JP2017505804A - ピラゾロン化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、治療有効量の、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物も含む。本明細書において開示されている発明は、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを治療する方法も対象とする。本明細書において開示されている発明はさらに、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを、治療有効量の選択的PPARαアンタゴニストの投与により治療する方法を対象とする。本発明の化合物および医薬組成物は、HCV感染およびHIV感染等のウイルス感染の治療においても有用である。
本明細書において言及されるすべての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が参照により組み込まれると具体的にかつ個々に示されているかのような程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよい−C1〜6アルキルであるか、または、R1およびR2は互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成し、該−C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、−C1〜6アルキルおよび−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R3は、
(b)アリール、
(c)ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)のアリールおよび選択肢(c)のヘテロアリールは、−N(H)R8、−C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)OH、−C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルコキシおよび
から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R4は、
(a)アリール、
(b)ヘテロアリール、
(c)−C1〜2アルキル−アリール、および
(d)−C1〜2アルキル−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)および(c)のアリール、ならびに選択肢(b)および(d)のヘテロアリールは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−C3〜6シクロアルキルおよび−C3〜6シクロアルケニルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R5およびR6は、
(a)水素、
(b)−C1〜6アルキル,
(c)アリール、および
(d)ヘテロアリール、
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ここで、選択肢(c)のアリールおよび選択肢(d)のヘテロアリールは、ハロゲン、−C1〜6アルキルおよび−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよいか、あるいは、R5およびR6は、互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成し、該−C3〜6シクロアルキルが、ハロゲン、−C1〜6アルキルおよび−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R7は、
(a)ヒドロキシル、
(b)−N(H)S(=O)2アリール、
(c)−N(H)S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−N(H)S(=O)2−C3〜6シクロアルキル、
(e)−N(H)S(=O)2−C1〜6アルキル、
(f)−N(H)−アリール、
(g)−N(H)−ヘテロアリール、
(h)−N(H)−C3〜6シクロアルキル、
(i)−N(H)−C1〜6アルキル、および
(j)−CF3
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)および(f)のアリール、選択肢(c)および(g)のヘテロアリール、選択肢(e)および(i)のアルキル部分、ならびに選択肢(d)および(h)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R8は、
(a)水素、
(b)−S(=O)2アリール、
(c)−S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−C(=O)アリール、
(e)−C(=O)ヘテロアリール、
(f)−S(=O)2−C1〜6アルキル、
(g)−S(=O)2−C3〜6シクロアルキル、
(h)−C(=O)−C1〜6アルキル、および
(i)−C(=O)−C3〜6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)および(d)のアリール、ならびに選択肢(c)および(e)のヘテロアリール、選択肢(f)および(h)のアルキル部分、ならびに選択肢(g)および(i)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。]
R1およびR2が、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルであるか、あるいは、
R1およびR2が、互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成しており、該−C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、−C1〜6アルキルおよび−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。
R4が、
(a)−フェニル、
(b)−ピリジル、
(c)−CH2−フェニル、および
(d)−CH2−ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)および(c)のフェニル部分、ならびに選択肢(b)および(d)のピリジル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシおよびハロ−C1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。
R7が、
(a)ヒドロキシル、
(b)−N(H)S(=O)2アリール、
(c)−N(H)S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−N(H)S(=O)2−C3〜6シクロアルキル、および
(e)−N(H)S(=O)2−C1〜6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)のアリール部分、選択肢(c)のヘテロアリール部分、選択肢(d)のシクロアルキル部分、ならびに選択肢(e)のアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一 置換または二置換されていてもよい。
R8が、
(a)水素、
(b)−S(=O)2アリール、
(c)−S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−C(=O)アリール、および
(e)−C(=O)ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)および(d)のアリール、ならびに選択肢(c)および(e)のヘテロアリールが、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい。
