WO2023211256A1 - 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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이정미
김지은
이상욱
임미선
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Definitions

  • excipients and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, and polyvinyl.
  • examples include, but are not limited to, pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and all other pharmaceutically acceptable carriers, excipients and diluents. It is obvious to those skilled in the art that it can be used.

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Abstract

본 발명은 신규한 PIM 키나아제 억제제 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 PIM 키나아제 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 심장독성이 낮으면서도, 효과적으로 PIM 키나아제 억제 활성을 가지는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 화합물은 PIM 키나아제 활성과 관련된 암, 자가면역질환, 골수 증식성 장애 또는 죽상동맥경화증과 같은 다양한 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 PIM 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도
본 발명은 PIM 키나아제 억제 활성을 나타내는 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 우수한 PIM 키나아제 억제 활성으로 인해 다양한 암종에 대한 예방, 개선 또는 치료 활성을 나타내는 신규한 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 연구는 과학기술정보통신부, 산업통상자원부, 보건복지부의 재원으로 국가신약개발사업단의 국가신약개발사업 지원에 의하여 이루어진 것이다(과제번호: HN21C0886000021).
This research was supported by Korea Drug Development Fund funded by Ministry of Science and ICT, Ministry of Trade, Industry, and Energy, and Ministry of Health and Welfare (HN21C0886000021, Republic of Korea)
PIM 키나아제는 암 발생 및 진행과 관련된 세포 신호 경로를 조절한다. 이들은 3개의 동형 단백질(isoform)인 PIM-1, PIM-2 및 PIM-3으로 구성된 세린/트레오닌 키나아제 계열의 구성원이다. PIM 키나아제는 혈액암에서 과발현되며, 종양 성장 및 생존에 기여하는 다운스트림을 인산화시키는 것으로 알려져 있다. 이들 키나아제의 억제제는 PIM 키나아제의 높은 발현과 관련된 암을 치료할 것으로 예상되며, 몇몇 PIM 키나아제 억제제는 현재 임상 시험을 진행하고 있다. PIM-1 및 PIM-2 키나아제의 결정 구조에 따르면, PIM 키나아제 패밀리는 효소의 힌지 영역(hinge region)에 독특한 프롤린(PIM-1의 Pro123) 잔기를 가지며, 다른 세린/트레오닌 키나아제와 비교하여 ATP와의 수소 결합 상호 작용을 위한 하나의 수소 결합 공여체가 부족하다. 따라서, PIM 키나아제는 ATP의 아데닌에 단지 하나의 수소 결합을 만들 수 있으며, 이는 PIM 키나아제의 독특한 특성으로, 이를 이용하여 다른 키나아제에 비해 선택성이 높은 억제제를 발굴할 수 있다.
그러나 현재 PIM 키나아제 억제제에 관하여 종래 임상시험이 진행된 화합물들 중 아스텍스(Astex)사의 SGI-1776의 경우 심장독성으로 인해 중단된 바 있으며, 노바티스(Novartis)사의 PIM-447(LGH-447)의 경우 약동학적 특성(PK) 상의 문제가 있어 추가 임상이 진행되지 않았고, 아스트라제네카(Astrazeneca)사의 AZD-1208은 1상 단독요법에서 효능 부족 및 PK 문제로 임상이 중단된 바 있어 여전히 효과적인 PIM 키나아제 억제제의 개발에 대한 요구가 높은 실정이다.
한편, PIM-키나아제 이외에도, 여러가지 기타 키나아제, 예컨대 Flt3, KDR 및 PKCε가 암에 직접 포함되는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, Flt3에서 활성화 돌연변이의 몇몇 유형은 급성 골수성 백혈병 (AML)에 걸린 환자의 20-30％에서 발견된다. 이러한 활성화 돌연변이는 상기 환자에서 대부분의 관련 변환인 것으로 여겨지고, 현재 여러가지 Flt3 억제제가 임상 시도에서 상기 환자들에 대한 처치를 위해 시험되고 있다.
이에, 본 발명에서는 보다 효과적인 PIM 키나아제 억제제를 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 새로운 PIM 키나아제 억제제를 합성하였으며, 이들 화합물들이 종래 PIM 키나아제 억제제 대비 심장 독성이 낮으면서도 약동학적으로 매우 우수한 장점을 가질 뿐 아니라 PIM/FLT3 이중 억제 효과를 가져 효과적으로 PIM 키나아제 관련 질환들에 유효한 효과를 가지는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 우수한 PIM 키나아제 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 PIM 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 PIM 키나아제 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 PIM 키나아제 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 투여하여 PIM 키나아제 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 PIM 키나아제 활성에 의하여 유발되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료에 대한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면으로, 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공될 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14 는 각각 청구 범위 및 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 의약/약학적 용도, 특히 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환, 예를 들어 암의 예방, 개선 또는 치료용 약제로서의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 상기 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물과 다른 추가의 요법을 포함하는 것을 특징으로 하는 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용 병용 약제 또는 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 PIM 키나아제 억제 화합물들은 종래 PIM 키나아제 저해 화합물들과 비교시 좌측 상단의 피페리딘 구조로 용이한 합성 및 저비용 생산이 가능하고, 우측 하단 환구조로 인해 감소된 PSA 및 증가된 LogD 값을 가져 심장 독성이 낮으면서 약동학적으로 매우 우수한 장점을 가질 뿐 아니라 PIM/FLT3 이중억제제로 유용한 바 PIM 억제 관련 질환에 매우 유용하다.
도 1은 본 발명에 따른 PIM 키나아제 억제 화합물들의 hERG 심독성 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a 내지 2e는 혈액암 SCID 마우스 동물모델에서 본 발명에 따른 화합물을 투여한 경우의 종양 크기 억제 비율(tumor growth inhibition, TGI)을 나타내는 그래프이다. 도 2a: 실시예 3, 도 2b: 실시예 9, 도 2c: 실시예 27, 도 2d: 실시예 52 및 도 2e: 실시예 86의 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 PIM 키나아제 억제 화합물을 나타내는 화학식 (1)의 구조식을 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 좀 더 상세하게 설명한다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시적으로 언급되지 않는 한 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주된다. 여기에 언급된 모든 간행물 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 잔기의 정의가 이하에서 기술된다. 또한 잔기의 별도 정의가 없는 경우에는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우, 이들 치환기가 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 1가 또는 2가 라디칼로 대체하는 것을 나타낸다. 적합한 치환기에는, 예를 들어, 히드록시, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 저급 알킬아미노, 할로 저급 알킬아미노, 저급 알콕시, 할로 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 등이 포함된다. 상기 치환된 치환기가 직쇄기를 포함하는 경우, 치환은 쇄 내에서(예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 발생할 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열일 수 있다. 상기 정의가, 허용될 수 없는 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로기로 치환된 메틸, 또는 또다른 할로겐 원 자로 치환된 할로겐 원자)을 포함하는 것을 의도하지 않음을 이해한다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 당업자들에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" "할로겐", "할라이드(들)"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬"은 지방족 탄화수소 라디칼을 말하며, 선형 및 분지형 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어, C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소이며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸일 수 있다. 예를 들어, 알킬은 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 C1-3 알킬을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상, 예를 들어 1 내지 3, 1 내지 4의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 나타내며 용어는 "할로겐"이라는 용어와 호환하여 사용된다. 예를 들어, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 또는 알킬-O-기를 말하며, 상기 알킬기는 상기와 같이 정의된다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 -OH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 치환 또는 비치환될 수 있는 고리형 알킬을 말하며, 예를 들어, C3-20사이클로알킬은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 C3-8사이클로알킬 또는 C4-6사이클로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모 방향족 고리의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는, 예를 들어 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-20)를 갖는 1가 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴은 포화 또는 부분 불포화 고리에 융합된 방향족 고리를 함유하는 이환식 라디칼을 포함할 수 있다. 예시적인 아릴 기는 벤젠(페닐), 치환된 페닐, 비페닐, 나프틸, 톨루일, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함할 수 있다. 구체적인 일 예로, 아릴은 C6-12 아릴, 바람직하게는 C6-10 아릴을 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클"은 지정된 수의 고리 원자를 함유하는 방향족, 포화 또는 부분 불포화 모노-, 바이- 또는 폴리-고리 시스템을 나타내며, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 고리 구성원, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 고리 원자(C 또는 N일 수 있음)를 통해 기본 분자에 연결될 수 있다. 바이사이클릭 시스템은 1,1-융합(스피로), 1,2-융합(퓨즈드) 또는 1,>2-융합(브리지헤드)로 연결될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 방향족 탄화수소로부터 유도된 1가 또는 2가 치환기를 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 싸이에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 싸이아졸릴, 이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 1,2,4-옥사졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아진일, 인돌릴 등. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 푸로피리딘일 및 이들의 유사 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로아릴은 4-12원 헤테로아릴, 바람직하게는 4-10원 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 4-7원 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10개의 탄소 고리 구성원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 고급 시클릭 알킬을 지칭한다. 또한, 본 발명에 따른 헤테로사이클은 또한 융합되거나 가교된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티딘일, 옥세타닐, 테트라 하이드로, 테트라 하이드로퓨란, 피롤리딘일, 이미다졸린일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 디히드로피란일, 테트라히드로피리딘일, 디히드로피리딘일, 디히드로티오피란일, 테트라히드로피리미딘일, 테트라히드로피리다진일, 디히드로피란일, 테트라히드로피란일, 테트라히드로티오피란일, 테트라히드로피라졸로피리딘일, 모르폴린일, 인돌린일, 아제티오모르폴린일 등일 수 있다.
헤테로사이클로알킬 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 전술한 기를 통해 하나 이상의 적합한 기로 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 4 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
상기 고리형 치환기들(예를 들어 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 등)은 비치환되거나 또는 치환된 것일 수 있다.
용어 "용매화물"은 용질과 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 수화물이라 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물성 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구성(기하 이성질체) 또는 편광광의 평면을 회전하는 능력(입체이성질체)에 있어서 일어날 수 있다. 입체이성질체에 관하여, 본 명세서에서의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 라세미체, 라세미 혼합물로서 그리고 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 원자 번호 및 유형을 갖고 이들 원자 간에 동일한 결합 연결성을 공유하지만 3차 원적 구조가 상이한 화합물의 집합을 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 이러한 집합의 화합물의 임의의 구성원을 지칭한다. 예를 들어, 입체이성질체는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체일 수 있다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한쌍의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 이러한 쌍의 입체이성질체의 단일의 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미"는 한쌍의 거울상이성질체의 1:1혼합물을 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체"는 단일 결합 둘레에 회전에 의해 중첩 가능하게 만들어질 수 없는 입체이성질체의 세트를 지칭한다. 예를 들어, 이환식 고리계 상의 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 엔도- 및 엑소- 치환, 및 상이한 상대 입체배치를 가진 다수의 입체형성 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체인 것으로 간주된다. 용어 "부분입체이성질체"는 이러한 세트의 화합물의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 몇몇 예에서, 합성 경로는 단일의 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)의 일부 비제한적 예는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은, 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성 질체는 결합 전자들 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
용어 "동위원소 변형체"는 임의의 화합물에 대해 적어도 1종의 원자가 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 일반적으로 또는 주로 발생하는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것을 의미한다.
화합물과 관련하여 사용되는 경우 "유효량"은 본 명세서에 기재된 바와 같이 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다
화합물
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000002
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환된 NH2이고;
R2는 H 또는 OH이고;
R3은 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 아민이거나, 또는
R4및 R5는 함께 C4-C7 사이클로알킬을 이루거나, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 이루고, 이때, C4-C7사이클로알킬, 상기 4원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 OH로 치환되고;
R6, R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6알킬이고;
R7 은 할로이고;
R10은 H, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
R11은 H, 할로, ORa, -NRaRb, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)SO2Rb, -C(=O)NRaRb, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -SO2Ra, -S(=O)Ra, -SRa, 시아노,이미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 ORa, 이미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴은 선택적으로 1종 이상, 바람직하게는 1종 내지 3종, 1종 또는 2종의 -OH, 옥소, 할로, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -SO2Ra, -C(=O)Rc, 비치환 또는 C1-C6알킬로 1또는 2 치환된 아민으로 치환될 수 있고, 또는
R10 및 R11은 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬를 형성하고;
이때, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 C4-C7사이클로알킬을 이루거나 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 이루고;
R12은 H, 할로, -C(=O)NRaRb, -SO2NRaRb이고;
R13는 H 또는 할로이고;
R14는 H, 또는 비치환 또는 치환된 NH2이다.
본 발명에 따른 화합물은 좌측 상단의 피페리딘 구조와 우측 하단에 페닐 구조를 도입함으로써, 용이한 합성 및 저비용 생산이 가능하여 산업상 이용가능성이 높을 뿐만 아니라, 개선된 약동학적 특징으로 인해 인체에 적용시 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
구체적인 일 양태로서, 상기 R1은 비치환된 NH2이거나, 1 또는 2의 C1-C6알킬로 치환된 NH2일 수 있다.
