WO2024162746A1 - Ikzf2를 분해하는 인돌 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Ikzf2를 분해하는 인돌 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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WO2024162746A1
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indole
carbonyl
piperidine
oxoisoindolin
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황종연
조성윤
하재두
김필호
김현진
조용희
김진환
최경민
김정훈
김정애
박슬기
박병철
박성구
조진화
Original Assignee
한국화학연구원
한국생명공학연구원
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    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an indole compound derivative that decomposes IKZF2 and a use thereof, and more specifically, to an indole derivative compound that decomposes IKZF2 and exhibits a preventive or therapeutic effect on cancer.
  • Treg Regulatory T cells are one of the CD4+ T cells that suppress excessive immune responses and play a role in maintaining immune self-tolerance and immune system homeostasis.
  • Treg cells exposed to cancer also suppress the activity of tumor-specific effector T (Teff) cells or increase the expression of immunosuppressive receptors such as PD-1 to suppress anticancer immune responses (Padmanee Sharma et al, 2017 & Hiroyoshi Nishikawa et al, 2014).
  • IKZF2 (Helio) is a zinc finger transcription factor belonging to the Ikaros family that is mainly expressed in Tregs and lymphocytes and regulates lymphocyte development (Kaitlin A et al, 2021 & Qi Cai et al, 2009 & Angela M et al, 2010).
  • IKZF2 In a syngeneic mouse model, loss of IKZF2 induced Treg cell destabilization and promoted the secretion of pro-inflammatory cytokines, thereby promoting anti-tumor immune responses (Hye-Jung Kim et al, 2015 & Giuliana P Mognol et al, 2017).
  • International Patent Publication No. WO 2019-038717 and International Patent Publication No. WO 2021-260528 provide methods for making and uses of compounds of formula I’ for treating IKAROS family zinc finger 2 (IKZF2) dependent diseases or disorders or where reduction in IKZF2 or IKZF4 protein levels can ameliorate the disease or disorder.
  • IKZF2 IKAROS family zinc finger 2
  • X 1 is CH and.
  • R 2 is (C 1 -C 6 )alkyl, -C(O)(C 1 -C 6 )alkyl, -C(O)(CH 2 ) 0-3 (C 6 -C 10 )aryl, -C(O)O(CH 2 ) 0-3 (C 6 -C 10 )aryl, (C 6 -C 10 )aryl, 5 or 6 membered heteroaryl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from O, N, and S, (C 3 -C 8 )cycloalkyl, or 5 to 7 membered heterocycloalkyl comprising 1 to 3 heteroatoms selected from O, N, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more R5;
  • Aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl are defined as optionally substituted with one or more R5, but compounds substitute
  • the present inventors were able to complete the present invention by confirming that the compound substituted with -C(O)indole, where R 2 in the chemical formula 1 of the present invention is -C(O)(C 6 -C 10 )heteroaryl, exhibits excellent physiological activity against cancer cells, compared to the compounds developed in the existing prior art literature.
  • the present inventors completed the present invention by developing an indole derivative compound that decomposes IKZF2, which exhibits a preventive or therapeutic effect on cancer, and evaluating its activity.
  • an object of the present invention is to provide a compound represented by the following chemical formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by the following chemical formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is independently C, CH, N or NR 3 , and:
  • Y is -CH 2 - or -C(O)-;
  • R 1 is substituted with hydrogen or C 1-5 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, aldehyde, cyano, diC 1-6 alkylaminoC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, or is replaced by;
  • R 3 is independently hydrogen, halogen , hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, amino, nitro, cyano, diC 1-6 alkylamino, -NHCOC 1-6 alkyl, -NHCO aryl, -NHSO 2 C 1-6 alkyl, -NHSO 2 aryl, -NHCONHC 1-6 alkyl, -NHCONH aryl, or is replaced by;
  • R 4 is independently substituted with hydrogen, halogen or hydroxy
  • A is , , , , , , , or is replaced by;
  • R 5 is substituted with hydrogen, deuterium, halogen or hydroxy
  • R 6 is substituted with hydrogen or deuterium
  • R 7 is hydrogen, C 1-5 alkyl or is replaced by
  • n is an integer from 1 to 3;
  • n is an integer independently 0 or 1;
  • the present invention relates to a compound of the above chemical formula 1 represented by the following chemical formula 2, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is independently C, CH, N or NR 3 ;
  • Y is -CH 2 - or -C(O)-;
  • R 1 is substituted with hydrogen or C 1-5 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, aldehyde, cyano, diC 1-6 alkylaminoC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, or is replaced by;
  • R 3 is independently hydrogen, halogen , hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, amino, nitro, cyano, diC 1-6 alkylamino, -NHCOC 1-6 alkyl, -NHCO aryl, -NHSO 2 C 1-6 alkyl, -NHSO 2 aryl, -NHCONHC 1-6 alkyl, -NHCONH aryl, or is replaced by;
  • R 4 is independently substituted with hydrogen, halogen or hydroxy
  • R 5 is substituted with hydrogen, deuterium, halogen or hydroxy
  • R 6 is substituted with hydrogen or deuterium
  • R 7 is hydrogen, C 1-5 alkyl or is replaced by
  • n is an integer from 1 to 3;
  • n is an integer independently 0 or 1;
  • the present invention relates to a compound of the above chemical formula 1 represented by the following chemical formula 3, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is independently C, CH, N or NR 3 ;
  • Y is -CH 2 - or -C(O)-;
  • R 1 is substituted with hydrogen or C 1-5 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, aldehyde, cyano, diC 1-6 alkylaminoC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, or is replaced by;
  • R 3 is independently hydrogen, halogen , hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, amino, nitro, cyano, diC 1-6 alkylamino, -NHCOC 1-6 alkyl, -NHCO aryl, -NHSO 2 C 1-6 alkyl, -NHSO 2 aryl, -NHCONHC 1-6 alkyl, -NHCONH aryl, or is replaced by;
  • R 4 is independently substituted with hydrogen, halogen or hydroxy
  • R 5 is substituted with hydrogen, deuterium, halogen or hydroxy
  • R 6 is substituted with hydrogen or deuterium
  • R 7 is hydrogen, C 1-5 alkyl or is replaced by
  • n is an integer from 1 to 3;
  • n is an integer independently 0 or 1;
  • the present invention relates to a compound represented by the chemical formula 1 below, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is independently C, CH, N or NR 3 ;
  • Y is -CH 2 - or -C(O)-;
  • R 1 is substituted with hydrogen or C 1-5 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, aldehyde, cyano, diC 1-6 alkylaminoC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, or is replaced by;
  • R 3 is independently hydrogen, halogen , hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, amino, nitro, cyano, diC 1-6 alkylamino, -NHCOC 1-6 alkyl, -NHCO aryl, -NHSO 2 C 1-6 alkyl, -NHSO 2 aryl, -NHCONHC 1-6 alkyl, -NHCONH aryl, or is replaced by;
  • R 4 is independently substituted with hydrogen, halogen or hydroxy
  • R 6 is substituted with hydrogen or deuterium
  • R 7 is hydrogen, C 1-5 alkyl or is replaced by
  • n is an integer from 1 to 3;
  • n is an integer independently 0 or 1;
  • the present invention relates to a compound of the above chemical formula 1 represented by the following chemical formula 5, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is independently C, CH, N or NR 3 ;
  • Y is -CH 2 - or -C(O)-;
  • R 1 is substituted with hydrogen or C 1-5 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, aldehyde, cyano, diC 1-6 alkylaminoC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, or is replaced by;
  • R 3 is independently hydrogen, halogen , hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, amino, nitro, cyano, diC 1-6 alkylamino, -NHCOC 1-6 alkyl, -NHCO aryl, -NHSO 2 C 1-6 alkyl, -NHSO 2 aryl, -NHCONHC 1-6 alkyl, -NHCONH aryl, or is replaced by;
  • R 4 is independently substituted with hydrogen, halogen or hydroxy
  • R 6 is substituted with hydrogen or deuterium
  • R 7 is hydrogen, C 1-5 alkyl or is replaced by
  • n is an integer from 1 to 3;
  • n is an integer independently 0 or 1;
  • the present invention relates to a compound of the above chemical formula 1 represented by the following chemical formula 6, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is independently CH, N or NR 3 ;
  • Y is -CH 2 - or -C(O)-;
  • R 1 is substituted with hydrogen or C 1-5 alkyl
  • R 2 is halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, aldehyde, cyano, diC 1-6 alkylaminoC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, or is replaced by;
  • R 3 is independently hydrogen, halogen , hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, amino, nitro, cyano, diC 1-6 alkylamino, -NHCOC 1-6 alkyl, -NHCO aryl, -NHSO 2 C 1-6 alkyl, -NHSO 2 aryl, -NHCONHC 1-6 alkyl, -NHCONH aryl, or is replaced by;
  • R 4 is independently substituted with hydrogen, halogen or hydroxy
  • A is , , , , , , , or is replaced by;
  • R 5 is substituted with hydrogen, deuterium, halogen or hydroxy
  • R 6 is substituted with hydrogen or deuterium
  • R 7 is hydrogen, C 1-5 alkyl or is replaced by
  • n is an integer from 1 to 3;
  • n is an integer independently 0 or 1;
  • the present invention relates to a compound of the above chemical formula 1 represented by the following chemical formula 6, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is independently CH, N or NR 3 ;
  • Y is -CH 2 - or -C(O)-;
  • R 1 is substituted with hydrogen or C 1-5 alkyl
  • R 2 is halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, aldehyde, cyano, diC 1-6 alkylaminoC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, or is replaced by;
  • R 3 is independently halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkoxy, amino, nitro, cyano, diC 1-6 alkylamino, -NHCOC 1-6 alkyl, -NHCO aryl , -NHSO 2 C 1-6 alkyl, -NHSO 2 aryl, -NHCONHC 1-6 alkyl, -NHCONH aryl, or is replaced by;
  • R 4 is independently substituted with hydrogen, halogen or hydroxy
  • A is , , , , , , , or is replaced by;
  • R 5 is substituted with hydrogen, deuterium, halogen or hydroxy
  • R 6 is substituted with hydrogen or deuterium
  • R 7 is hydrogen, C 1-5 alkyl or is replaced by
  • n is an integer from 1 to 3;
  • n is an integer independently 0 or 1;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition used for treating, preventing, inhibiting, or eliminating an IKZF2-dependent disease or disorder, comprising as an active ingredient a compound represented by the above chemical formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating solid cancer and hematological cancer, which are IKZF2-dependent diseases, comprising a compound represented by the chemical formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the above solid cancer may be selected from the group consisting of non-small cell lung cancer (NSCLC), melanoma, triple negative breast cancer (TNBC), nasopharyngeal cancer (NPC), microsatellite stable colorectal cancer (mssCRC), thymoma, carcinoid, gastrointestinal stromal tumor (GIST), prostate cancer, breast cancer, lymphoma, leukemia, melanoma, bladder carcinoma, colon cancer, cutaneous melanoma, hepatocellular carcinoma, endometrial cancer, ovarian cancer, cervical cancer, lung cancer, renal cancer, glioblastoma multiforme, glioma, thyroid cancer, parathyroid cancer, nasopharyngeal cancer, tongue cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, cholangiocarcinoma, gastric cancer, soft tissue sarcoma, rhabdomyosarcoma (RMS), synovial sarcoma, osteosar
  • the above hematological cancer may be selected from the group consisting of, but is not particularly limited to, acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML), Abelson oncogene-associated CML (Bcr-ABL translocation), myelodysplastic syndrome (MDS), acute B lymphoblastic leukemia (B-ALL), acute T lymphoblastic leukemia (T-ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), multiple myeloma (MM), myeloproliferative neoplasms (MPN), Richter syndrome, hairy cell leukemia (HCL), blastic plasma cell dendritic cell neoplasm (BPDCN), non-Hodgkin's lymphoma (NHL), mantle cell lymphoma (MCL), small lymphocytic lymphoma (SLL), Hodgkin's lymphoma, systemic mastocytosis and Burkitt's lymphoma.
  • AML acute
  • the compound represented by chemical formula 1 of the present invention, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can enhance the cancer treatment effect through combination therapy with an anticancer agent
  • the anticancer agent that can be used in the combination therapy can be selected from taxane-based anticancer agents, antitumor alkylating agents, antitumor antimetabolites, antitumor antibiotics, plant-derived antitumor agents, antitumor platinum complexes, antitumor camptothecin derivatives, antitumor kinase inhibitors, antitumor antibodies, hormonal antitumor agents, antitumor viral agents, and angiogenesis inhibitors.
  • the above taxane anticancer agent is paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, larotaxel, BMS-184476, BMS-188797, BMS275183, milataxel, ortaxel, TL-310, docosahexaenoic acid-paclitaxel (DHA-paclitaxel), nab-paclitaxel, EndoTAG+paclitaxel, XRP9881, polymer-micelle paclitaxel or RPR-109881A, the above antitumor alkylating agent is nitrogen mustard N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, busulan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine, temozolomide or carmustine, and the above antitumor antimetabolite is methotrexate, 6-mercaptopurine riboside, Mercaptopurine
  • Anticancer drugs available for combination therapy include paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, larotaxel, BMS-184476, BMS-188797, BMS275183, milataxel, ortaxel, TL-310, docosahexaenoic acid-paclitaxel (DHA-paclitaxel), nab-paclitaxel, EndoTAG+paclitaxel, XRP9881, polymer-micelle paclitaxel, RPR-109881A, nitrogen mustard N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, busulan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustine, nimustine, temozolomide, carmustine, methotrexate, 6-mercaptopurine riboside, mercaptopurine, 5-fluorouracil, Tegafur, doxifluridine, camofur,
  • the compound represented by chemical formula 1 of the present invention can enhance the cancer treatment effect in combination therapy with one or more cell or immune modulators selected from a PD-1 inhibitor, a PD-L1 inhibitor, a LAG-3 inhibitor, a CTLA-4 antagonist, an A2A antagonist, a GITR agonist, a TIM-3 inhibitor, a STING agonist, and a TLR7 agonist as an immunomodulatory cell therapy agent or an immunomodulatory agent.
  • the above PD-1 inhibitors include nivolumab (BMS), pembrolizumab (Merck), BCD-100 (BioCAD), cemiplimab (Regeneron Pharmaceuticals Inc.), scintillimab (IBI-308 from Eli Lilly/Innovent Biologics, Inc.), spathalizumab (PDR-001 from Novartis AG), camrelizumab (SHR-1210 from Incyte Corporation/Jiangsu Hengrui), tislelizumab (Beijen Limited), AGEN-2034 (Agenus Inc.), MEDI-0680 (AMP-514; Amplimmune/MedImmune LLC), toripalimab (JS-001 from Shanghai Junshi Bioscience Co., Ltd.), dostalimab (TSR-042 from Tesaro Inc.), ABBV-181 (AbbVie Inc.), AK-104 (Akeso Biopharma Inc.), AK-105 (Akeso Biopharma Inc.),
  • the above PD-L1 inhibitors include atezolizumab (Genentech Inc.), avelumab (Merck KGaA/Pfizer), durvalumab (AstraZeneca Pharmaceuticals LP/MedImmune), BGB-A333 (Beijen Ltd.), CX-072 (CytomX Therapeutics Inc.), GNS-1480 (Yuhan Corporation/Genosco), AMP-224 (MedImmune LLC), CA-170 (Origin Discovery Technologies Limited), CK-301 (Checkpoint Therapeutics/TG Therapeutics), CS-1001 (CStone Pharmaceuticals Company Limited), FAZ-053 (Novartis AG), envapolimab (ASC22 or KN-035; Suzhou Alphamab/3DMed), LY-3300054 (Eli Lilly & Company), M-7824 (Merck KGaA), HTI-1088 (HTI-131, SHR-1316; Artridia and Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.
  • CTLA-4 antagonists are selected from the group consisting of Ipilimumab (BMS), Tremelimumab (Astrazeneca), and MEDI5752 (a bispecific antibody that simultaneously targets PD-1 and CTLA-4).
  • the compound represented by formula 1 of the present invention may be administered simultaneously (as a single agent or as separate agents), sequentially, separately, or over a period of time in conjunction with other drug therapies or treatment modalities.
  • combination therapy envisages the administration of two or more drugs during a single cycle or course of treatment.
  • a therapeutic agent is, for example, a chemical compound, a peptide, an antibody, an antibody fragment or a nucleic acid, which is therapeutically active or enhances the therapeutic activity when administered to a patient in combination with a compound of formula 1 of the present invention.
  • the compound of formula 1 of the present invention is used in combination with one or more other anti-HER2 antibodies, such as trastuzumab, pertuzumab, margetuximab, or HT-19 as described above, or other anti-HER2 conjugates, such as adotrastuzumab emtansine (also known as Kadcyla® or T-DM1).
  • anti-HER2 antibodies such as trastuzumab, pertuzumab, margetuximab, or HT-19 as described above, or other anti-HER2 conjugates, such as adotrastuzumab emtansine (also known as Kadcyla® or T-DM1).
