액을 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하고 여과한 후, 헥산으로 세척하고 건조하여 중간체 T를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 9.10(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.15(d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
제조예 21: 메틸 3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트
단계 1: 4-브로모-5-메틸티오펜-2-카브알데히드의 제조
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000130
THF(0.5M)에 5-메틸티오펜-2-카브알데히드(2.78g, 22.0 mmol)가 혼합된 용액에 브롬(1.7 mL, 33 mmol)을 0℃에서 첨가하고 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% Na2S2O3 수용액(30 mL) 및 10% NaHCO3 수용액(30 mL)을 첨가하고 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체의 4-브로모-5-메틸티오펜-2-카브알데히드(862 mg, 수율 16%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 9.80(s, 1H), 7.62(s, 1H), 2.51(s, 3H).
단계 2: 메틸(Z)-2-아지도-3-(4-브로모-5-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트의 제조
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000131
4-브로모-5-메틸티오펜-2-카브알데히드(850 mg, 4.14 mmol)이 혼합된 MeOH(1.5M)용액에 -25℃에서 4 M NaOMe(3 mL, 11.6 mmol)와 중간체 B(1.43g, 12.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고 염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 메틸(Z)-2-아지도-3-(4-브로모-5-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트(813 mg, 수율 65%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 7.15(s, 1H), 6.99(s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.45(s, 3H).
단계 3: 메틸 3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000132
o-자일렌(5 mL)에 4 mL의 자일렌에 혼합된 메틸(Z)-2-아지도-3-(4-브로모-5-메틸티오펜-2-일)아크릴레이트(795 mg, 2.63 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 동안 환류 교반한 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 부분적으로 농축시켰다. 고체를 여과하여 오프 화이트색 고체인 중간체 U(554 mg, 수율 77%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 8.99(s, 1H), 7.10(d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.50(s, 3H).
제조예 22: 에틸 3-브로모-6-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트
단계 1: 1-(3,4-디브로모티오펜-2-일)에탄-1-온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000133
DCM(20 mL) 중의 AlCl3(1.33 g, 10.0 mmol, 2.0 당량)이 혼합된 용액에 3,4-디브로모티오펜(1.2 g, 5.0 mmol)을 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(360 μL, 5.0 mmol, 1.0 당량)를 첨가하여 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6 M HCl를 첨가하여 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 다음 감압하에 농축시켜서 1-(3,4-디브로모티오펜-2-일)에탄-1-온을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.63(s, 1H), 2.72(s, 3H).
단계 2: 에틸 3-브로모-6-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000134
DMSO(5 mL)에 1-(3,4-디브로모티오펜-2-일)에탄-1-온(1.42g, 5.0 mmol), 에틸 이소시아노아세테이트(600 μL, 5.5 mmol, 1.1 당량), CuI(95 mg, 0.5 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(3.26 g, 10.0 mmol, 2.0 당량)이 혼합된 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 V(806 mg, 수율 56%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 9.01(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.40(q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41(t, J = 7.1 Hz, 3H).
제조예 23: 메틸 3-브로모-2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트
단계 1: 4-브로모-5-클로로티오펜-2-카브알데히드의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000135
DMF(5 mL) 중의 4-브로모티오펜-2-카브알데히드(500 mg, 2.62 mmol, 1.0 당량)가 혼합된 용액에 N-클로로숙신이미드(699 mg, 5.24 mmol)를 첨가하고 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고 고체를 여과한 후, 증류수로 세척하고 건조하여 4-브로모-5-클로로티오펜-2-카브알데히드(421 mg, 수율 70%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 9.76(s, 1H), 7.60(s, 1H).
단계 2 및 3: 메틸 3-브로모-2-클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000136
4-브로모-5-클로로티오펜-2-카브알데히드를 제조예 20과 동일한 방법으로 반응시켜서 중간체 W를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 9.04(s, 1H), 7.07(d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.92(s, 3H).
제조예 24: 4'-(브로모메틸)-3-메톡시-1,1'-바이페닐
단계 1: (3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000137
3-브로모아니솔(935 mg, 5 mmol), 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(912 mg, 6 mmol), Na2CO3(1.3g, 12.5 mmol), Pd(PPh3)4(289 mg, 0.25 mmol)를 H2O와 DME 혼합액에 용해시키고 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 셀라이트 여과하고 EA와 염수로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:Hexane = 1:2)으로 정제하여 (3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄올(1.00 g, 수율 93%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.59(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.16(m, 1H), 7.12(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90(ddd, J = 8.1, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 3.87(s, 3H).
단계 2: 4'-(브로모메틸)-3-메톡시-1,1'-바이페닐의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000138
(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄올(1.00 g, 4.667 mmol), CBr4(1.7 g, 5.134 mmol)를 DCM(16 mL)에 용해시킨 후 0℃에서 10분간 교반하였다. PPh3(1.35 g, 5.134 mmol)을 천천히 첨가하고 40분 동안 교반하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고 실리카겔 컬럼(EtOAc:Hexane=1:25)으로 정제하여 중간체 X(1.14 g, 수율 88%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.57(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.15(m, 1H), 7.13 - 7.11(m, 1H), 6.94 - 6.89(m, 1H), 4.56(s, 2H), 3.87(s, 3H).
제조예 25: 4'-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메톡시-1,1'-바이페닐
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000139
(4-브로모페닐)메탄올 및 (3-플루오로-5-메톡시페닐)보론산을 출발물질로 하여 제조예 24와 동일한 방법으로 중간체 Y를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.59 - 7.54(m, 2H), 7.51 - 7.46(m, 2H), 6.90(dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 2H), 6.64(dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 3.88(s, 3H).
제조예 26: 메틸(2R,4R,6R)-6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드
단계 1: 메틸 6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000140
중간체 A(3 g, 14.58 mmol) 및 벤질클로로포메이트(3.1 mL, 21.87 mmol)를 DCM(0.5 M)에 용해시키고, 0℃에서 DIPEA(7.62 mL, 43.75 mmol)을 천천히 첨가하여 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액과 DCM으로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:Hexane=1:1)으로 정제하여 메틸 6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(4.4 g, 수율 99%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28(m, 5H), 5.06(s, 2H), 4.84(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.11-3.97(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.01(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.50(dt, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.43-2.21(m, 4H), 2.12(ddd, J = 11.7, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 1.84(ddd, J = 15.9, 11.3, 8.7 Hz, 2H).
단계 2: 메틸 6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 정제
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000141
메틸 6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(4.34 g)를 하기 조건으로 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 정제하여, 메틸(2S, 4S, 6S)-6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.99 g) 및 메틸(2R, 4R, 6R)-6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.88 g)의 화합물을 각각 황색 오일로서 분리하였다.
컬럼: Daicel ChiralPak IG 이동상(250 mmХ4.6 mm, 1 um)
이동상: [Hexane/EtOH]; 80/20(V/V), 9.4분(2S, 4S, 6S), 10.7분(2R, 4R, 6R)
단계 3: 메틸(2R,4R,6R)-6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000142
메틸(2R, 4R, 6R)-6-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(312 mg, 1.03 mmol)를 MeOH(10.3 mL, 0.1 M)에 용해시키고 Pd/C 10%(110 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 치환하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압하에 농축시켰다. 농축된 반응 혼합물에 1,4-디옥산(10.3 mL, 0.1 M) 및 4 N HCl 용액(0.8 mL, 3.09 mmol)을 첨가하고 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 중간체 Z(180 mg)를 수득하였다.
제조예 27: 4'-(브로모메틸)-3,5-디메톡시-1,1'-바이페닐
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000143
1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 및 ((4-하이드록시)메틸페닐)보론산을 출발물질로 하여 제조예 24와 동일한 방법으로 중간체 AA를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71(d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.48(t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 3.85 (s, 6H).
제조예 28: 4-(2-브로모에틸)-1,1'-바이페닐
단계 1: 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에탄-1-올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000144
THF(7 mL) 중의 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산(559 mg, 3 mmol)이 혼합된 용액에 LiAlH4(1 M in THF, 9.0 mL, 3.0 당량)를 0℃에서 첨가하고 75℃에서 4시간 동안 교반한 후, 1 N NaOH를 조심스럽게 첨가하여 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 증류수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 다음 감압하에 농축시켜 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에탄-1-올(522 mg, 수율 87%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.62-7.52(m, 2H), 7.49-7.40(m, 1H), 7.39-7.29(m, 2H), 3.91(t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.92(t, J = 6.5 Hz, 1H).
단계 2: 4-(2-브로모에틸)-1,1'-바이페닐의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000145
DCM(12 mL) 중 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에탄-1-올(522 mg, 2.8 mmol, 1.0 당량) 용액에 CBr4(1.02 g, 3.1 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반한 후, PPh3(813 mg, 3.1 mmol, 1.1 당량)를 첨가하여 40분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 중간체 BB(639 mg, 수율 87%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.61-7.53(m, 4H), 7.48-7.40(m, 2H), 7.38-7.29(m, 3H), 3.91(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.92(t, J = 6.5 Hz, 2H).
제조예 29: 4'-(브로모메틸)-3-플루오로-1,1'-바이페닐
단계 1: (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000146
(4-(하이드록시메틸)페닐)보론산(1.04 g, 6.857 mmol), 1-브로모-3-플루오로벤젠(1 g, 5.714 mmol), Na2CO3(1.51 g, 14.285 mmol) 및 Pd(PPh3)4(330 mg, 0.286 mmol)을 DME와 H2O(2:1)에 용해시킨 후, 85℃로 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 증류수로 추출하고, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄올(1.26 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.63-7.56(m, 2H), 7.50-7.34(m, 4H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.09-6.99(m, 1H), 4.76(s, 2H).
단계 2: 4'-(브로모메틸)-3-플루오로-1,1'-바이페닐의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000147
(3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄올(304 mg, 1.641 mmol)을 DCM에 용해시키고, 0℃에서 PBr3(0.59 mL, 6.231 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반 후, 추가로 PBr3(100 uL)를 첨가하여 교반하였다. 4시간 후, MeOH 1 mL를 0℃에서 첨가하고, 유기층을 감압하에서 농축시켜 중간체 CC(1.7 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.59-7.53(m, 2H), 7.51-7.45(m, 2H), 7.43-7.26(m, 3H), 7.08-7.02(m, 1H), 4.55(s, 2H).
제조예 30: 2-(4-(브로모메틸)페닐)피리미딘
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000148
제조예 24의 단계 1에서 3-브로모아니솔 대신에 2-브로모피리딘을 사용한 점을 제외하고, 제조예 24와 동일한 방법으로 중간체 DD를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 8.81(d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.43(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20(t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56(s, 2H).
제조예 31: 5-(브로모메틸)-2-페닐피리미딘
단계 1: (2-페닐피리미딘-5-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000149
(2-클로로피리미딘-5-일)메탄올(1.156 g, 8 mmol), 페닐보론산(1.463 g, 12 mmol), Pd(OAc)2(179 mg, 0.8 mmol), Xphos(381 mg, 0.8 mmol), Na2CO3(2.199 g, 20 mmol)를 디옥산/H2O(4:1, 26 mL)에 용해시킨 후 Ar 대기하에 치환한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후 EA와 염수로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 실리카컬럼(EtOAc:Hexane=1:1)으로 정제하여 (2-페닐피리미딘-5-일)메탄올(661 mg, 수율 44%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.82(s, 2H), 8.22-8.52(m, 2H), 7.58-7.47(m, 3H), 4.78(s, 2H).
단계 2: 5-(브로모메틸)-2-페닐피리미딘의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000150
(2-페닐피리미딘-5-일)메탄올(661 mg, 3.549 mmol)을 DCM(11 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 CBr4(1.412 g, 4.258 mmol), PPh3(1.116 g, 4.258 mmol)을 10분에 걸쳐서 첨가하고 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 실리카컬럼(EA:헥산=1:9)으로 정제하여 중간체 EE(762 mg, 수율 86%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.82(s, 2H), 8.43-8.46(m, 2H), 7.49-7.51(m, 3H), 4.48(s, 2H).
제조예 32: (3-브로모프로프-1-인-1-일)벤젠
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000151
DCM(100 mL) 중 (3-하이드록시프로프-1-인-1-일)벤젠(10.0g, 75.6 mmol, 9.43 mL, 1.00 당량), DMF(276 mg, 3.78 mmol, 0.05 당량)가 혼합된 용액에 PBr3(24.5g, 90.8 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 증류수(50 mL)를 첨가하여 퀀칭시키고 DCM(50 mL씩 2회)으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액(100 mL씩 1회) 및 염수(100 mL씩 1회)로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에테르/에틸 아세테이트=50/1에서 20/1)로 정제하여 중간체 FF(13.8 g, 70.7 mmol, 수율 93.5%)를 무색 오일로 얻었다.
제조예 33: (4-(피리딘-3-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000152
(4-(하이드록시메틸)페닐)보론산(1.154 g, 7.595 mmol), 3-브로모피리딘(1 g, 6.329 mmol) 및 Na2CO3(1.68 g, 15.823 mmol), Pd(PPh3)4(366 mg, 0.316 mmol)을 DME/H2O(2:1)에 용해시킨 후, 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 EA와 증류수로 추출하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 GG(1.34 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.82-8.81(m, 1H), 8.61-8.59(m, 1H), 8.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.53-7.45(m, 3H), 4.78(s, 2H).
제조예 34: (4-(5-플루오로피리딘-3-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000153
상응하는 출발물질을 사용하여 제조예 33과 동일한 방법으로 중간체 HH를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.63-8.61(m, 1H), 8.45-8.44(m, 1H), 7.65-7.45(m, 5H), 4.78(s, 2H).
제조예 35: (4-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000154
상응하는 출발물질을 사용하여 제조예 33과 동일한 방법으로 중간체 II를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.49-8.48(m, 1H), 8.30-8.29(m, 1H), 7.67-7.65(m, 1H), 7.60-7.50(m, 4H), 4.79(s, 2H), 3.99(s, 3H).
제조예 36: (4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000155
(4-브로모페닐)메탄올(1.49 g, 8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.5 g, 12 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(561 mg, 0.8 mmol), Na2CO3(2.199 g, 20 mmol)를 THF/H2O(2:1, 16 mL)에 용해시키고, Ar 대기하에 치환한 후, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후 EA와 염수로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 실리카겔 컬럼(EA:헥산=1:3)으로 정제하여 중간체 JJ(948 mg, 수율 63%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.76(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.31-7.41(m, 2H), 4.69(s, 2H), 3.95(s, 3H).
제조예 37: (1-벤질-1H-인돌-5-일)메탄올
단계 1: 메틸 1-벤질-1H-인돌-5-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000156
메틸 1H-인돌-5-카르복실레이트(2.80 g, 16mmol), 벤질 브로마이드(2.1 mL, 17.6 mmol)가 DMF(30 mL)에 혼합된 용액에 NaH(460 mg, 19.2 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA와 염수로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카 컬럼(EA:헥산=1:9)으로 정제하여 메틸 1-벤질-1H-인돌-5-카르복실레이트(5.083 g, 수율 78%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.42(dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 4H), 7.19(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.14(m, 2H), 6.65(dd, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 3.93(s, 3H).
단계 2: (1-벤질-1H-인돌-5-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000157
메틸 1-벤질-1H-인돌-5-카르복실레이트(2.0 g, 7.538 mmol)를 THF(25 mL)에 용해시키고 LiAlH4(1 M in THF, 22.6 mL, 22.615 mmol)를 0℃에서 첨가하고 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 셀라이트를 통해 여과하여 감압하에 농축시키고, 실리카 컬럼(EA:헥산=1:2)으로 정제하여 중간체 KK(1.734 g, 수율 97%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.62(m, 1H), 7.22-7.31(m, 4H), 7.18 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.04-7.11(m, 2H), 6.53(dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.74(s, 2H).
제조예 38: (4-(피리딘-2-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000158
상응하는 출발물질을 사용하여 제조예 33과 동일한 방법으로 중간체 LL을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, chloroform-d) δ 8.73(d, J = 4.9Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.88-7.73(m, 2H), 7.49(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.32-7.30(m, 1H), 4.77(s, 2H).
제조예 39: (6-페닐피리딘-3-일)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000159
1,4-디옥산/H2O(0.25 M) 중에 (6-브로모피리딘-3-일)메탄올(940.1 mg, 5.0 mmol)이 혼합된 용액에 페닐보론산(914.5 mg, 7.5 mmol), Pd(OAc)2(56.1 mg, 0.25 mmol), Xphos(238.4 mg, 0.5 mmol) 및 Na2CO3(1.59g, 15.0 mmol)를 첨가하고 100℃에서 교반하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 염수(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 수용액층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:7)로 정제하여 중간체 MM(618.6 mg, 수율 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.62(m, 1H), 7.99 - 7.93(m, 2H), 7.77(dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.36(m, 1H), 4.75(s, 2H).
제조예 40: (4-피리딘-4-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000160
상응하는 출발물질을 사용하여 제조예 33과 동일한 방법으로 중간체 NN을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.71 - 8.62(m, 2H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.55(m, 2H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79(s, 2H).
제조예 41: (4-(6-메톡시피리딘-2-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000161
상응하는 출발물질을 사용하여 제조예 39와 동일한 방법으로 중간체 OO를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.07(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.62(m, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 4.06(s, 3H).
제조예 42: (4-(4-메톡시피리딘-2-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000162
상응하는 출발물질을 사용하여 제조예 33과 동일한 방법으로 중간체 PP를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.63(d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.30(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 4.03(s, 3H).
제조예 43: (6-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-3-일)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000163
상응하는 출발물질을 사용하여 제조예 39와 동일한 방법으로 중간체 QQ를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.60(m, 1H), 8.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.45(m, 2H), 6.94-6.86(m, 1H), 5.39(s, 1H), 4.58(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86(s, 3H).
제조예 44: (4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000164
(4-요오도페닐)메탄올(234 mg, 1 mmol), 4-메틸-1H-피라졸(121 uL, 1.5 mmol), Cs2CO3(651 mg, 2 mmol), Cu(OAc)2(18 mg, 0.1 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시킨 후, 혼합물을 Ar 대기하에 치환한 후 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA와 염수로 추출한 후 유기층을 MgSO4를 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 실리카 크로마토그래피(EA:헥산=1:3)으로 정제하여 중간체 RR(191 mg, 혼합물)을 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 189.1 [M+H].
제조예 45: (4-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000165
3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(353 mg, 2.35 mmol), (4-요오도페닐)메탄올(500 mg, 2.136 mmol), K2CO3(590 mg, 4.272 mmol), CuI(41 mg, 0.214 mmol), N,N-Dimethylglycine(44 mg, 0.427 mmol)을 DMSO에 용해시키고 130℃로 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 EA와 증류수로 추출한 후, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 SS(562 mg, 수율 99%)를 맑은 액체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 - 7.40(m, 4H), 6.46(s, 1H), 4.78(d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35(d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.87(t, J = 5.9 Hz, 1H).
제조예 46: (5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일)메탄올
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000166
상응하는 출발물질을 사용하여 제조예 39와 동일한 방법으로 중간체 TT를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.12(m, 2H), 6.88(dt, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 5.49(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85(s, 3H).
[실시예]
실시예 1: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: [1,1'-바이페닐]-4-일(2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000167
PhCl(45 mL, 0.8 M)에 [1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(7.8 g, 39.3 mmol), DMF(약 0.1 mL)가 혼합된 용액에, SOCl2(4.9 g, 41.0 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 디메틸티오펜(4.1 mL, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 용액을 0℃까지 냉각시키고, 1 M TiCl4 용액(35.7 mL, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 1 N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고 헵탄으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤 여과 및 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [1,1'-바이페닐]-4-일(2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온(3.31 g, 수율 32%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.90(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.51(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 2.63(s, 3H), 2.46(s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 293.7 [M+H]+.
단계 2: [1,1'-바이페닐]-4-일(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000168
[1,1'-바이페닐]-4-일(2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온(3.29 g 11.25 mol) 및 PhCl(14.1 mL, 0.8 M)이 혼합된 용액에 ZnCl2(46.0 mg, 0.34 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 16℃까지 냉각시켰다. Br2(1.8 g, 22.5 mmol)을 16℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1 N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시켰다. 생성물은 헵탄으로 추출한 후, 혼합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤 여과 및 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [1,1'-바이페닐]-4-일(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온(2.61 g, 수율 63%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.94(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44(t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.38(s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 373.3 [M+H]+.
단계 3: 3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000169
[1,1'-바이페닐]-4-일(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온(2.61 g, 7.03 mmol) 및 DCE(14.1 mL, 0.5 M)이 혼합된 용액에 Et3SiH(2.1 g, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -8℃로 냉각시키고 1 M TiCl4 용액(7.1 mL, 7.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 1 N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시켰다. 생성물을 헵탄으로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤 여과 및 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜을 수득하였다(1.45 g, 수율 58%). 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.59(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24(d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 2.40(d, J = 4.4 Hz, 6H).
단계 4: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000170
3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜(1.0 g, 2.80 mmol), TMEDA(0.46 mL, 3.08 mmol) 및 메틸 t-부틸 에테르(14 mL, 0.2 M)가 혼합된 용액에 n-BuLi(1.5 mL, 2.64 mmol)을 -65℃에서 점진적으로 첨가한 후 교반하였다.
혼합물을 30분 동안 교반한 후, -65℃에서 과량의 드라이 아이스를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후, EtOAc와 증류수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤 여과 및 농축시키고 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(0.46 g, 수율 51%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.64(s, 1H), 7.61(d, J = 7.6Hz, 2H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.44(t, J = 7.2Hz, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.16-7.12(m, 2H), 4.17(s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.31(s, 3H).
