BR112016017317B1 - Composto, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, ANTAGONISTA DE TRPA1, MEDICAMENTO, E, US O DE UM COMPOSTO É provido um composto representado pela fórmula (I) [em que cada símbolo é como definido na descrição] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Esse composto tem uma atividade antagonística de TRPA1 excelente, que torna possível prover um anta-gonista de TRPA1 e um medicamento que é útil para prevenir ou tratar doenças associadas à TRPA1. (I)
Description
[001] A presente invenção refere-se a um novo composto heterocíclico de sulfonamida tendo uma atividade antagonista de Receptor Potencial Transitório Anquirina 1 e uma composição farmacêutica contendo o composto, bem como um medicamento útil para a profilaxia e/ou o tratamento de uma doença que envolve TRPA1.
[002] O Receptor Potencial Transitório Anquirina 1 (TRPA1) é um canal de cátions não seletivo pertencente ao Superfamília de canais de Receptor Potencial Transitório. Como outra família de canais de TRP, tem 6 domínios transmembranares e forma um tetrâmero composto por 4 subunidades. TRPA1 é um canal de íon de abertura ativada por ligante, que muda a estrutura por ligação do ligante. Como resultado, o canal se abre para permitir o fluxo intracelular de cátions tais como o íon de cálcio, o íon de sódio e similares, assim, controla o potencial de membrana das células. Como o ligante de TRPA1, substâncias naturais irritantes (por exemplo, isotiocianato de alila (AITC), cinamaldeído e similares), irritantes ambientais (por exemplo, formalina, acroleína e similares), substâncias endógenas (por exemplo, 4-hidroxinonenal e similares) e similares são conhecidos (documentos que não são patentes 1 - 3). Sabe-se que o ligante também é ativado por estimulação a frio, Ca+2 intracelular e similares (documento que não é patente 1). Muitos ligantes, tais como AITC, cinamaldeído e similar formam uma ligação covalente com o resíduo de cisteína e o resíduo de lisina no terminal N no citoplasma, e ativar o canal (documento que não é patente 2). Além disso, Ca+2 intracelular é considerado para se ligar ao domínio de mão EF do terminal N e abre o canal (documento que não é patente 4). TRPA1 foi relatado para ser altamente expresso nos nervos sensoriais, tais como nervos da medula espinal, nervo vago, nervo trigeminal e similares. Além disso, o TRPA1 foi relatado para ser coexpressado com TRPV1, marcadores relacionados com a dor.percepção, tais como o peptídeo relacionado com gene de calcitonina (CGRP), substância P e similares (documentos que não são patentes 5 - 7). Por conseguinte, considera-se que, uma vez TRPA1 no nervo sensorial é ativado por vários estímulos, a abertura do canal e despolarização da membrana celular ocorrem, neuropeptídeos (CGRP, substância P) são liberados do terminal nervoso e a percepção, tal como a nocicepção, e similares é transmitida.
[003] Na verdade, tem sido relatado que o knockdown do gene TRPA1 pelo método antissentido específico de gene melhora a hiperalgesia induzida por inflamação e dano do nervo no modelo de dor (documento que não é patente 8). Além disso, tem sido relatado que um comportamento de dor induzido por formalina é ablacionado em inativação do gene TRPA1 em camundongo (documento que não é patente 9). A partir do acima, TRPA1 é considerado para desempenhar um papel importante na transmissão nociceptiva. O envolvimento de TRPA1 na enxaqueca e na neuropatia diabética é sugerido em relatórios (documentos que não são patentes 10, 11), e TRPA1 também é esperado como um alvo terapêutico em doenças relacionadas com a dor, como a dor nociceptiva, a dor neuropática e similares.
[004] Além disso, TRPA1 é conhecido por ser altamente expressado no nervo sensorial aferente projetado sobre o trato gastrointestinal, tais como do esôfago, estômago, intestino grosso e similares. Tem sido relatado que o knockdown de TRPA1 diminui a reação do dor através da extensão do estômago (documento que não é patente 12), e a hiperalgesia do cólon induzida por AITC e ácido 2,4,6-trinitrobenzenossulfônico (TNBS) é normalizada em camundongo inativado de gene TRPA1 (documento que não é patente 13). A partir do acima, TRPA1 é sugerido para desempenhar um papel importante na transmissão de percepção e nocicepção no trato gastrointestinal, e espera-se ser eficaz para o tratamento de doenças do trato digestivo tais como dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável, refluxo esofágico, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn, colite ulcerativa), pancreatite (documento que não é patente 14) e similares.
[005] Além disso, TRPA1 desempenha um papel chave na detecção de uma substância nociva na traqueia. Tem sido relatado que a inativação de gene TRPA1 suprime a inflamação da traqueia no modelo de OVA (documento que não é patente 15). Por conseguinte, o antagonismo de TRPA1 é considerado ser também útil para doenças pulmonares, tais como asma, tosse crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e similares. Como outras doenças envolvendo TRPA1, as doenças dermáticas tais como prurido, dermatite alérgica, incluindo dermatite atópica, queimadura e similares (documentos que não são patentes 16, 17, 18, 19), doenças inflamatórias, tais como queimaduras, osteoartrite e similares (documentos que não são patentes 20), doenças da bexiga, tais como bexiga hiperativa, frequência urinária, cistite e similares (documento que não é patente 21), doenças neurológicas, tais como neuropatia induzida por agente anticâncer e similares (documentos que não são patentes 22 - 24) e similares são conhecidas. Assim, um composto capaz de regular a função de TRPA1 é industrialmente e terapeuticamente útil em muitos aspectos. Em particular, um composto que antagoniza TRPA1 é altamente esperado como uma nova droga terapêutica para doenças da dor, doenças do trato digestivo, doenças pulmonares, doenças dermáticas, doenças inflamatórias, doenças da bexiga e doenças neurológicas em humanos.
[006] Como um antagonista de TRPA1, um composto da fórmula seguinte tem sido relatado (documento de patente 1).
em que a definição de cada símbolo é tal como descrito no documento de patente 1.
[007] No entanto, estes compostos são estruturalmente diferentes do composto representado pela fórmula (I), para serem mencionados mais tarde. Enquanto o documento de patente 3 também se refere como antagonistas de TRPA1, que são estruturalmente diferentes do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção para ser mencionado mais tarde. Além disso, um composto tendo a seguinte estrutura é conhecido (documento de patente 2).
em que a definição de cada símbolo é como descrito no documento de patente 2.
[008] No entanto, estes compostos são antagonistas de VLA-4 e α4β7 e têm um mecanismo de ação diferente daquele do composto da presente invenção. Além disso, eles têm um grupo alquila substituído por ácido carboxílico ou do ácido carboxílico como um substituinte no átomo de carbono adjacente a uma ligação de amida, e são estruturalmente diferentes do composto da presente invenção.
[009] [Lista de documento] [Documentos de Patente] Documento de patente 1: WO 2010/141805 Documento de patente 2: patente US N° 6.645.939 Documento de patente 3: WO 2013/108857 [Documentos que não são patentes] Documento que não é patente 1: Bandell M, et al., Neuron. 25 de março de 2004; 41 (6): 849-57. Documento que não é patente 2: Macpherson LJ, et al., Nature.. 2007 445 (7127): 541-5. Documento que não é patente 3: Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13519-24 Documento que não é patente 4: Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3):277-9. Documento que não é patente 5: Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16):4052-61. Documento que não é patente 6: Story GM, et al., Cell. 2003 112(6):819-29. Documento que não é patente 7: Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34):12248-52. Documento que não é patente 8: Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9):2393-401. Documento que não é patente 9: McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13525-30. Documento que não é patente 10: Benemei S, et al., Br J Pharmacol. 2014 171(10):2552-67. Documento que não é patente 11: Wei H, et al., Anesthesiology. 2009 111(1):147-54. Documento que não é patente 12: Kondo T, et al., Digestion. 2010; 82(3):150-5 Documento que não é patente 13: Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1):G81-91. Documento que não é patente 14: Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Live Physiol. 2013 1 de Junho; 304(11):G1002-12. Documento que não é patente 15: Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22):9099-104. Documento que não é patente 16: Xiao B, and Patapoutian A., Nat Neurosci. Maio de 2011; 14(5):540-2. Documento que não é patente 17: Wilson SR, et al., Nat Neurosci. Maio de 2011; 14(5):595-602. Documento que não é patente 18: Oh MH, et al., J Immunol. 1 de Dezembro de 2013; 191(11):5371-82. Documento que não é patente 19: Liu B, et al., FASEB J. Setembro de 2013; 27(9):3549-63. Documento que não é patente 20: McGaraughty S, et al., Mol Pain. 5 de Março de 2010; 6:14. Documento que não é patente 21: Andersson KE, et al., BJU Int. Outubro de 2010; 106(8):1114-27. Documento que não é patente 22: Nassini R, et al., Pain. Julho de 2011; 152(7):1621-31. Documento que não é patente 23: Materazzi S, et al., Pflugers Arch. Abril de 2012; 463(4):561-9. Documento que não é patente 24: Trevisan G, et al., Cancer Res. 15 de Maio de 2013; 73(10):3120-31.
[0010] A presente invenção tem como objetivo proporcionar um novo composto tendo uma atividade antagonista de Receptor Potencial Transitório Anquirina 1 (TRPA1).
[0011] A presente invenção também tem como objetivo proporcionar um antagonista de TRPA1.
[0012] A presente invenção também tem como objetivo proporcionar um medicamento contendo o novo composto acima mencionado.
[0013] A presente invenção também tem como objetivo proporcionar um medicamento útil para a profilaxia ou tratamento de uma doença que envolve TRPA1.
[0014] Tendo em vista a situação acima mencionada, foram conduzidos vários estudos e verificou-se que um certo composto de sulfonamida heterocíclico particular tem uma forte atividade antagonista de TRPA1.
[0015] Para a criação de um novo antagonista de TRPA1, primeiro foi assumida uma estrutura da fórmula abaixo mencionada (I) em que tiofeno está ligado a sulfonamida, e foi ainda estudada uma estrutura de benzotiofeno, em que a estrutura de tiofeno é fundida com um anel aromático. No entanto, a conversão estrutural da estrutura de tiofeno à estrutura de benzotiofeno causou uma diminuição na atividade antagonista de TRPA1. Por outro lado, foi assumida uma estrutura na qual o furano está ligado a sulfonamida, e foi estudada a estrutura de benzofurano fundida com um anel aromático. Surpreendentemente, a conversão estrutural da estrutura de furano à estrutura de benzofurano aumentou claramente a atividade antagonista de TRPA1. Verificou-se ainda que um grupo de compostos tendo uma estrutura análoga à estrutura de benzofurano mostra também uma forte atividade antagonista de TRPA1. Verificou-se que o composto da presente invenção tem uma atividade antagonista de TRPA1, e é útil para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças que envolvem TRPA1 (por exemplo, doenças associadas à dor, doenças do trato digestivo, doenças pulmonares, doenças da bexiga, doenças inflamatórias, doenças dermáticas, e doenças neurológicas), e completaram a presente invenção.
[0016] Por conseguinte, a presente invenção proporciona o seguinte: [1] Um composto representado pela fórmula (I):
em que Q é =O ou = S; o anel A é um anel aromático monocíclico de 6 membros ou anel heteroaromático ou um anel aromático bicíclico ou anel heteroaromático; A1 é -C(Ra)= ou -N=; A2 é -C(Rb)= ou -N=; A3 é -C(Rc)= ou -N=; A4 é -C(Rd)= ou -N=; Ra, Rb, Rc e Rd são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo halogeno alquila C1-6 um grupo halogeno alcóxi C1-6; desde que pelo menos dois de A1 - A4 não sejam -N=; R1 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s); R2 é hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo alquenila C2-6 tendo opcionalmente substituinte(s); R3 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R1 e R2 são opcionalmente unidos para formar um anel contendo nitrogênio, tendo opcionalmente substituinte(s); R4 e R5 são opcionalmente unidos para formar cicloalcano; X é hidrogênio, -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, - O-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-O-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-S(O)m-Cy, - O-S(O)m-Cy, ou - S(O)m-O-Cy; - é um número inteiro de 0-2; - é 1 ou 2; Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado tendo substituinte(s) (opcionalmente contendo um heteroátomo); Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 e Rx6 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo alcoxicarbonila C1-6-tendo opcionalmente substituinte(s); R6 é um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo alquenila C2-6, um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo halogeno alquila C1-6, um grupo halogeno alcóxi C1-6, um grupo amino, um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo ciano, um grupo alquiltio C1-6, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo carbamoíla, um grupo carbamoíla mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), ou um grupo amino substituído por um grupo acila tendo opcionalmente substituinte(s); quando R6 está presente na pluralidade, eles podem ser iguais ou diferentes; e k é um número inteiro de 0 - 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, excluindo o seguinte composto:
[2] O composto acima mencionado [1], em que, na fórmula (I), Q é =O; R1 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; desde que R4 e R5 não estejam unidos para formar cicloalcano; e X é hidrogênio, - Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, - O-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-O-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, ou - N(Rx5)-S(O)m-Cy, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do mesmo. [3] O composto acima mencionado [1], o qual é representado pela seguinte fórmula (II): 
em que 
em que é uma ligação simples ou uma ligação dupla; Y é -CRy1Ry2- ou -CRy3=; Z é uma ligação, -O-, -CRz1Rz2- ou -CRz3=; W é uma ligação ou -CRw1Rw2-; Ry1, Ry2, Ry3, Rz1, Rz2, Rz3, Rw1 e Rw2 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo hidróxi ou um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s); e outros símbolos são como definidos no acima mencionado [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [4] O composto acima mencionado [3], em que, na fórmula (II), Q é =O; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; desde que R4 e R5 não estejam unidos para formar cicloalcano; e X é hidrogênio, - Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, -O-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-O-Cy, -C(O)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-C(O)-Cy, -S(O)m-N(Rx5)-Cy, ou -N(Rx5)-S(O)m-Cy, R4 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; desde que R4 e R5 não estejam unidos para formar cicloalcano; X é hidrogênio, -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, -O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, -S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, - O-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-O-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, ou - N(Rx5)-S(O)m-Cy, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] [5] O composto acima mencionado [2], em que R1 é hidrogênio, R2 representa um grupo alquila C1-6, e R3 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0018] [6] O composto acima mencionado [4], em que Y é -CH2-, Z é -CH2-, W é uma ligação, R3 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] [7] O composto acima mencionado [4], em que Y é -CH2-, Z é uma ligação, W é uma ligação, R3 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] [8] O composto acima mencionado [2], em que a estrutura parcial (a)
em quaisquer dos grupos das fórmulas a seguir 
em que R1 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0021] [9] O composto acima mencionado [8], em que R1 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0022] [10] O composto acima mencionado [9], em que cada um de R4 e R5 é, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] [11] O composto acima mencionado [9], em que o anel A é um anel aromático monocíclico de 6 membros ou um anel heteroaromático, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] [12] O composto acima mencionado [9], em que o anel A é benzeno, piridina ou pirimidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] [13] O composto de [1], [2], [4], [8] ou [9], em que a estrutura parcial acima mencionada (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir: 
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] [14] O composto acima mencionado [9], em que k é um número inteiro de 0 a 2, R6 é um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo amino, um grupo alcoxicarbonila C1-6 ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] [15] O composto acima mencionado [9], em que k é 0, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] [16] O composto acima mencionado [9], em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir: 
k é 0 ou 1, R6 representa um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo halogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo amino, um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6 grupo alquila ou um grupo hidróxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0029] [17] O composto [9], em que a estrutura parcial acima mencionada (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0030] [18] O composto acima mencionado [9], em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é um grupo da seguinte fórmula, 
[0031] R6 representa um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo amino ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] [19] O composto acima mencionado [9], em que A1 é -C(Ra)=, A2 é -C(Rb)=, A3 é -C(Rc)=, A4 é -C(Rd)=, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0033] [20] O composto acima mencionado [9], em que A1 é -C(Ra)=, A2 é -C(Rb)=, A3 é -C(Rc)=, A4 é -C(Rd)=;
[0034] Ra, Rb, Rc e Rd são todos hidrogênios, ou qualquer um deles é um grupo halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] [21] O composto acima mencionado [1], [2], [4], [8] ou [9], em que a estrutura parcial (c)
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[0036] [22] O composto acima mencionado [1], [2], [4], [8] ou [9], em que X é hidrogênio, -Cy, -O-Cy ou -O-CH2-Cy, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] [23] O composto acima mencionado [9], em que X é -Cy, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] [24] O composto acima mencionado [9], em que Cy é benzeno tendo opcionalmente substituinte(s), piridina tendo opcionalmente substituinte(s), pirimidina tendo opcionalmente substituinte(s), piridazina tendo opcionalmente substituinte(s), ou pirazina tendo opcionalmente substituinte(s), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] [25] O composto acima mencionado [9], em que Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0040] [26] O composto acima mencionado [9], em que X é -Cy; Cy é benzeno tendo opcionalmente substituinte(s), piridina tendo opcionalmente substituinte(s), pirimidina tendo opcionalmente substituinte(s), piridazina tendo opcionalmente substituinte(s), ou pirazina tendo opcionalmente substituinte(s), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] [27] O composto acima mencionado [1], [2], [4], [8] ou [9], em que X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] [28] O composto acima mencionado [9], em que cada um de R4 e R5 é; a estrutura parcial (b) contendo o anel A
representa quaisquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] [29] O composto acima mencionado [1], [2], [4], [8] ou [9], em que cada um de R4 e R5 é hidrogênio; a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044] A estrutura parcial (c)
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0045] [30] O composto acima mencionado [1], [2], [4], [8] ou [9], em que cada um de R4 e R5 é hidrogênio; a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é um grupo da seguinte fórmula, 
R6 é um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo amino ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6, X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
a estrutura parcial (c) 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0046] [31] O composto acima mencionado [2], que é representado por qualquer uma das fórmulas estruturais a seguir, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[0047] [32] Um antagonista de TRPA1 compreendendo o composto de qualquer um dos acima mencionados [1] - [31] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0048] [33] Um medicamento compreendendo o composto de qualquer um dos acima mencionados [1] - [31] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] [34] O medicamento acima mencionado [33], que é para a profilaxia e/ou o tratamento de uma doença que envolve TRPA1.
[0050] [35] O medicamento acima mencionado [34], em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, neuropatia diabética, osteoartrite, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite de refluxo, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, pancreatite, neuropatia induzida por agente anticâncer, prurido e dermatite alérgica.
[0051] [36] O medicamento acima mencionado [34], em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite de refluxo, doença inflamatória do intestino, neuropatia induzida por agente anticâncer e prurido.
[0052] [37] Um método para a profilaxia e/ou o tratamento de uma doença que envolve TRPA1, compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de qualquer um dos acima mencionados [1] - [31] a um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0053] [38] O método acima mencionado [37], em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, a neuropatia diabética, osteoartrite, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite de refluxo, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, pancreatite, neuropatia induzida por agente anticâncer, prurido e dermatite alérgica.
[0054] [39] O método acima mencionado [37], em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite de refluxo, doença inflamatória do intestino, neuropatia induzida por agente anticâncer e prurido.
[0055] [40] O composto de qualquer um dos acima mencionados [1] - [31], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na profilaxia e/ou no tratamento de uma doença que envolve TRPA1.
[0056] [41] O composto acima mencionado [40] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, neuropatia diabética, osteoartrite, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite de refluxo, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, pancreatite, neuropatia induzida por agente anticâncer, prurido e dermatite alérgica.
[0057] [42] O composto acima mencionado [40] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a doença que envolve TRPA1 é selecionada do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, refluxo esofágico, doença inflamatória do intestino, neuropatia induzida por agente anticâncer e prurido.