  • the compound of formula I of the present invention is used in combination with one or more tyrosine kinase inhibitors, including but not limited to EGFR inhibitors, Her3 inhibitors, IGFR inhibitors, and Met inhibitors, to treat a disease, e.g., a cancer.
  • tyrosine kinase inhibitors including but not limited to EGFR inhibitors, Her3 inhibitors, IGFR inhibitors, and Met inhibitors
  • the tyrosine kinase inhibitors include erlotinib hydrochloride (Tarceva®); Linifanib (N-[4-(3-amino1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea (also known as ABT 869); sunitinib malate (Sutent®); bosutinib (4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile (also known as SKI-606); dasatinib (Sprycel®); pazopanib (Votrient®); sorafenib (Nexavar®); zaktima (ZD6474); and imatinib or imatinib mesylate (Gilvec® and Gleevec®
  • Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors include but are not limited to erlotinib hydrochloride (Tarceva®), gefitinib (Iressa®); N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3''S'')-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4(dimethylamino)-2-butenamide, Tovok®); vandetanib (Caprelsa®); lapatinib (Tykerb®); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3-methoxyphenyl)amino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)methyl)piperidin-3-ol (BMS690514); canertinib dihydrochloride (CI-1033); 6-[4-[(4-ethyl-1-piperazin
  • EGFR antibodies include but are not limited to cetuximab (Erbitux®); panticumumab (Vectibix®); matuzumab (EMD-72000); nimotuzumab (hR3); zalutumumab; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); and ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).
  • Halo or “halogen” in the present invention means fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), and iodine (I).
  • alkyl used in the present invention means a straight or branched chain hydrocarbon group with a single bond. Examples thereof include, but are not limited to, methyl, ethyl, and propyl.
  • alkoxy used in the present invention means an oxygen group bonded to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having a single bond. Examples thereof include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, and propoxy.
  • haloalkyl refers to a substituted alkyl group as described above, wherein one or more hydrogen atoms on the alkyl group are replaced with a halo group. Examples include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoroethyl, and the like.
  • haloalkoxy refers to the group alkyl-O-, wherein one or more hydrogen atoms on the alkyl group are replaced with a halo group, including but not limited to trifluoromethoxy.
  • aryl used in the present invention refers to an aromatic ring compound, including but not limited to phenyl, naphthalene, anthracene, and the like.
  • the compound of chemical formula 1 of the present invention may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, solvates thereof, stereoisomers thereof, and prodrugs thereof that can be prepared by conventional methods.
  • “Pharmaceutically acceptable” means that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients comprising the formulation and/or the mammal being treated therewith.
  • “Hydrate” means a solvate in which the solvent molecule(s) is water.
  • Prodrug means a compound which can be converted in vivo by metabolic means (e.g., hydrolysis) to the parent compound, typically such prodrugs have a metabolically cleavable group and are rapidly converted in vivo, e.g., by hydrolysis in the blood, to yield the parent compound, typically including ester and amide analogs of the parent compound.
  • Prodrugs are formulated for improved chemical stability, improved patient acceptability and tolerability, improved bioavailability, prolonged duration of action, improved organ selectivity, improved formulation (e.g., increased aqueous solubility), and/or reduced side effects (e.g., toxicity).
  • the prodrug itself has little or no biological activity and is stable under normal conditions.
  • Solvate means a complex of various stoichiometries formed by a solute (e.g., a compound of Formula I' or Formula I) and a solvent (e.g., water, ethanol, or acetic acid). This physical association may involve various degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain cases, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid, the solvate becomes isolable. Generally, such solvents selected for the purposes of the present disclosure do not interfere with the biological activity of the solute. Solvates include both solution-phase and isolable solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates, methanolates, and the like.
  • Steps are mixtures of enantiomers, diastereomers, and cis/trans isomers resulting from the procedure described above, which can be separated into their single components by chromatography using chiral salt techniques, normal, reversed phase, or chiral columns, depending on the nature of the separation.
  • any resulting racemates of the compounds of the present disclosure or intermediates can be resolved into their optical enantiomers by known methods, for example, by separation of their diastereomeric salts obtained using optically active acids or bases, and by liberating optically active acid or base compounds.
  • a basic moiety can be utilized to resolve the compounds of the present disclosure into their optical enantiomers, for example, by fractional crystallization of salts formed with optically active acids, such as tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, diacetyl tartaric acid, di-O,O'-p-toluoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid.
  • racemic compounds of the present disclosure or racemic intermediates can be resolved by chiral chromatography, for example, high pressure liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent. Any resulting mixture of stereoisomers can be separated into pure or substantially pure geometrical or optical isomers, diastereomers, racemates, on the basis of physicochemical differences of the constituents, for example, by chromatography and/or fractional crystallization, and all such compounds and stereoisomers are included within the scope of the present invention.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • the pharmaceutically acceptable salt means a salt or complex of chemical formula 1 having desirable biological activity.
  • examples of such salts include, but are not limited to, acid addition salts formed with inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), and acid salts formed with acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, ascorbic acid, benzoic acid, tannic acid, pamoic acid, alginic acid, polyglutamic acid, naphthalene sulfonic acid, naphthalene disulfonic acid, and poly-galacturonic acid.
  • inorganic acids e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.
  • the compounds may also be administered as pharmaceutically acceptable quaternary salts known to those skilled in the art, particularly chloride, bromide, iodide, -O-alkyl, toluenesulfonate, methylsulfonate, sulfonate, phosphate, or carboxylate (e.g., benzoate, succinate, acetate, glycolate, maleate, malate, fumarate, citrate, tartrate, ascorbate, cinnamoate, mandeloate and diphenylacetate).
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the derivative of chemical formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc., adding an organic acid or inorganic acid, filtering and drying the resulting precipitate, or by distilling the solvent and an excess acid under reduced pressure, drying, and crystallizing in the presence of an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • An alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide solution, filtering off the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (e.g., silver nitrate).
  • compositions according to the present invention can be formulated into a suitable form together with a pharmaceutically acceptable carrier that is generally used.
  • “Pharmaceutically acceptable” means a composition that is physiologically acceptable and does not usually cause allergic reactions or similar reactions such as gastrointestinal disorders, dizziness, etc. when administered to humans.
  • the composition can be formulated and used in the form of oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to a conventional method.
  • Carriers, excipients and diluents that may be included in the above composition include, but are not limited to, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum arabic, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the composition is prepared using diluents or excipients such as commonly used fillers, stabilizers, binders, disintegrants and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations are prepared by mixing the compound of the present invention with at least one excipient, such as starch, microcrystalline cellulose, sucrose or lactose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, etc.
  • excipients such as starch, microcrystalline cellulose, sucrose or lactose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, oral solutions, emulsions, syrups, etc., and in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives, etc. may be included.
  • Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspending agents can be used, such as propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • Suppository bases can be used, such as witepsol, macrogol, Tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerol, gelatin, etc.
  • the compound of the above chemical formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is sterilized and/or mixed in water together with auxiliary agents such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifying promoters, salts for osmotic pressure control, and/or buffers, and other therapeutically useful substances, and the solution or suspension can be prepared, and this can be prepared in an ampoule or vial unit dosage form.
  • the above pharmaceutical composition provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the above chemical formula 1 and an excipient.
  • the compound may be added in an amount of preferably 0.001 wt% to 50 wt%, more preferably 0.001 wt% to 40 wt%, and most preferably 0.001 wt% to 30 wt% based on the total weight of the entire composition.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of chemical formula 1 disclosed in the present invention as an active ingredient can be administered to mammals such as mice, livestock, and humans by various routes. All modes of administration can be expected, and for example, it can be administered orally, rectally, or by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine, or intracerebrovascular injection.
  • the dosage will vary depending on the age, sex, and weight of the subject to be treated, the specific disease or pathological condition to be treated, the severity of the disease or pathological condition, the time of administration, the route of administration, the absorption, distribution, and excretion rates of the drug, the types of other drugs used, and the judgment of the prescriber.
  • the dosage is generally in the range of 0.01 mg/kg/day to about 2000 mg/kg/day. A more preferred dosage is 1 mg/kg/day to 500 mg/kg/day.
  • the administration can be administered once a day or divided into several times. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • the compound of chemical formula 1 according to the present invention provides an agent having a novel mechanism of action against the IKZF2 protein, and is useful for the treatment of diseases and disorders related to the IKZF2 protein, and can be particularly useful for the prevention or treatment of cancer.
  • Figure 1 shows the results of a Helios protein degradation measurement experiment using Western blot technology on compound 39 of the present invention ( Figure 1-B) and comparative substance 1 (DKY709) ( Figure 1-A).
  • the compound represented by the chemical formula 1 of the present invention is prepared by the methods of the following reaction schemes 1 to 15.
  • the preparation method is as follows.
  • 1-2-8 (4.22 g, 18.39 mmol), 2-hydroxyisoindoline-1,3-dione (3 g, 18.39 mmol), EDCI (3.88 g, 20.23 mmol), DMAP (0.225 g, 1.839 mmol) were added to DCM (15 mL) and stirred at room temperature for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EA. After washing the organic layer with NaHCO 3 , the combined organic layers were concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to obtain 1-2-9 .
  • 35 (20 mg, 0.06 mmol), 36 (15 mg, 0.068 mmol), sodium ascorbate (2.3 mg, 0.01 mmol), CuSO 4 (1.9 mg, 0.01 mmol) were dissolved in a mixture of THF (1 mL)/H 2 O (1 mL), and stirred at room temperature for 10 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The concentrated mixture was purified by column chromatography to obtain 37 (8 mg, 28%).
  • Compound 2 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6,7-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 3 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 4 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 4-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 5 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 6 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 7 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 8 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 7-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 9 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 10 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 5-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 11 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 4-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 12 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 7-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 13 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 5-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 14 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 4-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 15 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 16 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 7-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 17 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 18 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-hydroxy-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 19 was synthesized in the same manner as for compound 1, using 7-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 20 was synthesized in the same manner as for compound 1, using 4-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 21 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 22 was synthesized in the same manner as for compound 1, using 3-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of intermediate 7 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 25 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 25 and 1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 26 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 25 and 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 27 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 25 and 3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 28 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 1,3-dimethyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 29 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 3-ethyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 30 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 3-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 31 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 32 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 6-amino-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 33 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 5-bromo-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 34 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 3-(morpholinomethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 35 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 3-formyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 36 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 3-bromo-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 37 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 3-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 38 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 5-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 39 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 40 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 5,6-dimethoxy-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 41 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 6-(trifluoromethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 42 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 6-methoxy-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 45 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 6-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 46 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-chloro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 47 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-hydroxy-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 48 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 49 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 6-bromo-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 50 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 6-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 51 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 3-cyano-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 52 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-cyano-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 53 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 3-methyl-6-(trifluoromethoxy)-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 54 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 6-fluoro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 55 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 3-methyl-6-nitro-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 56 was synthesized using the same method as for compound 1, but using 6-( tert -butyl)-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 60 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1 using intermediate 16 and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 64 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 18 and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 65 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 12 and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 66 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 38 and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 70 was synthesized in the same manner as the synthesis of compound 1 using the compound from which tert-Boc of intermediate 5 was removed and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 72 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 1 and 5,6-dichloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 76 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid and 3-(5-(azetidin-3-ylethynyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride.
  • Compound 77 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid and 3-(5-((3-hydroxyazetidin-3-yl)ethynyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride.
  • Compound 78 was synthesized using the same method as for compound 1, using 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid and 3-(1-oxo-5-(pyrrolidin-3-ylethynyl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride.
  • Compound 79 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid and 3-(5-((3-hydroxypyrrolidin-3-yl)ethynyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride.
  • Compound 80 was synthesized using the same method as for compound 1, using 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid and 3-(5-((4-hydroxypiperidin-4-yl)ethynyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride.
  • Compound 81 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1 using intermediate 7 and 6-chloro-3-formyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 82 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 7 and 6-chloro-3-(morpholinomethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 83 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 7 and 5-bromo-6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 84 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 7 and 5-chloro-3-methyl-6-nitro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 88 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 3-(6-fluoro-1-oxo-5-(piperidin-4-ylethynyl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 92 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperidin-4-yl)isoindoline-1,3-dione hydrochloride and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 95 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using (2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperidin-4-yl)isoindoline-1,3-dione hydrochloride and 3-methyl-6-nitro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 96 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(piperidin-4-ylethynyl)isoindoline-1,3-dione hydrochloride and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 100 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1 using intermediate 7 and 6-chloro-3,7-dimethyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 102 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 7 and 6-chloro-5-fluoro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 103 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1 using intermediate 7 and 6-chloro-3,5-dimethyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 104 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 7 and 3-methyl-6-morpholino-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 105 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 7 and 6-chloro-3-(hydroxymethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 106 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1 using intermediate 7 .
  • Compound 107 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 7 and 4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 108 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1 using intermediate K and 6-chloro-5-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 110 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1 using intermediate 7 .
  • Compound 111 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate 7 and 6-chloro-3-methyl-5-morpholino-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 113 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 6-chloro-5-fluoro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 115 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 6-chloro-5-hydroxy-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 116 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 3-methyl-6-morpholino-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 118 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 6-cyano-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 119 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 6-chloro-5-cyano-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 120 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 6-cyano-5-fluoro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 121 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1 using intermediate K and 6-chloro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 122 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 6-cyano-7-fluoro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 124 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 7-fluoro-3-methyl-6-morpholino-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 125 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 5-fluoro-3-methyl-6-morpholino-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 126 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 7-fluoro-3-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Compound 127 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, using intermediate K and 5-fluoro-3-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Comparative compound 2 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 6-chloro-1H-indole-3-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Comparative compound 3 was synthesized using the same method as for the synthesis of compound 1, but using 6-chloro-1H-benzo[d]imidazole-2-carboxylic acid instead of 6-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid.
  • the Nano-gloHiBiT detection system (Promega) was applied.
  • the HiBiT marker gene sequence was knocked into the N-terminus of the Helios gene using the CRISPR system in the T lymphocyte cell line Jurkat.
  • the cells expressing Helios fused with HiBiT were verified by the Nano-gloHiBiT detection system (Promega) according to the prescribed protocol, and each was separated into single cells, cultured in complete medium, and established as a single cell line.
  • the cells were dispensed into a 96-well plate at 50,000 cells per well in a complete medium state, and the compounds (10 ⁇ M) were treated for 6 hours in a carbon dioxide incubator at 37°C. After 6 hours, the Nano-gloHiBiT detection reagent was treated to each well in the same volume as the cells dispensed into the 96 wells, and incubated for 10 minutes at room temperature. After incubation, the HiBiT luminescence (luciferase) value was measured using a microplate reader (Perkin Elmer). The measurements were repeated in three wells for each compound, and the results are shown in Table 1.
  • Proteins were separated using 8% SDS-polyacrylamide gel and after electrophoresis, proteins were transferred to nitrocellulose membrane (Amersham, 10600002) and incubated with each primary antibody for 18 h at 4 °C.
  • Primary antibodies were used as indicated below: Helios rabbit monoclonal antibody (Cell signaling, 42427, 1:3000), beta actin mouse monoclonal antibody (Santa Cruz, sc-47778, 1:5000). Beta actin was used as a loading control. The next day, the membranes were washed with 1X TBST for 30 min, and the primary antibodies were incubated with the corresponding secondary antibodies containing horseradish peroxidase (HRP) at room temperature for 1 h.
  • HRP horseradish peroxidase
  • a compound in which a carbonyl is substituted at the 2nd position of the indole showed a superior IKZF decomposition effect than a comparative substance 2, a compound in which a carbonyl is substituted at the 3rd position of the indole, and it was confirmed that in the case of a comparative substance 3 in which an indole structure was substituted with a benzimidazole structure, there was no decomposition effect on IKZF2.
  • the compound of the present invention showed that the compound having a substituent at position 6 of the indole in the substituted indole structure (compound 1) exhibited a superior IKZF2 decomposition effect than the compounds having substituents at positions 4, 5, and 7 of the indole (compounds 3 and 4).
  • compounds having a substituent at position 3 in the indole structure showed a superior IKZF2 decomposition effect than unsubstituted compounds, and compounds simultaneously substituted at positions 3 and 6 in the indole structure (compounds 39, 42, 47-49, 52-56, 60-64, 84-87, 90-95, 97-121) showed an even superior IKZF2 decomposition effect.
  • the compound of the present invention showed a selective decomposition effect on IKZF2 compared to IKZF1, IKZF3, and IKZF4 when it had an amine group such as methylmorpholine (compound 82) at position 3 in the indole structure.
  • RIPA buffer LPS solution, CRB002 containing protease inhibitor (Roche) was added to lyse the cells. Vortex every 10 minutes, leave on ice for 30 minutes, and centrifuge at 13,000 rpm for 10 minutes at 4°C to separate the cell lysate. The separated cell lysate was quantified using the Bradford assay (Bio-rad, 5000006).