[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルであるか、あるいは、R1およびR2は、互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成し、該−C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、−C1〜6アルキルおよび−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R4は、
(a)−フェニル、
(b)−ピリジル、
(c)−CH2−フェニル、および
(d)−CH2−ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)および(c)のフェニル部分、ならびに選択肢(b)および(d)のピリジル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシおよびハロ−C1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R5およびR6は互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成しており、
R7は、
(a)ヒドロキシル、
(b)−N(H)S(=O)2アリール、
(c)−N(H)S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−N(H)S(=O)2−C3〜6シクロアルキル、および
(e)−N(H)S(=O)2−C1〜6アルキル
からなる群から選択され、
用語「患者」は、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコおよびヒト等の哺乳動物を含む。
本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有してよく、故に、ラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性的に富化された混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーならびにジアステレオマー混合物であってもよい。本発明の化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、反対側(E)および同側(Z)異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。本発明の化合物を、複数の互変異性形態で表してもよく、そのような事例において、本発明は、単一の互変異性形態しか示されないとしても、本明細書に記述されている化合物のすべての互変異性形態を明示的に含む。そのような化合物のすべてのそのような異性形態は、本発明に明示的に含まれる。
用語「医薬的に許容される担体」は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と一緒に患者に投与されてよく、その薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するために十分な用量で投与された場合に非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
一態様において、本明細書において開示されている発明は、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんの治療において有用な、式Iの化合物およびその医薬的に許容される塩を対象とする。別の態様において、本発明は、急性および慢性骨髄性白血病ならびに他のがんの発症および/または再発を予防する方法を対象とする。本発明は、治療有効量の、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物も含む。本明細書において開示されている発明は、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを治療する方法も対象とする。本明細書において開示されている発明はさらに、前立腺がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんを治療する方法であって、治療有効量の、選択的PPARαアンタゴニストの投与を含む、方法を対象とする。方法は、対象に、本明細書のどこかで定義されている通りの有効量の式(I)の化合物(および/または本明細書に記述されている他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、医薬的に許容される塩)を患者に投与するステップを含む。別の態様において、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、メラノーマおよび他のがんによって引き起こされる、またはそれらに関連する、1つまたは複数の疾患、障害または状態の、治療(例えば、制御すること、軽減すること、またはその進行を減速させること)または予防(例えば、その発症を遅延させることまたは発病するリスクを低減させること)用の医薬の調製における、または該医薬として使用するための、本明細書のいずれかで定義されている式(I)の化合物(および/または本明細書に記述されている他の式のいずれかの化合物)またはその塩(例えば、医薬的に許容される塩)の使用。
本発明の有用性は、下記の方法または当技術分野において公知である他の方法の1つまたは複数によって実証することができる。
ヒトPPARαレポーターアッセイ
種選択性を決定するために、マウスPPARαレポーター・アッセイ・システムを使用した(インディゴバイオサイエンス、カタログ番号M00111)。ヒトPPARの他のアイソフォーム、例えばβ/δおよびγをアンタゴナイズするまたはアゴナイズする試験化合物の活性を、インディゴバイオサイエンス製の対応するキット(それぞれカタログ番号IB00121およびIB00101)を使用して評価した。PPAR活性に加えて、化合物を、エストロゲン受容体β、グルココルチコイド受容体および甲状腺受容体βを含む他の核ホルモン受容体に対する活性についても、市販のキット(インディゴバイオサイエンス、それぞれカタログ番号IB00411、IB00201およびIB01101)を使用してスクリーニングした。インディゴバイオサイエンス製の各アッセイシステムは、ヒトPPARαキットと同様のテクノロジーを使用し、相違点は、各アッセイに使用する細胞が、目的の受容体を過剰発現するように改変された点である。加えて、アンタゴニスト効力が評価されるアッセイには、適切な受容体アゴニスト(各キットとともに含まれる)を約EC80で使用した。
純化したCLL細胞を、96ウェルプレート中、種々の処理条件下、10%FCSを補充した、2×105細胞/200μLのRPMI1640で培養した。CLL細胞生存率の決定は、3,3’−ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド(DiOC6)(インビトロジェン)およびヨウ化プロピジウム(PI)に対する細胞膜透過性(シグマ)を利用するミトコンドリアの膜電位(ΔΨm)の分析に基づくものであった。生存アッセイのために、100μLの細胞培養物を指示された時点で収集し、培養培地中の100μLの40μM DiOC6および10μg/mLのPIを含有するポリプロピレンチューブに移した。次いで、細胞を、37℃で15分間インキュベートし、アキュリC6フローサイトメーターを使用するフローサイトメトリーにより、30分以内に分析した。生存細胞の百分率は、PI陰性およびDiOC6ブライト細胞上でゲーティングすることによって決定した。
B16F10細胞を、標準的な成長培地中で培養し、およそ50%集密になったら採取し、尾静脈を介してC57BL/6マウスに注射する(200μL中、マウス1匹当たり50,000細胞)。次いで、マウスを試験化合物で毎日処置する。21日目に、マウスを安楽死させる。肺を採取し、フェケット溶液(Fekete’s solution)に終夜入れて、腫瘍の可視化を容易にする。黒色結節を数える。
