KR20160115996A - 피라졸론 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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    • Y10S514/908—

Abstract

본원에 개시된 본 발명은 전립선암, 유방암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 및 다른 암들의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 본 발명은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 또한, 본원에 개시된 본 발명은 선별된 PPARα 길항제의 치료 유효량의 투여를 통한 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 HCV 감염 및 HIV 감염과 같은 바이러스성 감염의 치료에 유용하다.

Description

피라졸론 화합물 및 이의 용도{PYRAZOLONE COMPOUNDS AND USES THEREOF}
본 발명은 전립선암, 유방암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료에 유용한, 새로운 피라졸론 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 대한 것이다. 본원에 개시된 본 발명은 또한 선별된 PPARα 길항제의 투여를 포함하는, 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 HCV 감염 및 HIV 감염과 같은 바이러스성 감염의 치료에 유용하다.
그동안 각종 암의 치료에 있어 대단한 발전이 있어왔으나, 많은 경우에서 암 치료는 문제의 암보다 건강한 세포에 화학 독성을 단지 조금 덜 보일 뿐인, 하나 이상의 항암제를 투여하는 것의 문제가 되어왔다. 이러한 문제에 대해, 특정 암 세포에 특별한 표현형 거동을 확인하고, 이해하며, 이용하는 것을 목적으로 한 실질적인 연구 노력이 있어왔다. 대부분의 종류의 암 세포들은 정상적인 세포에서 발견되는 산화적 인산화보다는 호기성 당분해를 통하여 세포 과정에 필요한 에너지를 발생시킨다는 것이 오랫동안 관찰되어왔다. "와버그(Warburg) 효과"로 알려지게 된 이러한 과정은 에너지 효율이 매우 낮고, 부족한 에너지를 보충하기 위해 암 세포 미토콘드리아가 포도당 발효에 의존하는 것을 필요로 한다. 아마도 1990년대 중반부터 연구자들은 "와버그 효과"를 이용하는 암의 치료 방법 및 암 세포 미토콘드리아 대사의 관련된 측면들을 밝히려는 노력을 해왔다. 예를 들어, Wang 등, Small mitochondrial-targeting molecules as anti-cancer agents, Mol. Aspects Med. 2010 February; 31(1): 75-92 참조.
Samudio 등, J. Clin. Invest. 120: 142-156 (2010)에서는, 특정 백혈병 세포주에서 "최근 백혈병 세포에서 미토콘드리아 탈공역(uncoupling) - ATP 합성 없이 지속적인 산소의 환원 - 이 당분해를 억제할 수 있는 산소의 능력을 회피하는 것으로 나타났는데, 이는 피루브산염 산화로부터 지방산산화(FAO)로의 전환을 통해 당분해에 대한 대사적 선호를 촉진할 수 있다"고 개시하였다. Samudio 등 또한 지방산산화의 억제가 인간 백혈병 세포를 세포 사멸에 민감하게 할 수 있었으며, 지방산산화의 억제가 백혈병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타내는 자료를 제공하였다.
PPARα는 지방산산화의 중요한 조절 물질로 알려져 있다. Pyper 등, Nucl. Recept. Signal. 8:e002., e002 (2010) 참조. PPARα 유전자의 발현은 인간 만성 림프구성 백혈병(CLL)일 때 더 높으며, 이는 해당 종류의 암을 지방산산화 감소를 목적으로 한 치료에 민감하게 할 수 있다는 것이 보고된 바 있다(Samudio 등, J. Clin. Invest. 120:142??156 (2010)). 이러한 효과는 여러 암 종류에 일반화할 수 있다. 예를 들어, 난소암 및 유방암(Linher-Melville 등, 2011, BMC, 4;11:56)은 지방질이 풍부한 환경에서 잘 자라며, 따라서 지방산 대사를 감소시키는 표적요법에 의해 부정적으로 영향을 받을 수 있다(Nieman 등, 2011, Nat Med. 2011 Octt 30;17(11):1498-503). 지방산산화에 의존적인 다른 암들에는 전립선암(Liu, Prostate Cancer Prostatic Dis., 2006; 9(3):230-4), 결장암(Holla 등, 2011, JCB 286(34):30003-30009), 췌장암(Khasawneh 등, 2009, PNAS, 106(9):3354-3359) 및 폐암(Zaugg 등, 2011, Genes and Development, 25:1041-1051)이 있다.
GW6471(Xu 등, Nature 415, 813-817 (2002)) 및 MK-866(Kehrer 등, Biochem. J. 356, 899-906 (2001))은 PPARα의 길항제로서 확인되었다. 게다가, FLAP의 억제제로서 주로 활동하는 MK-866는 인간 만성 림프구성 백혈병 세포주에서 세포 사멸을 FLAP-비의존적 방식으로 유도한다는 것이 개시되어 있으며, 또한 전립선 및 교아 세포종 세포주에서 세포 사멸을 유도한다는 것이 개시되어 있다.
만성 골수성 백혈병(CML)은 조혈 줄기 세포(HSC) 질환의 사례이다. 2008년에 Ito 등은 전골수성 백혈병(PML) 유전자 발현상의 손실을 CML에서의 유리한 결과와 연관짓는 증거를 개시하였다(Nature, 2008 June 19; 453 (7198) 1072-1078). 더욱 최근에 Ito 등은 PML 경로에서, PPARδ의 손실 및 이와 동반된 미토콘드리아 지방산산화의 억제가 조혈 줄기 세포(HSC) 유지의 상실을 유도하였음을 개시하였다(Nature Medicine 18, 1350-1358 (2012)). 게다가, Carracedo 등은 PML의 발현은 3D 기저막 유방암에서의 관내 충진을 가능케 했던 반면, 그 효과는 지방산산화의 억제에 의해 반전되었음을 개시하였다(J. Clin. Invest. 2012;122(9):3088-3100). 상기 및 기타 증거는, PPAR(PPARα 포함)의 길항작용을 통한 지방산산화의 억제가 백혈병 줄기 세포의 차이를 억제하는데 효과적일 것이고, 따라서 급성 및 만성 골수성 백혈병은 물론 다른 암들의 발병 및/또는 재발을 예방하는 데 효과적일 것이라는 우리의 견해를 뒷받침한다.
또한, PPARα 길항제는 HCV 복제를 억제하는 것으로 나타났으며, 이로써 HCV 감염의 치료에 유용하다는 것이 입증되었다(Rakic, B. 등, Chem. & Biol. 13, 23-30 (January 2006)). 일부 실시예에서, PPAR 조절 물질은 바이러스성 전사 및 복제를 억제하는 것으로 나타났으며, 이로써 바이러스성 질환의 치료에 유용하다는 것이 입증되었다(Capeau 등, PPAR Research Volume 2009, Article ID 393408, 2 pages). 일부 실시예에서, PPARα 길항제는 HIV 감염의 치료에 유용하다. 또한, PPARα 길항제는 대사 장애의 치료에 유용한 것으로 개시되었다(WO2012/027482A2). 대사 장애는 당뇨병, 비만, 대사 장애 증후군, 포도당 내성 손상, X 증후군 및 심혈관 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 언급된 모든 문헌 및 특허 출원서는 각각의 개별적인 문헌 또는 특허 출원서가 참조로 인용된 것이 구체적이며 개별적으로 명시된 것과 같은 수준으로 본원에 참조로서 포함된다.
그러므로, 전립선암, 유방암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 및 다른 암들의 치료에 유용한 조성물에 대한 지속적인 요구가 기술분야에 존재한다. 본 발명은 기술분야의 이런 충족되지 못한 요구를 다루고자 한다.
본원에 개시된 본 발명은 전립선암, 유방암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 및 다른 암들의 치료에 유용한, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 본 발명은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 또한, 본원에 개시된 본 발명은 선별된 PPARα 길항제의 치료 유효량의 투여를 통한 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 HCV 감염 및 HIV 감염과 같은 바이러스성 감염의 치료에 유용하다.
본원에 개시된 본 발명은 전립선암, 유방암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 및 다른 암들의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 본 발명은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 또한, 본원에 개시된 본 발명은 선별된 PPARα 길항제의 치료 유효량의 투여를 통한 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 HCV 감염 및 HIV 감염과 같은 바이러스성 감염의 치료에 유용하다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00002
또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 것인데, 여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1- 6알킬이며 이는 선택적으로 할로겐으로 단일, 2, 또는 3치환되어 있으며, 또는
R1 및 R2는 함께 결합하여, 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있는 -C3-6시클로알킬을 형성하고;
R3은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
(a)
Figure pct00003
,
(b) 아릴,
(c) 헤테로아릴,
(d)
Figure pct00004
,
(e)
Figure pct00005
,
여기서 (b)의 아릴 및 (c)의 헤테로아릴은 선택적으로 -N(H)R8, -C1- 6알킬, -C1-6알킬-C(=O)OH, -C1- 6알콕시, 할로-C1- 6알킬, 할로-C1- 6알콕시 및
Figure pct00006
중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며,
R4는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(a) 아릴,
(b) 헤테로아릴,
(c) -C1-2알킬-아릴, 및
(d) -C1-2알킬-헤테로아릴,
여기서 (a) 및 (c)의 아릴 및 (b) 및 (d)의 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -OCF3 -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 할로-C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, -C3- 6시클로알킬 및 -C3- 6시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(a) 수소,
(b) -C1-6알킬,
(c) 아릴, 및
(d) 헤테로아릴,
여기서 (c)의 아릴 및 (d)의 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며, 또는
R5 및 R6는 함께 결합하여, 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있는 -C3-6시클로알킬을 형성하며;
R7은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(a) 수산기,
(b) -N(H)S(=O)2아릴,
(c) -N(H)S(=O)2헤테로아릴,
(d) -N(H)S(=O)2-C3-6시클로알킬,
(e) -N(H)S(=O)2-C1-6알킬,
(f) -N(H)-아릴,
(g) -N(H)-헤테로아릴,
(h) -N(H)-C3-6시클로알킬,
(i) -N(H)-C1-6알킬, 및
(j) -CF3,
여기서 (b) 및 (f)의 아릴, (c) 및 (g)의 헤테로아릴, (e) 및 (i)의 알킬 부분, 및 (d) 및 (h)의 시클로알킬 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며; 또한
R8은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
(a) 수소,
(b) -S(=O)2아릴,
(c) -S(=O)2헤테로아릴,
(d) -C(=O)아릴,
(e) -C(=O)헤테로아릴,
(f) -S(=O)2-C1-6알킬,
(g) -S(=O)2-C3-6시클로알킬,
(h) -C(=O)-C1-6알킬, 및
(i) -C(=O)-C3- 6시클로알킬,
여기서 (b) 및 (d)의 아릴, (c) 및 (e)의 헤테로아릴, (f) 및 (h)의 알킬 부분, 및 (g) 및 (i)의 시클로알킬 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어있다.
이러한 양태에서, 다음과 같은 종이 존재한다:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸이며, 이는 선택적으로 할로겐으로 단일, 2, 또는 3치환되어있고, 또는
R1 및 R2는 함께 결합하여, 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되는 -C3-6시클로알킬을 형성한다.
이러한 종류 내에는, 다음과 같은 세부종류가 존재한다:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸이며, 이는 선택적으로 할로겐으로 단일, 2, 또는 3치환되어있다.
이러한 양태에서, 화학식 Ia와 같은 종:
Figure pct00007
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 존재한다.
이러한 양태에서, 다음과 같은 종이 존재한다:
여기서, R4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
(a) -페닐,
(b) -피리딜,
(c) -CH2-페닐, 및
(d) -CH2-피리딜,
여기서 (a) 및 (c)의 페닐 부분, 및 (b) 및 (d)의 피리딜 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -OCF3, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알킬, -C3- 6시클로알콕시, 및 할로-C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 단일 또는 2치환되어 있다.
이러한 양태에서, 다음과 같은 종이 존재한다:
여기서, R5 및 R6는 함께 결합하여 -C3-6시클로알킬을 형성한다.
이러한 양태에서, 다음과 같은 종이 존재한다:
여기서, R7는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
(a) 수산기,
(b) -N(H)S(=O)2아릴,
(c) -N(H)S(=O)2헤테로아릴,
(d) -N(H)S(=O)2-C3-6시클로알킬, 및
(e) -N(H)S(=O)2-C1-6알킬,
여기서 (b)의 아릴 부분, (c)의 헤테로아릴 부분, (d)의 시클로알킬 부분 및 (e)의 알킬 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있다.
이러한 종에서, 다음과 같은 세부종류가 존재한다:
여기서, R7는 수산기이다.
이러한 양태에서, 다음과 같은 종이 존재한다:
여기서, R8는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
(a) 수소,
(b) -S(=O)2아릴,
(c) -S(=O)2헤테로아릴,
(d) -C(=O)아릴, 및
(e) -C(=O)헤테로아릴,
여기서 (b) 및 (d)의 아릴, 및 (c) 및 (e)의 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있다.