  • ⁇ g of cell lysate was separated by 8% SDS-polyacrylamide gel electrophoresis, and proteins were transferred to nitrocellulose (NC) membranes (Amersham, 10600002) and incubated with each primary antibody for 18 h at 4 °C.
  • Primary antibodies used were as indicated below: Helios rabbit monoclonal antibody (Cell signaling, 42427, 1:3000), beta-actin mouse monoclonal antibody (Santa Cruz, sc-47778, 1:5000). Beta-actin was used as a loading control.
  • NC membranes were washed with 1X TBST for 30 min and incubated with secondary antibodies containing horseradish peroxidase (HRP) corresponding to the primary antibodies for 1 h at room temperature.
  • Secondary antibodies used were as indicated below: anti-mouse IgG, HRP-linked antibody (Sigma, A9044, 1:5000), anti-rabbit IgG, HRP-linked antibody (Cell Signaling, 7074, 1:5000).
  • a powder was prepared by mixing 2 g of the compound 39 of the present invention and 1 g of lactose and filling the mixture into an airtight bag.
  • 100 mg of the compound 39 of the present invention 100 mg of microcrystalline cellulose, 60 mg of lactose hydrate, 20 mg of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 2 mg of magnesium stearate were mixed and then compressed into tablets according to a conventional tablet manufacturing method.
  • 100 mg of the compound 39 of the present invention 100 mg of microcrystalline cellulose, 60 mg of lactose hydrate, 20 mg of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 2 mg of magnesium stearate were mixed, and then the above ingredients were mixed according to a conventional capsule manufacturing method and filled into a gelatin capsule to manufacture a capsule.
  • the composition was prepared with the above ingredient contents per ampoule (2 ml) according to a conventional method for preparing injections.

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Abstract

본 발명은 IKZF2를 분해하는 인돌 화합물 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1의 화합물은 IKZF2 단백질에 대하여 신규한 작용 기전을 갖는 작용제를 제공하여 IKZF2 단백질과 관련이 있는 질환 및 장애의 치료에 유용하며 특별히 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

IKZF2를 분해하는 인돌 화합물 및 이의 용도
IKZF2를 분해하는 인돌 화합물 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 암의 예방 또는 치료효과를 나타내는 IKZF2를 분해하는 인돌 유도체 화합물에 관한 것이다.
Regulatory T (Treg) 세포는 CD4+ T 세포 중 하나로 과도한 면역반응을 억제하여 면역 자기 관용 (Self-tolerance) 및 면역체계의 항상성 유지하는 역할을 한다. 하지만 암에 노출된 Treg 세포는 tumor specific effector T (Teff) 세포의 활성을 억제하거나 PD-1 같은 면역억제 수용체 발현을 증가시켜 항암 면역반응을 억제하는 역할도 수행한다 (Padmanee Sharma et al, 2017 & Hiroyoshi Nishikawa et al, 2014). IKZF2 (Helio)는 Ikaros family에 속하는 zinc finger 전사인자로서 주로 Treg 및 lymphocyte에서 발현되며 lymphocyte development를 조절한다 (Kaitlin A et al, 2021 & Qi Cai et al, 2009 & Angela M et al, 2010). 쥐 syngeneic 모델에서 IKZF2의 손실은 Treg 세포의 불안정화를 유도하며 전염증 (pro-inflammatory) 사이토카인의 분비를 촉진하여 항암 면역 반응을 촉진하였다 (Hye-Jung Kim et al, 2015 & Giuliana P Mognol et al, 2017). 또한 IKZF2의 변이를 가진 인간의 경우 만성적인 T 세포 과활성화와 Treg 및 Teff 세포에서 전염증 사이토카인의 과분비가 보고되었다 (Iivo Hetemaki et al, 2021 & Tala Shahin et al, 2022). 또한 최근 발표된 논문에서 IKZF2를 분해하는 약물은 Treg 세포의 불안정화를 유도하여 Teff 세포로 변환시켜 IFNγ 같은 염증 사이토카인 분비를 촉진하였으며, 면역 인간화 쥐 모델에 투여하였을 때 고형암의 성장을 저해함을 보고하였다 (Eric S Wang et al, 2021 & Jonathan Solomon et al, 2022). 따라서 Treg을 포함한 T 세포에서 IKZF2의 분해는 항암 관련 면역반응을 유도할 수 있으며, 기존의 PD-1/PD-L1 저해제와 다른 기전으로 작용함으로 병용 사용했을 때 시너지 효과를 기대할 수 있다.
국제공개특허 WO 2019-038717와 국제공개특허 WO 2021-260528에는 화학식 I’화합물의 IKAROS 패밀리 아연 핑거 2 (IKZF2) 의존성 질환 또는 장애의 치료를 위하거나 IKZF2 또는 IKZF4 단백질 수준의 감소가 질환 또는 장애를 개선할 수 있는 경우를 위한 이들의 제조방법 및 용도를 제공한다.
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000001
국제공개특허 WO 2019-038717의 [화학식 I’]에서 X1은 CH이고. R2는 (C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)아릴, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이고, 이때 알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되고; 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되는 것으로 한정하고 있으나, R2가 -C(O)(C6-C10)헤테로아릴인 -C(O)인돌이 치환된 화합물이 직접적으로 개시되어 있지 않는다.
본 발명자들은 이러한 기존 선행문헌의 개발된 화합물과 대비하여 본 발명의 화학식 1에서 R2가 -C(O)(C6-C10)헤테로아릴인 -C(O)인돌이 치환된 화합물이 암세포에 대한 우수한 생리활성을 보임을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
본 발명자들은 암의 예방 또는 치료효과를 나타내는 IKZF2를 분해하는 인돌 유도체 화합물을 개발하고 이의 활성을 평가함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000002
상기 식에서,
X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며:
Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000003
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000004
로 치환되며;
R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000005
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000006
로 치환되며;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
A는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000007
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000008
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000009
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000010
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000011
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000012
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000013
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000014
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000015
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000016
로 치환되며;
R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
R7은 수소, C1-5알킬 또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000017
로 치환되며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000018
상기 식에서,
X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000019
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000020
로 치환되며;
R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000021
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000022
로 치환되며;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
R7은 수소, C1-5알킬 또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000023
로 치환되며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000024
상기 식에서,
X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000025
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000026
로 치환되며;
R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000027
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000028
로 치환되며;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R6는 수소 또는 중수소(Deuterium)로 치환되며;
R7은 수소, C1-5알킬 또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000029
로 치환되며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000030
상기 식에서,
X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000031
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000032
로 치환되며;
R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000033
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000034
로 치환되며;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
R7은 수소, C1-5알킬 또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000035
로 치환되며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000036
상기 식에서,
X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000037
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000038
로 치환되며;
R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000039
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000040
로 치환되며;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
R7은 수소, C1-5알킬 또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000041
로 치환되며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000042
상기 식에서,
X는 독립적으로 CH, N 또는 NR3이며;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000043
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000044
로 치환되며;
R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000045
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000046
로 치환되며;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
A는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000047
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000048
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000049
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000050
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000051
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000052
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000053
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000054
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000055
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000056
로 치환되며;
R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
R7은 수소, C1-5알킬 또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000057
로 치환되며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000058
상기 식에서,
X는 독립적으로 CH, N 또는 NR3이며;
Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000059
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000060
로 치환되며;
R3는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000061
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000062
로 치환되며;
R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
A는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000063
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000064
,
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000065
,
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Figure PCTKR2024001426-appb-img-000070
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Figure PCTKR2024001426-appb-img-000071
또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000072
로 치환되며;
R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
R7은 수소, C1-5알킬 또는
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000073
로 치환되며;
m은 1 내지 3의 정수이며;
n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 보다 구체적으로 예시하면,
3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 1);
3-(5-(1-(6,7-디클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 2);
3-(5-(1-(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 3);
3-(5-(1-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 4);
3-(5-(1-(6-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 5);
3-(5-(1-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 6);
3-(5-(1-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 7);
3-(5-(1-(7-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 8);
3-(5-(1-(1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 9);
3-(5-(1-(5-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 10);
3-(5-(1-(4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 11);
3-(5-(1-(7-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 12);
3-(5-(1-(5-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 13);
3-(5-(1-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 14);
3-(5-(1-(6-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 15);
3-(5-(1-(7-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 16);
3-(5-(1-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 17);
3-(5-(1-(6-히드록시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 18);
3-(5-(1-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 19);
3-(5-(1-(4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 20);
3-(5-(1-(3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 21);
3-(5-(1-(3-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 22);
3-(5-(3-(1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 23);
3-(5-((1-(1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 24);
3-(5-((1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 25);
3-(5-((1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 26);
3-(5-((1-(3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 27);
3-(5-(1-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 28);
3-(5-(1-(3-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 29);
3-(5-(1-(3-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 30);
3-(5-(1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 31);
3-(5-(1-(6-아미노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 32);
3-(5-(1-(5-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 33);
3-(5-(1-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 34);
2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르발데히드 (화합물 35);
3-(5-(1-(3-브로모-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 36);
3-(5-(1-(3-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 37);
3-(5-(1-(5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 38);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 39);
3-(5-(1-(5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 40);
3-(1-옥소-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 41);
3-(5-(1-(6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 42);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 43);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 44);
3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 45);
3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 46);
3-(5-(1-(6-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 47);
3-(5-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 48);
3-(5-(1-(6-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 49);
3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 50);
2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (화합물 51);
2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 52);
3-(5-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 53);
3-(5-(1-(6-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 54);
3-(5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 55);
3-(5-(1-(6-(tert-부틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 56);
3-(5-(8-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 57);
3-(5-(8-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 58);
3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 59);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 60);
3-(5-(1-(6-아미노-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 61);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 62);
3-(5-(1-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 63);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 64);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 65);
3-(5-(1-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 66);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 67);
3-(5-((1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 68);
3-(5-(1-(3,6-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 69);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 70);
3-(5-(1-(6-클로로-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 71);
3-(5-(1-(5,6-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 72);
N-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일) 아세트아미드 (화합물 73);
N-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일) 메탄술폰아미드 (화합물 74);
1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일)-3-에틸우레아 (화합물 75);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 76);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 77);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 78);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 79);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 80);
6-클로로-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르브알데히드 (화합물 81);
3-(5-(1-(6-클로로-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 82);
3-(5-(1-(5-브로모-6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 83);
3-(5-(1-(5-클로로-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 84);
3-(5-(1-(3,5-디메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 85);
3-(5-(1-(5-히드록시-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 86);
3-(5-(1-(6-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 87);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 88);
3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 89);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 90);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 91);
5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 92);
3-(6-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 93);
3-(4-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 94);
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 95);
5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 96);
3-(5-(1-(5-메톡시-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 97);
3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 98);
3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 99);
3-(5-(1-(6-클로로-3,7-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 100);
3-(5-(1-(6-클로로-5-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 101);
3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 102);
3-(5-(1-(6-클로로-3,5-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 103);
3-(5-(1-(3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 104);
3-(5-(1-(6-클로로-3-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 105);
3-(5-(1-(3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 (화합물 106);
3-(5-(1-(4,6-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 107);
3-(5-(1-(6-클로로-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 108);
3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-5-(피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 이염산염 (화합물 109);
3-(5-(1-(6-메톡시-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 110);
3-(5-(1-(6-메톡시-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 111);
3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 112);
3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 113);
3-(5-(1-(6-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일 )피페리딘-2,6-디온 (화합물 114);
3-(5-(1-(6-클로로-5-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 115);
3-(4-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 116);
3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 117);
2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 118);
6-클로로-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 (화합물 119);
2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 120);
5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (화합물 121);
2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 122);
(3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피발레이트 (화합물 123);
3-(4-플루오로-5-(1-(7-플루오로-3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 124);
3-(4-플루오로-5-(1-(5-플루오로-3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 125);
3-(4-플루오로-5-(1-(7-플루오로-3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 126); 및
3-(4-플루오로-5-(1-(5-플루오로-3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 127); 로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 IKZF2 의존성 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거에 사용되는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 IKZF2 의존성 질환인 고형암 및 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 고형암은 비소세포 폐암(NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암(TNBC), 비인두암(NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암 (mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 위장관기질 종양 (GIST), 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종, 자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암, 연조직 육종, 횡문근육종 (RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상암, 및 유잉 육종으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 아벨슨 종양유전자-관련된 CML (Bcr-ABL 전좌), 골수형성 이상 증후군 (MDS), 급성 B 림프모세포성 백혈병 (B-ALL), 급성 T 림프모세포성 백혈병 (T-ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발골수종 (MM), 골수증식종양 (MPN), 리히터 증후군, 털세포 백혈병 (HCL), 모세포성 형질세포 수지상 세포신생물 (BPDCN), 비-호지킨 림프종 (NHL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 작은 림프구성 림프종 (SLL), 호지킨 림프종, 전신성 비만세포증 및 버킷 림프종으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 항암제와 병용 요법으로 암 치료 효과를 증대시킬 수 있으며, 상기 병용 요법으로 사용가능한 항암제는 탁산계 항암제, 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 키나제 억제제, 항종양 항체, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제 및 혈관형성 억제제 중에서 선택될 수 있다.
상기 탁산계 항암제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀 또는 RPR-109881A이고, 상기 항종양 알킬화제는 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스 파미드, 멜팔란, 부설란, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 또는 카르무스틴이고, 상기 항종양 항대사산물은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드 이나트륨이고, 상기 항종양 항생제는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신이고, 상기 식물-유래 항종양제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁솔, 파클리탁셀 또는 비노렐빈이고, 상기 항종양 백금 콤플렉스는 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이고, 상기 항종양 캄프토테신 유도체는 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이고, 상기 항종양 키나제 억제제는 게피티니브, 이마티니브 또는 에를로티니브이고, 상기 항종양 항체는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브이고, 상기 호르몬성 항종양제는 고세살린 (goserelin), 류프로라이드 (leuprolide) 또는 타목시펜 (tamoxifen)이고, 상기 항종양 바이러스제는 임리직(Imlygic)이고, 상기 혈관형성 억제제는 아바스틴, 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙 또는 이들의 조합물일 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
병용 요법으로 사용 가능한 항암제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스 파미드, 멜팔란, 부설란, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈, 페메트렉세드 이나트륨, 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스, 발루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁솔, 파클리탁셀, 비노렐빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신이고, 게피티니브, 이마티니브, 에를로티니브, 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브, 고세살린 (goserelin), 류프로라이드 (leuprolide), 타목시펜 (tamoxifen), 임리직(Imlygic), 아바스틴, 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물에 관한 것이다
또한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 면역조절 세포치료제 또는 면역조절 제제로서 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, CTLA-4 길항제, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택된 1종 이상의 세포 또는 면역 조절제와 병용 요법으로 암 치료 효과를 증대시킬 수 있다.
