JP2016529311A - トリアゾロン化合物類及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、参照により全体が援用される2013年9月6日に出願された「トリアゾロン化合物類及びそれらの使用」という表題の米国仮特許出願番号第61/874,956号の利益を主張するものである。
本発明は新規なトリアゾロン類又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。これらの化合物はPPARαとPPARδとの二重アンタゴニストであり、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療に有用である。本明細書において開示される発明は更に、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療方法であって、PPARα及びPPARδの両方のアンタゴニストである化合物の投与を含む方法に関する。本発明の化合物類及び医薬組成物類は、HCV感染症及びHIV感染症などのウイルス感染症の治療にも有用である。
この明細書において言及される全ての刊行物及び特許出願は、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が参照により援用されると具体的及び個別に示される場合と同じ程度で参照により本明細書に援用される。
一態様において、本発明は、式Ia及び式Ibの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関し、
A1はフェニル又はピリジンであり、
A2はA2a又はA2bから選択され、
A2bは、O、S、及びNから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロ芳香環であり、
Xは、−(CH2)m−及び−(CH2)m−NH−(CH2)n−からなる群より選択され、式中、m及びnは独立して0、1、2、3又は4であり、m+nは2、3又は4であり、
oは0、1又は2であり、
R1、R2及びR9は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)−CN、
(d)−CF3、
(e)−C1〜6アルキル、
(g)−O−(R8)、及び
(h)−C3〜6シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(e)の上記アルキル部分及び選択肢(h)の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)−CN、
(d)−CF3、
(e)−C1〜6アルキル、
(f)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、
(g)−O−(R8)、
(h)−N(R7)(R8)、
(i)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(j)−C3〜6シクロアルキル、及び
(k)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(e)及び(f)の上記アルキル部分、並びに選択肢(j)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(k)の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
(a)水素、
(b)−N(R7)(R8)、
(c)−N(R7)S(=O)2R8、
(d)−N(R7)−C(=O)R8、
(e)−N(R7)C(=O)OR8、
(f)−OC(=O)N(R7)(R8)、
(g)−O−R8、
(h)−C1〜4アルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(i)−C1〜4アルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(j)−C1〜アルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(k)−C1〜4アルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(l)−C1〜4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C1〜4アルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(n)−C1〜4アルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(o)−C1〜4アルキル−O−C(=O)N(R7)(R8)、
(p)−C1〜4アルキル−C(=O)(R7)、
(q)−C1〜4アルキル−C(R7)(R8)OH、
(r)−C1〜4アルキル−O(R7)、
(s)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、
(t)−C2〜6アルケニル−C(=O)OH、
(u)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)OH、
(v)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(w)−C3〜6シクロアルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(x)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(y)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(z)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(aa)−C3〜6シクロアルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(bb)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(cc)−C3〜6シクロアルキル−O−C(=O)N(R7)(R8)、
(dd)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)(R7)、
(ee)−C3〜6シクロアルキル−C(R7)(R8)OH、
(ff)−C3〜6シクロアルキル−O(R7)、
(gg)−C(=O)OH、
(hh)−C(=O)NR7S(=O)2(R8)、
(ii)−N(R7)S(=O)2N(R8)2、及び
(jj)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)及び(s)の上記アルキル部分、選択肢(t)の上記アルケニル部分、並びに選択肢(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)及び(ff)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢(jj)の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、R3及びR4のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
(a)−C1〜6アルキル、
(b)−C1〜4アルキル(R7)、
(c)−アリール、
(d)−ヘテロアリール、
(e)−C3〜6シクロアルキル、
(f)−C3〜6シクロアルキル(R7)、及び
(g)−C2〜6アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(e)及び(f)の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(g)の上記アルケニルはハロゲン又はC1〜4アルキルによって置換されてもよく、
選択肢(c)の上記アリール及び選択肢(d)の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
(a)アリール、及び
(b)ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の上記アリール及び選択肢(b)の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
(a)水素、
(b)−C1〜6アルキル、
(c)−C3〜6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(b)の上記アルキル部分及び選択肢(c)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル又は−C3〜6シクロアルコキシによってそれぞれモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢(d)の上記アリール部分及び選択肢(e)の上記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜3アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜4アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、−C(=O)C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、CN、及び−(C=O)OHからなる群より選択される置換基によってそれぞれモノ置換又はジ置換されてもよい。
A1がフェニルであり、
A2がA2a又はA2bから選択され、
Xは、−(CH2)m−及び−(CH2)m−NH−(CH2)n−からなる群より選択され、式中、m及びnは独立して0、1、2、3又は4であり、m+nは2、3又は4であり、
oは0、1、又は2であり、
R1、R2及びR9は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)−CN、
(d)−CF3、
(e)−C1〜6アルキル、
(g)−O−(R8)、及び
(h)−C3〜6シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(e)の上記アルキル部分及び選択肢(h)の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
R3は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)−CN、
(d)−CF3、
(e)−C1〜6アルキル、
(f)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、
(g)−O−(R8)、
(h)−N(R7)(R8)、
(i)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(j)−C3〜6シクロアルキル、及び
(k)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(e)及び(f)の上記アルキル部分、並びに選択肢(j)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(k)の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
(a)水素、
(b)−N(R7)(R8)、
(c)−N(R7)S(=O)2R8、
(d)−N(R7)−C(=O)R8、
(e)−N(R7)C(=O)OR8、
(f)−OC(=O)N(R7)(R8)、
(g)−O−R8、
(h)−C1〜4アルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(i)−C1〜4アルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(j)−C1〜アルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(k)−C1〜4アルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(l)−C1〜4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C1〜4アルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(n)−C1〜4アルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(o)−C1〜4アルキル−O−C(=O)N(R7)(R8)、
(p)−C1〜4アルキル−C(=O)(R7)、
(q)−C1〜4アルキル−C(R7)(R8)OH、