[0058] Como ainda uma outra forma de realização do composto (I), um composto representado pela seguinte (I’)
em que o anel A é um anel aromático monocíclico de 6 membros ou anel heteroaromático ou um anel aromático bicíclico ou anel heteroaromático; A1 é -C(Ra)= ou -N=; A2 é -C(Rb)= ou -N=; A3 é -C(Rc)= ou -N=; A4 é -C(Rd)= ou -N=; Ra, Rb, Rc e Rd são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo halogeno alquila C1-6 ou um grupo halogeno alcóxi C1-6; desde que pelo menos dois de A1 - A4 não sejam -N=; R1 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R2 é hidrogênio, um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo alquenila C2-6 tendo opcionalmente substituinte(s); R3 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R1 e R2 são opcionalmente unidos para formar um anel contendo nitrogênio, tendo opcionalmente substituinte(s); X é hidrogênio, -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy, - C(RX1)=C(RX2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, - O-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-O-Cy, -C(O)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-C(O)-Cy, -S(O)m-N(Rx5)-Cy, ou -N(Rx5)-S(O)m-Cy; - é um número inteiro de 0-2; - é 1 ou 2;
[0059] Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado tendo opcionalmente substituinte(s) (opcionalmente contendo um heteroátomo);
[0060] Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 e Rx6 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo alcóxi C1-6-carbonila tendo opcionalmente substituinte(s);
[0061] R6 é um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo alquenila C2-6, um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo halogênio C1-6 alquila, um grupo halogênio C1-6 alcóxi, um grupo amino, um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo ciano, um grupo alquiltio C1-6, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo carbamoíla, um grupo carbamoíla mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo amino substituído por um grupo acila tendo opcionalmente substituinte(s); quando R6 está presente na pluralidade, eles podem ser iguais ou diferentes; e k é um número inteiro de 0 - 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser mencionado, excluindo o composto seguinte:
[0062] Como ainda uma outra forma de realização do composto (II), um composto representado pela seguinte fórmula (II’)
em que 
é uma ligação simples ou uma ligação dupla; Y é -CRy1Ry2- ou -CRy3=; Z é uma ligação, -O-, -CRz1Rz2- ou -CRz3=; W é uma ligação ou -CRw1Rw2-; Ry1, Ry2, Ry3, Rz1, Rz2, Rz3, Rw1 e Rw2 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo hidróxi ou um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s); e os outros símbolos são como definidos na fórmula (I’), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser mencionados.
[0063] Como outra forma de realização preferível do composto (I), os compostos descritos nos Exemplos abaixo mencionados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser mencionados.
[0064] Mais preferidos são os compostos descritos nos Exemplos 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 56, 57, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 77, 79, 80, 84, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 104, 106, 107, 108, 109, 110, 115, 116, 117, 119, 123, 124, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 145, 148, 149, 150, 151, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 164, 172, 173, 174, 175, 179, 181, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 210, 212, 214, 215, 216, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 229, 230, 231, 233, 235, 239, 240, 248, 252, 255, 258, 259, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 278, 279, 281, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 293, 296, 297, 298, 299, 309, 310, 311, 312, 315, 318, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, 336, 337, 338, 339, 341, 344, 348, 349, 357, 359, 360, 362, 364, 368, 369, 371, 372, 374, 375, 376, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 426 e nas Tabelas seguintes (Tabela 1), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0065] Ainda são preferidos os compostos descritos nos Exemplos 80, 84, 109, 116, 117, 123, 124, 138, 153, 179, 181, 190, 191, 192, 196, 199, 201, 203, 206, 224, 230, 248, 290, 312, 378, 379, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 393, 395, 401, 405, 406, 411, 412 e nas Tabelas seguintes (Tabela 1), e tendo as seguintes fórmulas estruturais e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0066] O composto da presente invenção tem uma atividade antagonista de TRPA1 superior, e útil para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças que envolvem TRPA1 (por exemplo, doenças associadas a dor, doenças do trato digestivo, doenças pulmonares, doenças da bexiga, doenças inflamatórias, doenças dermáticas, e doenças neurológicas).
[0067] Os termos utilizados na presente especificação são definidos a seguir.
[0068] A “atividade antagonista de TRPA1” refere-se a uma atividade capaz de inibir a ativação de TRPA1, ou infrarregulação da atividade biológica de TRPA1 (por exemplo, influxo intracelular de íon). A atividade antagonista de TRPA1 pode ser avaliada através da medição do nível de influxo intracelular de íons de cálcio para dentro da célula que expressa TRPA1.
[0069] O “átomo de halogênio” é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0070] O “grupo halogênio” é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0071] O “grupo alquila C1-6” significa uma cadeia linear ou grupo alquila ramificado tendo 1 - 6 átomos de carbono e, especificamente, grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, terc-pentila, neopentila, 2-pentila, 3-pentila, n-hexila, 2-hexila e similares pode ser mencionado.
[0072] O “grupo alquenila C2-6” significa um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada com 2 - 6 átomos de carbono e, mais especificamente, grupos tais como vinila, alila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, butadienila, hexatrienila, e cada isômero dos mesmos e similares podem ser mencionados.
[0073] O “grupo alquila C3-6 cíclico” significa um grupo alquila cíclico tendo 3 - 6 átomos de carbono e, mais especificamente, grupos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares podem ser mencionados.
[0074] O “grupo alcóxi C1-6” significa uma cadeia linear ou um grupo alcóxi ramificado tendo 1 - 6 átomos de carbono e, especificamente, grupos tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec- butóxi, terc -butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, terc-pentilóxi, neopentilóxi, 2- pentilóxi, 3-pentilóxi, n-hexilóxi, 2-hexilóxi e similares podem ser mencionados.
[0075] O grupo arila C6-10 significa um grupo arila tendo 6 - 10 átomos de carbono e, mais especificamente, grupos tais como fenila, grupo naftila e similares podem ser mencionados. O “grupo alquila C1-6”, “grupo alquenila C2-6” e “grupo alcóxi C1-6” podem ter um substituinte, e os exemplos de tais substituintes incluem [grupo substituinte A] abaixo.
[0076] [Grupo substituinte A] (1) grupo halogênio, (2) grupo hidróxi, (3) grupo ciano, (4) grupo nitro, (5) grupo carboxila, (6) grupo alquenila (grupo alquenila C2-10; por exemplo, vinila, alila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, butadienila, hexatrienila, e cada isômero do mesmo), (7) grupo alcinila (grupo alcinila C2-10, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e cada isômero do mesmo), (8) grupo halogenoalquila (por exemplo, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, monofluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, clorometila, cloroetila, dicloroetila, e cada isômero do mesmo), (9) grupo alquila cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo no anel) (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranil, aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil), (10) um grupo arila (e.g., fenila, naftila), (11) grupo heteroarila (por exemplo, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, furil, tiofenila, pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil (por exemplo, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, oxadiazolil (por exemplo, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil), tiadiazolil (por exemplo, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil), benzofuril, benzotiofenila, indolil, isoindolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, indazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzo-oxadiazolil, benzotiadiazolil, purinil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, pteridinil, imidazo-oxazolil, imidazotiazolil, imidazoimidazolil), (12) grupo alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, terc-pentilóxi, neopentilóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi, n-hexilóxi, 2-hexilóxi), (13) grupo alquiltio (por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio, neopentiltio, 2-pentiltio, 3-pentiltio, n-hexiltio, 2- hexiltio), (14) grupo alcóxi (o mesmo como acima mencionado (12)) substituído por um grupo arila (o mesmo como acima mencionado (10)), (15) grupo alquiltio (o mesmo como acima mencionado (13)) substituído por um grupo arila (o mesmo como acima mencionado (10)), (16) grupo alcóxi (o mesmo como acima mencionado (12)) substituído por um grupo heteroarila (o mesmo como acima mencionado (11)), (17) grupo alquiltio (o mesmo como acima mencionado (13)) substituído por um grupo heteroarila (o mesmo como acima mencionado (11)), (18) alquila cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo no anel) grupo oxi (por exemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexilóxi, tetra-hidrofuraniloxi, tetra-hidropiraniloxi, aziridiniloxi, azetidiniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, morfoliniloxi), (19) grupo ariloxi (isto é, um grupo em que o grupo arila (o mesmo como acima mencionado (10)) é ligado ao átomo de oxigênio), (20) grupo heteroariloxi (por exemplo, um grupo em que o grupo heteroarila (o mesmo como acima mencionado (11)) é ligado ao átomo de oxigênio), (21) grupo halogenoalcoxi (por exemplo, grupo halogenoalquila em que o grupo (o mesmo como acima mencionado (8)) é ligado ao átomo de oxigênio), (22) grupo halogenoalquiltio (por exemplo, grupo halogenoalquila em que o grupo (o mesmo como acima mencionado (8)) é ligado ao átomo de enxofre), (23) grupo alcóxi (o mesmo como acima mencionado (12)) substituído por grupo hidróxi, (24) grupo alcóxi (o mesmo que no exemplo acima mencionado (12)) substituído por grupo alcóxi (o mesmo como acima mencionado (12)), (25) grupo amino, (26) grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila,
[0077] Aqui, o “grupo alquila” é um grupo alquila C1-6, especificamente, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, terc-pentila, neopentila, 2-pentila, 3-pentila, n-hexila, 2-hexila e similares podem ser mencionados. Como o grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila, mais especificamente, um grupo amino monossubstituido por um alquila C1-6, tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, n -pentilamino, isopentilamino, hexilamino e similares; e um grupo amino dissubstituído por um grupo alquila C1-6 tal como dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, metiletilamino, metilpropilamino, etilpropilamino e similares podem ser mencionados. (27) grupo carbamoíla, (28) grupo carbamoíla mono- ou dissubstituído por grupo alquila (o mesmo que o “grupo alquila” no acima mencionado (26)) (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla) (29) grupo sulfamoíla, (30) grupo sulfamoíla mono- ou dissubstituído por grupo alquila (o mesmo que o “grupo alquila” no acima mencionado (26)) (por exemplo, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, etilmetilsulfamoíla), (31) grupo alcanoil (por exemplo, o grupo carbonila em que um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (o mesmo que o “grupo alquila” no acima mencionado (26)) é ligado ao átomo de carbono), (32) grupo aroil (por exemplo, o grupo carbonila em que o grupo arila (o mesmo como acima mencionado (10)) é ligado ao átomo de carbono), (33) grupo alquilsulfonilamino (por exemplo, grupo sulfonilamino substituído por grupo alquila (o mesmo que “grupo alquila” no acima mencionado (26))) (34) grupo arilsulfonilamino (por exemplo, grupo sulfonilamino substituído por um grupo arila (o mesmo como acima mencionado (10))), (35) grupo heteroaril sulfonilamino (por exemplo, grupo sulfonilamino substituído por um grupo heteroarila (o mesmo como acima mencionado (11))), (36) grupo acilamino (por exemplo, um grupo amino substituído por um grupo acila), em que o “grupo acila” é um grupo acila tendo um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C3-6 cíclico, um grupo arila C6-10; como o grupo alquila C1-6, um grupo alquila C3-6 cíclico e grupo arila C6-10, os listados acima podem ser mencionados; como o grupo acila, especificamente, grupo acetila, grupo propionila, grupo butioroíla, grupo isobutiroíla, grupo valeroíla, grupo isovaleroíla, grupo pivaloíla, grupo hexanoíla, acriloíla, um grupo metacriloíla, um grupo crotonoíla, um grupo isocrotonoíla, grupo benzoíla, grupo naftoíla e o como podem ser mencionados, (37) grupo alcoxicarbonilamino (por exemplo, grupo carbonilamino substituído por grupo alcóxi (o mesmo como acima mencionado (12))), (38) grupo alquilsulfonila (isto é, um grupo sulfonila substituído por um grupo alquila (o mesmo que o “grupo alquila” no acima mencionado (26))), (39) grupo alquilsulfinila (por exemplo, grupo sulfinila substituído por um grupo alquila (o mesmo que o “grupo alquila” no acima mencionado (26))), (40) grupo alcoxicarbonila (por exemplo, grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila), e similares podem ser mencionados.
[0078] Quando dois ou mais substituintes estão presentes, eles podem ser iguais ou diferentes.
[0079] O “grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo no anel)” significa que o grupo alquila C3-6 cíclico acima mencionado, ou um grupo alquila cíclico tendo de 3 - 5 átomos de carbono e contendo pelo menos um heteroátomo e, especificamente, aqueles exemplificados como “grupo alquila C3-6cíclico” acima mencionado, bem como grupos tais como tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e similares podem ser mencionados.
[0080] O “cicloalcano” significa carbociclo tendo 3-10, preferivelmente 3-8, mais preferivelmente 3-6 átomos de carbono e, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo- heptano, ciclo-octano, ciclononano e ciclodecano e similares, podem ser mencionados.
[0081] O “grupo alcoxicarbonila C1-6” significa um grupo alcoxicarbonila de cadeia linear ou ramificada que possui 1 - 6 átomos de carbono e, mais especificamente, grupos tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila e similares podem ser mencionados. O “grupo alcoxicarbonila C1-6” pode ter um substituinte e, como tal substituinte, aqueles exemplificados como o [grupo substituinte A] acima mencionado podem ser mencionados.
[0082] O “grupo halogeno alquila C1-6” e o “grupo halogeno alcóxi C1-6” significam um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, respectivamente, cada um substituído por um ou mais grupos halogênio. Como o grupo halogeno alquila C1-6, especificamente, grupos tais como monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, monofluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, clorometila, cloroetila, dicloroetila, e cada isômero dos mesmos, e similares podem ser mencionados. O “grupo halogeno alcóxi C1-6” significa, especificamente, um grupo alcóxi C1-6 substituído por um ou mais grupos halogênio e, especificamente, grupos tais como monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, monofluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, clorometoxi, cloroetoxi, dicloroetoxi, e cada isômero dos mesmos, e similares podem ser mencionados.
[0083] Como o “grupo alquiltio C1-6”, especificamente, grupos tais como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec- butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio, neopentiltio, 2- pentiltio, 3-pentiltio, n-hexiltio, 2-hexiltio e similares podem ser mencionados.
[0084] Como o “grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6”, especificamente, um grupo amino monossubstituído por C1-6 alquila, tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n- butilamino, isobutilamino, terc- butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, hexilamino e similares; e um grupo amino dissubstituído por grupo alquila C16 tal como dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, metiletilamino, metilpropilamino, etilpropilamino e similares pode ser mencionado. O “grupo mono- amino ou ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6” pode ter um substituinte e, como tal substituinte, aqueles exemplificados como o [grupo substituinte A] acima mencionado podem ser mencionados.
[0085] Como o “grupo carbamoíla mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6”, especificamente, grupos tais como metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla e similares podem ser mencionados. O “grupo carbamoíla mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6” pode ter um substituinte e, como tal substituinte, aqueles exemplificados como o [grupo substituinte A] acima mencionado podem ser mencionados.
[0086] Como o “grupo amino substituído por grupo acila”, um grupo amino substituído por grupo acila tal como grupo acetila, grupo propionila, grupo butiroíla, grupo isobutiroíla, grupo valeroíla, grupo isovaleroíla, grupo pivaloíla, grupo hexanoíla, acriloíla, um grupo metacriloíla, grupo crotonoíla, isocrotonoíla grupo, grupo benzoíla, grupo naftoíla e similares podem ser mencionados. O “grupo amino substituído por grupo acila” pode ter um substituinte e, como tal substituinte, aqueles exemplificados como o [grupo substituinte A] acima mencionado podem ser mencionados.
[0087] O “grupo cíclico saturado ou insaturado (contendo opcionalmente um heteroátomo)” significa um grupo derivado de carbociclo saturado ou insaturado (de preferência tendo 5 - 15 átomos de carbono) ou heterociclo (de preferência, de 5 membros a 15 membros).
[0088] À medida que o carbociclo saturado ou insaturado, carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico insaturado C5-15, carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico que é parcialmente ou totalmente saturado, carbociclo bicíclico espiro-ligado e carbociclo bicíclico reticulado podem ser mencionados. Por exemplo, anel ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno, ciclo-heptadieno, benzeno, pentaleno, per-hidropentaleno, azuleno, per- hidroazuleno, indeno, per-hidroindeno, indano, naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, per-hidronaftaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, fluoreno, fenantreno, antraceno, espiro[4.4]nonano, espiro[4,5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano, noradamantano pode ser mencionado.
[0089] Como heterociclo saturado ou insaturado, heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico insaturado de 5-15 membros, contendo, além de pelo menos um átomo de carbono, 1 - 4 átomos de nitrogênio, 1 - 2 átomos de oxigênio e/ou 1 - 2 átomos de enxofre, ou heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico que é saturado parcialmente ou inteiramente. Por exemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, triazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, cromeno, benzo-oxepina, benzoxazepina, benzo-oxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, β-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, phenoxathiine, phenoxathiine, tiantreno, fenantridina, fenantrolin, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, piperidina, di- hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di-hidropirimidina, tetra- hidropirimidina, per-hidropirimidina, hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, per-hidropiridazina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, per-hidroazepina, di- hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, per-hidrodiazepina, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, di-hidro-oxepina, tetra- hidro-oxepina, per-hidro-oxepina, di-hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, di- hidrothiopyran, tetra-hidrotiopirano, di-hidrotiepina, tetra-hidrotiepina, per- hidrotiepina, di-hidro-oxazol, tetra-hidro-oxazol (oxazolidina), hidroisoxazol, tetra-hidroisoxazol (isoxazolidina), di-hidrotiazol, tetra-hidrotiazol (tiazolidina), di-hidroisotiazol, tetra-hidroisotiazol (isotiazolidina), di- hidrofurazano, tetra-hidrofurazano, di-hidro-oxadiazol, tetra-hidro-oxadiazol (oxadiazolidina), di-hidro-oxazina, tetra-hidro-oxazina, di-hidro-oxadiazina, tetra-hidro-oxadiazina, di-hidro-oxazepina, tetra-hidro-oxazepina, per-hidro- oxazepina, di-hidro-oxadiazepina, tetra-hidro-oxadiazepina, per-hidro- oxadiazepina, di-hidrotiadiazol, tetra-hidrotiadiazol (tiadiazolidina), di- hidrotiazina, tetra-oxadiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, di- hidrotiazepina, tetra-hidrotiazepina, per-hidrotiazepina, di-hidrotiadiazepina, tetra-hidrotiadiazepina, per-hidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, di-hidrobenzofurano, per-hidrobenzofurano, di-hidroisobenzofurano, per-hidroisobenzofurano, di-hidrobenzotiofeno, per- hidrobenzotiofeno, di-hidroisobenzotiofeno, per-hidroisobenzotiofeno, di- hidroindazol, per-hidroindazol, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, per- hidroquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, per- hidroisoquinolina, di-hidroftalazina, hidroftalazina, per-hidroftalazina, di- hidronaftiridina, tetra-hidronaftiridina, per-hidronaftiridina, di- hidroquinoxalina, tetra-hidroquinoxalina, per-hidroquinoxalina, hidroquinazolina, hidroquinazolina, per-hidroquinazolina, di-hidrocinolina, tetra-hidrocinolina, per-hidrocinolina, benzo-oxatiane, di-hidrobenzo-oxazina, di-hidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, di-hidrobenzo-oxazol, per- hidrobenzo-oxazol, di-hidrobenzotiazol, per-hidrobenzotiazol, di- hidrobenzoimidazol, per-hidrobenzoimidazol, di-hidrobenzoazepina, tetra- hidrobenzoazepina, di-hidrobenzodiazepina, tetra-hidrobenzodiazepina, benzodioxepano, di-hidrobenzoxazepina, tetra-hidrobenzoxazepina, di- hidrocarbazol, tetra, per-hidrocarbazol, di-hidroacridina, tetra-hidroacridina, per-hidroacridina, di-hidrodibenzofurano, di-hidrodibenzotiofeno, tetra- hidrodibenzofurano, tetra-hidrodibenzotiofeno, per-hidrodibenzofurano, per- hidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiorano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiorano, benzoditiano e similares podem ser mencionados.