구체적인 일 양태로서, R3은 C1-C4알킬 또는할로C1-C4알킬일 수 있다. 보다 구체적으로 R3은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필, -CH2F, -CHF2, -CF3일 수 있다.
구체적인 일 양태로서, R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬로 치환되거나 비치환된 아민일 수 있다. 보다 구체적으로, R4및 R5는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬, 메틸, 에틸, -CF3, -CH2F, -CH2OH, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필 또는 -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2일 수 있다.
또는 구체적인 일 양태로서, R4 및 R5는 함께 C5-C6 사이클로알킬을 이루거나, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 5원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬을 이루고, 이때, 상기 C5-C6 사이클로알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 5원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 OH로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, R4 및 R5는 함께 사이클로펜틸을 형성하거나, 서로 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 디하이드로퓨란을 형성할 수 있고, 상기 사이클로펜틸 또는 디하이드로퓨란은 비치환되거나 또는 OH로 치환될 수 있다.
구체적인 일 양태로서, R6, R8 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 F, Cl, Br 또는 C1-C4알킬일 수 있다.
구체적인 일 양태로서, R7은 F, Cl 또는 Br일 수 있다.
구체적인 일 양태로서, R10은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시일 수 있다. 보다 구체적으로, R10은 H, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시일 수 있다.
구체적인 일 양태로서, R11은 H, 할로, ORa, -NRaRb, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)SO2Rb, -C(=O)NRaRb, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -SO2Ra, -S(=O)Ra, -SRa, 시아노, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 ORa, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 10원의 헤테로아릴은 선택적으로 1종 이상, 바람직하게는 1종 내지 3종, 1종 또는 2종의 -OH, 옥소, F, Cl, Br, 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 10원의 헤테로아릴, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -SO2Ra, -C(=O)Rc, 비치환 또는 C1-C3알킬로 1또는 2 치환된 아민으로 치환될 수 있고, 이때 Ra, Rb및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 5원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬일 수 있거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 C4-C7사이클로알킬을 이루거나 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 이룰 수 있다. .
보다 구체적으로, R11은 H, 할로, OH, -OCH2CF3, 메틸, 에틸, 프로필, 시아노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -CHNOCH3, -NH2, -N(CH3)2, -CHF2, -CH2F, CH2Cl, -CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3,
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000003
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000004
또는
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000005
일 수 있다.
또한 구체적인 일 양태로서, R10 및 R11은 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
구체적인 일 양태로서, R12은 H, F, Cl, Br,
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000006
또는
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000007
일 수 있다.
구체적인 일 양태로서, R13은 H, F, Cl 또는 Br 일 수 있다.
구체적인 일 양태로서, 본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물들은 아래 화합물 1) 내지 110)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
1) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
2) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
3) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
4) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
5) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(테트라하이드로-2H -피란-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
6) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-에톡시-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
7) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-에틸-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
8) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
9) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
10) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(디메틸아미노)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
11) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(아제티딘-1-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
12) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
13) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
14) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-시아노-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
15) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
16) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
17) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
18) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
19) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
20) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
21) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(((R))-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
22) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
23) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((E)-(메톡시이미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
24) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
25) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(에톡시메틸)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
26) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(디플루오로메틸)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
27) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
28) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
29) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
30) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(1,4-디아제판-1-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
31) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-이소부티라미도-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
32) 4'-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
33) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N4',N4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,4'-디카르복사미드 이염산염;
34) N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
35) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
36) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메틸설폰아미도)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
37) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
38) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(1,4-옥사제판-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
39) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
40) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
41) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
42) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-( 메틸술포닐)피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
43) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(3-옥소모르폴리노)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
44) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
45) 4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
46) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((S)-3-메틸모르폴리노)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
47) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((R)-3-메틸모르폴리노)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
48) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
49) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
50) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
51) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
52) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(2-메톡시에틸))-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
53) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메틸설피닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
54) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
55) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-옥소피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
56) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
57) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
58) 4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
59) 4'-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
60) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(클로로메틸)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
61) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(((R))-테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
62) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
63) 3'-((4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바모일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 이염산염;
64) 메틸 3'-((4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바모일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 이염산염;
65) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
66) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
67) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
68) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
69) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
70) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
71) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
72) N-(6-아미노-4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
73) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
74) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
75) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
76) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
77) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
78) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
79) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-에틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
80) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
81) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
82) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
83) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-브로모피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
84) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
85) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염;
86) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염;
87) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5,7-디플루오로크로만-6-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염;
88) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(4,6-디플루오로-1H-인돌-5-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염;
89) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
90)N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
91) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3'-에톡시-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
92) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
93) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',4',6-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
94) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6-트리플루오로-N4',N4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,4'-디카르복사미드 이염산염;
95) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2'-클로로-2,6,6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
96) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N3',N3'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
97) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N3'-사이클로프로필-2,6,6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
98) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N3'-(tert-부틸)-2,6,6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
99) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,6,6'-트리플루오로-N3',N3'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
100) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6-트리플루오로-5'-(피롤리딘-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
101) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N3'-사이클로프로필-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
102) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5'-(N-사이클로프로필설파모일)-2,2',6-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
103) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
104) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
105) 4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
106) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
107) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
108) 4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
109) N-((R)-4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염; 및
110) N-((R)-4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염.
달리 특정되지 않으면, 본원 명세서 및 청구범위에서 주어진 화학식 또는 명칭은 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세메이트 뿐 아니라 상이한 비율의 별개 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이성질체 및 거울상 이성질체가 존재하는 상기 임의 형태의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 예컨대 자유 화합물의 용매화물 및 수화물 또는 해당 화합물의 염의 용매화물 및 수화물을 포함하는 수화물과 같은 이들의 용매화물을 비롯한 염을 망라한다.
일 실시 양태에서, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명에 따른 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 (1)에 기재된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다. 구체적인 일 양태로, 상기 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 (1)에 기재된 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 (1)의 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는 상기 화학식 (1)에 기재된 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)에 기재된 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 거울상이성질체 형태 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는, 본 발명의 모든 입체 이성질체(예를 들어, 다양한 치환체에서 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들)가 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체는, 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 없거나(예를 들어, 특정의 활성을 갖는 순수한 또는 실질적으로 순수한 광학 이성질체로서), 또는 예를 들어, 라세미체로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 S 또는 R 구조를 가질 수 있다. 라세미 형태는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 또는 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 분별 형상 결정화와 같은 물리적 방법에 의해 분석될 수 있다. 개별적인 광학 이성질체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어, 결정화를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
상기 화학식 (1) 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 상기 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 (1)의 기재된 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제조방법은, 상기 반응식들에 사용되는 반응물들로서, 시판되는 화합물을 구입하여 그대로 사용하거나, 당업계에 공지된 하나 이상의 반응을 그대로 또는 적절히 변경하여 수행함으로써 합성하여 사용할 수 있다. 예컨대, 골격 구조에 포함된 반응성 작용기 및/또는 헤테로원소의 존재, 종류 및/또는 위치를 고려하여 하나 이상의 반응을 일련의 순서로 수행하여 합성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PIM 키나아제 패밀리의 하나 이상의 구성원의 활성을 억제할 수 있고, 따라서, PIM 키나아제의 활성과 관련된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 기재된 용도에 대해, 이의 임의의 실시형태를 포함하는 임의의 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 PIM1, PIM2 및 PIM3 중 하나 이상을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 다른 것 이상으로 하나의 PIM 키나아제에 대해 선택적이다. 이 문맥에서 "선택적"은 화합물이 다른 PIM 키나아제와 같은 기준 효소에 비해 더 큰 친화도 또는 효능을 각각 지니는 PIM 키나아제에 결합하거나 또는 억제한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 PIM2 및 PIM3 이상으로 PIM1에 대해 선택적이고, PIM1 및 PIM3 이상으로 PIM2에 대해 선택적이거나, 또는 PIM1 및 PIM2 이상으로 PIM3에 대해 선택적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 모든 PIM 패밀리 구성원(예를 들어, PIM1, PIM2 및 PIM3)을 억제한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 다른, 예컨대 수용체 및 비-수용체 Ser/Thr 키나아제, 예컨대 Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나아제, 포스포릴라제 키나아제, MEKK, ERK, MAPK 및 mTOR; 수용체 Tyr 키나아제, 예컨대 EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFαR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2; 및 비-수용체 Tyr 키나아제, 예컨대 Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK 또는 ABL 이상으로 PIM에 대해 선택적일 수 있다. 일반적으로, 선택도는 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 20배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 200배, 적어도 약 500배 또는 적어도 약 1000배일 수 있다. PIM1, PIM2 또는 PIM3 키나아제를 억제하는 방법은 적절한 효소를 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 종래 PIM 키나아제 억제제에서 문제점으로 알려진 심장 독성이 낮은 것을 특징으로 한다. 종래 PIM 키나아제 억제제로 알려진 화합물, 예를 들어 Astex사의 SGI-1776의 경우 심각한 심장독성으로 인해 임상시험이 중단된 바 있어, 이러한 심장 독성이 낮다는 것은 PIM 키나아제 억제제로서 중요한 유효성을 제공할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 약동학적 특성이 개선된 것을 특징으로 한다. 종래 PIM 키나아제 억제제로 알려진 화합물, 예를 들어 PIM-447 (LGH-447)은 임상 1상이 완료되었으나, 약동학적 특성상의 문제(용량에 따른 혈중농도 불규칙)로 인해 더 이상 임상시험이 진행된 바 없으며, Astrazeneca사의 AZD-1208은 1상 단독요법에서 효능 부족 및 약동학적 문제로 임상이 중단된 바 있다는 점을 고려하면 본 발명에 따른 PIM 키나아제 억제제로서 탁월한 유효성을 나타낸다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, PIM 키나아제에 대한 약리 활성과 동시에 FLT3 키나아제에 대한 약리 활성도 나타내어 이중 억제제로서 유효성을 나타낸다.
약학적 조성물 및 의약용도
따라서, 본 발명의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 이들의 생물학적 특성으로 인해, PIM 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 적합할 수 있다.
따라서, 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PIM 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
PIM 키나아제-관련 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는 PIM 키나아제의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 비정상 활성 수준은 정상의 건강한 조직 또는 세포 내 활성 수준을 병에 걸린 세포 내 활성 수준과 비교함으로써 결정될 수 있다. PIM 키나아제 관련 질환은 또한 PIM 키나아제 활성을 조절함으로써 예방, 개선, 억제 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환은 하나 이상의 PIM1, PIM2 및 PIM3의 비정상 활성 또는 발현 (예를 들어, 과발현)을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 질환은 돌연변이체 PIM1, PIM2 또는 PIM3을 특징으로 한다. PIM 키나아제 관련 질환은 또한 임의의 질환, 장애 또는 병태를 지칭할 수 있되, 하나 이상의 PIM 키나아제의 발현 또는 활성을 조절하는 것이 유리하다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 PIM 키나아제 관련 질환은 특히, PIM 키나아제가 상향조절되거나, 발암유전자, 예를 들어, Myc 또는 BCL2가 활성화되는 암을 비롯한 암을 포함한다. PIM 키나아제 관련 질환은 고형 종양, 예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방 암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암 등을 포함한다. PIM 키나아제 활성 관련 질환은 또한 혈액암, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구 성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL), 외투세포림프종, 비-호지킨 림프 종(재발된 비-호지킨 림프종, 난치성 비-호지킨 림프종 및 재발 여포성 비-호지킨 림프종을 포함함), 호지킨 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 PIM키나아제 활성 관련 질환은 또한 골수 증식성 장애, 예컨대 진성 적혈구 증가증(polycythemia vera: PV), 진성 고혈소판증(essential thrombocythemia: ET), 만성 골수성 백혈병(CML) 등을 포함한다. 골수 증식성 장애는 골수섬유증, 예컨대 일차성 골수섬유증(PMF), 골수화생을 동반한 골수 섬유증(myelofibrosis with myeloid metaplasia: MMM), 진성 적혈구 증가증/진성 고혈소판증 후 골수섬유증 (Post-PV/ET MF), 진성 고혈소판증 후 골수섬유증(Post-ET MF) 또는 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증(PostPV MF)일 수 있다.