合成に使用する出発材料は、合成するか、または、シグマアルドリッチ、フルカ、アクロスオーガニクス、アルファエイサー、VWRサイエンティフィック等を含むがこれらに限定されない商業的供給源から入手するかのいずれかである。化合物の調製のための一般的方法は、本明細書において提供されている構造にある種々の部分の導入のための適切な試薬および条件の使用を修飾することができる。
例示されている化合物にあるピラゾロンコアには、例えば、マロン酸の適切なモノエステルとのその初期脱炭酸的(decarboxylative)クライゼン縮合(II、スキーム1)を介し、対応するカルボン酸(I、スキーム1)から好都合にアクセスすることができる。この縮合は、例えば、カルボニルジイミダゾール(すなわち、CDI)等の適切な活性化試薬、塩化マグネシウム等の適切なルイス酸、およびトリエチルアミン(すなわち、TEA)等の適切な塩基の存在下で行うことができる。次いで、得られたβ−ケトエステルIIIを、例えば、NaH、Cs2CO3、K2CO3他等の適切な塩基による処理、続いて、スキーム1においてR1−XおよびR2−Xとして一般的に表されている好適なアルキル化試薬の添加によって、順次にまたはワンポットでのいずれかでジアルキル化することができる。R1およびR2が結合して環を形成する例において、必要な中間体は、例えば、閉環メタセシスを使用して最も好都合に合成することができ、それにより、IVにおいてR1およびR2の両方中に存在するオレフィン官能基は、グラブス(第一世代および第二世代の両方)またはシュロックメタセシス触媒等の好適なメディエータによってエテンガスの射出を伴って結合される。その後の、例えば水素ガスおよびパラジウムを使用する得られた環状アルケンの水素化により、必要な飽和カルバサイル(carbacyle)Vをもたらすであろう。次いで、密閉形反応器内、例えばエタノールまたはメタノール等のアルコール溶媒中、IVまたはVのいずれかをヒドラジンとともに加熱することにより、ピラゾロンVIが供給されるであろう。これを今度は、単純な求核置換反応(R4が、アルキルまたはヘテロアルキル基である事例において)を介して、または銅触媒N−アリール化反応(R4が、アリールまたはヘテロアリール基である事例において)を介してのいずれかで、必要に応じて官能化することができる。前者の場合、NaH、Cs2CO3またはK2CO3等であるがこれらに限定されない塩基を、極性非プロトン性溶媒中、ピラザロンVIとともにR4−Xに添加する。後者の場合、ヨウ化銅等の好都合な銅(I)源、プロリン等の好適なリガンド、およびCs2CO3等の好適な塩基を、極性非プロトン性溶媒中、R4−XとともにピラゾロンVIに加熱する。
スキーム1
スキーム2
ステップ1:4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸(1当量)のエタノール溶液(0.8M)に、新たに調製したナトリウムエトキシド(2当量)を添加した。次いで、得られた混合物を30分間加熱還流した後、エチル2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(3当量)を、未希釈で5分間かけて滴下添加した。黒色になった反応懸濁液をもう2時間加熱還流した後、さらに1部のナトリウムエトキシド(1当量)を添加した。次いで、得られた混合物を16時間加熱還流した後、これを、10%HCl水溶液の添加で慎重に終了した。揮発物を真空で除去後、得られた褐色油をEtOAcと水とに分配した。水性洗浄液を分離し、EtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。このようにして取得した粗生成物のヘキサン中での粉砕により、所望生成物が黄褐色固体(85%収率)として得られた。
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸(1当量、実施例1)のジクロロメタン溶液(0.1M)に、フェニルスルホンアミド(1.4当量)およびDMAP(1当量)を添加した。得られた混合物を短時間(約5分)超音波処理した後、EDC(1.4当量)を未希釈で素早く一度に添加した。72時間後、揮発物を真空で除去し、このようにして取得した、得られた残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー(C18、勾配溶離、9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1%TFA→MeCN+0.1%TFA)法による精製に直接供して、表題生成物を白色固体(42%収率)として得た。LC−MS:618(M+H)+.
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸(1当量、実施例1)のDMF溶液(0.1M)に、ベンジルアミン(1当量)およびHATU(1.2当量)を添加した。得られた溶液を短時間(約5分)超音波処理した後、ヒューニッヒ塩基(1.5当量)を未希釈で素早く一度に添加した。5時間後、反応混合物をエーテルで希釈し、水、10%HCl水溶液、1N NaOH水溶液および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、9:1→3:7(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、表題化合物が無色油(88%収率)として得た。LC−MS:568(M+H)+.
アミンカップリングパートナーとしてベンジルアミンの代わりにピリジン−2−イルメタンアミンを使用したことを除き、実施例3と同様の方式で調製した。LC−MS:569(M+H)+.
アミンカップリングパートナーとしてベンジルアミンの代わりにピリジン−4−イルメタンアミンを使用したことを除き、実施例3と同様の方式で調製した。LC−MS:569(M+H)+.
アミンカップリングパートナーとしてベンジルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用したことを除き、実施例3と同様の方式で調製した。LC−MS:574(M+H)+.
ステップ5において求電子剤として4−tert−ブチルベンジルブロミドの代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例1と同様の方式で調製した。LC−MS:491(M+H)+.
ステップ5において求電子剤として4−tert−ブチルベンジルブロミドの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例1と同様の方式で調製した。LC−MS:491(M+H)+.
ステップ5において求電子剤として4−tert−ブチルベンジルブロミドの代わりに2.8当量の(2−ブロモエチル)ベンゼンを使用したことを除き、実施例1と同様の方式で調製した。LC−MS:437(M+H)+.
ステップ1:エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエート(1当量、実施例1、ステップ4)のDMSO溶液(0.13M)に、ヨードベンゼン(1.5当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)、L−プロリン(0.2当量)および炭酸カリウム(2.5当量)を添加した。次いで、得られた懸濁液を、窒素流での表面下パージ(sub−surface purging)によって15分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を95℃で16時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を10%HCl水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、9:1→1:1(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、所望生成物が淡黄色油として得られ、これを静置すると凝固した(76%収率)。
ステップ1においてヨウ化アリールカップリングパートナーとしてヨードベンゼンの代わりに1−(tert−ブチル)−4−ヨードベンゼンを使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:465(M+H)+.