[0090] Como o substituinte que o “grupo cíclico saturado ou insaturado (opcionalmente contendo um heteroátomo)” tem opcionalmente, os grupos exemplificados como o [grupo substituinte A] acima mencionado, bem como um grupo alquila (por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, terc-pentila, neopentila, 2-pentila, 3-pentila, n-hexila, 2-hexila) podem ser mencionados (a seguir [grupo substituinte B]).
[0091] Quando dois ou mais substituintes estão presentes, eles podem ser iguais ou diferentes.
[0092] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (I):
em que cada símbolo é como acima definido, (daqui em diante também referido como composto (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Na fórmula (I), Q é =O ou = S (de preferência, Q é =O); R1 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s) (por exemplo, um grupo alquenila C2-10, alcinila C2-10, grupo alquila cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo no anel), grupo arila, grupo heteroarila, grupo alcóxi) (de preferência, hidrogênio ou um grupo alquila C1-6); R2 é hidrogênio, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) tendo opcionalmente substituinte(s) (por exemplo, grupo alcóxi C1-6, um átomo de halogênio) ou um grupo alquenila C2-6 tendo opcionalmente substituinte(s). R1 e R2 são opcionalmente unidos para formar um anel contendo nitrogênio, tendo opcionalmente substituinte(s). De um modo preferido, R1 e R2 são ligados para formar um anel contendo nitrogênio, tendo opcionalmente substituinte(s). À medida que o anel contendo nitrogênio tendo opcionalmente substituinte(s), que é formado em conjunto por R1 e R2, os seguintes anéis são recitados como exemplos.
de preferência 
[0094] Como o substituinte que o anel contendo nitrogênio formado em conjunto por R1 e R2 tem opcionalmente, aqueles exemplificados como o [grupo substituinte A] acima mencionado podem ser mencionados. De um modo preferido, um substituinte está ausente ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila (por exemplo, dimetilamino), um grupo hidróxi e um grupo halogênio (por exemplo, flúor) são preferíveis. Além disso, preferivelmente, o anel contendo nitrogênio não tem um substituinte. Um derivado em que R1 é hidrogênio e R2 é um grupo alquila C1-6 é igualmente preferível. Na fórmula (I), a estrutura parcial (a):
é de preferência qualquer dos grupos seguintes, 
mais preferencialmente quaisquer dos grupos seguintes, 
um modo particularmente preferido, quaisquer dos grupos seguintes. 
[0095] Uma forma de realização do composto da presente invenção em que, na fórmula (I), R1 e R2 são ligados para formar um anel contendo nitrogênio é representado pela seguinte fórmula (II):
em que 
é uma ligação simples ou dupla; Y é -CRy1Ry2- ou -CRy3=; Z é uma ligação, -O-, -CRz1Rz2- ou -CRz3=; W é uma ligação ou -CRw1Rw2-; Ry1, Ry2, Ry3, Rz1, Rz2, Rz3, Rw1 e Rw2 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo halogênio, um grupo hidróxi ou um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s); os outros símbolos são cada um como definido na fórmula (I). Y é de preferência CRy1Ry2-. Z é preferivelmente uma ligação, -CRz1Rz2-, mais preferivelmente -CRz1Rz2-. W é de preferência uma ligação. Ry1, de um modo preferido, é hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo halogênio (por exemplo, flúor), mais preferivelmente hidrogênio. Ry2 é de preferência hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo halogênio (por exemplo, flúor), mais preferivelmente hidrogênio. Ry3 é de preferência hidrogênio. Rz1 é de preferência hidrogênio, um grupo hidróxi, mais preferencialmente hidrogênio. Rz2 é de preferência hidrogênio, um grupo hidróxi, mais preferencialmente hidrogênio. Rz3 é de preferência hidrogênio. Rw1 é de preferência hidrogênio. Rw2 é de preferência hidrogênio.
[0096] Na fórmula (I) e na fórmula (II), o anel A é um anel aromático monocíclico ou anel heteroaromático ou um anel bicíclico aromático ou anel heteroaromático.
[0097] Como anel aromático monocíclico, um carbociclo monocíclico aromático de anéis exemplificados como “grupo cíclico saturado ou insaturado (opcionalmente contendo um heteroátomo)” acima mencionado pode ser mencionado, e, especificamente, o benzeno pode ser mencionado.
[0098] Como anel heteroaromático monocíclico, um heterociclo monocíclico aromático dos anéis exemplificados como “grupo cíclico saturado ou insaturado (opcionalmente contendo um heteroátomo)” acima mencionado pode ser mencionado, e um de 6 membros podem ser particularmente mencionado. Especificamente, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina e similares podem ser mencionadas.
[0099] Como anel aromático bicíclico, um carbociclo bicíclico aromático dos anéis exemplificados como “grupo cíclico saturado ou insaturado acima mencionado, (opcionalmente contendo um heteroátomo)” pode ser mencionado e, especificamente, naftaleno e similares podem ser mencionados.
[00100] Como anel bicíclico heteroaromático, um heterociclo bicíclico aromático dos anéis exemplificados como “grupo cíclico saturado ou insaturado (opcionalmente contendo um heteroátomo)” pode ser mencionado e, especificamente, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazolino, benzoimidazol, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina e similares podem ser mencionados.
[00101] O anel A é, preferencialmente, um anel aromático monocíclico de 6 membros ou anel heteroaromático e um anel fundido dos mesmos, mais preferivelmente, um anel aromático monocíclico de 6 membros ou um anel heteroaromático. Especificamente, benzeno, piridina, pirimidina, piridazina e benzofurano são preferíveis, e benzeno, piridina e pirimidina são particularmente preferíveis.
[00102] Na fórmula (I) e fórmula (II), A1 é -C(Ra)= ou -N=, de preferência -C(Ra)=; A2 é -C(Rb)= ou -N=, de preferência -C(Rb)=; A3 é -C(Rc)= ou -N=, de preferência -C(Rc)=; A4 é -C(Rd)= ou -N=, de preferência -C(Rd)=.
[00103] Pelo menos dois de A1 - A4 não são -N=.
[00104] Ra, Rb, Rc e Rd são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo halogênio (por exemplo, flúor), um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo halogeno alquila C1-6 ou um grupo halogeno alcóxi C1-6, de preferência, hidrogênio ou um grupo halogênio, mais preferencialmente, são todos hidrogênios, ou qualquer um deles é grupo halogênio.
[00105] Na fórmula (I) e na fórmula (II), a estrutura parcial (c):
é preferivelmente quaisquer dos grupos com as seguintes fórmulas: 
mais preferencialmente quaisquer dos grupos com as seguintes fórmulas: 
[00106] Na fórmula (I) e na fórmula (II), R3 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, de preferência, hidrogênio.
[00107] Na fórmula (I) e na fórmula (II), R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, ou R4 e R5 são opcionalmente unidos para formar cicloalcano (por exemplo, ciclopropano). De um modo preferido, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (em que R4 e R5 não são unidos para formar cicloalcano), mais preferivelmente, R4 e R5 são ambos hidrogênios.
[00108] Na fórmula (I) e na fórmula (II), X é (a) hidrogênio, (b) -Cy, (c) -C(Rx1Rx2)-Cy, (d) -C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, (e) -C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, (f) -O-Cy, (g) -O-C(Rx1Rx2)-Cy, (h) -C(Rx1Rx2)-O-Cy, (i) -S(O)n-Cy, (j) -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, (k) -C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, (l) -N(Rx5)-Cy, (m) -N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - (n) -C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, (o) -N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, (p) -O-N(Rx5)-Cy, (q) -N(Rx5)-O-Cy, (r) -C(O)-N(Rx5)-Cy, (s) -N(Rx5)-C(O)-Cy, (t) -S(O)m-N(Rx5)-Cy, (u) -N(Rx5)-S(O)m-Cy, (v) -O-S(O)m-Cy, ou (w) -S(O)m-O-Cy, preferivelmente, (a) hidrogênio, (b) -Cy, (c) -C(Rx1Rx2)-Cy, (d) -C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy, (e) -C(RX1)=C(RX2)-Cy, (f) -O-Cy, (g) -O-C(Rx1Rx2)-Cy, (h) -C(Rx1Rx2)-O-Cy, (i) -S(O)n-Cy, (j) -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, (k) -C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, (l) -N(Rx5)-Cy, (m) -N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, (n) -C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, (o) -N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, (p) -O-N(Rx5)-Cy, (q) -N(Rx5)-O-Cy, (r) -C(O)-N(Rx5)-Cy, (s) -N(Rx5)-C(O)-Cy, (t) -S(O)m-N(Rx5)-Cy, ou (u) -N(Rx5)-S(O)m-Cy, mais preferivelmente, (a) hidrogênio, (v) -Cy, (f) -O-Cy, (g) -O-C(Rx1Rx2)-Cy, (h) -C(Rx1Rx2)-O-Cy, (j) -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, ou (m) -N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy (cada símbolo é como definido na fórmula (I)).
[00109] Mais preferencialmente, X é hidrogênio, -Cy, -O-Cy, ou -O- CH2-Cy, Cy um modo particularmente preferido.
[00110] Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado tendo opcionalmente substituinte(s) (opcionalmente contendo um heteroátomo), de preferência, um grupo cíclico saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, (opcionalmente contendo um heteroátomo), mais preferivelmente, um grupo cíclico saturado ou insaturado monocíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo). É especificamente ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, benzeno, naftaleno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, triazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, indol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, tetra-hidrofurano, di-hidropirano, tetra-hidropirano é preferível, ainda mais preferencialmente, ciclopentano, ciclo-hexano, benzeno, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, de modo particularmente preferido, benzeno, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina.
[00111] Como Cy, o substituinte que o “grupo cíclico saturado ou insaturado (opcionalmente contendo um heteroátomo)” tem opcionalmente é, por exemplo, um exemplificado como acima mencionado [grupo substituinte B]. São preferidos não substituídos, grupo alquila, grupo alquenila, grupo halogenoalquila, um grupo alquila cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo no anel), um grupo halogênio, grupo hidróxi, grupo alcóxi, grupo halogeno alcóxi, um grupo alquila substituído por grupo halogênio-alcóxi, grupo amino, grupo amino mono- ou dissubstituído por grupo alquila, grupo ciano, grupo alquiltio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carbamoíla, grupo carbamoíla mono- ou dissubstituído por grupo alquila, grupo acilamino e similares. Ainda preferidos são não substituídos, grupo halogênio, grupo halogenoalquila, grupo hidróxi, grupo halogenoalcoxi, grupo ciano.
[00112] Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, Rx5 e Rx6 são iguais ou diferentes e cada um é hidrogênio, um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo alcóxi C1-6-carbonila tendo opcionalmente substituinte(s). O preferido é hidrogênio.
[00113] Cy é preferivelmente quaisquer dos grupos com as seguintes fórmulas.
[00114] Na fórmula (I) e na fórmula (II), R6 é um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo alquenila C2-6, um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo halogeno alquila C1-6, um grupo halogeno alcóxi C1-6, um grupo amino, um grupo amino mono- ou dissubstituído por grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo ciano, um grupo alquiltio C1-6, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo carbamoíla, um grupo carbamoíla mono- ou dissubstituído por grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s) ou um grupo amino substituído por um grupo acila tendo opcionalmente substituinte(s). Quando R6 é presente na pluralidade, eles podem ser iguais ou diferentes. Como substituinte que o “grupo alquila C1-6”, “grupo alquenila C26”, “grupo alcóxi C1-6” têm opcionalmente, aqueles exemplificados como acima mencionados [grupo substituinte A] podem ser mencionados. São preferidos um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo arila, um grupo alquila cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo no anel), um grupo halogênio, um grupo hidróxi, grupo alcóxi, um grupo amino, um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila, um grupo ciano, um grupo alquiltio, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo carbamoíla mono- ou dissubstituído por grupo alquila, um grupo acilamino e similares.
[00115] R6 é preferivelmente um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo halogênio C1-6 alcóxi, um grupo amino, um grupo alcoxicarbonila C1-6 ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por grupo alquila C1-6, mais preferivelmente, um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo halogeno alcóxi C1-6, ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por grupo alquila C1-6.
[00116] k é um número inteiro de 0-3, de preferência um número inteiro de 0-2, mais preferivelmente 0 ou 1.
[00117] Na fórmula (I) e na fórmula (II), a estrutura parcial (b) contendo o anel A:
é preferivelmente quaisquer dos grupos com as seguintes fórmulas: 
em que cada símbolo é como definido na fórmula (I).
[00118] Um composto representado pela fórmula (I) e uma forma de realização do mesmo (um composto representado pela fórmula (II)) são também genericamente referidos como o composto da presente invenção.
[00119] Na presente invenção, o composto preferido da presente invenção é, por exemplo, os compostos seguintes.
[00120] (I) um composto da fórmula (I), em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00121] [Composto I-1], um composto de fórmula (I), em que a estrutura parcial (c)
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00122] [Composto I-2], um composto de fórmula (I), em que X é hidrogênio, -Cy, -O- Cy ou -O-CH2-Cy-[composto I-3], um composto de fórmula (I), em que X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir
[00123] [Composto I-4], um composto de fórmula (I), em que cada um de R4 e R5 é; estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
estrutura parcial (c) 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00124] [Composto I-5]. (A) um composto da fórmula (I), em que Q é =O; R1 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; desde que R4 e R5 não sejam unidos para formar cicloalcano; e X é hidrogênio, -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, - O-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-O-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, ou - N(Rx5)-S(O)m-Cy
[00125] [Composto A] As formas de realização preferidas do composto A incluem um composto, em que R1 é hidrogênio, R2 é um grupo alquila C1-6, e R3 é hidrogênio [composto A-1], um composto em que a estrutura parcial (a)
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
em que R1 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s) [composto A-2]; um composto em que a estrutura parcial (a) 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00126] [Composto A-2”]; um composto em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00127] [Composto A-3], um composto em que a estrutura parcial (c)
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00128] [Composto A-4], um composto em que X é hidrogênio, -Cy, -O-Cy ou -O-CH2- Cy- [composto A-5], um composto em que X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir
[00129] [Composto A-6], um composto em que cada um de R4 e R5 é; estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
a estrutura parcial (c) 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00130] [Composto A-7] Uma forma de realização preferível do composto A-2 é um composto em que R1 é hidrogênio [composto A-2’].
[00131] Uma forma de realização preferível do composto A-2 e o composto A-2’ é um composto em que cada um de R4 e R5 é átomo de hidrogênio [composto A-2-1, o composto A-2’-1, respectivamente], um composto em que o anel A é um anel aromático monocíclico de 6 membros ou anel heteroaromático [composto A-2-2, o composto A-2’-2, respectivamente], e um composto em que o anel A é benzeno, piridina ou pirimidina [composto A-2-3, o composto A-2’-3, respectivamente], um composto em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00132] [Composto A-2-4, composto A-2’-4, respectivamente], um composto em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é um grupo da seguinte fórmula 
R6 é um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo amino ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por grupo alquila C1-6 [composto A-2-4-1, o composto A-2’-4-1, respectivamente], k é um número inteiro de 0 a 2, R6 é um grupo alquila C1-6, um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo amino, um grupo alcoxicarbonila C1-6 ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por grupo alquila C1-6 [composto A-2-5, composto A-2’-5, respectivamente], e k é 0 [composto A-2-6, composto A-2’-6, respectivamente], um composto em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A 
é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
k é 0 ou 1, R6 é um grupo halogênio, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo amino mono- ou dissubstituído por grupo alquila C1-6 ou um grupo hidróxi [composto A-2-7, composto A-2’-7, respectivamente], um composto em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00133] [Composto A-2-8, composto A-2’-8, respectivamente], um composto em que A1 é -C(Ra)=, A2 é -C(Rb)=, A3 é - C(Rc)=, A4 é -C(Rd)= [composto A-2-9, o composto A-2’-9, respectivamente], um composto em que A1 é -C(Ra)=, é -C(Rb)=, A3 é - C(Rc)=, A4 é -C(Rd)=; Ra, Rb, Rc e Rd são todos hidrogênios, ou qualquer um deles é grupo halogênio [composto A-2-10, composto A-2’-10, respectivamente], um composto em que a estrutura parcial (c)
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00134] [Composto A-2-11, o composto A-2’-11, respectivamente], um composto em que X é hidrogênio, -Cy, -O-Cy ou -O-CH2-Cy-
[00135] [Composto A-2-12, o composto A-2’-12, respectivamente], um composto em que X é -Cy
[00136] [Composto A-2-13, o composto A-2’-13, respectivamente], um composto em que Cy é benzeno tendo opcionalmente substituinte(s), piridina tendo opcionalmente substituinte(s), pirimidina tendo opcionalmente substituinte(s), piridazina tendo opcionalmente substituinte(s) ou pirazina tendo opcionalmente substituinte(s)
[00137] [Composto A-2-14, composto A-2’-14, respectivamente], um composto em que Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir
[00138] [Composto A-2-15, composto A-2’-15, respectivamente], um composto em que X é -Cy, Cy é benzeno tendo opcionalmente substituinte(s), piridina tendo opcionalmente substituinte(s), pirimidina tendo opcionalmente substituinte(s), piridazina tendo opcionalmente substituinte(s) ou pirazina tendo opcionalmente substituinte(s)
[00139] [Composto A-2-16, composto A-2’-16, respectivamente], um composto em que X é -Cy, Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir
[00140] [Composto A-2-17, o composto A-2’-17, respectivamente], um composto em que cada um de R4 e R5 é hidrogênio, a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00141] [Composto A-2-18, o composto A-2’-18, respectivamente], um composto em que cada um de R4 e R5 é, a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
X é -Cy; Cy é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
a estrutura parcial (c) 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00142] [Composto A-2-19, o composto A-2’-19, respectivamente], um composto em que cada um de R4 e R5 é a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é um grupo da seguinte fórmula 
R6 é um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo amino ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por grupo alquila C1-6, X é -Cy, Cy é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
a estrutura parcial (c) 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00143] [Composto A-2-19-1, composto A-2’-19-1, respectivamente] podem ser mencionados.
[00144] (B) Um composto da fórmula (II) em que Q é =O; R4 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R5 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; desde que R4 e R5 não sejam unidos para formar cicloalcano; X é hidrogênio, -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, -O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, -S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-N(Rx6)-Cy, -O-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-O-Cy, -C(O)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-C(O)-Cy, -S(O)m-N(Rx5)-Cy, ou -N(Rx5)-S(O)m-Cy
[00145] [Composto B] Como formas de realização preferidas do composto B, um composto em que Y é -CH2-, Z é -CH2-, W é uma ligação, R3 é hidrogênio [composto B-1], um composto em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00146] [Composto B-2], um composto em que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é um grupo da seguinte fórmula 
R6 é um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo amino ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6
[00147] [Composto B-2-1], um composto em que a estrutura parcial (c)
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00148] [Composto B-3], um composto em que X é hidrogênio, -Cy, -O-Cy ou -O-CH2- Cy- [composto B-4], um composto em que X é -Cy, Cy é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir
[00149] [Composto B-5], um composto em que R4 e R5 é hidrogênio, a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
X é -Cy, Cy é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
a estrutura parcial (c) 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00150] [Composto B-6], um composto em que R4 e R5 é hidrogênio, a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é um grupo da seguinte fórmula, 
R6 representa um grupo alquila C3-6 cíclico (opcionalmente contendo um heteroátomo), um grupo alcóxi C1-6 tendo opcionalmente substituinte(s), um grupo amino ou um grupo amino mono- ou dissubstituído por um grupo alquila C1-6, X é -Cy, Cy é qualquer dos grupos das seguintes fórmulas; 
a estrutura parcial (c) 
é qualquer dos grupos das fórmulas a seguir 
[00151] [Composto B-6-1] Pode ser mencionado.