단계 5: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000171
DMF(1.1 mL, 0.3 M)에 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(0.1 g, 0.31 mmol)이 혼합된 용액에 중간체 A(70 mg, 0.34 mmol), HATU(0.13 g, 0.34 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.93 mmol)을 첨가하여, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N NaOH 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화 시킨 후, EtOAc와 증류수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤 여과 및 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(110 mg, 수율 75%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.57(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36(t , J = 7.2 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.39(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.28(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.66(s , 3H), 2.97(p, J = 8.9, 8.4Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.30(dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 4H), 2.21-2.14(m, 1H), 1.99(d, J = 19.5 Hz, 1H), 1.53(dt, J = 19.1, 10.0 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 475.2 [M+H]+.
단계 6: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000172
H2O:THF:MeOH(1:1:1)에 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(110 mg, 0.23 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(29 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후, EtOAc와 증류수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과 및 농축시켜 정제없이 실시예 1의 화합물(86 mg, 수율 81%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.29(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.16(h, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 2.91(p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.29-2.13(m, 4H), 2.11-2.06(m, 1H), 2.02(s, 1H), 1.87(s, 1H), 1.85(d, J = 9.6 Hz, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 460.01 [M+H]+.
실시예 2 내지 5의 화합물을 하기 기재된 제조방법 상의 차이점을 제외하고 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000173
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
2 398.5 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01(s, 1H), 8.25(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.97(d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.15(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.80(s, 2H), 2.96-2.88(m, 1H), 2.35(dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 2.29(d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.25(s, 1H), 2.23(s, 3H), 2.18(t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.12-2.00(m, 2H), 1.93-1.87(m, 1H), 1.86-1.80(m, 1H)
3 460.2 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.57(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.37(q, J = 7.4 Hz, 3H), 7.09(d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.36(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23(h, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03(s, 2H), 2.97(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.37-2.30(m, 1H), 2.24(dt, J = 17.2, 6.8 Hz, 3H), 2.17-2.11(m, 1H), 1.99-1.93(m, 1H), 1.51-1.43(m, 2H).
4 460.6 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.46(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37-7.33(m, 2H), 7.30(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 6.95(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20(h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.03(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 2.41(dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 1H), 2.34-2.26(m, 3H), 2.23(dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 2.14(s, 3H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.45(ddd, J = 20.5, 11.3, 8.6 Hz, 2H).
5 476.4 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.36 - 7.32(m, 2H), 7.09(dd, J = 23.6, 8.0 Hz, 3H), 6.99(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30(h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93(s, 2H), 3.05(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.46(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.36(d, J = 4.3 Hz, 6H), 2.27(dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.12(ddd, J = 11.6, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.56(m, 2H).
실시예 6: 6-(4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)에탄-1-온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000174
톨루엔(56 mL, 0.8 M)에 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산(10.4 g, 49.1 mmol) 및 DMF(약 1 mL)가 혼합된 용액에 SOCl2(6.1 g, 51.3 mmol)를 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 디메틸티오펜(5.1 mL, 44.6 mmol)을 첨가한 후, 0℃까지 냉각시키고 1 M TiCl4 용액(45 mL, 44.6 mmol)을 첨가하였다. 1 N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고 헵탄으로 추출하였고, 혼합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과 및 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)에탄-1-온(8.8 g, 수율 64%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.60(t, J = 8.6 Hz, 4H), 7.46(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36(dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.14(s, 1H), 4.17(s, 2H), 2.71(s, 3H), 2.46(s, 3H).
단계 2: 3-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000175
디에틸렌글리콜(17.7 mL, 0.7 M)에 2-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)에탄-1-온(4.0 g, 13.1 mmol)이 혼합된 용액에 80% 하이드라진 수화물(2.0 mL) 및 KOH(2.5 g, 44.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 195℃에서 6시간 동안 환류 교반한 후, 용액을 상온으로 냉각시키고 18 mL의 증류수를 첨가한 후, 6 N HCl 수용액 11 mL에 천천히 부어 침전 형성을 유도함으로서 3-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜(1.97 g, 수율 52%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.63(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.55(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.47(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.4Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.1Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 2.91-2.87(m, 2H), 2.82-2.77(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.22(s, 3H).
단계 3: 3-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000176
3-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜(0.21 g, 0.72 mmol)이 혼합된 AcOH(4 mL)용액에 N-브로모숙신이미드(0.13 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 용액을 과량의 얼음물에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. DCM 용액을 탄산나트륨 수용액 및 증류수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류한 용액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜(159 mg, 수율 60%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.62(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.85(p, J = 3.4 Hz, 4H), 2.40(s, 3H), 2.15(s, 3H).
단계 4: 4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000177
3-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜(159 mg, 0.43 mmol), THF(2.2 mL, 0.2 M) 및 TMEDA(70 μL, 0.47 mmol)이 혼합된 용액에 n-BuLi(2.5 M in THF, 0.22 mL, 0.56 mmol)를 점진적으로 -65℃에서 첨가하고 교반하였다. 30분 후, 드라이 아이스를 -65℃에서 과량으로 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시킨 후, EtOAc와 증류수로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 뒤, 여과 및 농축시켜 4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(72 mg, 수율 51%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.69(s, 1H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.96(dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 2H), 2.75-2.70(m, 2H) , 2.56(s, 3H), 2.15(s, 3H).
단계 5: 메틸 6-(4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000178
DCM(1.1 mL, 0.2 M)에 4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(72 mg, 0.21 mmol), 중간체 A(47 mg, 0.23 mmol) 및 HATU(87 mg, 0.23 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.11 mL, 0.63 mmol)를 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 1 N NaOH 및 에틸 아세테이트로 유기층을 추출하고, 수용액층은 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(70 mg, 수율 70%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.61(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.55(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.45(h, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 3.05(p, J = 8.5Hz, 1H), 2.86(dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 2H), 2.82(dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 2H), 2.61(dt, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 2.48(dd, J = 11.8, 7.1 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 2.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32-2.27(m, 1H), 2.19( s, 3H), 2.16-2.10(m, 1H), 1.92-1.82(m, 2H); LC/MS(ESI) m/z: 488.3 [M+H]+.
단계 6: 6-(4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000179
H2O:THF:MeOH(1:1:1)에 메틸 6-(4-(2-([1,1'-바이페닐]-4-일)에틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(70 mg, 0.14 mmol)가 혼합된 용액에, LiOH·H2O(18 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 1 N HCl 용액을 첨가하여 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 정제없이 실시예 6의 화합물(46 mg, 69% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Methanol-d4) δ 8.48(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.36(dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 3.04(p , J = 8.5 Hz, 1H), 2.88-2.82(m, 2H), 2.80-2.75(m, 2H), 2.61-2.55(m, 1H), 2.45-2.42(m, 1H), 2.41(s, 3H ), 2.41-2.34(m, 2H), 2.29-2.24(m, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.10-2.01(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 474.3 [M+H]+.
실시예 7: 6-(4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000180
중간체 E(0.50 g, 2.31 mmol) 및 DMF(약 1 mL)가 톨루엔(2.6 mL, 0.8 M)에 혼합된 용액에 0℃에서 SOCl2(0.18 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하여 1시간 동안 교반한 후, 중간체 C(0.40 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 TiCl4(0.23 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 1 N HCl 수용액(10 mL)을 첨가하고 5분 동안 교반 후, 유기층을 추출하고 수용액층을 헵탄으로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄온(200 mg, 수율 25%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.78(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.46(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36(d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 2.39(s, 3H).
단계 2: 3-브로모-4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000181
(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메탄온(150 mg, 0.39 mmol)이 DCE(0.9 mL, 0.5 M)에 혼합된 용액에 Et3SiH(0.18 mL, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -8℃까지 냉각시키고 TiCl4(43 μL, 0.39 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반 하였다. 1 N HCl 수용액(10 mL)을 첨가하고 5분 동안 교반 후, 유기층을 추출하고 수용액층을 헵탄으로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 3-브로모-4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜(74 mg, 수율 53%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.57(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.00(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38(s, 3H).
단계 3: 4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000182
3-브로모-4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜(74 mg, 0.20 mmol), 테트라메틸렌디아민(33 μL, 0.22 mmol)이 혼합된 THF(1.0 mL, 0.2 M) 용액에 -65℃에서 n-BuLi(2.5 M in THF, 0.09 mL, 0.22 mmol)을 서서히 첨가한 후 45분 동안 교반하고, -65℃에서 과량의 드라이아이스를 첨가하였다. 1 N HCl 수용액(2.0 mL)을 첨가하고 15분 동안 교반한 후, 유기층을 추출하고 수용액층을 EA로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(30 mg, 수율 45%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.55(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91(t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24(s, 2H), 2.70(s, 3H), 2.33(s, 3H).
단계 4: 메틸 6-(4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000183
DMF(0.3 mL, 0.3 M) 중의 4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(30 mg, 0.09 mmol), 중간체 A(21 mg, 0.1 mmol) 및 HATU(38 mg, 0.1 mmol)이 혼합된 용액에 DIPEA(0.05 mL, 0.27 mmol)를 상온에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 1N NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 수용액층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켜서 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-(4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(12 mg, 수율 30%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.57-7.53(m, 2H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.08(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34(h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.67(s, 3H), 2.99(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.53-2.47(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.39-2.36(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.33-2.29(m, 2H), 2.21(dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.69-1.65(m, 1H), 1.61(dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 492.4 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000184
메틸 6-(4-((3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(12 mg, 0.02 mmol)가 H2O/THF/MeOH(0.3 M, 0.1 mL)에 혼합된 용액에 LiOH·H2O(3.0 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고, EA(3Х5 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하여 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 7의 화합물(6.0 mg, 수율 55%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.55(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.08(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34(h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.03(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.50(dt, J = 11.9, 6.3 Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 2.41-2.36(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.34(s, 1H), 2.23(dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.08(ddd, J = 11.6, 8.6, 2.2 Hz, 1H), 1.64(ddd, J = 20.8, 11.4, 8.5 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 478.2 [M+H]+.
실시예 8: 6-(4-((2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: (2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000185
AlCl3(1.74 g, 13.1 mmol) 및 DCM(42.2 mL, 0.3 M)의 혼합물에 중간체 C(2.5 g, 13.1 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 중간체 F(2.95 g, 12.7 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음에 붓고 1 N 시트르산 수용액으로 산성화시킨 후, DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 증류수 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온(960 mg, 수율 20%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.50(d, J = 4.4Hz, 4H), 7.44-7.40(m, 1H), 7.31(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 4.02(s, 2H), 2.41(s, 3H), 2.37(s, 3H).
단계 2 내지 5: 6-(4-((2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000186
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000187
상기 단계 1에서 수득된(2-아미노-[1,1'-바이페닐]-4-일)(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온을 실시예 7의 단계 2 내지 5와 동일한 방법으로 반응시켜서 실시예 8의 화합물을 제조하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.50-7.33(m, 5H), 7.08(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 5.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27(q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 3.08-2.94(m, 1H), 2.46(s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.31(d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.26-2.17(m, 1H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.65-1.50(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 475.5 [M+H]+.
실시예 9: 6-(2,5-디메틸-4-(4-모르폴리노벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메탄온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000188
4-플루오로벤조산(3.0 g, 21.3 mmol) 및 DMF(약 1 mL)가 톨루엔(24 mL, 0.8 M)에 혼합된 용액에 0℃에서 SOCl2(1.8 mL, 24.6 mmol)를 첨가한 후, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 3-브로모-2,5-디메틸티오펜(3.7 g, 19.4 mmol)을 50℃에서 첨가한 후, TiCl4(2.1 mL, 19.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 1 N HCl 수용액(30 mL)을 첨가하고 5분 동안 교반한 후, 유기층을 추출하고 수용액층을 헵탄으로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메탄온(1.45 g, 수율 24%)을 수득하였다.
단계 2: (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-모르폴리노페닐)메탄온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000189
(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메탄온(1.45 g, 4.62 mmol) 및 모르폴린(1.2 mL, 13.9 mmol)이 DMSO:H2O(8 mL, 0.6 M)에 혼합된 용액에 K2CO3(0.95 g, 6.5 mmol)를 첨가한 후, 90℃로 가열하여 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수로 희석하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-모르폴리노페닐)메탄온(1.21 g, 수율 69%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메틸)페닐)모르폴린의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000190
(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-모르폴리노페닐)메탄온(1.21 g, 3.2 mmol)이 혼합된 TFA(8 mL, 0.4 M)용액에 -10℃에서 Et3SiH(1.80 mL, 11.2 mmol)를 첨가하고, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 10 mL에 붓고, 에틸 아세테이트(3Х20 mL)로 추출한 후, 포화 NaHCO3 수용액(20 mL), 증류수(10 mL), 염수(20 mL)로 세척하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축한 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-(4-((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메틸)페닐)모르폴린(0.62 g, 수율 53%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.08(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.91 - 3.84(m, 6H), 3.17 - 3.11(m, 4H), 2.38-2.34(m, 6H).
단계 4: 2,5-디메틸-4-(4-모르폴리노벤질)티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000191
4-(4-((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메틸)페닐)모르폴린(0.62 g, 1.69 mmol), TMEDA(48 μL, 1.86 mmol) 및 THF(8.5 mL, 0.2 M)가 혼합된 용액에 -65℃에서 n-BuLi(2.5 M in THF, 0.73 mL, 1.86 mmol)을 서서히 첨가한 후 45분 동안 교반하였다. -65℃에서 반응 혼합물에 과량의 드라이 아이스를 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 시트르산 수용액(2.0 mL)을 첨가하고 15분 동안 교반하여 유기층을 추출하고 수용액층을 EA로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축하여 2,5-디메틸-4-(4-모르폴리노벤질)티오펜-3-카르복실산을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14(d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.88 - 3.83(m, 4H), 3.13 - 3.09(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.32(s, 3H).
단계 5: 메틸 6-(2,5-디메틸-4-(4-모르폴리노벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000192
DMF(2.2 mL, 0.3 M) 중의 2,5-디메틸-4-(4-모르폴리노벤질)티오펜-3-카르복실산(220 mg, 0.66 mmol), 중간체 A(148 mg, 0.72 mmol) 및 HATU(273 mg, 0.72 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.4 mL, 1.98 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 1N NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 수용액층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켜서 농축한 후, n-헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(2,5-디메틸-4-(4-모르폴리노벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(157 mg, 수율 49%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.01(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.41(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27(h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88(t, J = 4.8 Hz, 6H), 3.68(s, 3H), 3.14-3.10(m, 4H), 3.00(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.45(s, 4H), 2.34(s, 3H), 2.31(ddd, J = 12.4, 8.6, 4.9 Hz, 3H), 2.21(dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 2.03(ddd, J = 11.6, 8.6, 2.7 Hz, 1H), 1.57(dd, J = 11.1, 8.5 Hz, 1H), 1.50(dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H).
단계 6: 6-(2,5-디메틸-4-(4-모르폴리노벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000193
메틸 6-(2,5-디메틸-4-(4-모르폴리노벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(157 mg, 0.32 mmol)가 H2O/THF/MeOH(0.3 M, 1.1 mL)에 혼합된 용액에 LiOH·H2O(40 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 1 N 시트르산 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고 EA(3Х5 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하여 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 9의 화합물(12 mg, 수율 8%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.01(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26(h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88(t, J = 4.8 Hz, 6H), 3.15-3.10(m, 4H), 3.02(p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.45(s, 4H), 2.34(s, 3H), 2.31(dd, J = 11.3, 8.8 Hz, 3H), 2.21(dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.57(dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 1.48(dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 469.4 [M+H]+.
실시예 10: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르보니트릴의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000194
실시예 1의 단계 2에서 수득된 [1,1'-바이페닐]-4-일(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄온(1.30 g, 3.5 mmol)의 DMF(58 mL, 0.06 M) 용액에 CuCN(0.63 g, 7.0 mmol)를 첨가하고 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 1 N HCl 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석한 후, 수용액층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조 및 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르보니트릴(610 mg)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.91(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44(t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.43(s, 3H).
단계 2: 4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000195
4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르보니트릴(340 mg, 1.07 mmol)을 70% H2SO4 수용액(5.3 mL, 0.2 M)에 첨가한 후, 110℃에서 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 DCM으로 3회 추출하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조 및 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH)로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(42 mg, 수율 12%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.85(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.61(m, 4H), 7.48(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42(t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.68(s, 3H), 2.27(s, 3H).
단계 3: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000196
DMF(0.3 mL, 0.3M) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(12 mg, 0.036 mmol), 중간체 A(17 mg, 0.08 mmol) 및 HATU(31 mg, 0.08 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.04 mL, 0.22 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 1 N NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고 수용액층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조 및 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(33 mg, 수율 55%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.97(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.09(dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.96(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.34(s, 4H), 2.26 - 2.17(m, 4H), 2.09 - 2.03(m, 1H), 1.66 - 1.63(m, 1H), 1.60(d, J = 9.0 Hz, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 488.4 [M+H]+.
단계 4: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000197
메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-카르보닐)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(33 mg, 0.07 mmol)가 H2O/THF/MeOH(0.3M, 0.2 mL)에 혼합된 용액에 LiOH·H2O(9 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키고, EA(3Х20 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과 및 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 10의 화합물(20 mg, 수율 63%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.89(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.50(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.03(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10(h, J = 8.1 Hz, 1H), 2.99(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.34(s, 4H), 2.23(dt, J = 23.0, 9.6 Hz, 4H), 2.10(t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.59(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 474.4 [M+H]+.
실시예 11: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(하이드록시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000198
실시예 10의 화합물(10 mg, 0.02 mmol) 및 에탄올(0.4 mL, 0.05 M)의 혼합물에 NaBH4(1.5 mg, 0.04 mmol) 및 CaCl2(2.0 mg, 0.02 mmol)를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 증류수 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후 수용액층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 및 MeOH)로 정제하여 실시예 11의 화합물(4.0 mg, 수율 40%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Methanol-d4) δ 8.42(t, J = 7.8Hz, 1H), 7.61(t, J = 7.0Hz, 2H), 7.55(dd, J = 8.3, 6.4Hz, 2H), 7.44(t, J = 7.5Hz, 2H), 7.36 - 7.31(m, 3H), 5.94(d, J = 3.9Hz, 1H), 4.00 - 3.89(m, 1H), 2.90(dq, J = 32.3, 8.5 Hz, 1H), 2.49(d, J = 1.9Hz, 3H), 2.42(d, J = 2.1Hz, 3H), 2.37 - 2.15(m, 4H), 2.14 - 1.94(m, 3H), 1.74(dt , J = 20.8, 10.7Hz, 1H), 1.57 - 1.51(m, 1H). LC/MS(ESI) m/z: 474.3 [M+H]-.
실시예 12: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: [1,1'-바이페닐]-4-일(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000199
실시예 1의 단계 2에서 수득된 [1,1'-바이페닐]-4-일(4-브로모-2,5-디메틸 티오펜-3-일)메탄온(2.0 g, 5.39 mmol) 및 에탄올(108 mL, 0.05 M)의 혼합물에 NaBH4(0.41 g, 10.8 mmol) 및 CaCl2(0.60 g, 5.39 mmol)를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 증류수 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 수용액층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM과 MeOH)로 정제하여 [1,1'-바이페닐]-4-일(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올(1.3 g, 수율 62%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.65 - 7.57(m, 4H), 7.46(dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 4H), 7.37(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.35(m, 6H).
단계 2: 3-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000200
메탄올(80 mL, 0.03 M) 중의 [1,1'-바이페닐]-4-일(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메탄올(900 mg, 2.41 mmol)이 혼합된 용액에 HCl(35% in H2O, 19 mL, 214 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 중탄산나트륨 수용액으로 염기화시키고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH in DCM)로 정제하여 3-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜(680 mg, 수율 50%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.63-7.54(m, 4H), 7.49-7.41(m, 4H), 7.35(t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68(s, 1H), 3.45(s, 3H), 2.41 - 2.35(m, 6H).
단계 3: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000201
3-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜(517 mg, 1.33 mmol), TMEDA(0.22 mL, 1.46 mmol) 및 Et2O(6.7 mL, 0.2 M)가 혼합된 용액에 n-BuLi(2.5 M in THF, 0.70 mL, 1.73 mmol)을 -65℃에서 서서히 첨가하여 45분 동안 교반한 후, 과량의 드라이 아이스를 첨가하였다. 1 N HCl 수용액(10 mL)을 첨가하고 15분 동안 교반한 후, 유기층을 추출하고 수용액층을 EA로 2회 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(151 mg, 수율 32%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88(s, 1H), 7.67 - 7.58(m, 4H), 7.45(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 3H), 6.11(s, 1H), 3.31(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.23(s, 3H).
단계 4: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000202
DMF(1.4 mL, 0.3 M) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(151 mg, 0.43 mmol), 중간체 A(96 mg, 0.47 mmol) 및 HATU(179 mg, 0.47 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.22 mL, 1.3 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 1 N NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고 수용액층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조 및 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(138 mg, 수율 64%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.55(dt, J = 9.7, 7.2 Hz, 4H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35(td, J = 7.6, 3.6 Hz, 3H), 5.63(s, 1H), 3.97(h, J = 8.3 Hz, 1H), 3.65(d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.52(d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.95(dt, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 2.58(d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 2.44-2.35(m, 1H), 2.29 - 2.11(m, 4H), 2.08-1.91(m, 1H), 1.78-1.65(m, 1H), 1.23-1.10(m, 1H).