(r)−C1〜4アルキル−O(R7)、
(s)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、
(t)−C2〜6アルケニル−C(=O)OH、
(u)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)OH、
(v)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(w)−C3〜6シクロアルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(x)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(y)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(z)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(aa)−C3〜6シクロアルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(bb)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(cc)−C3〜6シクロアルキル−O−C(=O)N(R7)(R8)、
(dd)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)(R7)、
(ee)−C3〜6シクロアルキル−C(R7)(R8)OH、
(ff)−C3〜6シクロアルキル−O(R7)、
(gg)−C(=O)OH、
(hh)−C(=O)NR7S(=O)2(R8)、
(ii)−N(R7)S(=O)2N(R8)2、及び
(jj)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)及び(s)の上記アルキル部分、選択肢(t)の上記アルケニル部分、並びに選択肢(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)及び(ff)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢(jj)の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、R3及びR4のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
(a)−C1〜6アルキル、
(b)−C1〜4アルキル(R7)、
(c)−アリール、
(d)−ヘテロアリール、
(e)−C3〜6シクロアルキル、
(f)−C3〜6シクロアルキル(R7)、及び
(g)−C2〜6アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(e)及び(f)の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(g)の上記アルケニルはハロゲン又はC1〜4アルキルによって置換されてもよく、
選択肢(c)の上記アリール及び選択肢(d)の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
(a)アリール、及び
(b)ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の上記アリール及び選択肢(b)の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R7及びR8は、
(a)水素、
(b)−C1〜6アルキル、
(c)−C3〜6シクロアルキル、
(d)アリール、及び
(e)ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(b)の上記アルキル部分及び選択肢(c)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル又は−C3〜6シクロアルコキシによってモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢(d)の上記アリール部分及び選択肢(e)の上記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜3アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜4アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、−C(=O)C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−CN、及び−(C=O)OHからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい。
A1がフェニルであり、
A2がA2a又はA2bから選択され、
A2bは、O、S、及びNから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロ芳香環であり、
Xは、−(CH2)m−及び−(CH2)m−NH−(CH2)n−からなる群より選択され、式中、m及びnは独立して0、1、2、3又は4であり、m+nは2、3又は4であり、
R1、R2及びR9は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)−CN、
(d)−CF3、
(e)−C1〜6アルキル、
(g)−O−(R8)、及び
(h)−C3〜6シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(e)の上記アルキル部分及び選択肢(h)の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
R3は、
(a)水素、
(b)−CF3、
(c)−C1〜4アルキル、
(d)−O−(R8)、
(e)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(f)−C3〜6シクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の上記アルキル部分及び選択肢(f)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(g)の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−O−R8、
(d)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、
(e)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)OH、
(f)−C(=O)OH、及び
(g)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(d)の上記アルキル部分及び選択肢(e)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢(g)の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、R3及びR4のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
(a)−C1〜6アルキル、
(b)−C1〜4アルキル(R7)、
(c)−アリール、
(d)−ヘテロアリール、
(e)−C3〜6シクロアルキル、
(f)−C3〜6シクロアルキル(R7)、及び
(g)−C2〜6アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(e)及び(f)の上記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(g)の上記アルケニルはハロゲン又は−C1〜4アルキルによって置換されてもよく、
選択肢(c)の上記アリール及び選択肢(d)の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
(a)アリール、及び
(b)ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の上記アリール及び選択肢(b)の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R7及びR8は、
(a)水素、
(b)−C1〜6アルキル、
(c)−C3〜6シクロアルキル、
(d)アリール、及び
(e)ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(b)の上記アルキル部分及び選択肢(c)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル又は−C3〜6シクロアルコキシによってそれぞれモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢(d)の上記アリール部分及び選択肢(e)の上記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜3アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜4アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、−C(=O)C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−CN、及び−(C=O)OHからなる群より選択される置換基によってそれぞれモノ置換又はジ置換されてもよい。
(a)水素、
(b)−CF3、及び
(c)−C1〜6アルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(c)の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよい副部類が存在する。
(a)水素、
(b)−CF3、
(c)−C1〜4アルキル、
(d)−O−(R8)、
(e)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(f)−C3〜6シクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の上記アルキル部分及び選択肢(f)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(g)の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい下位属が存在する。
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、及び
(d)−C(=O)OH
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の上記アルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよい副部類が存在する。
(a)−C1〜4アルキル、
(b)ピリジニル、
(c)フェニル、及び
(d)−C3〜6シクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(d)の上記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢(b)の上記ピリジニル及び選択肢(c)の上記フェニルは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい副部類が存在する。
ここで、選択肢(a)の上記アリール及び選択肢(b)の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、−CF3、及び−C1〜4アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい副部類が存在する。
ここで、選択肢(a)の上記フェニル及び選択肢(b)の上記ピリジニルは、ハロゲン、−CF3、又は−C1〜4アルキルによってモノ置換されてもよいクラスが存在する。
R7が、水素及びメチルから選択され、
R8が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい−C1〜4アルキル、並びにハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される副部類が存在する。
Xが−CH2CH2CH2−及び−CH2−NH−CH2−から選択され、
A1がフェニルであり、
A2がA2aであり、