상기 PD-1 억제제는 니볼루맙 (BMS), 펨브롤리주맙 (머크), BCD-100 (바이오캐드), 세미플리맙 (리제네론 파마슈티칼스 인코포레이티드), 신틸리맙(엘리 릴리 / 이노벤트 바이오로직스, 인코포레이티드의 IBI-308), 스파탈리주맙 (노바티스 AG의 PDR-001), 캄렐리주맙 (인사이트 코포레이션/장쑤 헝루이의 SHR-1210), 티스렐리주맙 (베이젠 리미티드), AGEN-2034 (아제너스 인코포레이티드), MEDI-0680 (AMP-514;암플리뮨 / 메드이뮨 LLC), 토리팔리맙 (상하이 준시 바이오사이언스 컴퍼니 리미티드의 JS-001), 도스탈리맙 (테사로 인코포레이티드의 TSR-042), ABBV-181 (애브비 인코포레이티드), AK-104 (아케소 바이오파마인코포레이티드), AK-105 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), BAT-1306 (바이오-테라 솔루션스 리미티드), BI754091 (베링거 인겔하임 게엠베하), CBT-501, 제놀림주맙 (CBT 파마슈티칼스 인코포레이티드/제노), GLS-010 (하얼빈 글로리아/우시/아르커스), LZM-009 (리브존 파마슈티칼 그룹 인코포레이티드), MGA-012 (인사이트 코포레이션/매크로제닉스), MGD-013 (매크로제닉스 인코포레이티드), PF-06801591 (화이자 인코포레이티드), Sym-021 (심포젠 A/S), CS-1003(C스톤 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드), HLX-10 (헨릭스 바이오테크 / 상하이 헨리우스 바이오테크 컴퍼니 리미티드), AK-103 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), AM-0001 (아르모 바이오사이언시스 인코포레이티드), TILT-123 (틸트 바이오테라퓨틱스 리미티드), BH-2922 (베이징 한미 파마슈티칼), BH-2941 (베이징 한미 파마슈티칼), BH-2950 (베이징 한미 파마슈티칼), CX-188 (사이톰엑스 테라퓨틱스 인코포레이티드), ENUM244C8 (에누메랄 바이오메디칼 홀딩스), ENUM-388D4 (에누메랄 바이오메디칼 홀딩스), HAB-21 (쑤저우 스타인웨이바이오테크 인코포레이티드), HEISCOIII-003 (쓰촨 하이스코 파마슈티칼), IKT-202 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스), JS-003 (상하이 준시 바이오사이언스), JTX-4014 (자운스 테라퓨틱스 인코포레이티드), MCLA-134 (메루스NV), MGD-019 (매크로제닉스 인코포레이티드), MT-17000 (몰레큘러 템플레이츠 인코포레이티드), PEGMP-7 (D5파마인코포레이티드), PRS-332 (피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드), RXI-762 (RXi 파마슈티칼스 코포레이션),STI-1110 (레스 라보라토이레스 세르비에 / 소렌토), VXM-10 (백심 AG), XmAb-20717 (젠코 인코포레이티드),XmAb-23104 (젠코 인코포레이티드), AK-112 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), HLX-20 (헨릭스 바이오테크 / 상하이 헨리우스 바이오테크 컴퍼니 리미티드), SSI-361 (리브겐 바이오파마 리미티드), AT-16201 (AIMM 테라퓨틱스BV), 및 SNA-01 (파운튼 바이오파마 인코포레이티드)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (제넨테크 인코포레이티드), 아벨루맙 (머크 KGaA/화이자), 더발루맙 (아스트라제네카 파마슈티칼스 LP/메드이뮨), BGB-A333 (베이젠 리미티드), CX-072 (사이톰엑스 테라퓨틱스 인코포레이티드), GNS-1480 (유한 코포레이션/제노스코), AMP-224 (메드이뮨 LLC), CA-170 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스/TG 테라퓨틱스), CS-1001 (C스톤 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드), FAZ-053(노바티스 AG), 엔바폴리맙 (ASC22 또는 KN-035; 쑤저우 알파맵/3DMed), LY-3300054 (엘리 릴리앤드 컴퍼니), M-7824 (머크 KGaA), HTI-1088 (HTI-131, SHR-1316; 아트리디아 및 장쑤 헝루이 메디슨 컴퍼니),MSB-2311 (맵스페이스 바이오사이언시스 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드), STI-A1014 (리즈 파마슈티칼/소렌토), AK106 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), AVA-004 (아박타 라이프 사이언시스 리미티드), BBI-801 (보스턴 바이오메디칼 인코포레이티드), CA-327 (오리진/큐리스), CBA-0710 (소렌토 테라퓨틱스 인코포레이티드), CBT-502 (CBT파마슈티칼스/치아 타이 텐칭 파마슈티칼), FPT-155 (파이브 프라임 테라퓨틱스 인코포레이티드), FS-118 (F-스타바이오테크놀로지 리미티드), IKT-201 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스), IKT-703 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스),IO-103(IO 바이오테크 ApS), JS-003 (상하이 준시 바이오사이언스), KD-033 (카드몬 코포레이션/정화 파마슈티칼), KY-1003 (키맵 리미티드), MCLA-145 (메루스 NV/인사이트), MT-5050 (몰레큘러 템플레이츠 인코포레이티드) 및 SNA-02 (파운튼 바이오파마 인코포레이티드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 CTLA-4 길항제는 이필리무맙 (Ipilimumab, BMS), 트레멜리무맙 (Tremelimumab, Astrazeneca) 및 MEDI5752 (PD-1, CTLA-4 동시 타겟 이중특이항체)로 이루어진 그릅으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다른 약물 요법 또는 치료 양식에 대해 동시에(단일 제제 또는 개별 제제로서), 순차적으로, 개별적으로, 또는 일정 기간 동안 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 치료의 단일 사이클 또는 과정 중에 2종 이상의 약물의 투여를 예상한다. 치료제는 예를 들어, 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산으로 본 발명의 화학식 1 화합물과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료적으로 활성이 있거나 치료 활성을 증진시킨다.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 다른 항-HER2 항체, 예를 들어, 트라스트주맙, 페르투주맙, 마르게툭시맙, 또는 위에 기술된 HT-19, 또는 다른 항-HER2 접합체, 예를 들어, 아도트라스트주맙 엠탄신 (Kadcyla® 또는 T-DM1로도 알려짐)과 조합하여 사용된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위하여, EGFR 억제제, Her3 억제제, IGFR 억제제, 및 Met 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는 1종 이상의 티로신 키나제 억제제와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 티로신 키나제 억제제는 에를로티닙 하이드로클로라이드 (Tarceva®); 리니파닙 (N-[4-(3-아미노1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아 (ABT 869로도 알려짐); 수니티닙 말레이트 (Sutent®); 보수티닙 (4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴 (SKI-606으로도 알려짐); 다사티닙 (Sprycel®); 파조파닙 (Votrient®); 소라페닙 (Nexavar®); 자크티마 (ZD6474); 및 이마티닙 또는 이마티닙 메실레이트 (Gilvec® 및 Gleevec®)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제는 에를로티닙 하이드로클로라이드 (Tarceva®), 게피티닙 (Iressa®); N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3''S'')-테트라하이드로-3-퓨란일]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드, Tovok®); 반데타닙 (Caprelsa®); 라파티닙 (Tykerb®); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올 (BMS690514); 카네르티닙 디하이드로클로라이드 (CI-1033); 6-[4-[(4-에틸-1-피페라진일)메틸]페닐]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE788, CAS 497839-62-0); 무브리티닙 (TAK165); 펠리티닙 (EKB569); 아파티닙 (Gilotrif®); 네라티닙 (HKI272); N-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카밤산, (3S)-3-모르폴리닐메틸 에스테르 (BMS599626); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타하이드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]- 4-퀴나졸린아민(XL647, CAS 781613-23-8); 및 4-[4-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀 (PKI166, CAS187724-61-4)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. EGFR 항체는 세툭시맙 (Erbitux®); 판티투무맙 (Vectibix®); 마투주맙 (EMD-72000); 니모투주맙 (hR3); 잘루투무맙; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); 및 ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
본 발명에서의 “할로” 또는 “할로겐”은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I)를 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 “알킬”은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미한다. 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알킬"은 상기된 바와 같은 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 그룹 상의 하나 이상의 수소 원자는 할로 그룹으로 치환되었다. 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알콕시"는 그룹 알킬-O-를 언급하고, 여기서, 알킬 그룹 상의 하나 이상의 수소 원자는 할로 그룹으로 치환되고, 예를 들어, 트리플루오로메톡시 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용한 용어 "아릴"은 방향족 고리화합물을 말하며 페닐, 나프탈렌, 안트라센 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이의 용매화물, 이의 입체 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 반드시 적합할 수 있어야 함을 의미한다.
"수화물"은 용매 분자(들)가 물인 용매화물을 의미한다.
"프로드럭”은 생체 내에서 대사적 수단(예컨대, 가수분해)에 의해 개시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미하며, 일반적으로, 이러한 프로드럭은 대사적으로 절단 가능한 기를 가지며, 생체 내에서 신속히 변환되어, 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해, 모 화합물을 산출하며, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 동족체를 포함한다. 프로드럭은 개선된 화학 안정성, 개선된 환자 수용성 및 순응성, 개선된 생체 이용가능성, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예: 증가된 수용해도), 및/또는 감소된 부작용(예컨대, 독성)을 목적으로 제형화된다. 일반적으로, 프로드럭 자체는 생물학적 활성이 약하거나 없으며, 통상의 조건 하에 안정적이다.
"용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물) 및 용매(예를 들어, 물, 에탄올 또는 아세트산)에 의해 형성된 다양한 화학양론의 복합체를 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반할 수 있다. 특정한 경우, 예를 들어, 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정격자에 혼입되는 경우, 용매화물은 단리 가능하게 된다. 일반적으로, 본 개시의 목적을 위해 선택된 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액상(solution-phase) 및 단리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
“입체 이성질체”는 위에 기술된 절차로부터 생성된 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리의 속성에 따라, 키랄 염 기술, 정상, 역상 또는 키랄 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의해 이들의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득된 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 그리고 광학 활성 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학적 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 개시의 화합물을 이들의 광학적 거울상체로 분할하기 위 하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 또한, 본 개시의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 키랄 크로마토 그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다. 입체 이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있으며, 이러한 모든 화합물 및 입체 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 호박산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리 -갈락투론산 (poly-galacturonic acid) 과 같은 유기산 (organic acid) 으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다.알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. "약학적으로 허용 가능"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 및 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 중량% 내지 50 중량%, 더 바람직하게는 0.001 중량% 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 0.001 중량% 내지 30 중량%로 하여 첨가될 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01 ㎎/㎏/일 내지 대략 2000 ㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1 ㎎/㎏/일 내지 500 ㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 IKZF2 단백질에 대하여 신규한 작용 기전을 갖는 작용제를 제공하며, IKZF2 단백질과 관련이 있는 질환 및 장애의 치료에 유용하며 특별히 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본원발명의 화합물 39 (도 1-B)와 비교물질 1 (DKY709) (도 1-A)에 웨스턴 블롯(Western blot) 기술을 이용한 헬리오스 단백질 분해 측정 실험 결과이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<제조예 1. IKZF2를 분해하는 인돌 유도체 화합물의 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1 내지 15의 방법으로 제조된다. 제조방법은 아래와 같다.
[반응식 1-1]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000074
3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 ( 3 ) 의 합성
1 (5.0 g, 16.2 mmol)을 DMF (15 mL)에 녹이고, 2 (3.1 g, 24.4 mmol)와 탄산칼륨 (6.7 g, 48.7 mmol)을 첨가한 후 110도에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 식힌 후, 물을 첨가하였다. 고체 침전물은 물로 씻은 후 여과 및 건조하여 3을 (4.5 g, 86%) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H).
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 ( 5 ) 의 합성
3 (4.0 g, 12.4 mmol), 4 (5.0 g, 16.1 mmol), 탄산칼륨 (4.3 g, 30.9 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (1.0 g, 1.2 mmol)을 DMF (15 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 110도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 5 (1.6 g, 30%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.47-2.26 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.17 (m, 1H)
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 ( 6 ) 의 합성
5 (1.6 g, 3.8 mmol)와 10% Pd/C (0.4 g)를 DMF(15 mL)에 녹인 후 수소 압력 하에 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하여 6 (1.4 g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.97-2.74 (m, 4H), 2.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 2.6 Hz, 9H)
3-(1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( 7 ) 의 합성
6 (2.5 g, 5.8 mmol)을 DCM (20 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (15 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 7 (1.2 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.03-1.81 (m, 5H).
[반응식 1-2]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000075
1-(tert-부틸) 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 ( 1-2-9 )의 합성
1-2-8 (4.22 g, 18.39 mmol), 2-hydroxyisoindoline-1,3-dione (3 g, 18.39 mmol), EDCI (3.88 g, 20.23 mmol), DMAP (0.225 g, 1.839 mmol)를 DCM (15 mL)에 넣은 후, 상온에서 12시간 교반한다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후, EA로 추출한다. 유기층을 NaHCO3으로 씻어 준 후 유기층을 모아 감압 농축 한 후, 컬럼 크로마토 그래피를 통해 1-2-9를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.93 (m, 4H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 ( 6 ) 의 합성
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000076
1-2-9 (52.1 mg, 0.139 mmol), 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (30 mg, 0.093 mmol), NiBr2(dtbbpy) (22.47 mg, 0.046 mmol), Hantzsch ester (47.0 mg, 0.186 mmol), NaHCO3 (31.2 mg, 0.371 mmol)를 DMA (1 mL)에 넣은 후, nitrogen purging을 15 min 진행해준 후, purple LEDs (160~390nm)하에 rt에서 12 h 동안 교반한다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 EA로 추출한다. 유기층을 brine으로 씻어 주고 유기층을 모아 감압 농축 한후, 컬럼 크로마토 그래피를 통해 6을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 2.96-2.79 (m, 4H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
[반응식 2]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000077
3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 1) 의 합성
7 (20 mg, 0.055 mmol), 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (10.8 mg, 0.055 mmol), EDCI-HCl (11.6 mg, 0.06 mmol), HOBt (8.2 mg, 0.06 mmol), DIPEA (29 uL, 0.165 mmol)를 DMF (1 mL)에 녹이고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 화합물 1 (14 mg, 52%)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.62 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.09-2.83 (m, 4H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 2H).
[반응식 3]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000078
tert-부틸 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 ( 9 ) 의 합성
3 (200 mg, 0.62 mmol), 8 (201 mg, 0.68 mmol), 탄산칼륨 (214 mg, 1.55 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (51 mg, 0.06 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 110도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 9 (45 mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.86(t, J = 7.5, 7.5Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.29(s , 1H), 5.31-5.14(m, 1H), 4.51(d, J = 16.7Hz, 3H), 4.34(s, 3H), 2.95-2.81(m, 1H), 2.44-2.17(m, 3H), 1.50(s, 9H).
tert-부틸 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 ( 10 ) 의 합성
9 (20 mg, 0.05 mmol)와 10% Pd/C (10 mg)를 DMF(1 mL)에 녹인 후 수소 압력 하에 12시간 교반하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 10 (17 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 1H), 7.87(d, J = 7.7Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.26(d, J = 12.7Hz, 1H), 4.51(d, J = 15.7Hz, 1H), 4.36(d, J = 15.7Hz, 1H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.70-3.62(m , 1H), 3.53-3.44(m, 2H), 3.39(d, J = 9.9Hz, 1H), 2.91-2.83(m, 1H), 2.41-2.30(m, 2H), 2.29-2.22(m, 1H), 2.09-2.01(m, 2H), 1.51(s, 9H).
3-(1-옥소-5-(피롤리딘-3-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( 11 ) 의 합성
10 (20 mg, 5.8 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (0.1 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물은 감압 농축하여 11 (14 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.53(s, 2H), 7.79-7.66(m, 3H), 6.63(s, 1H), 5.12(dd, J = 13.4 , 5.1Hz, 1H), 4.49(d, J = 17.4Hz, 1H), 4.44-4.32(m, 3H), 4.19(s, 2H), 2.97-2.85(m, 1H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.46-2.37(m, 1H), 2.08-1.97(m, 1H).
[반응식 4]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000079
3-(5-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( 12 ) 의 합성
9 (20 mg, 0.06 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (0.1 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물은 감압 농축하여 12 (16 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 7.79-7.66 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H).
3-(1-옥소-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 ( 5-2 ) 의 합성
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000080
5 (20 mg)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (0.1 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물은 감압 농축하여 5-2 (15 mg)을 얻었다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000081
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2-메틸-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 ( 14 ) 의 합성
3 (100 mg, 0.31 mmol), 13 (130 mg, 0.40 mmol), 탄산칼륨 (107 mg, 0.77 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (25 mg, 0.03 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 110도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 14 (46 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 7.70(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.59(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 5.12(dd, J = 13.2, 5.1Hz, 1H), 4.55(s, 1H), 4.46(d, J = 17.3Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.3Hz, 1H), 4.11(d, J = 13.1Hz, 1H), 3.07-2.86(m, 2H), 2.64-2.56(m, 1H), 2.48-2.31(m, 2H), 2.08-1.93(m, 1H) , 1.44(s, 9H), 1.23(d, J = 6.6Hz, 3H).
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 ( 15 ) 의 합성
14 (40 mg, 0.09 mmol)와 10% Pd/C (13 mg)를 DMF(1 mL)에 녹인 후 수소 압력 하에 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하여 15 (35 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s , 1H), 7.65(dd, J = 8.0, 1.7Hz , 1H), 7.51(s, 1H), 7.42(d, J = 7.8Hz, 1H), 5.11(dd, J = 13.1, 5.0Hz, 1H), 4.43(d, J = 17.2Hz, 1H), 4.29(d, J = 17.3Hz, 1H), 3.94-3.79(m, 1H), 3.64(s, 1H), 2.89-2.82(m, 1H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.41(d, J = 13.2Hz , 1H), 2.20(dd, J = 5.9, 1.8Hz, 1H) , 2.10-1.94(m, 2H), 1.86-1.68(m, 2H), 1.56(s, 1H), 1.43(s, 9H), 1.25-1.20(m, 1H), 1.16(d, J = 6.4Hz , 3H).
3-(5-(2-methylpiperidin-4-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride ( 16 ) 의 합성
15 (30 mg, 0.07 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (0.1 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물은 감압 농축하여 16 (26 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.00(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.71(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.49(d, J = 12.5Hz, 1H), 7.41(t, J = 9.2Hz, 1H), 5.11(dd, J = 13.2, 5.0Hz, 1H), 4.46(d, J = 17.3Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.3Hz, 1H), 3.68(s, 1H), 3.30-3.13(m, 2H), 3.10-2.96(m, 2H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.69-2.56(m, 1H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.05- 1.92(m, 3H), 1.88-1.79(m, 1H), 1.33(dd, J = 32.6, 6.6Hz, 3H).