단계 5: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000203
메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(138 mg, 0.27 mmol)가 H2O/THF/MeOH(0.3 M, 0.9 mL)에 혼합된 용액에 LiOH·H2O(34 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl 수용액을 첨가하여 산성화시키고 EA(20 mLХ3)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메톡시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(121 mg, 수율 90%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02(s, 1H), 8.41(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 4H), 7.41(tt, J = 15.5, 7.2 Hz, 5H), 5.51(s, 1H), 4.17(h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.92(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.30(m, 4H), 2.28 - 2.14(m, 6H), 2.12 - 2.03(m, 2H), 1.91(tt, J = 19.4, 8.9 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 488.3 [M+H]-.
실시예 13: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000204
1,4-디옥산(12 mL) 중에서 4-브로모메틸-바이페닐(600 mg, 2.44 mmol), K2CO3(1.0g, 7.28 mmol), (피나콜라토)다이보론(740 mg, 2.92 mmol) 및 Pd(PPh3)4(140 mg, 0.12 mmol)이 혼합된 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하여 침전물을 셀라이트 여과로 제거한 후, 유기층을 감압하에 농축하여 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0에서 100% Hexane/EtOAc)로 정제하여 2-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(61 mg, 수율 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.60 - 7.54(m, 2H), 7.49 - 7.45(m, 2H), 7.44 - 7.37(m, 2H), 7.33 - 7.29(m, 1H), 7.27 - 7.24(m, 2H), 2.34(s, 2H), 1.25(s, 12H).
단계 2: 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000205
N2 하에서, 메틸 3-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트(300 mg, 1.32 mmol), 2-(바이페닐-4-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(192 mg, 0.528 mmol), Pd(PPh3)4(60 mg)를 THF(18 mL) 및 2 N K2CO3 수용액을 플라스크에 넣고 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 증류수와 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조 및 여과시킨 후, 감압하에 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 옅은 황색 오일의 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸) 티오펜-3-카르복실레이트(306 mg, 수율 75%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δ 10.07(s, 1H), 8.12(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.99 - 7.94(m, 1H), 7.78 - 7.73(m, 1H), 7.67 - 7.62(m, 1H), 7.61 - 7.53(m, 1H), 7.52 - 7.46(m, 2H), 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.41 - 7.36(m, 1H), 7.32(d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.87(m, 5H).
단계 3: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000206
THF(0.18 mL)에 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3- 카르복실레이트(121 mg, 0.39 mmol)가 혼합된 용액에 2 N NaOH 수용액(0.2 mL)을 첨가하여 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2로 조정하고 2시간 동안 교반한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조 및 여과시킨 후, 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산(51 mg, 수율 42%)을 수득하였다. 1H NMR(500MHz, 클로로포름-d) δ 8.28(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.54(d, J = 7.9Hz, 2H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 6.83(dd, J = 2.8, 1.7Hz, 1H), 4.31(s, 2H).
단계 4: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000207
DCM(1 mL) 중 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산(30 mg, 0.1 mmol) 용액에, 중간체 A(20 mg, 0.12 mmol), HATU(36 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(0.03 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc와 염수를 첨가하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(26 mg, 수율 59%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, 클로로포름-d) δ 7.63(d, J = 3.2Hz, 1H), 7.61-7.51(m, 4H), 7.45(ddd, J = 7.6, 6.8, 1.3Hz, 2H), 7.38-7.32(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.97(dt, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.82(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 4.23(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.02(p, J = 8.4Hz, 1H), 2.54(tt, J = 7.5, 5.2Hz, 1H), 2.46-2.38(m, 1H).
단계 5: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000208
THF에 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(20 mg, 0.04 mmol)가 혼합된 용액에 2 N NaOH 수용액을 첨가하고 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 2 N HCl 수용액을 첨가하여 pH를 2로 조정하고 2시간 동안 교반한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조 및 여과시킨 후, 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 실시예 13의 화합물(3.2 mg, 수율 19%)을 수득하였다. 1H NMR(500MHz, 클로로포름-d) δ 7.61(d, J = 3.2Hz, 1H), 7.58-7.55(m, 2H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.27(s, 2H), 6.95(dt, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.80(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33(h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21(s, 2H), 3.04(p, J = 8.5Hz, 1H), 2.55-2.49(m, 1H), 2.44-2.38(m, 1H), 2.35(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 2H), 2.26(dd, J = 11.8, 8.2Hz, 1H), 2.12-2.08(m, 1H), 1.78-1.71(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 432.3 [M+H]+.
실시예 14: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000209
실시예 13의 단계 2에서 수득된 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실레이트(120 mg, 0.4 mmol)의 THF/MeOH/H2O(2/1/2 mL) 용액에 LiOH·H2O(51 mg, 1.20 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하여 1 N HCl로 산성화시킨 후, 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산(101 mg, 수율 86%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 10.02(s, 1H), 8.23(dd, J = 3.1, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.52(m, 6H), 7.44 - 7.40(m, 1H), 7.35 - 7.28(m, 2H), 6.82(d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.31(s, 2H).
단계 2: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000210
-78℃로 냉각된 THF(1 mL) 중의 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산(70 mg, 0.12 mmol) 용액에 n-BuLi(2.5 M in THF, 125 μL, 0.27 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 요오드메탄(18 μL, 0.31 mmol)을 -78℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수(15 mL) 및 EtOAc로 퀀칭시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸티오펜-3-카르복실산(32 mg, 수율 45%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.60 - 7.51(m, 3H), 7.48 - 7.38(m, 3H), 7.35 - 7.26(m, 2H), 7.00(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50(d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.24(s, 2H), 2.77(s, 3H).
단계 3: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000211
4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸티오펜-3-카르복실산(30 mg, 0.096 mmol)이 MeCN(0.6 mL)에 혼합된 용액에 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-늄 클로라이드(DMT-MM)(27 mg, 0.105 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중간체 A(15 mg, 0.105 mmol) 및 N-메틸피롤리돈(25.8 μL)을 첨가하고 12시간 동안 교반한 후, 증류수 및 EtOAc로 반응을 퀀칭시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EA(35%))로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(18 mg, 수율 40%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.57-7.54(m, 2H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.43(dd, J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.25-7.21(m, 2H), 6.74(s, 1H), 5.46(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35-4.27(m, 1H), 4.02(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.96(q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.48-2.44(m, 1H), 2.37-2.33(m, 1H), 2.29(dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 2.20(dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.02(ddd, J = 11.6, 8.6, 2.7 Hz, 1H), 1.66-1.61(m, 2H).
단계 4: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000212
THF/MeOH/H2O(2/1/2 mL) 중의 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(10 mg)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(2 mg, 3.0 당량)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축한 후 1 N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 수용액층을 EtOAc로 추출하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산:EA(60%))로 정제하여 실시예 14의 화합물(2.3 mg, 수율 24%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Methanol-d4) δ 7.61 - 7.58(m, 2H), 7.53-7.50(m, 2H), 7.43(td, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.32(td, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24(t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 4.01(s, 2H), 2.96(q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.43-2.37(m, 1H), 2.35-2.26(m, 3H), 2.16(dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.86-1.79(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 446.58 [M+H]+, 444.42 [M+H]-.
실시예 15: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000213
실시예 13의 단계 2에서 수득된 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실레이트(1.3 g, 4.215 mmol)의 THF/MeOH/H2O(2/1/2 mL) 용액에 LiOH·H2O(530 mg, 12.645 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 후 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 농축시킨 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산(350 mg, 수율 28%)을 아이보리색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.32-8.28(m, 1H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.37-7.32(m, 3H), 6.89-6.82(m, 1H), 4.34(s, 2H).
단계 2: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000214
THF(1 mL) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산(200 mg, 0.66 mmol)이 혼합된 용액에, 0℃에서 Br2(0.04 mL, 0.69 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고 수용액층을 에테르로 추출한 후, 유기층을 증류수로 세척하여 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복실산(132 mg, 수율 28%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.29(s, 1H), 7.59-7.54(m, 2H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.44-7.40(m, 2H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 4.41-4.36(m, 2H).
단계 3: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000215
DMF(1 mL) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복실산(50 mg, 0.134 mmol) 및 HATU(56 mg, 0.147 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.070 mL, 0.402 mmol)를 첨가하고 중간체 A(17 mg, 0.120 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 증류수 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(44.9 mg, 수율 64%)를 아이보리색 고체로 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.56-7.53(m, 3H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.35-7.31(m, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 5.82-5.76(m, 1H), 4.28-4.23(m, 1H), 4.22(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.02- 2.91(m, 1H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.35-2.31(m, 1H), 2.30-2.25(m, 2H), 2.22-2.16(m, 1H), 2.04- 1.96(m, 1H), 1.68-1.59(m, 2H).
단계 4: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000216
THF/MeOH/H2O(2/1/2 mL) 중의 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(20 mg, 0.038 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(5 mg, 0.114 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축한 후 1 N HCl로 산성화시킨 후, 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조한 후 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 실시예 15의 화합물(15 mg, 수율 77%)을 아이보리색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58(s, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.36-7.30(m, 1H), 7.25-7.21(m, 2H), 5.74-5.68(m, 1H), 4.33-4.26(m, 1H), 4.23(s, 2H), 3.05-2.94(m, 1H), 2.50-2.41(m, 1H), 2.39-2.35(m, 1H), 2.34-2.29(m, 2H), 2.24-2.16(m, 1H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.68-1.58(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 510.51 [M+H]+, 508.35 [M-H]-.
실시예 16: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000217
실시예 13의 단계 2에서 수득된 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실레이트(100 mg, 0.324 mmol)에 DMF(3 mL) 중에서 NBS(287 mg, 1.622 mmol)를 첨가하고 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 중탄산나트륨 수용액 및 EA를 첨가하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복실레이트(76 mg, 수율 50%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.53(m, 2H), 7.51 - 7.46(m, 2H), 7.44 - 7.39(m, 2H), 7.30 - 7.33(m, 1H), 7.18(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.23(s, 2H), 3.76(s, 3H).
단계 2: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000218
THF/MeOH/H2O(1/1/1 mL) 중의 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복실레이트(76 mg, 0.163 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(21 mg, 0.489 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 후 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고, 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복실산(35.5 mg, 수율 47%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.56(m, 2H), 7.47(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.35 - 7.32(m, 1H), 7.19(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.29(s, 2H).
단계 3: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000219
DMF(1 mL) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복실산(35.5 mg, 0.079 mmol) 및 HATU(33 mg, 0.086 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.041 mL, 0.237 mmol)를 첨가한 후, 중간체 A(18 mg, 0.086 mmol)를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(43.8 mg, 수율 92%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.51(m, 2H), 7.50-7.40(m, 4H), 7.37-7.30(m, 1H), 7.20(s, 2H), 5.58(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 4.11(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.02-2.91(m, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.25-2.40(m, 3H), 2.20-2.17(m, 1H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.73-1.63(m, 2H).
단계 4: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000220
THF/MeOH/H2O(1/1/1 mL) 중의 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디브로모티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(42 mg, 0.070 mmol) 용액에 LiOH·H2O(9 mg, 0.209 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 후 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고 여과하여 실시예 16의 화합물(4 mg, 수율 4%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.51(m, 2H), 7.50-7.39(m, 4H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.21(d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.58(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 4.11(s, 2H), 3.06-2.95(m, 1H), 2.51-2.29(m, 4H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.77-1.63(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 590.4 [M+H]+.
실시예 17: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디클로로티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디클로로티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000221
DMF(3.6 mL) 중에서 실시예 13의 단계 3에서 수득된 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실산(110 mg, 0.374 mmol)에 NCS(250 mg, 1.869 mmol)를 첨가하고 70℃로 가열하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 중탄산 나트륨 수용액으로 퀀칭시키고, 15분 후 EA와 증류수로 추출하고 MgSO4 상에서 건조 및 농축하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디클로로티오펜-3-카르복실산의 조생성물(34.4 mg, 수율 25%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.52(m, 2H), 7.52-7.46(m, 2H), 7.42(td, J = 8.2, 1.8 Hz, 3H), 7.36(s, 1H), 7.23(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.29(s, 2H).
단계 2 및 3: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디클로로티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000222
상기 단계 1에서 수득된 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디클로로티오펜-3-카르복실산을 실시예 16의 단계 3 및 4와 동일한 방법으로 반응시켜서 실시예 17의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.51(m, 2H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.22(d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.68(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33-4.25(m, 1H), 4.11(s, 2H), 3.07-2.95(m, 1H), 2.53-2.30(m, 4H), 2.27-2.03 (m, 2H), 1.75-1.66(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 500.3[M+H]+.
실시예 18: 6-(3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000223
THF(15 mL) 중의 티오펜-2-카르복실산(200 mg, 1.561 mmol)에 n-BuLi(10 M in THF, 0.324 mL, 3.434 mmol)을 -78℃에서 0.5시간 동안 천천히 첨가한 후, 4-(브로모메틸)-1,1'-바이페닐(772 mg, 3.122 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 1 N HCl 수용액으로 퀀칭시키고 EA 및 증류수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-2-카르복실산을 백색 고체(28 mg, 수율 6%)로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.55(m, 2H), 7.55 - 7.48(m, 3H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.35 - 7.28(m, 3H), 6.93(d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45(s, 2H).
단계 2: 메틸 6-(3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000224
DCM(1 mL) 중의 3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-2-카르복실산(26 mg, 0.088 mmol) 및 HATU(20 mg, 0.097 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.046 mL, 0.264 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중간체 A(20 mg, 0.097 mmol)를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc in Hexane)로 정제하여 메틸 6-(3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(32 mg, 수율 82%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50(m, 4H), 7.42(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32-7.27(m, 3H), 6.92(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.84(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50-4.34(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.07-2.96(m, 1H), 2.59-2.51(m, 1H), 2.46-2.40(m, 1H), 2.35-2.22(m, 3H), 2.14-2.07(m, 1H), 1.87-1.76(m, 2H).
단계 3: 6-(3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000225
THF/MeOH/H2O(1/1/1) 중의 메틸 6-(3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(32 mg, 0.072 mmol) 용액에 LiOH·H2O(9 mg, 0.209 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 수용액으로 산성화하고, 여과하여 실시예 18의 화합물(30.7 mg, 수율 99%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.50(m, 4H), 7.42(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31-7.26(m, 3H), 6.92(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.85(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.47-4.29(m, 3H), 3.11-2.99(m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.46-2.40(m, 1H), 2.38-2.36(m, 2H), 2.30-2.26(m, 1H), 2.18-2.14(m, 1H), 1.87-1.77(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 432.4 [M+H]+.
실시예 19: 6-(3-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1 및 2: 메틸 6-(3-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000226
실시예 18의 단계 1에서 4-(브로모메틸)-1,1-바이페닐 대신에 4-클로로벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 18의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 메틸 6-(3-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.25-7.17(m, 3H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.80(d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42-4.28(m, 1H), 4.24(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.06-2.95(m, 1H), 2.57-2.49(m, 1H), 2.46-2.36(m, 1H), 2.34-2.22(m, 3H), 2.17-2.07(m, 1H), 1.91-1.80(m, 2H).
단계 3: 메틸 6-(3-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000227
메틸 6-(3-(4-클로로벤질)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(286 mg, 0.7 mmol), 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산(178 mg, 1.05 mmol, 1.5 당량), Pd(OAc)2(16 mg, 0.07 mmol, 0.1 당량), XPhos(67 mg, 0.14 mmol, 0.2 당량) 및 K3PO4(297 mg, 1.4 mmol, 2.0 당량)을 1,4-디옥산/H2O (10/1 mL) 중에서 마이크로파 조사 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(3-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.47(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.27(m, 2H), 6.93-6.80(m, 3H), 6.58(dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.89(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44-4.35(m, 1H), 4.34(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.07-2.96(m, 1H), 2.63-2.49(m, 1H), 2.47-2.24(m, 4H), 2.15-2.07(m, 1H), 1.90-1.79(m, 2H).
단계 4: 6-(3-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000228
상기 단계 3에서 수득된 메틸 6-(3-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 실시예 18의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜서 실시예 19의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Methanol-d4) δ 8.15(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26(d , J = 8.3 Hz, 2H), 6.94(t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 6.64(dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 4.31-4.23(m, 3H), 3.83(s, 3H), 3.07-2.95(m, 1H), 2.54-2.46(m, 1H), 2.39-2.30(m, 3H), 2.29-2.14(m, 2H), 2.07-1.96(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 480.4 [M+H]+.
실시예 20: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000229
실시예 13의 단계 2에서 수득된 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)티오펜-3-카르복실레이트(200 mg, 0.649 mmol)를 함유하는 AcOH 용액에 N-브로모숙신이미드(NBS, 115 mg, 0.649 mmol)를 상온에서 서서히 첨가하였다. 15시간 교반 후, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 탄산나트륨 수용액 및 증류수로 세척하였다. 유기층을 다시 증류수로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하여 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔(헥산) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복실레이트(150 mg, 수율 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.16(s, 1H), 7.64-7.59(m, 2H), 7.57-7.53(m, 2H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.39-7.30(m, 3H), 4.42(s, 2H), 3.83(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000230
메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-브로모티오펜-3-카르복실레이트(200 mg, 0.516 mmol)이 혼합된 THF(10 mL)용액에 요오드메탄(0.065 mL, 1.548 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 -78℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 n-BuLi (2M in THF, 0.516 mL, 1.032 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반한 후, 서서히 상온으로 가온하여 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 조생성물(49 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99(s, 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.37-7.33(m, 2H), 7.23-7.22(m, 1H), 4.36(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.46(s, 3H).
단계 3: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000231
THF/MeOH/H2O(2/1/2) 중의 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트(20 mg, 0.062 mmol)의 혼합된 용액에 LiOH·H2O(8 mg, 0.186 mmol, 3 당량)를 첨가하고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 수용액으로 산성화하였다. 수용액층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복실산(4.3 mg, 수율 22%)을 아이보리색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 8.10(s, 1H), 7.59-7.54(m, 2H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.22-7.16(m, 2H), 4.34(s, 2H), 2.44(s, 3H).
단계 4: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000232
DMF 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복실산(7.3 mg, 0.024 mmol) 및 HATU(10 mg, 0.026 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.013 mL, 0.072 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후, 중간체 A(4 mg, 0.026 mmol)를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc in hexane)로 조생성물을 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(6.9 mg, 수율 63%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, chloroform-d) δ 7.58-7.56(m, 2H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 7.22-7.17(m, 2H), 5.77-5.71(m, 1H), 4.36-4.28(m, 1H), 4.19(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.04-2.95(m, 1H), 2.52-2.48(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.40-2.34(m, 1H), 2.34-2.27(m, 2H), 2.26-2.18(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.68-1.63(m, 2H).
단계 5: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000233
THF/MeOH/H2O(2/1/2) 중의 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-5-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(6.8 mg, 0.015 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(2 mg, 0.044 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 수용액으로 산성화시킨후, 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 실시예 20의 화합물(4.7 mg, 수율 70%)을 아이보리색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.58-7.56(m, 2H), 7.53-7.50(m, 2H), 7.47-7.43(m, 3H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.22-7.17(m, 2H), 5.76-5.71(m, 1H), 4.31-4.29(m, 1H), 4.19(s, 2H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.52-2.49(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.36-2.33(m, 3H), 2.27-2.22(m, 1H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.71-1.65(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 446.11 [M+H]+, 444.28 [M-H]-.
실시예 21 및 22의 화합물을 하기 기재된 제조방법 상의 차이점을 제외하고 실시예 20에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000234
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
21 n+1=508.5 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.04(s, 1H), 8.39(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.51-7.38(m, 8H), 7.35-7.29(m, 1H), 7.02-6.95(m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.13-4.05(m, 1H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.24-1.96(m, 5H), 1.92-1.81(m, 2H).
22 n+1=472.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H), 8.32(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.58(m, 2H), 7.54(s, 1H), 7.51(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.22(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 4.21-4.08(m, 1H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.40-2.32(m, 1H), 2.26 - 2.02(m, 6H), 1.98 - 1.86(m, 2H), 1.07 - 0.98(m, 2H), 0.63 - 0.57(m, 2H).
실시예 23: 6-(4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 3-브로모-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000235
DCE(3 mL)에 (4-클로로페닐)메탄올 (427 mg, 3.0 mmol)이 혼합된 용액에 중간체 C(1.15 g, 6.0 mmol), MsOH(78 μL, 1.20 mmol) 및 FeCl3(194 mg, 1.20 mmol)을 첨가한 후, 55℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수와 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 브로모-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜(541 mg, 수율 57%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, chloroform-d) δ 7.28-7.20(m, 2H), 7.08(d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91(s, 2H), 2.37(s, 3H), 2.35(s, 3H).
단계 2: 4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000236
THF(10 mL)에 3-브로모-4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜(541 mg, 1.71 mmol) 및 TMEDA(0.3 mL, 1.88 mmol)이 혼합된 용액에 n-BuLi(2.5 M in THF, 0.8 mL, 2.0 mmol)을 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 CO2 가스로 퀀칭하고 30분에 걸쳐 상온에 두었다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액으로 산성화하고, EtOAc로 희석한 후 증류수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시켜 4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(450 mg, 조생성물)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 281.26 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-(4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000237
DMF(8 mL)에 4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(450 mg, 1.60 mmol) 및 HATU(670 mg, 1.76 mmol)이 혼합된 용액에 DIPEA(0.8 mL, 4.81 mmol)을 첨가하고 10분 동안 교반한 후, 중간체 A(330 mg, 1.60 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 증류수와 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(418 mg, 수율 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, chloroform-d) δ 7.23(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 - 5.17(m, 1H), 4.36 - 4.17(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.02(t, J = 8.5Hz, 1H), 2.54 - 2.41(m, 4H), 2.40 - 2.29(m, 5H), 2.25(dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.01(m, 1H), 1.68 - 1.52(m, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 432.37 [M+H]+.