신체내 특정 개소/장기를 특징으로 하는 위에서 언급된 모든 암은 원발성 종양과 이로부터 유래된 전이성 종양 둘 다를 포함하는 것을 의미한다. 위에서 언급된 모든 암은 그들의 병리조직학적 분류에 의해 더욱 구별될 수 있다:
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 PIM 키나아제 관련 질환은 또한 자가면역 질환과 같은 면역 장애를 포함한다. 면역 장애는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 알레르기, 식품 알레르기, 천식, 낭창, 염증성 장질환 및 궤양성 대장염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 PIM 키나아제 활성 관련 질환은 또한 죽상동맥경화증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관형성 및 종양 전이를 비롯한, PIM 키나아제가 연루된 질환 과정을 억제하기 위해 사용될 수 있다. PIM 키나아제가 JAK/STAT 경로에 의해 조절된다는 사실에 기인하여, 본 발명의 화합물은 JAK/STAT 신호전달을 조절하는 것이 유리한 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 질환은 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 게실증, 그레이브스병, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관 절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 혈관염, 자가면역 갑상선염, 피부염, 건선, 피부경화증, 전신 경화증, 백반증, 이식편대숙주병, 쇼그렌 증후군, 사구체신염 및 진성 당뇨병(I형)을 포함한다. 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 임의의 실시형태는 만족스러운 약학적 프로파일 및 유망한 생물 약제학적 특성, 예컨대 독물학적 프로파일, 대사 및 약물동태학적 특성, 용해도 및 투과성을 가질 수 있는 것으로 믿어진다.
상호 호환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발생을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다. 일 실시형태에서, 치료하는 또는 치료는 질환이 발생할 위험을 예방 또는 감소하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만, 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하지 않거나 또는 나타내지 않은 개체의 질환, 병태 또는 장애가 발생할 위험을 예방 또는 감소시키는 것을 포함한다.
구체적인 일 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 유효성분으로서 추가의 암 치료제를 더 포함할 수 있다.
상기 암 치료제는 암의 치료에 관련된 것이라면 제한없이 사용될 수 있다. 이들의 구체적인 예시는 아래 병용 요법에 기재된 제제들과 동일하다.
구체적인 일 양태로서, 상기 본 발명에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들을 포함하는 약학적 조성물은 당업계에서 공지된 PIM 키나아제 활성 관련 질환에 관한 비약물 요법과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사선요법 및/또는 수술 및/또는 기타 화합물과 조합하여, 위에서 언급된 질환의 예방, 단기 또는 장기 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 있어서, 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
또한, 약학적 조성물의 투여 방법으로는 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
약제학적으로 적합한 담체의 비-제한적 예에는 고형물 및/또는 액상물, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 당해 치료 조성물 중의 담체의 양은 치료 조성물 또는 치료학적 조합물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 99중량%의 범위일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 희석제의 비-제한적 예에는 비독성의 상용성 충진제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 습윤제, 증량제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 점증제, 착색제, 계면활성제, 유화제, 헌탁제 등이 포함된다. 이러한 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 다른 약학적으로 허용가능한 모든 담체, 부형제 및 희석제가 사용될 수 있음은 통상의 기술자에게는 자명한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 허용 가능한 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링겔 용액 또는 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 어떠한 불휘발성 오일도 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 약학적으로 허용되는 천연 오일(예, 올리브유 또는 피마자유), 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 것과 마찬가지로 주사 제제에 유용하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하여 경구적으로 허용되는 어떠한 용량으로도 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고형이지만 직장 온도에서는 액상인 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌글리콜이 포함된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 경구 투여는 목적하는 치료가 국소 적용으로 접근이 용이한 부위 또는 기관과 관련이 있을 때 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하는 경우, 약학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 유동 파라핀, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 다른 방도로서, 약학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형될 수 있다. 적합한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질알코올 및 물이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 좌제에 의해 또한 적합한 관장제로 하부 장관으로 국소 적용할 수 있다. 국소 적용된 경피 패치가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 본 분야에 알려진 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 상기한 신규 화합물은 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량으로 함유된다. 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위하여, 본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 0.0001~1000㎎/㎏, 바람직하게는 0.01~500㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물 중 상기 화학식 (1)의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~50중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PIM 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
이때, 본 발명의 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 요법(예컨대, 비-약물 치료 또는 치료제)와 병용될 수 있다.
병용 요법은, 예를 들어, 2가지 요법을 조합할 수 있거나 또는 3가지 요법(예컨대, 3가지 치료제의 3중 요법) 또는 그 이상을 조합할 수 있다. 추가의 요법(예컨대, 비-약물 치료 또는 치료제) 중 하나 이상의 투여량은 단독으로 투여된 경우에 표준 투여량으로부터 저감될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 이러한 추가의 요법 전에, 후에 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 항암제와 같은 추가의 요법은, 예컨대, 단일 약제학적 조성물로 함께 투여할 수 있거나, 개별적으로 투여할 수 있고, 개별적으로 투여할 경우, 이는 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간 상 가까울 수 있거나 또는 멀리 떨어져 있을 수 있다.
구체적인 일 실시 양태로서, 상기 추가의 요법은 부작용 제한제의 투여일 수 있다. 이러한 부작용 제한제의 예로는 메스꺼움을 치료하는 데 사용될 수 있는 제제로, 드로나비놀, 그라니세트론, 메토클로프라마이드, 온단세트론 및 프로클로르페라진, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 등일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태로서, 상기 추가의 요법은 비-약물 요법(예컨대, 수술 또는 방사선 요법)를 포함한다. 비-약물 치료의 예는 방사선 요법, 냉동요법(cryotherapy), 온열치료(hyperthermia), 수술(예컨대, 종양 조직의 외과적 절제), 및 T 세포 입양 전달(ACT) 요법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물은 치료되는 병태에 따라 본 명세서에 기재된 제제 또는 다른 적합한 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 요법과 공동-투여될 것이다. 병용 요법으로 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물은 제2 작용제와 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 투여는 동일한 투여 형태로 두 작용제의 동시 투여, 개별 투여 형태로 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본 명세서에 기재된 화합물 및 본 명세서에 기재된 임의의 제제는 동일한 투여 형태로 함께 제형화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 임의의 요법은 동시에 투여될 수 있으며, 여기서 두 제제는 별개의 제제로 존재한다. 또 다른 대안에서, 본 개시내용의 화합물이 투여되고 이어서 본 명세서에 기재된 임의의 요법이 후속될 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 별도의 투여 프로토콜의 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기재된 임의의 요법은 몇 분 간격으로, 또는 몇 시간 간격으로, 또는 며칠 간격으로 투여될 수 있다.
암 세포 성장 및 생존은 다수의 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이러한 병태를 치료하기 위해 활성을 조절하는 키나제에서 상이한 선호도를 나타내는 상이한 키나아제 억제제를 조합하는 것은 유용하다. 하나 이상의 신호전달 경로(또는 주어진 신호전달 경로에 연루된 하나 이상의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 약물-내성이 생길 가능성을 감소시키고/시키거나 치료의 독성을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 PIM억제제는 다수의 신호전달 경로에 의해 영향받는 암과 같은 질환의 치료를 위해 하나 이상의 다른 키나아제 억제제를 병용하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 치료를 위해 다음의 키나아제의 하나 이상의 억제제와 병용될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-키나제, 포스포릴라제 키나제, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 추가적으로, 본 발명의 PIM억제제는 PI3K, Akt(Akt1, Akt2 및 Akt3을 포함함) 및 mTOR 키나제와 같은 PIK3/Akt/mTOR 신호전달 경로와 관련된 키나제의 억제제와 병용될 수 있다.
본 발명의 PIM억제제는 추가로 다른 암 치료 방법, 예를 들어 화학요법, 방사선치료 또는 수술과 병용하여 사용될 수 있다. 화합물은 하나 이상의 항암 약물, 예컨대 화학치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 예시적 화학치료제는 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판 정맥주사, 부설판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트르산, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로유라실, 플루베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 다이토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 펜프로피오네이트, 넬러라바인, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 2나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말리에이트, 타목시펜, 네모졸로마이드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 유라실 머스터드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트 중 임의의 것을 포함한다.
본 발명의 PIM키나아제 억제제는 하나 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료적 항체와 병용하여 추가로 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기술된 중간체 및 최종 화합물의 이름은 CambridgeSoft에서 입수 가능한 ChemBioDraw의 일부로 ChemDraw 19.0의 명명 프로그램을 사용하여 생성되었다. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (WWW.cambridgesoft.com)
이하 설명되는 실시예 및 실험에 관한 설명에서 표 1에 기재된 다음의 약어들을 사용한다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000008
<합성법 A>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000009
화합물 A-5의 일반적인 합성은 합성법 A에 예시되어있다. 피리딘 화합물 A-1과 피페리딘 화합물 Aa-1을 치환 반응을 진행하여 화합물A-2를 수득한다. 팔라듐 촉매와 수소를 사용하여 A-2의 이산화질소 치환기를 환원시켜 화합물 A-3를 합성하고, 화합물 IA와 아마이드 커플링을 수행하여 화합물 A-4를 수득한다. 염산을 사용한 Boc그룹의 제거를 통해 최종 화합물 A-5를 수득한다.
실시예 1.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000010
(1-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카르바메이트
2-프로판올(123 ml)중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.75 g, 11.20 mmol)에 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (2.76 g, 12.88 mmol)과 DIPEA (2.68 ml, 15.40 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 1-1 (2.19 g, 93%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000011
(1-2)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
에탄올 (65 ml) 중 화합물 1-1 (2.19 g, 6.51 mmol)에 Pd/C (692 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축하여 에틸아세테이트를 제거하고, 아세톤과 헥산을 이용하여 재고체화 하여 화합물 1-2 (1.87 g, 94%)를 흰색 가루형태로 수득하였다.
단계 3.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000012
(1-3)
tert-부틸 (3S,5R)-5-메틸-1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐] -3-일카복사미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트
화합물 1-2 (68 mg, 0.22 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (30 mg, 0.11 mmol), HOAt (30 mg, 0.22 mmol), EDC·HCl (43 mg, 0.22 mmol)을 DMF (2.5 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-3 (29 mg, 47%)를 수득하였다.
단계 4.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000013
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
다이클로로메테인 (0.5 ml) 중 화합물 1-3 (41 mg, 0.07 mmol)에 4N HCl (184 μM, 0.7 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 1 (25 mg, 68%)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.25 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
화합물A-5 (표 2)는 화합물 1-2와 중간체 화합물 IA (표 5)를 사용하여, 합성법 A의 단계 3 ~ 단계 4에 따라 반응을 진행하여 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000014
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000015
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000016
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000017
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000018
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000019
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000020
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000021
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000022
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000023
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000024
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000025
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000026
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000027
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000028
실시예 34.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000029
(34-1)
tert-부틸 (3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트
2-프로판올 (5 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (103 mg, 0.65 mmol)에 tert-부틸 N-[(3R,4R,5S)-4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트 (150 mg, 0.44 mmol)과 DIPEA (0.19 ml, 1.08 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 1-1 (171mg, 84%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000030
(34-2)
tert-부틸 ((3R,4R,5S)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
에탄올 (65 ml) 중 화합물 34-1 (171 mg, 0.36 mmol)에 Pd/C (17 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축하여 에틸아세테이트를 제거하고, 아세톤과 헥산을 이용하여 재고체화 하여 화합물 34-2 (120 mg, 77%)를 노란색 가루형태로 수득하였다.
단계 3.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000031
(34-3)
tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-메틸-1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일카르복사미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 34-2 (120 mg, 0.27 mmol), 중간체 화합물 IA-3 (68 mg, 0.23 mmol), HOAt (62 mg, 0.46 mmol), EDC·HCl (88 mg, 0.46 mmol)을 DMF (5 ml)에 넣고 60℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 34-3 (70 mg, 42%)를 수득하였다.
단계 4.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000032
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
다이클로로메테인 (2 ml) 중 화합물 34-3 (70 mg, 0.09 mmol)에 4N HCl (0.12 ml, 0.48 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 34 (25 mg, 45%)를 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.70(s, 1H), 8.36(d, J=6.8Hz, 1H), 8.10-8.09(m, 1H), 7.45(d, J=7.2Hz, 1H), 7.35(t, J=8.4Hz, 1H), 6.80(d, J=10.0Hz, 2H), 4.28(d, J=10.4Hz, 1H), 4.16(d, J=12.4Hz, 1H), 3.89(s, 3H)3.34-3.18(m, 3H), 2.83(t, J=12.8Hz, 1H), 2.20(d, J=11.2Hz, 1H), 1.78(brs, 1H), 1.01(d, J=6.4Hz, 3H)
실시예 65.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000033
(65-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-니트로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (5 ml) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (71 mg, 0.44 mmol)에 tert-부틸 N-[(3S,5R)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카바메이트 (100 mg, 0.37 mmol)와 DIPEA (0.13 ml, 0.74 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 65-1 (130 mg, 90%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000034
(65-2)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-아미노피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트
에탄올 (65 ml) 중 화합물 65-1 (130 mg, 0.33 mmol)에 Pd/C (13 mg)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축하여 에틸아세테이트를 제거하고, 아세톤과 헥산을 이용하여 재고체화 하여 화합물 65-2 (80 mg, 62%)를 흰색 가루형태로 수득하였다.