[00152] Os compostos preferidos do presente invenção são os compostos descritos nos exemplos abaixo mencionados, mais preferencialmente, os compostos dos Exemplos 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 56, 57, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 77, 79, 80, 84, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 104, 106, 107, 108, 109, 110, 115, 116, 117, 119, 123, 124, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 145, 148, 149, 150, 151, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 164, 172, 173, 174, 175, 179, 181, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 210, 212, 214, 215, 216, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 229, 230, 231, 233, 235, 239, 240, 248, 252, 255, 258, 259, 262, 263, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 278, 279, 281, 285, 287, 288, 289, 290, 291, 293, 296, 297, 298, 299, 309, 310, 311, 312, 315, 318, 326, 327, 328, 329, 330, 332, 333, 336, 337, 338, 339, 341, 344, 348, 349, 357, 359, 360, 362, 364, 368, 369, 371, 372, 374, 375, 376, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 426.
[00153] Compostos ainda preferidos são os compostos descritos nos Exemplos 80, 84, 109, 116, 117, 123, 124, 138, 153, 179, 181, 190, 191, 192, 196, 199, 203, 224, 230, 290, 312, 378, 379, 383, 384, 386, 387, 388, 389, 393, 395, 401, 405,406, 411, 412 e tendo as fórmulas estruturais a seguir, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00154] Quando o composto da presente invenção pode formar um sal, o sal somente necessita ser farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, quando um grupo ácido, tal como um grupo carboxila e similares está presente na fórmula, o sal de amônio, sais com metais alcalinos tais como sódio, potássio e similares, sais com metal alcalinoterroso, tais como cálcio, magnésio e similares, sal de alumínio, sal de zinco, sais com amina orgânica tais como trietilamina, etanolamina, morfolina, piperidina, diciclo-hexilamina e similares, e sais com aminoácidos básicos tais como arginina, lisina e similares podem ser mencionados com relação ao grupo ácido. Quando um grupo básico está presente na fórmula, sais com ácido inorgânico tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bromídrico e similares, sais com ácido carboxílico orgânico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido butírico, ácido hibenzoico, ácido pamoico, ácido enântico, ácido decanoico, ácido teóclico, ácido salicílico, ácido lático, ácido oxálico, ácido mandélico, ácido málico e similares, e sais com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares podem ser mencionados com relação ao grupo básico. Como um método para a formação de um sal, o composto da presente invenção e o ácido ou a base necessários são misturados em uma proporção quantitativa adequada em um solvente ou um agente dispersante, ou é empregada um troca catiônica ou troca aniônica de outra forma de sal.
[00155] O composto da presente invenção também abrange o isômero óptico, estereoisômero, tautômero, rotâmero, e misturas dos mesmos em proporções opcionais. Estes podem ser obtidos, cada um, como um único produto de acordo com um método de síntese e um método de separação conhecidos PER SE. Por exemplo, um isômero óptico pode ser obtido utilizando um intermediário sintético opticamente ativo, ou por resolução óptica de uma racemato de um produto intermediário ou final sintético por um método convencional.
[00156] Além disso, também engloba um isótopo estável e um isótopo radioativo.
[00157] O composto da presente invenção também inclui solvatos do composto, tais como hidrato, aduto de álcool e similares.
[00158] O composto da presente invenção também pode ser convertido a uma pró-droga. A pró-droga na presente invenção é um composto que é convertido no corpo para produzir o composto da presente invenção. Por exemplo, quando o componente ativo contém um grupo carboxila ou um grupo fosfato, um éster, uma amida e similares dos mesmos, pode ser mencionado. Quando o componente ativo contém um grupo amino, uma amida, carbamato e similares dos mesmos, pode ser mencionado. Quando o componente ativo contém um grupo hidroxila, um éster, carbonato, carbamato e similares dos mesmos, pode ser mencionado. Quando o composto da presente invenção é convertido a um pró-droga, ele pode ser ligado a um aminoácido ou a um sacarídeo.
[00159] A presente invenção também engloba um metabólito do composto da presente invenção. O metabólito do composto da presente invenção, significa um composto que resulta da conversão do composto da presente invenção por uma enzima metabólica e similares, no corpo. Por exemplo, um composto em que um grupo hidroxila é introduzido no anel de benzeno do composto da presente invenção, devido ao metabolismo, um composto em que o ácido glucurônico, glicose ou aminoácido é ligado à porção de ácido carboxílico do composto da presente invenção ou um grupo hidroxila adicionado pelo metabolismo, e similares, pode ser mencionado.
[00160] O composto do presente invenção tem uma atividade antagonista de TRPA1 superior para os mamíferos, tais como humanos, bovinos, cavalo, cão, camundongo, rato e similares, e pode ser usado como um medicamento, que é administrado como é ou como uma composição farmacêutica contendo o mesmo misturada com um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com um método conhecido PER SE. Enquanto a administração oral é geralmente preferível, a administração parental (por exemplo, vias tais como intravenosa, subcutânea, intramuscular, supositório, enema, unguento, emplastro, sublingual, colírios, administrações por inalação e similares) podem também ser empregados. Enquanto a dose utilizada para os objetivos acima mencionados é determinada de acordo com o efeito de tratamento desejado, método de administração, duração do tratamento, idade, peso corporal e similares, uma dose diária de 1 μg - 10 g para administração oral e 0,01 μg - 1 g para administração parenteral é utilizada, o que é geralmente administrado a um adulto por via oral ou parenteral em uma a várias porções por dia. Além disso, o teor do composto da presente invenção na composição farmacêutica acima mencionada é cerca de 0,01% em peso - 100% em peso de toda a composição.
[00161] Os exemplos do carreador farmaceuticamente aceitável para a composição farmacêutica da presente invenção incluem várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente utilizadas como materiais de preparação. Por exemplo, excipiente, lubrificante, aglutinante, desintegrante, polímero solúvel em água e um sal inorgânico básico em preparação sólida; solvente, agentes de solubilização, agente de suspensão, agente de isotonicidade, agente tamponante e agente suavizante na preparação líquida, e similares podem ser mencionados. Onde necessário, aditivos gerais, tais como conservante, antioxidante, colorante, agente adoçante, agente de acidificação, agente de formação de espuma, aroma e similares.
[00162] A forma de dosagem de tal composição farmacêutica pode ser em comprimido, pó, pílula, grânulo, cápsula, supositório, solução, agente revestido de açúcar, agente de depósito, xarope, suspensão, emulsão, trocisco, agente sublingual, preparação adesiva, desintegrante oral (comprimido), inalantes, enema, unguento, emplastro, fita e colírio, e estes podem ser produzidos utilizando auxiliares de formulação convencionais e de acordo com um método convencional.
[00163] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzida de acordo com um método convencionalmente utilizado no campo técnico da formulação farmacêutica, por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa e similares. Os métodos de produção específicos da preparação são explicados em detalhes a seguir.
[00164] Por exemplo, quando o composto da presente invenção é preparado como uma preparação oral, excipiente e, quando necessário, aglutinante, desintegrante, lubrificante, colorante, agente aromatizante e similares são ainda adicionados e a mistura é processada para resultar em, por exemplo, comprimido, pó, pílula, grânulo, cápsula, solução, agente revestido de açúcar, agente de depósito, xarope e similares de acordo com um método convencional. Exemplos do excipiente incluem lactose, amido de milho, sacarose, glicose, sorbitol, celulose cristalina e similares. Exemplos de aglutinante incluem álcool polivinílico, polivinil éter, etilcelulose, metilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamido, polivinilpirrolidona e similares. Exemplos do desintegrante incluem amido, ágar, pó de gelatina, celulose cristalina, carbonato de cálcio, hidrogeno carbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrano, pectina e similares. Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica, óleo vegetal hidrogenado e similares. Como colorante, é utilizado um que é permitido ser adicionado a um produto farmacêutico, e como agente aromatizante, cacau em pó, mentol, ácido aromático, óleo de menta, borneol, casca de canela em pó e similares são usados. Se necessário, estes comprimidos e grânulos são aplicados com um revestimento como apropriado tal como revestimento de açúcar, revestimento de gelatina, e similares.
[00165] Quando uma injeção está a ser preparada, regulador de pH, agente tamponante, estabilizador, conservante e similares, são adicionados, se necessário, e a mistura é processada para resultar em injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa de acordo com um método convencional.
[00166] Como mencionado acima, uma vez que o composto da presente invenção apresenta uma atividade antagonista de TRPA1 superior para mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, suíno, bovino, carneiro, cavalo, macaco, humano, etc., de um modo preferido humano), ele é útil como um antagonista de TRPA1. Além disso, o composto da presente invenção é útil para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças que envolvem TRPA1, e o composto da presente invenção pode ser fornecido como um medicamento para a profilaxia e/ou o tratamento de tais doenças.
[00167] Como doença que envolve TRPA1, doença associada a dor, doenças do trato digestivo, doença pulmonar, doença da bexiga, doença inflamatória, doenças dermáticas, e doença neurológica e similares podem ser mencionadas.
[00168] Como doença associada a dor, especificamente, dor crônica, dor neuropática, dor aguda, dor inflamatória, neuralgia pós-herpética, neuropatia, neuralgia, neuropatia diabética, neuropatia relacionada a HIV, danos nos nervos, dor da artrite reumatoide, dor de osteoartrite, dor nas costas, dor lombar, dor carcinomatosa, dor de dente, dor de cabeça, enxaqueca, síndrome túnel carpal, síndrome da fibromialgia, neurite, neuralgia ciática, hipersensibilidade pélvica, dor pélvica, dor menstrual, dor de órgãos, dor após a operação e similares podem ser mencionadas.
[00169] Como doença do trato digestivo, distúrbio gastrointestinal funcional {disfagia, dispepsia funcional (FD), síndrome do intestino irritável (IBS), síndrome da dor abdominal funcional}, esofagite de refluxo (GERD), úlcera, doença inflamatória do intestino (IBD), vômitos (vômito induzido por quimioterapia para câncer), pancreatite e similares podem ser mencionados.
[00170] Como doença pulmonar, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD), broncoconstrição e similares podem ser mencionadas.
[00171] Como doença da bexiga, bexiga hiperativa, frequência urinária anormal, cistite e similares podem ser mencionadas.
[00172] Como doença inflamatória, queimadura, osteoartrite e similares podem ser mencionadas.
[00173] Como doença dermática, dermatite alérgica, incluindo dermatite atópica, prurido e similares podem ser mencionados.
[00174] Como doença neurológica, neuropatia induzida por agente anticâncer e similares pode ser mencionada.
[00175] Como doença que envolve TRPA1, de um modo preferido, dor crônica, dor neuropática, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite de refluxo, doença inflamatória do intestino, prurido, neuropatia induzida por agente anticâncer e similares podem ser mencionados.
[00176] Os métodos de produção dos compostos representativos entre os compostos da presente invenção são mostrados abaixo. Os métodos de produção do composto da presente invenção não estão limitados a este. Cada símbolo nos desenhos é como definido acima.
[00177] Uma forma de realização do método de síntese do composto (I) é mostrado abaixo.
[00178] Por exemplo, o composto (I-S) representado pela
que é a fórmula (I) 
em que Q é =S pode ser sintetizado a partir do composto (I-O) representado por 
que é a fórmula (I) 
em que Q é =O, e um método de síntese representativo é mostrado abaixo. 
[00179] O composto objeto (I-S) pode ser sintetizado por reação do composto (I-O) com o reagente de Lawesson e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares.
[00180] Um método de síntese representativo é particularmente mostrado abaixo, tendo a fórmula (I), em que Q é =O, como um exemplo. O Composto (I-O) pode ser sintetizado como a seguir.
[00181] O composto objeto (I-O) pode ser produzido por reação do derivado de ácido carboxílico (1A) e derivado de amina (1B) com um reagente de condensação representado por 1-etil-3-(3’- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares na presença ou ausência de, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol e similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares.
[00182] O derivado de ácido carboxílico acima mencionado (1A) pode ser sintetizado como a seguir.
[00183] O derivado de ácido carboxílico (1A) pode ser sintetizado por reação do derivado de cloreto de sulfonila (1C) com o derivado de amina (1E) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como um solvente misto de tetra-hidrofurano e água, e similares, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio e similares. O derivado de ácido carboxílico (1A) também pode ser sintetizado por ácido carboxílico protegido de derivado de amina (1D) com um grupo de proteção adequado tal como metila, etila, benzila, terc-butila e similares, como necessário, e remoção do grupo de proteção por um método apropriado tal como um tratamento com ácido e similares após a sulfonamidação acima mencionada.
[00184] O derivado de cloreto de sulfonila (1C) pode ser sintetizado como a seguir.
[00185] O derivado de cloreto de sulfonila (1C) pode ser sintetizado por reação do derivado de furano (1E) (em que J é um átomo de bromo, átomo de iodo, um átomo de cloro, um átomo de hidrogênio e similares) em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como dietil éter, tetra-hidrofurano e similares, por exemplo, com n-butil-lítio, sec-butil-lítio, terc-butil-lítio e similares, e em seguida, por exemplo, tratamento com dióxido de enxofre e N-clorosuccinimida e similares.
[00186] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-1)
que é a fórmula (1B) 
em que -X é um grupo representado por -C(Rx1Rx2)-O-Cy, é mostrado abaixo. 
[00187] O derivado de éter (1H) pode ser sintetizado por reação do derivado de álcool (1F) (em que PG1 é um grupo de proteção adequado, tal como o grupo terc-butoxicarbonila (grupo Boc), grupo benzilaxicarbonila (grupo Cbz) e similares. Se necessário, é sintetizado por redução ou alquilação e similares do derivado de ácido carboxílico correspondente, derivado de éster, derivado de aldeído, derivado de cetona e similares) e derivado de álcool (1G) com azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD) e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, tetra-hidrofurano e similares, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e similares. O composto objeto (1B-1) pode ser produzido por remoção do grupo de proteção PG1 posteriormente. A reação de desproteção é conhecida e, por exemplo, quando PG1 é um grupo terc-butoxicarbonila, um método utilizando ácido prótico tal como ácido clorídrico e ácido trifluoroacético, e um método que utiliza um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro e tetracloreto de estanho podem ser mencionados. Por exemplo, quando PG1 é um grupo benzilaxicarbonila, um método utilizando a reação de hidrogenação sob pressão normal ou a pressurização em uma atmosfera de hidrogênio, um método que utiliza ácido bromídrico/ácido acético e similares, na presença de uma quantidade catalítica de paládio/carbono e similar como podem ser mencionados. O derivado de éter (1H) também pode ser produzido por conversão do grupo hidróxi do derivado de álcool (1F) a um grupo de saída tal como um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo metanossulfoniloxi, grupo p-toluenossulfoniloxi e similares, seguido por reação com derivado de álcool (1G) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano ou N, N-dimetilformamida e similares, na presença de uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, N-etildi-isopropilamina e similares, na presença ou ausência de, por exemplo, iodeto de potássio, iodeto de sódio, iodeto de tetra-n-butilamônio e similares.
[00188] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-2)
que é a fórmula (1B) 
em que -X é um grupo representado por -O-C(RxiRx2)-Cy, é mostrado abaixo. 
[00189] O derivado de éter (1K) pode ser sintetizado por reação do derivado de álcool (1I) (em que PG1 é um grupo de proteção adequado, tal como o grupo terc-butoxicarbonila (grupo Boc), grupo benzilaxicarbonila (grupo Cbz) e similares) e derivado de álcool (1J ) (se for necessário, é sintetizado por redução ou alquilação e similares do derivado de ácido carboxílico correspondente, derivado de éster, derivado de aldeído, derivado de cetona e similares) com azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD) e similares em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, tetra-hidrofurano e similares, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e similares. O composto objeto (1B-2) pode ser produzido por remoção do grupo de proteção PG1 por um método apropriado, tal como um tratamento com ácido, hidrogenólise e similares. O derivado de éter (1K) também pode ser produzido por conversão do grupo hidroxila do derivado de álcool (1J) a um grupo de saída tal como um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, um grupo metanossulfoniloxi, grupo p-toluenossulfoniloxi e similares, seguido por reação com derivado de álcool (1I) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano ou N, N- dimetilformamida e similares, na presença de uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, N-etildi- isopropilamina e similares, na presença ou ausência de, por exemplo, iodeto de potássio, iodeto de sódio, iodeto de tetra-n-butilamônio e similares.
[00190] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-3)
que é a fórmula (1B) 
em que -X é um grupo representado por -Cy, e R4 e R5 são ambos átomos de hidrogênio, é mostrado abaixo. 
[00191] O derivado de nitrila (1 N) pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila (1L) (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares) e derivado de ácido borônico (1M) (em que -B(OPG2)2 é -B(OH)2 ou um derivado de ácido borônico adequado, tal como o catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N- metiliminodiacético e similares) com uma base tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, fosfato de tripotássio e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e similares, na presença ou na ausência de um cossolvente, tal como água e outros similares, na presença ou na ausência de acetato de cobre e similares, na presença ou na ausência de 2,4,6-tri-isopropila-2’- (diciclo-hexilfosfino)bifenila e similares, na presença de catalisador, tal como [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares. O derivado de amina (1B-3) pode ser sintetizado por redução do derivado de nitrila obtido (1N) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como água, metanol, etanol, tetra-hidrofurano e similares, na presença de um catalisador, tal como de paládio/carbono, hidróxido de paládio, platina/carbono e similares, na presença ou ausência de um ácido, tal como ácido acético, ácido clorídrico e similares, sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal ou sob pressurização. Além disso, o derivado de amina (1B-3) pode ser sintetizado por reação em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, complexo de borano • tetra-hidrofurano e similares. O derivado de amina (1B-3) também pode ser sintetizado por reação com tetra- hidroborato de sódio e similares em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares, na presença ou ausência de um cossolvente tal como água e similares, na presença de um catalisador tal como cloreto de cobalto e similares.
[00192] Derivado de amina de (1B-3) também pode ser sintetizado como a seguir.
[00193] O derivado de nitrila (1N) pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila (1O) (em que -B(OPG2)2 é -B(OH)2 ou um derivado de ácido borônico adequado, tal como o catecolborano, pinacolborano, boronato e o ácido N-metiliminodiacético similares) e o composto (1P) (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares) tendo um grupo de saída apropriado, com uma base tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, fosfato de tripotássio e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e similares, na presença ou ausência de um cossolvente tal como água e similares, na presença ou ausência de acetato de cobre e similares, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropila-2’-(diciclo-hexilfosfino)bifenila e similares, na presença de catalisador, tal como [1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetracis (trifenilfosfina)paládio e similares, e derivado de amina (1B-3) pode ser sintetizado por redução do grupo nitrila pelo método acima definido e similares.
[00194] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-4)
que é a fórmula (1B) 
em que -X é um grupo representado por -O-Cy, é mostrado abaixo. 
[00195] O derivado de éter (1Q) é obtido por reação do derivado de amina (1I) (em que PG1 é um grupo de proteção adequado, tal como grupo terc-butoxicarbonila (grupo Boc), grupo benzilaxicarbonila (grupo Cbz) e similares) e derivado de ácido borônico (1M) (em que -B(OPG2)2 é -B(OH)2 - ou um derivado de ácido borônico adequado, tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético e similares) com acetato de cobre (I) e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, dicloroetano e similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina, N-etildi- isopropilamina, piridina e similares, na presença ou ausência de peneiras moleculares de 4Â e similares. O composto objeto (1B-4) pode ser produzido por remoção de grupo de proteção PG1 pelo método acima mencionado e similares.
[00196] O derivado de amina (1B-4) também pode ser sintetizado como a seguir.
[00197] O derivado de éter (1Q) pode ser sintetizado por reação do derivado de ácido borônico (1R) (em que PG1 é um grupo de proteção adequado tal como um grupo terc-butoxicarbonila (grupo Boc), grupo benzilaxicarbonila (grupo Cbz) e similares, em que B(OPG2)2 é -B(OH)2 - ou um derivado de ácido borônico adequado, tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético e similares) e derivado de álcool (1G) com acetato de cobre (I) e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, dicloroetano e similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina, N-etildi-isopropilamina ou piridina e similares, na presença ou ausência de peneiras moleculares 4Â e similares, e derivado de amina (1B-4) pode ser sintetizado por remoção grupo de proteção de PG1 pelo método acima mencionado e similares.