단계 4: 6-(4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000238
H2O:THF:MeOH(1:1:1) 중 메틸 6-(4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(43 mg, 0.1 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(13 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 부분적으로 농축하고, 1 N HCl을 첨가하여 산성화(pH ~6)한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 23의 화합물(30 mg, 수율 71%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.27-7.18(m, 2H), 7.04(d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.35(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 3.06(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.53-2.44(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.41-2.35(m, 2H), 2.35-2.30(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.31-2.21(m, 1H), 2.17-2.06(m, 1H), 1.60(dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 418.23 [M+H]+.
실시예 24 및 25의 화합물을 하기 기재된 제조방법 상의 차이점을 제외하고 실시예 23에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000239
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000240
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
24 ES+ 490.12 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.42(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29(td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.22(m, 3H), 7.09(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00(td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.36(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23(h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86(d, J = 83.4 Hz, 5H), 2.96(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.27(dd, J = 8.6, 2.4Hz, 3H), 2.15(dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 1.48(ddd, J = 17.8, 11.4, 8.5 Hz, 2H).
25 ES+ 476.15 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.38(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 7.20(d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.99-6.94(m, 2H), 5.41(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.03-2.99(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.31(d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.56(dt, J = 20.7, 10.1Hz, 8H).
실시예 26: 6-(2,5-디메틸-4-(4-(피리딘-4-일)벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 6-(2,5-디메틸-4-(4-(피리딘-4-일)벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000241
실시예 23의 단계 3에서 수득된 메틸 6-(4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-카르복실레이트(27 mg, 0.06 mmol), 피리딘-4-일보론산(9 mg, 0.075 mmol) 및 K3PO4(13 mg, 0.063 mmol)이 1,4-다이옥산(1,4-dioxane):H2O(2:1)에 혼합된 용액을 N2 대기하에 치환한 후, Pd2(dba)3(6 mg, 6.2 μmol) 및 PCy3(3 mg, 9.4 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 마이크로파를 조사한 후, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켜 메틸 6-(2,5-디메틸-4-(4-(피리딘-4-일)벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 476.28 [M+2]+.
단계 2: 6-(2,5-디메틸-4-(4-(피리딘-4-일)벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000242
H2O:THF:MeOH(1:1:1)중에 메틸 6-(2,5-디메틸-4-(4-(피리딘-4-일)벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(조생성물, 0.06 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(9 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 증류수로 희석한 후, 1 N HCl(pH ~6)로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 26의 화합물(12 mg, 수율 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, methanol-d4) δ 8.92-8.31(m, 2H), 7.68(dd, J = 14.7, 7.0 Hz, 4H), 7.25(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.34-3.95(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.07-2.82(m, 1H), 2.38(s, 6H), 2.34-2.19(m, 3H), 2.20-1.93(m, 3H), 1.91-1.60(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 462.31 [M+2]+.
실시예 27: 6-(2,5-디메틸-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000243
실시예 26의 단계 1에서 피리딘-4-일보론산 대신 피리딘-3-일보론산을 사용한 점을 제외하고 실시예 26에 기재된 방법과 동일한 방법으로 백색 고체로서 실시예 27의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500MHz, methanol-d4) δ 8.78(s, 1H), 8.51(d, J = 4.2Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.62-7.49(m, 3H), 7.24(d, J = 8.2Hz, 2H), 4.26-4.08(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.03-2.87(m, 1H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.38(s, 6H), 2.35-2.21(m, 3H), 2.13(dd, J = 8.2 Hz, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.79(ddd, J = 24.7, 11.0, 8.9 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 462.24 [M+2]+.
실시예 28: 6-(4-((3',4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 6-(4-((3',4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000244
실시예 23의 단계 3에서 수득된 메틸 6-(4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-카르복실레이트(50 mg, 0.023 mmol) 및 3,4-디메틸페닐보론산(4.1 mg, 0.027 mmol)을 1,4-디옥산(0.2 mL) 중에서 밀봉된 튜브에 넣고 증류수(0.01 mL) 및 Cs2CO3(8 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. Pd(OAc)2(0.5 mg) 및 Xphos(13 mg, 0.023 mmol)를 N2 대기하에 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카 컬럼(CHCl3 중의 6% MeOH)을 사용하여 조생성물을 정제하여 메틸 6-(4-((3',4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(20 mg, 혼합물)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.48-7.45(m, 2H), 7.32(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24(h, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.43(s, 2H), 2.42-2.39(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.27-2.23(m, 2H), 2.15(dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H), 1.96(ddd, J = 11.7, 8.6, 2.9 Hz, 1H), 1.49(ddd, J = 14.9, 11.4, 8.5 Hz, 2H).
단계 2: 6-(4-((3',4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000245
THF/MeOH/H2O(2/1/2) 중의 메틸 6-(4-((3',4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(20 mg) 용액에 LiOH·H2O(4 mg, 0.084 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물은 분취용 TLC로 정제하여 실시예 28의 화합물(3.4 mg, 수율 30%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.49-7.45(m, 2H), 7.32(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.19(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 5.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24(h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 2.97(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 2.42-2.36(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.28(t, J = 4.1 Hz, 2H), 2.17(dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 1.99(ddd, J = 11.6, 8.7, 2.4 Hz, 1H), 1.49(dt, J = 11.7, 9.1 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 488.43 [M+H]+.
실시예 29 내지 66의 화합물을 하기 기재된 제조방법 상의 차이점을 제외하고 실시예 28에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000246
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000247
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000248
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000249
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
29 - 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.51 - 7.46(m, 2H), 7.34(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11(m, 3H), 7.08(dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.88(ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.37(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01 - 2.94(m, 1H), 2.45 - 2.42(m, 3H), 2.41 - 2.37(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.33 - 2.27(m, 3H), 2.16(dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.99(m, 1H), 1.54 - 1.47(m, 2H).
30 [M+H]+: 485.33, [M+H]-: 483.51 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.81(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76(dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60(dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.20(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.46(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 3.98(s, 2H), 2.98(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47-2.42(m, 4H), 2.37-2.32(m, 4H), 2.30(d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.18(dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 1H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.63-1.53(m, 2H).
31 [M+H]+: 488.64, [M+H]-: 486.54 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.49(dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 2H), 7.46(d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.28(s, 2H), 7.14(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.35(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32-4.18(m, 1H), 3.97(s, 2H), 2.98(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.69(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.39(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 2.29(d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.17(dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.04-1.95(m, 1H), 1.52-1.44(m, 2H), 1.28(d, J = 7.6 Hz, 3H).
32 [M+H]+: 464.40, [M+H]-: 462.58 1H NMR(500 MHz, Methanol-d4) δ 7.24(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.06(tt, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.16-4.06(m, 1H), 3.89(s, 2H), 2.97(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40-2.37(m, 3H), 2.35(d, J = 5.5 Hz, 6H), 2.31-2.25(m, 2H), 2.24-2.19(m, 3H), 2.18-2.14(m, 1H), 2.09-2.07(m, 1H), 1.81-1.73(m, 4H), 1.69-1.66(m, 2H).
33 [M+H]+: 450.6, [M+H]-: 448.6 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.72-7.66(m, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.71-6.63(m, 1H), 5.42-5.32(m, 1H), 4.29-4.18(m, 1H), 3.93(s, 2H), 3.05-2.93(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.43-2.37(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.34-2.25(m, 3H), 2.21-2.12(m, 1H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.57-1.48(m, 2H)
34 [M+H]+: 508.42, [M+H]-: 506.53 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.50-7.45(m, 2H), 7.21-7.18(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.64-6.59(m, 1H), 5.40-5.35(m, 1H), 4.34-4.26(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.36-2.31(m, 3H), 2.23-2.17(m, 1H), 2.08-2.03(m, 1H), 1.57-1.52(m, 3H).
35 [M+H]+: 538.4, [M+H]-: 536.5 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.02-7.96(m, 2H), 7.75-7.69(m, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.24-7.19(m, 2H), 5.43-5.38(m, 1H), 4.32-4.21(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.09(s, 3H), 3.02-2.94(m, 1H), 2.48-2.46(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.28(m, 3H), 2.19-2.13(m, 1H), 2.05-1.99(m, 1H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.55-1.48(m, 1H).
36 [M+H]+:560.4, [M+H]-: 558.4 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08-8.01(m, 2H), 7.67-7.60(m, 2H), 7.55-7.51(m, 2H), 7.23-7.17(m, 2H), 5.49-5.43(m, 1H), 4.35-4.22(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.07-2.94(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.43-2.39(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.36-2.29(m, 3H), 2.19-2.15(m, 1H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.63(s, 9H), 1.61-1.53(m, 2H).
37 [M+H]+: 522.5, [M+H]-: 520.6 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96-7.81(m, 2H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.18-7.13(m, 1H), 7.13-7.08(m, 2H), 4.11-4.07(m, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.20-3.16(m, 2H), 2.81-2.73(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.22-2.17(m, 2H), 2.05-1.97(m, 2H), 1.86-1.79(m, 1H), 1.66-1.60(m, 1H), 1.54-1.47(m, 1H).
38 [M+H]+: 474.5, [M+H]-: 472.5 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.26-7.23(m, 5H), 7.19-7.14(m, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 5.42-5.36(m, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.43-2.40(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.32-2.29(m, 3H), 2.26(s, 3H), 2.22-2.17(m, 1H), 2.06-2.01(m, 1H), 1.56-1.54(m, 2H).
39 [M+H]+: 464.33, [M+H]-: 462.44 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.72(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.11-7.04(m, 2H), 5.40(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30-4.17(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 2H), 2.97(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.42(s, 4H), 2.34(s, 3H), 2.32-2.23(m, 3H), 2.15(dd, J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.57-1.44(m, 2H).
40 [M+H]+: 508.35, [M+H]-: 506.46 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.44-7.40(m, 2H), 7.30-7.27(m, 1H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 7.04-6.99(m, 1H), 5.41-5.39(m, 1H), 4.30-4.22(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.04-2.94(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.41-2.38(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.33-2.28(m, 3H), 2.19-2.14(m, 1H), 2.02-1.97(m, 1H), 1.57-1.48(m, 2H).
41 [M+H]+: 515.44, [M+H]-: 513.48 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.47-7.39(m, 3H), 7.28-7.27(m, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 7.11-7.09(m, 1H), 5.43-5.38(m, 1H), 4.31-4.24(m, 1H), 3.98(s, 3H), 3.88(s, 2H), 3.03-2.93(m, 1H), 2.47-2.44(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.33-2.28(m, 3H), 2.22-2.15(m, 1H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.62-1.53(m, 2H).
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000250
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000251
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000252
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000253
실시예 번호 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
42 [M+H]+: 544.33, [M+H]-: 542.44 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.58-7.53(m, 2H), 7.46(s, 2H), 7.29-7.26(m, 2H), 7.21-7.15(m, 2H), 5.43-5.36(m, 1H), 4.31-4.23(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.41-2.39(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.34-2.28(m, 4H), 2.20-2.14(m, 1H), 1.60-1.50(m, 2H).
43 478.4 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.49(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26(dt, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04(td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28(h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.00(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.47-2.41(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.33(td, J = 7.8, 4.2 Hz, 3H), 2.19(dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.03(ddd, J = 11.5, 8.8, 2.1 Hz, 1H), 1.56(ddd, J = 16.2, 11.3, 8.6 Hz, 2H).
44 528.3 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.80(s, 1H), 7.74(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58(dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30(h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01(s, 2H), 3.00(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.45(s, 4H), 2.38(s, 3H), 2.33(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.20(dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 2.04(q, J = 9.4, 8.7 Hz, 1H), 1.58(ddd, J = 16.6, 11.3, 8.7 Hz, 2H).
45 [M+H]+: 522.19, [M+H]-: 520.36 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.47-7.42(m, 2H), 7.18-7.13(m, 2H), 6.88-6.79(m, 2H), 6.62-6.54(m, 1H), 5.42-5.33(m, 1H), 4.33-4.16(m, 1H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.04-2.91(m, 1H), 2.45-2.38(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.26(m, 3H), 2.21-2.14(m, 1H), 2.08-1.99(m, 1H), 1.59-1.47(m, 2H), 1.46-1.40(m, 3H).
46 [M+H]+: 536.30, [M+H]-: 534.47 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.46-7.42(m, 2H), 7.17-7.13(m, 2H), 6.84-6.79(m, 2H), 6.60-6.54(m, 1H), 5.41-5.35(m, 1H), 4.61-4.52(m, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.04-2.93(m, 1H), 2.45-2.40(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.28(m, 3H), 2.22-2.15(m, 1H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.58-1.48(m, 2H), 1.37-1.34(m, 6H).
47 508.28 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.46(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08(t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 6.84(dt, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 5.37(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.01(t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 2.31(d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.18(d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.05(t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.56-1.51(m, 2H), 1.29(d, J = 15.5 Hz, 3H)
48 509.43 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.44(d, J = 8.0Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.9Hz, 2H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.92(dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 5.40(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29(q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.02(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.33(d, J = 8.5 Hz, 4H), 2.20(dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 2H), 2.12-2.02(m, 2H).
49 478.24 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45(m, 2H), 7.41(td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.20-7.11(m, 3H), 5.37(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27(h, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.12-2.91(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.34-2.29(m, 3H), 2.24-2.16(m, 1H), 2.08-2.00(m, 1H), 1.58-1.48(m, 2H).
50 491.27 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.16(d, J = 5.5Hz, 1H), 7.63-7.55(m, 2H), 7.25-7.18(m, 3H), 7.02(d, J = 1.5Hz, 1H), 4.14(p, J = 8.1Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.96(s, 3H), 2.93(p, J = 8.5Hz, 1H), 2.38(s, 7H), 2.34-2.18(m, 3H), 2.18-2.09(m, 1H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.84-1.70(m, 2H).
51 [M+H]+: 558.6, [M+H]-: 556.5 1H NMR(400 MHz, chloroform -d) δ 7.51-7.44(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.19-7.16(m, 2H), 7.10-7.07(m, 1H), 5.44-5.34(m, 1H), 4.34-4.20(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.03-2.91(m, 1H), 2.42(s, 3H) ), 2.40-2.38(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.33-2.27(m, 3H), 2.20-2.14(m, 1H), 2.05-1.98(m, 1H), 1.60-1.50(m, 2H).
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000254
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000255
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000256
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000257
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000258
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000259
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
52 496.5 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01(s, 1H), 8.28(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.56(m, 2H), 7.38(dt, J = 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.23-7.14(m, 3H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.90(s, 2H), 2.95-2.84(m, 1H), 2.38-2.27(m, 7H), 2.26-2.13(m, 3H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.85(ddd, J = 15.9, 11.0, 8.5 Hz, 2H).
53 520.5 1H NMR(300 MHz, Methanol-d4) δ 7.44(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69(d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.45(t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.18-4.06(m, 1H), 3.94(s, 2H), 3.81(s, 6H), 2.97-2.88(m, 1H), 2.41-2.33(m, 7H), 2.31-2.17(m, 3H), 2.16-2.10(m, 1H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.79-1.71(m, 2H).
54 493.5 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.44(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.71-6.60(m, 2H), 6.40(dt, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 5.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26(h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 2.99(p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.44-2.38(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.37-2.24(m, 3H), 2.17-2.01(m, 2H), 1.55(dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 1.39(dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H).
55 - 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.49-7.45(m, 2H), 7.20-7.17(m, 3H), 7.03-6.99(m, 1H), 6.94-6.91(m, 1H), 5.44-5.42(m, 1H), 4.33-4.26(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.55-2.53(m, 3H), 2.48-2.46(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.45-2.42(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35-2.30(m, 3H), 2.23-2.18(m, 1H), 1.61-1.54(m, 2H).
56 [M+H]+:556.28, [M-H]-:554.39 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ7.96-7.94(m, 1H), 7.64-7.63(m, 1H), 7.54-7.51(m, 3H), 7.26-7.24(m, 2H), 6.07-6.05(m, 1H), 4.32-4.29(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.15(s, 3H), 3.06-3.04(m, 1H), 2.57-2.55(m, 1H), 2.53-2.51(m, 3H), 2.46-2.46(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.38-2.37(m, 3H), 2.22-2.22(m, 1H), 1.70-1.67(m, 2H).
57 521.5 1H NMR(300 MHz, Methanol-d4) δ8.23(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.50(m, 4H), 7.20(d, J = 8.2Hz, 2H), 4.18-4.07(m, 1H), 3.97(s, 2H), 2.99-2.88(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.32 - 2.18(m, 3H), 2.16 - 1.96(m, 3H), 1.84 - 1.70(m, 2H).
58 533.6 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.19(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.08(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.95 - 2.79(m, 1H), 2.31(s, 6H), 2.23 - 2.12(m, 3H), 2.09 - 1.97(m, 2H), 1.94 - 1.78(m, 2H), 1.68 - 1.55(m, 1H).
59 619.5 1H NMR(300 MHz, Methanol-d 4) δ 7.46(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.63(s, 1H), 4.25(s, 2H), 4.18 - 4.03(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.01 - 2.84(m, 1H), 2.36(s, 6H), 2.32 - 2.17(m, 3H), 2.17 - 2.08(m, 1H), 2.08 - 1.97(m, 1H), 1.82 - 1.68(m, 2H), 1.47(s, 9H).
60 508.08 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.50(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.23-7.15(m, 3H), 7.07-7.00(m, 1H), 5.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 4.23(h, J = 7.7, 7.2 Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 2.95(p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.35-2.25(m, 3H), 2.13-1.97(m, 2H), 1.58(dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 1.36(dd, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H).
61 ES+ 562.08 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.48(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 7.16-7.09(m, 3H), 7.02(s, 1H), 5.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05-4.85(m, 4H), 4.19(q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.86(s, 3H), 2.91(p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.40-2.35(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.25(dd, J = 13.0, 7.6 Hz, 3H), 2.01(t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.54(dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 1.32(dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H).
62 ES+ 559.32 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.45(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.11(m, 3H), 6.86(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79(t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.33(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22(h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.64(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.95(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.39-2.34(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.30-2.23(m, 3H), 2.11(dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.48(ddd, J = 16.7, 11.6, 8.3 Hz, 2H).
63 ES+ 559.32 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.45(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.11(m, 3H), 6.86(t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79(t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.33(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22(h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.64(t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.10(t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.95(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.39-2.34(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.30-2.23(m, 3H), 2.11(dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.48(ddd, J = 16.7, 11.6, 8.3 Hz, 2H).
64 n+1=507.5 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ8.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52-7.47(m, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.21(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.06(m, 3H), 3.90(s, 2H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.39 - 2.28(m, 7H), 2.27 - 2.10(m, 3H), 2.09 - 2.02(m, 2H), 1.90 - 1.81(m, 2H).
65 533.3 1H NMR(300 MHz, Methanol-d4) δ7.55(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46(s, 1H), 7.32(dt, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.15(m, 3H), 4.48 - 4.27(m, 5H), 4.14(p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.01 - 2.87(m, 1H), 2.38(d, J = 4.4 Hz, 7H), 2.31 - 2.18(m, 3H), 2.17 - 1.99(m, 2H), 1.87 - 1.70(m, 2H).
66 519.5 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13(s, 1H), 7.07(s, 1H), 4.24 - 4.09(m, 1H), 4.05(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.98 - 2.83(m, 1H), 2.31(d, J = 1.4 Hz, 6H), 2.27 - 2.10(m, 4H), 2.10 - 1.97(m, 2H), 1.95 - 1.77(m, 2H).
실시예 67: 6-(4-(4-사이클로헥실벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 6-(2,5-디메틸-4-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000260
실시예 23의 단계 3에서 수득된 메틸 6-(4-(4-클로로벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(50 mg, 0.11 mmol) 및 2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(27 mg, 0.13 mmol)을 1,4-다이옥산(1 mL) 중에 밀봉 튜브에 넣고 H2O(0.05 mL) 및 Cs2CO3(40 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. Pd(OAc)2(2.5 mg) 및 Xphos(65 mg, 0.115 mmol)을 N2 대기하에 첨가하고 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수로 세척한 후, MgSO4로 건조하여 여과 및 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc in hexane)로 정제하여 메틸 6-(2,5-디메틸-4-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(59 mg, 혼합물)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ 7.28-7.22(m, 2H), 7.00(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.07(tt, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.02(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.41-2.37(m, 2H), 2.35(d, J = 5.5 Hz, 6H), 2.32-2.25(m, 2H), 2.24-2.13(m, 4H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.81-1.75(m, 4H), 1.71-1.67(m, 2H).
단계 2: 메틸 6-(4-(4-사이클로헥실벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000261
메틸 6-(2,5-디메틸-4-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(20 mg, 0.042 mmol)가 에틸 아세테이트/메탄올(8/2, 0.2 mL)에 혼합된 용액에 10% Pd/C(2.2 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스하에서 24시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 여과하여 메틸 6-(4-(4-사이클로헥실벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(12 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, Chloroform-d) δ 7.16-7.10(m, 2H), 7.02(s, 2H), 5.32(d, J = 7.9Hz, 1H), 4.31-4.13(m, 1H), 3.91( s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.52-2.46(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.40-2.36(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.30-2.26(m, 2H), 2.26-2.23(m, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 2.02-1.96(m, 1H), 1.87-1.83(m, 4H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.48-1.43(m, 2H), 1.40-1.32(m, 5H).
단계 3: 6-(4-(4-사이클로헥실벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000262
THF/MeOH/H2O(2/1/2) 중의 메틸 6-(4-(4-사이클로헥실벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(12 mg)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(3 mg, 0.075 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 다음 감압하에 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 67의 화합물(3.7 mg, 수율 32%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.14-7.08(m, 2H), 6.99(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29-4.12(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.00(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.52-2.45(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.40-2.35(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.31-2.27(m, 2H), 2.26-2.21(m, 1H), 2.18(dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 2.06-1.96(m, 1H), 1.82(d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.74(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.47-1.31(m, 6H), 1.30-1.22(m, 1H). LC/MS(ESI) m/z : 466.43 [M+H]+, 464.54 [M+H]-.