R1、R2及びR9が、(a)水素、(b)−CF3、及び(c)−C1〜6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(c)の上記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
R3が、
(a)水素、
(b)−CF3、
(c)−C1〜4アルキル、
(d)−O−(R8)、
(e)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(f)−C3〜6シクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の上記アルキル部分及び選択肢(f)の上記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(g)の上記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R4が、
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、及び
(d)−C(=O)OH
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の上記アルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R5が、
(a)−C1〜4アルキル、
(b)ヘテロアリール
(c)フェニル、及び
(d)−C3〜6シクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(d)の上記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢(b)の上記ヘテロアリール及び選択肢(c)の上記ヘテロアリールは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R6が、(a)アリール及び(b)ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の上記アリール及び選択肢(b)の上記ヘテロアリールは、−CF3によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R7が、水素及びメチルから選択され、
R8が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよいC1〜4アルキル、並びにハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される。
Xが−CH2CH2CH2−及び−CH2−NH−CH2−から選択され、
A1はフェニルであり、
A2aが置換フェニルであり、
R1、R2及びR9が、(a)水素、及び(b)メチルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R3が、(a)水素、(b)−CF3、及び(c)−O−(R8)からなる群より選択され、
R4が、(a)水素、及び(b)−CH2−C(=O)OHからなる群より選択され、
R5が、(a)−C1〜4アルキル、(b)ピリジニル、(c)フェニル、及び(d)−C3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、選択肢(d)の上記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢(b)の上記ピリジニル及び選択肢(c)の上記フェニルは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R6が、(a)フェニル及び(b)ピリジニルからなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の上記フェニル及び選択肢(b)の上記ピリジニルは、−CF3によってモノ置換されてもよく、
R7が、水素及びメチルから選択され、
R8が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよいC1〜4アルキル、並びにハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される。
本明細書において「二重アンタゴニスト」又は「二重アンタゴニスト類」という用語は、以下に記載される「総合選択性アッセイ」において測定される、PPARα及びPPARδの両方の拮抗現象について1μM以下の活性のIC50を有する化合物と定義される。本明細書の意図するところでは、PPARγに対するIC50で除算したPPARα(又はPPARδ)に対するIC50が10以上である場合に、化合物の選択性がPPARγよりもPPARα(又はPPARδ)に対して高いとする。
本発明の化合物は1つ以上の不斉中心を含んでよく、従ってラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性濃縮混合物(enantiomerically enriched mixtures)、単一エナンチオマー(single enantiomers)、各ジアステレオマー(individual diastereomers)並びにジアステレオ異性混合物として生じる。本発明の化合物にはシス(cis)、トランス(trans)、シン(syn)、アンチ(anti)、エントゲーゲン(entgegen)(E)、及びツザンメン(zusammen)(Z)の全ての異性体、並びにこれらの適切な混合物が含まれる。本発明の化合物は複数の互変異性型によって表されてもよく、そのような例ではたとえ一つだけの互変異性型しか表すことができないにしても、本発明は本明細書に記載される化合物の全ての互変異性型を明確に含む。このような化合物の全てのこのような異性体型が本発明に含まれることは明白である。
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、本発明の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と共に患者に投与してよく、且つ、その化合物の薬理学的活性を損なわず、且つ、治療量のその化合物を送達するのに充分である用量で投与されたときに無毒である担体又はアジュバントを指す。
一態様では、本明細書において開示される発明は、式Iの化合物及び薬学的に許容可能なそれらの塩であって、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療に有用であるものに関する。別の態様では、本発明は、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病並びにその他のガンの発症及び/又は再発を予防する方法に関する。また本発明は、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物も含む。本明細書において開示される発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療方法にも関する。本明細書において開示される発明は更に、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンの治療方法であって、治療有効量の選択的PPARαアンタゴニストの投与を含む方法に関する。これらの方法は、式(I)の化合物(及び/又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物)又は本明細書中のどこかで定義されその塩(例えば、薬学的に許容可能な塩)の患者にとっての有効量をその対象に投与することを含む。別の態様では、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、黒色腫及びその他のガンによって引き起こされる、又はそれらと関連する1つ以上の疾患、障害若しくは健康状態の治療(例えば、それらの管理、緩和、又は進行の遅滞化)又は予防(例えば、それらの発症の遅延化、又は発症リスクの低減化)のための医薬の調製における、又はそれらのための医薬として使用するための式(I)の化合物(及び/又は本明細書に記載されるその他の式のいずれかの化合物)又は本明細書中のどこかで定義されるようなその塩(例えば、薬学的に許容可能な塩)の使用。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、例えば、約0.01mg/kg〜約1000mg/kg(例えば、約0.01〜約100mg/kg、約0.1〜約100mg/kg、約1〜約100mg/kg、約1〜約10mg/kg)の範囲の用量で、4〜120時間毎に、又は特定の薬品の要求に従って、経口的に、非経口的に(例えば、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液嚢内に、胸骨内に、髄腔内に、病変内に、及び頭蓋内注入又は点滴術によって)、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経膣的に、移植された貯留槽を介して、注射によって、真皮下に、腹腔内に、経粘膜的に、又は眼科用薬剤内に投与され得る。動物及びヒトに関する(体表の平方メートル当たりのミリグラムに基づく)投与量の相互関係は、Freireichら著、Cancer Chemother. Rep.誌、第50巻、219頁(1966年)によって説明される。体表面積は患者の身長及び体重から大まかに決定され得る。例えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals社、アーズリー、ニューヨーク州、537頁(1970年)を参照されたい。ある特定の実施形態では、上記組成物は経口投与又は注射によって投与される。上記方法は本明細書において所望の効果又は定められた効果を達成するために有効量の化合物又は化合物組成物の投与を企図している。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約1回〜約6回投与されるか、又は持続的点滴として投与される。そのような投与は長期治療又は緊急治療として用いられ得る。
本発明の有用性は後続の方法又は当技術分野において知られているその他の方法のうちの1つ以上によって実証され得る。
市販のキットであるヒトPPARαレポーターアッセイシステム(Indigo Biosciences社、カタログ番号IB00111)を使用して、ヒトPPARα受容体に対するアゴニスト活性又はアンタゴニスト活性について検査化合物のスクリーニングを行った。
種選択性を決定するため、マウスPPARαレポーターアッセイシステムを使用した(Indigo Biosciences社、カタログ番号M00111)。他のアイソフォームのヒトPPAR、例えば、β/δ及びγに拮抗作用又は活性化作用を及ぼす検査化合物の活性が、Indigo Biosciences社の対応するキット(それぞれカタログ番号IB00121及びIB00101)を使用して評価された。PPAR活性に加えてエストロゲン受容体β、グルココルチコイド受容体及び甲状腺受容体βを含む他の核内ホルモン受容体に対する活性についても、市販のキット(Indigo Biosciences社、それぞれカタログ番号IB00411、IB00201及びIB01101)を使用して化合物をスクリーニングした。Indigo Biosciences社の各アッセイ系はヒトPPARαキットと類似の技術を用いているが、各アッセイに使用される細胞が目的の受容体を過剰発現するように操作された点で異なっている。加えて、アンタゴニスト効力を評価しているアッセイに関して、約EC80で適切な受容体アゴニスト(各キットについて含まれる)を使用した。
脂肪酸酸化は以前に記載されたように(Nieman et al.,2011年)、3H2Oへの3Hパルミチン酸代謝を用いて測定される。簡単に説明すると、培養培地中に細胞(例えば、HepG2、PC3及びCLL)を蒔き、一晩接着させる。その後、細胞を化合物又は対照としての40μMのエトモキシル(脂肪酸酸化の阻害剤)で処理する。処理後に細胞をDPBSで洗浄し、続いてアッセイ緩衝液(培養培地、3Hパルミチン酸及び化合物)中で培養する。培養後に培地を回収し、タンパク質を5%のトリクロロ酢酸で沈殿させる。その沈殿物を遠心分離によりペレット状にし、上清を回収する。その後、Dowex陰イオン交換カラムでの精製によりその上清中のあらゆる残留3Hパルミチン酸を取り除く。その後、シンチレーション測定により3H2Oを測定する。
精製したCLL細胞を、種々の処理条件下で96ウェルプレート中に、10%のFCSを添加した200μLのRPMI1640当たり2×105細胞の割合で培養した。CLL細胞の生存度の決定は、3,3’−ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド(DiOC6)(Invitrogen社)を使用するミトコンドリア膜電位(ΔΨm)の分析及びヨウ化プロピジウム(PI)(Sigma社)に対する細胞膜透過性の分析に基づき行った。生存度アッセイについて、100μLのその細胞培養物を表示されている時点で回収し、100μLの培養培地中に40μMのDiOC6と10μg/mLのPIとを含むポリプロピレンチューブに移した。その後、それらの細胞を37℃で15分間培養し、Accuri C6フローサイトメーターを使用するフローサイトメトリーによって30分以内に分析した。PI陰性及びDiOC6陽性細胞に対してゲートを設けることにより生存細胞のパーセンテージを決定した。