이러한 양태에서, 화학식 Ia과 같은 종:
Figure pct00008
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 존재하는데, 여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸이고, 이는 선택적으로 할로겐으로 단일, 2, 또는 3치환되었으며, 또는
R1 및 R2는 함께 결합하여, 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환된 -C3-6시클로알킬을 형성하고;
R4는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
(a) -페닐,
(b) -피리딜,
(c) -CH2-페닐, 및
(d) -CH2-피리딜,
여기서 (a) 및 (c)의 페닐 부분, 및 (b) 및 (d)의 피리딜 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -OCF3, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알킬, -C3- 6시클로알콕시, 및 할로-C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며;
R5 및 R6는 함께 결합하여, -C3-6시클로알킬을 형성하며; 및
R7는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
(a) 수산기,
(b) -N(H)S(=O)2아릴,
(c) -N(H)S(=O)2헤테로아릴,
(d) -N(H)S(=O)2-C3-6시클로알킬, 및
(e) -N(H)S(=O)2-C1-6알킬,
여기서 (b)의 아릴 부분, (c)의 헤테로아릴 부분, (d)의 시클로알킬 부분 및 (e)의 알킬 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있다.
이러한 종에서, 다음과 같은 세부종류가 존재한다:
여기서, R7는 수산기이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(및/또는 본원에서 설명된 다른 화학식들 중 어느 하나의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 전달체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 통한, 지방산산화의 대사의 감소에 의해 부정적인 영향을 받는 암의 치료 방법에 대한 것이다.
이러한 양태에서, 상기 암이 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 및 흑색종으로부터 선택되는 것인 종이 존재한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 암 치료 방법에 대한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 통하여 급성 및 만성 골수성 백혈병은 물론, 다른 암들의 발병 및/또는 재발을 예방하는 방법에 대한 것이다.
정의
"환자"라는 용어는 생쥐(마우스), 쥐, 소, 양, 돼지, 토끼, 염소, 말, 원숭이, 개, 고양이, 및 인간과 같은 포유류를 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드의 임의의 라디칼을 의미한다.
"알킬"이라는 용어는 지정된 수의 탄소 원자를 함유하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 예를 들어, C1- 6알킬은 해당 기가 1 내지 6(포괄적) 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다는 것을 나타낸다. 일부 실시예에서, 알킬은 C1- 6알킬이다. 어떤 원자라도 예컨대 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되어 있을 수 있다. 알킬기의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec(2차)-부틸 및 tert(3차)-부틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"할로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 수소 원자가 할로에 의해 대체된 알킬기를 의미한다. 일부 실시예에서, 하나 초과의 수소 원자(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14)가 할로에 의해 대체되어 있다. 이러한 실시예들에서, 상기 수소 원자는 각각 동일한 할로겐(예컨대, 플루오로)에 의해 대체될 수 있거나, 상기 수소 원자는 서로 다른 할로겐들(예컨대, 플루오로 및 클로로)의 조합에 의해 대체될 수 있다. 또한, "할로알킬"은 모든 수소가 할로에 의해 대체된 알킬부분을 포함한다(본원에서 종종 퍼할로알킬, 예컨대, 트리플루오로메틸과 같은 퍼플루오로알킬로 지칭됨). 어떤 원자든지 선택적으로, 예컨대, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시예에서, 할로알킬은 C1- 6할로알킬이다. 일부 실시예에서, 플루오로알킬은 C1-6플루오로알킬이다.
본원에서 언급된 바에서, "알콕시"라는 용어는 화학식 -O-(알킬)의 기를 의미한다. 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 또는 헥시록시일 수 있다. 마찬가지로, "티오알콕시"라는 용어는 화학식 -S-(알킬)의 기를 의미한다. "할로알콕시" 및 "티오알콕시"라는 용어들은 각각 -O-(할로알킬) 및 -S-(할로알킬)을 의미한다. "술프히드릴"이라는 용어는 -SH을 의미한다.
"아랄킬"이라는 용어는 하나의 알킬 수소 원자가 아릴기에 의해 대체된 알킬 부분을 의미한다. 알킬 부분의 탄소들 중 하나는 아랄킬기의 다른 부분에 대한 부착점으로서의 역할을 수행한다. 어떤 고리 또는 체인 원자라도 선택적으로(예컨대, 하나 이상의 치환기로) 치환될 수 있다. "아랄킬"의 비제한적인 예시는 벤질, 2-페닐에틸, 및 3-페닐프로필기를 포함한다.
"알케닐"이라는 용어는 지정된 수의 탄소 원자를 함유하며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 어떤 원자라도 선택적으로(예컨대, 하나 이상의 치환기로) 치환될 수 있다. 알케닐기는, 예컨대, 비닐, 알릴, 1-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 알케닐은 C2-6알케닐이다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"이라는 용어는 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 포함한다.
명시된 경우를 제외하고, 본원에서 사용된 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자와 더불어 N, O 및 S 로 이루어진 군에서 선택된 하나 내지 네 개의 헤테로원자로 이루어진 비방향족(즉, 포화 또는 부분적으로 불포화) 고리를 적어도 하나 함유하는, 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원자 단환식 헤테로시클릭 고리 체제 또는 안정한 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원자 융합된 쌍환식 헤테로시클릭 고리 체제를 의미하는데, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 여기서 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 일부 실시예에서, 헤테로시클로알킬은 C2- 10헤테로시클로알킬이다. 다른 실시예들에서, 헤테로시클로알킬은 C2- 6헤테로시클로알킬이다. 일부 실시예에서, 헤테로시클로알킬은 단환식이다. 일부 실시예에서, 헤테로시클로알킬은 쌍환식이다. 쌍환식기인 "헤테로시클로알킬"의 경우, 두번째 고리 또한 상기 정의한 바와 같이 탄소 원자와 더불어 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 내지 네 개의 헤테로원자로 이루어진 비방향족 고리이거나, 상기 두번째 고리는 바로 아래에서 정의되듯 벤젠 고리이거나 "시클로알킬"이거나 "시클로알케닐"일 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기의 예시는 아지리딘, 아제티딘, 크로만, 디하이드로퓨란, 디하이드로피란, 디옥산, 디옥소란, 헥사하이드로아제핀, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 인돌린, 이소크로만, 이소인돌린, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 모르폴린, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피란, 피라졸리딘, 피라졸린, 피롤리딘, 피롤린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 티아모르폴린, 티아졸린, 티아졸리딘, 티오모르폴린, 및 이들의 질소 산화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"시클로알킬"이라는 용어는 완전히 포화된 단환식, 쌍환식, 삼환식, 또는 다른 다환식 탄화수소기를 의미한다. 어떤 원자든지 선택적으로(예컨대, 하나 이상의 치환기로) 치환될 수 있다. 고리 탄소는 시클로알킬기의 다른 부분에 대한 부착점으로서의 역할을 수행한다. 시클로알킬 부분은 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 및 노르보닐 (바이시클로[2.2.1]헵틸)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 C3- 10시클로알킬이다. 다른 실시예들에서, 시클로알킬은 C3- 6시클로알킬이다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 단환식이다. 일부 실시예에서, 시클로알킬은 쌍환식이다.
"시클로알케닐"이라는 용어는 부분적으로 불포화인 단환식, 쌍환식, 삼환식, 또는 다른 다환식 탄화수소기를 의미한다. 고리 탄소(예컨대, 포화 또는 불포화)는 상기 시클로알케닐 치환기의 부착점이다. 어떤 원자든지 선택적으로(예컨대, 하나 이상의 치환기로) 치환될 수 있다. 시클로알케닐 부분은 예컨대, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 또는 노르보네닐을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 시클로알케닐은 C4- 10시클로알케닐이다. 다른 실시예들에서, 시클로알케닐은 C4-6시클로알케닐이다. 일부 실시예에서, 시클로알케닐은 단환식이다. 일부 실시예에서, 시클로알케닐은 쌍환식이다.
본원에서 사용된 "시클로알킬린"이라는 용어는 지정된 수의 고리 원자를 갖는 2가의 단환식 시클로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로시클로알킬린"이라는 용어는 지정된 수의 고리 원자를 갖는 2가의 단환식 헤테로시클릴기를 의미한다.
본원에서 사용된 "아릴"이라는 용어는 각각의 고리에 최대 7 원자를 갖는, 임의의 안정한 단환식 또는 쌍환식 탄소 고리를 의미하기 위한 것인데, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 이러한 아릴기의 예시는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 또는 비페닐을 포함한다.
명시된 경우를 제외하고, 본원에서 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 탄소 원자와 더불어 N, O 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 내지 네 개의 헤테로원자로 이루어진 방향족 고리를 적어도 하나 포함하는, 안정한 5-, 6- 또는 7-원자 단환식 고리 체제 또는 안정한 9 또는 10-원자 융합된 쌍환식 고리 체제를 의미하는데, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 쌍환식기인 "헤테로아릴"의 경우, 두번째 고리는 방향족이지 않아도 되며 헤테로원자를 함유하지 않아도 된다. 따라서, "헤테로아릴"은 예를 들어, 바로 위에서 정의되었듯 탄소 원자 및 하나 내지 네 개의 헤테로원자로 이루어졌거나, 벤젠 고리에 융합되었거나, 상기 정의한 바와 같이"헤테로시클로알킬", "시클로알킬", 또는 "시클로알케닐"에 융합된 안정한 5-, 6- 또는 7-원자 단환식 방향족 고리를 포함한다. 이러한 헤테로아릴기의 예시는 벤지미다졸, 벤지소티아졸, 벤지족사졸, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤조옥사졸, 카르볼린, 신놀린, 퓨란, 푸라잔, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸, 및 이들의 질소 산화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "아실"이라는 용어는 유기산의 수산기 부분의 제거를 통하여 상기 산으로부터 유도되는 기를 의미한다. 따라서, 아실은 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 데카노일, 피발로일, 벤조일 등을 포함하도록 되어있다.
화합물 형태와 염
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미산염 및 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 풍부한 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별적인 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물은 시스, 트랜스, 신, 안티, entgegen(E), 및 zusammen(Z) 이성질체 모두뿐 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 다중 호변이성질체 형태로 표현될 수 있는데, 이러한 경우, 단일 호변이성질체 형태만이 제시되었을지라도 본 발명은 본원에서 기술된 화합물의 모든 호변이성질체형태를 명확히 포함한다. 이러한 화합물의 이러한 이성질체 형태 모두는 명확하게 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 화합물 그 자체뿐 아니라, 가능한 경우 그의 염 및 프로드러그를 포함한다. 염은 예를 들어 본원에서 기술된 화합물 상의 양전하를 띤 치환기(예컨대, 아미노)와 음이온 사이에서 형성될 수 있다. 적절한 음이온에는 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트가 포함된다. 마찬가지로, 염은 또한 본원에서 기술된 화합물 상의 음전하를 띤 치환기(예컨대, 카복실레이트)와 양이온 사이에서 형성될 수 있다. 적절한 양이온에는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온 등의 암모늄 양이온이 포함된다.
본원에서 사용된, "약학적으로 허용되는 염"은 모화합물이 산염 또는 염기염의 제조로 인해 변형된 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예시는 아민 등의 염기성 잔기의 무기염 또는 유기산염; 카복실산 등의 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 약학적으로 허용되는 염에는 예컨대 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등의 무기산에서 유도된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조익산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등의 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기산 및 유기산을 포함한 약학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산에는 아세트산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탈술폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. 본 발명의 하나의 양상에서, 상기 염들은 시트르산염, 브롬화수소산염, 염산염, 말산염, 인산염, 황산염, 푸마르산염 및 타르타르산염이다.
본 발명의 화합물이 산성일 때, 염은 무기산 및 유기산을 포함한 약학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이렇게 제조될 수 있는 염들에는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민염, 아르기닌염, 리신염 등이 포함된다.
적절한 염들의 목록은 본원에 각각의 전문이 인용 참조된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook"; 및 Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-906390-26-8]에서 발견된다.
상기 화합물들은 예를 들어 삼중 수소, 요오드-125, 또는 탄소-14와 같은 방사성 동위 원소로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 변이는 방사성 여부에 관계 없이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일부 실시예에서, 본원에서 기술된 화합물의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다.
일부 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 프로드러그로서 제조된다. 프로드러그는 일반적으로 대상에게 투여되고 뒤이어 흡수된 후 대사 경로에 의한 전환과 같은 어떤 과정을 통하여 활성화되거나 더욱 활성화된 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 프로드러그의 예시는 대상에게 투여되어 활성화된 화합물을 제공 가능한 카복실산기의 C1-6 알킬 에스테르를 포함한다.