ステップ5において求電子剤として4−tert−ブチルベンジルブロミドの代わりに1−(ブロモメチル)−4−イソプロピルベンゼンを使用したことを除き、実施例1と同様に調製した。LC−MS:465(M+H)+.
ステップ1:エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエート(1当量、実施例1、ステップ4)のアセトニトリル溶液(0.07M)に、4−ブロモベンジルブロミド(1.2当量)および炭酸セシウム(3当量)を添加した。次いで、得られた混合物を、60℃で16時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を10%HCl水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、9:1→3:7(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、所望生成物が無色油(82%収率)として得られた。
ステップ1:エチル2−(4−(3−(1−(4−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエート(1当量、実施例13、ステップ1)の3:1(v/v)DME:水の溶液(0.03M)に、フェニルボロン酸(1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)および炭酸カリウム(3当量)を添加した。得られた二相混合物を、窒素流での表面下パージによって15分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を10%HCl水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得た粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、9:1→3:7(v/v)Hex:EtOAc)による精製により、所望生成物が淡黄色油(61%収率)として得られた。
ステップ1においてカップリングパートナーとしてフェニルボロン酸の代わりに1−シクロヘキセン−1−イルボロン酸、ピナコールエステルを使用したことを除き、実施例14と同様に調製した。LC−MS:503(M+H)+.
ステップ1において、触媒系としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の代わりに酢酸パラジウム(II)(0.1当量)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.2当量)を、カップリングパートナーとしてフェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸(5当量)を、塩基として炭酸カリウムの代わりにリン酸カリウム(3.5当量)を、反応共溶媒としてDMEの代わりにトルエンを使用したことを除き、実施例14と同様に調製した。LC−MS:463(M+H)+.
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−((2’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸(1当量、実施例15)のエタノール溶液(0.01M)に、パラジウム黒(0.1当量、炭素に対して10%w/w(乾燥))を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素ガス(50psi、3×)を再充填した。次いで、反応混合物を、50psiの水素下、パール(Parr)水素化装置上で16時間振とうした。混合物をDCMで慎重にクエンチし、DCMで湿らせたセライトのベッドに通して濾過した。次いで、不溶物をDCMおよびEtOAcでさらに洗浄した。得られた濾液の真空での濃縮により、表題化合物を白色固体(70%収率)として得た。LC−MS:505(M+H)+.
ステップ5において求電子剤として4−tert−ブチルベンジルブロミドの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例1と同様に調製した。LC−MS:509(M+H)+.
ステップ1においてヨウ化アリールカップリングパートナーとしてヨードベンゼンの代わりに4−ヨードベンゾトリフルオリドを使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:477(M+H)+.
ステップ1においてヨウ化アリールカップリングパートナーとしてヨードベンゼンの代わりに3−ヨードベンゾトリフルオリドを使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:477(M+H)+.
ステップ1においてヨウ化アリールカップリングパートナーとしてヨードベンゼンの代わりに2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:478(M+H)+.
カップリングパートナーとして2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸の代わりに2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸(実施例19)を使用したことを除き、実施例2と同様に調製した。LC−MS:616(M+H)+.
ステップ1:メチル6−(4−((1−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−3−オキソヘキサノエート(1当量、実施例1、ステップ2)のDMSO溶液(0.1M)に、炭酸セシウム(3当量)および臭化アリル(3当量)を添加した。次いで、得られた混合物を、室温で16時間攪拌した。取得した粗反応混合物をエーテルで希釈し、冷水、10%HCl水溶液、1N NaOH水溶液、水および最後に塩水で、順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得た粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、9:1→1:1(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、所望生成物が無色油(62%収率)として得られた。
ステップ1においてヨードベンゼンの代わりに4−ヨードベンゾトリフルオリドを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:503(M+H)+.
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸の代わりに2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸(実施例24)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例2と同様に調製した。LC−MS:642(M+H)+.
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸の代わりに2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸(実施例24)を、ベンジルアミンの代わりにシクロプロピルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例3と同様に調製した。LC−MS:542(M+H)+.
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸の代わりに2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸(実施例24)を、ベンジルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例3と同様に調製した。LC−MS:584(M+H)+.
ステップ1において、ヨードベンゼンの代わりに1−ヨード−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:519(M+H)+.
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸の代わりに2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸(実施例28)を、ベンジルアミンの代わりにシクロプロピルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例3と同様に調製した。LC−MS:558(M+H)+.
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸の代わりに2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸(実施例28)を、ベンジルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例3と同様に調製した。LC−MS:600(M+H)+.
ステップ1において、ヨードベンゼンの代わりに4−ヨード−1,2−ジメチルベンゼンを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:463(M+H)+.
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸の代わりに2−(4−(3−(3−(3,4−ジメチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸(実施例31)を、ベンジルアミンの代わりにシクロプロピルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例3と同様に調製した。LC−MS:502(M+H)+.