실시예 68: 6-(2,5-디메틸-4-(4-(피페리딘-4-일)벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1 내지 3: 6-(4-(4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000263
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000264
실시예 67의 단계 1에서 2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용한 점을 제외하고, 실시예 67와 동일한 방법으로 6-(4-(4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산을 아이보리색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.13(s, 2H), 7.06-7.01(m, 2H), 5.34-5.29(m, 1H), 4.30-4.20(m, 3H), 3.91(s, 2H), 3.05-2.96(m, 1H), 2.86-2.74(m, 2H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.41-2.38(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.33-2.27(m, 4H), 2.15-2.09(m, 1H), 1.82-1.76(m, 2H), 1.67-1.54(m, 4H), 1.50(s, 9H).
단계 4: 6-(2,5-디메틸-4-(4-(피페리딘-4-일)벤질)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000265
6-(4-(4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(14 mg, 0.024 mmol) 및 4 N HCl(in dioxane(0.5 mL))이 혼합된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르에 붓고 감압하에 농축시켜 실시예 68의 화합물의 염산염(4mg, 33%)을 아이보리색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Methanol-d4) δ 7.15-7.08(m, 2H), 7.04-6.98(m, 2H), 4.16-4.09(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.49-3.44(m, 2H), 3.16-3.08(m, 2H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.86-2.79(m, 1H), 2.41-2.35(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.26-2.20(m, 2H), 2.17-2.12(m, 1H), 2.12-2.06(m, 1H), 2.03-1.98(m, 2H), 1.93-1.81(m, 3H), 1.77-1.70(m, 1H). LC/MS(ESI) m/z : 465.7 [M-H]-.
실시예 69: 6-(4-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000266
실시예 23의 화합물(30 mg, 0.069 mmol)과 4-플루오로보론산(12 mg, 0.083 mmol)을 1,4-디옥산(0.2 mL) 중에서 밀봉 튜브에 넣고 H2O(0.01 mL)와 Cs2CO3(45 mg, 0.138 mmol)를 첨가하였다. Pd(OAc)2(2 mg, 0.007 mmol) 및 Xphos(33 mg, 0.069 mmol)를 N2 대기하에 첨가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 증류수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 조생성물을 실리카 컬럼(헥산:에틸 아세테이트=1:1)을 사용하여 정제하여 실시예 69의 화합물(3 mg, 수율 12%)을 아이보리색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.49(m, 2H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.19-7.17(m, 2H), 7.17-7.12(m, 2H), 5.46-5.35(m, 1H), 4.33-4.25(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.44-2.41(m, 0H), 2.38(s, 3H), 2.36 2.30(m, 4H), 2.22-2.15(m, 1H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.62-1.49(m, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 478.6 [M+H]+, 476.6 [M-H]-
실시예 70: 6-(4-((3'-시아노-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000267
실시예 69에서 4-플루오로보론산 대신에 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하고, Cs2CO3 대신에 K3PO4를 사용한 점을 제외하고, 실시예 69과 동일한 방법으로 실시예 70의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, MeOD) δ 8.28(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73(ddd, J = 10.1, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.52(ddd, J = 8.1, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.22-4.08(m, 1H), 3.99(s, 2H), 2.95(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49-2.38(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.35 -2.20(m, 3H), 2.19-2.10(m, 1H), 2.09-1.99(m, 1H), 1.87-1.70(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 503.02 [M+H]+.
실시예 71: 6-(4-((3'-플루오로-5'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000268
실시예 67의 단계 1에서 2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신에(3-플루오로-5-메톡시페닐)보론산을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67의 단계 1과 동일한 방법으로 메틸 6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.46(m, 2H), 7.18(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.89(q, J = 2.1, 1.7 Hz, 1H), 6.62(dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.39(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28(q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.30(dq, J = 8.6, 4.2, 3.4 Hz, 3H), 2.18(dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 2.02-1.97(m, 1H), 1.58-1.51(m, 2H).
단계 2: 6-(4-((3'-플루오로-5'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000269
DCM(0.1M) 중에 메틸 6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(94 mg, 0.18 mmol)가 혼합된 용액에 0℃에서 BBr3(0.7 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수로 퀀칭시키고 15시간 동안 추가로 교반한 후, 에틸 아세테이트(20 mL씩 2회)로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH in DCM)로 정제하여 실시예 71의 화합물(22 mg, 수율 25%)을 오프 화이트색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.41(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88(t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83-6.75(m, 1H), 6.62-6.54(m, 1H), 5.40-5.26(m, 1H), 4.24(h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.02(p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.49-2.27(m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.60(dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 1.38-1.22(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 494.1 [M+H]+.
실시예 72: 6-(4-(4-(2-하이드록시피리딘-4-일)벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1 및 2: 메틸 6-(4-(4-(2-하이드록시피리딘-4-일)벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000270
실시예 71의 단계 1에서 (3-플루오로-5-메톡시페닐)보론산 대신에 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 사용하고, Cs2CO3 대신에 K3PO4를 사용한 점을 제외하고, 실시예 71과 동일한 방법으로 메틸 6-(4-(4-(2-하이드록시피리딘-4-일)벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 6-(4-(4-(2-하이드록시피리딘-4-일)벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000271
H2O(0.1 M) 중의 메틸 6-(4-(4-(2-하이드록시피리딘-4-일)벤질)-2,5-디메틸티오펜-3-카복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트가 혼합된 용액을 15시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 조생성물을 수득한 후, 컬럼 크로마토그래피(15% MeOH in DCM)로 정제하여 실시예 72의 화합물을 오프 화이트색 고체로 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, MeOD) δ 8.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.51(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.2 Hz , 2H), 6.78-6.69(m, 2H), 4.21-4.08(m, 1H), 3.99(s, 2H), 2.96(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.38(s, 6H), 2.32-1.98(m, 6H), 1.76(ddd, J = 17.0, 11.4, 8.6 Hz, 2H); LC/MS(ESI) m/z: 477.16 [M+H]+.
실시예 73: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N,2,5-트리메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000272
DCE(0.5 M) 중의 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄올(553 mg, 3.0 mmol)이 혼합된 용액에 3-브로모-2,5-디메틸티오펜(918 mg, 4.80 mmol), FeCl3(195 mg, 1.20 mmol) 및 MsOH(78 μL, 1.20 mmol)를 첨가하고 55℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 증류수 및 염수로 세척한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜(466 mg, 수율 43%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, chloroform-d) δ 7.61-7.57(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.44(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39-7.31(m, 1H), 7.24(d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 2.41(s, 3H), 2.40(s, 3H).
단계 2: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000273
THF(0.1 M) 중의 3-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-브로모-2,5-디메틸티오펜(169 mg, 0.47 mmol) 및 TMEDA(78 μL, 0.52 mmol)가 혼합된 용액에 -78℃에서 n-BuLi(0.228 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 CO2 가스로 퀀칭시킨 후 2시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온하였다. 1 N HCl 용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(56 mg, 수율 37%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N,2,5-트리메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000274
DMF(0.05 M) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(52 mg, 0.16 mmol) 및 HATU(68 mg, 0.18 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(84 μL, 0.48 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 중간체 R(39 mg, 0.18 mmol)을 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc in hexane)로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N,2,5-트리메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(47 mg, 수율 59%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N,2,5-트리메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000275
메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N,2,5-트리메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(47 mg, 0.1 mmol)를 H2O:THF:MeOH(0.1 M) 중에 교반한 용액에 LiOH·H2O(12 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 감압하에 농축하고 2 N HCl 수용액으로 산성화(pH ~6)하고 에틸 아세테이트(30 mL씩 2회)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(70% EtOAc in hexane)로 정제하여 실시예 73의 화합물(36 mg, 수율 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI) m/z: 474.25 [M+H]+.
실시예 74: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000276
피리딘(8 mL)에 중간체 D(996 mg, 4.0 mmol), 4-페닐페놀(817 mg, 4.8 mmol, 1.2 당량), CuBr(115 mg, 0.8 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(3.9g, 12.0 mmol, 3.0 당량)가 혼합된 용액에 마이크로파를 조사하며 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증류수에 첨가하여 EtOAc으로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트(550 mg, 40% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000277
메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트(550 mg, 1.62 mmol)가 THF/MeOH/H2O(1:1:1)에 혼합된 용액에 LiOH·H2O(340 mg, 8.12 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음, 1 N HCl으로 산성화시킨 다음 수용액층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(100 mg, 수율 19%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000278
DCM(2 mL)에 4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(100 mg, 0.3 mmol) 및 HATU(137 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량)가 혼합된 용액에 DIPEA(80 μL, 0.45 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM(1 mL) 중의 중간체 A(68 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량)이 혼합된 용액을 첨가한 후 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(50 mg, 34% 수율)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000279
THF/MeOH/H2O(1:1:1)에 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일옥시)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(50 mg, 0.5 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(13 mg, 0.3 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음, 1 N HCl을 이용하여 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 74의 화합물(22 mg, 수율 47%)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, 메탄올-d4) δ 7.60-7.49(m, 4H), 7.46-7.34(m, 2H), 7.34-7.23(m, 1H), 6.98-6.87(m, 2H), 4.12-3.96(m, 1H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.25-2.18(m, 5H), 2.18-1.95(m, 3H), 1.75-1.65(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 462.5 [M+H]+.
실시예 75: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 4-아미노-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000280
NMP(10 mL) 중의 중간체 D(1.25 g, 5.0 mmol, 1.0 당량) 및 Cu2O(715 mg, 5.0 mmol, 1.0 당량)이 혼합된 용액에 NH3 in H2O(5 mL)를 첨가하고 100℃로 가열하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-아미노-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트(182 mg, 수율 19%)를 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000281
톨루엔(7 mL)에 메틸 4-아미노-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트(182 mg, 0.98 mmol), 4-브로모바이페닐(274 mg, 1.18 mmol, 1.2 당량), Pd(OAc)2(22 mg, 0.098 mmol, 0.1 당량), Xantphos(114 mg, 0.196 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(639 mg, 1.96 mol, 2.0 당량)이 혼합된 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트(147 mg, 44% 수율)를 수득하였다.
단계 3: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000282
THF/MeOH/H2O(1:1:1)에 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실레이트(142 mg, 0.42 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(53 mg, 1.26 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음, 1 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 증류수로 세척한 후 건조시켜 4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(135 mg, 수율 99%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000283
DCM(2 mL)에 4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(135 mg, 0.41 mmol) 및 HATU(186 mg, 0.49 mmol, 1.2 당량)가 혼합된 용액에 DIPEA(110 μL, 0.62 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM(1 mL) 중의 중간체 A(93 mg, 0.45 mmol, 1.1 당량)가 혼합된 용액을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(126 mg, 65% 수율)를 수득하였다.
단계 5: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000284
THF/MeOH/H2O(1:1:1)에 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(50 mg, 0.1 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(13 mg, 0.3 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음, 1 N HCl을 이용하여 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 75의 화합물(20 mg, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Methanol-d4) δ 7.56-7.47(m, 2H), 7.47-7.30(m, 4H), 7.28-7.16(m, 1H), 6.67(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.16-3.99(m, 1H), 2.92-2.80(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.35-2.27(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.22-2.11(m, 3H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.63-1.54(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 461.6 [M+1]+.
실시예 76: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메틸)아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메틸)아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000285
DMF(3 mL) 중에서 실시예 75의 단계 4에서 수득된 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(120 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3(104 mg, 0.75 mmol, 3.0 당량)에 요오도메탄(80 μL, 1.25 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고 80℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메틸)아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(18 mg)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.58-7.46(m, 4H), 7.40(dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.32-7.26(m, 1H), 6.72-6.67(m, 2H), 4.27-4.19(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.20(s, 3H), 2.96-2.84(m, 1H), 2.69-2.63(m, 3H), 2.44-2.33(m, 1H), 2.32-2.16(m, 3H), 2.14-2.10(m, 3H), 2.10-2.03(m, 1H), 1.94-1.86(m, 1H), 1.48-1.38(m, 2H).
단계 2: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메틸)아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000286
THF/MeOH/H2O(3/2/3 mL) 중의 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일(메틸)아미노)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(18 mg, 0.036 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(5 mg, 0.108 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 H2O로 세척한 후, 건조시켜서 실시예 76의 화합물(12 mg)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Methanol-d4) δ 7.76(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.23(s, 3H), 2.88-2.81(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.30(dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.21-2.18(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.17-2.12(m, 1H), 2.06-2.02(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.60-1.54(m, 2H. LC/MS(ESI) m/z: 475.7 [M+H]+.
실시예 77: 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000287
H2O/THF/MeOH(0.3 M, 30 mL) 중에 중간체 D(2.25 g, 9.03 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(1.1 g, 27.1 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N HCl 용액을 첨가하여 산성화시키고 EA(3Х30 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(1.97 g, 수율 93%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 13.06(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.32(s, 3H).
단계 2: (4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000288
4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-카르복실산(1.97 g, 8.4 mmol), 1-페닐피페라진(1.4 mL, 9.24 mmol), HATU(3.5 g, 9.24 mmol)가 DMF(28 mL, 0.3 M)에 혼합된 용액에 DIPEA(4.3 mL, 25.2 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 1 N NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고 수용액층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조 및 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(2.92 g, 수율 92%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.34-7.29(m, 2H), 6.95(dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 3H), 4.07(dt, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 3.92(dt, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 3.54(ddd, J = 13.0, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.45(ddd, J = 13.0, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 3.29(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24(ddd, J = 10.7, 7.2, 3.4 Hz, 1H), 3.15-3.09(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.37(s, 3H).
단계 3: 1-((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메틸)-5-페닐피페라진의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000289
(4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온(2.87 g, 7.6 mmol) 및 THF(19 mL, 0.4 M)의 교반된 용액에 BH3·Me2S(19.5 mL, 39 mmol)를 첨가하고 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, NaHCO3 수용액(70 mL) 및 EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1-((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메틸)-5-페닐피페라진(1.4 g, 수율 51%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.30-7.26(m, 2H), 6.94(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.87(t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.49(s, 2H), 3.21-3.16(m, 4H), 2.67-2.63(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.38(s, 3H).
단계 4: 2,5-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)티오펜-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000290
1-((4-브로모-2,5-디메틸티오펜-3-일)메틸)-5-페닐피페라진(500 mg, 1.37 mmol), 테트라메틸렌디아민(0.23 mL, 1.51 mmol) 및 THF(7.0 mL, 0.2 M)을 교반한 용액에 -65℃에서 n-BuLi(2.5M in THF, 0.72 mL, 1.8 mmol)을 서서히 첨가하고 1시간 동안 교반한 후, 과량의 드라이아이스를 첨가하였다. 1 N HCl을 이용하여 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축하여 2,5-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)티오펜-3-카르복실산(502 mg)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000291
DMF(5.1 mL, 0.3M) 중의 2,5-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)티오펜-3-카르복실산(576 mg, 1.52 mmol), 중간체 A(0.34 g, 1.67 mmol), HATU(0.63 g, 1.67 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.80 mL)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 1 N NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트로 희석하고 수용액층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조 및 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(102 mg, 수율 14%)를 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 9.73(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94(dd, J = 17.1, 7.9 Hz, 3H), 4.45(h, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.44(s, 2H), 3.23(s, 4H), 3.05(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.72(s, 4H), 2.62(s, 4H), 2.47(dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 2.38(d, J = 7.0 Hz, 5H), 2.31(dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 2.16-2.10(m, 1H), 1.91(dt, J = 23.8, 10.4 Hz, 2H).
단계 6: 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000292
메틸 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(163 mg, 0.34 mmol)가 H2O/THF/MeOH(0.3 M, 1.1 mL)에 혼합된 용액에 LiOH·H2O(43 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시키고 EA(20 mL씩 3회)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 및 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 77의 화합물(12 mg, 수율 8%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, Methanol-d4) δ 7.27(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88(t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37(p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 3.24(s, 4H), 3.01(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83(s, 4H), 2.59(dt, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 2.53(s, 3H), 2.41(s, 4H), 2.39-2.31(m, 2H), 2.28-2.23(m, 1H), 2.16(t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.04(dt, J = 28.7, 9.7 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 468.3 [M+H]+.
실시예 78: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-N,2,5-트리메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 6-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000293
DMF(0.1 M) 중의 중간체 S(300 mg, 1.0 mmol) 및 HATU(456 mg, 1.20 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 중간체 A(169 mg, 1.0 mmol)를 첨가하여 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 증류수(25 mL씩 3회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 건조시키고 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc in hexane)로 정제하여 메틸 6-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(260 mg, 수율 83%)를 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.85(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.55-4.32(m, 1H), 3.69(s,3H), 3.06(p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.52-2.41(m, 1H), 2.41-2.25(m, 6H), 2.20-2.09(m, 1H), 2.04-1.85(m, 2H), 0.94(s, 9H), 0.16(s, 6H).
단계 2: 메틸 6-(4-(하이드록시메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000294
THF(0.1 M) 중의 메틸 6-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,5-메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(226 mg, 0.50 mmol)가 혼합된 용액에 TBAF(1.0 M in THF, 0.75 mL, 0.75 mmol)를 첨가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수(25 mL씩 3회) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 건조시키고 감압하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc in hexane)로 정제하여 메틸 6-(4-(하이드록시메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(171 mg)를 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 6.49(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53-4.37(m, 3H), 3.69(s, 3H), 3.05(q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71-2.58(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.53-2.44(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.38-2.27(m, 3H), 2.24-2.14(m, 1H), 2.07-1.86(m, 2H).
단계 3: 메틸 6-(4-(브로모메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000295
DCM(0.1 M) 중에서 교반된 메틸 6-(4-(하이드록시메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(82 mg, 0.24 mmol) 용액에 PBr3(92 μL, 2.03 mmol)를 0℃에서 첨가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산염 용액 및 증류수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(25% EtOAc in hexane)로 정제하여 메틸 6-(4-(브로모메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(49 mg, 수율 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 6.18(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 4.53-4.39(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.05(q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.74-2.59(m, 1H), 2.57-2.51(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.38-2.28(m, 2H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.11-1.91(m, 2H).
단계 4: 메틸 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000296
DMF(0.1 M) 중에 4-페닐-1H-피라졸(12 mg, 0.08 mmol)이 혼합된 용액에 NaH(5 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 메틸 6-(4-(브로모메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(32 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고 증류수(10 mL씩 2회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc in hexane)로 정제하여 메틸 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(16 mg, 수율 43%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000297
H2O:THF:MeOH(1:1:1, 0.1 M) 중의 메틸 6-(2,5-디메틸-4-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(16 mg, 0.03 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(3 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고 1 N HCl 용액으로 산성화(pH ~4)하고 에틸 아세테이트(10 mL씩 2회)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 감압하에 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH in DCM)로 정제하여 실시예 78의 화합물(5 mg, 수율 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.85(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.36(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26-7.17(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.20(p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.91(p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.46(s, 3H), 2.43-2.32(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.31-2.19(m, 3H), 2.17-2.07(m, 1H), 2.01(ddd, J = 11.4, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 1.93-1.80(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 450.09 [M+H]+.
실시예 79: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000298
DMF(10 mL) 중의 중간체 T(780 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3(2.44 g, 7.5 mmol, 2.5 당량)가 혼합된 용액에 4-브로모메틸-바이페닐(890 mg, 3.6 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조한 다음 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트(940 mg, 수율 73%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.57-7.48(m, 4H), 7.44-7.37(m, 2H), 7.36-7.29(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.14(s, 2H), 3.82(s, 3H).
단계 2: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000299
THF/MeOH/H2O(20/10/10 mL) 중의 메틸 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트(940 mg, 2.2 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(277 mg, 6.6 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 용액으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과한 후, 증류수로 세척하고 건조시켜 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산(815 mg, 수율 90%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.58-7.36(m, 3H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.32(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.12(s, 2H).
단계 3: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000300
퀴놀린(10 mL) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산(815 mg, 1.97 mmol) 및 Cu 분말(82 mg, 10 wt%)이 혼합된 용액을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 6 N HCl 용액으로 산성화시킨 후 Et2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 감압하에 농축시키고, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤(170 mg, 수율 23%)을 수득하였다.
단계 4: 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000301
THF(5 mL) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤(170 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)이 혼합된 용액에 n-BuLi(2.0 M in cyclohexane, 0.3 mL, 1.2 당량)을 -78℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 드라이 아이스를 첨가하고 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 1 N HCl 용액으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 다음 감압하에 농축시키고, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산(100 mg, 혼합물)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000302
DCM(2 mL) 중의 4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산(100 mg, 0.3 mmol) 및 HATU(137mg, 0.36 mmol, 1.2 당량)가 혼합된 용액에 0℃에서 DIPEA(80 μL, 0.45 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중간체 A(68 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수에 붓고 DCM으로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(40 mg, 수율 30%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.56-7.50(m, 2H), 7.50-7.39(m, 4H), 7.36-7.29(m, 1H), 7.11(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00(dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.44(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.99(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 4.36-4.28(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.05-2.94(m, 1H), 2.54-2.46(m, 1H), 2.42-2.36(m, 1H), 2.33-2.30(m, 2H), 2.27-2.20(m, 1H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.80-1.71(m, 2H).
단계 6: 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000303
THF/MeOH/H2O(1:1:1, 9 mL) 중의 메틸 6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(40 mg, 0.08 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(10 mg, 0.24 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 증류수로 세척하여 건조시킨 후, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 79의 화합물(15 mg, 수율 40%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, methanol-d4) δ 8.34(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.50-7.44(m, 2H), 7.44-7.35(m, 3H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.15(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.43(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 4.25-4.11(m, 1H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.46-2.38(m, 1H), 2.35-2.23(m, 3H), 2.22-2.01(m, 2H), 1.91-1.81(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 471.4 [M+H]+.