약학적 조성물
"약학적으로 허용되는 전달체"라는 용어는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 환자에게 투여될 수 있고 이들의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며, 상기 화합물의 치료학적 양을 전달하기에 충분한 용량으로 투여되었을 때 무독성인 전달체 또는 보조제를 의미한다.
본원에서 사용된 "조성물"이라는 용어는 특정 성분들을 특정 양 포함하는 제품뿐 아니라 상기 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 기인하는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적 조성물에 관련된 이러한 용어는 유효성분(들) 및 전달체를 이루는 비활성 성분(들)을 포함하는 제품뿐 아니라 상기 성분들 중 둘 이상의 임의의 성분들의 조합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 상기 성분들 중 하나 이상의 해리로부터, 또는 상기 성분들 중 하나 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적 또는 간접적으로 기인하는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 전달체와 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다. "약학적으로 허용되는"은 해당 전달체, 희석제 또는 부형제가 해당 배합의 다른 성분들과 호환되어야 하며 수혜자에게 유해하지 말아야 함을 의미한다.
본 발명의 범위에는 본 발명의 화합물의 프로드러그가 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 체내에서 손쉽게 요구되는 화합물로 전환 가능한 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 화합물 "의 투여" 또는 "을 투여하는 것"이라는 용어는 구체적으로 개시된 화합물을 이용한, 또는 구체적으로 개시되지 않을 수도 있으나 환자에게 투여된 후 체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 이용한, 기술된 각종 질병들의 치료를 포함할 것이다. 적절한 프로드러그 유도체를 선택하고 제조하는 종래의 절차들은 예컨대 "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다. 이들 화합물들의 대사 산물에는 본 발명의 화합물을 생물학적 환경에 도입함으로써 생산된 활성종들이 포함된다.
투여량은 화합물 배합, 투여 경로 등에 의해 결정되며, 일반적으로 일상적인 실험을 통하여 실험적으로 결정되고, 표적, 수용자 및 투여 경로 등에 따라 필연적으로 변형될 것이다. 일반적으로, 제제의 단일 투여량 내에서의 유효 화합물의 양은 특정 용도에 맞추어 약 1, 3, 10 또는 30에서 약 30, 100, 300 또는 1000mg의 범위 내에서 달리 하거나 조절될 수 있다. 편의상, 원하는 경우 총 일일 투여량은 하루 동안 나누어 조금씩 투여될 수 있다.
용도
하나의 양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 급성 및 만성 골수성 백혈병뿐 아니라 다른 암들의 발병 및/또는 재발을 예방하는 방법에 대한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또한, 본원에 개시된 본 발명은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 또한, 본원에 개시된 본 발명은 선별된 PPARα 길항제의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 전립선암, 유방암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들의 치료 방법에 대한 것이다. 상기 방법들은 본원의 어디에서나 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물(및/또는 본원에 기술된 다른 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물)의 유효량 또는 그의 염(예컨대, 약학적으로 허용되는 염)을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본원의 어디에서나 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물(및/또는 본원에 기술된 다른 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물) 또는 그의 염(예컨대, 약학적으로 허용되는 염)을 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 흑색종 및 다른 암들에 의해 야기되었거나 이들에 관련된 하나 이상의 질환, 장애, 또는 질병의 치료(예컨대, 이들을 제어, 완화하거나 진행을 늦추는) 또는 예방(예컨대, 발병을 늦추거나 발병의 가능성을 낮추는)을 위한 약제의 제조를 위해 사용하거나 그 약제로서 사용하는 것이 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(및/또는 본원에 기술된 다른 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물)의 치료 유효량 또는 그의 염(예컨대, 약학적으로 허용되는 염)의 투여를 포함하는, 지방산산화를 통한 대사 감소에 의해 부정적으로 영향을 받는 암의 치료 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(및/또는 본원에 기술된 다른 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물)의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 지방산산화에 의존적인 대사를 보이는 암의 치료 방법에 대한 것이다.
투여
본원에 기술된 화합물 및 조성물은 예를 들어 경구적으로, 비경구적으로(예컨대, 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 척추 강내, 병소 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기법을 통해), 흡입용 스프레이를 통해, 국소적으로, 직장, 비강, 구강, 질을 통해, 이식된 저장소를 통해, 주사를 통해, 피하로, 복강 내로, 점막을 통해, 또는 안과용 제제로서, 약 0.01mg/kg 내지 약 1000mg/kg의 범위 내(예컨대, 약 0.01 내지 약 100mg/kg, 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 약 1 내지 약 100mg/kg, 약 1 내지 약 10mg/kg)의 투여량으로 4 내지 120시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 동물과 인간(체표면적의 제곱미터당 밀리그램에 기반)에 대한 투여량의 상호 관계는 Freireich 등, Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)에 기술되어 있다. 체표면적의 근사치는 환자의 신장과 체중으로부터 결정될 수 있다. 예컨대, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970) 참조. 특정 실시예에서, 상기 조성물들은 경구적으로 또는 주사를 통해 투여된다. 본원의 방법들은 원하거나 명시된 효과를 얻기 위해 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 하루 약 한 번 내지 약 6 번 투여되거나, 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다.
상기 열거된 것보다 적거나 많은 투여량이 요구될 수도 있다. 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시기, 배설 속도, 약물 조합, 질환의 중증도 및 경과, 상태 또는 증상, 환자의 질환에 대한 태도 및 치료하는 의사의 판단을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
제형에는 본원의 어디에서나 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물(및/또는 본원에 기술된 다른 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물)의 약 0.05 밀리그램 내지 약 2,000 밀리그램(예컨대, 약 0.1 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램, 약 0.1 밀리그램 내지 약 500 밀리그램, 약 0.1 밀리그램 내지 약 250 밀리그램, 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 약 0.1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램, 또는 약 0.1 밀리그램 내지 약 25 밀리그램) 또는 그의 염(예컨대, 약학적으로 허용되는 염)이 포함된다. 또한, 상기 제형에는 약학적으로 허용되는 전달체 및/또는 추가적인 치료제가 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가적인 항암제와 함께 공동 투여될 수 있다. 상기 추가적인 항암제에는 시클로포스파마이드, 클로람부실, 메클로레타민, 이포스파마이드, 또는 멜팔란과 같은 알킬화제; 메소트렉세이트, 시타라빈, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 아자치오프린, 피리미딘, 또는 5-플루오로우라실과 같은 대사 길항 물질; 빈크리스틴, 파클리탁셀, 비노렐빈, 또는 도세탁셀과 같은 항유사분열제; 독소루비신 또는 이리노테칸과 같은 국소이성화효소 저해제; 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴과 같은 백금 유도체; 타목시펜과 같은 호르몬 치료제; 비칼루타마이드, 아나스트로졸, 엑세메스탄 또는 레트로졸과 같은 아로마타제 저해제; 이마티닙, 게피티닙 또는 에를로티닙과 같은 신호 억제제; 리툭시맙, 트라스투주맙, 겜투주맙 또는 오조가마이신과 같은 단클론항체; 트레티노인 또는 3산화 비소와 같은 분화 촉진제; 베바시주맙, 소라페닙 또는 수니티닙과 같은 혈관형성억제제; 인터페론-알파와 같은 생물학적 반응조절제; 캠토테신(이리노테칸 및 토포테칸 포함), 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드와 같은 국소이성화효소 억제제; 악티노마이신 및 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 또는 미토마이신 을 포함한 안트라사이클린과 같은 세포독성 항생제; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 또는 빈데신과 같은 빈카 알카로이드; 에토포시드 및 테니포시드와 같은 포도필로톡신; 또는 라파마이신, 템시로리무스 및 에버롤리무스와 같은 mTOR 억제제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
상기 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 기타 항암제에는 다음 중 하나 이상이 포함된다: 아비라테론; 아드리아마이신; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스탯; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 키롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스타놀 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 데카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불루졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 에버롤리무스; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 수산화 요소; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 Il (재조합 인터루킨 II 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 루프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파라가아제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조퓨린; 라파마이신; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스파이로게르마늄 하이드로클로라이드; 스파이로무스틴; 스파이로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 템시롤리무스; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드.
특정 실시예들에서, 상기 추가적인 물질은 다중 투여 요법의 일환으로서 본 발명의 화합물(예컨대, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 임의의 세부종류 및 이들의 구체적인 화합물을 포함한, 다른 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물)로부터 개별적으로(예컨대, 순차적으로; 상이한 겹치는 일정에 따라) 투여될 수 있다. 다른 실시예들에서, 이러한 물질들은 본 발명의 화합물과 단일 조성물로서 혼합되어 단일 제형의 일부를 이룰 수 있다. 또 다른 실시예에서, 이러한 물질들은 하나 이상의 화학식 I의 화합물(및/또는 임의의 세부종류 및 이들의 구체적인 화합물을 포함한, 다른 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물)이 투여되는 것과 거의 동시에(예컨대, 하나 이상의 화학식 I의 화합물(및/또는 임의의 세부종류 및 이들의 구체적인 화합물을 포함한, 다른 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물)의 투여와 동시에) 투여되는 별도의 투여량으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물이 본원에 기술된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제의 조합을 포함할 때, 상기 화합물 및 추가적인 물질 모두는 단독 요법으로서 주로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량의 수준으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의의 종래의 무독성이며 약학적으로 허용되는 전달체, 보조제 또는 매개체를 함유할 수 있다. 몇몇 경우에, 상기 제형의 pH는 제제화된 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 높이기 위해 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충액을 이용하여 조절될 수 있다.
본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 유제 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 제형으로서 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 주로 사용되는 전달체에는 유당 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아르산염과 같은 윤활제 또한 일반적으로 첨가된다. 경구 투여용 캡슐 형태의 유용한 희석제에는 유당 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 유제가 경구 투여될 경우, 유효성분은 유상에 현탁 또는 용해되고 이어 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
생물학적 기능
본 발명의 유용성은 하기 방법들 중 하나 이상 또는 당업계에 공지된 다른 방법들에 의해 입증될 수 있다:
인간 PPARα 리포터 분석
시험 화합물의 인간 PPARα 수용체에 대한 효현 또는 길항 활동의 스크리닝은 상업적 키트인 Human PPARα Reporter Assay System(Indigo Biosciences, Cat. #IB00111)을 이용하여 수행되었다.
이러한 핵 수용체 분석 시스템은 인간 PPARα의 구조적이며 고수준의 발현을 제공하도록 설계된 독점적인 비인간 포유류 세포를 이용한다. 이러한 세포들이 PPARα 응답 루시퍼라제 리포터 유전자를 포함하기 때문에, 발현된 루시퍼라제 활성을 정량화하는 것은 처리된 세포 내에서의 PPARα 활성의 정확한 대리 측정을 제공한다. 이러한 리포터 분석 시스템은 주로 시료를 스크리닝하여 그들이 인간 PPARα에 미칠 수도 있는 작용제 또는 길항제로서의 임의의 기능성 활성을 정량화하는데에 응용된다.
해당 분석이 효현 작용을 측정하기 위해 사용될 수 있지만, 하단을 참조하면 실시예들 각각은 효현 작용보다는 길항 작용을 보인다. 잠시 동안, 리포터 세포들은 분석 플레이트의 웰에 넣어지고 그 즉시 시험 화합물이 이에 첨가된다. 밤새 배양한 후, 상기 치료 배지는 폐기되고 루시페라제 검출 시약(LDR)이 첨가된다. 뒤이은 루시퍼라제 반응으로부터의 발광 강도는 리포터 세포 내에서의 PPARα 활성화의 상대적인 수준에 정비례하는 정확한 양을 제공한다.