[반응식 6]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000082
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 ( 17 ) 의 합성
5 (50 mg, 0.12 mmol), Phenylsilane (25 mg, 0.24 mmol), Mn(dpm)3 (36 mg, 0.06 mmol)을 DCM (1 mL), i-PrOH (1 mL), DMF (0.2 mL) 혼합액에 녹인 후 산소대기 하에서 16 시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 17 (30 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.99(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 5.31(s, 1H), 5.11(dd, J = 13.3, 5.1Hz, 1H), 4.44(d, J = 17.4Hz, 1H), 4.30(d, J = 17.3Hz, 1H), 3.95-3.75(m, 2H), 3.61-3.47(m, 1H), 3.27 -3.08(m, 2H), 3.01-2.82(m, 2H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.43-2.36(m, 1H), 2.13-1.79(m, 4H), 1.61(d, J = 13.2Hz, 2H), 1.43(s, 9H).
3-(5-(4-히드록시피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( 18 ) 의 합성
17 (30 mg, 0.07 mmol, 1 eq)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane (0.1 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응물을 감압 농축하여 18 (26 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.93(d, J = 28.5Hz, 2H), 7.74(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.60(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 5.12(dd, J = 13.3, 4.8Hz, 1H), 4.47(d, J = 17.3Hz, 1H), 4.33(d, J = 17.2Hz, 1H), 3.71-3.57(m, 3H), 3.10-2.84(m, 3H), 2.65-2.56(m, 2H), 2.34-2.19(m, 3H), 2.08-1.93(m, 2H).
[반응식 7]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000083
tert-부틸 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 ( 20 ) 의 합성
3 (50 mg, 0.16 mmol), 19 (67 mg, 0.20 mmol), 탄산칼륨 (54 mg, 0.39 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (13 mg, 0.02 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 110도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 20 (13 mg, 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72-7.54 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.49-4.22 (m, 4H), 3.08-2.83 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.80-1.61 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.08 (s, 3H).
tert-부틸 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 ( 21 )의 합성
20 (10 mg, 0.02 mmol)와 10% Pd/C (5 mg)를 DMF(1 mL)에 녹인 후 수소 압력 하에 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하여 21 (8 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 4H), 1.79-1.56 (m, 3H), 1.46 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
tert-butyl 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylate ( 22 ) 의 합성
21 (8 mg, 0.18 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl/1,4-Dioxane 용액 (0.1 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 22 (8 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.10-8.93 (m, 1H), 8.91-8.73 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.64-7.46 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 2H).
[반응식 8]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000084
tert-butyl 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5- yl)methylene) piperidine-1-carboxylate ( 24 ) 의 합성
3 (200 mg, 0.62 mmol), 23 (260 mg, 0.81 mmol), 탄산칼륨 (257 mg, 1.86 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (51 mg, 0.06 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 110도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 24 (71 mg, 26%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.82(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.23(dd, J = 13.3, 5.1Hz, 1H), 4.47(d, J = 15.9Hz, 1H), 4.32(d, J = 15.9Hz, 1H), 3.52(t, J = 5.8Hz, 2H), 3.41(t, J = 5.8Hz, 2H), 2.93-2.80(m, 2H), 2.45(t, J = 5.9Hz, 2H), 2.38-2.30(m, 3H), 2.22- 2.16(m, 1H), 1.47(s, 9H).
3-(1-옥소-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( 25 ) 의 합성
24 (65 mg, 0.15 mmol, 1 eq)을 DCM (1 mL)에 녹인 후 4 N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (0.4 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 25 (55 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 9.00(s, 2H), 7.71(t, J = 6.8Hz, 1H), 7.48(d, J = 5.4Hz, 1H), 7.38(t, J = 6.6Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.11(dd, J = 13.1, 6.4Hz, 1H), 4.46(dd, J = 17.3, 5.4Hz, 1H), 4.32(dd, J = 17.6, 5.4Hz, 1H), 3.57(d, J = 5.5Hz, 3H), 3.13(d, J = 26.6Hz, 4H), 2.90(d, J = 15.2Hz, 1H), 2.66- 2.57(m, 4H).
[반응식 9]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000085
tert-부틸 4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 ( 27 ) 의 합성
3 (600 mg, 1.86 mmol), 26 (456 mg, 2.04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (136 mg, 0.19 mmol), CuI (35 mg, 0.19 mmol), DIPEA (0.65 mL,)를 DMSO (10 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 100도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 27 (375 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.82(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 5.24 (dd, J = 13.3, 5.1Hz, 1H), 4.49(d, J = 16.0Hz, 1H), 4.33(d, J = 16.0Hz, 1H), 4.16(d, J = 13.3Hz, 2H), 2.98-2.80(m, 2H), 2.78-2.70(m, 2H), 2.42(d, J = 6.6Hz, 2H), 2.40-2.33(m, 1H), 2.26-2.21(m, 1H), 1.84(d, J = 12.4Hz, 2H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.35-1.26(m, 2H).
3-(1-옥소-5-(3-(피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( 28 ) 의 합성
27 (370 mg, 0.80 mmol, 1 eq)을 DCM (3 mL)에 녹이고 4N HCl in 1,4-Dioxane용액 (2.0 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응물은 감압 농축하여 28 (300 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.01(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.71(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.54(d, J = 7.9Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.3, 5.1Hz, 1H), 4.45(d, J = 17.5Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.5Hz, 1H), 3.76-3.63(m, 1H), 3.57(s, 1H), 3.27(s, 2H), 2.98-2.86(m, 3H), 2.60(d, J = 18.1Hz, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.06-1.80(m, 4H), 1.60-1.51(m, 2H).
[반응식 10]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000086
tert-부틸 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트 ( 30 ) 의 합성
3 (2.5 g, 7.74 mmol), 29 (1.8 g, 8.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (566 mg, 0.77 mmol), CuI (147 mg, 0.77 mmol), DIPEA (2.7 mL)을 DMSO (30 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 100도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 30 (2.0 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.53(d, J = 8.1Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45(d, J = 17.6Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.5Hz, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.15(t, J = 10.9Hz, 2H), 2.96-2.84(m, 2H), 2.60(d, J = 16.7Hz, 1H), 2.43-2.27(m, 1H), 2.08-1.95(m, 1H), 1.84(4.6Hz, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.40(s, 9H).
3-(1-옥소-5-(피페리딘-4-일에티닐)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염( 31 ) 의 합성
30 (2 g, 4.4 mmol, 1 eq)을 DCM (10 mL)에 녹이고 4 N HCl/1,4-Dioxane용액 (11 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응물은 감압 농축하여 31 (1.7 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 11.01(s, 1H), 8.78(d, J = 26.0Hz, 2H), 7.71(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(dd, J = 7.8, 1.4Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.3, 5.1Hz, 1H), 4.43(s, 1H), 4.32(d, J = 17.5Hz, 1H), 3.26- 3.18(m, 2H), 3.07-2.98(m, 3H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.64-2.56(m, 1H), 2.44-2.34(m, 1H), 2.09-1.97(m, 3H), 1.87-1.78(m, 2H).
[반응식 11]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000087
tert-부틸 3-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 ( 32 ) 의 합성
7 (50 mg, 0.14 mmol), tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (26 mg, 0.15 mmol), NaBH(OAc)3 (41 mg, 0.19 mmol), DIPEA (71 uL)을 DMF (1 mL)에 녹인 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 32 (33 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 11.00(s, 1H), 7.72(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.41(d, J = 7.6Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.2, 5.0Hz, 1H), 4.46(d, J = 17.3Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.4Hz, 1H), 4.21(s, 1H), 4.14-4.00(m, 3H), 3.58-3.49(m, 2H), 3.10-2.82(m, 5H), 2.63-2.55(m, 2H), 2.10-1.95(m, 5H), 1.40(s, 9H).
3-(5-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 디히드로클로라이드 ( 33 ) 의 합성
화합물 32 (33 mg, 0.07 mmol, 1 eq)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (170 uL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 33 (31 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 11.00(s, 1H), 9.66(s, 1H), 9.19(s, 1H), 7.72(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.41(d, J = 7.9Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.2, 5.1Hz, 1H), 4.62-4.42(m, 3H), 4.32(d, J = 17.4Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.78-3.65(m, 1H), 3.10-2.83(m, 4H), 2.65-2.60(m, 1H), 2.43-2.25(m, 1H), 2.20-1.93(m, 5H).
[반응식 12]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000088
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-[1,4'-비피페리딘]-1'-카르복실레이트 ( 33 ) 의 합성
7 (50 mg, 0.14 mmol), tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (30 mg, 0.15 mmol), NaBH(OAc)3 (41 mg, 0.19 mmol), DIPEA (71 uL)을 DMF (1 mL)에 녹인 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 33 (20 mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 10.30(s, 1H), 7.72(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.40(d, J = 7.9Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.2, 5.1Hz, 1H), 4.46(d, J = 17.4Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.4Hz, 1H), 4.09(d, J = 13.1Hz, 2H), 3.56(d, J = 11.9Hz, 2H), 3.17-3.07(m, 2H), 3.02-2.90(m, 2H), 2.81-2.70(m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.15-1.96(m, 8H), 1.66-1.51(m, 3H), 1.41(s, 9H).
3-(5-([1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 디히드로클로라이드 ( 34 ) 의 합성
33 (20 mg, 0.04 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane용액 (0.1 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 34 (14 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 11.00(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.99(d, J = 11.8Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(d, J = 7.9Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.2, 5.1Hz, 1H), 4.47(d, J = 17.4Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.4Hz, 1H), 3.55-3.47(m, 3H), 3.21-2.82(m, 7H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.43-2.17(m, 6H), 2.09 -1.93(m, 5H).
[반응식 13]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000089
3-(1-옥소-5-((트리메틸실릴)에티닐)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 ( 35 ) 의 합성
3 (680 mg, 2.1 mmol), ethynyltrimethylsilane (1 g, 10.5 mmol), Pd(PPh3)2ㆍCl2 (148 mg, 0.21 mmol)을 CuI (40 mg, 0.21 mmol), DIPEA (1.1 mL, 6.31 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 65도에서 12시간 교반하였다 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 35 (400 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.58(d, J = 8.0Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46(d, J = 17.5Hz, 1H), 4.34(d, J = 17.5Hz, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.05-1.98(m, 1H), 0.26(s, 9H).
tert-부틸 4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 37 ) 의 합성
35 (20 mg, 0.06 mmol), 36 (15 mg, 0.068 mmol), Sodium ascorbate (2.3 mg, 0.01 mmol), CuSO4 (1.9 mg, 0.01 mmol)를 THF (1 mL)/H2O (1 mL) 혼합액에 녹인 후 상온에서 10시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 37 (8 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.84(d, J = 8.0Hz, 1H), 5.24(dd, J = 13.4, 5.0Hz, 1H), 4.74-4.65(m, 1H), 4.55(d, J = 16.0Hz, 1H), 4.40(d, J = 15.9Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.03-2.79(m, 4H), 2.44-2.34(m, 1H), 2.30-2.21(m, 3H), 2.07-1.95(m, 2H), 1.49(s, 9H).
3-(1-옥소-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( 38 ) 의 합성
37 (8 mg, 0.02 mmol, 1 eq)을 DCM (1 mL)에 녹이고 4 N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (0.04 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 38 (7 mg, 100%)을 얻었다.
LC/MS (ESI) m/z 395 [M+H]+
[반응식 14]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000090
3-(5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 ( 40 ) 의 합성
7 (50 mg, 0.14 mmol), 39 (33 mg, 0.15 mmol), EDCI-HCl (29 mg, 0.15 mmol), HOBt (20 mg, 0.15 mmol), DIPEA (72 uL)를 DMF (1 mL)에 녹인 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 40 (35 mg, 48%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 11.01(s, 1H), 8.28(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.93(dd, J = 8.9, 2.1Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.69(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.44(dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 5.11(dd, J = 13.2, 5.1Hz, 1H), 4.55(s, 1H), 4.45(d, J = 17.3Hz, 1H), 4.31(d, J = 17.3Hz, 1H), 3.85(s, 1H), 3.13-2.82(m, 4H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.44-2.36(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.02-1.82(m, 3H), 1.75-1.57(m, 2H)).
3-(5-(1-(6-아미노-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 ( 41 ) 의 합성
40 (5 mg, 0.01 mmol, 1 eq)와 10% Pd/C (5 mg)를 DMF(1 mL)에 녹인 후 수소 압력 하에 12시간 교반하였다. 반응 종결 후 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 반응 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하여 41 (13 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 11.00(s, 1H), 10.56(s, 1H), 7.68(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.3Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 6.42(d, J = 8.5Hz, 1H), 5.11(dd, J = 13.4, 5.1Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.44(d, J = 17.2Hz, 1H), 4.36-4.21(m, 3H), 3.11-2.90(m, 4H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.42 -2.36(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.74-1.60(m, 2H).
[반응식 15]
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000091
tert-부틸-4(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카로복실레이트 ( 43 )의 합성
42 (52.1 mg, 0.139 mmol), 3-(5-bromo-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione (30 mg, 0.088 mmol), NiBr2(dtbbpy) (22.47 mg, 0.046 mmol), Hantzsch ester (47.0 mg, 0.186 mmol), NaHCO3 (31.2 mg, 0.371 mmol) 를 DMA (1 mL)에 넣은 후, nitrogen purging을 15 min 진행해준 후, purple LEDs (160~390nm)하에 상온에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 EA로 추출하고 유기층은 소금물로 씻어 준다. 유기층을 모아 감압 농축 한후, 컬럼 크로마토 그래피를 통해 43을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
<실시예 1. IKZF2를 분해하는 인돌 유도체 화합물의 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명 화합물 1 내지 127의 제조과정 및 물리화학적 특성은 하기와 같다.
화합물 1. 3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제조
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000092
화합물 1. 3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
중간체 7 (20 mg, 0.055 mmol), 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (10.8 mg, 0.055 mmol), EDCI-HCl (11.6 mg, 0.06 mmol), HOBt (8.2 mg, 0.06 mmol), DIPEA (29 uL, 0.165 mmol)를 DMF (1 mL)에 녹이고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 화합물 1 (14 mg, 52%)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.62 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.09-2.83 (m, 4H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 2H).
화합물 2. 3-(5-(1-(6,7-디클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000093
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6,7-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 2를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.61 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.74 (s, 2H).
화합물 3. 3-(5-(1-(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000094
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 3을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.61 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H).
화합물 4. 3-(5-(1-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000095
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 4-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 4를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.10-2.89 (m, 3 H), 2.61 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H).
화합물 5. 3-(5-(1-(6-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000096
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 5를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 14.7, 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.21-3.00 (m, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 13.0 Hz, 2H).
화합물 6. 3-(5-(1-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000097
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 6을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.92 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H).
화합물 7. 3-(5-(1-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000098
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 7을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5z.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.12-2.87 (m, 3H), 2.59 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H).
화합물 8. 3-(5-(1-(7-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000099
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 7-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 8을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.61 (k, J = 17.1 Hz, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.74 (s, 2H).
화합물 9. 3-(5-(1-(1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000100
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 9를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (m, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.28-2.85 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H).
화합물 10. 3-(5-(1-(5-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000101
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 10을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.23-2.85 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H).
화합물 11. 3-(5-(1-(4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000102
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 11을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.24-2.91 (m, 4H), 2.62 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H).
화합물 12. 3-(5-(1-(7-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000103
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 7-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 12를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.18-2.82 (m, 4H), 2.63 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.08-1.65 (m, 5H).
화합물 13. 3-(5-(1-(5-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000104
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 5-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 13을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.23-2.98 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.80-1.65 (m, 2H).
화합물 14. 3-(5-(1-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000105
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 14를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.21-2.96 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H).
화합물 15. 3-(5-(1-(6-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000106
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 15를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.78-1.63 (m, 2H).
화합물 16. 3-(5-(1-(7-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000107
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 7-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 16을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.20-2.96 (m, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.81-1.63 (m, 2H).
화합물 17. 3-(5-(1-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000108
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 17을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.20-2.83 (m, 4H), 2.59 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.42-4.36 (mz, 1H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H).
화합물 18. 3-(5-(1-(6-히드록시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000109
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 18을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.19-2.84 (m, 4H), 2.60 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.45-2.26 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H).
화합물 19. 3-(5-(1-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000110
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 7-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 19를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.22-2.83 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.07-1.84 (m, 4H), 1.80-1.65 (m 2H).
화합물 20. 3-(5-(1-(4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000111
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 4-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 20을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.121-7.13(m, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.24-2.86 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H).
화합물 21. 3-(5-(1-(3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000112
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 21을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 3.17-2.84 (m, 4H), 2.65-2.55 (m 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.77-1.59 (m, 2H).
화합물 22. 3-(5-(1-(3-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000113
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 22를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.24-2.81 (m, 3H), 2.61 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.09-1.84 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H).
화합물 23. 3-(5-(3-(1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000114
중간체 28와 1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 23을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.05 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.03-2.83 (m, 3H), 2.60 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 2.42 -2.25 (m, 1H), 2.03-1.72 (m, 4H), 1.39-1.19 (m, 2H).