[00198] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-5)
que é a fórmula (1B) 
em que -X é um grupo representado por -N(Rx5)-C(O)-Cy, e R4 e R5 são ambos átomos de hidrogênio, é mostrado abaixo. 
[00199] O derivado de nitrila (1U) pode ser sintetizado por reação do derivado de amina (1S) e o derivado de cloreto de ácido (1T) com uma base tal como trietilamina, piridina, N, N-di-isopropiletilamina e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares, na presença ou ausência de um aditivo, tal como N, N-dimetil-4- aminopiridina e similares. O derivado de amina (1B-5) pode ser sintetizado por redução do derivado de nitrila obtido (1U) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como água, metanol, etanol, tetra- hidrofurano e similares, na presença de um catalisador, tal como de paládio/carbono, hidróxido de paládio/carbono, platina/carbono e similares, na presença ou ausência de um ácido, tal como ácido acético, ácido clorídrico e outros similares, sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal ou sob pressurização.
[00200] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-6)
é a fórmula (1B) 
em que -X é um grupo representado por -C(RxiRx2)-N(Rx5)- Cy, e R4 e R5 são ambos átomos de hidrogênio, é mostrado abaixo. 
[00201] O derivado de nitrila (1X) pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila (1V) (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares) e derivado de amina (1W) com uma base tal como trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina, hidróxido de sódio, carbonato de sódio e similares em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como acetonitrila, N, N-dimetilformamida, acetona e outros similares, na presença ou na ausência de aditivo, tal como iodeto de tetra-n-butilamônio, cloreto de lítio e similares. O derivado de amina (1B-6) pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila obtido (1X) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, borano-tetra- hidrofurano e similares.
[00202] O derivado de amina (1B-6) também pode ser sintetizado como a seguir.
[00203] O derivado de nitrila (1X) pode ser sintetizado por reação do derivado de álcool (1Y) e derivado de amina (1W) com azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD) e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, tetra-hidrofurano e similares, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e similares. O derivado de amina (1B-6) também pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila obtido (1X) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, complexo de borano-tetra-hidrofurano e similares.
[00204] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-7)
que é a fórmula (1B) 
em que -X é um grupo representado por -C(O)-N(Rx5)-Cy, e R4 e R5 são ambos átomos de hidrogênio, é mostrado abaixo. 
[00205] O derivado de amida (1AA) pode ser sintetizado por reação do derivado de cloreto ácido (1Z) e derivado de amina (1W) com uma base tal como trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina, piridina e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares, na presença ou ausência de um aditivo, tal como N, N-dimetil-4- aminopiridina e similares. O derivado de amina (1B-7) pode ser sintetizado por redução do derivado de amida obtido (1AA) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como água, metanol, etanol, tetra- hidrofurano e similares, na presença de um catalisador, tal como de paládio/carbono, hidróxido de paládio/carbono, platina/carbono e outros similares, na presença ou ausência de um ácido, tal como ácido acético, ácido clorídrico e similares, sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal ou sob pressurização.
[00206] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-8)
que é a fórmula (1B) 
em que -X é um grupo representado por -C(RxiRx2)-S(O)n-Cy, n=0, e R4 e R5 são ambos átomos de hidrogênio, é mostrado abaixo. 
[00207] O derivado de nitrila (1AC) pode ser sintetizado por reação do derivado de álcool (1Y) e derivado de tiol (1AB) com azodicarboxilato de di- isopropila (DIAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD) e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, tetra-hidrofurano e similares, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e similares. O derivado de amina (1B-8) pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila obtido (1AC) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, complexo de borano-tetra-hidrofurano e similares.
[00208] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (1B-9) que é a fórmula (1B)
em que -X é um grupo representado por -S(O)n-C(RxiRx2)-Cy, n=0, e R4 e R5 são ambos átomos de hidrogênio, é mostrado abaixo. 
[00209] O derivado de sulfeto (1AF) pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila (1AD) (em que LG’ é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo) e derivado de tiol (1AE) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e similares com, por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de potássio e terc-butóxido de potássio e similares. O derivado de amina (1B-9) pode ser sintetizado por reação do derivado de sulfeto obtido (1AF) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, borano-tetra-hidrofurano e similares.
[00210] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (2E)
que é a fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por -Cy, é mostrado abaixo. 
[00211] O derivado de amida objeto (2C) pode ser produzido por reação do derivado de ácido carboxílico (2A) que pode ser sintetizado do mesmo modo que o derivado de ácido carboxílico (1A) obtido pelo método acima mencionado, e o derivado de amina (2B) (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como um átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares) com um reagente de condensação representado por 1-etil-3- (3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) em um solvente que não adversamente influencia a reação, tal como diclorometano e similares na presença ou ausência de, por exemplo, 1- hidroxibenzotriazol e outros similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares. O composto objeto (2E) pode ser sintetizado por reação do derivado de amida obtido (2C) e derivado de ácido borônico (2D) (em que -B(OPG2)2 é -B(OH)2 ou um derivado de ácido borônico adequado, tal como o catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N- metiliminodiacético e similares) com uma base tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, fosfato de tripotássio e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e similares, na presença ou ausência de um cossolvente tal como água e similares, na presença ou ausência de acetato de cobre e similares, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropila-2’- (diciclo- hexilfosfino)bifenila e similares, na presença de um catalisador tal como complexo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares.
[00212] O composto (2E) também pode ser sintetizado como a seguir
[00213] O derivado de amida de objecto (2G) pode ser produzido por reação do derivado de ácido carboxílico (2A) e o derivado de amina (2F) (em que -B(OPG2)2 é -B(OH)2 - ou um derivado de ácido borônico adequado, tal como o catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N- metiliminodiacético e similares) com um reagente de condensação representado por 1-etil-3- (3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares, a presença ou ausência de, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol e outros similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares. O composto objeto (2E) pode ser sintetizado por reação do derivado de amida obtido (2 g) e o composto (2H) (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares) tendo um grupo de saída apropriado, com uma base tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, fosfato de tripotássio e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e similares, na presença ou ausência de um cossolvente tal como água e similares, na presença ou ausência de acetato de cobre e similares, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropila-2’- (diciclo-hexilfosfino) bifenila e similares, na presença de um catalisador tal como [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares.
[00214] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (2J)
que é a fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por -N(Rx5)-Cy, é mostrado abaixo. 
[00215] O derivado de amida objeto (2J) pode ser produzido por reação do derivado de amida (2C) obtido pelo método acima mencionado e similares (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares ) e derivado de amina (2I) com uma base tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, fosfato de tripotássio e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como tolueno, 1,4-dioxano, butanol e similares, na presença ou na ausência de um cossolvente tal como água e similares, na presença ou ausência de acetato de cobre e outros similares, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropila-2’-(diciclo-hexilfosfino)bifenila e similares, na presença de um catalisador tal como complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares.
[00216] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (2L)
que é a fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por - C(RX1)=C(RX2)-Cy, é mostrado abaixo. 
[00217] O composto objeto (2L) pode ser sintetizado por reação do derivado de amida (2C) obtido pelo método acima mencionado e similares (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares) e derivado de alceno (2K) em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como N, N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano e similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de prata (I), acetato de sódio e similares, na presença ou ausência de, por exemplo, trifenilfosfina e similares, na presença de um catalisador, tal como acetato de paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares.
[00218] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (2N)
que é a fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por -C(Rx1Rx2)- Cy, é mostrado abaixo. 
[00219] O composto objeto (2N) pode ser sintetizado por reação do derivado de amida (2C) (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares), obtido pelo método acima mencionado e similares e derivado de ácido borônico (2 M) (em que - B(OPG2)2 é -B(OH)2 ou um derivado de ácido borônico adequado, tal como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético e outros similares) com uma base tal como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, fosfato de tripotássio e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e similares, na presença ou ausência de um cossolvente tal como água e similares, na presença ou ausência de acetato de cobre e similares, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropila-2’-(diciclo-hexilfosfino)bifenila e similares, na presença de catalisador tal como [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares.
[00220] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (3E)
que é a fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por -C(Rx1Rx2)- O-Cy, é mostrado abaixo. 
[00221] O derivado de amida objeto (3C) pode ser produzido por reação do derivado de ácido carboxílico (3A) que pode ser sintetizado do mesmo modo que o derivado de ácido carboxílico (1A) obtido pelo método acima mencionado, e o derivado de amina (3B) (se necessário, é sintetizado por redução ou alquilação e similares do derivado de ácido carboxílico correspondente, derivado de éster, derivado de aldeído, derivado de cetona e similares) com um reagente de condensação representado por 1-etil-3-(3’- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares na presença ou ausência de, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol e similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares. O composto objeto (3E) pode ser produzido por reação do derivado de amida obtido (3C) e derivado de álcool (3D) com azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD) e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, tetra-hidrofurano e similares, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e similares.
[00222] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (4E)
que é a fórmula (I) 
em que Q é =O e -X C(Rx1Rx2)-Cy, é mostrado abaixo. 
[00223] O derivado de amida objeto (4C) pode ser produzido por reação do derivado de ácido carboxílico (4A) que pode ser sintetizado do mesmo modo que o derivado de ácido carboxílico (1A) obtido pelo método acima mencionado, e o derivado de amina (4B) com um reagente de condensação representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSC) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares na presença ou ausência de, por exemplo, 1- hidroxibenzotriazol e similares na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares. O composto objeto (4E) pode ser produzido por reação do derivado de amida obtido (4C) e derivado de álcool (4D) (se necessário, é sintetizado por redução ou alquilação e similares do derivado de ácido carboxílico correspondente, derivado de éster, derivado de aldeído, derivado de cetona e similares) com azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD) e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, tetra- hidrofurano e similares, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e similar.
[00224] Um método de síntese de, por exemplo, um composto representado por (5F)
que é a fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por -C(Rx1Rx2)- C(RX3RX4)-Cy, e ambos Rx2 e Rx4 são hidrogênios, é mostrado abaixo. 
[00225] O derivado de amida objeto (5C) pode ser produzido por reação do derivado de ácido carboxílico (5A) que pode ser sintetizado do mesmo modo que o derivado de ácido carboxílico (1A) obtido pelo método acima mencionado, e o derivado de amina (5B) (em que LG é um grupo de saída adequado, tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares) com um reagente de condensação representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) em um solvente que não adversamente influencia a reação, tal como diclorometano e similares na presença ou ausência de, por exemplo, 1- hidroxibenzotriazol e outros similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares. O derivado de alceno (5E) pode ser sintetizado por reação do derivado de amida obtido (5C) e derivado de alceno (5D) em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano e similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de prata (I), acetato de sódio e similares, na presença ou ausência de trifenilfosfina e similares, na presença de um catalisador, tal como acetato de paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares. O derivado de amida (5F) pode ser sintetizado por redução do derivado de alceno obtido (5E) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como água, metanol, etanol, tetra-hidrofurano e similares, na presença de um catalisador tal como paládio/carbono, hidróxido de paládio/carbono, platina/carbono e outros similares, na presença ou ausência de um ácido, tal como ácido acético, ácido clorídrico e outros similares, sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal ou sob pressurização.
[00226] Um método de síntese dos, por exemplo, compostos representados por (6E), (6F), (6G)
que são representados pela fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por -S(O)n-Cy, n=0, 1, 2, é mostrado abaixo. 
[00227] O derivado de amida (6c) pode ser produzido por reação do derivado de ácido carboxílico (6A) que pode ser sintetizado do mesmo modo que o derivado de ácido carboxílico (1A) obtido pelo método acima mencionado, e o derivado de amina (6B) (em que LG é um grupo de saída adequado tal como átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo trifluorometanossulfoniloxi e similares) com um reagente de condensação representado por 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares na presença ou ausência de, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol e similares, na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares. O composto objeto (6E) pode ser sintetizado por reação do derivado de amida obtido (6C) e derivado de tiol (6D) com uma base tal como N,N-di- isopropiletilamina, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio e similares, em um solvente que não influencie negativamente a reação, tal como tolueno ou 1,4-dioxano, butanol e similares, na presença ou ausência de um cossolvente tal como água e similares, na presença ou ausência de, por exemplo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 2,4,6-tri-isopropila-2’- (diciclo-hexilfosfino)bifenila e similares, na presença de um catalisador tal como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, [1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tetracis(trifenilfosfina)paládio e similares. O derivado sulfóxido (6F) e o derivado de sulfona (6G) podem ser sintetizados por reação do derivado de sulfeto (6E) obtido pelo método acima mencionado e similares com, por exemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, peróxido de hidrogênio aquoso e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares.
[00228] Um método de síntese, por exemplo, dos compostos representados por (6L), (6M)
que são representados pela fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por -C(Rx1Rx2)- S(O)n-Cy, n=1, 2, é mostrado abaixo. 
[00229] O derivado de nitrila (6I) pode ser sintetizado por reação do derivado de álcool (6H) e derivado de tiol (6D) com azodicarboxilato de di- isopropila (DIAD), azodicarboxilato de dietila (DEAD) e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano, tetra-hidrofurano e similares, na presença de, por exemplo, trifenilfosfina e similares. O derivado de amina (6J) pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila obtido (6I) com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, borano-tetra-hidrofurano e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares. O derivado de amida (6K) pode ser produzido por reação do derivado de amina obtido (6J) e derivado de ácido carboxílico (6a) que pode ser sintetizado do mesmo modo que o derivado de ácido carboxílico (1A) obtido pelo método acima mencionado com um reagente de condensação representado por 1-etil-3- (3’- dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares na presença ou ausência de, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol e outros similares na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares. O derivado de sulfóxido (6L) e derivado de sulfona (6M) podem ser sintetizados por reação do derivado de amida obtido (6K) com, por exemplo, ácido 3- cloroperbenzoico, peróxido de hidrogênio aquoso e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como o diclorometano e similares.
[00230] Um método de síntese, por exemplo, dos compostos representados por (6S), (6T)
que são representados pela fórmula (I) 
em que Q é =O e -X é um grupo representado por -S(O)nC(Rx1Rx2)-Cy, n=1, 2, é mostrado abaixo. 
[00231] O derivado de sulfeto (6P) pode ser sintetizado por reação do derivado de nitrila (6N) (em que LG é um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo) e derivado de tiol (6O) com, por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de potássio e terc-butóxido de potássio e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação, tal como N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e outros similares. O derivado de amina (6Q) pode ser sintetizado por reação do derivado de sulfeto obtido (6P) com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, borano-tetra-hidrofurano e similares, em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como tetra-hidrofurano e similares. O derivado de amida (6R) pode ser produzido por reação do derivado de amina obtido (6Q) e derivado de ácido carboxílico (6a) que pode ser sintetizado do mesmo modo que o derivado de ácido carboxílico (1A) obtido pelo método acima mencionado com um reagente de condensação representado por 1-etil-3- (3’-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSC) em um solvente que não influencie adversamente a reação tal como diclorometano e similares na presença ou ausência de, por exemplo, 1- hidroxibenzotriazol e outros similares na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina e similares. O derivado de sulfóxido objeto (6S) e o derivado de sulfona (6T) podem ser sintetizados por reação do derivado de amida obtido (6R) com, por exemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, peróxido de hidrogênio aquoso e similares, em um solvente que influencia não adversamente a reação, tal como diclorometano e similares.
[00232] A presente invenção é explicada em detalhes no que se segue fazendo referência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos Experimentais, que não são para ser interpretados como limitativos. Salvo particularmente indicado, os aparelhos, reagentes e similares a serem utilizados nos exemplos podem ser facilmente preparados de acordo com um método geralmente praticado no campo pertinente ou estão comercialmente disponíveis. Além disso, a % do composto do título significa o rendimento. Exemplo de Referência A-1: Síntese de cloreto de 7-fluorobenzofuran-2- ilsulfonila (A-1)
[00233] Uma solução de 7-fluorobenzofurano (0,90 g, 6,6 mmol) em dietil éter (10 mL) foi resfriada a 0°C, 1,3 mol/L de terc-butil-lítio (solução de n-pentano, 6,1 mL, 7,9 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de 20 min. Dióxido de enxofre foi soprado sobre a mistura de reação por 20 min, foi adicionado N-clorossuccinimida (1,1 g, 9,7 mmol) e a mistura foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada, extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca através de sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para resultar em composto do título (0,40 g, 1,7 mmol, 26%). MS (ESI) m/z 235 (M+H)+. Exemplo de Referência A-2: Síntese de cloreto de 6-fluorobenzofuran-2- ilsulfonil (A-2) (Etapa 1) Síntese de 2-(2,2-dibromovinil)-5-fluorofenol]
[00234] Uma solução de tetrabrometo de carbono (22,4 g, 68,4 mmol) em diclorometano (80 mL) foi resfriada a 0°C, foi adicionado trifenilfosfina (27,7 g, 106 mmol) e a mistura foi agitada por 30 min. À mistura de reação foi adicionada trietilamina (23,8 mL, 171 mmol) e 4-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (4,00 g, 28,6 mmol) foi lentamente adicionado enquanto se mantinha a temperatura da reação ou abaixo de 5°C. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 2 h, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (2,66 g, 8,99 mmol, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.44 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.586.55 (m, 1H), 5.56 (s, 1H). (Etapa 2) Síntese de 2-bromo-6-fluorobenzofurano
[00235] Para o composto (2,40 g, 8,14 mmol) obtido na etapa 1, iodeto de cobre (I) (123 mg, 0,648 mmol) e fosfato de potássio (3,26 g, 15,4 mmol) foi adicionado tetra-hidrofurano (80 mL) e a mistura foi agitada a 80°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano) para resultar no composto do título (1,15 g, 5,34 mmol, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ7.42-7.38 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.68 (s, 1H). (Etapa 3) Síntese de cloreto de 6-fluorobenzofuran-2-ilsulfonila (A-2)
[00236] Uma operação semelhante à do Exemplo de Referência A-1 foi realizada utilizando o composto (1,0 g, 4,7 mmol) obtido na etapa 2 em vez de 7-fluorobenzofurano para resultar no composto do título (0,10 g, 0,43 mmol, 9%). MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
[00237] A-3 a A-4 descritos na Tabela 2 foram sintetizados utilizando reagentes correspondentes, disponíveis comercialmente e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência A-2. [Tabela 2]
Exemplo de Referência A-5: Síntese de cloreto de 5-metilbenzofurano-2- ilsulfonil (A-2) 
[00238] Uma solução de 5-metilbenzofurano (5,2 g, 39 mmol) em tetra-hidrofurano (75 mL) foi resfriada a -40°C, adicionou-se 2,5 mol/L de n- butil-lítio (solução de hexano, 19 mL, 48 mmol) e a mistura foi agitada por 40 min. Dióxido de enxofre foi soprado na mistura de reação por 20 minutos, mantendo a temperatura a -40°C - -30°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 min. À mistura de reação foi adicionado hexano, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco. Para o sólido obtido foram adicionados diclorometano (300 mL) e N-clorossuccinimida (31 g, 0,23 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto do título (3,0 g, 13 mmol, 33%).MS (ESI) m/z 231 (M+H)+ Exemplo de Referência A-6: Síntese de 4-clorofuro[3,2-c]piridina-2-sulfonila (A-6)
[00239] Uma solução de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (3,0 g, 20 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi resfriada a -40°C, 2,5 mol/L de n-butil-lítio (solução de hexano, 9,4 mL, 24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h. Dióxido de enxofre foi soprado na mistura de reação por 30 minutos, mantendo a temperatura a -40°C - -30°C, e a mistura foi agitada e, temperatura ambiente por 1,5 h. Adicionou-se à mistura de reação, hexano (100 mL), e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco. Para o sólido obtido foi adicionado diclorometano (75 mL) e N-clorossuccinimida (3,1 g, 23 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi lavada 5 vezes com água. A camada orgânica foi seca por sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (3,5 g, 14 mmol, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H). Exemplo de Referência B-1: Síntese de ácido (2S)-1-(benzofuran-2- ilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico (B-1)
[00240] L-prolina (53 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL), adicionou-se benzofuran-2-sulfonila (120 mg, 0,56 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante algumas horas. A mistura de reação foi extraída com diclorometano, e a camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico/l a 2 mol, e extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca por sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título como cristais brancos amarelo pálido (110 mg, 0,37 mmol, 81%). MS (ESI) m/z 296 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.294.26 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.731.64 (m, 1H).