실시예 PPARα IC 50 (nM) MS* (ESI)
1 15 479
2 2.1 618
3 160 568
4 240 569
5 280 569
6 420 574
7 900 491
8 62 491
9 1,000 437
10 410 409
11 8.1 465
12 22 465
13 360 501, 503
14 260 499
15 130 503
16 140 463
17 140 505
18 120 509
19 3.8 477
20 19 477
21 35 478
22 0.90 616
23 13 505
24 1.4 503
25 1.0 642
26 110 542
27 410 584
28 0.97 519
29 69 558
30 710 600
31 2.6 463
32 250 502
33 500 544
34 960 517
35 32 503
36 27 519
37 2.8 485
38 25 511
39 3.1 517
40 20 491
41 15,000 533
42 34,000 533
43 1,200 531
44 610 529
45 840 488
46 1,300 628
47 580 592
48 4.7 525
49 54 449
50 2.4 489
51 58 489
52 4.1 503
53-거울상 이성질체#1 820 539
53-거울상 이성질체#2 2.1 539
54-거울상 이성질체#1 640 539
54-거울상 이성질체#2 8.9 539
55 110 555
57 54 553
58 880 525
59 430 609
60 10 639
*질량 분광 데이터
타깃 선별성 분석
종(species) 선별성을 확인하기 위해 Mouse PPARα Reporter Assay System(Indigo Biosciences, Cat. #M00111)을 사용하였다. 인간 PPAR의 다른 이성체(예컨대 β/δ 및 γ)를 길항 또는 효현하기 위한 시험 화합물의 활성은 Indigo Biosciences의 상응하는 키트(각각 Cat. #IB00121 및 #IB00101) 평가되었다. PPAR 활성에 더하여, 화합물도 에스트로겐 수용체 β, 글루코코르티코이드 수용체 및 갑상선 수용체 β를 포함하는 다른 핵 호르몬 수용체들에 대한 활성을 확인하기 위해 상업적으로 수득 가능한 키트(Indigo Biosciences, 각각 Cat. #IB00411, IB00201 및 IB01101)를 이용하여 스크리닝되었다. Indigo Biosciences의 각각의 분석 시스템은 인간의 PPARα 키트에 유사한 기술을 사용하며, 각각의 분석에 이용되는 세포가 관심의 대상인 수용체를 과발현하도록 설계되었다는 차이점을 보인다. 또한, 적절한 수용체 작용제(각각의 키트에 포함됨)가 ~EC80에서 길항제 효능이 평가되는 분석을 위해 사용되었다.
실시예 PPAR
알파
IC50 (nM)		 PPAR
베타/델타
IC50 (nM)		 PPAR
감마
IC50 (nM)		 갑상선 수용체 β
IC50 (nM)		 글루코코르티코이드 수용체 IC50(nM) 에스트로겐 수용체
β
IC50(nM)
50 2.4 22,000 56,000 61,000 36,000 36,000
표적 선별성 - 카운터스크린 분석 결과
세포 생존율 측정
정제된 CLL 세포들은 96-웰 플레이트에서, 10% FCS가 보충된 RPMI1640 200μL당 세포 2 x 105개의 비율로 각종 치료 조건 하에서 배양되었다. CLL 세포 생존율의 측정은 3,3'-디헥실옥사카보시아닌 이오다이드(DiOC6) (Invitrogen)를 이용한 미토콘드리아 막전위(△Ψm) 및 프로피듐 이오다이드(PI) (Sigma)에 대한 세포 막 투과성의 분석에 기반하였다. 생존율 분석을 위해 세포 배양물 100μL이 지정된 시점에 수집되었으며 이를 40μM DiOC6 100μL 및 배양액에 10 μg/mL의 비율로 포함된 PI를 함유한 폴리프로필렌 관에 옮겨담았다. 그 후 세포들은 37 ℃에서 15분간 배양되었으며 이를 30분 이내에 Accuri C6 유세포 분석기를 사용하여 유세포 분석법으로 분석하였다. 생존해있는 세포의 백분율은 PI에 음성 및 DiOC6 양성인 세포들을 게이팅함으로써 측정하였다.
체내 암 모델: B16F10 폐전이 모델
B16F10 세포들은 표준 성장 배지에서 배양되어, 이를 대략 50% confluence 상태에서 수확하고 C57BL/6 마우스에 꼬리 정맥을 통해 주입한다(마우스당 200μL당 세포 50,000개의 비율). 그 후 마우스는 매일 시험 화합물로 처리된다. 21일째에, 마우스는 안락사 처리된다. 폐를 수확하여 Fekete 용액에 밤새 넣어두어 종양의 시각화를 촉진한다. 검은색 결절의 수치를 파악한다.
통계화를 Dunnett 다중 비교 사후 검정을 통한 ANOVA로 수행하여 매개체가 처리된 군으로부터의 통계적 차이를 측정하였다(*는 P<0.05를 의미하며 ***는 P<0.001를 의미함).
합성
합성을 위해 사용된 출발 물질들은 합성되거나, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, VWR Scientific 등을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 상업적인 출처로부터 수득하였다. 화합물 제조의 일반적인 방법은 본원에 기술된 바와 같이 구조체들에서 발견되는 각종 부분들의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용을 통해 변경될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예들이 본원에 개시되었고 기술되었으나, 이러한 실시예들이 예시로서만 제공되었다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 당업자는 본 발명을 벗어나지 않으면서도 다수의 변형, 변경 및 대체를 가할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시예들에 대한 각종 대안들이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다는 점이 이해되어야 한다. 다음의 청구 범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이로써 이러한 청구 범위 내의 방법들, 구조들 및 이들의 균등물을 포괄한다는 것이 의도되어 있다.
예시적인 화합물에 대한 일반적인 합성 계획
예시 화합물에서 발견된 피라졸론 코어는 예컨대 말론산(II, 스킴 1)의 적절한 모노에스테르와의 초기의 탈카복실 Claisen 축합을 통하여 상응하는 카복실산(I, 스킴 1)으로부터 손쉽게 접근 가능하였다. 이러한 축합은 예를 들어 카르보닐디이미다졸(즉, CDI), 염화마그네슘과 같은 적절한 루이스산 및 트리에틸아민(즉, TEA)과 같은 적절한 염기 등의 적절한 활성화 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 그 결과로 나타나는 β-키토에스테르 III는 그 후 예를 들어, NaH, Cs2CO3, K2CO3, 또는 다른 염기와 같은 적절한 염기의 처리 및 이후 스킴 1에서 일반적으로 R1-X 및 R2-X으로 표시된 적절한 알킬화 시약의 첨가를 통하여 순차적으로 또는 한 번에 이중 알킬화될 수 있었다. R1 및 R2가 결합하여 고리를 형성하는 예들에서, 필요한 중간 산물은 대부분 손쉽게, 예를 들어, IV의 R1 및 R2 모두에서 존재하는 올레핀 관능기들이 에텐 가스의 분출을 수반하며 Grubb(1세대 및 2세대 모두) 또는 Schrock 상호교환 촉매와 같은 적절한 매개자에 의해 합쳐지는 고리 닫힘 상호교환반응에 의해 합성될 수 있었다. 그 결과로 나타나는 시클릭 알킨의 예컨대 수소 가스 및 팔라듐을 이용한, 이어지는 수소화는 필요한 포화 탄소고리 V을 야기하였다. IV 또는 V을 밀폐된 반응 용기 내에서 예컨대 에탄올 또는 메탄올과 같은 알코올 용매 내에서 히드라진으로 가열하는 것을 통해 피라졸론 VI이 공급되었다. 이는 간단한 친핵성 치환 반응(R4가 알킬기 또는 헤테로알킬기인 경우)을 통하여 또는 구리로 촉매된 N-아릴화 반응(R4가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 경우)을 통하여 적절하게 기능성화될 수 있었다. 전자의 경우, NaH, Cs2CO3 또는 K2CO3를 포함하나 이에 제한되지 않는 염기가 극성이며 비양성자성인 용매 내에서 R4-X와 함께 피라졸론 VI에 첨가된다. 후자의 경우, 요오드화구리와 같은 구리(I)의 손쉬운 출처, 프롤린과 같은 적절한 리간드, 및 Cs2CO3와 같은 적절한 염기가 극성이며 비양성자성 용매 내에서 R4-X와 함께 피라졸론 VI에 첨가된다.
스킴 1(Scheme 1)
Figure pct00009
피라졸론 VII 의 기능성화 또한 손쉽게 얻을 수 있다(스킴 2). Y이 OH인 예에서, O-알킬화는 VII을 Cs2CO3, NaOEt, 또는 NaH와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 예컨대 VIII와 같은 활성화된 할로겐화물과 반응시킴으로써 손쉽게 얻을 수 있다. 그 결과로 나타나는 피브레이트 에스테르 IX는 그 후 가수분해되어 이를 통해 상응하는 산인 X을 얻을 수 있다. 해당 산은 추가로 TEA, Hunig 염기, DABCO, 또는 DMAP와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 HATU, EEDQ, EDC, 또는 CDI와 같은 적절한 커플링제의 사용을 통하여 (아미드 XI를 생산하기 위해) 아민과 결합 또는 (아실 술폰아미드 XII를 생산하기 위해) 술폰아미드와 결합될 수 있다. 또는, 산 X는 혼합 무수물 XIII로의 첫 전환 및 뒤이은 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬과 같은 물질로의 처리를 통하여 상응하는 알코올인 XIV로 환원될 수도 있다. 이러한 일차 알코올 XIV은 다음과 같은 두 단계의 프로토콜을 통하여 이차 알코올 XV로 전환될 수 있다: (1) 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난, SO3-피리딘, 또는 Swern 시약과 같은 시약으로 산화; 및 (2) R8-M로서 일반적으로 도시되는 적절한 유기금속 시약과의 반응. 이어지는 산화 작용을 통해 케톤 XVI을 얻을 수 있을 것이다. 또는, 알코올 XIV은 당업자에게 공지된 다양한 방법(예컨대 Curtius 전위를 이용하여 접근된 중간 산물 아지드의 팔라듐으로 매개된 환원)을 통하여 아민 XVII으로 전환될 수 있다. 추가적인 아민 XVII의, 아미드 XVIII로의 유도체화(예를 들어, R8-C(=O)Cl를 이용한 아실화를 통하여) 또는 술폰아미드 XIX로의 유도체화(예를 들어, R8-S(=O)2Cl를 이용한 술포닐화) 또한 당업자에게 공지된 표준 절차를 이용하여 수행될 수 있을 것이다. Y이 Cl, Br, 또는 I인 예에서(스킴 2), Suzuki 반응, Stille 반응, 또는 Negishi 반응과 같은 금속으로 촉매된 교차 결합이 피라졸 VII로부터의 추가적인 구조적 다양화를 촉진하기 위해 이용될 수 있다. 다시 한 번, 바이아릴 XX(스킴 2에서 포괄적으로 FG로 표시됨)로의, 앞서 기술된 화학적 변형들(즉, 아실화, 술포닐화, 산화, 환원, 알킬화, 아릴화, 가수분해, 또는 첨가 등) 중 일부를 이용한 관능기의 조작은 손쉽게 상상할 수 있다.
스킴 2(Scheme 2)
Figure pct00010
실시예 1: 2 -(4-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00011
1단계: 4-(4-수산기페닐)부탄산(1동량)의 에탄올 용액(0.8M)에 갓 제조된 나트륨 에톡시드(2동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을, 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(3동량)를 용매 없이 5분 이상 적가하기에 앞서 30분간 가열 환류하였다. 이제 검정색이 된 반응 현탁액을 나트륨 에톡시드(1동량)를 다시 첨가하기에 앞서 2시간 가열 환류하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을, 10% HCl 수용액의 첨가를 통해 조심스럽게 담금질하기에 앞서 16시간 가열 환류하였다. 진공 하에서 휘발 물질을 제거한 후, 그 결과로 나타나는 갈색 기름은 EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 수용성 세척제를 분리하고 EtOAc로 역추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 이와 같이 얻은 조생성물을 헥산 내에서 분쇄하여 황갈색 고체(85%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 4-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)부탄산(1동량)의 아세토니트릴 용액(0.05M)에 CDI(1.1동량)를 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 황색 용액을, 칼륨 3-메톡시-3-옥소프로파노에이트(2.1동량), 염화마그네슘(2.5동량) 및 트리에틸아민(3.2동량)의 백색 현탁액에 1.5시간동안 적가하기에 앞서 상온에서 2.5시간 교반하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 상온에서 16시간 교반하였고 마지막으로 24시간 가열 환류하였다. 이와 같이 얻은 조 반응 현탁액을 상온으로 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 이후 불용물을 여과를 통해 제거하고 추가적으로 EtOAc 및 DCM으로 세척하였다. 이와 같이 얻은 여과물을 진공 하에서 농축하였고, 다시 EtOAc에 넣고 10% HCl 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물의, 진공 하에서의 농축을 통해 추가의 정제 없이 사용될 수 있는 금색 기름(96%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
3단계: 전 단계로부터의 메틸 6-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-3-옥소헥사노에이트(1동량)의 DMSO 용액(0.1M)에 탄산 세슘(3동량) 및 요오드메탄(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 이와 같이 얻은 조 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 찬물, 10% HCl 수용액, 1N NaOH 수용액, 물 및 최종적으로 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였으며, 여과물은 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물의, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)를 이용한 정제를 통하여 무색 기름(74%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
4단계: 전 단계로부터의 메틸 6-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-2,2-디메틸-3-옥소헥사노에이트(1동량)의 에탄올 용액(0.7M)에 하이드라진 모노하이드레이트(1.5동량)을 첨가하였다. 이후, 상기 반응 용기를 밀봉하였고 80 ℃에서 블라스트 실드 뒤에서 48시간 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였으며 그 결과로 나타나는 잔여물은 에테르 및 10% HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 수용성 층은 분리되었으며 에테르로 역추출되었다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 추가적으로 물과 염수로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조하였고 여과하였다. 상기 여과물의, 진공 하에서의 농축을 통하여 무색 기름(82%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
5단계: 전 단계로부터의 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량)의 아세토니트릴 용액(0.15M)에 4-tert-부틸벤질 브로마이드(1.2동량) 및 탄산 세슘(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 60 ℃에서 16시간 가열하였다. 상기 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하였고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고 Na2SO4 상에서 건조하였으며, 여과하였고, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)로 정제함으로써 무색 기름(85%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
6단계: 전 단계로부터의 에틸 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량)의 2:1 (v/v) THF:MeOH 용액(0.13M)에 수산화리튬(3동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물은 상온에서 16시간 교반되었다. 이후, 휘발 물질들은 진공 하에서 제거되었으며 그 결과로 나타나는 잔여물은 1N HCl 수용액을 이용하여 pH 3 정도로 산성화되었다. 이후, 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들은 물과 염수로 추가 세척되었으며 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 여과물은 진공 하에서 농축되었다. 이와 같이 얻은 조생성물을 헥산 내에서 분쇄함으로써 흰색 고체(96%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 479 (M+H)+.