화합물 24. 3-(5-((1-(1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000115
중간체 25와 1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 24를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 11.61 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 2H),7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H).
화합물 25. 3-(5-((1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000116
중간체 25와 1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 25를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.72 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H).
화합물 26. 3-(5-((1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000117
중간체 25와 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 26을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.03-2.81 (m, 1H), 2.62 (s, 4H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H)..
화합물 27. 3-(5-((1-(3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000118
중간체 25와 3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 27을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36(t, J = 9.0 Hz 2H),7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.98-2.86z (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.10-1.93 (m, 1H).
화합물 28. 3-(5-(1-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000119
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 1,3-디메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 28을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-6.98 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 17.4, 4.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.3, 3.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.60 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.05-1.90 (s, 2H), 1.80-1.45 (m, 2H).
화합물 29. 3-(5-(1-(3-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000120
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-에틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 29를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.15-2.84 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.60 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 30. 3-(5-(1-(3-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000121
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 30을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ δ 11.07 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.25-2.85 (m, 4H), 2.58 (s, 1H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.77-1.59 (m, 2H).
화합물 31. 3-(5-(1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000122
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 31을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4,70 (s,1 H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.90 (s,1 H), 3.18-2.84 (m, 4H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H).
화합물 32. 3-(5-(1-(6-아미노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000123
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-아미노-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 32를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.64 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.20-2.82 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H).
화합물 33. 3-(5-(1-(5-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000124
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 5-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 33을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.26-2.81 (m, 4H), 2.60 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H).
화합물 34. 3-(5-(1-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000125
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 34를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.41 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.19-2.83 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 2H).
화합물 35. 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르발데히드
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000126
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 35를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.12-2.82 (m, 4H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H).
화합물 36. 3-(5-(1-(3-브로모-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000127
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-브로모-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 36을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.21-2.83 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H).
화합물 37. 3-(5-(1-(3-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000128
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 37을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.13-2.84 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H).
화합물 38. 3-(5-(1-(5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000129
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 38을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.24-2.86 (m, 4H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H).
화합물 39. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000130
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 39를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.19-2.88 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.05-1.80 (m, 3H), 1.75-1.60. (m, 2H).
화합물 40. 3-(5-(1-(5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000131
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 40을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.23-2.98 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 3H), 1.72 (q, J = 12.3 Hz, 2H).
화합물 41. 3-(1-옥소-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000132
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 41을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.28-2.99 (m, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.75 (s, 2H).
화합물 42. 3-(5-(1-(6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000133
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 42를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.j4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.19-2.83 (m, 4H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.76-1.56 (m, 2H).
화합물 43. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000134
중간체 31과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 43을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.91 (m, 3H), 1.75-1.61 (m, 2H).
화합물 44. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000135
중간체 25와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 44를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 27.6 Hz, 4H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 1H).
화합물 45. 3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000136
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 45를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.30 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.15-2.88 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 3H), 1.86-1.68 (m, 2H).
화합물 46. 3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000137
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 46을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.2202.86 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.04-j1.86 (m, 3H), 1.84-1.58 (m, 2H).
화합물 47. 3-(5-(1-(6-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000138
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 47을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 3H), 3.12-2.91 (m, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H).
화합물 48. 3-(5-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000139
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 48을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.24-2.84 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H). 2.09-1.80 (m, 3H), 1.77-1.56 (m, 2H).
화합물 49. 3-(5-(1-(6-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000140
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 49를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.22-2.83 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.04-1.80 (m, 3H), 1.75-1.58 (m, 2H).
화합물 50. 3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000141
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 50을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.66-4.39 (m, 3H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.23-2.83 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.44-2.24 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 3H), 1.83-1.63 (m, 2H).
화합물 51. 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000142
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-시아노-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 51을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H),4.70 (s,1 H) 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.23-2.83 (m, 4H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 2H)..
화합물 52. 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000143
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 52를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.25-2.82 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 2H).
화합물 53. 3-(5-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000144
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 53을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.54 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.7, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.35-3.88 (m, 3H), 3.23-2.84 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 2H)
화합물 54. 3-(5-(1-(6-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000145
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 54를 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.21-2.86 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).
화합물 55. 3-(5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000146
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 55를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 12.10 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.13-2.82 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.75-1.57 (m, 2H).
화합물 56. 3-(5-(1-(6-(tert-부틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000147
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-(tert-부틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 56을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.21 (m, 3H), 3.21 - 2.83 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
화합물 57. 3-(5-(8-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000148
중간체 22와 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 57을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.08 (dt, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.93-4.78 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 17.4, 4.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 3.02-2.75 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.06-1.76 (m, 9H).
화합물 58. 3-(5-(8-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000149
중간체 22와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 58을 합성하였다.
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.73-4.51 (m, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1 H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.33 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.08-1.69 (m, 9H).
화합물 59. 3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000150
중간체 16과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 59를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
화합물 60. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000151
중간체 16과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 60을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.28 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.07-1.85 (m, 4H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
화합물 61. 3-(5-(1-(6-아미노-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000152
중간체 7과 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-아미노-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 61을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.36-4.21 (m, 3H), 3.11-2.90 (m, 4H), 2.67-2.60 (m,, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H).
화합물 62. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000153
중간체 34와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 62를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.07-2.82 (m, 5H), 2.66-2.55 (m, 3H), 2.45-2.28 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 3H).
화합물 63. 3-(5-(1-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000154
중간체 33과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 63을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33-3.89 (m, 5H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 3H), 2.75-2.58 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.87-1.64 (m, 4H).
화합물 64. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000155
중간체 18와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 64를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hzz, 1H), 3.56-3.42 (m,1 H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14-1.91 (m, 4H), 1.77-1.61 (m, 2H).
화합물 65. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000156
중간체 12 와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 65를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63-7.43 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 5H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14-1.96 (m, 2H).
화합물 66. 3-(5-(1-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000157
중간체 38과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 66을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.07-2.80 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 4H).
화합물 67. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000158
중간체 11과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 67을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.78-7.37 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.04-3.86 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22-1.95 (m, 2H).
화합물 68. 3-(5-((1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000159
중간체 31과 3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 68을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.13-2.86 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.06-1.88 (s, 4H), 1.74-1.60 (d, J = 10.5 Hz, 2H).
화합물 69. 3-(5-(1-(3,6-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000160
중간체 7와 3,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 69를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.1, 5.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.34-4.15 (m, 3H), 3.14-2.86 (m, 4H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 1.76-1.60 (m, 2H).
화합물 70. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000161
중간체 5의 tert-Boc이 제거된 화합물과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 70을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 3H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H).
화합물 71. 3-(5-(1-(6-클로로-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000162
중간체 1과 6-클로로-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 71을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19-2.87 (m, 4H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.74-1.61 (m, 2H).
화합물 72. 3-(5-(1-(5,6-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000163
중간체 1과 5,6-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 72를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.16-3.66 (m, 1H), 3.16-2.84 (m, 4H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 2H).
화합물 73. N-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일)아세트아미드
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000164
화합물 61 (15 mg, 0.03 mmol), 아세트산 (1.89 uL, 0.033 mmol), EDCI-HCl (6.33 mg, 0.033 mmol), HOBt (4.46 mg, 0.033 mmol), DIPEA (16 uL, 0.033 mmol)를 DMF (1 mL)에 녹이고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응물은 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축물은 컬럼크로마토그래피를 이용하여 목적하는 화합물 73 (2 mg, 15%)를 얻었다
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.35-4.18 (m, 3H), 3.15-2.84 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 2H).
화합물 74. N-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일) 메탄술폰아미드
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000165
화합물 61 (15 mg, 0.03 mmol), methanesulfonyl chloride (2.56 uL, 0.033 mmol 를 Dioxane (1 mL)에 녹인 후 90 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응물은 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축물은 컬럼크로마토그래피를 이용하여 목적하는 화합물 74 (3 mg, 15%)를 얻었다
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36-4.17 (m, 3H), 3.18-2.95 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H).
화합물 75. 1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일)-3-에틸우레아
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000166
화합물 61 (15 mg, 0.03 mmol), isocyanatoethane (2.1 mg, 0.03 mmol 를 THF (1 mL)에 녹인 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응물은 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축물은 컬럼크로마토그래피를 이용하여 목적하는 화합물 75 (3 mg, 15%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.36-4.18 (m, 3H), 3.11 (t, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.02-2.84 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 3H), 1.06 (t, J = 6.9, 6.9 Hz, 3H).
화합물 76. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000167
6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산과 3-(5-(아제티딘-3-일에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 76을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.58-4.43 (m, 3H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H).
화합물 77. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000168
6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산과 3-(5-((3-히드록시아제티딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 77을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.67-4.41 (m, 3H), 4.39-4.19 (m, 3H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 2H).
화합물 78. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000169
6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산과 3-(1-옥소-5-(피롤리딘-3-일에티닐)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 78을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 3H).
화합물 79. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000170
6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산과 3-(5-((3-히드록시피롤리딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 79를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.54 (m, 5H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).
화합물 80. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000171
6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산과 3-(5-((4-히드록시피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 80을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H).
화합물 81. 6-클로로-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르브알데히드
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000172
중간체 7과 6-클로로-3-포르밀-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 81을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 3H).
화합물 82. 3-(5-(1-(6-클로로-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000173
중간체 7과 6-클로로-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 82를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.52 (s, 4H), 3.05-2.86 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H).
화합물 83. 3-(5-(1-(5-브로모-6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000174
중간체 7과 5-브로모-6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 83을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.17 - 2.85 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 2H).
화합물 84. 3-(5-(1-(5-클로로-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000175
중간체 7과 5-클로로-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 84를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.13-2.82 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 2H).
화합물 85. 3-(5-(1-(3,5-디메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000176
중간체 7과 3,5-디메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 85를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.13-2.83 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 2H).
화합물 86. 3-(5-(1-(5-히드록시-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000177
중간체 7과 5-히드록시-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 86을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.12-2.86 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 2H).
화합물 87. 3-(5-(1-(6-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000178
중간체 7과 6-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 87을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.87-3.58 (m, 2H), 3.17-2.89 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 2H).
화합물 88. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000179
3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일에티닐)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 88을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H).
화합물 89. 3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000180
(3-(8-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일에티닐)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 89를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.89 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H).
화합물 90. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000181
(1) 중간체 3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( E )의 합성
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000182
(1-1) tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소 인돌린-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (C) 제조
화합물 A (500 mg, 1.5 mmol), 화합물 B (589 mg, 1.91 mmol), 탄산칼륨 (506 mg, 3.7 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (120 mg, 0.15 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 110도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 화합물 C (692 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.61 (d, 0H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.97-4.81 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 5H), 1.44 (s, 4H).
(1-2) tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로- 1-옥소이소 인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (D)의 제조
화합물 C (620 mg, 1.40 mmol)와 10% Pd/C (186 mg)를 DMF (10 mL)에 녹인 후 수소 압력 하에 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하여 목표 화합물 D (528 mg, 85%) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.22-3.94 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
(1-3) 3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 (E)의 제조
화합물 D (250 mg, 0.56 mmol)을 DCM (5 mL)에 녹이고 4N HCl in 1,4-Dioxane 용액 (1.4 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 목표 화합물 E (134 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 5H).
(2) 상기 중간체 E 와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 90을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.31-3.07 (m, 3H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H).
화합물 91. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4- 플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000183
(1) 중간체 3-(4-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 ( K )의 합성
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000184
(1-1) 브로모-4-플루오로-3-하이드록시이소벤조푸란-1(3H) (G)의 제조
둥근 플라스크에 2 M n-BuLi/n-헥산 (45.7 ml, 91 mmol)를 첨가한 후 -70 ℃로 냉각한다. 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (19.43 ml, 114 mmol)를 테트라히드로퓨란 (50 ml)에 녹인 후 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 20 분 동안 교반한 후 4 ℃에서 30분간 교반한다. 4-브로모-3-플루오로벤조산 (F) (5 g, 22.83 mmol)를 테트라히드로퓨란(12,5 mL)에 녹인 후 -70 ℃에서 반응 혼합물에 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 4 ℃ 에서 1.5 시간 교반한다. 디메틸포름아마이드 (3.54 ml, 45.7 mmol)를 테트라히드로퓨란 (7.5 mL)에 녹인 후 -70 ℃에서 반응 혼합물에 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 4 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응 종결 후 반응 혼합물에 1 N HCl 300 mL를 첨가 한후 디클로로메탄으로 씻어준다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H).
(1-2) 3-(5-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (H)의 제조
화합물 G (5.64 g, 22.83 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (5.64 g, 34.2 mmol), NaBH(OAc)3 (9.68 g, 45.7 mmol)를 디메틸포름아마이드 (50 ml)에 녹인 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응물은 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축물은 컬럼크로마토그래피를 이용하여 목적하는 화합물 H (2.7 g, 35%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H).
(1-3) tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소 인돌린-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (I)
화합물 H (3.0 g, 8.8 mmol), 화합물 B (3.5 g, 11.4 mmol), 탄산칼륨 (3.0 g, 22.0 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (0.7 g, 0.88 mmol)을 디메틸포름아마이드 (30 mL)에 녹인 후 질소 대기하에 110도에서 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하였다. 농축 혼합액을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 목표 화합물 I (1.7 g, 44%)을 얻었다.
(1-4) tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트oindolin-5-yl)piperidine-1-carboxylate (J)의 제조
화합물 I (2.0 g, 4.5 mmol)와 10% Pd/C (0.8 g)를 디메틸포름아마이드(15 mL)에 녹인 후 수소 압력 하에 12시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액은 물로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축하여 화합물 J (2.0 g, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
(1-5) 3-(4-플루오로-1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 (K)의 제조
화합물 J (2.0 g, 4.49 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 4N HCl in 1,4-디옥산 용액 (15 mL)을 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 화합물 K (1.7 g, 88%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.20-9.00 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.14-2.77 (m, 5H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.10-1.86 (m, 6H).
(2) 상기 중간체 K 와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 91을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.31-3.07 (m, 3H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H).
화합물 92. 5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(2,6- 디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000185
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온 염산염와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 92를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.60-4.08 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H).
화합물 93. 3-(6-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000186
중간체 E와 3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 93을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.30-3.02 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H).
화합물 94. 3-(4-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000187
중간체 K와 3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 94를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.33-3.01 (m, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.93-1.68 (m, 4H).
화합물 95. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000188
(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온 염산염와 3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 95를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.83-7.74 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H).
화합물 96. 5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000189
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일에티닐)이소인돌린-1,3-디온 염산염과 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 96을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).
화합물 97. 3-(5-(1-(5-메톡시-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000190
중간체 7과 5-메톡시-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 97을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 1H), 4.76-4.52 (m, 1H), 4.43 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.61 (m, 1H), 3.26-2.86 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 2H).
화합물 98. 3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (KMG-2516)
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000191
중간체 7과 6,7-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 98을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.81-4.53 (m, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.13-2.78 (m, 4H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.94-1.59 (m, 5H).
화합물 99. 3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000192
중간체 7과 6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 99를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.814.48-3.98 (m, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.25-3.98 (m, 1H), 3.09-2.83 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.91-1.55 (m, 5H).
화합물 100. 3-(5-(1-(6-클로로-3,7-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000193
중간체 7과 6-클로로-3,7-디메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 100을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.02-4.47 (m, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.09-3.51 (m, 1H), 3.11-2.84 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 3H).
화합물 101. 3-(5-(1-(6-클로로-5-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000194
중간체 7과 6-클로로-5-하이드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 101을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.86-4.34 (m, 2H), 4.34-3.84 (m, 2H), 3.13-2.85 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H).
화합물 102. 3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000195
중간체 7과 6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 102를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.23-2.85 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H).
화합물 103. 3-(5-(1-(6-클로로-3,5-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000196
중간체 7과 6-클로로-3,5-디메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 103을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.20-2.85 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H).
화합물 104. 3-(5-(1-(3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000197
중간체 7과 3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 104를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 3H), 3.77 (t, J = 4.7, 4.7 Hz, 4H), 3.07 (t, J = 4.7, 4.7 Hz, 5H), 3.04-2.87 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H).
화합물 105. 3-(5-(1-(6-클로로-3-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000198
중간체 7과 6-클로로-3-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 105를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.09-2.86 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 2H).
화합물 106. 3-(5-(1-(3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 이염산염
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000199
중간체 7를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 106을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.78- 11.35 (m,2H), 11.00 (s, 1H), 9.50-9.24 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 4.55-4.39 (m, 3H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.24-2.85 (m, 9H), 2.77-2.57 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.87 (m, 3H), 1.76-1.58 (m, 2H).
화합물 107. 3-(5-(1-(4,6-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000200
중간체 7과 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 107을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.21 -2.82 (m, 4H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 3H), 1.74-1.51 (m, 2H).
화합물 108. 3-(5-(1-(6-클로로-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000201
중간체 K와 6-클로로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 108을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.45-4.07 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.23-2.84 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.94-1.63 (m, 4H).