B16F10細胞を標準的培養培地中で培養し、約50%の集密になったところで回収し、尾静脈を介してC57BL/6マウスに注入した(マウス当たり200μL中に50,000細胞)。その後、検査化合物でマウスを毎日処理した。21日目にマウスを安楽死させた。肺を回収し、腫瘍の可視化を促進するためにフェケテ溶液に一晩入れた。黒色の結節が列挙された。
合成に使用される出発物質は、限定されないが、Sigma−Aldrich社、Fluka社、Acros Organics社、Alfa Aesar社、VWR Scientific社等の商業的供給源によって合成されるか、又はそのような商業的供給源から入手される。本明細書において提供される構造体に見られる種々の部分を導入するために適切な試薬及び条件を用いることにより、化合物の調製のための一般的方法を改変することができる。
例示化合物の一般的合成スキーム
1−イソシアナト−4−メチルシクロヘキサン:
4−メチルシクロヘキサンカルボン酸(200mg、1.4mmol、1当量)及びジフェニルホスホリルアジド(0.33mL、1.5mmol.1.1当量)のトルエン(5mL)溶液に、無水トリエチルアミン(0.23mL、1.7mmol、1.2当量)を滴下して添加した。得られた混合物をまず室温で20分間撹拌し、その後に加熱して2時間還流して再構成を促進した。反応混合物を室温まで放冷した後に、揮発成分を真空下で除去して標記化合物を淡黄色の油として供給した。この化合物を更に精製することなくそのまま使用した。
3−メチルシクロヘキサンカルボン酸を出発物質として使用した以外は上記と同様にして調製した。
2−メチルシクロヘキサンカルボン酸を出発物質として使用した以外は上記と同様にして調製した。
DMF(18mL)中の4−ブロモ−3−メチルベンズアルデヒド(5.0g、24.6mmol)の溶液にシアン化ナトリウム(241mg、4.9mmol)を一度に添加し、得られた濃赤色の懸濁液を45℃で25分間加熱した。この時点で茶褐色の反応懸濁液にアクリロニトリル(1.53mL、4mmol)をDMF溶液(3mL)として滴下しながら20分間にわたって添加した。最終反応混合物を45℃で3時間加熱した。その後、粗反応混合物を室温まで冷却し、氷酢酸と水によって念入りに反応抑制し、EtOAcにより抽出した。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾過液を真空下で濃縮して、濃赤色の粘性に富む油を産出した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、濃度勾配溶出、ヘキサンからヘキサン中の30%のEtOAc)による追加精製によって、4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−4−オキソブタンニトリル(3.7g、60%の収率)を供給した。
エチレングリコール(23mL)中の先に単離したニトリル(3.4g、13.5mmol)の溶液に、水(0.6mL)、ヒドラジン一水和物(1.6mL)及び水酸化カリウム(3.7g)を添加した。その混合物を密封容器中において195℃で3時間加熱し、放冷し、水で希釈し、2NのHClで酸性にした。その混合物をEtOAcによって抽出し、有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜30%のアセトン)により精製して、4−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)ブタン酸(2.1g、60%の収率)を産出した。
0℃に冷却したTHF(20mL)中の先に単離したカルボン酸(1.70g、6.6mmol)の溶液にカルボニルジイミダゾール(1.29g、7.9mmol)を添加し、その溶液を外界温度で48時間撹拌した。その溶液を0℃まで冷却し、ヒドラジン一水和物(1.28mL、26.4mmol)を添加し、その混合物を室温で4時間撹拌した。その後、その混合物を真空下で蒸発させ、残留物をEtOAc中に希釈し、有機相を水、1NのNaOH(水溶液)及び塩水で順次洗浄し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて黄色の固形物を産出した。EtOHからの再結晶化によって、白色の固形物として標記化合物が産出した(1.14g、64%の収率)。
4−(4−ブロモフェニル)ブタンヒドラジド(1.0g、3.9mmol、1当量)のDCM(20mL)溶液にシクロヘキシルイソシアネート(0.82mL、5.9mmol、1.5当量)を5分間にわたって滴下して添加した。得られた溶液を室温で13時間撹拌し、その溶液が白色の懸濁液になった。その後、この混合物にヘプタンを添加し、所望の生成物を真空濾過により白色の固形物として単離した。この生成物を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
前のステップに由来する2−(4−(4−ブロモフェニル)ブタノイル)−N−シクロヘキシルヒドラジンカルボキサミド(1.49g、3.9mmol、1当量)のトルエン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(2.7mL、20mmol、5当量)及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(2.1mL、12mmol、3当量)を順次添加した。次に、得られた混合物を加熱して20時間還流した。室温まで冷却した後に、NaHCO3水溶液を添加して反応を停止し、エーテル抽出を行った。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮して粘性に富む赤色の油として粗生成物を産出した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、濃度勾配溶出、1:1(体積/体積)のHex:EtOAcからEtOAc)による精製により、静置すると固形化する無色の油として所望の生成物を産出した(710mg、50%の収率)。
前のステップに由来する3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−シクロヘキシル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.71g、2.0mmol、1当量)のDMSO(10mL)溶液に、ヨウ化銅(I)(37mg、0.2mmol、0.1当量)、L−プロリン(45mg、0.39mmol、0.2当量)、炭酸カリウム(670mg、4.9mmol、2.5当量)及び4−ヨードベンゾトリフルオリド(0.43mL、2.9mmol、1.5当量)を添加した。得られたアクアブルーの溶液を15分間の窒素による液面直下パージにより脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、95℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応懸濁液をエーテルで希釈し、10%のHCl水溶液、1NのNaOH水溶液、水及び塩水で順次洗浄した。その後、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、濃度勾配溶出、1:1(体積/体積)のHex:EtOAcからEtOAc)による精製によって、所望の生成物を淡黄色の油として産出した(960mg、92%の収率)。
前のステップに由来する3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−シクロヘキシル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.96g、1.9mmol、1当量)のDME(10mL)溶液に、メチル2−(2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセテート(0.79g、2.5mmol、1.3当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110mg、0.094mmol、0.05当量)、炭酸カリウム(1.0g、7.5mmol、4当量)及び水(5mL)を添加した。得られた二相性懸濁液を15分間の窒素による液面直下パージにより、しっかり脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、95℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応懸濁液に10mLのMeOH及び5mLの2Nの水酸化リチウム水溶液(10mmol、5.3当量)を添加した。その後、得られた混合物を60℃で更に2.5時間加熱した。最終的に10%のHCl水溶液によって反応を停止し、エーテル抽出を行った。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物の逆相カラムクロマトグラフィー(C18、濃度勾配溶出、9:1(体積/体積)のH2O:MeCN+0.1%TFAからMeCN+0.1%TFA)による精製によって、標記化合物を白色の固形物として産出した(590mg、51%の収率)。LC−MS:609(M+H)+。
DME(3mL)と水(1mL)との混合物中の先に単離されたボロネート(92mg、0.158mmol)に5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(51mg、0.19mmol)、K3PO4(134mg、0.63mmol)、S−Phos(29mg、0.032mmol)及びPd2(dba)3(2mg、0.004mmol)を添加した。その溶液に窒素を5分間注入し、次に20時間で90℃まで加熱し、その後で反応混合物を蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を産出した。LC−MS:644(M+H)+。
(4−(2−フルオロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(1.0g、2.8mmol、1当量、国際公開第2008/103574号パンフレットに記載されている方法に従って調製)と炭酸水素ナトリウム(360mg、4.2mmol、1.5当量)とのジクロロメタン(15mL)懸濁液に、デス・マーチンペルヨージナン(1.4g、3.4mmol、1.2当量)を0℃で10分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を静置して5時間にわたって室温までゆっくりと温めた。その後、10%のNa2S2O3水溶液を添加して反応を停止し、エーテル抽出を行った。その後、混合した有機抽出物を1NのNaOH水溶液、水及び塩水によって更に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾過液の真空濃縮によって所望のアルデヒド生成物を無色の油として産出した(0.49g、45%の収率)。
前のステップに由来する(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド(0.10g、0.29mmol、1当量)のジクロロメタン(3mL)溶液に、4−ヨードベンジルアミン(73mg、0.31mmol、1.1当量)、酢酸(0.025mL、0.43mmol、1.5当量)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(27mg、0.43mmol、1.5当量)を順次添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液を添加して反応を停止し、EtOAc抽出を行った。その後、混合した有機抽出物を1NのNaOH水溶液、水及び塩水によって更に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、濃度勾配溶出、7:1(体積/体積)のHex:EtOAcからEtOAc)による精製によって、所望の生成物を淡黄色の油として産出した(80mg、92%の収率)。