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸の代わりに2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸(実施例31)を、ベンジルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンをカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例3と同様に調製した。LC−MS:544(M+H)+.
実施例34:2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸:
ステップ5において求電子剤として4−tert−ブチルベンジルブロミドの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドを使用したことを除き、実施例23と同様に調製した。LC−MS:517(M+H)+.
ステップ1においてヨードベンゼンの代わりに3−ヨードベンゾトリフルオリドを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:503(M+H)+.
ステップ1において、ヨードベンゼンの代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ヨードベンゼンを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:519(M+H)+.
ステップ1において、ヨードベンゼンの代わりに2−ヨードナフタレンを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:485(M+H)+.
ステップ1において、ヨードベンゼンの代わりに3−ヨードビフェニルを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:511(M+H)+.
ステップ1において、ヨードベンゼンの代わりに5−ヨード−2−メチルベンゾトリフルオリドを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:517(M+H)+.
ステップ1において、ヨードベンゼンの代わりに1−(tert−ブチル)−3−ヨードベンゼンを、エチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパノエートの代わりにエチル2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパノエート(実施例23、ステップ4)をカップリングパートナーとして使用したことを除き、実施例10と同様に調製した。LC−MS:491(M+H)+.
ステップ1:メチル2,2−ジアリル−6−(4−((1−エトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)−3−オキソヘキサノエート(1当量、実施例23、ステップ1)のエタノール溶液(0.2M)に、パラジウム黒(0.1当量、炭素に対して10%w/w(湿式))を添加した。得られた懸濁液を排気し、水素ガス(3×)を再充填した。次いで、反応混合物を、バルーンで維持した静的水素雰囲気下、16時間攪拌した。混合物をDCMで慎重にクエンチし、DCMで湿らせたセライトのベッドに通して濾過した。次いで、不溶物をDCMでさらに洗浄した。取得した濾液の真空での濃縮により、所望化合物を無色油(93%収率)として得た。
ステップ3においてヨウ化アリールカップリングパートナーとして4−ヨードベンゾトリフルオリドの代わりに3−ヨードベンゾトリフルオリドを使用したことを除き、実施例41と同様に調製した。LC−MS:533(M+H)+.
ステップ1:2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸(1当量、実施例19)のTHF溶液(0.23M)に、ヒューニッヒ塩基(1.5当量)およびクロロギ酸エチル(1.2当量)を順次に0℃で添加した。次いで、得られた混合物を16時間かけて室温までゆっくりと加温した。白色になった懸濁液をメタノール(30当量)でクエンチし、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(6当量)を5分間かけて小分けにして添加した。室温でさらに5時間攪拌した後、反応混合物を10%HCl水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、1N NaOH水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、所望生成物が粘性油(90%収率)として得られた。
4,4−ジメチル−3−(3−(4−((4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)オキシ)フェニル)プロピル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5(4H)−オン(1当量、実施例43)のDCM溶液(0.01M)に、重炭酸ナトリウム(1.5当量)およびデス・マーチンペルヨージナン(4.5当量)を順次に0℃で添加した。次いで、得られた懸濁液を16時間かけて室温までゆっくりと加温した後、これをエーテルで希釈し、5%Na2S2O3水溶液でクエンチした。有機層を分離し、1N NaOH水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、Hex→1:1(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、表題化合物がケトン(主)および対応する水和物(副)の混合物として得られた。LC−MS:529(M+H)+.
ステップ1:2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸(1当量、実施例24)のTHF溶液(0.13M)に、トリエチルアミン(1.5当量)およびクロロギ酸エチル(1.2当量)を順次に0℃で添加した。次いで、得られた混合物を16時間かけて室温までゆっくりと加温した。淡黄色になった懸濁液をメタノール(30当量)でクエンチし、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(6当量)を5分間かけて小分けにして添加した。室温でさらに8時間攪拌した後、反応混合物を10%HCl水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を、1N NaOH水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、9:1(v/v)Hex:EtOAc→EtOAc)法による精製により、所望生成物が白色泡状物(78%収率)として得られた。
4−(3−(4−((1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)プロピル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−3−エン−1−オン(1当量、実施例45)のDCM溶液(0.006M)に、トリエチルアミン(1当量)およびベンゼンスルホニルクロリド(1.1当量)を順次に添加した。室温で16時間の攪拌後、次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物を、分取HPLC(勾配溶離:7:3(v/v)H2O:MeCN+0.1%TFA→MeCN+0.1%TFA)に直接供した。表題化合物が白色泡状物として取得された。LC−MS:628(M+H)+.
求電子剤としてベンゼンスルホニルクロリドの代わりに塩化ベンゾイルを使用したことを除き、実施例46と同様に調製した。LC−MS:592(M+H)+.