단계 3.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000035
(65-3)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 65-2 (42 mg, 0.12 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (44 mg, 0.17 mmol), HOAt (32 mg, 0.24 mmol), EDC·HCl (48 mg, 0.24 mmol)을 DMF (2 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 65-3 (45 mg, 61%)를 수득하였다.
이후, 실시예 34의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 65를 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000036
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.82(s, 1H), 8.44(d, J=5.2Hz, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.39(t, J=8.4Hz, 1H), 7.19(d, J=8.0Hz, 2H), 4.36-4.27(m, 2H),3.62-3.50(m, 1H), 3.23-3.08(m,2H), 2.98-2.78(m, 1H), 2.45(d, J=12.0Hz, 1H), 1.75(t, J=11.6Hz, 3H)
실시예 66
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000037
(66-1)
tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일카바메이트
화합물 65-2 (117 mg, 0.33 mmol), 중간체 화합물 IA-4 (62 mg, 0.22 mmol), HOAt (59 mg, 0.44 mmol), EDC·HCl (86 mg, 0.44 mmol)을 DMF (5 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 66-1 (76 mg, 37%)를 수득하였다.
이후, 실시예 34의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 66를 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000038
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.83(s, 1H), 8.43(d, J=6Hz, 1H), 8.15(q, J=7.8Hz, 1H), 7.50(d, J=6.4Hz, 2H), 7.38(t, J=8.6Hz, 1H), 7.04(d, J=9.6Hz, 2H), 4.23(d, J=13.6Hz, 1H), 4.14(d, J=12Hz, 1H), 3.61-3.49(m, 1H), 3.20-3.03(m, 2H), 2.83(br, 1H),2.60-2.40(m, 4H), 1.77-1.67(m, 1H)
실시예 67
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000039
(67-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 65-2 (112 mg, 0.31 mmol), 중간체 화합물 IA-9 (91 mg, 0.26 mmol), HOAt (71 mg, 0.52 mmol), EDC·HCl (102 mg, 0.52 mmol)을 DMF (5 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 67-1 (86 mg, 39%)를 수득하였다.
이후, 실시예 34의 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 67를 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000040
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.81(s, 1H), 8.44(d, J=6.8Hz, 1H), 8.14-8.04(m, 1H), 7.57(d, J=7.2Hz, 1H), 7.38-7.26(m, 1H), 6.72(d, J=11.6Hz, 2H), 4.40-4.20(m, 2H), 3.90-3.85(m, 4H), 3.40-3.60(m, 4H), 3.26-3.12(m, 2H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.2-1.95(m, 1H), 1.80-1.60(m, 1H)
<합성법 B>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000041
화합물 B-5의 일반적인 합성은 합성법 B에 예시되어 있다. 피리딘 화합물 B-1과 tert-부틸 (3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일카바메이트를 치환 반응을 진행하여 화합물 B-2를 수득한다. 팔라듐 촉매와 수소를 사용하여 B-2의 이산화질소 치환기를 환원시켜 화합물 B-3를 합성하고, 중간체 화합물 IA-1와 아마이드 커플링을 수행하여 화합물 B-4를 합성한다. 염산을 사용한 Boc그룹의 제거를 통해 최종 화합물 B-5를 수득한다.
실시예 68.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000042
(68-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
0 ℃로 냉각한 THF (3.8 ml) 중 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (200 mg, 0.88 mmol)에 DIPEA (200 μl, 1.15 mmol)과 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (217 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 반응 혼합액에 탄산수소 나트륨 포화용액을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출된 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 68-1 (364 mg)를 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000043
(68-2)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
메탄올:에틸아세테이트=1:2 혼합용액 (4 ml) 중 화합물 68-1 (150 g, 0.371 mmol)에 Pd/C (39 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 수소 가스를 충전 하여 실온에서 16시간 교반하였다. Celite filter 로 Pd/C을 제거하고 에틸아세테이트로 씻어주었다. 여액을 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물68-2 (139 mg, 100%)를 흰색 결정 형태로 수득하였다.
단계 3.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000044
(68-3)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(5-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물69-8 (100 mg, 0.27 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (60 mg, 0.22 mmol), HOAt (45 mg, 0.33 mmol), EDC·HCl (64 mg, 0.33 mmol)을 DMF (2.0 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 68-3 (14 mg, 10%)를 수득하였다.
단계 4.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000045
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
다이클로로메테인 (0.5 ml) 중 화합물 68-3 (14 mg, 0.02 mmol)에 4N HCl (55 μM, 0.22 mmol)을 첨가하고 실온에서 3일간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 68 (25 mg, 68%)를 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 9.08 (s, 1H), 8.17 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.74 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.61 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.92 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.46 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.94 (brs, 1H), 1.25-1.19 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 69.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000046
(69-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(2-클로로-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
0℃로 냉각한 THF (7.4 ml) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (10.0 g, 5.18 mol)에 DIPEA (1.1 ml, 6.22 mmol)과 THF (15ml)에 묽힌 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (1.28 g, 1.15 mmol)을 첨가 하고 실온에서 16시간 교반한다. 반응 혼합액에 탄산수소 나트륨 포화용액을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출된 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 하여 화합물 69-1 (2.0 g)을 얻었다. 화합물 69-1는 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000047
(69-2)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(2-메톡시-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
메탄올 (3 ml) 중 화합물 69-1 (200 mg, 0.54 mmol)에 나트륨 메톡사이드 (123 mg, 2.28 mmol)을 첨가 하고 65 ℃로 가열하여 16시간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축하고 물을 첨가한 뒤 에틸아세테이트로 3회 추출 한다. 추출 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 69-2 (138 mg, 70%)를 수득하였다.
이후, 실시예 68의 단계 2 ~ 단계 4에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 69을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000048
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.26 (s, 1H), 8.11 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.00 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.88 (brs, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 70.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000049
(70-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(2-(메틸아미노)-5-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 69-1 (200 mg, 539 mmol)에 메틸아민 (1.3 ml, 2.70 mmol; 2M in THF)을 첨가하고 60 ℃로 가열하여 16시간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 70-1 (141 mg, 72%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000050
(70-2)
tert-부틸 (4-((3S,5R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘-2-일)(메틸)카바메이트
1,4-다이옥산 (1.5 ml) 중 화합물 70-1 (141 mg, 0.38 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (126 mg, 0.58 mmol), 트리에틸아민 (80 μl, 0.57 mmol)에 DMAP (9.5 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고 65 ℃로 가열하여 24시간 교반한다. 반응 혼합액에 물을 첨가하여 반응을 종결하고 다이클로로메테인으로 2회 추출 한다. 추출 유기액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 70-2 (137 mg, 77%)를 수득하였다.
이후, 실시예 68의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 70을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000051
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.18-8.06 (m, 2H), 7.70-7.57 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.85 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.88 (brs, 1H), 1.21 (q, J=10.8 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 71.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000052
(71-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(2-(디메틸아미노)-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 69-1 (150 mg, 0.40 mmol)에 디메틸아민 (1.0 ml, 2.02 mmol; 2M in THF)을 첨가하고 65 ℃로 가열하여 16시간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 71-1 (116 mg, 77%)를 수득하였다.
이후, 실시예 68의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 71을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000053
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.19-8.10 (m, 2H), 7.65 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.98 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.99 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.52 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.93 (brs, 1H), 1.34-1.22 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H)
실시예 72.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000054
(72-1)
tert-부틸 N-[(tert-부톡시)카르보닐]-N-(4-클로로-5-니트로피리딘-2-일)카바메이트
0 ℃로 냉각한 다이클로로메테인 (3 ml) 중 2-아미노-4-클로로-5-니트로피리딘 (150 mg, 086 mmol), DIPEA (451 μl, 2.59 mmol), DMAP (10 mg, 0.09 mmol)에 디-tert-부틸 디카보네이트 (754 mg, 3.46 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 반응 혼합액에 물을 첨가하여 반응을 종결하고 다이클로로메테인으로 2회 추출 한다. 추출 유기액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 72-1 (250 mg, 77%)를 수득하였다.
단계 2
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000055
(72-2)
tert-부틸 tert-부톡시카르보닐(4-((3S,5R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘-2-일)카바메이트
0 ℃로 냉각한 THF (3 ml) 중 화합물 72-1 (250 mg, 0.67 mmol)에 DIPEA (140 μl, 0.80 mmol)과 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (217 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 반응 혼합액에 탄산수소나트륨 포화용액을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출 유기액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 72-2 (354 mg, 96%)를 수득하였다.
이후, 실시예 68의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예72을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000056
N-(6-아미노-4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.14-8.04 (m, 2H), 7.61 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.40 (brs, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.52-2.36 (m, 1H), 2.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.95-1.80 (brs, 1H), 1.30-1.12 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 73.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000057
(73-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(2-메틸-5-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
1,4-다이옥산:물=10:1 혼합 용매 (1.87 ml) 중 화합물69-1 (150 mg, 0.40 mmol)에 메틸붕소산 (212 mg, 2.02 mmol), 탄산 칼륨 (111 mg, 0.81 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고 120 ℃에서 24시간 교반한다. 반응 혼합액에 물을 첨가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출 유기액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 73-1 (40 mg, 28%)를 수득하였다.
이후, 실시예 68의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 73을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000058
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.55 (s, 1H), 8.13 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.54 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.08 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.88 (brs, 1H), 1.35- 1.21 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예 74.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000059
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
4-클로로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘을 출발 물질로 하여 합성법 B에 따라 표제 화합물 실시예 74를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.74 (s, 1H), 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18-8.06 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 4.18 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.09 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.75-2.60 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.19 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.83 (brs, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 0.93 (d, J=5.6 Hz, 3H)
실시예 75.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000060
(75-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(5-니트로-2-비닐피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
1,4-다이옥산:물=5:1 혼합 용매 (5.4 ml) 중 화합물 69-1 (200 mg, 0.54 mmol)에 비닐붕소산 피나콜에스터 (137 μl, 0.81 mmol), 인산칼륨 (286 mg, 1.35 mmol), PdCl2(dcypf) (23 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고 100℃로 가열하여 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출 유기액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 75-1 (101 mg, 52%)를 수득하였다
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000061
(75-2)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(2-포르밀-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
THF:물=7:1 혼합 용매 (3 ml) 중 화합물 75-1 (101 mg, 0.28 mmol)과 과요오드산나트륨 (351 mg, 1.64 mmol)에 사산화 오스뮴 (156 μl, 0.025 mmol; 4% sol.)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합액을 디클로로메테인으로 묽혀 탄산수소나트륨 포화용액과 물로 씻어준 후 유기액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 75-2 (41 mg, 40%)를 수득하였다.
단계 3.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000062
(75-3)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(2-(히드록시메틸)-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
0 ℃로 냉각한 메탄올 (1 ml) 중 화합물 75-2 (41 mg, 0.11 mmol)에 수소화붕소나트륨 (5 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 교반한다. 혼합 반응액에 얼음물을 첨가하여 반응을 종결하고 메탄올을 감압 농축한다. 남아 있는 수용액을 다이클로로메테인으로 3회 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축하여 화합물 75-3 (41 mg, 79%)를 수득하였다.
단계 4.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000063
(75-4)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
DMF (1 ml) 중 화합물 75-3 (41 mg, 0.11 mmol)에 이미다졸 (15 mg, 0.22 mmol)과 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (25 mg, 0.17mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고 다이클로로메테인으로 추출 후, 유기층을 염화 나트륨 포화용액으로 4회 씻어준다. 유기 추출액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 하여 화합물 75-4 (53 mg, crude)를 수득하였다. 화합물 75-4는 별도의 정제 없이 사용 하였다.
이후, 실시예 68의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 75을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000064
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.67 (s, 1H), 8.14 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 4.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H) 3.45-3.32 (m, 1H), 3.12 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.72 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.91 (brs, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 76.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000065
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
4-클로로-2-플루오로-5-니트로피리딘을 출발 물질로 하여 합성법 B에 따라 표제 화합물 실시예 76를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.38 (s, 1H), 8.12 (q, J=8.0, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.36 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.61 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.79 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.35 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.18 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 77.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000066
(77-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(2-(플루오로메틸)-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
다이클로로메테인 (1 ml) 중 화합물 75-3 (92 mg, 0.25 mmol)을 -20 ℃ 로 냉각하고 DAST (40 μl, 0.30 mmol)을 첨가한 후에 실온으로 승온하여 2시간 교반한다. 얼음물을 넣어 반응을 종결하고탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 8-9를 맞춘다. 혼합 용액을 다이클로로메테인으로 추출 하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 77-1 (21 mg, 23%)를 수득하였다.