실시예 2: 2 -(4-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(페닐술포닐)프로판아미드:
Figure pct00012
2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산(1동량, 실시예 1)의 디클로로메탄 용액(0.1 M)에 페닐 술폰아미드(1.4동량) 및 DMAP(1동량)이 첨가되었다. 그 결과로 나타나는 혼합물을, EDC(1.4동량)가 용매 없이 신속하게 단번에 첨가되기에 앞서 짧은 시간(약 5분) 초음파 처리하였다. 72시간 후, 휘발 물질들을 진공 하에서 제거하였고 이와 같이 얻은, 그 결과로 나타나는 잔여물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 구배 용출, 9:1 (v/v) H2O: MeCN + 0.1% TFA → MeCN + 0.1% TFA)를 통하여 직접 정제하여 흰색 고체(42%의 수율) 상의 표제 생성물을 얻었다. LC-MS: 618 (M+H)+.
실시예 3: N- 벤질 -2-(4-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판아미드:
Figure pct00013
2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산(1동량, 실시예 1)의 DMF 용액(0.1M)에 벤질아민(1동량) 및 HATU(1.2동량)가 첨가되었다. 그 결과로 나타나는 용액을, Hunig 염기(1.5동량)가 용매 없이 신속하게 단번에 첨가되기에 앞서 짧은 시간 (약 5분) 초음파 처리하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하였고 물, 10% HCl 수용액, 1N NaOH 수용액 및 염수로써 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 상에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물의, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)를 이용한 정제를 통하여 무색 기름(88%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 568 (M+H)+.
실시예 4: 2 -(4-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드:
Figure pct00014
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 아민 커플링 파트너로서 벤질아민 대신에 피리딘-2-일메탄아민이 사용되었다. LC-MS: 569 (M+H)+.
실시예 5: 2 -(4-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)프로판아미드:
Figure pct00015
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 아민 커플링 파트너로서 벤질아민 대신에 피리딘-4-일메탄아민이 사용되었다. LC-MS: 569 (M+H)+.
실시예 6: 2 -(4-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-N-(시클로헥실메틸)-2-메틸프로판아미드:
Figure pct00016
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 아민 커플링 파트너로서 벤질아민 대신에 시클로헥실아민이 사용되었다. LC-MS: 574 (M+H)+.
실시예 7: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00017
실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었으나, 5단계의 친전자체로서 4-tert-부틸벤질 브로마이드 대신에 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드가 사용되었다. LC-MS: 491 (M+H)+.
실시예 8: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00018
실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었으나, 5단계의 친전자체로서 4-tert-부틸벤질 브로마이드 대신에 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드가 사용되었다. LC-MS: 491 (M+H)+.
실시예 9: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1- 페네틸 -4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸 -3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00019
실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었으나, 5단계의 친전자체로서 4-tert-부틸벤질 브로마이드 대신에 (2-브로모에틸)벤젠 2.8동량이 사용되었다. LC-MS: 437 (M+H)+.
실시예 10: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-페닐-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸 -3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00020
1단계: 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량, 실시예 1, 4단계)의 DMSO 용액(0.13M)에 아이오도벤젠(1.5동량), 요오드화구리(I)(0.1동량), L-프롤린(0.2동량) 및 탄산칼륨(2.5동량)이 첨가되었다. 그 결과로 나타나는 현탁액은 질소 스트림으로 15분간 수면 아래서 퍼징하여 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기는 밀봉되었고 반응 혼합물은 95 ℃에서 16시간 가열되었다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물은 진공 하에서 농축되었다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 그대로 두었을 때 굳어지는 옅은 황색 기름(76%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량)의 2:1 (v/v) THF:MeOH 용액(0.05M)에 수산화리튬(3동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 휘발 물질들은 진공 하에서 제거하였으며 그 결과로 나타나는 잔여물을 1N HCl 수용액을 이용하여 약 pH 3으로 산성화하였다. 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 에테르 및 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물은 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물의, 헥산 내에서의 분쇄를 통해 흰색 고체(99%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 409 (M+H)+.
실시예 11: 2 -(4-(3-(1-(4-( tert -부틸)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00021
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서 요오드화아릴 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 1-(tert-부틸)-4-아이오도벤젠이 사용되었다. LC-MS: 465 (M+H)+.
실시예 12: 2 -(4-(3-(1-(4- 이소프로필벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00022
실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었으나, 5단계에서 친전자체로서 4-tert-부틸벤질 브로마이드 대신에 1-(브로모메틸)-4-이소프로필벤젠이 사용되었다. LC-MS: 465 (M+H)+.
실시예 13: 2 -(4-(3-(1-(4- 브로모벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00023
1단계: 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량, 실시예 1, 4단계)의 아세토니트릴 용액(0.07M)에 4-브로모벤질 브로마이드(1.2동량) 및 탄산 세슘(3동량)이 첨가되었다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 60 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하였으며, 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제함으로써, 무색 기름(82%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 에틸 2-(4-(3-(1-(4-브로모벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량)의 2:1 (v/v) THF:MeOH 용액(0.05M)에 수산화리튬(3동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 휘발 물질들을 진공 하에서 제거하였고,그 결과로 나타나는 잔여물을 1N HCl 수용액을 사용하여 약 pH 3으로 산성화하였다. 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 에테르 및 EtOAc으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물의, 헥산 내에서의 분쇄를 통하여 흰색 고체(99%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 501. 503 (M+H)+.
실시예 14: 2 -(4-(3-(1-([1,1'-비페닐]-4- 일메틸 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00024
1단계: 에틸 2-(4-(3-(1-(4-브로모벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량, 실시예 13, 1단계)의 3:1 (v/v) DME:물 용액(0.03M)에 페닐보론산(1.2동량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1동량) 및 탄산칼륨(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물은 15분간 질소 스트림을 사용하여 수면 아래서 퍼징함으로서 탈산소화되었다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하였으며, 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)을 이용하여 정제하였고, 이로써 옅은 황색 기름(61%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 에틸 2-(4-(3-(1-([1,1'비페닐]-4-일메틸)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량)의2:1 (v/v) THF:MeOH 용액(0.05M)에 수산화리튬(3동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 이후, 휘발 물질들을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 1N HCl 수용액으로 약 pH 3으로 산성화하였다. 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 에테르 및 EtOAc으로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물의, 헥산 내에서의 분쇄를 통하여 흰색 고체(95%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 499 (M+H)+.
실시예 15: 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00025
실시예 14와 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서 커플링 파트너로서 페닐보론산 대신에 1-시클로헥센-1-일보론산, 피나콜 에스테르가 사용되었다. LC-MS: 503 (M+H)+.
실시예 16: 2 -(4-(3-(1-(4- 시클로프로필벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00026
실시예 14와 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서 촉매 시스템으로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 팔라듐(II) 아세테이트(0.1동량) 및 트리시클로헥실포스핀(0.2동량); 커플링 파트너로서 페닐보론산 대신에 시클로프로필보론산(5동량); 염기로서 탄산칼륨 대신에 인산 칼륨(3.5동량);및 반응 공용매로서 DME 대신에 톨루엔이 사용되었다. LC-MS: 463 (M+H)+.
실시예 17: 2 -(4-(3-(1-(4- 시클로헥실벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00027
2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산(1동량, 실시예 15)의 에탄올 용액(0.01M)에 팔라듐 블랙(0.1동량, 탄소에 대해 10% w/w (건식))을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 배출시키고 수소 가스(50 psi, 3x)를 충진시켰다. 이후, 반응 혼합물을 Parr 수소화반응기 상에서 수소 50 psi 조건에서 16시간 흔들었다. 상기 혼합물을 DCM으로 조심스럽게 담금질하였고 DCM로 적신 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 이후, 불용물을 DCM 및 EtOAc으로 추가 세척하였다. 이와 같이 얻은 여과물의, 진공 하에서의 농축을 통하여 흰색 고체(70%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 505 (M+H)+.
실시예 18: 2 -(4-(3-(1-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00028
실시예 1과 유사한 방법으로 제조되었으나, 5단계에서의 친전자체로서 4-tert-부틸벤질 브로마이드 대신에 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드가 사용되었다. LC-MS: 509 (M+H)+.
실시예 19: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00029
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 요오드화아릴 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 4-아이오도벤조트리플로라이드가 사용되었다. LC-MS: 477 (M+H)+.
실시예 20: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00030
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 요오드화아릴 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 3-아이오도벤조트리플로라이드가 사용되었다. LC-MS: 477 (M+H)+.
실시예 21: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00031
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 요오드화아릴 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 2-아이오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘이 사용되었다. LC-MS: 478 (M+H)+.
실시예 22: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(페닐술포닐)프로판아미드:
Figure pct00032
실시예 2와 유사한 방법으로 제조되었으나, 커플링 파트너로서 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 대신에 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산(실시예 19)가 이용되었다. LC-MS: 616 (M+H)+.
실시예 23: 2 -(4-(3-(3-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4-옥소-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00033
1단계: 메틸 6-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-3-옥소헥사노에이트(1동량, 실시예 1, 2단계)의 DMSO 용액(0.1M)에 탄산 세슘(3동량) 및 알릴 브로마이드(3동량)를 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 이와 같이 얻은 조 반응 혼합물을 에테르로 희석하였고, 찬물, 10% HCl 수용액, 1N NaOH 수용액, 물 및 최종적으로 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 무색 기름(62%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 메틸 2,2-디알릴-6-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-3-옥소헥사노에이트(1동량)의 갓 탈산소화된1,2-디클로로에탄 용액(0.002M)에 2세대 Grubb 촉매(0.05동량)를 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을, 생성된 에틸렌의 탈가스를 위해 송풍구를 사용하며 상온에서 16시간 교반하였다. 이후, 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 녹색 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 직접 정제함으로써 무색 기름(89%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
3단계: 전 단계로부터의 메틸 1-(4-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)부타노일)시클로펜트-3-인카복실레이트(1동량)의 에틸 아세테이트 용액(0.07M)에 팔라듐 블랙(0.1동량, 탄소에 대해 10% w/w (습식))을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 배출시키고 수소 가스(3x)를 충진시켰다. 이후, 반응 혼합물을 풍선으로 유지된 정적 수소 분위기에서 16시간 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 조심스럽게 담금질하고 DCM로 적신 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 불용물을 DCM으로 추가 세척하였다. 이와 같이 얻은 여과물을 진공 하에서 농축하여 무색 기름(94%의 수율) 상의 원하는 화합물을 얻었다.
4단계: 전 단계로부터의 메틸 1-(4-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)부타노일)시클로펜탄카복실레이트(1동량)의 에탄올 용액(0.18M)에 하이드라진 모노하이드레이트(1.5동량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하였고 80 ℃에서 블라스트 실드 뒤에서 96시간 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 에테르 및 10% HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하였으며 에테르로 역추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 그대로 두었을 때 굳어지는 무색 기름 (70%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
5단계: 전 단계로부터의 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(1동량)의 아세토니트릴 용액(0.16M)에 4-tert-부틸벤질 브로마이드(1.2동량) 및 탄산 세슘(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 60 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 옅은 황색 기름(96%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
6단계: 전 단계로부터의 에틸 2-(4-(3-(3-(4-(tert-부틸)벤질-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트(1동량)의 2:1 (v/v) THF:MeOH 용액 (0.15 M)에 수산화리튬(3동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 1N HCl 수용액을 사용하여 약 pH 3로 산성화하였다. 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하여, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 헥산 내에서 분쇄하여 흰색 고체(85%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 505 (M+H)+.
실시예 24: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00034
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 4-아이오도벤조트리플로라이드가 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 503 (M+H)+.