화합물 109. 3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-5-(피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 이염산염
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000202
중간체 7을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 109를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.89 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 3H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.19-2.84 (m, 9H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 5H), 1.72-1.62 (m, 2H).
화합물 110. 3-(5-(1-(6-메톡시-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000203
중간체 7을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 110을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.1-2.83 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H).
화합물 111. 3-(5-(1-(6-메톡시-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000204
중간체 7과 6-클로로-3-메틸-5-모르폴리노-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 111을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.35-4.05 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.19-2.99 (m, 3H), 2.96 (t, J = 4.6, 4.6 Hz, 4H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 3H), 1.75-1.57 (m, 2H).
화합물 112. 3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000205
중간체 E와 6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 112를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.4, 7.7 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.31-3.10 (m, 3H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H).
화합물 113. 3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000206
중간체 K와 6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 113을 합성하였다.
11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.31-3.04 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H).
화합물 114. 3-(5-(1-(6-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000207
중간체 7을 이용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 114를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.03-2.84 (m, 7H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 4H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H).
화합물 115. 3-(5-(1-(6-클로로-5-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000208
중간체 K와 6-클로로-5-하이드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 115를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.45-4.08 (m, 3H), 3.25-3.03 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 1H).
화합물 116. 3-(4-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000209
중간체 K와 3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 116을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.7, 4.7 Hz, 4H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.07 (t, J = 4.8, 4.8 Hz, 4H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H).
화합물 117. 3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000210
중간체 K와 6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 117을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.3-3.20 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.92-1.63 (m, 4H).
화합물 118. 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000211
중간체 K와 6-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 118을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.27-2.87 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H).
화합물 119. 6-클로로-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000212
중간체 K와 6-클로로-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 119를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 2H), 4.97-4.60 (m, 1H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.91-3.73 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 4H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H).
화합물 120. 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000213
중간체 K와 6-시아노-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 120을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.31-3.06 (m, 3H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05-1.67 (m, 5H).
화합물 121. 5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000214
중간체 K와 6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 121을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.85-3.62 (m, 2H), 3.31-3.05 (m, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H).
화합물 122. 2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌 -6-카르보니트릴
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000215
중간체 K와 6-시아노-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실산를 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 122를 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.83-4.60 (m, 1H), 4.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.81- 3.55 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 5H).
화합물 123. (3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피발레이트
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000216
화합물 121 (20 mg, 0.037 mmol), 클로로메틸 피발레이트 (6.98 μl, 0.048 mmol), K2CO3 (7.72 mg, 0.056 mmol)를 디메틸포름아마이드 (1 mL)에 넣고 50도에서 5시간 교반한다. 반응이 종결되면 반응 혼합물은 물로 희석한 후 에틸아세테이트로 추출한다. 추출한 유기층은 소금물로 씻어 준 후 무수 황산마그네슘으로 잔류물을 제거한다. 여과후 감압농축하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 123을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.68-5.57 (m, 2H), 5.31 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.93-4.68 (m, 1H), 4.60 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.21-3.75 (m, 1H), 3.25-3.06 (m, 3H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.11 (s, 9H).
화합물 124. 3-(4-플루오로-5-(1-(7-플루오로-3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000217
중간체 K와 7-플루오로-3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 124를 합성하였다.
LC/MS 606.2 [M+H]+
화합물 125. 3-(4-플루오로-5-(1-(5-플루오로-3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000218
중간체 K와 5-플루오로-3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 125를 합성하였다.
LC/MS 606.4 [M+H]+
화합물 126. 3-(4-플루오로-5-(1-(7-플루오로-3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000219
중간체 K와 7-플루오로-3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 126을 합성하였다.
LC/MS 609.3 [M+H]+
화합물 127. 3-(4-플루오로-5-(1-(5-플루오로-3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1- 옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000220
중간체 K와 5-플루오로-3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 화합물 127을 합성하였다.
LC/MS 609.1 [M+H]+
<비교물질의 제조>
비교물질 2. 3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000221
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-클로로-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 비교물질 2를 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.09-2.83 (m, 4H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 2H).
비교물질 3. 3-(5-(1-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000222
6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 대신 6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산을 사용하여 화합물 1의 합성법과 동일한 방법으로 비교물질 3을 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.18-2.84 (m, 4H), 2.59 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H).
비교물질 4. N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)-6-메톡시-2-나프타미드
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000223
문헌 (Sun-Mi Park et al. 2023)에 보고된 내용을 참고하여 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 1H).
<실험예 1. IKZF2 분해활성 평가>
실험예 1. Nano-Glo HiBiT세포주를 이용한 헬리오스 단백질 분해제 스크리닝
세포 내 헬리오스 분해를 관찰하기 위해 Nano-gloHiBiT 검출 시스템 (Promega)을 적용하였다. T 림프구 세포주 Jurkat에 HiBiT표지 유전자 서열을 크리스퍼 (CRISPR) 시스템을 이용하여 헬리오스 유전자의 N-말단에 주입 (knock-in) 하였다. HiBiT이 융합된 헬리오스를 발현하는 세포는 소정의 프로토콜에 따라 Nano-gloHiBiT검출 시스템 (Promega)에 의해 검증 되었으며 각각 단일 세포로 분리하여 완전 배지에서 배양한 후 단일 세포주로 구축 하였다.
비교물질 1~4를 포함한 화합물 스크리닝에는 상기 세포를 완전 배지 상태로 96-웰 (well) 플레이트에 웰당 50,000 개씩 분주한 후 화합물 (10 μM)을 37℃ 이산화탄소 배양기에서 6시간 처리하였다. 6시간 후, Nano-gloHiBiT 검출 시약을 96 well에 분주 된 세포와 동일한 부피로 각 웰에 처리하고 상온에서 10분간 배양하였다. 배양 후 HiBiT 발광 (luciferase) 값은 마이크로 플레이트 리더기 (Perkin Elmer)로 측정 하였다. 각 화합물 당 3개 웰에서 반복 측정하였으며 결과를 표 1에 나타내었다,
<실험예 2. WB-IKZF2세포주를 이용한 DC 50 (nM) 및 Dmax (%) 스크리닝>
완전배지 상태의 세포에 후보 분해제를 각각 연속 희석 (Serial dilution)하여 처리 후 37 ℃ 이산화탄소 배양기에서 6시간 동안 배양하였다. 6시간 후, 세포들을 회수하여 프로테아제 억제제 (Roche)가 포함된 리파 (RIPA)버퍼 (150mM NaCl, 1% Triton X-100, 1% Na deoxycholate, 0.1% SDS, 50mM Tris-HCl pH7.5 and 2mM EDTA))에서 용해시켰으며, 10분 마다 볼텍싱하며 얼음 위에서 30분간 배양한 후, 4 ℃에서 10분동안 13,000 rpm으로 원심분리하여 단백질을 분리하였다. 분리된 단백질은 브래드포드 정량법 (Bio-rad, 5000006)을 통해 정량 하였다. 단백질은 8% SDS-폴리아크릴아마이드 겔을 이용하여 분리하였고 전기영동 이후, 단백질은 니트로섬유소 막 (Amersham, 10600002)으로 이동시켰고, 4 ℃에서 18시간 동안 각각의 1차 항체와 함께 배양하였다. 1차 항체는 하기에 표기된 것을 사용하였음: 헬리오스 래빗 단클론 항체 (Cell signaling, 42427, 1:3000), 베타 액틴 마우스 단클론 항체 (Santa Cruz, sc-47778, 1:5000). 베타 액틴은 로딩 컨트롤로 사용되었으며, 다음날 막은 1X TBST로 30분동안 세척하였고, 1차 항체는 상응하는 홀스래디쉬 퍼옥시데이즈 (HRP)가 포함된 2차 항체와 함께 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 2차 항체는 하기에 표기된 것을 사용하였음: 항-마우스 IgG, HRP-linked 항체 (Sigma, A9044, 1:5000), 항-래빗 IgG, HRP-linked 항체 (Cell Signaling, 7074, 1:5000). 1X TBST로 30분동안 세척한 후, 단백질 발현은 Pierce ECL 웨스턴 용액 (Thermofisher, 32106)을 이용하여 시각화 하였고, 화학 발광 이미지 분석시스템 (GE Healthcare, AI680)을 이용하여 이미지를 얻었으며, 얻어진 이미지는 ImageJ 프로그램을 통해 정량화 되었다.
화합물 번호 HiBiT-IKZF2
남은 Helios 양(%) 		WB-IKZF2
1 μM 10 μM DC 50 (nM) D max (%)
화합물 1 48.1 49.1 nt
화합물 2 78.3 92.1 nt
화합물 3 102.4 105.9 nt
화합물 4 104.0 106.0 nt
화합물 5 86.7 88.2 nt
화합물 6 106.6 107.1 nt
화합물 7 93.3 98.6 nt
화합물 8 99.5 108.6 nt
화합물 9 94.5 99.5 nt
화합물 10 94.6 97.3 nt
화합물 11 99.5 98.0 nt
화합물 12 89.9 94.1 nt
화합물 14 89.0 98.4 nt
화합물 15 66.9 73.0 nt
화합물 16 78.5 80.4 nt
화합물 17 95.0 96.6 nt
화합물 18 53.6 54.4 nt
화합물 19 80.5 82.7 nt
화합물 21 37.0 37.3 nt
화합물 22 64.5 67.0 nt
화합물 23 100.7 99.6 nt
화합물 24 93.7 88.2 nt
화합물 25 93.6 87.5 nt
화합물 26 96.0 97.6 nt
화합물 27 96.4 91.7 nt
화합물 29 73.6 72.4 nt
화합물 30 86.7 78.7 nt
화합물 31 75.0 94.3 nt
화합물 32 62.1 57.3 nt
화합물 33 71.3 64.4 nt
화합물 34 66.5 43.5 nt
화합물 35 76.6 52.3 nt
화합물 36 50.9 40.6 nt
화합물 37 99.6 77.5 nt
화합물 38 80.0 65.1 nt
화합물 39 6.6 5.5 0.19 100.0
화합물 40 92.2 74.5 nt
화합물 41 41.7 38.5
화합물 42 13.9 13.0
화합물 43 22.7 15.7
화합물 44 69.7 61.1
화합물 45 70.3 58.2
화합물 46 58.1 47.4
화합물 47 27.9 24.0 + nt
화합물 48 nt 8.21 ++
화합물 49 8.67 +
화합물 50 97.67 nt　
화합물 51 76.56
화합물 52 10.79 ++ nt
화합물 53 7.7 +
화합물 54 26.8 nt
화합물 55 5.1 +++ 100.0
화합물 56 31.3 nt
화합물 57 64.5
화합물 58 5.2 ++ nt
화합물 59 25.4 nt
화합물 60 5.4 ++ nt　
화합물 61 35.0 nt
화합물 62 23.8
화합물 63 30.7
화합물 64 8.1 ++ nt　
화합물 65 108.8 nt
화합물 66 87.8
화합물 67 78.7
화합물 69 22.0 41.8
화합물 70 94.8 101.4
화합물 71 14.2 25.3 +++ 100.0
화합물 72 43.3 34.3 nt　
화합물 73 59.2 27.8
화합물 74 73.2 75.8
화합물 75 29.6 19.0 + 　nt
화합물 81 nt 28.7 nt　
화합물 82 7.4 ++ 　nt
화합물 83 49.0 nt
화합물 84 9.7 + nt
화합물 85 11.0 +
화합물 86 9.9 ++
화합물 87 8.7 +
화합물 90 6.2 +++ 100.0
화합물 91 6.4 +++ 100.0
화합물 92 36.1 nt
화합물 93 26.5 +++ 100.0
화합물 94 8.5 +++ 100.0
화합물 95 10.9 ++ nt
화합물 97 14.6 21.4 ++
화합물 98 20.8 13.8 nt
화합물 99 10.9 14.6 ++ nt　
화합물 100 16.8 11.4 nt
화합물 101 15.7 20.7 ++ 100.0
화합물 102 21.8 26.2 +++ 100.0
화합물 103 26.8 20.6 nt　
화합물 104 18.1 21.2 ++ 98.0
화합물 105 15.2 8.5 nt
화합물 106 42.8 33.6
화합물 107 56.6 51.5
화합물 108 8.3 7.5 +++ 100.0
화합물 109 38.4 24.6 　
nt
　
화합물 110 14.2 nt
화합물 111 46.5
화합물 112 23.0 ++ 98
화합물 113 14.1 +++ 96
화합물 114 31.8 nt
화합물 115 34.6 +++ 100
화합물 116 nt ++ 96
화합물 117 +++ 100
화합물 118 +++ 100
화합물 119 ++ 92
화합물 120 ++ nt
화합물 121 +
화합물 122 nt 11.2 nt
화합물 123 14.3
비교물질 1
(DKY709)		 nt 40 nt
비교물질 2 100
비교물질 3 100
비교물질 4 58.0 56.2

<비교물질 1>
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000224
<비교물질 2>
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000225

<비교물질 3>
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000226

 <비교물질 4>
Figure PCTKR2024001426-appb-img-000227
→ nt : not tested
→ WB-IKZF2 DC50 (Degradation concentration 50%,, nM) :
+++: <10 nM, ++: 10~100 nM, +: 100-1000 nM
표 1에서 보듯이 본 발명의 화합물에서 피페리딘에 인돌카보닐 구조로 연결된 화합물은 비교물질 1인 벤질구조로 연결된 화합물보다 우수한 IKZF2 분해효과를 보여주는 것을 확인하였다.
본 발명에서 피페리딘에 인돌카보닐 구조로 연결된 화합물인 경우, 인돌의 2번 위치에 카보닐이 치환된 화합물이 인돌의 3번에 치환된 화합물인 비교물질 2보다 우수한 IKZF 분해 효과를 보여주었으며, 인돌 구조 대신 벤즈이미다졸 구조로 치환된 비교물질 3의 경우 IKZF2의 분해 효과가 없음을 확인하였다.
본 발명의 화합물은 치환된 인돌 구조에서 인돌의 6번 위치에 치환기를 갖는 화합물 (화합물 1)이 인돌의 4번, 5번, 7번에 치환기를 갖는 화합물 (화합물 3, 4)보다 우수한 IKZF2 분해효과를 보여주었다.
본 발명의 화합물은 인돌 구조에서 3번 위치에 치환기가 있는 화합물 (화합물 21, 34-36)이 비치환 화합물보다 우수한 IKZF2 분해효과를 보여주었으며, 인돌 구조에서 3번, 6번에 동시에 치환된 화합물 (화합물 39, 42, 47-49, 52-56, 60-64, 84-87, 90-95, 97-121)에서 더욱 우수한 IKZF2 분해효과를 보여주었다.
또한 본 발명 화합물에서 피페리딘 대신에 아자비시클로[3,2,1]옥탄이나 아제티딘으로 치환된 화합물(화합물 58, 63)도 우수한 IKZF2 분해효과를 보여주었다.
본 발명의 화합물은 인돌 구조에서 3번 위치에 메틸모폴린 (화합물 82)과 같은 아민기를 갖는 경우 IKZF1, IKZF3, IKZF4 대비 IKZF2 선택적 분해효과를 보여주었다.
<실험예 3. 웨스턴 블롯(Western blot) 기술을 이용한 헬리오스 단백질 분해 측정>
분해제에 의한 헬리오스 단백질의 분해를 확인하기 위해, 웨스턴 블롯 분석법을 사용하였다. 완전배지 상태의 Jurkat 세포 (5x 10^6)에 화합물을 각각 연속 희석 (Serial dilution)하여 37 ℃ 이산화탄소 배양기에서 6시간 처리하였다.
세포들을 회수한 후 프로테아제 억제제(Roche)가 포함된 리파(RIPA )버퍼 (LPS solution, CRB002)를 넣어 세포를 용해시켰다. 10분 마다 볼텍싱하며 얼음 위에서 30분간 내버려 둔 후, 4 ℃에서 10분 동안 13,000 rpm 으로 원심분리하여 세포 용해물을 분리하였다. 분리된 세포 용해물은 브래드포드 정량법(Bio-rad, 5000006)을 통해 정량하였다.
30μg의 세포용해물을 8% SDS-폴리아크릴아마이드겔 전기영동을 이용하여 분리한 후 단백질은 니트로섬유소(NC) 막(Amersham, 10600002)으로 이동시켰고, 4 ℃에서 18시간 동안 각각의 1차 항체와 함께 배양하였다. 1차 항체는 하기에 표기된 것을 사용하였다: 헬리오스 래빗 단클론항체 (Cell signaling, 42427, 1:3000), 베타 액틴마우스 단클론항체 (Santa Cruz, sc-47778, 1:5000). 베타 액틴은 로딩 컨트롤로 사용 되었다.
NC막은 1X TBST로 30분 동안 세척하였고, 1차 항체에 상응하는 홀스래디쉬퍼옥시데이즈(HRP)가 포함된 2차 항체와 함께 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 2차 항체는 하기에 표기된 것을 사용하였다: 항-마우스 IgG, HRP-linked 항체(Sigma, A9044, 1:5000), 항-래빗 IgG, HRP-linked 항체(Cell Signaling, 7074, 1:5000).