ステップ1:4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸(1当量)のアセトニトリル溶液(0.05M)に、CDI(1.1当量)を添加した。次いで、得られた黄色溶液を室温で2.5時間攪拌した後、これを、カリウム3−メトキシ−3−オキソプロパノエート(2.1当量)、塩化マグネシウム(2.5当量)およびトリエチルアミン(3.2当量)の白色懸濁液に、1.5時間かけて滴下添加した。次いで、得られた懸濁液を室温で16時間攪拌し、最後にさらに96時間加熱還流した。取得した粗反応懸濁液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、濾過によって不溶物を除去し、EtOAcおよびDCMでさらにリンスした。取得した濾液を真空で濃縮し、EtOAcに再び戻し、10%HCl水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液の真空での濃縮により、所望生成物が、さらに精製することなく使用することができる橙色油として得られた。
ステップ6において求電子剤として2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチルの代わりに2−ブロモ酢酸エチルを使用したことを除き、実施例48と同様に調製した。LC−MS:449(M+H)+.
ステップ6において、求電子剤として2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチルの代わりに1−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを、反応温度として100℃を、反応時間として40時間を使用したことを除き、実施例48と同様に調製した。LC−MS:489(M+H)+.
ステップ4において4−ヨードベンゾトリフルオリドの代わりに3−ヨードベンゾトリフルオリドを使用したことを除き、実施例48と同様に調製した。さらに、ステップ6において、求電子剤として2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチルの代わりに1−ブロモシクロブタンカルボン酸エチルを使用し、120℃が最適反応温度であり、アルキル化は24時間にわたって行った。LC−MS:489(M+H)+.
ステップ6において、求電子剤として2−ブロモ−2−フェニル酢酸エチルの代わりに1−ブロモシクロペンタンカルボン酸エチルを、反応温度として120℃を、反応時間として56時間を使用したことを除き、実施例48と同様に調製した。LC−MS:503(M+H)+.
ステップ1:メチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フェニルアセテート(1当量、実施例48、ステップ6)のTHF溶液(0.05M)に、KHMDS(1.5当量、1M THF溶液)を−78℃で5分間かけて滴下添加した。得られた桃色溶液を−78℃でさらに20分間攪拌した後、ヨードメタン(1.5当量)を未希釈で2分間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を16時間かけて室温までゆっくりと加温した。次いで、粗反応混合物をエーテルで希釈し、10%HCl水溶液、水および塩水で順次に洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、9:1→3:7(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、淡い無色の油(pale colorless oil)としてラセミ生成物を得た(89%収率)。次いで、鏡像異性体を、キラルHPLC(ダイセル化学工業株式会社製キラルパックADカラム:ID番号AD00CJ−D005、定組成溶離、1:1(v/v)EtOH:ヘキサン、25分実行)で分離した。鏡像異性体1の保持時間:12.2分。鏡像異性体2の保持時間:14.7分。
ステップ1において基質としてメチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フェニルアセテートの代わりにエチル2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フェニルアセテートを使用したことを除き、実施例44と同様に調製した。さらに、変更したプロトコール(ダイセル化学工業株式会社製キラルパックADカラム:ID番号AD00CJ−DK005、定組成溶離、35:65(v/v)EtOH:ヘキサン、15分実行)を使用してキラル分離を行った。鏡像異性体1の保持時間:7.2分。鏡像異性体2の保持時間:10.7分。LC−MS:539(M+H)+.
ステップ1:4−(4−ブロモフェニル)ブタン酸(1当量)のアセトニトリル溶液(0.14M)に、CDI(1.1当量)を添加した。次いで、得られた黄色溶液を室温で2.5時間攪拌した後、これを、カリウム3−メトキシ−3−オキソプロパノエート(2.1当量)、塩化マグネシウム(2.5当量)およびトリエチルアミン(3.2当量)の白色懸濁液に、1.5時間かけて滴下添加した。次いで、得られた懸濁液を室温で16時間攪拌し、最後にもう8時間加熱還流した。取得した粗反応懸濁液を室温に冷却し、濾過した。次いで、濾液を真空で濃縮し、得られた残留物をDCMと20%クエン酸水溶液とに分配した。有機層を分離し、水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液の真空での濃縮により、所望生成物がさらに精製することなく使用することができる白色固体(33%収率)として得られた。
ピラザロンコアの官能基化(すなわち、ステップ4)を次の通りに行ったことを除き、実施例55と同様に調製した:前ステップからの3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5(4H)−オン(1当量)のDMSO溶液(0.21M)に、4−ヨードベンゾトリフルオリド(1.5当量)、ヨウ化銅(I)(0.1当量)、L−プロリン(0.2当量)および炭酸カリウム(3当量)を添加した。次いで、得られた懸濁液を、窒素流での表面下パージによって15分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を95℃で16時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を10%HCl水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、9:1→3:7(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、所望生成物が桃色を帯びた固体として得られた。LC−MS:553(M+H)+.
3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5(4H)−オン(1当量、実施例56、ステップ4)の2:1(v/v)DME:水溶液(0.11M)に、2−(4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2当量、国際公開第2013/134562号に記載の特許方法に従って調製したもの)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)および炭酸カリウム(3当量)を添加した。得られた二相混合物を、窒素流での表面下パージによって15分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した後、反応を10%HCl水溶液で慎重に終了し、エーテルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、1N NaOH水溶液、水および塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離、7:3(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、表題生成物が白色固体(55%収率)として得られた。LC−MS:525(M+H)+.