前のステップに由来する(4−(2−フルオロフェニル)−3−((((4−ヨードベンジル)アミノ)メチル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(80mg、0.14mmol、1当量)のジオキサン(10mL)溶液に、メチル2−(2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセテート(54mg、0.17mmol、1.3当量、国際特許出願PCT/US2013/029713号明細書に記載されている方法に従って調製)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol、0.1当量)、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5mL)を添加した。それによって生じた二相性懸濁液を15分間の窒素による液面直下パージにより、しっかり脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、90℃で24時間加熱した。室温まで冷却した後に、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をEtOAcで逆抽出した。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、濃度勾配溶出、Hexから1:1:8(体積/体積/体積)のHex:MeOH:EtOAc)による精製によって、所望の生成物を淡黄色の油として産出した(80mg、90%の収率)。
前のステップに由来するメチル2−(4−エトキシ−4’−((((4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アセテート(80mg、0.13mmol、1当量)の2:1(体積/体積)のTHF:MeOH(1mL)溶液に、2Nの水酸化リチウム水溶液(0.5mL、1mmol、7.7当量)を添加した。その後、得られた溶液を、LC−MS分析によって判断して反応が完了したとみなされるまで室温で撹拌した。この時点で、反応混合物を水で希釈し、固形クエン酸を添加してpHを〜4にした。その後、得られた懸濁液をEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物を更に水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾過液の真空濃縮によって、標記化合物を無色の油として供給した。LC−MS:621(M+H)+。
実施例3のステップ3に由来する3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−プロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.44g、0.98mmol、1当量)のジオキサン(5mL)溶液に、酢酸カリウム(0.29g、2.9mmol.3当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.30g、1.2mmol、1.2当量)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(72mg、0.098mmol、0.1当量)を添加した。得られた溶液を15分間の窒素による液面直下パージにより、しっかり脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び塩水で順次洗浄した。その後、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、濃度勾配溶出、Hexから1:8(体積/体積)のHex:EtOAc)による精製により、静置すると固形化する淡黄色の油として所望の生成物を産出した(240mg、50%の収率)。
前のステップに由来する4−プロピル−3−(3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロピル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(81mg、0.16mmol、1当量)のDME(2mL)溶液に、2−アミノ−6−ブロモピリジン(33mg、0.19mmol、1.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.016mmol、0.1当量)、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5mL)を添加した。得られた二相性懸濁液を15分間の窒素による液面直下パージにより、しっかり脱酸素処理した。その後、反応容器を密封し、90℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後に、揮発成分を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、濃度勾配溶出、Hexから1:1:8(体積/体積/体積)のHex:MeOH:EtOAc)に直接かけて、所望の生成物を淡黄色の油として産出した(77mg、99%の収率)。
3−(3−(4−(6−アミノピリジン−2−イル)フェニル)プロピル)−4−プロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(74mg、0.16mmol)のピリジン(2mL)溶液にベンゼンスルホニルクロリド(23μL、0.17mmol、1.1当量)を添加し、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。そうして得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和CuSO4水溶液、水及び塩水で順次洗浄した。その後、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。その後、そうして得られた粗生成物を分取HPLC(濃度勾配溶出:7:3(体積/体積)のH2O:MeCN+0.1%TFAからMeCN+0.1%TFA)によって精製して、標記化合物を白色の固形物として産出した。LC−MS:622(M+H)+。
4−(4−ブロモフェニル)ブタンヒドラジド(2.9g、11.3mmol)のTHF(60mL)溶液にシクロプロピルイソシアネート(940mg、11.3mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、その溶液が濃い白色の懸濁液になった。その後、乾燥するまでこの混合物を蒸発させ、更に精製することなく次のステップで使用した。
先に単離されたヒドラジドをMeOH(50mL)に懸濁し、水酸化カリウム(6.7g)を添加した。その懸濁液を加熱して16時間還流し、その後で溶液を蒸発させ、残留物をDCM(100mL)に希釈し、1NのHCl(水溶液)でゆっくりと酸性にした。有機相を分離し、水相をDCMで抽出し、混合した有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でヘキサン:EtOAc(0〜100%)の濃度勾配によって溶出することで精製して、無色の固形物として3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンを産出した。
ジオキサン(40mL)中の3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(2.32g、7.20mmol)の溶液に、trans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(113μL、0.72mmol)、炭酸カリウム(2.0g、14.4mmol)、4−ヨードベンゾトリフルオリド(2.15g、7.90mmol)及びCuI(69mg、0.36mmol)を添加した。得られた懸濁液を窒素下で加熱して16時間還流し、その後に懸濁液を真空蒸発させ、得られた混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でヘキサン中に0〜30%のEtOAcの濃度勾配によって溶出することで精製して、無色の固形物として3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−シクロプロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンを産出した。
先に単離されたトリアゾロン(250mg、0.54mmol)をジオキサン(4mL)に溶解し、そこにメチル2−(2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセテート(170mg、0.56mmol)及び飽和NaHCO3水溶液(2mL)を添加した。その溶液を窒素ガスによる液面直下パージにより脱気し、Pd(PPh3)4(約15mg)を添加し、密封容器中において85℃で3時間加熱した。LCMS分析により判断して反応が完了した後に、その溶液をEtOAcと水の間で分配し、有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でヘキサン中に0〜40%のEtOAcの濃度勾配によって溶出することで精製して、所望のエステルを産出した。
メチル2−(4’−(3−(4−シクロプロピル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アセテート(150mg、0.27mmol)をTHF(3mL)、MeOH(1ml)及び水(1mL)の混合物に溶解し、そこに水酸化リチウム一水和物(60mg、1.43mmol)を添加した。この混合物を、上記エステルの加水分解が完了したとLCMS分析により判断されるまで室温で撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、そこに水相が酸性になるまで固形クエン酸を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、無色の固形物として標記化合物を産出した。LC−MS:552(M+H)+。
0℃の無水THF(25mL)中の4−(4−ブロモフェニル)ブタンヒドラジド(1.00g、3.89mmol)の溶液に2−フルオロフェニルイソシアネート(0.48mL、4.28mmol)を添加した。得られた混合物をゆっくりと撹拌して16時間にわたって室温にした。溶媒を蒸発させ、得られた白色の固形物を1:4のEt2O/ヘキサン中に懸濁し、超音波処理し、濾過した。2−(4−(4−ブロモフェニル)ブタノイル)−N−(2−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボキサミドを含む固形物を次のステップに直接使用した。
トルエン(40mL)及びTEA(2.63mL、19.00mmol)中の2−(4−(4−ブロモフェニル)ブタノイル)−N−(2−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボキサミド(1.50g、3.80mmol)の懸濁液にTMSOTf(2.06mL、11.41mmol)を添加した。得られた混合物を撹拌しながら16時間還流した。その反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。その後、有機相を水、塩水で順次洗浄し、Na2SO4/ペーパープラグに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗製3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンを次のステップに直接使用した。
3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.44g、1.17mmol)、炭酸カリウム(0.323g、2.34mmol)、4−トリフルオロメチルヨードベンゼン(0.323mL、2.34mmol)、及びジオキサン(15mL)の撹拌混合物を窒素ガスで5分間にわたって液面直下パージした後に、ヨウ化銅(I)(0.011g、0.06mmol)、1,2−trans−ジメチルアミノシクロヘキサン(0.014mL、0.117mmol)を添加した。反応容器を16時間還流し、室温まで冷却し、エーテル及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機抽出物を水(2回)で連続的に洗浄し、真空下で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲル上でヘキサン中に0%〜40%のEtOAcの溶媒濃度勾配によって溶出することで精製して、3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンを産出した。