실시예 25: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)-N-(페닐술포닐)프로판아미드:
Figure pct00035
실시예 2와 유사한 방법으로 제조되었으나, 커플링 파트너로서 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 대신에 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산(실시예 24)가 사용되었다. LC-MS: 642 (M+H)+.
실시예 26: N- 시클로프로필 -2- 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판아미드:
Figure pct00036
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 커플링 파트너로서 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 대신에 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산(실시예 24)가 사용되었고, 벤질 아민 대신에 시클로프로필아민이 사용되었다. LC-MS: 542 (M+H)+.
실시예 27: 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드:
Figure pct00037
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 커플링 파트너로서 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 대신에 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산(실시예 24)이 사용되었고, 벤질 아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민이 사용되었다. LC-MS: 584 (M+H)+.
실시예 28: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00038
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 1-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠이 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 519 (M+H)+.
실시예 29: N- 시클로프로필 -2- 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판아미드:
Figure pct00039
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 커플링 파트너로서 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 대신에 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산(실시예 28)이 사용되었고, 벤질 아민 대신에 시클로프로필아민이 사용되었다. LC-MS: 558 (M+H)+.
실시예 30: 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드:
Figure pct00040
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 커플링 파트너로서 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 대신에 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산(실시예 28)이 사용되었고, 벤질 아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민이 사용되었다. LC-MS: 600 (M+H)+.
실시예 31: 2 -(4-(3-(3-(3,4- 디메틸페닐 )-4-옥소-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00041
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 4-아이오도-1,2-디메틸벤젠이 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 463 (M+H)+.
실시예 32: N- 시클로프로필 -2-(4-(3-(3-(3,4- 디메틸페닐 )-4-옥소-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판아미드:
Figure pct00042
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 커플링 파트너로서 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 대신에 2-(4-(3-(3-(3,4-디메틸페닐)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산(실시예 31)이 사용되었고, 벤질 아민 대신에 시클로프로필아민이 사용되었다. LC-MS: 502 (M+H)+.
실시예 33: 2 -(4-(3-(3-(3,4- 디메틸페닐 )-4-옥소-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드:
Figure pct00043
실시예 3과 유사한 방법으로 제조되었으나, 커플링 파트너로서 2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산 대신에 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산(실시예 31)이 사용되었고, 벤질 아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민이 사용되었다. LC-MS: 544 (M+H)+.
실시예 34: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00044
실시예 23과 유사한 방법으로 제조되었으나, 5단계에서의 친전자체로서 4-tert-부틸벤질 브로마이드 대신에 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드가 사용되었다. LC-MS: 517 (M+H)+.
실시예 35: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00045
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 3-아이오도벤조트리플로라이드가 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 503 (M+H)+.
실시예 36: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00046
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 3-(트리플루오로메톡시)아이오도벤젠이 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 519 (M+H)+.
실시예 37: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(3-(나프탈렌-2-일)-4-옥소-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00047
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 2-아이오도나프탈렌이 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 485 (M+H)+.
실시예 38: 2 -(4-(3-(3-([1,1'-비페닐]-3-일)-4-옥소-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00048
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 3-아이오도비페닐이 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 511 (M+H)+.
실시예 39: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(3-(4- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00049
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 5-아이오도-2-메틸벤조트리플로라이드가 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 517 (M+H)+.
실시예 40: 2 -(4-(3-(3-(3-( tert -부틸)페닐)-4-옥소-2,3- 디아자스피로[4,4]논 -1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산:
Figure pct00050
실시예 10과 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 커플링 파트너로서 아이오도벤젠 대신에 1-(tert-부틸)-3-아이오도벤젠이 사용되었고, 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 대신에 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(실시예 23, 4단계)가 사용되었다. LC-MS: 491 (M+H)+.
실시예 41: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(5-옥소-4,4- 디프로필 -1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00051
1단계: 메틸 2,2-디알릴-6-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-3-옥소헥사노에이트(1동량, 실시예 23, 1단계)의 에탄올 용액(0.2M)에 팔라듐 블랙(0.1동량, 탄소에 대해 10% w/w (습식))을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 배출시키고 수소 가스(3x)를 충진시켰다. 이후, 반응 혼합물을 풍선으로 유지된 정적 수소 분위기에서 16시간 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 조심스럽게 담금질하고 DCM로 적신 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 이후, 불용물을 DCM로 추가 세척하였다. 이와 같이 얻은 여과물을 진공 하에서 농축하여 무색 기름(93%의 수율) 상의 원하는 화합물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 메틸 6-(4-((1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페닐)-3-옥소-2,2-디프로필헥사노에이트(1동량)의 에탄올 용액(0.18M)에 하이드라진 모노하이드레이트(1.5동량)를 첨가하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고 120 ℃에서 블라스트 실드 뒤에서 96시간 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 휘발 물질들을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 에테르 및 10% HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하였고 에테르로 역추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하여, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 무색 기름(5%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
3단계: 전 단계로부터의 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(5-옥소-4,4-디프로필-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(1동량)의 DMSO 용액(0.03M)에 4-아이오도벤조트리플로라이드(1.5동량), 요오드화구리(I) (0.1동량), L-프롤린(0.2동량) 및 탄산칼륨(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 15분간 질소 스트림을 이용하여 수면 아래서 퍼징함으로써 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)을 사용하여 정제하여 옅은 황색 기름(36%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
4단계: 전 단계로부터의 에틸 2-메틸-2-(4-(3-(5-옥소-4,4-디프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)프로파노에이트(1동량)의 2:1 (v/v) THF:MeOH 용액(0.1M)에 수산화리튬(3동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 이후, 휘발 물질들을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 1N HCl 수용액을 사용하여 약 pH 3으로 산성화하였다. 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축함으로써 점성 있는 기름(76%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 533 (M+H)+.
실시예 42: 2 - 메틸 -2-(4-(3-(5-옥소-4,4- 디프로필 -1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)프로판산:
Figure pct00052
실시예 41과 유사한 방법으로 제조되었으나, 3단계에서의 요오드화아릴 커플링 파트너로서4-아이오도벤조트리플로라이드 대신에 3-아이오도벤조트리플로라이드가 사용되었다. LC-MS: 533 (M+H)+.
실시예 43: 4 ,4-디메틸-3-(3-(4-((4,4,4- 트리플루오로 -3- 하이드록시 -2- 메틸부탄 -2-일)옥시)페닐)프로필)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온:
Figure pct00053
1단계: 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산(1동량, 실시예 19)의 THF 용액(0.23M)에 Hunig염기(1.5동량) 및 에틸 클로로포메이트(1.2동량)를 순차적으로 0 ℃에서 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 16시간 이상의 시간동안 상온까지 천천히 승온시켰다. 이제 흰색이 된 현탁액을 메탄올(30동량)을 사용하여 담금질하였고, 이후 수소화붕소나트륨(6동량)을 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상온에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 10% HCl 수용액으로 희석하였고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 점성 있는 기름(90%의 수율) 상의 원하는 화합물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 3-(3-(4-((1-수산기-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)프로필)-4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 DCM 용액(0.08M)에 중탄산나트륨(1.5동량) 및 데스-마틴 퍼아이오디난(1.5동량)을 순차적으로 0 ℃에서 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을, 에테르로 희석하고 5% Na2S2O3 수용액으로 담금질하기에 앞서 3시간 이상의 시간동안 상온까지 천천히 승온시켰다. 유기층을 분리하였으며, 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축함으로써 점성 있는 기름 상의 원하는 생성물을 얻었는데, 이는 추가적인 정제 없이 바로 사용되었다.
3단계: 전 단계로부터의 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로파날(1동량)의 THF 용액(0.04M)에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(4동량) 및 TBAF(0.2동량, THF 내에서 1.0M)을 순차적으로 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 황금색 용액을, TBAF 1.5동량을 추가적으로 첨가하기에 앞서 상온에서 16시간 교반하였다. 상온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하였고, 10% HCl 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 4:1 (v/v) Hex: acetone)를 사용하여 정제하여 옅은 황색 기름(2단계에 걸쳐 68%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 531 (M+H)+.
실시예 44: 4 ,4-디메틸-3-(3-(4-((4,4,4- 트리플루오로 -2- 메틸 -3- 옥소부탄 -2-일)옥시)페닐)프로필)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온:
Figure pct00054
4,4-디메틸-3-(3-(4-((4,4,4-트리플루오로-3-수산기-2-메틸부탄-2-일)옥시)페닐)프로필)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량, 실시예 43)의 DCM 용액(0.01M)에 중탄산나트륨(1.5동량) 및 데스-마틴 퍼아이오디난(4.5동량)을 순차적으로 0 ℃에서 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을, 에테르로 희석하고 5% Na2S2O3 수용액으로 담금질하기에 앞서 16시간 이상의 시간동안 상온까지 천천히 승온시켰다. 유기층을 분리하였고 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 추가 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 케톤(주성분) 및 상응하는 수화물(부성분)의 혼합물로서 얻었다. LC-MS: 529 (M+H)+.
실시예 45: 4 -(3-(4-((1-아미노-2- 메틸프로판 -2-일) 옥시 )페닐)프로필)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-3-엔-1-온:
Figure pct00055
1단계: 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산(1동량, 실시예 24)의 THF 용액(0.13M)에 트리에틸아민(1.5동량) 및 에틸 클로로포메이트(1.2동량)를 순차적으로 0 ℃에서 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 상온까지 16시간 이상의 시간동안 승온하였다. 이제는 옅은 황색인 현탁액을 메탄올(30동량)로 담금질하였고 수소화붕소나트륨(6동량)를 조금씩 5분동안 첨가하였다. 상온에서 8시간 교반한 후, 반응 혼합물을 10% HCl 수용액으로 희석하고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)를 이용하여 정제하여 흰색 거품(78%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 4-(3-(4-((1-수산기-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)프로필)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-3-엔-1-온(1동량)의 DCM 용액(0.04M)에 트리에틸아민(1.5동량) 및 염화메탄술포닐(1.5동량)을 순차적으로 0 ℃에서 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을, 에테르로 희석하고 찬물, 찬 10% HCl 수용액 및 찬 염수로 순차적으로 세척하기에 앞서 16시간 이상의 시간동안 상온까지 천천히 승온시켰다. 이후, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였고 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 옅은 황색 기름 상의 원하는 생성물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
3단계: 전 단계로부터의 2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로필 메탄술포네이트(1동량)의 DMSO 용액(0.01M)에 아지드화 나트륨(10동량)을 첨가하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고 140 ℃에서 16시간 블라스트 실드 뒤에서 가열하였다. 그 결과로 나타나는 짙은 갈색의 현탁액을 에테르로 희석하고 물, 10% HCl 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 옅은 황색 기름(2단계에 걸쳐 91%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다.
4단계: 전 단계로부터의 4-(3-(4-((1-아지도-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)프로필)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-3-엔-1-온(1동량)의 에탄올 용액(0.01M)에 팔라듐 블랙(0.1동량, 탄소에 대해 10% w/w (습식))을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 배출시키고 수소 가스(3x)를 충진시켰다. 이후, 반응 혼합물을 풍선으로 유지된 정적 수소 분위기에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 조심스럽게 담금질하고 DCM로 적신 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 이후, 불용물을 DCM로 추가 세척하였다. 이와 같이 얻은 여과물을 진공 하에서 농축하여 무색 기름(85%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 488 (M+H)+.
실시예 46: N-(2- 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로필)벤젠술폰아미드:
Figure pct00056
4-(3-(4-((1-아미노-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)프로필)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-3-엔-1-온(1동량, 실시예 45)의 DCM 용액(0.006M)에 트리에틸아민(1동량) 및 염화벤젠술포닐(1.1동량)을 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 16시간 교반한 후, 휘발 물질들을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 직접 예비 HPLC(구배 용출: 7:3 (v/v) H2O: MeCN + 0.1% TFA → MeCN + 0.1% TFA)하였다. 흰색 거품 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 628 (M+H)+.
실시예 47: N-(2- 메틸 -2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로필)벤자미드:
Figure pct00057
실시예 46과 유사한 방법으로 제조되었으나, 친전자체로서 염화벤젠술포닐 대신에 염화벤조일이 사용되었다. LC-MS: 592 (M+H)+.