이후, 실시예 68의 단계 2 ~ 단계 4 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 77을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000067
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.68 (s, 1H), 8.15 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.26 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.11 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.29 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H)
<합성법 C>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000068
화합물C-6의 일반적인 합성은 합성법 C에 예시되어 있다. 피리딘 화합물 C-1과 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 치환 반응을 진행하여 화합물 C-2를 수득한다. Suzuki coupling을 수행하여 치환기 R4을 도입하여 화합물 C-3를 수득한다. 팔라듐 촉매와 수소를 사용하여 C-2의 이산화질소 치환기를 환원시켜 화합물 C-4를 합성하고, 중간체 화합물 IA 와 아마이드 커플링을 수행하여 화합물 C-5를 합성한다. 염산을 사용한 Boc 그룹의 제거를 통해 최종 화합물 C-6를 수득한다.
실시예 78.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000069
(78-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-브로모-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
THF (20 ml) 중 3-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘 (1.0 g, 4.21 mmol)에 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (993mg, 4.63 mmol)과 트리에틸아민 (1.47 ml, 10.5 mmol)을 첨가하고 2시간 환류 교반 한다. 증류수를 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 78-1 (1.75 g, 100%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000070
(78-2)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(3-메틸-5-니트로피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
톨루엔:물=8:1 혼합 용매 (4.5 ml) 중 화합물 78-1 (220 mg, 0.53 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (14.9 mg, 0.05 mmol), 인산칼륨 (450 mg, 2.12 mmol)에 트리메틸보록신 (110 μl, 0.80 mmol)과 Pd(OAc)2 (5.9 mg, 0.03 mmol)을 첨가 하고 마이크로웨이브를 이용하여 140 ℃에서 30분 동안 교반 한다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 78-2 (102mg, 55%)를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 3.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000071
(78-3)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-아미노-5-메틸피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
에탄올 (4 ml) 중 화합물 78-2 (220 mg, 0.63 mmol)에 Pd/C (22 mg, 10% w/w)를 첨가하고 수소 충전 하에서 16시간 동안 교반 한다. 반응 혼합물을 celite filter 하고 여과액을 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 78-3 (202 mg, 0.63 mmol)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 4.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000072
(78-4)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(3-메틸-5-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 78-3 (220 mg, 0.68 mmol), 중간체 화합물 IA-1 (154 mg, 0.57 mmol), HOAt (185 mg, 1.14 mmol), EDC·HCl (225 mg, 1.14 mmol)을 DMF (5 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 78-4 (292 mg, 75%)를 수득하였다.
단계 5.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000073
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
다이클로로메테인 (3 ml) 중 화합물 78-4 (292 mg, 0.51 mmol)에 4N HCl (0.63 ml, 2.55 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 78 (176 mg, 63%)를 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.68(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.17-8.15(m, 1H), 7.65-7.57(m, 1H), 7.40(t, J=8.0Hz, 1H), 7.21(t, J=8.6Hz, 2H), 3.77(d, J=11.6Hz, 1H), 3.47(d, J=10.0Hz, 2H), 3.19(t, J=11.6Hz, 1H), 2.82(t, J=12.0Hz, 1H), 2.51(s, 3H), 2.21(d, J=12.4Hz, 1H), 1.98(br, 1H), 1.27-1.12(m, 1H), 0.97(d, J=6.0Hz, 3H)
실시예 79.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000074
(79-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-에틸-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
톨루엔:물=8:1 혼합 용매 (4.5 ml) 중 화합물 78-1 (220 mg, 0.53 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (14.9 mg, 0.05 mmol), 인산칼륨 (450 mg, 2.12 mmol)에 에틸보론산 (58.7 mg, 0.80 mmol)과 Pd(OAc)2 (5.9 mg, 0.03 mmol)을 첨가 하고 마이크로웨이브를 이용하여 140 ℃에서 1시간 동안 교반 한다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 79-2 (31 mg, 62%)를 노란색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 78의 단계 3 ~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 79을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000075
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-에틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.78(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.22-8.18(m, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.41(t, J=8.8Hz, 1H), 7.22(t, J=9.0Hz, 1H), 3.73(d, J=12.0Hz, 1H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.21(t, J=11.4Hz, 1H), 2.92-2.81(m, 4H), 2.22(d, J=11.4Hz, 1H), 2.01(brs, 1H), 1.41(t, J=7.4Hz, 3H), 1.28-1.19(m, 1H), 0.97(d, J=5.4Hz, 3H)
실시예80.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000076
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
합성법 C 에 따라 합성을 진행 하여 표제 화합물 실시예 80을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.69(s, 1H), 8.42(s, 1H),8.12(q,J=7.47Hz, 1H), 7.36(t, J=8.6Hz, 1H), 6.80(d, J=10.8Hz, 2H), 3.89(s, 1H), 3.76(d, J=12.4Hz, 1H), 3.46(d, J=12.4Hz, 2H), 3.19(t, J=11.8Hz, 1H), 2.82(t, J=12.6Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.21(d, J=13.2Hz, 1H), 1.99(brs, 1H), 1.27-1.18(m, 1H), 0.97(d, J=6.8Hz, 3H)
실시예 81.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000077
(81-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-시클로프로필-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
톨루엔:물=8:1 혼합 용매 (4.5 ml) 중 화합물 78-1 (220 mg, 0.53 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (14.9 mg, 0.05 mmol), 인산칼륨 (450 mg, 2.12 mmol)에 시클로프로필보론산 (137 mg, 1.59 mmol)과 Pd(OAc)2 (5.9 mg, 0.03 mmol)을 첨가 하고 마이크로웨이브를 이용하여 140 ℃에서 1.5시간 동안 교반 한다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 81-1 (141 mg, 71%)를 노란색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 78의 단계 3 ~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 81을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000078
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.70(s, 1H), 8.30(s, 1H),8.19(q,J=8.78Hz, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.42(t, J=8.8Hz, 1H), 7.23(t, J=8.8Hz, 2H), 4.03(d, J=13.2Hz, 1H), 3.66(d, J=12.4Hz, 1H), 3.51(brs, 1H), 2.88(t, J=12.4Hz, 1H), 2.23(t, J=10.8Hz, 1H), 2.17-2.00(m, 2H), 1.37-1.22(m, 4H), 1.02-0.92(m, 5H).
실시예 82.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000079
(82-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-클로로-5-니트로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
2-프로판올 (10 ml) 중 3,4-디클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 2.6 mmol)에 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (666 mg, 3.1 mmol)과 TEA (0.15 ml, 1.04 mmol)을 첨가 하고 50 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반한다. 혼합액을 감압 농축 하고 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 염화나트륨 포화용액으로 씻어 주었다. 유기 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축하여 화합물 82-1 (833 mg, 86%)를 노란색 고체로서 수득하였다.
이후, 실시예 78의 단계 3 ~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 81을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000080
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.69(s, 1H), 8.35(d, J=7.2Hz, 1H), 8.14(q, J=6.0Hz, 1H), 7.62-7.52(d, m, 1H), 7.38(t, J=8.4Hz, 1H) ,7.20(t, J=8.4Hz, 2H), 4.35-4.25(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.13(t, J=12.0Hz, 1H), 2.71(t, J=12.0Hz, 1H), 2.20(d, J=13.6Hz, 1H), 1.58(brs, 1H), 1.40-1.30(m, 1H), 0.96(d, J=6.4Hz, 3H)
실시예 83.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000081
(83-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-아미노-5-브로모피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
아세트산 (1.5 ml) 중 화합물 78-1 (180 mg, 0.43 mmol)에 철 (145 mg, 2.60 mmol)을 첨가하고 50 ℃로 가열 하여 1.5 시간 교반한다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인:에틸아세테이트=4:1 혼합 용매 (9 ml)로 묽혀 celite filter 한다. 여과액을 감압 농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 83-1 (164 mg, 99%)를 흰색 고체로 수득하였다.
이후, 실시예 78의 단계 4 ~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 83을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000082
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-브로모피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.15 (q, J=6.8 Hz, 1H), 7.62 (q, J=6.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.26 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.02 (brs, 1H), 1.23 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.0 Hz, 3H)
실시예 84.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000083
(84-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
N-메틸피롤리돈 (3.5 ml) 중 3-브로모-4-클로로-5-플루오로피리딘 (300 mg, 1.42 mmol)에 탄산 칼륨 (412 mg, 2.98 mmol)을 첨가하고 150℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 여과하여 고체를 제거하고 여액에 에틸아세테이트를 첨가하여 묽힌다. 염화 나트륨 포화 수용액으로 4회 씻어주고 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 84-1 (190 mg, 34%)를 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000084
(84-2)
tert-부틸 N-{4-[(3S,5R)-3-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-5-메틸피페리딘-1-일]-5-플루오로피리딘-3-일}카바메이트
1,4-다이옥산 (1.5 ml)에 화합물 84-1 (190 mg, 0.49 mmol), tert-부틸 카바메이트 (138 mg, 1.17 mmol), Xantphos (24 mg, 0.04 mmol), 탄산세슘 (320 mg, 0.98 mmol), Pd2(dba)3 (38 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고 마이크로웨이브를 이용하여 120℃에서 1.5시간 교반한다. 반응 혼합액을 celite filter 하고 여액을 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 84-2 (146 mg, 70%)를 수득하였다.
단계 3.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000085
(84-3)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 84-2 (146 mg, 0.34 mmol)에 염산 (2.6 ml, 10.3 mmol; 4N in 1,4-dioxane)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후 감압 농축한다. 잔류 화합물을 디클로메탄 (2.3 ml)로 묽히고 트리에틸아민 (0.24 ml, 1.72 mmol)과 디-tert-부틸 디카보네이트 (75 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트를 첨가하여 묽힌다. 에틸아세테이트로 추출 후 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 감압 농축 한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 84-3 (68 mg, 61%)를 수득하였다.
이후, 실시예 78의 단계 4 ~ 단계 5 에 따라 반응을 진행하여 표제 화합물 실시예 84을 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000086
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.15 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.2 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.20 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.77 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.02-1.83 (m, 1H), 1.25 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H)
<합성법 D>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000087
화합물 D-2의 일반적인 합성은 합성법 D에 예시되어 있다. 실시예 1에서 합성한 화합물 1-2와 중간체 화합물 IB를 아마이드 커플링 반응을 진행하여 화합물 D-1을 합성한다. 염산을 사용한 Boc 그룹의 제거를 통해 최종 화합물 D-2를 수득한다.
실시예 85.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000088
(85-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-(3-(3-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2,4-디플루오로벤즈아미도)피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 1-2 (44 mg, 0.14 mmol), 화합물 IB-1 (58 mg, 0.19 mmol), HOAt (39 mg, 0.29 mmol), EDC·HCl (55 mg, 0.29 mmol)을 DMF (1.8 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 4시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 85-1 (39 mg, 45%)를 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000089
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염
다이클로로메테인 (0.5 ml) 중 화합물 86-1 (39 mg, 0.065 mmol)에 4N HCl (162μM, 0.65 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 85 (20.6 mg, 55%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.09 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.12 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.21 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H)
화합물 D-2(표 3)는 화합물 1-2와 중간체 화합물 IB(표 6)를 사용하여, 합성법 D에 따라 반응을 진행하여 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000090
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000091
<합성법 E>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000092
화합물 E-2의 일반적인 합성은 합성법 E에 예시되어있다. 실시예 1에서 합성한 화합물 1-2와 중간체 화합물 IC를 아마이드 커플링 반응을 진행하여 화합물 E-1을 합성한다. 염산을 사용한 Boc 그룹의 제거를 통해 최종 화합물 E-2를 수득한다.
실시예 92.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000093
(92-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(3-(2,2',6-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 1-2 (105 mg, 0.28 mmol), 중간체 화합물 IC-1 (105 mg, 0.34 mmol), HOAt (78 mg, 0.57 mmol), EDC·HCl (113 mg, 0.57 mmol)을 DMF (2 ml)에 넣고 60 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 후 염화나트륨 포화 용액으로 4회 씻어 주었다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 후 감압 농축 하였고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 92-1 (40 mg, 26%)를 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000094
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
다이클로로메테인 (2 ml) 중 화합물 92-1 (40 mg, 0.07 mmol)에 4N HCl (0.1 ml, 0.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 92 (17 mg, 44%)를 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.71(d,J=8.8Hz, 1H), 8.35(d, J=6.8Hz, 1H), 8.06(q, J=7.9Hz, 1H), 7.58-7.48(m, 3H), 7.37-7.28(m, 3H), 4.30(d, J=12.4Hz, 1H), 4.14(d, J=12.8Hz, 1H), 3.41-3.38(m, 1H), 3.16-3.10(m, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.20(d, J=12.0Hz, 1H), 1.92(brs, 1H), 1.30(q, J=12.2Hz, 1H), 0.96(d, J=6.0Hz, 3H)
화합물E-2 (표 4)는 화합물 1-2와 중간체 화합물 IC(표 7)를 사용하여, 합성법 E에 따라 반응을 진행하여 수득하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000095
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000096
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000097
<합성법 F>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000098
화합물 F-5의 일반적인 합성은 합성법 F에 예시되어있다. 질산과 황산을 이용해 합성한 니트로늄 이온을 화합물 F-1에 첨가하여 화합물 F-2를 합성하고, 피리딘 화합물과 치환 반응을 진행하여 화합물 F-3를 수득한다. 팔라듐 촉매와 수소를 사용하여 F-3의 이산화질소 치환기를 환원시켜 화합물 F-4를 합성하고, 중간체 화합물 IA와 아마이드 커플링을 수행하여 화합물 F-5를 수득한다. 염산을 사용한 Boc그룹의 제거를 통해 최종 화합물 F-6를 수득한다.