ジオキサン(3mL)中の3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.080g、0.154mmol)の溶液にメチル2−(2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)アセテート(0.052g、0.161mmol)及び飽和NaHCO3水溶液(1mL)を添加した。得られた混合物に窒素ガスを5分間注入した後に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.018g、0.0154mmol)を添加した。その後、反応容器を密封し、85℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、その後にEtOAcと塩水の間で分配した。有機相を水で一回抽出し、真空下で濃縮した。そうして得られた残留物を、ヘキサン中に30%のEtOAcを溶離液として使用する分取用TLCプレートを使用して精製して、メチル2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アセテートを産出した。
THF(1.5mL)及びMeOH(1.5mL)中のメチル2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アセテート(0.033g、0.052mmol)の撹拌混合物に、水酸化リチウム(H2O中の1.0M、0.52mL、0.52mmol)及び1.0mLのH2Oを添加した。その溶液を50℃で16時間撹拌し、蒸発させ、EtOAcと1NのHCl(pH約1まで)の間で分配した。有機相をH2O(2回)で抽出し、真空下で濃縮して標記化合物を産出した。LC−MS:620(M+H)+。
p−ジオキサン(10mL)中の3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.330g、0.725mmol、実施例29、ステップ4)の溶液に、酢酸カリウム(0.244g、2.18mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.274g、0.942mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.060g、0.073mmol)を添加した。その溶液を窒素ガスで5分間にわたって液面直下パージし、その後に窒素雰囲気下において85℃で16時間加熱した。その濃色の反応物を冷却し、部分的に蒸発させ、EtOAcと塩水の間で分配した。有機相をH2Oで一回洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でヘキサン中に0〜40%のEtOAcの濃度勾配によって溶出することで精製して、4−(2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロピル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンを産出した。
ジオキサン(3mL)中の4−(2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロピル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.065g、0.154mmol)の溶液に、メチル5−ブロモ−2−エトキシベンゾエート(0.033g、0.126mmol)及び飽和NaHCO3水溶液(1mL)を添加した。得られた混合物に窒素ガスを5分間注入した後に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.014g、0.0115mmol)を添加した。その後、反応容器を密封し、90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、EtOAcと塩水の間で分配した。有機相を水で一回抽出し、真空下で濃縮した。そうして得られた残留物を、溶離液としてヘキサン中に25%のアセトンを使用する分取用TLCプレートを使用して精製して、メチル4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸エステルを産出した。
THF(2.0mL)及びMeOH(2.0mL)中のメチル4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸エステル(0.047g、0.052mmol)の混合物に、水酸化リチウム(H2O中の1.0M、0.78mL、0.78mmol)及び1.2mLのH2Oを添加した。その溶液を60℃で16時間撹拌し、蒸発させ、EtOAcと1NのHCl(pHは〜1)の間で分配した。有機相をH2O(2回)で抽出し、真空下で濃縮して標記化合物を産出した。LC−MS:606(M+H)+。
3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.200g、0.53mmol、実施例29、ステップ3)、ヨウ化銅(I)(0.010g、0.053mmol)、炭酸カリウム(0.147g、1.06mmol)、L−プロリン(0.012g、0.106mmol)及びDMSO(5mL)の撹拌混合物を窒素ガスで10分間にわたって液面直下パージした後に、2−クロロ−4−トリフルオロメチルヨードベンゼン(0.103mL、0.58mmol)を添加した。反応容器を90℃で48時間撹拌し、室温まで冷却し、エーテル及び塩水で希釈した。有機抽出物を1NのHCl(水溶液)及び水で順次洗浄した。その後、有機層を真空下で濃縮した。得られた粗製品をシリカゲル上でヘキサン中に0%〜45%のEtOAcの溶媒濃度勾配によって溶出することで精製して、3−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)−4−(2−フルオロフェニル)−1−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンを産出した。
トルエン(25mL)中の2−ピコリン酸(1.00g、8.0mmol)の撹拌溶液にジフェニルリン酸アジド(2.00mL、9.34mmol)及びトリエチルアミン(1.35mL、9.74mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、80℃で3時間撹拌し、その後に室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、最初に最少量のEtOAcで洗浄し、次にヘキサンで洗浄した。2−イソシアナトピリジンを含む灰色の固形物を次のステップに直接使用した。
室温のDMF(15mL)中の4−(4−ブロモフェニル)ブタンヒドラジド(0.620g、2.41mmol)の溶液に2−イソシアナトピリジン(0.347g、2.89mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をEt2Oで処理し、超音波処理し、得られた懸濁液を濾過した。2−(4−(4−ブロモフェニル)ブタノイル)−N−(ピリジン−2−イル)ヒドラジンカルボキサミドを含む固形物を次のステップに直接使用した。
Claims (33)
- 式Ia若しくは式Ibの化合物、又は薬学的に許容可能なその塩:
式中、
A1はフェニル又はピリジンであり、
A2はA2a又はA2bから選択され、
ここで、A2aは、フェニル、又は1個、2個若しくは3個のNをヘテロ芳香環中に有する6員ヘテロ芳香環であり、
A2bは、O、S、及びNから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロ芳香環であり、
Xは、−(CH2)m−及び−(CH2)m−NH−(CH2)n−からなる群より選択され、式中、m及びnは独立して0、1、2、3又は4であり、m+nは2、3又は4であり、
oは0、1又は2であり、
R1、R2及びR9は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)−CN、
(d)−CF3、
(e)−C1〜6アルキル、
(g)−O−(R8)、及び
(h)−C3〜6シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(e)の前記アルキル部分及び選択肢(h)の前記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
R3は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)−CN、
(d)−CF3、
(e)−C1〜6アルキル、
(f)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、
(g)−O−(R8)、
(h)−N(R7)(R8)、
(i)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(j)−C3〜6シクロアルキル、及び
(k)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(e)及び(f)の前記アルキル部分、並びに選択肢(j)の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(k)の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R4は、
(a)水素、
(b)−N(R7)(R8)、
(c)−N(R7)S(=O)2R8、
(d)−N(R7)−C(=O)R8、
(e)−N(R7)C(=O)OR8、
(f)−OC(=O)N(R7)(R8)、
(g)−O−R8、
(h)−C1〜4アルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(i)−C1〜4アルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(j)−C1〜アルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(k)−C1〜4アルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(l)−C1〜4アルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(m)−C1〜4アルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(n)−C1〜4アルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(o)−C1〜4アルキル−O−C(=O)N(R7)(R8)、
(p)−C1〜4アルキル−C(=O)(R7)、
(q)−C1〜4アルキル−C(R7)(R8)OH、
(r)−C1〜4アルキル−O(R7)、
(s)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、
(t)−C2〜6アルケニル−C(=O)OH、
(u)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)OH、
(v)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)NHS(=O)2R7、
(w)−C3〜6シクロアルキル−S(=O)2NHC(=O)R7、
(x)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)−N(R7)(R8)、
(y)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)C(=O)(R8)、
(z)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)S(=O)2(R8)、
(aa)−C3〜6シクロアルキル−S(=O)2N(R7)(R8)、
(bb)−C3〜6シクロアルキル−N(R7)C(=O)O(R8)、
(cc)−C3〜6シクロアルキル−O−C(=O)N(R7)(R8)、
(dd)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)(R7)、
(ee)−C3〜6シクロアルキル−C(R7)(R8)OH、
(ff)−C3〜6シクロアルキル−O(R7)、
(gg)−C(=O)OH、
(hh)−C(=O)NR7S(=O)2(R8)、
(ii)−N(R7)S(=O)2N(R8)2、及び
(jj)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)及び(s)の前記アルキル部分、選択肢(t)の前記アルケニル部分、並びに選択肢(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)及び(ff)の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢(jj)の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、R3及びR4のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