실시예 48: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세트산:
Figure pct00058
1단계: 4-(4-메톡시페닐)부탄산(1동량)의 아세토니트릴 용액(0.05M)에 CDI(1.1동량)를 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 황색 용액을, 칼륨 3-메톡시-3-옥소프로파노에이트(2.1동량), 염화마그네슘(2.5동량) 및 트리에틸아민(3.2동량)의 흰색 현탁액에 1.5시간동안 적가하기에 앞서 상온에서 2.5시간 교반하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 상온에서 16시간 교반하였고 마침내 96시간 가열 환류하였다. 이와 같이 얻은 조 반응 현탁액을 상온으로 냉각하고 EtOAc으로 희석하였다. 이후, 불용물을 여과하여 제거하였고 EtOAc 및 DCM으로 추가 세척하였다. 이와 같이 얻은 여과물을 진공 하에서 농축하였고, 다시 EtOAc에 넣고 10% HCl 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 추가 정제 없이 사용될 수 있는 주황색 기름 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 메틸 6-(4-메톡시페닐)-3-옥소헥사노에이트(1동량)의 DMSO 용액(0.2M)에 탄산 세슘(3동량) 및 아이오도메탄(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 이와 같이 얻은 조 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 찬물, 10% HCl 수용액, 1N NaOH 수용액, 물 및 최종적으로 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 추가 정제 없이 사용될 수 있는 황금색 기름 상의 원하는 생성물을 얻었다.
3단계: 전 단계로부터의 메틸 6-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소헥사노에이트(1동량)의 에탄올 용액(0.75M)에 하이드라진 모노하이드레이트(4동량)를 첨가하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고 80 ℃에서 48시간 블라스트 실드 뒤에서 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였고 그 결과로 나타나는 잔여물을 에테르 및 10% HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하였고 에테르로 역추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 추가 정제 없이 사용될 수 있는 황금색 기름 상의 원하는 생성물을 얻었다.
4단계: 전 단계로부터의 3-(3-(4-메톡시페닐)프로필)-4,4-디메틸-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 DMSO 용액(0.13M)에 4-아이오도벤조트리플로라이드(1.5동량), 요오드화구리(I) (0.1동량), L-프롤린(0.2동량) 및 탄산칼륨(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 15분간 질소 스트림을 사용하여 수면 아래서 퍼징함으로써 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고 반응 혼합물을 95 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 1:1 (v/v) Hex: EtOAc)로 정제함으로써, 그대로 두었을 때 굳어지는 옅은 황색 기름(4단계에 걸쳐 74%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
5단계: 전 단계로부터의 3-(3-(4-메톡시페닐)프로필)-4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 DCM 용액(0.07M)에 삼브롬화붕소(3동량, DCM 내에서 1M)을 5분에 걸쳐 -78 ℃에서 적가하였다. 그 결과로 나타나는 용액을, -78 ℃에서 메탄올을 적가하여 첨가함으로써 반응물을 담금질하기에 앞서 상온까지 16시간 이상의 시간동안 천천히 승온하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석하였고, 10% HCl 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 4:1 (v/v) Hex: EtOAc → EtOAc)를 사용하여 정제하여 그대로 두었을 때 굳어지는 옅은 황색 기름(98%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
6단계: 전 단계로부터의 3-(3-(4-히드록시페닐)프로필)-4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 DMSO 용액(0.07M)에 탄산 세슘(1.5동량) 및 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트(1.2동량)를 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을, 10% HCl 수용액 및 에테르의 첨가를 통하여 반응물을 담금질하기에 앞서 상온에서 3시간 교반하였다. 유기층을 분리하였고, 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 무색 기름(89%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
7단계: 전 단계로부터의 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트(1동량)의 2:1 (v/v) THF:MeOH 용액(0.024M)에 수산화리튬(3동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 상온에서 1.5시간 교반하였다. 이후, 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였고,그 결과로 나타나는 잔여물을 1N HCl 수용액으로 약 pH 3까지 산성화하였다. 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 EtOAc으로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 흰색 고체(95%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 525 (M+H)+.
실시예 49: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)아세트산:
Figure pct00059
실시예 48과 유사한 방법으로 제조되었으나, 6단계에서의 친전자체로서 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 대신에 에틸 2-브로모아세테이트가 사용되었다. LC-MS: 449 (M+H)+.
실시예 50: 1 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)시클로부탄카복실산:
Figure pct00060
실시예 48과 유사한 방법으로 제조되었으나, 6단계에서의 친전자체로서 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 대신에 에틸 1-브로모시클로부탄카복실레이트가 사용되었고, 반응 온도로서 100 ℃ 및 반응 시간으로서 40시간이 적용되었다. LC-MS: 489 (M+H)+.
실시예 51: 1 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)시클로부탄카복실산:
Figure pct00061
실시예 48과 유사한 방법으로 제조되었으나, 4단계에서의4-아이오도벤조트리플로라이드 대신에 3-아이오도벤조트리플로라이드가 사용되었다. 또한, 6단계에서, 친전자체로서 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 대신에 에틸 1-브로모시클로부탄카복실레이트가 사용되었고, 120 ℃이 최적 반응 온도로서 적용되었으며, 알킬화가 24시간 이상 수행되었다. LC-MS: 489 (M+H)+.
실시예 52: 1 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)시클로펜탄카복실산:
Figure pct00062
실시예 48과 유사한 방법으로 제조되었으나, 6단계에서의 친전자체로서 에틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 대신에 에틸 1-브로모시클로펜탄카복실레이트가 사용되었고, 120 ℃의 반응 온도와 56시간의 반응 시간이 적용되었다. LC-MS: 503 (M+H)+.
실시예 53: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐프로판산:
Figure pct00063
1단계: 메틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트(1동량, 실시예 48, 6단계)의 THF 용액(0.05M)에 KHMDS(1.5동량, 1M THF 용액)를 5분에 걸쳐 -78 ℃에서 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 분홍색 용액을, 아이오도메탄(1.5동량)을 용매 없이 2분에 걸쳐 적가하여 첨가하기에 앞서 -78 ℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 상온까지 16시간 이상의 시간동안 천천히 승온하였다. 이후, 조 반응 혼합물을 에테르로 희석하였고 10% HCl 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 옅은 무색 기름(89%의 수율) 상의 라세미 생성물을 얻었다. 이후, 거울상 이성질체들을 키랄 HPLC (Daicel Chemical Industries의 ChiralPak AD 컬럼: ID# AD00CJ-DK005, 등용매용리, 1:1 (v/v) EtOH: Hexanes, 25분 구동) 상에서 분리하였다. 거울상 이성질체 1의 체류시간: 12.2분. 거울상 이성질체 2의 체류시간: 14.7분.
2단계: 전 단계로부터의 메틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐프로파노에이트(1동량)의 2:1 (v/v) THF:MeOH 용액(0.019M)에 수산화리튬(3동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물 상온에서 1.5시간 교반하였다. 이후, 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 1N HCl 수용액을 사용하여 약 pH 3까지 산성화하였다. 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 EtOAc으로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축함으로써 흰색 고체(거울상 이성질체 1: 96%의 수율; 거울상 이성질체 2: 93%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 539 (M+H)+.
실시예 54: 2 -(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐프로판산:
Figure pct00064
실시예 44와 유사한 방법으로 제조되었으나, 1단계에서의 기질으로서 메틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트 대신에 에틸 2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세테이트가 사용되었다. 또한, 키랄 분리가 변형된 프로토콜(Daicel Chemical Industries의 ChiralPak AD 컬럼: ID# AD00CJ-DK005, 등용매용리, 35:65 (v/v) EtOH: Hexanes, 15분 구동)을 사용하여 수행되었다. 거울상 이성질체 1의 체류시간: 7.2분. 거울상 이성질체 2의 체류시간: 10.7분. LC-MS: 539 (M+H)+.
실시예 55: 2 -(4'-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00065
1단계: 4-(4-브로모페닐)부탄산(1동량)의 아세토니트릴 용액(0.14M)에 CDI(1.1동량)를 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 황색 용액을, 1.5시간에 걸쳐 적가하여 칼륨 3-메톡시-3-옥소프로파노에이트(2.1동량), 염화마그네슘(2.5동량) 및 트리에틸아민(3.2동량)의 흰색 현탁액에 첨가하기에 앞서 상온에서 2.5시간 교반하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 상온에서 16시간 교반하였고 마지막으로 8시간 가열 환류하였다. 이와 같이 얻은 조 반응 현탁액을 상온으로 냉각하였고, 여과하였다. 이후, 여과물을 진공 하에서 농축하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 DCM 및 20% 시트르산 수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하였고 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축함으로써, 추가 정제 없이 사용될 수 있는 흰색 고체(33%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 메틸 6-(4-브로모페닐)-3-옥소헥사노에이트(1동량)의 DMSO 용액(0.12M)에 탄산 세슘(3동량) 및 아이오도메탄(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 이와 같이 얻은 조 반응 혼합물을 에테르로 희석하였고 찬물, 10% HCl 수용액, 1N NaOH 수용액, 물 및 최종적으로 염수로 순차적으로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 3:2 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 무색 기름 (92%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
3단계: 전 단계로부터의 메틸 6-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-3-옥소헥사노에이트(1동량)의 에탄올 용액(0.2M)에 하이드라진 모노하이드레이트(8동량)를 첨가하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고 50 ℃에서 블라스트 실드 뒤에서 16시간 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 에테르 및 10% HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 수성 층을 분리하였고 에테르로 역추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매용리, 3:1 (v/v) Hex: acetone)를 사용하여 정제함으로써 황금색 기름(92%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
4단계: 전 단계로부터의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4,4-디메틸-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 아세토니트릴 용액(0.06M)에 4-tert-부틸벤질 브로마이드(1.1동량) 및 탄산 세슘(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 50 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 휘발 물질을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 DCM 및 10% HCl 수용액 사이에서 분배하였다. 이후, 유기층을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 3:2 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제함으로써 무색 기름(91%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
5단계: 전 단계로부터의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 3:1 (v/v) 디옥산:물 용액(0.1M)에 메틸 2-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트(1.1동량, WO/2013/134562에 개시된 특허돤 절차에 따라 제조됨), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1동량) 및 중탄산나트륨(15동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 15분간 질소 스트림을 사용하여 수면 아래서 퍼징함으로써 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하였고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매용리, 7:3 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 옅은 황색 기름(60%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
6단계: 전 단계로부터의 메틸 2-(4'-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트산(1동량)의 2:1 (v/v) THF:MeOH 용액(0.035M)에 수산화리튬(10동량, 2N 수용액)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 상온에서 48시간 교반하였다. 휘발 물질들을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 20% 시트르산 수용액으로 산성화하였다. 이와 같이 얻은 수성 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 흰색 거품 (99%의 수율) 상의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 555 (M+H)+.
실시예 56: 2 -(4'-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트산:
Figure pct00066
실시예 55와 유사한 방법으로 제조되었으나, 피라졸론 코어의 기능성화(즉, 4단계)가 다음과 같이 수행되었다: 전 단계로부터의 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4,4-디메틸-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 DMSO 용액(0.21M)에 4-아이오도벤조트리플로라이드 (1.5동량), 요오드화구리(I) (0.1동량), L-프롤린(0.2동량) 및 탄산칼륨(3동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 15분간 질소 스트림을 사용하여 수면 아래서 퍼징하여 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 물과 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 여과하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, 9:1 → 3:7 (v/v) Hex: EtOAc)를 이용하여 정제하여 분홍빛 고체 상의 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS: 553 (M+H)+.
실시예 57: 3 -(3-(4'-(3- 플루오로옥세탄 -3-일)-[1, 1'비페닐 ]-4-일)프로필)-4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온:
Figure pct00067
3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량, 실시예 56, 4단계)의 2:1 (v/v) DME:물 용액(0.11M)에 2-(4-(3-플루오로옥세탄-3-일)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.2동량, WO/2013/134562에 개시된 특허된 절차에 따라 제조됨), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1동량) 및 탄산칼륨(3동량)을 펌가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 15분간 질소 스트림을 사용하여 수면 아래서 퍼징함으로써 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 가열하였다. 반응 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 반응물을 10% HCl 수용액으로 조심스럽게 담금질하고 에테르로 추출하였다. 이후, 합쳐진 유기 추출물들을 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매용리, 7:3 (v/v) Hex: EtOAc)를 이용하여 정제하여 흰색 고체(55%의 수율) 상의 표제 생성물을 얻었다. LC-MS: 525 (M+H)+.
실시예 58: N-(6-(4-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드:
Figure pct00068
1단계: 3-(3-(4-브로모페닐)프로필)-1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량, 실시예 55, 4단계)의 디옥산 용액(0.08M)에 칼륨 아세테이트(3동량), 비스(피나콜라토)디보론(1.3동량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.1동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 분홍색 현탁액을 15분간 질소 스트림을 사용하여 수면 아래서 퍼징함으로써 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 16시간 가열하였다. 이후, 휘발 물질들을 진공 하에서 제거하였고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 추가 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용출, Hex → 3:2 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 옅은 황색 기름(73%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-3-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 3:1 (v/v) 디옥산:물 용액(0.035M)에 N-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠술폰아미드(1.1동량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1동량) 및 중탄산나트륨(15동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 5분간 질소 스트림을 사용하여 수면 아래서 퍼징함으로써 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였고 물과 염수로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매용리, 45:55 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 미색 고체(45%의 수율) 상의 표제 생성물을 얻었다. LC-MS: 609 (M+H)+.