실시예 80 내지 89의 화합물을 하기 기재된 제조방법 상의 차이점을 제외하고 실시예 79에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000304
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000305
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000306
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
80 485.26 1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 7.60-7.52(m, 2H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.45(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40-7.32(m, 1H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.39(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.57(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 4.33(d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.03(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.52-2.43(m, 1H), 2.36(d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.28-2.16(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.65(d, J = 10.0 Hz, 2H).
81 485.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.48(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62-7.55(m, 3H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.35-7.30(m, 1H), 7.14(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 5.53(s, 2H), 4.24-4.16(m, 1H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.31-2.16(m, 3H), 2.14(s, 3H), 2.11-1.86(m, 4H).
82 505.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.51(m, 4H), 7.45(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.14(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.24-4.14(m, 1H), 2.95-2.83(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H), 2.31-2.14(m, 3H), 2.10-1.93(m, 2H), 1.93-1.77(m, 2H).
83 431.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63-7.56(m, 3H), 7.53(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.46(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 4.51(h, J = 7.7 Hz, 1H), 2.89-2.78(m, 1H), 2.47-2.36(m, 2H), 2.19(td, J = 12.2, 11.0, 6.0 Hz, 2H).
84 431.1 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H), 8.61(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64-7.56(m, 3H), 7.53(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.15(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.46(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 4.31(h, J = 7.9 Hz, 1H), 2.84-2.69(m, 1H), 2.44(td, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H), 2.16(qd, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H).
85 [M+1]=501.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40-7.27(m, 2H), 7.18-7.05(m, 4H), 6.94-6.82(m, 1H), 6.44(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 4.21(h, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.92(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46-2.35(m, 1H), 2.30-2.18(m, 3H), 2.13-1.85(m, 4H).
86 519.3 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.49(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.31(dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02(dt, J = 12.2, 1.9 Hz, 2H), 6.81(dt, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 6.45(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 4.22(p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.93(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40(dt, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 2.24(dtd, J = 24.3, 13.7, 12.5, 3.8 Hz, 3H), 2.13-2.03(m, 2H), 2.01-1.88(m, 2H).
87 - 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.45(s, 1H), 8.97(s, 1H), 7.58(dd, J = 16.3, 8.0 Hz, 5H), 7.44(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.18(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.46(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 2.28(s, 6H).
88 485.3 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.63-7.51(m, 5H), 7.44(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37-7.28(m, 2H), 7.18(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.44(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 1.90(dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 6H), 1.77(dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 6H).
89 531.5 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04(s, 1H), 8.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 - 6.69(m, 2H), 6.47(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 4.34 - 4.09(m, 1H), 3.77(s, 6H), 2.98 - 2.85(m, 1H), 2.45 - 2.35(m, 1H), 2.32 - 2.18(m, 3H), 2.12 - 2.02(m, 2H), 2.01 - 1.86(m, 2H).
실시예 90: 6-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1 내지 3: 3-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000307
실시예 79의 단계 1에서 4-브로모메틸바이페닐 대신에 1-브로모메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 점을 제외하고, 실시예 79의 단계 1 내지 3과 동일한 방법으로 3-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 7.60-7.55(m, 2H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.88-6.85(m, 1H), 6.44(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.57(d, J = 9.4 Hz, 2H).
단계 4: 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000308
Pd(OAc)2(3 mol%) 및 Xantphos(3 mol%)를 진공하에 오븐-건조된 튜브에 넣고 아르곤으로 3회 치환한 후, DMF(3.0 mL) 중의 포름산(0.24 mL, 6.258 mmol) 및 3-브로모-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤(322 mg, 0.894 mmol)이 혼합된 용액을 첨가하였다. DCC(37 mg, 0.179 mmol) 및 Et3N(0.25 mL, 1.788 mmol)을 첨가한 후, 튜브를 밀봉하고 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시킨 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산(124 mg, 수율 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, chloroform-d) δ 8.09(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95(dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 1H), 6.51(d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.81(s, 2H).
단계 5 및 6: 6-(4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000309
4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산을 실시예 79의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 반응시켜서 실시예 90의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.0(br s, 1H) 8.42(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.18-4.04(m, 1H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.39-2.00(m, 6H), 1.92-1.85(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 463.4 [M+H]+.
실시예 91 내지 94 화합물을 하기 기재된 제조방법 상의 차이점을 제외하고 실시예 90에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000310
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000311
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
91 [M+H]+ = 485.4, [M+K]+ = 522.4, [M+H+DMSO]+ = 563.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.59(m, 1H), 7.74(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.37-7.32(m, 1H), 7.31-7.21(m, 3H), 4.57-4.52(m, 2H), 4.31-4.24(m, 1H), 2.99-2.87(m, 3H), 2.48-2.38(m, 1H), 2.32-2.21(m, 3H), 2.15-1.99(m, 4H).
92 489.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 8.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.53(m, 3H), 7.52-7.45(m, 3H), 7.31(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.20-7.14(m, 1H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.45(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 4.24-4.16(m, 1H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.10-1.90(m, 7H).
93 473.5 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01(s, 1H), 8.91-8.83(m, 2H), 8.47(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.17(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.46(s, 1H), 5.65(s, 2H), 4.22-4.14(m, 1H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.42-2.32(m, 1H), 2.29-2.15(m, 3H), 2.12-1.83(m, 4H).
94 473.3 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.02(s, 1H), 8.53(s, 2H), 8.34 - 8.30(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.54 - 7.48(m, 3H), 7.40 - 7.36(m, 1H), 6.50(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 5.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.10(m, 1H), 2.98 - 2.83(m, 1H), 2.42 - 2.32(m, 1H), 2.30 - 2.14(m, 3H), 2.12 - 1.98(m, 2H), 1.96 - 1.83(m, 2H).
실시예 95: 6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1 내지 3: 3-브로모-4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000312
중간체 U 및 중간체 Y를 출발 물질로 하여 실시예 79의 단계 1 내지 3과 동일한 방법으로 3-브로모-4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.50(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92-6.79(m, 3H), 6.60(td, J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 6.37(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.44(s, 3H). LC/MS(ESI) m/z: 430.2 [M+1].
단계 4: 메틸 4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000313
MeOH(4 mL) 중의 3-브로모-4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤(410 mg, 953 umol, 1.00 당량)이 혼합된 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(156 mg, 191 umol, 0.2 당량) 및 TEA(289 mg, 2.86 mmol, 398 uL, 3.0 당량)을 N2 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 CO 대기하에 3회 치환한 후, CO(50 Psi)하에 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과 및 농축한 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸 아세테이트=50/1에서 20/1)로 정제하여 메틸 4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실레이트(280 mg, 수율 71.7%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.46(d, J = 8.40 Hz, 2 H), 7.07(d, J = 8.40 Hz, 2 H), 6.93-6.82(m, 3 H), 6.59(td, J = 2.40, 10.4 Hz, 1 H), 6.40(d, J = 3.00 Hz, 1 H), 5.64(s, 2 H), 3.84(s, 3 H), 3.76(s, 3 H), 2.69(s, 3 H).
단계 5: 4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000314
MeOH(1 mL) 및 THF(1 mL) 중의 메틸 4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실레이트(250 mg, 611 umol, 1.00 당량)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(1 M, 3.66 mL, 6.00 당량)를 첨가하고 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 용액으로 산성화(pH=3)시키고, 수용액층을 EtOAc(50 mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mLХ1)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 감압하에 농축하여 4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산(220 mg, 수율 91.1%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.29-12.68(m, 1 H), 7.60(d, J = 8.40 Hz, 2 H), 7.21(d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.09-6.98(m, 4H), 6.80(td, J = 2.20, 11.2 Hz, 1H), 6.41(d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.66(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.61(s, 3H).
단계 6 및 7: 6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000315
4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산을 실시예 79의 단계 5 및 6과 동일한 방법으로 반응시켜서 실시예 95의 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.26 - 11.69(m, 1 H), 8.40(d, J = 7.60 Hz, 1 H), 7.57(d, J = 8.20 Hz, 2 H), 7.19(d, J = 3.00 Hz, 1 H), 7.10(d, J = 8.20 Hz, 2 H), 7.06-6.96(m, 2 H), 6.86-6.77(m, 1 H), 6.35(d, J = 2.80 Hz, 1H), 5.35(s, 2 H), 4.30-4.14(m, 1 H), 3.82(s, 3 H), 2.98-2.83(m, 1 H), 2.42(s, 3 H), 2.39-2.16(m, 4 H), 2.10-1.95(m, 2 H), 1.91-1.77(m, 2 H). LC/MS(ESI) m/z: 533.1 [M+1].
실시예 96: 6-(2-메틸-4-(3-페닐프로프-2-인-1-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000316
THF(15 mL) 및 MeOH(15 mL) 중의 중간체 U(3.00 g, 10.9 mmol, 1.00 당량)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(1 M, 32.8 mL, 3.00 당량)를 첨가하고 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하고, 1 N HCl 용액으로 산성화(pH 3)시킨 후, 수용액층을 EtOAc(50 mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 여과 및 감압하에 농축시키고 3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산(2.70 g, 10.38 mmol, 수율 94.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.09(d, J = 8.60 Hz, 2 H), 6.91 - 6.82(m, 2 H), 6.77(d, J = 3.00 Hz, 1 H), 6.32(d, J = 3.00 Hz, 1 H), 5.47(s, 2 H), 3.79(s, 3 H), 2.44(s, 3 H).
단계 2: 3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000317
퀴놀린(20 mL) 중의 3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산(2.00 g, 7.69 mmol, 1.00 당량)이 혼합된 용액에 Cu 분말(210 mg, 3.32 mmol)을 첨가하고 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(150 mL씩 1회), 염수(50 mL씩 1회)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 prep-HPLC(FA 조건)로 정제하여 3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤(810 mg, 3.75 mmol, 수율 48.7%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(br s, 1 H), 6.96(t, J = 2.60 Hz, 1 H), 6.44(dd, J = 2.00, 3.00 Hz, 1 H), 2.47(s, 3 H).
단계 3: 3-브로모-2-메틸-4-(3-페닐프로프-2-인-1-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000318
DMF(3 mL) 중의 3-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤(300 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량), 중간체 FF(406 mg, 2.08 mmol, 1.50 당량)가 혼합된 용액에 Cs2CO3(1.13 g, 3.47 mmol, 2.50 당량)를 첨가하고 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고 증류수 50 mL 및 EA(50 mL씩 2회)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mLХ3)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하여 감압하에 농축시켰다. 조생성물을 prep-HPLC(FA 조건)로 정제하여 3-브로모-2-메틸-4-(3-페닐프로프-2-인-1-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤(180 mg, 수율 39.2%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.43(m, 2 H), 7.39-7.28(m, 3 H), 7.04(d, J = 2.80 Hz, 1 H), 6.40-6.32(m, 1 H), 5.35(s, 2 H), 2.46(s, 3 H).
단계 4 내지 7: 6-(2-메틸-4-(3-페닐프로프-2-인-1-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000319
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000320
3-브로모-2-메틸-4-(3-페닐프로프-2-인-1-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤을 실시예 95의 단계 4 내지 7과 동일한 방법으로 반응시켜서 실시예 96의 화합물을 오프 화이트색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 M Hz, CDCl3) δ 7.42-7.35(m, 2H), 7.35-7.29(m, 3H), 6.98(d, J = 3.00 Hz, 1H), 6.34(d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.92(br d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.54-4.40(m, 1H), 3.09-2.99(m, 1H), 2.64-2.59(m, 3H), 2.59-2.53(m, 1H), 2.49-2.34(m, 3H), 2.31-2.22(m, 1H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.92(ddd, J = 8.60, 11.2, 16.0 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 433.2 [M+1].
실시예 97 및 98의 화합물을 하기 기재된 제조방법 상의 차이점을 제외하고 실시예 96에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000321
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000322
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
97 519.0 1H NMR(400 M Hz, CHLOROFORM-d) δ 7.35(d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.19(d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.20 Hz, 2H), 6.92(d, J = 1.80 Hz, 1H), 6.80-6.71(m, 2H), 6.51(td, J = 2.20, 10.4 Hz, 1H), 6.37(d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.86(br d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 4.32-4.18(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.96(quin, J = 8.40 Hz, 1H), 2.48-2.39(m, 1H), 2.38-2.32(m, 1H), 2.29(br d, J = 8.20 Hz, 2H), 2.19(dd, J = 8.2 , 11.6 Hz, 1H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.75-1.64(m, 2H).
98 418.9 1H NMR(400 M Hz, METHANOL-d4) δ 7.46(d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.22-7.17(m, 3H), 7.02(dd, J = 1.20, 3.00 Hz, 1H), 6.30(d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.19(q, J = 8.20 Hz, 1H), 2.79(br t, J = 8.20 Hz, 1H), 2.39-2.33(m, 1H), 2.19(br d, J = 8.20 Hz, 3H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.97-1.92(m, 2H), 1.90-1.85(m, 1H).
실시예 99: 6-(4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
단계 1: 메틸 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000323
중간체 GG(392 mg, 2.1145 mmol)를 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 중간체 T(500 mg, 1.9223 mmol) 및 트리부틸포스핀(0.62 mL, 2.499 mmol)을 첨가하였다. 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(0.49 mL, 2.499 mmol)를 천천히 첨가하고 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유에테르: EtOAc 80:20→50:50)로 정제하여 메틸 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트(639 mg, 수율 78%)를 수득하였다. 1H NMR(300MHz, Chloroform-d) δ 8.90-8.81(m, 1H), 8.62(dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17(dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.16(s, 2H), 3.82(s, 3H).
단계 2: 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000324
THF/MeOH/H2O(1/1/1) 중의 메틸 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실레이트(639 mg, 1.4954 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(188 mg, 4.4862 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 용액으로 산성화하고, 증류수로 세척하여 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산(609 mg, 수율 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 8.93(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62(dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.21(dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.72-7.67(m, 2H), 7.61(dd, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.06(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.11(s, 2H).
단계 3: 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000325
퀴놀린(20 mL) 중의 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산(759 mg, 1.8365 mmol) 및 Cu 분말(76 mg, 10 wt%)이 혼합된 용액을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 6 N HCl 용액으로 산성화한 후 Et2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 다음 감압하에 농축시키고, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤(조생성물)을 수득하였다.
단계 4: 4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000326
Pd(OAc)2(3 mol%)와 Xantphos(3 mol%)를 N2 대기하에 오븐-건조된 튜브에 첨가한 후, 아르곤으로 3회 재충전하였다. DMF(3.0 mL) 중의 포름산(0.4 mL, 10.5966 mmol) 및 3-브로모-4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤(559 mg, 1.5138 mmol)이 혼합된 용액을 첨가하였다. DCC(62 mg, 0.3028 mmol) 및 Et3N(0.42 mL, 3.0276 mmol)을 첨가한 후 튜브를 밀봉하고 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시킨 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산(조생성물)을 수득하였다.
단계 5: 메틸 6-(4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000327
DMF(4 mL) 중의 4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복실산(512 mg) 및 HATU(582 mg, 1.531 mmol)가 혼합된 용액에 DIPEA(0.8 mL, 4.593 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반한 후, 중간체 A(315 mg, 1.531 mmol)를 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 증류수 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(147 mg, 수율 16%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 8.87(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.27(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.98(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 6.47(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.06(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71(d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37-4.29(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.07-2.95(m, 1H), 2.62-2.47(m, 1H), 2.47-2.22(m, 4H), 2.19-2.07(m, 1H), 1.92-1.75(m, 2H).
단계 6: 6-(4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000328
THF/MeOH/H2O(1/1/1) 중의 메틸 6-(4-(4-(피리딘-3-일)벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(147 mg, 0.3027 mmol)가 혼합된 용액에 LiOH·H2O(38 mg, 0.9081 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 1 N HCl 용액으로 산성화시키고 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압하에 농축시켜서 실시예 99의 화합물(92 mg, 수율 64%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.54(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.58(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46(t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 4.24-4.16(m, 1H), 2.99-2.85(m, 1H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.32-1.85(m, 7H). LC/MS(ESI) m/z: 472.4 [M+H]+.
실시예 100 내지 113 화합물을 하기 기재된 제조방법 상의 차이점을 제외하고 실시예 99에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000329
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000330
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000331
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000332
실시예
번호		 LC/MS(ESI) m/z: [M+H]+ NMR
100 490.5 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75(s, 1H), 8.55(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.48(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00(dt, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.64(s, 2H), 4.26 - 4.15(m, 1H), 2.95 - 2.84(m, 1H), 2.45 - 2.33(m, 1H), 2.30 - 2.11(m, 3H), 2.11 - 1.87(m, 4H).
101 502.5 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48(d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.34(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71(t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 4.20(q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.97 - 2.86(m, 1H), 2.43 - 2.35(m, 1H), 2.32 - 2.17(m, 3H), 2.12 - 1.87(m, 4H).
102 475.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.42(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.30 - 4.13(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.00 - 2.87(m, 1H), 2.47 - 2.35(m, 1H), 2.34 - 2.16(m, 3H), 2.13 - 1.88(m, 4H).
103 524.3 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.29(m, 3H), 7.29 - 7.21(m, 3H), 7.20 - 7.14(m, 2H), 6.93(dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.38(dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 2H), 5.56(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4.33 - 4.17(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.14 - 2.99(m, 1H), 2.47 - 2.36(m, 1H), 2.34 - 2.17(m, 3H), 2.18 - 2.07(m, 2H), 2.05 - 1.89(m, 2H).
104 472.3 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0(s, 1H), 8.64(dt, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.49(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.81(m, 2H), 7.58(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.30(m, 2H), 7.16(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.46(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.63(s, 2H), 4.27 - 4.14(m, 1H), 2.97 - 2.86(m, 1H), 2.43 - 2.35(m, 1H), 2.34 - 2.13(m, 3H), 2.13 - 1.86(m, 4H).
105 ES+ 472.30 1H NMR(500 MHz, MeOD) δ 8.35(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.88(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.43(m, 5H), 7.42(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 3.1, 1.3 Hz, 2H), 6.47(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.66(d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.33-4.13(m, 1H), 2.96(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.43(dt, J = 11.9, 6.6 Hz, 1H), 2.37-2.23(m, 3H), 2.21-2.11(m, 1H), 2.05(ddd, J = 11.6, 8.6, 3.1 Hz, 1H), 1.94-1.82(m, 2H).
106 472.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0(s, 1H), 8.60(s, 2H), 8.47(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64(d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.59(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.64(s, 2H), 4.22 - 4.12(m, 1H), 2.97 - 2.86(m, 1H), 2.43 - 2.31(m, 1H), 2.31 - 2.13(m, 3H), 2.12 - 2.01(m, 2H), 2.01 - 1.87(m, 2H).
107 461.3 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.49(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75-7.69(m, 3H), 7.57(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.16(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 4.25-4.17(m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.46-2.34(m, 1H), 2.33-2.16(m, 3H), 2.16-2.02(m, 2H), 1.97-1.89(m, 2H).
108 502.3 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ12.02(s, 1H), 8.48(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 - 7.71(m, 1H), 7.56(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 2.9, 1.1 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 4.21(h, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 2.92(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.41(ddd, J = 11.1, 7.4, 4.9 Hz, 1H), 2.25(ddd, J = 14.1, 9.6, 6.6 Hz, 3H), 2.14 - 1.88(m, 4H).
109 502.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.44(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92(dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.45(d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 4.23 - 4.12(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.96 - 2.85(m, 1H), 2.42 - 2.35(m, 1H), 2.29 - 2.16(m, 3H), 2.13 - 2.01(m, 2H), 2.01 - 1.91(m, 2H).
110 520.5 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01(s, 1H), 8.50(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.36(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.50-7.34(m, 4H), 6.89(dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.48(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.18(q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.92(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40(ddt, J = 11.4, 7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.26(ddd, J = 22.1, 12.5, 5.6 Hz, 3H), 2.14-2.01(m, 2H), 1.93(q, J = 9.1 Hz, 2H).
111 475.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 8.49(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.63(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.30(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 4.20(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.32-2.15(m, 3H), 2.13-2.02(m, 5H), 2.01-1.86(m, 2H).
112 543.4 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32(dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73(s, 1H), 6.47(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.23 - 4.09(m, 1H), 2.96 - 2.85(m, 1H), 2.41 - 2.33(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.28 - 2.12(m, 3H), 2.12 - 1.85(m, 4H).
113 520.3 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99(s, 1H), 8.81(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.07(m, 2H), 6.87(dt, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.75(s, 2H), 4.19-4.05(m, 1H), 3.83(s, 3H), 2.89(p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37-2.26(m, 1H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.10(q, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.93-1.82(m, 2H).
[이성질체의 제조]
실시예 1a 및 1b: (2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'- 바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(1a) 및 (2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(1b)
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000333
실시예 1의 화합물(106g, 231 mmol, 1.00당량)을 하기 조건으로 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 정제하여 실시예 1a(66.06g, 143 mmol, 수율 61.9%, 순도 99.3%) 및 실시예 1b(16.02g, 34.4 mmol, 수율 14.9%, 순도 98.6%)를 백색 고체로서 각각 분리하였다.
컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ 컬럼(250 mmХ50 mm, 10 um)
이동상: [Neu-MeOH]; B%: 30%-30%, 4.6; 1860분.