R5は、
(a)−C1〜6アルキル、
(b)−C1〜4アルキル(R7)、
(c)−アリール、
(d)−ヘテロアリール、
(e)−C3〜6シクロアルキル、
(f)−C3〜6シクロアルキル(R7)、及び
(g)−C2〜6アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)の前記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(e)及び(f)の前記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(g)の前記アルケニルはハロゲン又はC1〜4アルキルによって置換されてもよく、
選択肢(c)の前記アリール及び選択肢(d)の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R6は、
(a)アリール、及び
(b)ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の前記アリール及び選択肢(b)の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R7及びR8は、
(a)水素、
(b)−C1〜6アルキル、
(c)−C3〜6シクロアルキル、
(d)アリール、
(e)ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(b)の前記アルキル部分及び選択肢(c)の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル又は−C3〜6シクロアルコキシによってそれぞれモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢(d)の前記アリール部分及び選択肢(e)の前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜3アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜4アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、−C(=O)C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、CN、及び−(C=O)OHからなる群より選択される置換基によってそれぞれモノ置換又はジ置換されてもよい。 - A1がフェニルであり、
A2がA2a又はA2bから選択され、
ここで、A2aは、フェニル、又は1個、2個若しくは3個のNをヘテロ芳香環中に有する6員ヘテロ芳香環であり、A2bは、O、S、及びNから独立して選択される1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロ芳香環であり、
Xは、−(CH2)m−及び−(CH2)m−NH−(CH2)n−からなる群より選択され、式中、m及びnは独立して0、1、2、3又は4であり、m+nは2、3又は4であり、
R1、R2及びR9は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)−CN、
(d)−CF3、
(e)−C1〜6アルキル、
(g)−O−(R8)、及び
(h)−C3〜6シクロアルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(e)の前記アルキル部分及び選択肢(h)の前記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
R3は、
(a)水素、
(b)−CF3、
(c)−C1〜4アルキル、
(d)−O−(R8)、
(e)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(f)−C3〜6シクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の前記アルキル部分及び選択肢(f)の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(g)の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R4は、
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−O−R8、
(d)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、
(e)−C3〜6シクロアルキル−C(=O)OH、
(f)−C(=O)OH、及び
(g)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(d)の前記アルキル部分及び選択肢(e)の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
選択肢(g)の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
但し、R3及びR4のうちの少なくとも一方は水素以外であり、
R5は、
(a)−C1〜6アルキル、
(b)−C1〜4アルキル(R7)、
(c)−アリール、
(d)−ヘテロアリール、
(e)−C3〜6シクロアルキル、
(f)−C3〜6シクロアルキル(R7)、及び
(g)−C2〜6アルケニル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)及び(b)の前記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(e)及び(f)の前記シクロアルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、選択肢(g)の前記アルケニルはハロゲン又は−C1〜4アルキルによって置換されてもよく、
選択肢(c)の前記アリール及び選択肢(d)の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R6は、
(a)アリール、及び
(b)ヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の前記アリール及び選択肢(b)の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−CF3、−OCF3、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−NH(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R7及びR8は、
(a)水素、
(b)−C1〜6アルキル、
(c)−C3〜6シクロアルキル、
(d)アリール、及び
(e)ヘテロアリール
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(b)の前記アルキル部分及び選択肢(c)の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルキル又は−C3〜6シクロアルコキシによってモノ置換、ジ置換又はトリ置換されてもよく、
選択肢(d)の前記アリール部分及び選択肢(e)の前記ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜3アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜3アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜4アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、−C(=O)C1〜4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−CN、及び−(C=O)OHからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい、
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - Xが−CH2CH2CH2及び−CH2−NH−CH2−から選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- Xが−CH2CH2CH2−である、請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- A2がA2aである、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- A2aが置換フェニル又は置換ピリジンである、請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- R1、R2及びR9が、
(a)水素、
(b)−CF3、及び
(c)−C1〜6アルキル
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(c)の前記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - R1、R2及びR9が、(a)水素及び(b)メチルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項7に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- R3が、
(a)水素、
(b)−CF3、
(c)−C1〜4アルキル、
(d)−O−(R8)、
(e)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(f)−C3〜6シクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の前記アルキル部分及び選択肢(f)の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(g)の前記ヘテロ環は、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - R3が、(a)水素、(b)−CF3、及び(c)−O−(R8)からなる群より選択される、請求項1又は請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- R4が、
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、及び
(d)−C(=O)OH
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の前記アルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - R4が、(a)水素及び(b)−CH2−C(=O)OHからなる群より選択される、請求項11に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
- R5が、
(a)−C1〜4アルキル、
(b)ピリジニル、
(c)フェニル、及び
(d)−C3〜6シクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(d)の前記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢(b)の前記ピリジニル及び選択肢(c)の前記フェニルは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、C1〜6アルコキシ及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - R6が、(a)アリール及び(b)ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の前記アリール及び選択肢(b)の前記ヘテロアリールは、ハロゲン、−CF3又は−C1〜4アルキルによってモノ置換又はジ置換されてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - R6が、(a)フェニル及び(b)ピリジニルからなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の前記フェニル及び選択肢(b)の前記ピリジニルは、ハロゲン、−CF3、又は−C1〜4アルキルによってモノ置換されてもよい、請求項14に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - R7が水素及びメチルから選択され、