[00241] B-2 a B-6, B-8, B-10 a B-11, B-13 e B-32 a B-37 descritos na Tabela 3 foram sintetizados usando A-1, A-2, A-3 e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência B-1. [Tabela 3-1]
[Tabela 3-2] 
[Tabela 3-3] 
Exemplo de Referência B-7: Síntese de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2- ilsulfonil)-2,5-di-hidropirrol-2-carboxílico (B-7) 
(Etapa 1) Síntese de ácido (4R)-N-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-4- hidróxi-L-prolina metil éster
[00242] Para cloridrato de (4R)-4-hidróxi-L-prolina metil éster (2,3 g, 13 mmol) foram adicionados diclorometano (35 mL), trietilamina (5,4 mL, 39 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,16 g, 1,3 mmol). A mistura de reação foi resfriada em 0°C, A-3 (3,0 g, 13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (3,5 g, 10 mmol, 80%). MS (ESI) m/z 344 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.59 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H). (Etapa 2) Síntese de (4R)-N-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-4- metilsulfoniloxi-L-prolina metil éster
[00243] Para o composto (7,0 g, 20 mmol) obtido na etapa 1, trietilamina (4,3 mL, 31 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,50 g, 4,1 mmol) foi adicionado diclorometano (100 mL). A mistura de reação foi resfriada a 0°C, cloreto de metanossulfonila (3,5 g, 31 mmol) foi adicionado, gota a gota, e a mistura foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (8,5 g, 20 mmol, 99%). MS (ESI) m/z 421 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de metil éster do ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2- ilsulfonil)-2,5-di-hidropirrol-2-carboxílico
[00244] Para o composto (8,5 g, 20 mmol) obtido na etapa 2 e disseleneto de difenila (3,8 g, 12 mmol) foi adicionado metanol (100 mL). À mistura de reação adicionou-se tetra-hidroborato de sódio (1,0 g, 26 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila). O óleo obtido foi dissolvido em diclorometano (50 mL), piridina (6 mL)/água de peróxido de hidrogênio (12 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com água, 1 mol/L de solução de ácido cítrico aquosa e a solução de sulfito de sódio aquosa saturada, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol) para resultar no composto do título (1,8 g, 5,5 mmol, 27%). MS (ESI) m/z 326 (M+H)+ (Etapa 4) Síntese de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-2,5-di- hidropirrol-2-carboxílico (B-7)
[00245] Para o composto (1,8 g, 5,5 mmol) obtido na etapa 3 e hidróxido de trimetilestanho (5,0 g, 28 mmol) foi adicionado 1,2-dicloroetano (35 mL), e a mistura foi agitada com aquecimento em um tubo vedado a 80°C por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com 1 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (1,4 g, 4,5 mmol, 81%). MS (ESI) m/z 312 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H). Exemplo de Referência B-9: Síntese de ácido (2S, 3S)-1-(5-fluorobenzofuran- 2-ilsulfonil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (B-9)
(Etapa 1) Síntese de cloridrato de (3S)-3-hidróxi-L-prolina metil éster
[00246] A uma solução de (3S)-3-hidróxi-L-prolina (1,5 g, 12 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado cloreto de tionila (1,4 g, 0,12 mol) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O material insolúvel resultante foi coletado por filtração, e lavado com dietil éter para resultar no composto do título (1,9 g, 10 mmol, 91%). MS (ESI) m/z 146 (M+H)+ 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ6.01-5.99 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H). (Etapa 2) Síntese de metil éter de ácido (2S, 3S)-1-(5-fluorobenzofuran-2- ilsulfonil)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico
[00247] Para o composto (1,2 g, 6,7 mmol) obtido na etapa 1 foram adicionados diclorometano (20 mL), trietilamina (2,8 mL, 20 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (82 mg, 0,67 mmol). A mistura de reação foi resfriada a 0°C, A-3 (1,6 g, 6,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,4 g, 4,1 mmol, 61%). MS (ESI) m/z 344 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ7.81-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H). (Etapa 3) Síntese de ácido (2S, 3S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-3- hidroxipirrolidina-2-carboxílico (B-9)
[00248] A uma solução do composto (1,2 g, 3,5 mmol) obtido na etapa 2 em metanol (20 mL) foi adicionado a 2 mol/L de solução de hidróxido de lítio aquosa (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O metanol foi evaporado a partir da mistura de reação, ácido clorídrico concentrado foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,78 g, 2,4 mmol, 68%). MS (ESI) m/z 330 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H). Exemplo de Referência B-12: Síntese de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2- ilsulfonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico (B-12)
[00249] A uma solução de metil éter de 4,4-difluoro-L-prolina (0,81 g, 4,9 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado A-3 (1,2 g, 4,9 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. À mistura de reação adicionou-se 6 mol/L de uma solução de ácido clorídrico aquosa para ajustar a pH 4, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para resultar em metil éter do composto do título. Para o metil éter obtido adicionou-se metanol (20 mL) e 2 mol/L de solução de hidróxido de lítio aquosa (20 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O metanol foi evaporado da mistura de reação, ácido clorídrico concentrado foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,72 g, 2,1 mmol, 42%). MS (ESI) m/z 350 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H). Exemplo de Referência B-14: Síntese de ácido (2S)-1-(5-fluorobenzofura-2- ilsulfonil) azetidina-2-carboxílico (B-14)
[00250] Para ácido(S)-azetidina-2-carboxílico (1,9 g, 19 mmol) foram adicionados solução de hidróxido de sódio aquosa saturada (15 mL) e uma solução de A-3 (4,5 g, 19 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL ) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O tetra-hidrofurano foi evaporado, ajustado para pH 3 - 4 com 1 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa, e o precipitado foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (4,0 g, 13 mmol, 71%). MS (ESI) m/z 300 (M+H)+ 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H). Exemplo de Referência B-15: Síntese de ácido (2S)-2-{(benzofuran-2- ilsulfonil)amino }propiônico (B-15)
[00251] Para o cloridrato de terc-butil éster de alanina (0,36 g, 2,0 mmol) foram adicionados acetonitrila (10 mL), benzofuran-2-sulfonila (0,52 g, 2,4 mmol) e trietilamina (0,60 mL, 4,4 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado ao resíduo obtido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, contendo cada um 0,1% de ácido trifluoroacético) para resultar no composto do título (0,45 g, 1,7 mmol, 84%). MS (ESI) m/z 270 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br-s, 1H), 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 7.8, 7.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
[00252] B-16 descrito na Tabela 4 foi sintetizado usando A-3 e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência B-15. [Tabela 4]
Exemplo de Referência B-17: Síntese de ácido (2S)-1-(5-metilbenzofuran-2- ilsulfonil) pirrolidina-2-carboxílico (B-17) 
[00253] L-prolina (0,42 g, 3,6 mmol) foi dissolvido por adição de solução de hidróxido de sódio aquosa saturada (10 mL), e uma solução de A-5 (0,91 g, 4,0 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. Depois de se agitar por 30 min, a mistura de reação foi repartida por adição de diclorometano. A camada orgânica foi descartada, e a camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida e o diclorometano remanescente foi removido, e o resíduo foi acidificado pela adição lenta de 10 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa. O precipitado foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,78 g, 2,5 mmol, 70%). MS (ESI) m/z 310 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD):δ 7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.82 (m, 3H), 1.72-1.71 (m, 1H).
[00254] B-18 a B-23 descritos na Tabela 5 foram sintetizados usando A-3 e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência B-1.[Tabela 5]
Exemplo de Referência B-24: Síntese de ácido (1S, 2S, 4R)-3-(5- fluorobenzofurano-2-ilsulfonil)-3-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxílico (B- 24) 
[00255] Para ácido (1S, 2S, 4R)-3-terc-butoxicarbonil-3-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxílico (100 mg, 0,41 mmol) foram adicionados ácido trifluoroacético (0,50 mL), diclorometano (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante algumas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL), A-3 (96 mg, 0,41 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante algumas horas. A mistura de reação foi extraída com diclorometano, e a camada aquosa foi neutralizada com 1 mol/L de ácido clorídrico, e extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (139 mg, 0,41 mmol, 99%). MS (ESI) m/z 340 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 9.3, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H).
[00256] B-25 e B-26, descritos na Tabela 6 foram sintetizados utilizando reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência B-24. [Tabela 6]
Exemplo de Referência B-27: Síntese de ácido (2S)-1-(4-clorofuro[3,2- c]piridin-2-il) sulfonilpirrolidina-2-carboxílico (B-27) 
[00257] Água (12 mL) foi adicionada à L-prolina (1,0 g, 8,8 mmol) e hidróxido de sódio (0,64 g, 16 mmol) para dissolvê-los, e a mistura foi agitada a 0°C por 25 min. Uma solução de A-6 (2,0 g, 8,0 mmol) em tetra- hidrofurano (18 mL) foi lentamente adicionada, e a mistura foi agitada por 40 min. À mistura de reação adicionou-se 6 mol/L de uma solução de ácido clorídrico aquosa para ajustar para pH 4, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (1,1 g, 3,3 mmol, 42%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 331 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H). Exemplo de Referência B-28: Síntese de ácido (2S)-1-furo[3,2-c]piridin-2- ilsulfonilpirrolidina-2-carboxílico (B-28)
[00258] B-27 (0,80 g, 2,4 mmol) foi dissolvido por adição de ácido acético (25 mL) e tetra-hidrofurano (25 mL), e foi adicionado paládio/carbono a 10% (150 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 70°C por 4 horas, o catalisador foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavado com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e metanol (8 mL) foi adicionado ao resíduo obtido. O material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,30 g, 1,0 mmol, 42%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 297 (M+H)+ 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H). Exemplo de Referência B-29: Síntese de cloridrato de ácido (2S)-2-(furo[3,2- c]piridin-2-il)sulfonilamino)propanoico (B-29)
(Etapa 1) Síntese de ácido (2S)-2-[(4-clorofuro[3,2-c]piridin-2- il)sulfonilamino]propanoico
[00259] Para terc-butil cloridrato de L-alanina (0,12 g, 0,67 mmol) e A-6 (0,20 g, 0,80 mmol) foram adicionados acetonitrila (10 mL) e trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila (50 mL) foi adicionado ao resíduo obtido. A mistura foi lavada sucessivamente com hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo obtido. A mistura foi ajustada para pH 10 com 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa e lavada com diclorometano. A camada aquosa foi acidificada com 6 mol/L de ácido clorídrico, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (0,11 g, 0,36 mmol, 54%). MS (ESI) m/z 305 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 - 12.79 (m, 1H), 9.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.99 - 4.04 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 3H). (Etapa 2) Síntese de Cloridrato de ácido (2S)-2-(furo[3,2-c]piridin-2- ilsulfonilamino)propanoico (B-29)
[00260] A uma solução do composto (1,0 g, 3,3 mmol) obtido na etapa 1, em ácido acético (80 mL) foi adicionado zinco (0,67 g, 10 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila-ácido clorídrico) para resultar no composto do título (0,14 g, 0,46 mmol, 14%). MS (ESI) m/z 271 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9.46 (s, 1H), 9.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.03 (dq, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H). Exemplo de Referência B-30: Síntese de ácido (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran- 2-il)sulfonil-prop-2-inl-amino]propanoico (B-30)
[00261] A B-16 (0,10 g, 0,35 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1,0 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (3 mL) e brometo de propargila (28 μL, 0,37 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Usando diclorometano, a mistura foi filtrada através de celite, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo contendo N,N- dimetilformamida adicionou-se 1 mol/L de solução de hidróxido de lítio aquosa e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi neutralizada com 1 mol/L de solução de ácido trifluoroacético aquosa, e purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (22 mg, 0,068 mmol, 20%). MS (ESI) m/z 326 (M+H)+ Exemplo de Referência B-31: Síntese de ácido (2S, 4R)-1-(benzofuran-2- ilsulfonil)-4-(dimetilamino)pirrolidina-2-carboxílico (B-31)
(Etapa 1) Síntese de O2-metil-O1-terc-butil de ácido (2S, 4S)-4-(p- tolilsulfoniloxi)pirrolidina-1,2-dicarboxílico
[00262] A uma solução de metil éster N-Boc-cis-4-hidróxi-L-prolina (0,50 g, 2,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,85 mL, 6,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0,20 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (0,58 g, 3,1 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0,20 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante mais uma noite, extraída com diclorometano e 0,1 mol/L de ácido clorídrico, lavada com água de bicarbonato de sódio saturada, e salmoura saturada, e seca em sulfato de magnésio anidro. A mistura foi a concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (800 mg, 2,0 mmol, 98%). (Etapa 2) Síntese de cloridrato de metil (2S, 4R)-4-(dimetilamino)pirrolidina- 2-carboxilato
[00263] Ao composto (110 mg, 0,28 mmol) obtido na etapa 1 foram adicionados acetonitrila (1 mL), 2 mol/L de dimetilamina (solução de tetra- hidrofurano, 1,5 mL) e a mistura foi agitada utilizando um reator de micro-ondas a 160°C por 1 hora. Uma operação similar foi realizada 3 vezes no total, e 3 bateladas da mistura de reação foram combinadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila-ácido clorídrico), e dissolvido em diclorometano (1,3 mL). Foi adicionado 4 mol/L de ácido clorídrico/1,4-dioxano (2,3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi a concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se acetonitrila e água, e a mistura foi seca por congelamento para resultar no composto do título. MS (ESI) m/z 273 [M+H]+ (Etapa 3) Síntese de ácido (2S,4R)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-4- (dimetilamino)pirrolidina-2-carboxílico (B-31)
[00264] O composto obtido na etapa 2 foi diluído com diclorometano (7 mL), N,N-di-isopropiletilamina (0,54 mL, 3,1 mmol) e benzofuran-2- sulfonila (0,13 g, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e 45 min. A mistura de reação foi extraída com água de bicarbonato de sódio saturada e diclorometano, lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de magnésio anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o composto obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (6 mL), 1 mol/L de solução de hidróxido de lítio aquosa (0,62 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Além disso, adicionou- se 1 mol/L de solução de hidróxido de lítio aquosa (0,62 mL) e a mistura foi agitada por 1 h, e neutralizada com 1 mol/L de solução de ácido trifluoroacético aquosa. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (164 mg, 0,36 mmol, 42%). MS (ESI) m/z 339 [M+H]+ Exemplo de Referência B-38: Síntese de ácido (2S)-1-furo[2,3-c]piridin-2- ilsulfonilpirrolidina-2-carboxílico (B-38)
(Etapa 1) Síntese de ácido (E)-3-(3-furil)prop-2-enoico
[00265] 3-furaldeído (10,0 g, 104 mmol) e ácido malônico (15,0 g, 144 mmol) foram dissolvidos em piridina (12 mL) e a mistura foi agitada a 85°C por 2 h, vertida em água gelada e acidificada fracamente com 1 mol/L de ácido clorídrico. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, dissolvidos em acetato de etila, lavados 1 mol/L de ácido clorídrico, e a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (10,0 g, 72,4 mmol, 70%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H). (Etapa 2) Síntese da 6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona
[00266] O composto (5,00 g, 36,2 mmol) obtido na etapa 1 e trietilamina (4,30 g, 42,5 mmol) foram dissolvidos em acetona (50 mL). Foi adicionado cloroformato de etila (5,20 g, 47,9 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C por 1 h, uma solução aquosa (15 mL) de azida de sódio (3,50 g, 53,8 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a 0°C por 1 h. 150 mL de água gelada foi adicionado e a mistura foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado para cerca de 20 mL, mantendo a temperatura do líquido menor do que 30°C. A solução obtida foi adicionada gota a gota a uma solução misturada de difenilmetano (40 mL) e tributilamina (7 mL), e a mistura foi aquecida a 220°C por 1,5 h. Para manter 220°C durante o aquecimento, o aquecimento foi realizado enquanto remove tolueno. A mistura foi resfriada, foi adicionado hexano e os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila, e secos para resultar no composto do título (750 mg, 5,55 mmol, 15%) como um sólido branco. (Etapa 3) Síntese de 7-clorofuro[2,3-c]piridina
[00267] O composto (750 mg, 5,55 mmol) obtido na etapa 2 e oxicloreto de fósforo (1,30 g, 8,48 mmol) foram colocados em um frasco em forma de pera com dois gargalos após a secagem por aquecimento, e a mistura foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por cerca de 3-4 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, vertida em 100 mL de água gelada, basificada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 10% e extraída 3 vezes com dietil éter (100 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica (pentano/acetato de etila) para resultar no composto do título (700 mg, 4,56 mmol, 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H). (Etapa 4) Síntese de cloreto de 7-clorofuro[2,3-c]piridino-2-sulfonila
[00268] Uma solução do composto (760 mg, 4,95 mmol) obtida na etapa 3 em tetra-hidrofurano (40 mL) foi resfriada a -40°C sob uma atmosfera de nitrogênio, 2,5 mol/L de n-butil-lítio (solução de hexano, 2,2 mL, 5,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h. Enquanto se mantinha a temperatura a -40°C - -70°C, dióxido de enxofre foi soprado na mistura de reação por 30 min, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 90 min. Hexano foi adicionado à mistura de reação, e o material insolúvel foi coletado por filtração e seco. Para o sólido obtido foram adicionados diclorometano (50 mL) e N-clorossuccinimida (748 mg, 5,4 mmol) em 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto do título (600 mg, 2,38 mmol, 48%). (Etapa 5) Síntese de ácido (2S)-1-(7-clorofuro[2,3-c]piridin-2- il)sulfonilpirrolidina-2-carboxílico
[00269] Água (3 mL) foi adicionada a L-prolina (275 mg, 2,39 mmol) e hidróxido de sódio (240 mg, 6,00 mmol) para dissolvê-los, e a mistura foi agitada a 0°C por 25 min. Uma solução do composto (600 mg, 2,38 mmol) obtida na etapa 4 em tetra-hidrofurano (10 mL) foi lentamente adicionada, e a mistura foi agitada por 40 min. A mistura de reação foi concentrada, e extraída com diclorometano. Para a camada orgânica foi ajustada para pH 3 - 4 por adição lenta de 1 mol/L de uma solução de ácido clorídrico aquosa, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto do título (196 mg, 0,593 mmol, 25%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 3H). (Etapa 6) Síntese de ácido (2S)-1-furo[2,3-c]piridin-2-ilsulfonilpirrolidina-2- carboxílico (B-38)
[00270] Ao composto (196 mg, 0,593 mmol) obtido na etapa 5 foi dissolvido em ácido acético (10 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL), e foi adicionado paládio/carbono a 10% (196 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 70°C por 10 h, e o catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,30 g, 1,0 mmol, 42%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92-12.91 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H). Exemplo de Referência B-39: Síntese de ácido 2-[(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonil-isopropilamino]acético (B-39) (Etapa 1) Síntese de 5-fluoro-N-isopropil-benzofuran-2-sulfonamida
[00271] A isopropilamina (85,9 mg, 1,0 mmol) e A-3 (234 mg, 1,0 mmol) foram adicionados acetonitrila (10 mL), trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (122 mg, 0,475 mmol, 48%). MS (ESI) m/z 258 (M+H)+ (Etapa 2) ácido 2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonilisopropilamino]acético (B-39)
[00272] O composto (122 mg, 0,475 mmol) obtido na etapa 1, bromoacetato de metila (43,8 μL, 0,475 mmol) e carbonato de potássio (65,6 mg, 0,475 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (5 mL) e a mistura foi agitada a 40°C durante a noite. 2 mol/L de uma solução de hidróxido de sódio aquosa (500 μL) foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 3 h. A mistura foi lavada com diclorometano, e a camada aquosa foi acidificada com 1 mol/L de ácido clorídrico a cerca de pH 3, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (117 mg, 0,372 mmol, 78%). MS (ESI) m/z 316 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[00273] B-40 descrito na Tabela 7, foi sintetizado utilizando os reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e A-3 e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência B-39. [Tabela 7]
Exemplo de Referência B-41: Síntese de ácido 2-[benzil-(5-fluorobenzofuran- 2-il)sulfonil-amino]acético (B-41) 
(Etapa 1) Síntese de 2-(benzilamino)acetato de etila
[00274] A uma solução de benzilamina (54 mg, 0,50 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionado carbonato de potássio (69 mg, 0,50 mmol) e a mistura foi resfriada a -10°C -15°C. Bromoacetato de benzila (0,078 mL, 0,50 mmol) diluído com acetonitrila (1 mL) foi adicionado, gota a gota, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para resultar no composto do título. (Etapa 2) Síntese de 2-[benzil-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil- amino]acético (B-41)
[00275] Ao composto (0,13 g, 0,50 mmol) obtido na etapa 1 e A-3 (0,14 g, 0,60 mmol), trietilamina (0,10 mL, 0,75 mmol) foi adicionado acetonitrila (3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Em seguida, foi adicionada solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido adicionou-se tetra-hidrofurano (1 mL) e 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (1 mL), foram adicionadas várias gotas de metanol e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi acidificada com 1 mol/L de ácido clorídrico, adicionou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (0,14 g, 0,38 mmol, 76%). MS (ESI) m/z 364 (M+H)+
[00276] B-42 B-48 descrito na Tabela 8 foram sintetizados utilizando reagentes correspondentes, disponíveis comercialmente e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência B-41. [Tabela 8]
Exemplo de Referência B-49: Síntese de cloridrato de ácido 2-[furo[3,2- c]piridin-2-ilsulfonil(isopropil)amino]acético (B-49) 
(Etapa 1) Síntese de 2-(isopropilamino)acetato de etila
[00277] A uma solução de isopropilamina (4,4 g, 75 mmol) em éter (100 mL) foi adicionado bromoacetato de etila (6,26 g, 37,5 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto do título (4,89 g, 33,7 mmol, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4.16-4.11 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 3H), 1.03 (d, J = 3.9 Hz, 6H). (Etapa 2) Síntese de 2-[(4-clorofuro[3,2-c]piridin-2-il)sulfonil-isopropil- amino]acetato de etila
[00278] Uma solução do composto (1,74 g, 12,0 mmol) obtida na etapa 1, A-6 (3,02 g, 24,0 mmol) e piridina (9 mL) em diclorometano (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (pentano/acetato de etila) para resultar no composto do título (800 mg, 2,21, 18%). MS (ESI) m/z 361 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de 2-[furo[3,2-c]piridin-2-ilsulfonil(isopropil)amino]acetato de etila
[00279] O composto (600 mg, 1,67 mmol) obtido na etapa 2 foi dissolvido em ácido acético (25 mL) e tetra-hidrofurano (25 mL), e 10% paládio/carbono (120 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 70°C por 1 h, e o catalisador foi filtrado. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido adicionou-se metanol (8 mL), e o material insolúvel foi coletado por filtração. O filtrado foi seco para resultar no composto do título (210 mg, 0,643 mmol, 38%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 327 (M+H)+ (Etapa 4) Síntese de ácido 2-[furo[3,2-c]piridin-2- ilsulfonil(isopropil)amino]acético (B-49)
[00280] Ao composto (210 mg, 0,643 mmol) obtido na etapa 3, foi adicionado metanol (5 mL) e 2 mol/L de solução de hidróxido de lítio aquosa (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi acidificada para pH 4 - 5 com 4 mol/L de ácido clorídrico e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O filtrado foi seco para resultar no composto do título (120 mg, 0,402 mmol, 63%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 299 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Exemplo de Referência C-1: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [(3-hidroxifenil)metil]pirrolidina-2-carboxamida (C-1)
[00281] A B-1 (15 g, 51 mmol), 3-(aminometil)fenol (9,7 g, 61 mmol), cloridrato de WSC (8,7 g, 56 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (7,6 g, 56 mmol) foram adicionados diclorometano (300 mL) e N-etildi-isopropilamina (14,4 g, 172 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (4,63 g, 11,6 mmol, 23%). MS (ESI) m/z 401 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 1H).