실시예 1a: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.00(br s, 1H), 8.26(br d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.60(br d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.45(t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.18(d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.22-4.11(m, 1H), 3.90(s, 2H), 2.91(m, 1H), 2.38(br s, 1H), 2.33(br d, J = 7.60 Hz, 6H), 2.29-2.14(m, 3H), 2.12-1.98(m, 2H), 1.94-1.80(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z = 460.2 [M+H]+.
실시예 1b: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.99(br s, 1H), 8.26(d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65-7.57(m, 2H), 7.51(d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.45(t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.37-7.31(m, 1H), 7.19(d, J = 8.00 Hz, 2H), 4.16(m, 1H), 3.90(s, 2H), 2.91(m, 1H), 2.40-2.35(m, 1H), 2.33(d, J = 7.20 Hz, 6H), 2.29-2.14(m, 3H), 2.12-1.99(m, 2H), 1.93-1.80(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z = 460.2 [M+H]+.
실시예 34a 및 34b: (2S,4S,6S)-6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(34a) 및 (2R,4R,6R)-6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(34b)
단계 1: 메틸(2S,4S,6S)-6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(34a') 및 메틸(2R,4R,6R)-6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(34b')의 분리
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000334
실시예 34의 단계 1에서 수득된 메틸 6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(91.0g, 174 mmol, 1.00 당량)를 하기 조건으로 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 정제하여, 중간체 34a'(62.2g, 119 mmol, 수율 68.3%) 및 중간체 34b'(24.2g, 46.4 mmol, 수율 26.5%)을 각각 회색 고체 및 오프 화이트색 고체로서 수득하였다.
중성 조건: DAICEL CHIRALPAK AD 컬럼(250 mmХ50 mm, 10 um)
이동상: [Neu-ETOH]; B%: 50%-50%, 6.0; 1200분
중간체 34a': 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.46(d, J = 8.3Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.3Hz, 2H), 6.91-6.80(m, 2H), 6.60(td, J = 2.2, 10.6Hz, 1H), 5.37(br d, J = 7.7Hz, 1H), 4.27(q, J = 8.2Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.44(s, 4H), 2.38-2.24(m, 6H), 2.17(dd, J = 8.3, 11.6Hz, 1H), 1.98(ddd, J = 2.5, 8.7, 11.5Hz, 1H), 1.54(dt, J = 8.6, 12.3Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 522.1 [M+H]+.
중간체 34b': 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.81(m, 2H), 6.60(td, J = 2.2, 10.5 Hz, 1H), 5.40(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34-4.20(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.64(s, 3H), 2.96(quin, J = 8.5 Hz, 1H), 2.43(s, 4H), 2.38-2.24(m, 6H), 2.17(dd, J = 8.4, 11.7 Hz, 1H), 2.05-1.92(m, 1H), 1.54(dt, J = 8.6, 12.3 Hz, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 522.1 [M+H]+.
단계 2a: (2S,4S,6S)-6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(34a)의 제조
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000335
THF/MeOH/H2O(200 mL, 100 mL, 200 mL) 중의 중간체 34a'(62.2 g, 119 mmol, 1.00당량) 용액에 LiOH·H2O(15.0 g, 358 mmol, 3.00당량)를 첨가하고, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축한 다음 H2O(2.00 L)로 희석하고 1N HCl 용액으로 산성화하였다(pH 3). 수용액층을 EtOAc(1.50 LХ2)로 추출하고, 유기층을 염수(1.00 L씩 2회)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다. 조생성물을 MTBE(300 mL)로 20℃에서 12시간 동안 분쇄한 후 MTBE(100 mL)로 25℃에서 30분 동안 분쇄하여 실시예 34a의 화합물(30.0g, 59.1 mmol, 수율 49.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.01(brd, J = 2.5Hz, 1H), 8.27(d, J = 7.5Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.07-6.96(m, 2H), 6.80(td, J = 2.1, 11.0Hz, 1H), 4.23-4.10(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.97-2.84(m, 1H), 2.40-2.33(m, 1H), 2.31(d, J = 3.3Hz, 6H), 2.28-2.13(m, 3H), 2.12-1.97(m, 2H), 1.92-1.79(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z = 508.1 [M+H]+.
단계 2b: (2R,4R,6R)-6-(4-((3'-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,5-디메틸티오펜-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(34b)의 제조
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000336
중간체 34b'을 사용하여 단계 2a와 동일한 방법으로 실시예 34b의 화합물(10.0g, 19.7 mmol, 수율 42.4%)을 오프 화이트색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.00(brs, 1H), 8.27(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06-6.96(m, 2H), 6.80(td, J = 2.2, 10.9 Hz, 1H), 4.21-4.09(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.90(quin, J = 8.5 Hz, 1H), 2.39-2.33(m, 1H), 2.31(d, J = 3.3 Hz, 6H), 2.28-2.13(m, 3H), 2.11-1.95(m, 2H), 1.93-1.78(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 508.3 [M+H]+.
실시예 79a 및 79b: (2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(79a) 및 (2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(79b)
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000337
실시예 79의 화합물을 하기 조건으로 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 정제하였다.
컬럼: Daicel ChiralPak IG 컬럼(250 mmХ30 mm, 10 um)
이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%/50%-50%, 4.4분; 70분
용출액을 농축시키고, 잔류물을 증류수(10 mL)에 첨가하고 HCl 수용액(1 M)으로 산성화(pH 1 내지 2) 하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크의 백색 고체를 농축하여, 실시예 79a(171 mg, 356 umol, 수율 55.9%, 순도 98.0%) 및 실시예 79b(36 mg, 수율 11.7%, 순도 98%)의 화합물을 각각 분리하였다.
실시예 79a: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.71-11.10(m, 1H), 8.50(br d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.64-7.56(m, 3H), 7.54(d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.44(t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.39-7.29(m, 2H), 7.15(d, J = 8.20 Hz, 2H), 6.46(d, J = 2.80 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 4.23(sxt, J = 8.20 Hz, 1H), 2.94(quin, J = 8.20 Hz, 1H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.33-2.19(m, 3H), 2.16-2.03(m, 2H), 2.02-1.89(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 470.9 [M+H]+.
실시예 79b: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.02(br s, 1H), 8.49(d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.63-7.56(m, 3H), 7.53(d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.14(d, J = 8.20 Hz, 2H), 6.45(d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 4.30-4.13(m, 1H), 2.99-2.90(m, 1H), 2.44-2.36(m, 1H), 2.32-2.18(m, 3H), 2.16-2.02(m, 2H), 2.01-1.86(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z: 471.0 [M+H]+.
실시예 80a 및 80b: (2S,4S,6S)-6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(80a) 및 (2R,4R,6R)-6-(4-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-3-카르복스아미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산(80b)
Figure PCTKR2023002224-appb-img-000338
실시예 80의 화합물(80.0 g, 165 mmol, 1.00 eq)을 하기 조건으로 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 정제하여, 실시예 80a(30.0g, 61.9 mmol, 수율 37.5%) 및 실시예 80b(10.0 g, 20.6 mmol, 수율 12.5%)의 화합물을 각각 백색 고체 및 오프 화이트색 고체로서 분리하였다.
컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD 컬럼(250 mmХ50 mm, 10 um)
이동상: [Neu-ETOH]; B%: 40%-40%, 14.2; 870분
실시예 80a: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.74-12.27(m, 1H) 8.43(d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.60(d, J = 7.58 Hz, 2H) 7.54(d, J = 8.19 Hz, 2H) 7.45(t, J = 7.64 Hz, 2H) 7.32-7.38(m, 1H) 7.20(d, J = 2.81 Hz, 1H) 7.16(d, J = 8.19 Hz, 2H) 6.36(d, J = 2.81 Hz, 1H) 5.35(s, 2H) 4.18-4.29(m, 1H) 2.86-2.95(m, 1H) 2.43(s, 3H) 2.33-2.40(m, 1H) 2.16-2.31(m, 3H) 1.96-2.11(m, 2H) 1.79-1.93(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z = 485.1 [M+H]+.
실시예 80b: 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.44-12.66(m, 1H) 8.42(d, J = 7.58 Hz, 1H) 7.60(d, J = 7.46 Hz, 2H) 7.54(d, J = 8.19 Hz, 2H) 7.45(t, J = 7.64 Hz, 2H) 7.32-7.37(m, 1H) 7.20(d, J = 2.81 Hz, 1H) 7.13(d, J = 8.19 Hz, 2H) 6.35(d, J = 2.93 Hz, 1H) 5.35(s, 2H) 4.19-4.29(m, 1H) 2.90(quin, J = 8.47 Hz, 1H) 2.43(s, 3H) 2.34-2.39(m, 1H) 2.17-2.28(m, 3H) 1.96-2.10(m, 2H) 1.79-1.91(m, 2H). LC/MS(ESI) m/z = 485.1 [M+H]+.
[실험예]
실험예 1. EP 2 및/또는 EP 4 에 대한 저해 활성 평가
실험예 1.1. hEP 2 cAMP 어세이
hEP2를 과발현하는 HEK293 세포를 성장 배지(GM: MEM(GibcoTM, 11095080)/10% HI FBS(GibcoTM, 10082147)/1% 페니실린/스트렙토마이신)에서 배양하였다. 실험 전, 상기 성장 배지를 제거하고 기아 배지(HBSS(GibcoTM, 14025076)/10% GM)를 첨가하였다. 이후, 상기 세포를 4시간 동안 인큐베이션하였다. hEP2를 보유하는 HEK293 세포는 비-효소 세포 해리 완충액(GibcoTM, 15040066)을 통해 배양 접시로부터 분리되었다. 세포는 분석 완충액(AB: HBSS, 0.1% BSA 안정화제, 0.5 mM IBMX, 5 mM HEPES)에서 재현탁되었다.
5 μL AB 중의 1,000개 세포가 384 웰 플레이트(Corning®, 3570)에 웰 당 씨딩되었으며, 시험 화합물의 스톡 용액은 DMSO에서 1 mM의 농도로 제조되고 DMSO에서 억제 용량 반응 곡선에 필요한 농도로 연속적으로 희석하였다(시험 농도 범위 10 μM~0.001 nM). PGE2(Sigma, P0409, 스톡 용액: 1 μM)는 EC50-80에 해당하는 400 pM의 최종 농도에서 작용제로 사용되었다. 2.5 μL의 희석된 화합물 및 2.5 μL의 PGE2(400 pM 최종 농도)를 분석 플레이트에 옮긴 후, 플레이트를 실온에서 12분 동안 인큐베이션하였다.
각 공여자(Eu-cAMP 트레이서) 및 수여자(ULight-anti-cAMP) 5 μL를 첨가하고 플레이트를 암실에서 1시간 동안 실온에서 배양한 다음, Varioskan LUX 다중 모드 마이크로플레이트 리더를 사용하여 결과값을 도출하였다(여기: 334 nm, 방출: 615 및 665 nm). 얻어진 FRET 형광값(665 nm/615 nmХ10000)을 변환한 다음, DMSO 대조군 값에 대한 cAMP의 백분율로 계산하였다. IC50 값과 곡선은 log(억제제) 대 반응-변수 슬로프(4개의 매개 변수)을 사용하여 GraphPad Prism 소프트웨어로 생성하였고, 실험 결과는 복수회 실험의 중간값을 취하였다.
실험예 1.2. hEP 4 cAMP 어세이
hEP4를 과발현하는 HEK293 세포를 성장 배지(GM: MEM(GibcoTM, 11095080)/10% HI FBS(GibcoTM, 10082147)/1% 페니실린/스트렙토마이신)에서 배양하였다. 실험 전, 상기 성장 배지를 제거하고 기아 배지(HBSS(GibcoTM, 14025076)/10% GM)를 첨가하였다. 이후, 상기 세포를 4시간 동안 인큐베이션하였다. hEP4를 보유하는 HEK293 세포는 비-효소 세포 해리 완충액(GibcoTM, 15040066)을 통해 배양 접시로부터 분리되었다. 세포는 분석 완충액(AB: HBSS, 0.1% BSA 안정제, 0.5 mM IBMX, 5 mM HEPES)에서 재현탁되었다.
5 μL AB 중의 1,000개 세포가 384웰 플레이트(Corning®, 3570)에 웰당 씨딩되었으며, 시험 화합물의 스톡 용액은 DMSO에서 1 mM의 농도로 제조하고, DMSO에서 억제용량 반응 곡선에 필요한 농도로 연속적으로 희석하였다(시험 농도 범위 10 μM-0.001 nM). PGE2(Sigma, P0409, 스톡 용액: 100 μM)는 EC50-80에 해당하는 20 nM 최종 농도에서 작용제로 사용되었다. 2.5 μL의 희석된 화합물 및 2.5 μL의 PGE2(20 nM 최종 농도)를 분석 플레이트에 옮긴 후, 플레이트를 실온에서 18.5분 동안 인큐베이션하였다.
각 공여자(Eu-cAMP 트레이서) 및 수여자(ULight-anti-cAMP) 5 μL를 첨가하고 플레이트를 암실에서 1시간 동안 실온에서 배양한 다음, Varioskan LUX 다중 모드 마이크로플레이트 리더를 사용하여 결과값을 도출하였다(여기: 334 nm, 방출: 615 및 665 nm). 얻어진 FRET 형광 값(665 nm/615 nmХ10000)을 변환한 다음, DMSO 대조군 값에 대한 cAMP의 백분율로 계산하였다. IC50값과 곡선은 log(억제제) 대 반응-변수 슬로프(4개의 매개 변수)을 사용하여 GraphPad Prism 소프트웨어로 생성하였고, 실험 결과는 복수 회 실험의 중간값을 취하였다.
실험 결과
상기 실험 방법으로 측정된 실시예 1 내지 113의 화합물의 EP2 및 EP4에 대한 저해 활성을 하기 표 21의 기준으로 평가하여 그 결과를 표 22 내지 표 25에 나타내었다.
IC50 범위 ≤500 nM 500 nM < IC50 ≤ 5,000 nM 5,000 nM < IC50 ≤ 10,000 >10,000 nM
등급 A B C D
실시예 IC 50 (nM)
EP 2 cAMP EP 4 cAMP
1 B A
1a D D
1b B A
2 D D
3 D C
4 D D
5 D C
6 D D
7 B A
8 D B
9 D D
10 D B
11 D A
12 D D
13 B B
14 B B
15 A A
16 D B
17 C A
18 B B
19 B A
20 B A
21 D D
22 B B
23 D D
24 D B
25 D C
26 D B
27 D B
28 B A
29 B A
30 D A
실시예 IC 50 (nM)
EP 2 cAMP EP 4 cAMP
31 C A
32 D B
33 B A
34 B A
34a C B
34b A A
35 D C
36 C A
37 D C
38 D B
39 D B
40 C A
41 B A
42 D B
43 B A
44 B A
45 B A
46 B B
47 D B
48 D A
49 D D
50 D A
51 B A
52 C A
53 B A
54 B A
55 B A
56 D C
57 B A
58 B A
59 D B
60 C A
실시예 IC 50 (nM)
EP 2 cAMP EP 4 cAMP
61 D B
62 B A
63 A A
64 D B
65 D B
66 D B
67 D C
68 D D
69 B A
70 C A
71 B A
72 D D
73 D D
74 D D
75 D D
76 D B
77 D D
78 D C
79 A A
79a B B
79b A A
80 B A
80a B D
80b B A
81 B D
82 B A
83 B D
84 D D
85 A A
86 A A
87 D D
88 B C
89 A A
90 B B
실시예 IC 50 (nM)
EP 2 cAMP EP 4 cAMP
91 D D
92 A A
93 C B
94 B A
95 B A
96 D B
97 A A
98 D B
99 D A
100 B A
101 B A
102 D A
103 D A
104 C A
105 B A
106 C A
107 D B
108 B A
109 B A
110 A A
111 D A
112 D B
113 B A
상기 표 22 내지 25에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 113의 화합물은 EP2 및 EP4에 대하여 우수한 저해 활성을 나타내었다.
실험예 2. 마우스 유래 대장암 종양모델에서의 면역관문 억제제 병용투여 항암 효능 평가
실험예 2.1. 마우스 유래 대장암종 종양모델에서의 병용투여 항암 효능 평가: CT26
CT26 세포는 10% FBS(Fetal bovine serum)가 포함된 RPMI-1640 배지를 이용하여 세포배양기(CO2 incubator)에서 37℃, 5% CO2 조건에서 계대배양하여 유지하였다. 종양동물모델은 CT26 세포를 5Х105 세포/100 μL 농도로 재현탁하여 6~7주령의 BALB/c 마우스(Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd, Shanghai)의 오른쪽 옆구리 피하부위에 각 마우스당 100 μL씩 이식하여 CT26 종양모델을 제작하였다.
종양 크기는 버니어켈리퍼스를 이용하여 단축 및 장축을 측정하고, 하기 수학식 1에 대입하여 계산하였다.
[수학식 1]
종양 크기(Volume, ㎣)=(단축, ㎜)2 Х(장축, ㎜)Х0.5
종양 크기가 평균 70~100 ㎣가 되었을 때, 약효 효능 평가를 위하여 무작위로 나누어 그룹화 하였다(그룹당 평균 종양 크기=79 ㎣). 약효 효능은 측정된 종양 크기를 수학식 2에 대입하여 군간 종양성장 억제능을 계산하여 비교함으로써 평가하였다.
[수학식 2]
종양 성장 억제능=[{(대조군 측정시점 종양 크기, C)-(대조군 투여개시 시점 종양 크기, C0)}-{(시험군 측정시점 종양 크기, T)-(시험군 투여개시점 종양 크기, T0)}]/{(대조군 측정시점 종양 크기, C)-(대조군 투여개시 시점 종양 크기, C0)}
약물투여는 A01(실시예 34b) 처리군, 면역관문 억제제인 항-PD-1 항체 처리군, 및 A01 및 항-PD-1 항체 병용 처리군으로 시험군을 그룹화한 다음날부터 실시하여 12일간 수행하였다. 항-PD-1 항체(BioXcell, Cat# BP0146)는 PBS에 희석하여, 200 μg/마리의 농도로 3일에 1번 복강투여 하였다. A01은 0.5% methycellulose(40000cp) 수용액에 Tween 80을 0.2%가 되도록 첨가하여 부형제로 사용하였으며, A01을 부형제로 현탁시켜 150 mg/kg의 농도로 매일 경구투여 하였다.
그 결과, 약물투여 기간 동안 마우스의 체중변화를 시험 개시시점 및 종료시점을 기준으로 살펴보면, A01의 투여군의 체중은 20.4±0.4 g에서 22.2±0.6 g으로 증가하였고, 항-PD-1 항체 투여군의 체중은 20.2±0.4 g에서 22.7±0.4 g으로 증가하였다. 또한, A01 및 항-PD-1 항체 병용투여군의 체중은 19.5±0.3 g에서 20.7±0.5 g으로 증가하였다. 상기 결과는 대조군(Control)과 유사한 결과로, 약물 투여에 의한 체중감소는 확인되지 않았다(도 1).
약물투여 기간 동안 마우스 종양 크기를 측정하여 시험 개시시점 및 종료시점을 기준으로 비교한 결과, 대조군의 종양 크기는 79.4±2.5 mm3에서 1725.5±239.8 mm3로 증가하였다. A01 투여군은 79.4±2.3 mm3에서 1092.6±237.5 mm3로 종양의 크기가 증가하여 대조군과 비교하여 38.5%의 종양성장 억제 효과를 나타냈다. 항-PD-1 항체 투여군은 79.4±2.1 mm3에서 1270.8±200.6 mm3로 증가하여 대조군 대비 27.6%의 종양성장 억제율을 나타냈다. 또한, A01 및 항-PD-1 항체 병용투여군의 경우 79.4±1.7 mm3에서 717.9±110.6 mm3으로 증가하여, 대조군 대비 61.2%의 종양성장 억제율을 나타냈다(도 2).
상기 결과를 통해, A01 및 면역관문 억제제 병용투여가 단독투여에 비하여 체중 감소없이 더 우수한 종양성장 억제능을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 2.2. 마우스 유래 대장암종 종양모델에서의 병용투여 항암 효능 평가: MC38
MC38 세포는 10% FBS(Fetal bovine serum)가 포함된 DMEM 배지를 이용하여 세포배양기(CO2 incubator)에서 37℃, 5% CO2 조건에서 계대배양하였다. 종양동물모델은 MC38 세포를 1Х106 세포/100 μL 농도로 재현탁하여 6~7주령의 C57B/6 마우스(Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd, Shanghai)의 오른쪽 옆구리 피하부위에 각 마우스당 100 μL씩 이식하여 MC38 종양모델을 제작하였다.
종양 크기는 실험예 2.1의 방법과 동일하게 측정하여 계산하였다.
종양 크기가 평균 70~100 ㎣가 되었을 때, 약효 효능 평가를 위하여 무작위로 나누어 그룹화 하였다(종양 크기 평균=91 ㎣). 약효 효능은 측정된 종양 크기를 실험예 2.1의 수학식 2에 대입하여 군간 종양성장 억제능을 계산하여 비교함으로써 평가하였다.
약물투여는 A02(실시예 1b) 처리군, 면역관문 억제제인 항-PD-1 항체 처리군, 및 A02 및 항-PD-1 항체 병용 처리군으로 시험군을 그룹화한 다음날부터 실시하여 18일간 수행하였다. 항-PD-1 항체(BioXcell, Cat# BP0146)는 PBS에 희석하여, 200 μg/마리의 농도로 3일에 1번 복강투여 하였다. A02는 0.5% methycellulose(40000cp) 수용액에 Tween 80을 0.2%가 되도록 첨가하여 부형제로 사용하였으며, A02를 부형제로 현탁시켜 150 mg/kg의 농도로 매일 경구투여 하였다.