R8が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよいC1〜4アルキル、並びにハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項1又は請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - 式Ibの請求項1又は請求項2に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
- 式Ibの請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩:
式中、
Xが−CH2CH2CH2−及び−CH2−NH−CH2−から選択され、
A1がフェニルであり、
A2がA2aであり、
R1、R2及びR9が、(a)水素、(b)−CF3、及び(c)−C1〜6アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
ここで、選択肢(c)の前記アルキル部分はハロゲンによって置換されてもよく、
R3が、
(a)水素、
(b)−CF3、
(c)−C1〜4アルキル、
(d)−O−(R8)、
(e)−N(R7)S(=O)2(R8)、
(f)−C3〜6シクロアルキル、及び
(g)ヘテロ環
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の前記アルキル部分及び選択肢(f)の前記シクロアルキル部分は、ハロゲン、オキソ又はヒドロキシルによって置換されてもよく、
選択肢(g)の前記ヘテロ環が、ハロゲン、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C3〜6シクロアルコキシ、−NH(C1〜6アルキル)、−NH(C3〜6シクロアルキル)、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C3〜6シクロアルキル)2、−S(=O)oC1〜6アルキル、−S(=O)oC3〜6シクロアルキル、ヒドロキシル及び−CNからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R4が、
(a)水素、
(b)−N(R7)S(=O)2R8、
(c)−C1〜6アルキル−C(=O)OH、及び
(d)−C(=O)OH
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(c)の前記アルキル部分は、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−C3〜6シクロアルキル、−C1〜6アルコキシ、−C3〜6シクロアルコキシ、アリール、−C1〜6アルキルアリール、ヒドロキシル又はオキソによってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R5が、
(a)−C1〜4アルキル、
(b)ヘテロアリール、
(c)フェニル、及び
(d)−C3〜6シクロアルキル
からなる群より選択され、
ここで、選択肢(d)の前記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢(b)の前記ヘテロアリール及び選択肢(c)の前記フェニルは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R6が、(a)アリール及び(b)ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の前記アリール及び選択肢(b)の前記ヘテロアリールは、−OCF3によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R7が、水素及びメチルから選択され、
R8が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい−C1〜4アルキル、並びにハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される。 - 式Ibの請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩:
式中、
Xが−CH2CH2CH2−及び−CH2−NH−CH2−から選択され、
A1がフェニルであり、
A2aが置換フェニルであり、
R1、R2及びR9が、(a)水素及び(b)メチルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R3が、(a)水素、(b)−CF3、及び(c)−O−(R8)からなる群より選択され、
R4が、(a)水素及び(b)−CH2−C(=O)OHからなる群より選択され、
R5が、(a)−C1〜4アルキル、(b)ピリジニル、(c)フェニル、及び(d)−C3〜6シクロアルキルからなる群より選択され、
ここで、選択肢(d)の前記シクロアルキル部分はハロゲン又はメチルによって置換されてもよく、
選択肢(b)の前記ピリジニル及び選択肢(c)の前記フェニルは、ハロゲン、−C1〜6アルキル、−CF3、−C1〜6アルコキシ及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されてもよく、
R6が、(a)フェニル及び(b)ピリジニルからなる群より選択され、
ここで、選択肢(a)の前記フェニル及び選択肢(b)の前記ピリジニルは、ハロゲン、−CF3、−OCF3、又は−C1〜4アルキルによってモノ置換されてもよく、
R7が、水素及びメチルから選択され、
R8が、水素、ハロゲンによって置換されていてもよい−C1〜4アルキル、並びにハロゲン、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、及びハロC1〜6アルキルからなる群より選択される置換基によってモノ置換又はジ置換されていてもよいフェニルから選択される。 - 式Icの請求項1又は請求項2に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
- R9が水素である、請求項20に記載の化合物。
- 2−(4’−(3−(4−シクロヘキシル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−エチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(5−オキソ−4−プロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−シクロペンチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−(4’−(3−(4−(4−メチルシクロヘキシル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−(4’−(3−(4−(3−メチルシクロヘキシル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−(4’−(3−(4−(2−メチルシクロヘキシル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−シクロヘキシル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−2’−メチル−(4−トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
2−(4−エトキシ−4’−((((4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
N−(6−(4−(3−(5−オキソ−4−プロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−(4’−(3−(4−シクロプロピル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロベンジル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−シクロプロピル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(5−オキソ−4−フェニル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−イソブチル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−(4−(tert−ブチル)フェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−エチルフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−メトキシフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(4−(2−クロロフェニル)−1−(4−イソプロピルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4’−(3−(1−(4−(tert−ブチル)フェニル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−4−エトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−3’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−3’−(3−(4−イソプロピル−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボン酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(1−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(5−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−プロポキシ−4’−(3−(4−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
2−(4−エトキシ−4’−(3−(5−オキソ−4−(o−トリル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、及び
2−(4−エトキシ−4’−(3−(5−オキソ−4−(ピリジン−3−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)プロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)酢酸、
からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。 - 請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、
少なくとも1種類の薬学的に許容可能な担体と、
を含む医薬組成物。 - 請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することを含む、脂肪酸酸化の代謝の低下によって負の影響を受ける哺乳類のガンの治療方法。
- 前記ガンが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、及び黒色腫から選択される、請求項24に記載の方法。
- 請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるガンの治療方法。
- 前記ガンが、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ球性白血病、又は黒色腫である、請求項26に記載の方法。
- 請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるウイルス感染症の治療方法。
- 前記ウイルス感染症がC型肝炎ウイルス(HCV)感染症又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症である、請求項28に記載のウイルス感染症の治療方法。
- 請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類における代謝障害の治療方法。
- 請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、投与を必要とする哺乳類に投与することによる、哺乳類におけるガンの発症及び/又は再発の予防方法。
- 前記ガンが白血病である、請求項31に記載の方法。
- 前記ガンが急性骨髄性白血病又は慢性骨髄性白血病である、請求項32に記載の方法。
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