[00282] C-2 descrito na Tabela 9 foi sintetizado utilizando 4-B e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação à do Exemplo de Referência C-1. [Tabela 9]
Exemplo de Referência C-3: Síntese de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2- ilsulfoml)-N-[(3-fluoro-5-hidroxifeml)metil]pirrolidma-2-carboxamida (C-3) 
(Etapa 1) Síntese de 3-(aminometil)-5-fluorofenol
[00283] A uma solução de 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila (4,5 g, 33 mmol) em etanol (50 mL) foram adicionados paládio/carbono a 10% (0,45 g) e ácido clorídrico concentrado (12 mL), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi filtrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (4,52 g, 25 mmol, 77%). MS (ESI) m/z 143 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3-fluoro-5- hidroxifenil)metil]pirrolidina-2-carboxamida (C-3)
[00284] Ao composto (1,7 g, 9,6 mmol) obtido na etapa 1, B-4 (1,5 g, 4,8 mmol), cloridrato de WSC (0,97 g, 6,2 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,84 g, 6,2 mmol) foram adicionados diclorometano (50 mL) e trietilamina (1,5 g, 14 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,39 g, 0,89 mmol, 18%). MS (ESI) m/z 437 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 6.43 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H). Exemplo de Referência C-4: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N- [ (2-cloro-4-piridil)metil]pirrolidina-2-carboxamida (C-4)
[00285] A B-1 (4,11 g, 13,9 mmol), cloridrato de 4-aminometil-2- cloropiridina (3,00 g, 16,8 mmol), cloridrato de WSC (2,38 g, 15,3 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol foram adicionados (2,07 g, 15,3 mmol) diclorometano (100 mL) e N-etildi-isopropilamina (7,19 g, 55,7 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (3,50 g, 8,35 mmol, 60%). MS (ESI) m/z 420 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 1H).
[00286] C-5 e C-10 a C-12 descritos na Tabela 10 foram sintetizados usando B-1, B-4, e reagentes correspondentes disponíveis comercialmente e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência C-4. [Tabela 10]
Exemplo de Referência C-6: Síntese de (2S)-N-[(5-bromo-3-piridil)metil]-1- (5-fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-pirrolidina-2-carboxamida (C-6) (Etapa 1) Síntese de 3-aminometil-5-bromopiridina
[00287] A 5-bromo-3-cianopiridina (15 g, 82 mmol) e cobalto (II), e hidrato de cloreto de tetra-hidrofurano 6 (2,0 g, 8,2 mmol) foram adicionados (100 mL) e água (50 mL), e a mistura foi resfriada a 0°C e tetra-hidroborato de sódio (6,3 g, 0,17 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h, a mistura de reação foi acidificada com 3 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa e agitada por 1 h. O tetra- hidrofurano foi evaporado da mistura de reação sob pressão reduzida, e lavado com dietil éter. A camada aquosa foi alcalinizada com amônia aquosa, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (5,0 g, 27 mmol, 33%). MS (ESI) m/z 187 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-N-[(5-bromo-3-piridil)metil]-1-(5- fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-pirrolidina-2-carboxamida (C-6)
[00288] A uma solução de B-4 (4,0 g, 13 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de tionila (5 mL), e a mistura foi agitada a 50°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano (40 mL), o composto (4,7 g, 26 mmol) obtido na etapa 1, e piridina (5 mL)/diclorometano (20 mL). Depois de agitar em temperatura ambiente por 30 min, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (1,4 g, 2,9 mmol, 23%). MS (ESI) m/z 482 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8.53 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.57-4.34 (m, 3H), 3.743.67 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H).
[00289] C-7 descrito na Tabela 11 foi sintetizado utilizando 4-B e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência C-6. [Tabela 11]
Exemplo de Referência C-8: Síntese de (2S)-N-[(4-cloro-2-piridil)metil]-1-(5- fluorobenzofuran-2-ilsulfonil)-pirrolidma-2-carboxamida (C-8)
[00290] Utilizando 3-aminometil-5-bromopiridina em vez de 2- aminometil-4-cloropiridina, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência C-6, Etapa 2, foi obtido o composto do título (rendimento de 19%). MS (ESI) m/z 438 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 4.63-4.38 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 1H).
[00291] C-9 descrito na Tabela 12 foi sintetizado usando B-1 e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência C-8. [Tabela 12]
Exemplo de Referência D-1: Síntese de cloridrato de 3- (benziloxi)benzilamina (D-1) (Etapa 1) Síntese de 3-benziloxibenzonitrila
[00292] A 3-hidróxi-benzonitrila (10,0 g, 84,0 mmol), brometo de benzila (15,8 g, 92,8 mmol) e carbonato de potássio (40,6 g, 294 mmol) foi adicionado N, N-dimetilformamida (200 mL), e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (16,0 g, 76,6 mmol, 91%). MS(ESI) m/z 210 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ7.41-7.35 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 3H), 5.08 (s, 2H). (Etapa 2) Síntese de 3-(benziloxi)benzilamina
[00293] A uma solução do composto (5,0 g, 24 mmol) obtido na etapa 1 em tetra-hidrofurano (50 mL) adicionou-se 1 mol/L de hidreto de alumínio e lítio (solução de tetra-hidrofurano, 36 mL, 36 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (4,5 g, 21 mmol, 88%). MS(ESI) m/z 214 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de cloridrato de 3-(benziloxi)benzilamina (D-1)
[00294] Ao composto (1,6 g, 7,6 mmol) obtido na etapa 2 foi adicionado 3 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (1,5 g, 6,0 mmol, 79%). MS(ESI) m/z 214 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ7.47-7.30 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 2H).
[00295] D-2 descrito na Tabela 13 foi sintetizado utilizando reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-1. [Tabela 13]
Exemplo de Referência D-3: Síntese de cloridrato de {4-[3- (trifluorometil)fenoxi]fenil }metanamina (D-3) (Etapa 1) Síntese de terc-butil N-[(4-hidroxifenil)metil]carbamato
[00296] A 4-hidroxibenzilamina (500 mg, 4,1 mmol) foram adicionados di-terc-butil dicarbonato (1,1 g, 4,9 mmol), trietilamina (840 μL), água (2 mL) e THF (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com 0,1 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e, em seguida, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (980 mg). MS(ESI) m/z 224 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de terc-butil N-({4-[3- (trifluorometil)fenoxi]fenil}metil)carbamato
[00297] Ao composto (500 mg, 2,2 mmol) obtido na etapa 1 foram adicionados ácido 3-trifluorometilfenilborônico (420 mg, 2,2 mmol), acetato de cobre (410 mg, 2,2 mmol), trietilamina (1,5 mL, 11 mmol), peneiras moleculares de 4Â (1,5 g), diclorometano (15 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, o material insolúvel foi removido, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi lavada com 0,1 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (380 mg). MS(ESI) m/z 368 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de cloridrato de {4-[3- (trifluorometil)fenoxi]fenil}metanamina (D-3)
[00298] Ao composto (380 mg), obtido na etapa foi adicionado 4 mol/L de solução de ácido clorídrico/solução de 1,4-dioxano (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente que foi evaporado para resultar no composto do título foi obtido. MS(ESI) m/z 268 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (brs, 3H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H).
[00299] D-4 a D-6 descritos na Tabela 14 foram sintetizados utilizando reagentes correspondentes disponíveis comercialmente e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-3. [Tabela 14]
Exemplo de Referência D-7: Síntese de cloridrato de 3-(benziltio)benzilamina (D-7) 
(Etapa 1) Síntese de terc-butil N-[(3-bromofenil)metil]carbamato
[00300] Ao cloridrato de cloridrato de 3-bromobenzilamina (1,0 g, 4,5 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,98 g, 4,5 mmol) foram adicionados diclorometano (10 mL) e trietilamina (0,63 mL, 4,5 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (1,3 g, 4,5 mmol, 100%). MS(ESI) m/z 286 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de cloridrato de 3-(benziltio)benzilamina (D-7)
[00301] Para o composto (0,20 g, 0,70 mmol) obtido na etapa 1, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (16 mg, 0,017 mmol) e Xantphos (20 mg, 0,035 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (2 mL), benzilmercaptano (0,090 mL, 0,77 mmol) e N-etildi-isopropilamina (0,24 mL, 1,4 mmol), e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada sucessivamente com 0,5 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. À mistura de reação foi adicionado diclorometano, e a mistura foi lavada sucessivamente com 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado 4 mol /L de ácido clorídrico (solução de 1,4-dioxano, 0,25 mL, 1,0 mmol). O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi colocado em suspensão em acetato de etila, uma pequena quantidade de diclorometano e metanol, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. O precipitado foi coletado por filtração para resultar no composto do título (0,14 g, 0,50 mmol, 73%). MS(ESI) m/z 230 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (br-s, 3H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 8H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (s, 2H). Exemplo de Referência D-8: Síntese de [4-(fenoximetil)fenil]metanamina trifluoroacetato de (D-8)
(Etapa 1) Síntese de terc-butil N-{[4-(hidroximetil)fenil]metil}carbamato
[00302] Uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-3, a etapa 1 foi realizada utilizando [4-(aminometil)fenil]metanol (1,2 g, 9,7 mmol) em vez de 4-hidroxibenzilamina para resultar no composto do título (2,0 g, 8,4 mmol, 87%). MS(ESI) m/z 238 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de terc-butil N-{[4-(fenoximetil)fenil]metil}carbamato
[00303] O composto (2,0 g, 8,4 mmol) obtido na etapa 1, fenol (900 μL, 10 mmol) e trifenilfosfina (2,2 g, 13 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (84 mL), azodicarboxilato de di-isopropila (2,7 mL, 13 mmol) foi adicionado, gota a gota, e a mistura foi agitada por algumas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,8 g, 5,9 mmol, 70%). MS(ESI) m/z 314 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de trifluoroacetato de [4-(fenoximetil)fenil]metanamina (D-8)
[00304] Ao composto (1,8 g, 5,9 mmol), obtido na etapa 2 foi adicionado 4 mol/L de solução de ácido clorídrico/1,4-dioxano (20 mL) e a mistura foi agitada por algumas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (1,7 g, 5,1 mmol, 86%). MS(ESI) m/z 214 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (br-s, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (s, 2H). Exemplo de Referência D-9: Síntese de trifluoroacetato de 3-[6- (trífluorometil)-3-piridil]benzilamina (D-9) (Etapa 1) Síntese de 3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]benzonitrila
[00305] A ácido 3-cianofenilborônico (500 mg, 3,4 mmol), 5-bromo-2- (trifluorometil)piridina (850 mg, 3,7 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (250 mg, 0,34 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (5 mL) e 1 mol/L de uma solução de carbonato de sódio aquosa (5 mL), e a mistura foi agitada com aquecimento utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 30 min. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (643 mg, 2,6 mmol, 76%). MS (ESI) m/z 249 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de trifluoroacetato de 3-[6-(trifluorometil)-3- piridil]benzilamina (D-9)
[00306] O composto (446 mg, 1,8 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido em etanol (10 mL), e a mistura foi reduzida utilizando um aparelho de hidrogenação de fluxo (H-cube, fabricado por ThalesNano Nanotechnology) sob as condições de Pd/C a 10% (30 mm), 70°C, 50 bar (5 MPa), vazão de 1 mL/min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (307 g, 1,2 mmol, 67%). MS (ESI) m/z 253 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.20 (br-s, 3H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 4.15 (s, 2H).
[00307] D-10 em D-11 descritos na Tabela 15 foram sintetizados utilizando reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-9. [Tabela 15]
[00308] Exemplo de Referência D-12: Síntese de cloridrato de 3-[2- (dimetilamino)-4-piridil]benzilamina (D-12)
(Etapa 1) Síntese de 4-cloro-2-dimetilaminopiridina
[00309] A 2-amino-4-cloropiridina (5,0 g, 39 mmol) e cianoboro- hidreto de sódio (7,6 g, 0,12 mol) foram dissolvidos em acetonitrila (100 mL) e água (20 mL), e formalina e ácido acético (32 mL) foram adicionados a 0°C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi ajustada para pH> 4 com hidróxido de sódio. A mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (3,9 g, 25 mmol, 64%). MS (ESI) m/z 157 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.07 (s, 6H). (Etapa 2) Síntese de 3-(2-dimetilamino-4-piridil)benzonitrila
[00310] Ao composto (2,7 g, 17 mmol) obtido na etapa 1, ácido 3- cianofenilborônico (2,3 g, 16 mmol), carbonato de potássio (4,3 g, 35 mmol) e 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino) ferrocenodicloropaládio (Pd-118, 1,1 g, 1,7 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (50 mL) e água (1 mL) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,7 g, 7,6 mmol, 48%). MS (ESI) m/z 224 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de 3-[2-(dimetilamino)-4-piridil]benzilamina (D-12)
[00311] Ao composto (1,0 g, 4,5 mmol) obtido na etapa 2 e paládio/carbono (0,2 g) foram adicionados etanol (50 mL) e ácido clorídrico concentrado (5 mL), e a mistura foi agitada em pressão normal sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi filtrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,50 g, 2,2 mmol, 49%). MS (ESI) m/z 228 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.38 (s, 6H). Exemplo de Referência D-16: Síntese de [6-[4-(trífluorometil)feml]pirímidm- 4-il]metilamina (D-16)
(Etapa 1) Síntese de 4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina
[00312] A 4-cloro-6-metilpirimidina (4,78 g, 37,4 mmol), ácido 4- trifluorometilfenilborônico (8,47 g, 44,6 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,40 g, 1,21 mmol) foi adicionado acetonitrila (50 mL). À mistura de reação foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (12,9 g, 121 mmol) em água (9 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de argônio por 3 h, e vertida em água. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (6,13 g, 25,8 mmol, 69%). MS (ESI) m/z 239 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H). (Etapa 2) Síntese de 4-bromometil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina
[00313] Ao composto (5,92 g, 24,7 mmol) obtido na etapa 1, N- bromosuccinimida (39,2 g, 223 mmol) e peróxido de benzoíla (4,86 g, 20,1 mmol) foi adicionado tetracloreto de carbono (100 mL), e a mistura foi agitada a 100°C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,73 g, 2,3 mmol, 9%). MS (ESI) m/z 317 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H). (Etapa 3) Síntese de [6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metilamina (D-16)
[00314] A uma solução do composto (0,73 g, 2,3 mmol), obtido na etapa 2 em etanol (10 mL) foi adicionado gota a gota amônia aquosa concentrada (15 mL) ao longo de 10 min, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,17 g, 0,69 mmol, 30%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H). Exemplo de Referência D-18: Síntese de [4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2- piridil]metilamina (D-18)
(Etapa 1) Síntese de [4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]metanol
[00315] A (4-cloro-2-piridil)metanol (1,51 g, 10,5 mmol), [6- (trifluorometil)-3-piridil]borônico (1,99 g, 10,5 mmol), carbonato de sódio (3,40 g, 32,1 mmol) e 1,1’-bis(di-terc-butilfosfino) ferrocenodicloropaládio (Pd-118, 0,70 g, 1,07 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (50 mL) e água (5 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,36 g, 5,35 mmol, 51%). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de [4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]metilamina (D18)
[00316] Ao composto (1,36 g, 5,38 mmol) obtido na etapa 1, foi adicionado cloreto de tionila (25 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi adicionado a amônia aquosa (25 mL), e a mistura foi agitada a 70°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (286 mg, 1,13 mmol, 21%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H). Exemplo de Referência D-19: Síntese de ditrifluoroacetato de [5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-3-piridil]metilamina (D-19) (Etapa 1) Síntese de [5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-piridina-3-carbonitrila
[00317] A 5-bromopiridina-3-carbonitrila (250 mg, 1,4 mmol), ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico (290 mg, 1,5 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (50 mg, 0,068 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (2,5 mL) e 1 mol/L de uma solução de carbonato de sódio aquosa (2,5 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento utilizando um reator de micro-ondas a 110°C por 15 min. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (235 mg, 0,94 mmol, 67%). MS (ESI) m/z 249 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de ditrifluoroacetato de [5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-3- piridil]metilamina (D-19)
[00318] O composto (235 mg, 0,94 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido em etanol (5 mL), e a mistura foi reduzida utilizando um aparelho de hidrogenação de fluxo (H-cube, fabricado por ThalesNano Nanotechnology) sob as condições de Pd/C a 10% (30 mm), 65°C, 50 bar (5 MPa), vazão de 1 mL/min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (37 g, 0,11 mmol, 12%).