실시예 103.
단계 1.
4-아이오도-5-니트로-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘 (F-2)
황산(2.3 ml)에 화합물 F-1 (500 mg, 2.03 mmol)을 첨가한 반응 혼합물에 황산 (3.3 ml)와 질산 (3.4 ml)의 혼합물을 -10 ℃에서 천천히 첨가하였다. 이후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물에 얼음을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 수용액으로 차례대로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 F-2 (212 mg, 36 %)를 수득하였다.
단계 2.
tert-부틸 (3S,5R)-5-메틸-1-(5-니트로-2,3-디히드로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트 (F-3)
화합물 F-2 (100 mg, 0.343 mmol)과 tert-부틸 (3S, 5R)-5-메틸피페리딘-3-일카바메이트 (78 mg, 0.364 mmol), DIPEA (0.12 ml, 0.69 mmol)를 에탄올 (0.7 ml)에 녹인 후 마이크로웨이브로 100 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 F-3 (107 mg, 83 %)를 수득하였다.
단계 3.
tert-부틸 (3S,5R)-(5-아미노-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일카바메이트 (F-4)
메탄올 (2.8ml)중에 화합물 F-3 (107 mg, 0.283 mmol)가 용해된 용액에 10% Pd/C (30 mg, 0.0283 mmol)을 첨가한 후 반응 용기에 수소가스를 충전하여 1기압에서 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체의 화합물 F-4 (65 mg, 66 %)를 수득하였다.
단계 4.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000099
(103-1)
tert-부틸 (3S,5R)-5-메틸-1-(5-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트
화합물 F-4 (65 mg, 0.187 mmol)와 중간체 화합물 IA-1 (53 mg, 0.195 mmol), DIPEA (0.17 ml, 0.951 mmol)를 DMF (2.3 ml)에 녹인 후 HATU(217 mg, 0.570 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액과 염화암모늄 수용액으로 차례대로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 화합물103-1(79 mg, 70 %)를 수득하였다.
단계 5.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000100
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
다이클로로메테인 (0.5 ml) 중 화합물 103-1 (39 mg, 0.065 mmol)에 4N HCl (162 μM, 0.65 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 103 (20.6 mg, 55%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ8.13-8.10 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.38 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.93-4.91 (m, 2H), 3.94 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.11 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.17 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.86-1.85 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.0 Hz, 3H)
실시예 104.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000101
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
실시예 104는 화합물 F-4와 중간체 화합물 IA-3를 사용하여, 합성법 F의 단계 4~ 단계 5에 따라 반응을 진행하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.10-8.07 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=10.4 Hz, 2H), 5.00-4.97 (m, 2H), 3.98 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.13 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 105.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000102
4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
실시예 105는 화합물 F-4와 중간체 화합물 ID를 사용하여, 합성법 F의 단계 4 ~ 단계 5에 따라 반응을 진행하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ8.11 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.04-5.01 (m, 2H), 3.97 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.12 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.71 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.18 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.18-1.16 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H)
<합성법 G>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000103
화합물 G-9의 일반적인 합성은 합성법 G에 예시되어있다. G-1에 메톡시를 토입하고, 질산과 황산을 이용해 합성한 니트로늄 이온을 화합물 G-2에 첨가하여 화합물 G-3를 합성한다. 브로민화수소를 이용하여 메틸이 제거된 화합물 G-4를 합성하고, 옥시염화인을 사용하여 알코올기를 염소로 치환한 화합물 G-5를 수득한다. 피리딘 화합물과 치환 반응을 진행하여 화합물 G-6를 합성하고 철과 염화암모늄을 사용하여 G-6의 이산화질소 치환기를 환원시켜 화합물 G-7를 합성한다. 중간체 화합물 IA와 아마이드 커플링을 수행하여 화합물 G-8를 합성하고, 염산을 사용한 Boc그룹의 제거를 통해 최종 화합물 G-9를 수득한다.
실시예 106.
단계 1.
4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (G-2)
Sealed tube에서 화합물 G-1 (1 g, 6.51 mmol)을 메탄올 (7.2 ml)에 녹인 후 메톡사이드나트륨 (1.1 g, 20.2 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 이후 110 ℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에틸아세테이트로 반응 혼합물을 묽힌 뒤 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH 1까지 산성화 하였다. 유기층을 농축한 뒤 물층을 에테르로 세척하고, 탄산나트륨 수용액으로 중화하여 다시 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조 후 여과, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 화합물 G-2 (654 mg, 67 %)를 수득하였다.
단계 2.
4-메톡시-3-니트로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (G-3)
0 ℃에서 화합물 G-2 (654 mg, 4.38 mmol)를 황산(2.3 ml)에 녹인 후, 질산 칼륨 (1.2 g, 11.84 mmol)을황산 (3.1 ml)에 묽혀 천천히 첨가하였다. 이후 천천히 승온하여 80 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물에 얼음을 첨가하고 50 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 9까지 염기화 하였다. 에틸아세테이트로 추출한 뒤 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 화합물 G-3 (321 mg, 38 %)를 수득하였다.
단계 3.
3-니트로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-올 (G-4)
Sealed tube에서 화합물 G-3 (50 mg, 0.259 mmol)를 아세트산 (0.1 ml)에 녹인 후 48 % 브롬산 수용액 (0.088ml, 0.776 mmol)을 첨가하였다. 이후 130 ℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 종료 후 50 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 5까지 중화하였다. 생성된 고체를 에테르로 세척하며 필터, 건조하여 베이지색 고체의 화합물 G-4 (46 mg, 99 %)를 수득하였다.
단계 4.
4-클로로-3-니트로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (G-5)
화합물 G-4 (46 mg, 0.255 mmol)를 염화 포스포릴 (3.83 mmol, 0.36 ml)에 녹인 후 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각 후 농축한 뒤, 0 ℃에서 얼음을 첨가한 후 50 % 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7까지 중화하였다. 에틸아세테이트로 추출한 뒤 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 추가 정제 없이 갈색 오일의 화합물 G-5 (36 mg, 81 %)를 수득하였다.
단계 5
tert-부틸 (3S,5R)-5-메틸-1-(3-니트로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트 (G-6)
화합물 G-5 (36 mg, 0.181 mmol)과 tert-부틸 (3S, 5R)-5-메틸피페리딘-3-일카바메이트 (78 mg, 0.363 mmol), 트리에틸아민 (0.076 ml, 0.543 mmol)을 2-프로판올 (0.7 ml)에 녹인 후 100 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 G-6 (55 mg, 81 %)를 수득하였다.
단계 6.
tert-부틸 (3S,5R)-1-(3-아미노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일카바메이트 (G-7)
화합물 G-6 (55 mg, 0.146 mmol)와 철 (129 mg, 2.31 mmol), 염화암모늄 (154 mg, 2.88mmol,)을 에탄올 (0.86 ml)와 물 (0.14 ml)에 녹인 후, 80℃ 로 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 탄산나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과, 농축하여 추가 정제 없이 주황색 오일의 화합물 G-7 (45 mg, 89 %)을 수득하였다.
단계 7.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000104
(106-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸-1-(3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일)카바메이트
화합물 G-7 (45 mg, 0.075 mmol)와 중간체 화합물 IA-1 (22 mg, 0.83 mmol), DIPEA (0.65 ml, 0.38 mmol)를 DMF (2.0 ml)에 녹인 후 HATU(86 mg, 0.225 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액과 염화암모늄 수용액으로 차례대로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 화합물 106-1 (31 mg, 70 %)를 수득하였다.
단계 8.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000105
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
다이클로로메테인 (0.5 ml) 중 화합물 100-1 (31 mg, 0.052 mmol)에 4N HCl (210 μM, 0.52 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 106 (15 mg, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ8.45 (s, 1H), 8.14 (q, J=8.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.39 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 3H), 2.76 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 107.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000106
N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
실시예 107는 화합물 G-7와 중간체 화합물 IA-3를 사용하여, 합성법 G의 단계 7 ~ 단계 8에 따라 반응을 진행하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 8.46 (s, 1H), 8.10 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=10.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 3H), 2.76 (t, J=12.2 Hz, 1H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 3H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 108.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000107
4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
실시예 108는 화합물 G-7와 중간체 화합물 ID를 사용하여, 합성법 G의 단계 7 ~ 단계 8에 따라 반응을 진행하여 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ8.50 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.65 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.19-3.13 (m, 3H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 1H), 1.07-1.04 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H)
<합성법 H>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000108
실시예 109.
단계 1.
4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥사이드 (H-2)
메탄올 (10 ml) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(2.0, 13.02 mmol)에 요소 과산화수소 (3.67 g, 39.06 mmol), 메틸트리옥소레늄(VII) (19.5 mg, 0.078 mmol)을 넣고 실온에서 7시간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축하여 메탄올을 제거 후 다이클로로메테인 (10 ml)으로 묽혀 30분 동안 교반한다. 고체는 여과하여 제거하고 여과액을 다이클로로메테인 (10 ml)으로 4회 추출한다. 다이클로로메테인 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과하였다. 여과액은 silica와 활성탄 pad로 재여과하고 다이클로로메테인:메탄올=10:1 혼합 용액으로 pad를 씻어 준 후 2차 여과액을 감암 농축 하여 화합물 H-2 (2.73 g, crude)를 얻었다. 화합물 H-2는 별도의 정제 없이 단계 2에 사용하였다.
단계 2.
4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트 (H-3)
톨루엔 (15 ml)에 아세트산 무수물 (5 ml)을 넣고 83 ℃ 로 가열 한 뒤 화합물 H-2 (2.73 g, crude)를 1시간 동안 10회에 걸쳐 첨가해 주었다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반 한 뒤, 반응 혼합액을 감암 농축고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 H-3(2.33 g, 85 %)를 갈색 오일로 수득하였다.
단계 3.
4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올 (H-4)
0 ℃ 로 냉각된 메탄올:물=1:1 혼합 용매 (10 ml) 중 화합물 H-3 (2.33 g, 11.01 mmol)에 탄산칼륨 (4.10 g, 29.73 mmol)을 첨가 하고 서서히 실온으로 승온 시킨다. 실온에서 4시간 동안 교반 하고, 감압 농축 하여 메탄올을 제거 한 뒤 여과하여 화합물 H-4 (1.79 g, crude)를 수득하였다.
단계 4.
4-클로로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온 (H-5)
다이클로로메테인 (45 ml) 중 화홥물 H-4 (1.79 g, crude)에 Dess-Martin periodinane (4.92 g, 11.60 mmol)을 넣고 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 고체는 여과하여 제거하고, 여과액을 탄산수소 나트륨 포화용액으로 씻어주고 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과 및 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 H-5 (1.47 g, 85 %)를 베이지색 고체로 수득하였다.
단계 5.
(R)-4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올 (H-6)
다이클로로메테인 (12 ml) 중 화합물 H-5 (1.55 g, 9.25 mmol)에 트리에틸아민 (6.5 ml, 46.24 mmol)과 RuCl(p-cymene)[(R,R-Ts-DPEN] (15 mg, 0.23 mmol)을 첨가 하고 질소를 충전하여 5℃ 로 냉각 시킨다. 포름산 (1.74 ml, 46.24 mmol)을 천천히 첨가 한 뒤 천천히 실온으로 승온하여 17 시간 동안 교반 한다. 반응 혼합액에 물과 탄산수소 나트륨 포화용액을 첨가하고 다이클로로메테인으로 3회 추출 한 뒤, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과 및 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 H-6 (561 mg, 36%)를 수득하였다.
단계 6.
(R)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (H-7)
0 ℃ 로 냉각된 다이클로로메테인 (8 ml) 중 화합물 H-6 (561 ml, 3.30 mmol)에 TBSOTf (1.14 ml, 4.96 mmol)과 2,6-루티딘 (0.77 ml, 6.60 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물을 첨가하여 반응을 종결하고 다이클로로메테인으로 3회 추출 후 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과 및 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 H-7 (890 mg, 95%)를 수득하였다.