1X TBST로 30분 동안 세척한 후, 단백질 발현은 Pierce ECL 웨스턴 용액(Thermofisher, 32106)을 이용하여 시각화 하였고, 화학 발광 이미지 분석시스템 (GE Healthcare, AI680)을 이용하여 이미지를 얻었다. 얻어진 이미지는 Image J 프로그램을 통해 정량화 하였으며, 본원발명의 화합물 39와 비교물질 DKY709에 헬리오스 단백질 분해 측정 실험 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보듯이, 본 발명 화합물 39의 웨스턴 블롯 분석법에 의한 헬리오스 단백질의 분해 효과는 비교물질 1(DKY709)과 비교하여 1000배 이상 우수한 것으로 확인되었다.
<제제예 1. 산제의 제조>
본 발명 화합물 39 2g, 유당 1g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2. 정제의 제조>
본 발명 화합물 39 100㎎, 미결정셀룰로오스 100㎎, 유당수화물 60㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3. 캡슐제의 제조>
본 발명 화합물 39 100㎎, 미결정셀룰로오스 100㎎, 유당수화물 60㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4. 환제의 제조>
본 발명 화합물 39 90㎎, 찹쌀전분 5㎎ 및 정제수 5㎎ 및 흡습성을 저해하는 첨가제로서 덱스트린, 말토덱스트린, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스(MCC)를 소량 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 100㎎의 환제를 만들었다.
<제제예 5. 주사제의 제조>
본 발명 화합물 39 10㎎, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000228
    상기 식에서,
    X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며:
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
    R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000229
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000230
    로 치환되며;
    R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000231
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000232
    로 치환되며;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    A는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000233
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000234
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000235
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000236
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000237
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000238
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000239
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000240
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000241
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000242
    로 치환되며;
    R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
    R7은 수소, C1-5알킬 또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000243
    로 치환되며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000244
    상기 식에서,
    X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
    R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000245
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000246
    로 치환되며;
    R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000247
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000248
    로 치환되며;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
    R7은 수소, C1-5알킬 또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000249
    로 치환되며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000250
    상기 식에서,
    X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
    R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000251
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000252
    로 치환되며;
    R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000253
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000254
    로 치환되며;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R6는 수소 또는 중수소(Deuterium)로 치환되며;
    R7은 수소, C1-5알킬 또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000255
    로 치환되며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000256
    상기 식에서,
    X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
    R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000257
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000258
    로 치환되며;
    R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000259
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000260
    로 치환되며;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
    R7은 수소, C1-5알킬 또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000261
    로 치환되며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000262
    상기 식에서,
    X는 독립적으로 C, CH, N 또는 NR3이며;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
    R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000263
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000264
    로 치환되며;
    R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000265
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000266
    로 치환되며;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
    R7은 수소, C1-5알킬 또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000267
    로 치환되며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000268
    상기 식에서,
    X는 독립적으로 CH, N 또는 NR3이며;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
    R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
    R2는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000269
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000270
    로 치환되며;
    R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000271
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000272
    로 치환되며;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    A는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000273
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000274
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000275
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000276
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000277
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000278
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000279
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000280
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000281
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000282
    로 치환되며;
    R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
    R7은 수소, C1-5알킬 또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000283
    로 치환되며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 6으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000284
    상기 식에서,
    X는 독립적으로 CH, N 또는 NR3이며;
    Y는 -CH2- 또는 -C(O)- 이며;
    R1은 수소 또는 C1-5알킬로 치환되며;
    R2는 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 알데히드, 시아노, 디C1-6알킬아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000285
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000286
    로 치환되며;
    R3는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, 디C1-6알킬아미노, -NHCOC1-6알킬, -NHCO아릴, -NHSO2C1-6알킬, -NHSO2아릴, -NHCONHC1-6알킬, -NHCONH아릴,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000287
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000288
    로 치환되며;
    R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    A는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000289
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000290
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000291
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000292
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000293
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000294
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000295
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000296
    ,
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000297
    또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000298
    로 치환되며;
    R5는 수소, 중수소 (Deuterium), 할로겐 또는 하이드록시로 치환되며;
    R6는 수소 또는 중수소 (Deuterium)로 치환되며;
    R7은 수소, C1-5알킬 또는
    Figure PCTKR2024001426-appb-img-000299
    로 치환되며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    n은 독립적으로 0 또는 1의 정수; 이다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은
    3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 1);
    3-(5-(1-(6,7-디클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 2);
    3-(5-(1-(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 3);
    3-(5-(1-(4-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 4);
    3-(5-(1-(6-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 5);
    3-(5-(1-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 6);
    3-(5-(1-(6-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 7);
    3-(5-(1-(7-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 8);
    3-(5-(1-(1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 9);
    3-(5-(1-(5-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 10);
    3-(5-(1-(4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 11);
    3-(5-(1-(7-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 12);
    3-(5-(1-(5-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 13);
    3-(5-(1-(4-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 14);
    3-(5-(1-(6-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 15);
    3-(5-(1-(7-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 16);
    3-(5-(1-(5-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 17);
    3-(5-(1-(6-히드록시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 18);
    3-(5-(1-(7-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 19);
    3-(5-(1-(4-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 20);
    3-(5-(1-(3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 21);
    3-(5-(1-(3-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 22);
    3-(5-(3-(1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일)프로프-1-인-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 23);
    3-(5-((1-(1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 24);
    3-(5-((1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 25);
    3-(5-((1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 26);
    3-(5-((1-(3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 27);
    3-(5-(1-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 28);
    3-(5-(1-(3-에틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 29);
    3-(5-(1-(3-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 30);
    3-(5-(1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 31);
    3-(5-(1-(6-아미노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 32);
    3-(5-(1-(5-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 33);
    3-(5-(1-(3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 34);
    2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르발데히드 (화합물 35);
    3-(5-(1-(3-브로모-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 36);
    3-(5-(1-(3-플루오로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 37);
    3-(5-(1-(5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 38);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 39);
    3-(5-(1-(5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 40);
    3-(1-옥소-5-(1-(6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 41);
    3-(5-(1-(6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 42);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 43);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일리덴)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 44);
    3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 45);
    3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 46);
    3-(5-(1-(6-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 47);
    3-(5-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 48);
    3-(5-(1-(6-브로모-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 49);
    3-(5-(1-(6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 50);
    2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (화합물 51);
    2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 52);
    3-(5-(1-(3-메틸-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 53);
    3-(5-(1-(6-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 54);
    3-(5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 55);
    3-(5-(1-(6-(tert-부틸)-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 56);
    3-(5-(8-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 57);
    3-(5-(8-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 58);
    3-(5-(1-(6-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 59);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 60);
    3-(5-(1-(6-아미노-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 61);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-[1,4'-비피페리딘]-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 62);
    3-(5-(1-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 63);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 64);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 65);
    3-(5-(1-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 66);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 67);
    3-(5-((1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 68);
    3-(5-(1-(3,6-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 69);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 70);
    3-(5-(1-(6-클로로-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 71);
    3-(5-(1-(5,6-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 72);
    N-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일) 아세트아미드 (화합물 73);
    N-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일) 메탄술폰아미드 (화합물 74);
    1-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-일)-3-에틸우레아 (화합물 75);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)아제티딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 76);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 77);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 78);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-3-히드록시피롤리딘-3-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 79);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)-4-히드록시피페리딘-4-일)에티닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 80);
    6-클로로-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-카르브알데히드 (화합물 81);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 82);
    3-(5-(1-(5-브로모-6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 83);
    3-(5-(1-(5-클로로-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 84);
    3-(5-(1-(3,5-디메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 85);
    3-(5-(1-(5-히드록시-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 86);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 87);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 88);
    3-(5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 89);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 90);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 91);
    5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 92);
    3-(6-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 93);
    3-(4-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 94);
    2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(1-(3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 95);
    5-((1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)에티닐)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 96);
    3-(5-(1-(5-메톡시-3-메틸-6-니트로-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 97);
    3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 98);
    3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 99);
    3-(5-(1-(6-클로로-3,7-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 100);
    3-(5-(1-(6-클로로-5-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 101);
    3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 102);
    3-(5-(1-(6-클로로-3,5-디메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 103);
    3-(5-(1-(3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 104);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-(히드록시메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 105);
    3-(5-(1-(3-메틸-6-(피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 (화합물 106);
    3-(5-(1-(4,6-디클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 107);
    3-(5-(1-(6-클로로-5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 108);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-5-(피페라진-1-일메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 이염산염 (화합물 109);
    3-(5-(1-(6-메톡시-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 110);
    3-(5-(1-(6-메톡시-3-(모르폴리노메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 111);
    3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 112);
    3-(5-(1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 113);
    3-(5-(1-(6-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일 )피페리딘-2,6-디온 (화합물 114);
    3-(5-(1-(6-클로로-5-히드록시-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 115);
    3-(4-플루오로-5-(1-(3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 116);
    3-(5-(1-(6-클로로-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 117);
    2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 118);
    6-클로로-2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 (화합물 119);
    2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 120);
    5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (화합물 121);
    2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르보닐)-7-플루오로-3-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 122);
    (3-(5-(1-(6-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2,6-디옥소피페리딘-1-일)메틸 피발레이트 (화합물 123);
    3-(4-플루오로-5-(1-(7-플루오로-3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 124);
    3-(4-플루오로-5-(1-(5-플루오로-3-메틸-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 125);
    3-(4-플루오로-5-(1-(7-플루오로-3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 126); 및
    3-(4-플루오로-5-(1-(5-플루오로-3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 127);
    로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 IKZF2 단백질 수준의 조절과 관련된 질환은 암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 암은 고형암 또는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 고형암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 흑색종, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 비인두암 (NPC), 미세부수체 안정성 결장직장암 (mssCRC), 흉선종, 카르시노이드, 위장관기질 종양 (GIST), 전립선암, 유방암종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 방광암종, 결장암, 피부 흑색종, 간세포암종,자궁 내막암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 신장암, 다형성 아교모세포종, 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 비인두암, 설암, 췌장암, 식도암, 담관암종, 위암, 연조직 육종, 횡문근육종 (RMS), 윤활막 육종, 골육종, 간상암 및 유잉 육종으로 이루어진 군에서 선택되는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 아벨슨 종양유전자-관련된 CML (Bcr-ABL 전좌), 골수형성 이상 증후군 (MDS), 급성 B 림프모세포성 백혈병 (B-ALL), 급성 T 림프모세포성 백혈병 (T-ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발골수종 (MM), 골수증식종양 (MPN), 리히터 증후군, 털세포 백혈병 (HCL), 모세포성 형질세포 수지상 세포신생물 (BPDCN), 비-호지킨 림프종 (NHL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 작은 림프구성 림프종 (SLL), 호지킨 림프종, 전신성 비만세포증 및 버킷 림프종으로 이루어진 군에서 선택되는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물과 항암제 약물을 병용투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 항암제 약물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스 파미드, 멜팔란, 부설란, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈, 페메트렉세드 이나트륨, 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스, 발루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁솔, 파클리탁셀, 비노렐빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신이고, 게피티니브, 이마티니브, 에를로티니브, 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브, 고세살린 (goserelin), 류프로라이드 (leuprolide), 타목시펜 (tamoxifen), 임리직(Imlygic), 아바스틴, 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물과 면역조절 세포치료제 또는 면역조절 약물과 병용투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 면역조절 세포치료제 또는 면역조절 약물은 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, CTLA-4 길항제, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택된 1종 이상의 면역조절 세포치료제 또는 면역 조절제와 병용 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 니볼루맙 (BMS), 펨브롤리주맙 (머크), BCD-100 (바이오캐드), 세미플리맙 (리제네론 파마슈티칼스 인코포레이티드), 신틸리맙(엘리 릴리 / 이노벤트 바이오로직스, 인코포레이티드의 IBI-308), 스파탈리주맙 (노바티스 AG의 PDR-001), 캄렐리주맙 (인사이트 코포레이션/장쑤 헝루이의 SHR-1210), 티스렐리주맙 (베이젠 리미티드), AGEN-2034 (아제너스 인코포레이티드), MEDI-0680 (AMP-514;암플리뮨 / 메드이뮨 LLC), 토리팔리맙 (상하이 준시 바이오사이언스 컴퍼니 리미티드의 JS-001), 도스탈리맙 (테사로 인코포레이티드의 TSR-042), ABBV-181 (애브비 인코포레이티드), AK-104 (아케소 바이오파마인코포레이티드), AK-105 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), BAT-1306 (바이오-테라 솔루션스 리미티드), BI754091 (베링거 인겔하임 게엠베하), CBT-501, 제놀림주맙 (CBT 파마슈티칼스 인코포레이티드/제노), GLS-010 (하얼빈 글로리아/우시/아르커스), LZM-009 (리브존 파마슈티칼 그룹 인코포레이티드), MGA-012 (인사이트 코포레이션/매크로제닉스), MGD-013 (매크로제닉스 인코포레이티드), PF-06801591 (화이자 인코포레이티드), Sym-021 (심포젠 A/S), CS-1003 (C스톤 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드), HLX-10 (헨릭스 바이오테크 / 상하이 헨리우스 바이오테크 컴퍼니 리미티드), AK-103 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), AM-0001 (아르모 바이오사이언시스 인코포레이티드), TILT-123 (틸트 바이오테라퓨틱스 리미티드), BH-2922 (베이징 한미 파마슈티칼), BH-2941 (베이징 한미 파마슈티칼), BH-2950 (베이징 한미 파마슈티칼), CX-188 (사이톰엑스 테라퓨틱스 인코포레이티드), ENUM244C8 (에누메랄 바이오메디칼 홀딩스), ENUM-388D4 (에누메랄 바이오메디칼 홀딩스), HAB-21 (쑤저우 스타인웨이바이오테크 인코포레이티드), HEISCOIII-003 (쓰촨 하이스코 파마슈티칼), IKT-202 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스), JS-003 (상하이 준시 바이오사이언스), JTX-4014 (자운스 테라퓨틱스 인코포레이티드), MCLA-134 (메루스NV), MGD-019 (매크로제닉스 인코포레이티드), MT-17000 (몰레큘러 템플레이츠 인코포레이티드), PEGMP-7 (D5파마인코포레이티드), PRS-332 (피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드), RXI-762 (RXi 파마슈티칼스 코포레이션),STI-1110 (레스 라보라토이레스 세르비에 / 소렌토), VXM-10 (백심 AG), XmAb-20717 (젠코 인코포레이티드),XmAb-23104 (젠코 인코포레이티드), AK-112 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), HLX-20 (헨릭스 바이오테크 / 상하이 헨리우스 바이오테크 컴퍼니 리미티드), SSI-361 (리브겐 바이오파마 리미티드), AT-16201 (AIMM 테라퓨틱스BV), 및 SNA-01 (파운튼 바이오파마 인코포레이티드)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (제넨테크 인코포레이티드), 아벨루맙 (머크 KGaA/화이자), 더발루맙 (아스트라제네카 파마슈티칼스 LP/메드이뮨), BGB-A333 (베이젠 리미티드), CX-072 (사이톰엑스 테라퓨틱스 인코포레이티드), GNS-1480 (유한 코포레이션/제노스코), AMP-224 (메드이뮨 LLC), CA-170 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스/TG 테라퓨틱스), CS-1001 (C스톤 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드), FAZ-053(노바티스 AG), 엔바폴리맙 (ASC22 또는 KN-035; 쑤저우 알파맵/3DMed), LY-3300054 (엘리 릴리앤드 컴퍼니), M-7824 (머크 KGaA), HTI-1088 (HTI-131, SHR-1316; 아트리디아 및 장쑤 헝루이 메디슨 컴퍼니),MSB-2311 (맵스페이스 바이오사이언시스 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드), STI-A1014 (리즈 파마슈티칼/소렌토), AK106 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), AVA-004 (아박타 라이프 사이언시스 리미티드), BBI-801 (보스턴 바이오메디칼 인코포레이티드), CA-327 (오리진/큐리스), CBA-0710 (소렌토 테라퓨틱스 인코포레이티드), CBT-502 (CBT파마슈티칼스/치아 타이 텐칭 파마슈티칼), FPT-155 (파이브 프라임 테라퓨틱스 인코포레이티드), FS-118 (F-스타바이오테크놀로지 리미티드), IKT-201 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스), IKT-703 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스),IO-103(IO 바이오테크 ApS), JS-003 (상하이 준시 바이오사이언스), KD-033 (카드몬 코포레이션/정화 파마슈티칼), KY-1003 (키맵 리미티드), MCLA-145 (메루스 NV/인사이트), MT-5050 (몰레큘러 템플레이츠 인코포레이티드) 및 SNA-02 (파운튼 바이오파마 인코포레이티드)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 CTLA-4 길항제는 이필리무맙 (Ipilimumab), 트레멜리무맙 (Tremelimumab) 및 MEDI5752로 이루어진 그릅으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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