실시예 59: N-(6-(4-(3-(1-(4-( tert -부틸) 벤질 )-4,4-디메틸-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸-3-일)프로필)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)벤젠술폰아미드:
Figure pct00069
1단계: 1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-3-(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로필)-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량, 실시예 58, 1단계)의 3:1 (v/v) 디옥산:물 용액(0.036M)에 6-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘(1.1동량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1동량) 및 중탄산나트륨(15동량)을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 2상의 혼합물을 5분간 질소 스트림을 사용하여 수면 아래서 퍼징하여 탈산소화하였다. 이후, 반응 용기를 밀봉하였고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 16시간 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, 물과 염수로 세척하였다. 이후, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매용리, 45:55 (v/v) Hex: EtOAc)를 사용하여 정제하여 미색 고체(80%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
2단계: 전 단계로부터의 1-(4-(tert-부틸)벤질)-3-(3-(4-(5-메톡시-6-니트로피리딘-2-일)페닐)프로필)-4,4-디메틸-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량)의 1:1 (v/v) 메탄올: EtOAc 용액(0.02M)에 팔라듐 블랙(0.1동량, 탄소에 대해 10% w/w (건식))을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 배출시키고, 수소 가스(3x)를 충진시켰다. 이후, 반응 혼합물을 풍선으로 유지된 정적 수소 분위기에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 조심스럽게 담금질하였고, DCM으로 적신 셀라이트 층을 통하여 여과하였다. 이후, 불용물들을 DCM으로 추가 세척하였다. 이와 같이 얻은 여과물을 진공 하에서 농축하여 미색 고체(88%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다.
3단계: 전 단계로부터의 3-(3-(4-(6-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)페닐)프로필)-1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-1H-피라졸-5(4H)-온(1동량) 피리딘 용액(0.04M)에 염화벤젠술포닐(1.1동량)을 첨가하였다. 상온에서 16시간 교반한 후, 휘발 물질들은 진공 하에서 제거되었고, 그 결과로 나타나는 잔여물을 EtOAc에 적용하였다. 이후, EtOAc 추출물을 CuSO4 포화 수용액, NaHCO3, 포화 수용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하였고, 여과하였으며, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 이와 같이 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매용리, 3:2 (v/v) Hex: Acetone)를 사용하여 정제하여 베이지색 고체(16%의 수율) 상의 원하는 생성물을 얻었다. LC-MS: 639 (M+H)+.
본 발명이 특정 구현예들과 관련하여 개시된 한편으로, 본 발명의 다른 구현예들 및 변화가 기술분야의 숙련자들에 의해 발명의 실제 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 고안될 수 있는 것이 분명하다. 첨부된 청구범위는 그런 모든 구현예들 및 동등한 변화를 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00070

    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1- 6알킬이며 이는 선택적으로 할로겐으로 단일, 2, 또는 3치환되어 있으며, 또는
    R1 및 R2는 함께 결합하여, 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있는 -C3-6시클로알킬을 형성하고;
    R3은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a)
    Figure pct00071
    ,
    (b) 아릴,
    (c) 헤테로아릴,
    (d)
    Figure pct00072
    ,
    (e)
    Figure pct00073
    ,

    여기서 (b)의 아릴 및 (c)의 헤테로아릴은 선택적으로 -N(H)R8, -C1- 6알킬, -C1-6알킬-C(=O)OH, -C1- 6알콕시, 할로-C1- 6알킬, 할로-C1- 6알콕시 및
    Figure pct00074
    중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며,
    R4는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 아릴,
    (b) 헤테로아릴,
    (c) -C1-2알킬-아릴, 및
    (d) -C1-2알킬-헤테로아릴,
    여기서 (a) 및 (c)의 아릴 및 (b) 및 (d)의 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -OCF3 -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 할로-C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, -C3- 6시클로알킬 및 -C3- 6시클로알케닐로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) -C1-6알킬,
    (c) 아릴, 및
    (d) 헤테로아릴,
    여기서 (c)의 아릴 및 (d)의 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며, 또는
    R5 및 R6는 함께 결합하여, 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있는 -C3-6시클로알킬을 형성하며;
    R7은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 수산기,
    (b) -N(H)S(=O)2아릴,
    (c) -N(H)S(=O)2헤테로아릴,
    (d) -N(H)S(=O)2-C3-6시클로알킬,
    (e) -N(H)S(=O)2-C1-6알킬,
    (f) -N(H)-아릴,
    (g) -N(H)-헤테로아릴,
    (h) -N(H)-C3-6시클로알킬,
    (i) -N(H)-C1-6알킬, 및
    (j) -CF3,
    여기서 (b) 및 (f)의 아릴, (c) 및 (g)의 헤테로아릴, (e) 및 (i)의 알킬 부분, 및 (d) 및 (h)의 시클로알킬 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며; 또한
    R8은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) -S(=O)2아릴,
    (c) -S(=O)2헤테로아릴,
    (d) -C(=O)아릴,
    (e) -C(=O)헤테로아릴,
    (f) -S(=O)2-C1-6알킬,
    (g) -S(=O)2-C3-6시클로알킬,
    (h) -C(=O)-C1-6알킬, 및
    (i) -C(=O)-C3-6시클로알킬,
    여기서 (b) 및 (d)의 아릴, (c) 및 (e)의 헤테로아릴, (f) 및 (h)의 알킬 부분, 및 (g) 및 (i)의 시클로알킬 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸이며, 이는 선택적으로 할로겐으로 단일, 2, 또는 3치환되어있고, 또는
    R1 및 R2는 함께 결합하여, 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되는 -C3- 6시클로알킬을 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

  3. 제 2항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸이며, 이는 선택적으로 할로겐으로 단일, 2, 또는 3치환되어 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ia]
    Figure pct00075

  5. 제 4항에 있어서,
    R4는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) -페닐,
    (b) -피리딜,
    (c) -CH2-페닐, 및
    (d) -CH2-피리딜,
    여기서 (a) 및 (c)의 페닐 부분, 및 (b) 및 (d)의 피리딜 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -OCF3, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알킬, -C3- 6시클로알콕시, 및 할로-C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 단일 또는 2치환되어 있는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 4항에 있어서,
    R5 및 R6는 함께 결합하여 -C3- 6시클로알킬을 형성하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 4항에 있어서,
    R7는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 수산기,
    (b) -N(H)S(=O)2아릴,
    (c) -N(H)S(=O)2헤테로아릴,
    (d) -N(H)S(=O)2-C3-6시클로알킬, 및
    (e) -N(H)S(=O)2-C1-6알킬,
    여기서 (b)의 아릴 부분, (c)의 헤테로아릴 부분, (d)의 시클로알킬 부분 및 (e)의 알킬 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7항에 있어서,
    R7는 수산기인, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 4항에 있어서,
    R8는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) -S(=O)2아릴,
    (c) -S(=O)2헤테로아릴,
    (d) -C(=O)아릴, 및
    (e) -C(=O)헤테로아릴,
    여기서 (b) 및 (d)의 아릴, 및 (c) 및 (e)의 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 4항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸이고, 이는 선택적으로 할로겐으로 단일, 2, 또는 3치환되었으며, 또는
    R1 및 R2는 함께 결합하여, 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬 및 -CF3 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환된 -C3-6시클로알킬을 형성하며;
    R4는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) -페닐,
    (b) -피리딜,
    (c) -CH2-페닐, 및
    (d) -CH2-피리딜,
    여기서 (a) 및 (c)의 페닐 부분, 및 (b) 및 (d)의 피리딜 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -OCF3, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알킬, -C3- 6시클로알콕시, 및 할로-C1-6알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 단일 또는 2치환되어 있으며;
    R5 및 R6는 함께 결합하여, -C3-6시클로알킬을 형성하며; 및
    R7는 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
    (a) 수산기,
    (b) -N(H)S(=O)2아릴,
    (c) -N(H)S(=O)2헤테로아릴,
    (d) -N(H)S(=O)2-C3-6시클로알킬, 및
    (e) -N(H)S(=O)2-C1-6알킬,
    여기서 (b)의 아릴 부분, (c)의 헤테로아릴 부분, (d)의 시클로알킬 부분 및 (e)의 알킬 부분은 선택적으로 할로겐, -C1- 6알킬, -CF3, -C3- 6시클로알킬, -C1- 6알콕시, -C3- 6시클로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 수산기 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 단일 또는 2치환되어 있는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10항에 있어서,
    R7는 수산기인, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1항에 있어서,
    2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(페닐술포닐)프로판아미드,
    N-벤질-2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)프로판아미드,
    2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)프로판아미드,
    2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-N-(시클로헥실메틸)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-페네틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(1-(4-이소프로필벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(1-(4-브로모벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-((2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(1-(4-시클로프로필벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(1-(4-시클로헥실벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(페닐술포닐)프로판아미드,
    2-(4-(3-(3-(4-(tert-부틸)벤질)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산,
    2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-N-(페닐술포닐)프로판아미드,
    N-시클로프로필-2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판아미드,
    2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드,
    2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산,
    N-시클로프로필-2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판아미드,
    2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드,
    2-(4-(3-(3-(3,4-디메틸페닐)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    N-시클로프로필-2-(4-(3-(3-(3,4-디메틸페닐)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판아미드,
    2-(4-(3-(3-(3,4-디메틸페닐)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드,
    2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산,
    2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산,
    2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산,
    2-메틸-2-(4-(3-(3-(나프탈렌-2-일)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산,
    2-(4-(3-(3-([1,1'-비페닐]-3-일)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-메틸-2-(4-(3-(3-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로판산,
    2-(4-(3-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-4-옥소-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)-2-메틸프로판산,
    2-메틸-2-(4-(3-(5-옥소-4,4-디프로필-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)프로판산,
    2-메틸-2-(4-(3-(5-옥소-4,4-디프로필-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)프로판산,
    4,4-디메틸-3-(3-(4-((4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일)옥시)페닐)프로필)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온,
    4,4-디메틸-3-(3-(4-((4,4,4-트리플루오로-2-메틸-3-옥소부탄-2-일)옥시)페닐)프로필)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온,
    4-(3-(4-((1-아미노-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)프로필)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-3-엔-1-온,
    N-(2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로필)벤젠술폰아미드,
    N-(2-메틸-2-(4-(3-(4-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디아자스피로[4,4]논-1-엔-1-일)프로필)페녹시)프로필)벤자미드,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐아세트산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)아세트산,
    1-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)시클로부탄카복실산,
    1-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)시클로부탄카복실산,
    1-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)시클로펜탄카복실산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐프로판산,
    2-(4-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페녹시)-2-페닐프로판산,
    2-(4'-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트산,
    2-(4'-(3-(4,4-디메틸-5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)-4-에톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트산,
    3-(3-(4'-(3-플루오로옥세탄-3-일)-[1,1'비페닐]-4-일)프로필)-4,4-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5(4H)-온,
    N-(6-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페닐)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드, 및
    N-(6-(4-(3-(1-(4-(tert-부틸)벤질)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)프로필)페닐)-3-메톡시피리딘-2-일)벤젠술폰아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 전달체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의, 지방산산화의 대사의 감소에 의해 부정적으로 영향을 받는 암을 치료하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 및 흑색종 중에서 선택되는 것인, 포유류의 암을 치료하는 방법.
  16. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 암을 치료하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 간암, 신장암, 결장암, 췌장암, 인간 만성 림프구성 백혈병, 또는 흑색종인 것인, 포유류의 암을 치료하는 방법.
  18. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 바이러스성 감염을 치료하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 바이러스성 감염은 C형 간염바이러스(HCV) 감염 또는 인체 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염인 것인, 포유류의 바이러스성 감염을 치료하는 방법.
  20. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 대사 장애를 치료하는 방법.
  21. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여를 필요로 하는 포유류에게 투여함으로써 포유류의 암의 발병 및/또는 재발을 방지하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 암은 백혈병인 것인, 포유류의 암의 발병 및/또는 재발을 방지하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서,
    상기 암은 급성 또는 만성 골수성 백혈병인 것인, 포유류의 암의 발병 및/또는 재발을 방지하는 방법.
  24. 포유류의, 지방산산화의 대사의 감소에 의해 부정적으로 영향을 받는 암을 치료하기 위한 용도의 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제 13항의 약학적 조성물로서, 상기 용도는 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제 13항의 약학적 조성물을 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 약학적 조성물.
  25. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 암 요법을 필요로 하는 포유류를 파악하는 과정을 포함하는 암 치료용 약제의 제조를 위한 용도로서, 상기 암은 지방산산화의 대사의 감소에 의해 부정적으로 영향을 받으며, 상기 용도는 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 용도.
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