단계 7
(R)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르브알데히드 (H-8)
THF (3.5 ml)에 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘 (0.36 ml, 2.11 mmol)을 넣고 - 50 ℃ 로 냉각한다. -25 ℃ 이상으로 온도가 오르지 않도록 n-BuLi (0.85 ml, 2.11 mmol; 2.5 M in Hexane)을 아주 천천히 첨가한다. 30분 에 걸쳐 천천히 0 ℃ 까지 승온 교반 하고, 다시 - 78 ℃ 로 냉각 하여 THF (2.3 ml) 중 화합물 H-8 (654 mg, 2.30 mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합액이 어두운 갈색이 되면 - 74 ℃ 에서 90 분간 교반 하고 DMF (0.53 ml, 6.90 mmol)을 첨가하여 동일 온도에서 2시간 교반한다. 반응 혼합액에 1N 염산 (4 ml)와 물 (4 ml)을 추가하고 물층을 디에틸 에테르로 2회 추출 한다. 유기층을 염화나트륨 포화용액으로 4회 씻어 주고 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과 및 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 H-8 (200 mg, 36%)를 수득하였다
단계 8.
(R)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴 (H-9)
THF (4.5 ml) 중 화합물 H-8 (674 mg, 1.78 mmol)을 0℃ 로 냉각 하여 28% 암모니아수 (2.4 ml, 35.66 mmol)과 요오드 (490 mg, 1.93 mmol)을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반하고 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결 한다. 에틸아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 물로 씻어 준 후 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과 및 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 H-9 (533 mg, 97%)를 노란색 오일로 수득하였다.
단계 9.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000109
(109-1)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-((R)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-시아노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
DMSO (0.3 ml) 중 화합물 H-9 (69 mg, 0.22 mmol)에 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트 (50 mg, 0.23 mmol)과 DIPEA (0.16 ml, 0.89 mmol)을 넣고 100 ℃ 에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합액을 실온으로 냉각 하여 물을 첨가하고 디에틸 에테르로 2회 추출 한다. 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과 및 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 109-1 (107 mg, 99%)를 무색 투명 오일로 수득하였다.
단계 10.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000110
(109-2)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-((R)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-카르바모일-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
에탄올 (1 ml) 중 화합물 109-1 (101 mg, 0.21 mmol)에 [Pd(dppf)Cl2] ·CH2Cl2 (3.4 mg, 0.004 mmol), 아세탈독심 (63 μl, 1.04 mmol), 물 (300 μl)을 넣고 질소로 충전한다. 반응 혼합액을 90 ℃ 에서 6시간 교반하고, 실온에서 아세탈독심 (63 μl, 1.04 mmol)을 추가하여 90 ℃ 에서 16시간 교반한다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 2회 추출 하고 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과 및 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 109-2 (62 mg, 60%)를 고체로 수득하였다.
단계 11.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000111
(109-3)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-((R)-3-아미노-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
THF (1 ml) 중 화합물 109-2 (62 mg, 0.12 mmol)을 0℃ 로 냉각 하고 테트라-N-부틸 암모늄 브로마이드 (40 mg, 0.12 mmol), 3N 수산화 나트륨 수용액 (184 μl, 0.55 mmol), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (25 mg, 0.086 mmol)을 첨가 하고 교반한다. 반응 혼합액이 어두운 갈색이 되면 5~10℃ 로 유지 하며 1시간 추가 교반 후 디에틸 에테르로 묽히고 10% 티오황산나트륨 수용액과 물을 첨가하여 반응을 종결한다. 디에틸 에테르로 2회 추출 하고 유기층을 물로 씻어 준 후 황산마그네슘 상에서 건조 후 여과 및 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 109-3 (30 mg, 52%)를 수득하였다.
단계 12.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000112
(109-4)
tert-부틸 ((3S,5R)-1-((R)-7-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일카복사미도)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-4-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
DMF (1 ml) 중 화합물 109-4 (30 mg, 0.063 mmol)에 중간체 IA-1 (21 mg, 0.075 mmol), DIPEA (53 μl, 0.30 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 40 ℃에서 하루 동안 교반 하였다. 반응 혼합액을 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 109-4 (27 mg, 60%)를 수득하였다.
단계 13.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000113
N-((R)-4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
다이클로로메테인 (0.5 ml) 중 화합물 110-4 (5 mg, 0.0068 mol)에 4N HCl (0.25μl, 0.10 mmol)을 첨가하고 하루 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 실시예 109 (2.2 mg, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ8.47 (s, 1H), 8.12 (q, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.37 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 3H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.20 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.90 (brs, 1H), 1.24 (q, J=12.0 Hz, 1H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 110.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000114
N-((R)-4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염
실시예 110는 화합물 H-9와 tert-부틸 ((3R,4R,5S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하여, 합성법H의 단계 9 ~ 단계 14에 따라 반응을 진행하여 수득하였다
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ8.55 (s, 1H), 8.12 (q, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.26-3.11 (m, 3H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.90 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 1H)
<중간체 합성법 IA>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000115
화합물 IA의 일반적인 합성은 합성법IA에 예시되어 있다. 황산과 메단올을 이용하여 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산을 메틸화 하여 화합물 IA-b를 수득한다. 붕소산 화합물 BI-1a또는 붕소 에스테르 화합물 BI-1b과 함께 Suzuki coupling을 진행하여 에스터 화합물 IA-c을 얻고, 이어서 가수분해를 진행하여 화합물 IA를 수득한다.
중간체 IA-1.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000116
(IA-1a)
메틸 3-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트
3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 (500 mg, 2.60 mmol)을 에틸아세테이트:에탄올=1:1 혼합용매 (15 ml)로 녹인 후 메틸 3-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (2.6 ml, 5.19 mmol; 2M in Hexane)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합용액을 감압 농축 하여 화합물 IA-1a(527 mg, 98%)을 흰색 결정으로 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000117
(IA-1b)
메틸 2,2',6,6'-테트라플루오로비페닐-3-카복실레이트
화합물IA-1a (50 mg, 0.24 mmol), KF (46 mg, 0.798 mmol), Pd2(dba)3 (44 mg, 0.048 mmol), P(t-Bu)3 (97 μl, 0.097 mmol; 1M in toluene), 2,6-디플루오로페닐보론산 (95 mg, 0.60 mol)을 THF:물 = 10:1 혼합용매 (2.5 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90℃ 에서 1.5 시간 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물IA-1b(44 mg, 64%)를 수득하였다.
단계 3.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000118
(IA-1)
2,2',6,6'-테트라플루오로비페닐-3-카르복실산
THF:물=2:1 혼합용매 (5 ml)중 화합물 IA-1b (130 mg, 0.46 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (58 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 화합물 IA-1 (115 mg, 93%)를 베이지색 고체로 수득하였다.
다음 중간체 IA (표 5)는 적합한 붕소산 화합물 BI-1a 또는 붕소산 에스터 화합물 BI-1b를 이용하여 합성법 IA 에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000119
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000120
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000121
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000122
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000123
<중간체 합성법 IB>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000124
화합물 IB의 일반적인 합성은 합성법 IB에 예시되어 있다. IA-1a를 붕소산 화합물 또는 붕소 에스테르 화합물과 함께 Suzuki coupling 반응을 진행하여 에스터 화합물 IB-a을 얻고, 이어서 가수분해를 진행하여 화합물 IB를 수득한다.
중간체 IB-1.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000125
(IB-1a)
메틸 3-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2,4-디플루오로벤조에이트
화합물 IA-1a (134 mg, 0.65 mmol), KF (124 mg, 2.14 mmol), Pd2(dba)3 (148 mg, 0.16 mmol), P(t-Bu)3 (162 μl, 0.32 mmol; 2M in toluene), 2-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (450 mg, 1.59 mmol)을 THF:물=10:1 혼합용매 (6.6 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90 ℃ 에서 30분 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IB-1a (190 mg)를 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000126
(IB-1)
3-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2,4-디플루오로벤조산
THF:물=2:1 혼합용매 (5 ml)중 화합물 화합물 IB-1a (190 mg, 0.58 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (73 mg, 1.75 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 화합물 IB-1 (58 mg, 32%)를 수득하였다.
다음 중간체 IB (표 6)는 적합한 붕소산 또는 붕소산 에스터 화합물를 이용하여 합성법 IB 에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000127
< 중간체 합성법 IC>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000128
화합물 IC의 일반적인 합성은합성법IC에 예시되어 있다. IA-1a를 적합한 붕소산 화합물 또는 붕소 에스테르 화합물과 함께 Suzuki coupling 반응을 진행하여 에스터 화합물 IC-a을 얻고, 이어서 가수분해를 진행하여 화합물 IC를 수득한다.
중간체 IC-1.
단계 1.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000129
(IC-1a)
메틸 2,2',6-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
화합물 IA-1a (414 mg, 2.0mmol), KF (515 mg, 6.6 mmol), Pd2(dba)3 (367 mg, 0.4 mmol), P(t-Bu)3 (0.4ml, 0.8 mmol; 2M in toluene), (2-플루오로페닐)붕소산 (336 mg, 2.4 mmol)을 THF:물=10:1 혼합용매 (10 ml)에 넣고, 마이크로웨이브를 이용하여 90℃ 에서 30분 동안 반응하였다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 얻은 유기 혼합액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축하였다. 감압 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 IC-1a (138 mg, 26%)를 수득하였다.
단계 2.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000130
(IC-1)
2,2',6-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
THF:물=2:1 혼합용매 (5 ml)중 화합물 화합물 IC-1a (138 mg, 0.52 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (108 mg, 2.59 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 물층에 1N 염산을 첨가하여 산성 조건으로 만든다. 물층을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 화합물 IC-1 (72 mg, 68%)를 수득하였다.
다음 중간체 IC (표 7)는 적합한 붕소산 또는 붕소산 에스터 화합물을 이용하여 합성법 IC 에 따라 합성하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000131
<중간체 합성법 ID>
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000132
단계 1.
메틸 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조에이트 (ID-b)
EtOH:EA=1:1 혼합 용매 (17 ml) 중 6-아미노-3-브로모-2-플루오로벤조산 ID-a (666 mg, 2.85 mmol )에(트리메틸실릴)디아조메탄 (2.8 ml, 5.69 mmol; 2M in Hexane)을 천천히 첨가하고 실온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합액을 감압 농축하여 별도의 정제 없이 화합물 ID-b (603 mg, 86%)를 수득하였다.
단계 2.
메틸 4-아미노-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (ID-c)
화합물 ID-b (300 mg, 1.21 mmol), 2,6-디플루오로페닐 보론산 피나콜 에스테르 (1.45 g, 6.05 mmol), PEPPSI-IPr (82 mg, 0.12 mmol), 탄산세슘 (138 g, 4.23 mmol)을 DME:H2O=2:1 혼합 용매 (5 ml)에 첨가 하고 마이크로웨이브를 이용하여 120 ℃에서 50분 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 묽히고 염화 나트륨 포화용액으로 2회 씻어 준다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과 후 감압 농축 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 ID-c (330 mg, 97%)를 흰색 결정형 고체로 수득하였다.
단계 3.
4-아미노-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (ID)
THF:H2O=2:1 혼합 용매 (13 ml) 중 화합물 ID-c (330 mg, 1.17 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (245 mg, 5.85mmol)을 넣고 45 ℃로 가열하여 16시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 에테르 용액으로 2회 씻어주고, 교반 상태의 수용액에 1N 염산을 조금씩 첨가하며 산성 조건으로 만든다. 생성된 고체를 여과하여 화합물 ID (288 mg, 92%)로 수득하였다.
실시예에서 제조된 상기 기재 화합물을 다음과 같이 평가하였다
실험예1 : 생화학적 효능 검색법을 이용한 PIM 억제제 평가
PIM-1, PIM-2, 그리고 PIM-3 키나아제의 활성은 형광 편광을 이용한 효능검색법을 이용하여 측정하였다. 실험에 사용한 PIM 키나아제 효소, BAD 단백질 유래 펩타이드 기질 그리고 ATP는 10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 10 mM MgCl2, 0.05% NaN3, 0.01% Triton X-100 과 2 mM 다이티오트레이톨(DTT)이 포함된 완충용액을 사용하여 적정 농도로 묽혔다. PIM 키나아제 효능검색법은 384-well 검정색 폴리스타이렌 마이크로플레이트를 사용하여 진행하였다. 시험 화합물들은 100% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 사용하여 1:3 비율로 묽혀 억제제의 10개 농도에 따른 키나아제 활성 관계를 통해 억제능을 결정하였다. DMSO로 묽힌 화합물은 완충용액을 사용하여 한번 더 묽혀서 2.5 μL를 마이크로플레이트에 넣었으며 최종 DMSO의 농도는 1%가 되게 만들었다. 여기에 최종 농도가 1 nM이 되게끔 2.5 μL의 PIM-1, PIM-2, 그리고 PIM-3을 넣고 20분간 교반 시켰다. 그리고 5 μL의 ATP(최종 농도는 PIM-1, PIM-2, 그리고 PIM-3에 대해서 각각 30 μM, 5 μM, 그리고 20 μM)와 100 nM의 5-FAM이 표지된 BAD 펩타이드를 넣은 후 상온에서 90분간 반응시켰다. 그 후 IMAP 시약(Molecular Devices, 75% 완충용액 A: 25% 완충용액 B, 600배 묽힌 beads)을 넣어 키나아제 반응을 멈춘 후 상온에서 2시간 더 반응을 시킨 후에 Infinity F200 plate reader(Tecan)를 사용하여 485 nm의 여기파장과 530 nm의 형광파장에서 형광 편광값을 측정하였다. 데이터는 GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., La Jolla, U.S.A.) 소프트웨어의 4-매개변수 회귀곡선 분석(4- parameter logistic fit)을 사용하여 처리하여 각 시험 화합물의 IC50값을 결정하였다.