그 결과, 약물투여 기간 동안 마우스의 체중변화를 시험 개시시점 및 종료시점을 기준으로 비교하여 살펴보면, A02 투여군의 체중은 19.1±0.2 g에서 22.0±0.4 g으로 증가하였고, 항-PD-1 항체 투여군의 체중은 19.1±0.3 g에서 21.6±0.5 g으로 증가하였다. 또한, A02 및 항-PD-1 항체 병용투여군의 체중은 19.4±0.2 g에서 20.4±0.5 g으로 증가하였다. 상기 결과는 대조군(Control)과 유사한 결과로, 약물 투여에 의한 체중감소는 확인되지 않았다(도 3).
약물투여 기간 동안 마우스 종양 크기를 측정하여 시험 개시시점 및 종료시점을 기준으로 비교한 결과, 대조군은 91.5±2.9 mm3에서 2496.6±238.1 mm3로 종양 크기가 증가하였다. A02 투여군의 종양 크기는 91.5±3.1 mm3에서 1711.0±236.4 mm3로 증가하여 대조군 대비 32.7%의 종양성장 억제능을 나타냈다. 항-PD-1 항체 투여군은 91.6±3.0 mm3에서 1422.1±273.9 mm3로 증가하였으며, 대조군과 비교하여 44.7%의 종양성장 억제 효과를 나타냈다. 또한, A02 및 항-PD-1 항체 병용투여군의 경우 91.6±3.2 mm3에서 610.2±156.9 mm3으로 종양이 증가하여 대조군 대비 78.4% 종양성장이 억제되었다(도 4).
상기 결과를 통해, A02 및 면역관문 억제제 병용투여가 단독투여에 비하여 체중 감소없이 더 우수한 종양성장 억제능을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 마우스 유래 폐암 종양모델에서의 표준치료법 병용투여 항암 효능 평가
TC1 세포를 10% FBS가 포함된 RPMI 1640 배지를 이용해 37℃, 5% CO2 조건의 세포배양기에서 배양하였다. 1 X 106개의 TC1 세포를 C57BL/6 마우스의 오른쪽 옆구리 피하부위에 주입하여 TC1 종양동물모델을 제작하였다.
종양 크기는 실험예 2.1의 방법과 동일하게 측정하여 계산하였다.
종양 크기가 평균 약 100 mm3이 되었을 때 약효 효능 평가를 위해 무작위로 그룹화 하였다.
약물투여는 종양크기가 평균 약 100 mm3에 도달한 시점부터 시작하였다.
Cisplatin, Pemetrexed, 및 항-PD-1 항체는 PBS에 희석하여, 각각 5 mg/kg, 100 mg/kg 및 10 mg/kg 용량으로 일주일에 두 번 정맥투여 하였다. A01(실시예 34b)은 5% 에탄올과 20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함한 붕산 완충액에 희석하여 30 mg/kg 용량으로 매일 경구투여 하였다. 폐암의 표준치료법으로서, Cisplatin, Pemetrexed, 및 항-PD-1 항체를 3회 주기로 투여한 후 이어서 Pemetrexed와 항-PD-1 항체를 병용으로 연속 투여하는 유지요법를 시행하였다. A01(실시예 34b) 병용투여군은 표준치료법에 A01(실시예 34b)을 추가적으로 투여하였다.
그 결과를 아래 표 26 및 도 5에 나타내었다. A01(실시예 34b)을 병용투여한 마우스는 Cisplatin, Pemetrexed, 및 항-PD-1 항체를 3회 주기로 병용 투여하는 초기 요법 완료 시점인 투여 시작 후 12일차까지 Vehicle 대조군(PBS 및 붕산 완충액) 또는 표준치료법 처리군과 비교해 더 낮은 종양성장율을 보였다. 이어진 17일 동안의 유지 요법 후, A01(실시예 34b)을 병용투여한 마우스의 종양은 0 mm3에 가까운 크기로 줄어들었고, 대조적으로 표준치료법 처리군에서는 투여 시작 후 22일차부터 감소했던 종양크기가 다시 증가하기 시작하였다.
구분 평균 종양 크기 (mm3)
투여 시작 후 12일차 투여 시작 후 29일차
Vehicle 대조군 1968 ± 128 N/A
표준치료법 처리군 (Cisplatin + Pemetrexed + 항-PD-1 항체) 378 ± 122 590 ± 316
A01 병용처리군 (Cisplatin + Pemetrexed + 항-PD-1 항체 + A01) 145 ± 75 5 ± 5
상기 결과를 통해, A01, 화학항암제 및 면역관문 억제제의 병용투여가 단독투여에 비하여 체중 감소없이 더 우수한 종양성장 억제능을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이러한 결과는, EP2 및 EP4 이중 저해제, 화학항암제 및/또는 면역관문 억제제를 병용투여 시 적은 부작용으로 우수한 항암 효력을 가지는 항암제용 약학 조성물 및 병용치료 전략을 제공할 수 있음을 의미한다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염; 및 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000339
    상기 화학식 I에서,
    X 및 Y 중 어느 하나는 S이고, 나머지 하나는 CR1이고,
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000340
    는 단일 결합 또는 이중 결합이되, 이들 중 2개가 이중 결합이고;
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000341
    이거나; 또는
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    R2 및 R3은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000342
    를 형성하되,
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000343
    의 질소 원자에
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000344
    가 결합되고,
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000345
    의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    W는 -(CH2)o-, -(CH2)o-C≡C(O)-, -O-, -S-, -NH-, 또는 -N(C1-C6 알킬)-이고, 상기 CH2의 H는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    Cy는 C6-C14 아릴, 4원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 옥소, 또는 -V-Cy2이되, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고,
    여기서 V는 부재하거나, -NH-, -NHCH2-, -NHCH3-, -CONH-, -NHCO-, -NHSO2-, -S-, -SO2-, -CH2-, -OCH2- 또는 -O-이고,
    Cy2는 C6-C14 아릴, 4원 내지 14원 헤테로아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R''로 임의로 치환될 수 있고;
    R'은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬) 및 -N(C1-C6 알킬)2로 구성된 군으로부터 선택되되, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -CO-(C1-C6 알킬), -C(O)H, -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -CONH-(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-CO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 -(CH2)p-(C3-C8 사이클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 옥소 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5, R6 및 R7은 각각 하기의 정의를 갖고
    (i) R5 및 R6가 H이고 R7이 부재이거나,
    (ii) R5 및 R6가 함께 -(CH2)q-를 나타내고, R7이 부재이거나,
    (iii) R5가 H이고, R6 및 R7이 함께 -(CH2)r-를 나타내고;
    P는 부재 또는 -CH2-이되, R7이 부재이면, P도 부재이고;
    R8은
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000346
    이고, 여기서, Z는 -(CH2)s이고, R8'은 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이되, m 및 n 중 하나 이상은 0이 아니고, P 및 R7이 부재인 경우, l은 0이고;
    o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    q 및 r은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
    s는 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -NH-(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2이고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    Cy는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있고;
    Cy2는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R''으로 임의로 치환될 수 있고;
    R'은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -NH-(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2이고;
    R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, 및 -(CH2)p-(C3-C5 사이클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 옥소 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    Cy는 페닐; 피롤일, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸릴, 이미다졸일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일로부터 선택된 헤테로아릴; 또는 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모르폴린일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬이고;
    Cy2는 페닐; 피롤일, 퓨란일, 티오펜일, 피라졸릴, 이미다졸일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 퀴놀린일 및 이소퀴놀린일로부터 선택된 헤테로아릴; 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 및 모르폴린일로부터 선택된 헤테로사이클로알킬; 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸; 또는 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헵텐일인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    Ra는 -V-Cy2이고,
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000347
    는 하기 군으로부터 선택되는 구조를 갖되, Cy 및 Cy2는 각각 R' 및 R''으로 임의로 치환될 수 있는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000348
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000349
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000350
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000351
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000352
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000353
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000354
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000355
    및
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000356
    .
  6. 제1항에 있어서,
    R8은
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000357
    이고, 여기서, Z는 -(CH2)s이고, R8'은 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이고;
    s는 0 또는 1의 정수인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I은 하기 화학식 IA-1 또는 IA-2인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 IA-1]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000358
    [화학식 IA-2]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000359
    상기 화학식 IA-1 및 IA-2에서,
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000360
    이고;
    W, Cy, Ra, R4, R8, n, m, r 및 l은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, C1-C3 할로알콕시, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고, 상기 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R3은
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000361
    이고;
    W는 -(CH2)o-, -C(O)-, -O-, -NH-, 또는 -N(C1-C6 알킬)-이고, 상기 CH2의 H는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    Cy는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 -V-Cy2이고, 여기서 V는 부재하거나, -NH-, -NHCH2-, -NHCH3-, -S-, -SO2-, -CH2-, -OCH2- 또는 -O-이고, Cy2는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R''으로 임의로 치환될 수 있고,
    R'은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -NH-(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2이고;
    R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, 및 -(CH2)p-(C3-C5 사이클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 옥소 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000362
    이고, 여기서, Z는 -(CH2)s이고, R8'은 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이고;
    l, m, n 및 r은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
    o 및 p는 각각 0, 1 또는 2의 정수이고;
    s는 0 또는 1의 정수인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 페닐이고;
    Cy는 페닐, 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 -V-Cy2이고, 여기서 V는 부재하거나, -CH2- 또는 -O-이고, Cy2는 페닐, N 또는 O에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N 또는 O에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 또는 7원 헤테로사이클로알킬, C4-C7 사이클로알킬 및 C4-C7 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R''으로 임의로 치환될 수 있고;
    R'은 할로겐, 아미노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 아제티딘일 또는 옥세탄일; 및 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
  10. 제9항에 있어서,
    Cy는 페닐, 피라졸릴 또는 피페라진일이고;
    Cy2는 페닐, 퓨란일, 피라졸릴, 피리딘일, 모르폴린일, 피페리딘일, 사이클로헥실, 또는 사이클로헥센일인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 화학식 IA-1 또는 IA-2는 하기 화학식 IA-3 또는 IA-4를 갖는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 IA-3]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000363
    [화학식 IA-4]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000364
    상기 화학식 IA-3 및 IA-4에서, R1, R2, R3, R4 및 R8은 제7항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I은 하기 화학식 IB-1을 갖는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 IB-1]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000365
    화학식 IB-1에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C3-C8 사이클로알킬, 및 C6-C10 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴은 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000366
    의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    W, Cy, Ra, R4, R5, R6, R7, R8, P, n, m 및 l은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화학식 IB-1은 하기 화학식 IB-2, IB-3 또는 IB-4인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 IB-2]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000367
    [화학식 IB-3]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000368
    [화학식 IB-4]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000369
    상기 화학식 IB-2, IB-3 및 IB-4에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH-(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000370
    의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    W는 -(CH2)o- 또는 -(CH2)o-C≡C-이고, 상기 CH2의 H는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    Cy는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R'으로 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 -V-Cy2이고, 여기서 V는 부재하거나, -NH-, -NHCH2-, -NHCH3-, -S-, -SO2-, -CH2-, -OCH2- 또는 -O-이고, Cy2는 C6-C10 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 R''으로 임의로 치환될 수 있고;
    R'은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -NH-(C1-C3 알킬) 또는 -N(C1-C3 알킬)2이고;
    R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -COO-(C1-C6 알킬), -COOH, -CONH2, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)p-NH-COO-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-OH, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, 및 -(CH2)p-(C3-C5 사이클로알킬)로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬 및 C3-C5 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 옥소 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000371
    이고, 여기서, Z는 -(CH2)s이고, R8'은 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시이고,
    l, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
    o 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    q 및 r은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이고;
    s는 0 또는 1의 정수이다.
  14. 제13항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알킬, 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000372
    의 탄소 원자 중 어느 하나 또는 둘다는 할로겐, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    Cy는 페닐, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    Ra는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 -V-Cy2이고, V는 부재하거나, -CH2-이고, Cy2는 페닐, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R'은 할로겐, 아미노, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R''은 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-(C1-C6 알킬), -(CH2)p-N(C1-C6 알킬)2; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 아제티딘일 또는 옥세탄일; 하이드록시 또는 옥소로 임의로 치환되는, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    Cy는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Cy2는 페닐, 피라졸릴, 피리딘일 및 피리미딘일로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 화학식 IB-1은 하기 화학식 IB-5, IB-6, IB-7 또는 IB-8인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 IB-5]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000373
    [화학식 IB-6]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000374
    [화학식 IB-7]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000375
    [화학식 IB-8]
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000376
    상기 화학식 IB-5, IB-6, IB-7 및 IB-8에서, R1, W, Cy, Ra, R4 및 R8은 청구항 12에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000377
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000378
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000379
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000380
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000381
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000382
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000383
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000384
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000385
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000386
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000387
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000388
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000389
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000390
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000391
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000392
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000393
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000394
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000395
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000396
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000397
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000398
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000399
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000400
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000401
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000402
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000403
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000404
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000405
    및
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000406
    .
  18. 제17항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000407
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000408
    및
    Figure PCTKR2023002224-appb-img-000409
    .
  19. 제1항에 있어서,
    상기 항암제는 화학항암제, 표적항암제, 항암 바이러스, 항체치료제, 세포치료제 및 면역관문 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 화학항암제는 Alkylating Agent, Microtubule Inhibitor, Antimetabolite 및 Topoisomerase Inhibitor로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 화학항암제는 Mechlorethamine, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Melphalan, Chlorambucil, Thiotepa, Altretamine, Procarbazine, Busulfan, Streptozotocin, Carmustine, Lomustine, Dacarbazine, Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Docetaxel, Velban, Oncovin, Navelbine, Fluorouracil, Capecitabine, Cytarabine, Gemcitabine, Fludarabine, Methotrexate, Pemetrexed, Mercaptopurine, Hycamtin, Camptosar, Vepesid, Paclitaxel, Blenoxane, Adriamycin 및 Cerubidine으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 표적항암제는 EGFR, VEGFR, CD20, CD38, RNAK-L, BTK, Bcr-abl, PDGFR/FGFR 계열, MEK/RAF/KRAS, HER2/Neu, Ubiquitin, JAK, ALK, PARP, TGFβR, Proteasome, Bcl-2, C-Met, VR1, VR2, VR3, c-kit, AXL, RET, Braf, DNMT, CDK4/6 및 STING으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 단백질을 표적으로 하는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 표적항암제는 Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab, Gefitinib, Erlotinib, Osimertinib, Panitumumab, Axitinib, Lenvatinib, Bevacizumab, Ramucirumab, Aflibercept, Rituximab, Obinutuzumab, Daratumumab, Denosumab, Ibrutinib, Dasatinib, Nilotinib, Imatinib, Bosutinib, Galunisertib, Vactosertib, Nintedanib, Sunitinib, Sorafenib, Cabozantinib, Regorafenib, Masitinib, Semaxanib, Tivozanib, Vandetanib, Pazopanib, Trametinib, Dabrafenib, Sotorasib, Afatinib, Lapatinib, Neratinib, Lenalidomide, Ixazomib, Ruxolitinib, Lestaurtinib, Pacritinib, Cobimetinib, Selumetinib, Binimetinib, Alectinib, Crizotinib, Venetoclax, Bemcentinib, Gilteritinib, Selpercatinib, Pralsetinib, Vemurafenib, Olaparib, Talazoparib, Niraparib, Rucaparib, Azacitidine, Decitabine, Guadecitabine, Abemaciclib, Ribociclib, Palbociclib, CDNs, SB11285 및 DMXAA로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 항암 바이러스는 Talimogene Laherparepvec인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  25. 제19항에 있어서,
    상기 항체치료제는 Cetuximab, Trastuzumab, Pertuzumab, Panitumumab, Emtansine, Rituximab, Daratumumab, Denosumab, Ibritumomab, Tositumomab, Brentuximab, Ofatumumab, Obinutuzumab, Necitumumab, Bevacizumab, Ramucirumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab 및 Ipilimumab으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  26. 제19항에 있어서,
    상기 세포치료제는 Tisagenlecleucel 및 Axicabtagene Ciloleucel로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  27. 제19항에 있어서,
    상기 면역관문 억제제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체, 항-B7-H4 항체, 항-HVEM 항체, 항-TIM3 항체, 항-GAL9 항체, 항-LAG3 항체, 항-VISTA 항체, 항-KIR 항체, 항-BTLA 항체 및 항-TIGIT 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 면역관문 억제제는 Ipilimumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab, Atezolizumab, Avelumab 및 Durvalumab로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  29. 제19항에 있어서,
    상기 항암제는 화학항암제 및 면역관문 억제제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 화학항암제는 Alkylating Agent 및 Antimetabolite를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  31. 제1항에 있어서,
    상기 암은 편평세포암, 기저세포암, 교모세포종, 골암, 위암, 신장암, 폐암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 위장관암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 골육종, 결장직장암, 담관암, 융모막암종, 구강암, 신경모세포종, 피부암, 고환암, 기질종양, 생식세포종양 및 갑상선암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법.
  33. 암을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 암 예방 또는 치료용 약학 조성물의 용도.
PCT/KR2023/002224 2022-02-15 2023-02-15 프로스타글란딘 e2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물 WO2023158221A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2023220699A AU2023220699A1 (en) 2022-02-15 2023-02-15 Pharmaceutical composition for treating cancer comprising novel compounds for inhibiting prostaglandin e2 receptor and anticancer drug

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20220019639 2022-02-15
KR10-2022-0019639 2022-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023158221A1 true WO2023158221A1 (ko) 2023-08-24

Family

ID=87578630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/002224 WO2023158221A1 (ko) 2022-02-15 2023-02-15 프로스타글란딘 e2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR20230123004A (ko)
AU (1) AU2023220699A1 (ko)
TW (1) TW202345793A (ko)
WO (1) WO2023158221A1 (ko)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072871A1 (en) * 2002-08-13 2004-04-15 Anne-Claude Dublanchet Novel thiophene derivatives, their process of preparation and the pharmaceutical compositions which comprise them
WO2005105777A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
KR20130092579A (ko) 2010-08-20 2013-08-20 알러간, 인코포레이티드 일반적 항-염증성 반응을 부여하는 다중 프로스타글란딘 수용체에서 작용하는 화합물
KR20200096522A (ko) * 2017-11-02 2020-08-12 칼리코 라이프 사이언시스 엘엘씨 통합된 스트레스 경로의 조절제
KR20210061489A (ko) * 2019-11-19 2021-05-28 한국화학연구원 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20210117280A (ko) * 2019-01-22 2021-09-28 키테라 (쑤저우) 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 Pge2/ep4 신호 전달을 억제하기 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도
WO2022039563A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Kanaph Therapeutics Inc. Novel compounds having inhibitory activity on prostaglandin e2 receptor and uses thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072871A1 (en) * 2002-08-13 2004-04-15 Anne-Claude Dublanchet Novel thiophene derivatives, their process of preparation and the pharmaceutical compositions which comprise them
WO2005105777A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
KR20130092579A (ko) 2010-08-20 2013-08-20 알러간, 인코포레이티드 일반적 항-염증성 반응을 부여하는 다중 프로스타글란딘 수용체에서 작용하는 화합물
KR20200096522A (ko) * 2017-11-02 2020-08-12 칼리코 라이프 사이언시스 엘엘씨 통합된 스트레스 경로의 조절제
KR20210117280A (ko) * 2019-01-22 2021-09-28 키테라 (쑤저우) 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 Pge2/ep4 신호 전달을 억제하기 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 의약적 용도
KR20210061489A (ko) * 2019-11-19 2021-05-28 한국화학연구원 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022039563A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Kanaph Therapeutics Inc. Novel compounds having inhibitory activity on prostaglandin e2 receptor and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2023220699A1 (en) 2024-08-29
TW202345793A (zh) 2023-12-01
KR20230123004A (ko) 2023-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010044543A2 (ko) 단백질 키나제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
AU2016317806B2 (en) Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs
WO2019078619A1 (en) HETEROCYCLIC COMPOUND FOR USE AS A PROTEIN KINASE INHIBITOR
WO2020149723A1 (ko) 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023017446A1 (en) Novel plk1 degradation inducing compound
WO2023022497A1 (ko) Sos1 억제제 및 이의 용도
WO2003076440A1 (en) Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists
WO2002070515A2 (en) Chromane derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
AU2021327622B2 (en) Novel compounds having inhibitory activity on prostaglandin E2 receptor and uses thereof
WO2023158221A1 (ko) 프로스타글란딘 e2 수용체에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
WO2021261970A1 (ko) 신규한 화합물 및 이를 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2020185044A1 (ko) 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2022065962A1 (ko) Mlkl 결합 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2022231242A1 (ko) Lrrk2 억제 활성을 갖는 인다졸 화합물
WO2022123530A1 (ko) 보론산 화합물
WO2022245085A1 (ko) 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2019039905A1 (ko) 신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2021261969A1 (ko) 신규한 화합물의 제조방법
WO2024172631A1 (ko) Sos1 억제제 및 항암제를 포함하는 암 치료용 약학 조성물
WO2024172632A1 (ko) Sos1 억제제로서의 아졸릴피리딘 피리다지논 아미드
WO2023113457A1 (ko) 폴리유비퀴틴화에 의한 표적 단백질 또는 폴리펩티드의 분해용 신규 화합물
WO2023177233A1 (ko) 신규한 화합물 및 이의 체크포인트 키나제 2 저해 용도
WO2021086077A1 (ko) 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2024162746A1 (ko) Ikzf2를 분해하는 인돌 화합물 및 이의 용도
WO2024151112A1 (ko) 사이클린 의존성 키나아제 9 저해제로서의 피라졸로피리미딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23756633

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: AU23220699

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023220699

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20230215

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023756633

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023756633

Country of ref document: EP

Effective date: 20240916