ステップ1:3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5(4H)−オン(1当量、実施例55、ステップ4)のジオキサン溶液(0.08M)に、酢酸カリウム(3当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.3当量)およびPd(dppf)Cl2(0.1当量)を添加した。得られた桃色懸濁液を、窒素流での表面下パージによって15分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を85℃で16時間加熱した。次いで、揮発物を真空で除去し、得られた残留物をEtOAcと水とに分配した。有機抽出物を塩水でさらに洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、Hex→3:2(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、所望生成物が淡黄色油(73%収率)として生じた。
ステップ1:1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−3−(3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロピル)−1H−ピラゾール−5(4H)−オン(1当量、実施例58、ステップ1)の3:1(v/v)ジオキサン:水の溶液(0.036M)に、6−ブロモ−3−メトキシ−2−ニトロピリジン(1.1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)および重炭酸ナトリウム(15当量)を添加した。得られた二相混合物を、窒素流での表面下パージによって5分間脱酸素化した。次いで、反応器を堅く密閉し、反応混合物を90℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。次いで、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。取得した粗生成物の、カラムクロマトグラフィー(SiO2、定組成溶離、45:55(v/v)Hex:EtOAc)法による精製により、所望生成物がオフホワイトの固体(80%収率)として得られた。
Claims (25)
- 式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩。
[式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、任意にハロゲンで一置換、二置換または三置換されている−C1〜6アルキルであるか、または
R1およびR2は互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成し、該−C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、−C1〜6アルキルまたは−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R3は、
(a)
(b)アリール、
(c)ヘテロアリール、
(d)
(e)
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)のアリールおよび選択肢(c)のヘテロアリールは、任意に、−N(H)R8、−C1〜6アルキル、C1〜6アルキル−C(=O)OH、−C1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルコキシおよび
から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R4は、
(a)アリール、
(b)ヘテロアリール、
(c)−C1〜2アルキル−アリール、および
(d)−C1〜2アルキル−ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)および(c)のアリール、ならびに選択肢(b)および(d)のヘテロアリールは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、ハロ−C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−C3〜6シクロアルキルおよび−C3〜6シクロアルケニルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R5およびR6は、
(a)水素、
(b)−C1〜6アルキル、
(c)アリール、および
(d)ヘテロアリール
からなる群からそれぞれ独立に選択され、
ここで、選択肢(c)のアリールおよび選択肢(d)のヘテロアリールは、ハロゲン、−C1〜6アルキルおよび−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、または
R5およびR6は、互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成し、該−C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、−C1〜6アルキルおよび−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R7は、
(a)ヒドロキシル、
(b)−N(H)S(=O)2アリール、
(c)−N(H)S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−N(H)S(=O)2−C3〜6シクロアルキル、
(e)−N(H)S(=O)2−C1〜6アルキル、
(f)−N(H)−アリール、
(g)−N(H)−ヘテロアリール、
(h)−N(H)−C3〜6シクロアルキル、
(i)−N(H)−C1〜6アルキル、および
(j)−CF3
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)および(f)のアリール、選択肢(c)および(g)のヘテロアリール、選択肢(e)および(i)のアルキル部分、ならびに選択肢(d)および(h)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R8は、
(a)水素、
(b)−S(=O)2アリール、
(c)−S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−C(=O)アリール、
(e)−C(=O)ヘテロアリール、
(f)−S(=O)2−C1〜6アルキル、
(g)−S(=O)2−C3〜6シクロアルキル、
(h)−C(=O)−C1〜6アルキル、および
(i)−C(=O)−C3〜6シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)および(d)のアリール、ならびに選択肢(c)および(e)のヘテロアリール、選択肢(f)および(h)のアルキル部分、ならびに選択肢(g)および(i)のシクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい] - R1およびR2がそれぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルであるか、または、
R1およびR2が互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成し、該−C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、−C1〜6アルキルおよび−CF3から独立に選択される置換基で一または二置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1およびR2が、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていでもよいメチルである、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 式Iaである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R4が、
(a)−フェニル、
(b)−ピリジル、
(c)−CH2−フェニル、および
(d)−CH2−ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)および(c)のフェニル部分、ならびに選択肢(b)および(d)のピリジル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシおよびハロ−C1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R5およびR6が互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成している、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R7が、
(a)ヒドロキシル、
(b)−N(H)S(=O)2アリール、
(c)−N(H)S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−N(H)S(=O)2−C3〜6シクロアルキル、および
(e)−N(H)S(=O)2−C1〜6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)のアリール部分、選択肢(c)のヘテロアリール部分、選択肢(d)のシクロアルキル部分、ならびに選択肢(e)のアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R7が、ヒドロキシルである、請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R8が、
(a)水素、
(b)−S(=O)2アリール、
(c)−S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−C(=O)アリール、および
(e)−C(=O)ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)および(d)のアリール、ならびに選択肢(c)および(e)のヘテロアリールは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式Iaである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいメチルであるか、または
R1およびR2は、互いに結合して−C3〜6シクロアルキルを形成し、該−C3〜6シクロアルキルは、ハロゲン、−C1〜6アルキルまたは−CF3から独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R4は、
(a)−フェニル、
(b)−ピリジル、
(c)−CH2−フェニル、および
(d)−CH2−ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(a)および(c)のフェニル部分、ならびに選択肢(b)および(d)のピリジル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−OCF3、C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシおよびハロ−C1〜6アルキルからなる群から選択される置換基で一置換または二置換されていてもよく、
R5およびR6は、結合して−C3〜6シクロアルキルを形成し、
R7は、
(a)ヒドロキシル、
(b)−N(H)S(=O)2アリール、