실험결과는 표 9에 요약 기술하였다.
실험예 2 :인간 혈액암 세포주의 세포성장에 대한 억제 효과 평가
본 발명에 따른 화합물이 인간 혈액암 세포주 성장에 대한 억제 효과능이 있는지 세포 생존능 시험법 (cell viability assay) 을 통해 확인 하였다.
3가지 인간 급성 골수성 백혈병 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 세포주 (KG-1, EOL-1, MOLM-16)를 1% 페니실린-스트렙토마이신 (Penicillin-Streptomycin) 을 포함하는 각각 성장 조건에 맞는 배지에 배양하였다 (표8). 각각의 배지에 구당1.5X104 세포를 96구 배양플레이트에 배양 후 발명의 화합물 또는 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 비히클을 함유하는 세포 배양 배지에 37℃, 5% CO2 조건에서 3일동안 배양하였다.
세포 생존 정도를 확인 하기 위하여, 상기 각 배양된 세포에 Cell Counting Assay Kit-8 (CCK-8, Dojindo) 용액을 첨가하여 37℃, 5% CO2 조건에서 4시간 동안 반응시킨 후 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 화합물의 GI50는 시그마플롯 (SigmaPlot, version10.0) 시스탓 소프트웨어 (Systat software) 를 이용하여 산출 하였다.
실험결과는 표 9에 요약 기술하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000133
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000134
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000135
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000136
N.D: Not Detected
실험예 3 :마우스에서의 약물동태 평가
평가할 물질을 10% DMSO/10% Tween 80/80% 주사용수에 녹여 3 mg/kg 용량으로 BALB/c 마우스에 정맥투여(IV)하고 5 mg/kg 용량으로 경구투여(PO)한 후, 8시간까지 혈액을 채취하여 혈중농도를 LC-MS/MS를 사용하여 정량하였다. 실험에 사용된 개체 수는 각 군당 3마리를 사용하였다.
실험결과는 표 10에 요약 기술하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000137
실험예 4 :hERG 채널 활성도 억제능 평가
Coverglass에 미리 준비된 HEK-hERG을 기록용 chamber로 옮기고 external solution을 계속해 순환시켰다. external solution 조성은 140 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glucose, pH7.4로 구성되어 있다. Whole cell patch를 위한 internal pipette solution은 120mM KCl, 1 mM MgCl2, 3mM Mg-ATP, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, pH 7.2로 구성되었다. hERG current는 voltage clamp mode에서 Axopatch 700B, DigiData 1440A, pClamp10.4를 이용하여 측정하였고, -70 mV에서 기본 막전위를 holding 후 +40mV에서 2 sec, -50 mV에서 2 sec의 순서로 단계별 전압의 변화를 주어 potassium channel의 current를 측정하였다 (10회 측정 후 평균값). 앞의 normal current 측정 후 실시예 화합물를 농도에 맞추어 10분간 처리하고, 동일한 전압의 변화를 가하여 이에 의해 나타나는 current의 변화를 10회 반복 측정하여 시험 약물의 hERG channel activity 억제 여부를 아래 수학식 1의 %hERG activity로 계산 하였다. Whole cell patch clamp의 access Resistace (Ra) 값은 10~20 MΩ으로 사용하였다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000138
실시예 화합물의 hERG 심독성 실험 결과는 도 1과 표 11에 요약 기술하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000139
실험예 5 :혈액암 동물모델 효능평가
SCID mice(암컷, 7주령) 1개체당 Molm-16 세포를 우측 옆구리에 피하주사하여 종양 발달을 유도하였고, 평균 100 mm3크기의 종양을 보유한 SCID mice를 선별하여 실험하였다. 실험군은 대조군(vehicle)과 약물투여군으로 나누고, 약물투여군에는 하루에 한번 주 5회, 2 mg/kg 경구투여로 약 2주간 진행하였다. 대조군(vehicle)의 증가한 종양 크기(increased tumor volume, ITV)와 약물투여군의 증가한 종양 크기(ITV)를 측정하였다.
대조군과 약물투여군의 ITV를 비교하여, 하기 수학식 2에 따라 종양 크기 증가 억제 비율(tumor growth inhibition, TGI)을 계산하였다.
[수학식 2]
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000140
실시예 화합물의 종양크기 증가억제 실험 결과는 도 2a-2e 및 표 12에 요약 기술하였다.
Figure PCTKR2023005916-appb-img-000141

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (1)의 PIM 키나아제 억제 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023005916-appb-img-000142
    상기 식에서,
    R1은 비치환 또는 치환된 NH2이고;
    R2는 H 또는 OH이고;
    R3은 C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이고;
    R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 또는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 아민이거나, 또는
    R4및 R5는 함께 C4-C7 사이클로알킬을 이루거나, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 이루고, 이때, C4-C7사이클로알킬, 상기 4원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 OH로 치환되고;
    R6, R8및 R9은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C6알킬이고;
    R7은 할로이고
    R10은 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    R11은 H, 할로, ORa, -NRaRb, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)SO2Rb, -C(=O)NRaRb, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -SO2Ra, -S(=O)Ra, -SRa, 시아노, 이미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 ORa, 이미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴은 선택적으로 1종 이상, 바람직하게는 1종 내지 3종, 1종 또는 2종의 -OH, 옥소, 할로, 4원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 12원의 헤테로아릴, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -SO2Ra, -C(=O)Rc, 비치환 또는 C1-C6알킬로 1 또는 2 치환된 아민으로 치환될 수 있고, 또는
    R10 및 R11은 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    이때, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 C4-C7사이클로알킬을 이루거나 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 이루고;
    R12은 H, 할로, -C(=O)NRaRb, -SO2NRaRb이고;
    R13는 H 또는 할로이고;
    R14는 H, 또는 비치환 또는 치환된 NH2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 비치환된 NH2이거나, 1 또는 2의 C1-C6알킬로 치환된 NH2인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R3은 C1-C4알킬 또는 할로C1-C4알킬인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 하이드록시C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C4알킬로 치환되거나 비치환된 아민이거나,
    또는 R4및 R5는 함께 C5-C6사이클로알킬을 이루거나, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 5원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬을 이루고, 이때, 상기 C5-C6 사이클로알킬, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 5원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 OH로 치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    구체적인 일 양태로서, R6, R7, R8및 R9은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 C1-C4알킬인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R10은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R11은 H, 할로, ORa, -NRaRb, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)SO2Rb, -C(=O)NRaRb, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -SO2Ra, -S(=O)Ra, -SRa, 시아노, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 10원의 헤테로아릴이고,이때, 상기 ORa, 이미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 또는 4원 내지 10원의 헤테로아릴은 선택적으로 1종 이상의 -OH, 옥소, F, Cl, Br, 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 4원 내지 10원의 헤테로아릴, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, -SO2Ra, -C(=O)Rc, 비치환 또는 C1-C3알킬로 1 또는 2 치환된 아민으로 치환될 수 있고, 이때 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬이거나, 또는 5원 내지 6원의 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 C4-C7사이클로알킬을 이루거나 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 이루는 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 R10 및 R11은 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자와 함께 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원의 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 R12은 H, F, Cl, Br,
    Figure PCTKR2023005916-appb-img-000143
    또는
    Figure PCTKR2023005916-appb-img-000144
    인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 R13은 H, F, Cl 또는 Br인 것인, 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    하기 화합물 1) 내지 110)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 광학 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    1) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    2) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    3) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    4) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    5) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(테트라하이드로-2H -피란-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    6) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-에톡시-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    7) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-에틸-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    8) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    9) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    10) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(디메틸아미노)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    11) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(아제티딘-1-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    12) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    13) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
    14) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-시아노-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    15) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    16) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    17) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    18) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    19) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    20) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(모르폴리노메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    21) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(((R))-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    22) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    23) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((E)-(메톡시이미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
    24) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    25) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(에톡시메틸)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    26) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(디플루오로메틸)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    27) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    28) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(히드록시메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    29) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메톡시메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    30) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(1,4-디아제판-1-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    31) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-이소부티라미도-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    32) 4'-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    33) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N4',N4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,4'-디카르복사미드 이염산염;
    34) N-(4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    35) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메틸설포닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    36) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메틸설폰아미도)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    37) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메틸티오)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    38) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(1,4-옥사제판-4-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    39) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    40) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    41) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    42) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-( 메틸술포닐)피페라진-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    43) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(3-옥소모르폴리노)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    44) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    45) 4'-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드;
    46) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((S)-3-메틸모르폴리노)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    47) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((R)-3-메틸모르폴리노)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    48) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    49) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    50) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    51) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    52) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(2-메톡시에틸))-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    53) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(메틸설피닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    54) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    55) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(4-옥소피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    56) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
    57) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
    58) 4'-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
    59) 4'-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 삼염산염;
    60) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-4'-(클로로메틸)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    61) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(((R))-테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    62) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-(((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    63) 3'-((4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바모일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 이염산염;
    64) 메틸 3'-((4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)카르바모일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 이염산염;
    65) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    66) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    67) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-모르폴리노-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    68) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    69) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    70) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    71) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    72) N-(6-아미노-4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    73) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    74) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,6-디메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    75) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    76) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    77) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6-(플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    78) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    79) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-에틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    80) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    81) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    82) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    83) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-브로모피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    84) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    85) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염;
    86) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5,7-디플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염;
    87) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5,7-디플루오로크로만-6-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염;
    88) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(4,6-디플루오로-1H-인돌-5-일)-2,4-디플루오로벤즈아미드 이염산염;
    89) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    90)N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    91) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3'-에톡시-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    92) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    93) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',4',6-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    94) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6-트리플루오로-N4',N4'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,4'-디카르복사미드 이염산염;
    95) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2'-클로로-2,6,6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    96) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-N3',N3'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
    97) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N3'-사이클로프로필-2,6,6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
    98) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N3'-(tert-부틸)-2,6,6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
    99) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,6,6'-트리플루오로-N3',N3'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염;
    100) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,2',6-트리플루오로-5'-(피롤리딘-1-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    101) N3-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N3'-사이클로프로필-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르복사미드 이염산염; 및
    102) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5'-(N-사이클로프로필설파모일)-2,2',6-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    103) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    104) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    105) 4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    106) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    107) N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    108) 4-아미노-N-(4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염;
    109) N-((R)-4-((3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염; 및
    110) N-((R)-4-((3R,4R,5S)-3-아미노-4-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)-7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)-2,2',6,6'-테트라플루오로-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드 이염산염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 PIM 키나아제 억제 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, PIM 키아나제 활성과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환은 PIM1, PIM2 및 PIM3 중 적어도 하나의 발현 또는 활성이 상향조절된, 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 PIM 키나아제 활성과 관련된 질환은 암, 골수 증식성 장애, 자가면역질환 또는 죽상동맥경화증인 것인, 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광암, 또는 혈액암인, 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 혈액암은 림프종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 미만성 큰-B 세포 림프종, 외투세포림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인, 약학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 골수 증식성 장애는 진성 적혈구 증가증, 진성 고혈소판증, 만성 골수성 백혈병, 골수섬유증, 일차성 골수섬유증, 골수화생을 동반한 골수섬유증, 진성 적혈구 증가증/진성 고혈소판증 후 골수섬유증, 진성 고혈소판증 후 골수섬유증 또는 진성 적혈구 증가증 후 골수섬유증인, 약학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 자가면역질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 알레르기, 식품 알레르기, 천식, 낭창, 염증성 장질환 또는 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 게실증, 그레이브스병, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 혈관염, 자가면역 갑상선염, 피부염, 건선, 피부경화증, 전신 경화증, 백반증, 이식편대숙주병, 쇼그렌 증후군, 사구체신염, 또는 I형 진성 당뇨병인, 약학적 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 추가의 암 치료제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  20. 제12항에 있어서, 비약물 요법과 함께 사용되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 PIM 키나아제 억제 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, PIM 키아나제 활성과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 추가의 암 치료제를 함께 투여하거나 또는 비약물 요법과 함께 사용하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. PIM 키아나제 활성과 관련된 질환의 예방, 개선 또는 치료에 사용하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 PIM 키나아제 억제 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 동위원소변형체, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 추가의 암 치료제를 함께 투여하거나 또는 비약물 요법과 함께 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
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