(c)−N(H)S(=O)2ヘテロアリール、
(d)−N(H)S(=O)2−C3〜6シクロアルキル、および
(e)−N(H)S(=O)2−C1〜6アルキル
からなる群から選択され、
ここで、選択肢(b)のアリール部分、選択肢(c)のヘテロアリール部分、選択肢(d)のシクロアルキル部分、ならびに選択肢(e)のアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシルから独立に選択される置換基で一置換または二置換されていてもよい] - R7がヒドロキシルである、請求項10に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチル−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、
N−ベンジル−2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド、
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)プロパンアミド、
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)プロパンアミド、
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルプロパンアミド、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−フェネチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(1−(4−イソプロピルベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(1−(4−ブロモベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−((2’3’4’5’−テトラヒドロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(1−(4−シクロプロピルベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(1−(4−シクロヘキシルベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチル−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、
2−(4−(3−(3−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパンアミド、
2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド、
2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
N−シクロプロピル−2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパンアミド、
2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド、
2−(4−(3−(3−(3,4−ジメチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
N−シクロプロピル−2−(4−(3−(3−(3,4−ジメチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパンアミド、
2−(4−(3−(3−(3,4−ジメチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパンアミド、
2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
2−メチル−2−(4−(3−(3−(ナフタレン−2−イル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
2−(4−(3−(3−([1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−(4−(3−(3−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
2−(4−(3−(3−(3−(tert−ブチル)フェニル)−4−オキソ−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−メチルプロパン酸、
2−メチル−2−(4−(3−(5−オキソ−4,4−ジプロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
2−メチル−2−(4−(3−(5−オキソ−4,4−ジプロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)プロパン酸、
4,4−ジメチル−3−(3−(4−((4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)オキシ)フェニル)プロピル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5(4H)−オン、
4,4−ジメチル−3−(3−(4−((4,4,4−トリフルオロ−2−メチル−3−オキソブタン−2−イル)オキシ)フェニル)プロピル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5(4H)−オン、
4−(3−(4−((1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)フェニル)プロピル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−3−エン−1−オン、
N−(2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−メチル−2−(4−(3−(4−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−1−イル)プロピル)フェノキシ)プロピル)ベンズアミド、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フェニル酢酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)酢酸、
1−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)シクロブタンカルボン酸、
1−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)シクロブタンカルボン酸、
1−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)シクロペンタンカルボン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フェニルプロパン酸、
2−(4−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フェニルプロパン酸、
2−(4’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4,4−ジメチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
3−(3−(4’−(3−フルオロオキセタン−3−イル)−[1,1’ビフェニル]−4−イル)プロピル)−4,4−ジメチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5(4H)−オン、
N−(6−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、および
N−(6−(4−(3−(1−(4−(tert−ブチル)ベンジル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)プロピル)フェニル)−3−メトキシピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1種類の医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、投与を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、自らの脂肪酸酸化の代謝の減少によって負の影響を受ける哺乳動物におけるがんを治療する方法。
- 前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病およびメラノーマから選択される、請求項14に記載の方法。
- 治療有効量の、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、投与を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物におけるがんを治療する方法。
- 前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、大腸がん、膵臓がん、ヒト慢性リンパ性白血病またはメラノーマである、請求項16に記載の方法。
- 治療有効量の、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、投与を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物におけるウイルス感染を治療する方法。
- 前記ウイルス感染が、C型肝炎ウイルス(HCV)感染またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染である、請求項18に記載のウイルス感染を治療する方法。
- 治療有効量の、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、投与を必要とする哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物における代謝障害を治療する方法。
- 治療有効量の、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の、投与を必要とする哺乳動物への投与による、哺乳動物におけるがんの発症および/または再発を予防する方法。
- 前記がんが白血病である、請求項21に記載の方法。
- 前記がんが、急性または慢性骨髄性白血病である、請求項22に記載の方法。
- 請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物を治療有効量哺乳動物に投与することを含む、自らの脂肪酸酸化の代謝の減少によって負の影響を受けるがんの哺乳動物における治療において使用するための、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物。
- 脂肪酸酸化の代謝の減少によって負の影響を受けるがんの治療を必要とする哺乳動物を同定するステップを含む、がんの治療に使用するための医薬を調製するための、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用であって、前記がんの治療は、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療有効量前記哺乳動物に投与することを含む、使用。
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