[00319] D-20 descrito na Tabela 16 foi sintetizado utilizando reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-19. [Tabela 16]
Exemplo de Referência D-21: Síntese de cloridrato de [3-[5- (trífluorometil)pirimidin-2-il]feml]metilamina (D-21) 
(Etapa 1) Síntese de 3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]benzonitrila
[00320] A 2-bromo-5-trifluorometilpirimidina (1,3 g, 5,5 mmol), ácido 3-cianofenilborônico (0,97 g, 6,6 mmol), e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (0,20 g, 0,27 mmol) foram adicionados 1,4- dioxano (50 mL) e solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (30 mL) e a mistura foi agitada a 105°C por 1,5 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado, lavado sucessivamente com água e salmoura saturada, e seco em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,0 g, 4,0 mmol, 73%). MS (ESI) m/z 250 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H). (Etapa 2) Síntese de cloridrato de [3-[5-(trifluorometil)pirimidin-2- il]fenil]metilamina (D-21) A uma solução do composto (1,0 g, 4,0 mmol) obtido na etapa 1, em ácido acético (30 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,30 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 25°C por 3 h. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi dissolvido por adição de diclorometano (15 mL). Trietilamina (0,50 mL, 3,6 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,0 g, 4,6 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. A mistura de reação foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila). Para o composto obtido adicionou-se 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,13 g, 0,45 mmol, 11%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 4H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 2H). Exemplo de Referência D-22: Síntese de [3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]fenil]metilamina (D-22)
(Etapa 1) Síntese de 3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]benzonitrila
[00321] A 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina (3,0 g, 13 mmol), ácido 3-cianofenilborônico (2,3 g, 16 mmol), carbonato de sódio (2,8 g, 26 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (0,47 g, 0,65 mmol) foram adicionados N,N-dimetilformamida (80 mL) e água (20 mL) e a mistura foi agitada a 110°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (2,4 g, 9,6 mmol, 73%). MS (ESI) m/z 250 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H). (Etapa 2) Síntese de [3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]fenil]metilamina (D22)
[00322] Para o composto (2,0 g, 8,0 mmol) obtido na etapa 1 e 6 hidrato de cloreto de cobalto (II) (0,10 g, 0,80 mmol) foram adicionados tetra- hidrofurano (28 mL) e água (4 mL). Tetra-hidroborato de sódio (0,61 g, 16 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e ajustada para pH 1 com 3 mol/L de ácido clorídrico. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, tetra- hidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida a partir da mistura de reação, e ajustado para pH 8 - 9 com amônia aquosa. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,11 g, 0,41 mmol, 5%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.32 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 3.99 (s, 2H). Exemplo de Referência D-23: Síntese de [3-[5-(trifluorometil)pirazin-2- il]fenil]metilamina (D-23)
(Etapa 1) Síntese de 3-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]benzonitrila
[00323] A 2-cloro-5-trifluorometilpirazina (1,0 g, 5,5 mmol), ácido 3- cianofenilborônico (0,81 g, 5,47 mmol), carbonato de potássio (2,3 g, 16 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,36 g, 0,31 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (40 mL) e água (10 mL) e a mistura foi agitada a 85°C por 5 h. A mistura de reação foi adicionada à solução de cloreto de amônio aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,92 g, 3,7 mmol, 67%). MS (ESI) m/z 250 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H). (Etapa 2) Síntese de [3-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]fenil]metilamina (D-23)
[00324] A uma solução do composto (0,72 g, 2,9 mmol) obtido na etapa 1, em ácido acético (22 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,22 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,12 g, 0,47 mmol, 16%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 4.28 (s, 2H). Exemplo de Referência D-24: Síntese de [3-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]fenil]metilamina (D-24)
[00325] Usando o composto obtido no Exemplo de Referência D-35, etapa 1, em vez de 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência, D-22, foi obtido o composto do título (rendimento de 19%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 3.98 (s, 2H). Exemplo de Referência D-25: Síntese de cloridrato de [2-(4-clorofenil)-4- piridil]metilamina (D-25)
(Etapa 1) Síntese de terc-butil N-[(2-cloro-4-piridil)metil]carbamato
[00326] (2-cloro-4-piridil)metilamina (14 g, 0,10 mol) foi dissolvido por adição de diclorometano (120 mL), trietilamina (28 mL, 0,20 mol) e dicarbonato de di-terc-butila (26 g, 0,12 mol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado a partir da mistura de reação e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (22 g, 0,091 mmol, 91%). MS (ESI) m/z 243 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de terc-butil N-[[2-(4-clorofenil)-4-piridil]metil]carbamato
[00327] Ao composto (1,4 g, 5,9 mmol) obtido na etapa ácido 1,4- clorofenilborônico (1,0 g, 6,4 mmol), carbonato de sódio (1,6 g, 15 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,21 g, 0,18 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (20 mL) e água (5 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,0 g, 3,1 mmol, 54%). MS (ESI) m/z 319 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.37 - 4.39 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). (Etapa 3) Síntese de [2-(4-clorofenil)-4-piridil] cloridrato de metilamina (D25)
[00328] Ao composto (1,0 g, 3,1 mmol), obtido na etapa 2 foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 80 mL, 0,32 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,49 g, 1,9 mmol, 61%). MS (ESI) m/z 219 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (brs, 3H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.22 (m, 2H). Exemplo de Referência D-26: Síntese de cloridrato de [2-[6-(trifluorometil)- 3-piridil]-4-piridil]metilamina (D-26)
(Etapa 1) Síntese de terc-butil [[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-4- piridil]metil]carbamato
[00329] Ao composto (12 g, 50 mmol) obtido no Exemplo de Referência D-25, etapa 1 e [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico (11 g, 60 mmol), carbonato de sódio (21 g, 0,10 mol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (1,8 g, 2,5 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (100 mL) e água (20 mL) e a mistura foi agitada a 110°C por 2h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (11 g, 31 mmol, 62%). MS (ESI) m/z 354 (M+H)+ (Etapa 2) Sintese de cloridrato de [2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-4- piridil]metilamina (D-26)
[00330] Ao composto (11 g, 31 mmol) obtido na etapa 1 foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 120 mL, 0,48 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (8,0 g, 28 mmol, 90%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H). Exemplo de Referência D-27: Síntese de [2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-4-piridil]metilamina (D-27)
(Etapa 1) Síntese de [2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-4-piridil]metanol
[00331] A (2-cloro-4-piridil)metanol (3,00 g, 20,9 mmol), E-4 (7,57 g, 25,1 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,15 g, 2,09 mmol), acetato de paládio (0,23 g, 1,05 mmol), carbonato de césio (13,6 g, 41,8 mmol) e cloreto de cobre (I) (2,06 g, 20,9 mmol) foi adicionado N, N-dimetilformamida (300 mL) e a mistura foi agitada a 100°C durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (4,12 g, 16,2 mmol, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H). (Etapa 2) Síntese de [2-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-4-piridil]metilamina (D27)
[00332] A uma solução do composto (2,2 g, 8,5 mmol) obtido na etapa 1 em tolueno (20 mL) foi adicionado cloreto de tionila (5 mL) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O material insolúvel foi coletado por filtração, lavado com éter de petróleo e pós-seco. Ao sólido obtido foi adicionado amônia aquosa (50 mL). A mistura de reação foi agitada com aquecimento a 70°C por 5 h, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,30 g, 1,2 mmol, 14%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H). Exemplo de Referência D-28: Síntese de cloridrato de [2-[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]-4-piridil]metilamina (D-28)
(Etapa 1) Síntese de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil)pirimidina
[00333] A 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina (6,8 g, 30 mmol), bis(pinacolato) diboro (11 g, 40 mmol), acetato de potássio (8,8 g, 90 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (0,10 g, 0,14 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (100 mL) e a mistura foi agitada a 110°C por 4 h. O material insolúvel foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (5,0 g, 18 mmol, 61%). MS (ESI) m/z 275 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de terc-butil N-[[2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-4- piridil]metil]carbamato
[00334] Ao composto (1,7 g, 6,0 mmol) obtido na etapa 1 e o composto (2,5 g, 10 mmol) obtido no Exemplo de Referência D-25, etapa 1, carbonato de sódio (2,4 g, 17 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (30 mg, 0,041 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (25 mL) e água (5 mL) e a mistura foi agitada a 110°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,1 g, 3,0 mmol, 50%). MS (ESI) m/z 355 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de cloridrato de [2-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-4- piridil] metilamina (D-28)
[00335] Ao composto (1,1 g, 3,0 mmol), obtido na etapa 2 foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 25 mL, 0,10 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,68 g, 2,3 mmol, 79%). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.51 (s, 2H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H). Exemplo de Referência D-29: Síntese de 2-[4-(aminometil)-2-piridil]-5- (trífluorometil)fenol (D-29)
(Etapa 1) Síntese de 2-[2-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]piridina-4-carbonitrila
[00336] A 2-cloropiridina-4-carbonitrila (26 g, 0,19 mol) e [2-metóxi- 4-(trifluorometil)fenil]borônico (44 g, 0,23 mol) foram adicionados carbonato de sódio (40 g, 0,38 mol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (7,0 g, 9,5 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (400 mL) e água (100 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 4 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (40 g, 0,14 mol, 76%). MS (ESI) m/z 279 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). (Etapa 2) Síntese de 2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil)fenil]piridina-4- carbonitrila
[00337] A uma solução do composto (40 g, 0,14 mol) obtido na etapa 1, em diclorometano (4 L) adicionou-se 1 mol/L de tribrometo de boro (solução de diclorometano, 0,25 L, 0,25 mol) em -70°C e a mistura foi agitada a -20°C por 3 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (24 g, 0,091 mol, 63%). MS (ESI) m/z 265 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de 2-[4-(aminometil)-2-piridil]-5-(trifluorometil)fenol (D-29)
[00338] A uma solução do composto (24 g, 91 mmol), obtido na etapa 2 em etanol (1,0 L) foi adicionado paládio/carbono a 10% (3,0 g), e a mistura foi agitada a 50 psi (344,7 KPa) de pressurização sob uma atmosfera de hidrogênio, à pressão 70°C por 3 h. O catalisador foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila/diclorometano) para resultar no composto do título (15 g, 56 mmol, 62%). MS (ESI) m/z 269 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.88 (s, 2H). Exemplo de Referência D-30: Síntese de [4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2- piridil]metilamina (D-30)
(Etapa 1) Síntese de 4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piridina-2-carbonitrila
[00339] A 4-cloro-2-cianopiridina (0,50 g, 3,6 mmol), ácido 4- trifluorometoxifenilboônico (0,74 g, 3,6 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (0,13 g, 0,18 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (20 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (20 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 20 min. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,71 g, 2,7 mmol, 74%). MS (ESI) m/z 265 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de [4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]metilamina (D-30)
[00340] A uma solução do composto (0,67 g, 2,5 mmol) obtido na etapa 1, em ácido acético (28 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,19 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 30 min. O catalisador foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (0,51 g, 1,9 mmol, 75%). MS (ESI) m/z 269 (M+H)+ Exemplo de Referência D-31: Síntese de cloridrato de [4-[5-(trifluorometil)- 2-piridil]-2-piridil] metilamina (D-31)
(Etapa 1) Síntese de terc-butil N-[(4-cloro-2-piridil)metil]carbamato
[00341] A uma solução de metilamina (4-cloro-2-piridil) (28 g, 0,20 mol) em diclorometano (250 mL) foram adicionados trietilamina (56 mL, 0,40 mol) e dicarbonato de di-terc-butila (52 g, 0,24 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (45 g, 0,18 mol, 92%). MS (ESI) m/z 243 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de cloridrato de [4-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-2- piridil]metilamina (D-31)
[00342] Ao composto (21 g, 88 mmol) obtido na etapa 1, E-4 (36 g, 0,12 mol), 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno (5,6 g, 10 mmol), acetato de paládio (1,1 g, 4,9 mmol), carbonato de césio (66 g, 0,20 mol) e cloreto de cobre (I) (10 g, 0,10 mol) foi adicionado N, N-dimetilformamida (450 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 4 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Adicionou-se o resíduo obtido a 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (22 g, 74 mmol, 84%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 4.56 (s, 2H). Exemplo de Referência D-32: Síntese de cloridrato de [4-[2- (trífluorometil)pirimidin-5-il]-2-pirídil]metilamina 2 (D-32) (Etapa 1) Síntese de terc-butil N-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2-piridil]metil]carbamato
[00343] Ao composto (11 g, 47 mmol) obtido no Exemplo de Referência D-31, etapa 1, bis(pinacolato)diboro (14 g, 56 mmol), acetato de potássio (3,8 g, 14 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (3,4 g, 4,2 mmol) foi adicionado N,N-dimetilformamida (200 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título como um produto grosseiramente purificado (13 g). (Etapa 2) Síntese de cloridrato de [4-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-2- piridil]metilamina 2 (D-32)
[00344] Ao produto grosseiramente purificado (0,60 g) obtido na etapa 1, 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (0,50 g, 2,2 mmol), carbonato de sódio (0,47 g, 4,4 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (90 mg, 0,11 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (16 mL) e água (4 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila). Ao composto obtido foram adicionados diclorometano (20 mL) e 6 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 60 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,36 g, 1,2 mmol, 57%). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 9.61 (s, 2H), 8.93 - 8.78 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H).
[00345] D-33 a D-34 descritos na Tabela 17 foram sintetizados utilizando reagentes correspondentes, disponíveis comercialmente e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-32. [Tabela 17]
Exemplo de Referência D-35: Síntese cloridrato de [4-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]-2-piridil]metilamina (D-35) 
(Etapa 1) Síntese de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina
[00346] A 3-(trifluorometil)-1H-piridazin-6-ona (1,1 g, 6,7 mmol) foi adicionado oxicloreto de fósforo (10 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 2,5 h, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados diclorometano e água, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. A mistura foi alcalinizada por adição de carbonato de potássio para partição da mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,77 g, 4,2 mmol, 63%). MS (ESI) m/z 182 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H). (Etapa 2) Síntese de cloridrato de [4-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2- piridil]metilamina (D-35)
[00347] Usando o composto obtido na etapa 1 em vez de 5-bromo-2- (trifluorometil)pirimidina, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-32, etapa 2, o composto do título foi obtido (rendimento 54%). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H). Exemplo de Referência D-36: Síntese de [5-[6-(trifluorometil)-3-piridir|-3- piridil]metilamina (D-36)
[00348] Usando o 5-bromo-2-trifluorometilpiridina e ácido (5-ciano-3- piridil)borônico em vez de 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina e ácido 3- cianofenilborônico, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-22, o composto do título foi obtido (rendimento de 9%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H). Exemplo de Referência D-37: Síntese de [5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-3- piridil]metilamina (D-37)
(Etapa 1) Síntese de 5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridina-3-carbonitrila
[00349] A 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (4,0 g, 18 mmol) e ácido 5-ciano-3-piridilborônico (3,1 g, 21 mmol) foram adicionados carbonato de sódio (3,8 g, 35 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (0,66 g, 0,90 mmol), N,N-dimetilformamida (160 mL) e água (40 mL) e a mistura foi agitada a 110°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (3,3 g, 13 mmol, 73%). MS (ESI) m/z 250 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H). (Etapa 2) Síntese de [5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-3-piridil]metilamina (D37)
[00350] A uma solução do composto (3,0 g, 12 mmol) obtido na etapa 1 em metanol (30 mL) foi adicionado níquel (50 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,42 g, 1,7 mmol, 14%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.74 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) 8.48 - 8.42 (m, 2H), 4.58 (s, 2H). Exemplo de Referência D-38: Síntese de [6-[4- (trifluorometoxi)fenil]pirimidin-4-il]metilamina (D-38)
(Etapa 1) Síntese de 4-cloro-6-pirimidina[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina
[00351] A 4,6-dicloropirimidina (131 g, 879 mmol), ácido 4- (trifluorometoxi)fenilborônico (200 g, 970 mol), carbonato de potássio (244 g, 1,77 mol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (21,5 g, 18,6 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (3,0 L) e água (200 mL) e a mistura foi agitada a 105°C por 6 h. O material insolúvel foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (78,0 g, 284 mmol, 32%). MS (ESI) m/z 275 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H). (Etapa 2) Síntese de 6-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina-4-carbonitrila
[00352] Ao composto (1,0 g, 3,6 mmol) obtido na etapa 1, cianeto de sódio (0,22 g, 4,4 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (41 mg, 0,37 mmol) foram adicionados água (2 mL) e dimetilsulfóxido (6 mL) e a mistura foi agitada a 38°C por 7 h. A mistura de reação foi vertida para água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado éter de petróleo, o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,80 g, 3,0 mmol, 83%). MS (ESI) m/z 266 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H). (Etapa 3) Síntese de [6-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidin-4-il]metilamina (D-38)
[00353] A uma solução do composto (10 g, 38 mmol) obtido na etapa 2 em ácido acético (150 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,15 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 1,5 h. O catalisador foi filtrado, o filtrado foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi dissolvido por adição de diclorometano (120 mL), dicarbonato de di-terc- butila (11 g, 49 mmol) e trietilamina (10 mL, 72 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente temperatura por 30 min. O solvente foi evaporado da mistura de reação e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila). Ao composto obtido foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 min, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (4,1 g, 13 mmol, 35%). MS (ESI) m/z 270 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 3H), 8.37 - 8.34 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H). Exemplo de Referência D-39: Síntese de cloridrato de [2-[4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil] -4-piridil] metilamina (D-39)
(Etapa 1) Síntese de 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno
[00354] A uma solução de 4-bromofenol (10 g, 58 mmol) em acetona (230 mL) foram adicionados carbonato de potássio (24 g, 0,17 mol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (17 g, 72 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, acetona foi evaporada do filtrado sob pressão reduzida (300 mbar (30 KPa), 30°C). Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano (200 mL) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto do título (13 g, 51 mmol, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H). (Etapa 2) Síntese de 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,3,2- dioxaborolano
[00355] Ao composto (5,0 g, 20 mmol) obtido na etapa 1, bis(pinacolato)diboro (7,4 g, 29 mmol), acetato de potássio (5,7 g, 58 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (1,4 g, 1,9 mmol) foi adicionado N, N-dimetilformamida (100 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, o dietil éter foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para resultar no composto do título (5,0 g, 17 mmol, 85%). MS (ESI) m/z 303 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 1.36 (s, 12H). (Etapa 3) Síntese de terc-butil N-[[2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4- piridil]metil]carbamato
[00356] Ao composto (2,0 g, 6,6 mmol) obtido na etapa 1, o composto (1,5 g, 6,2 mmol) obtido no Exemplo de Referência D-25, etapa 1, carbonato de sódio (1,7 g, 16 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (0,22 g, 0,30 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (20 mL) e água (5 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, o dietil éter foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,1 g, 2,9 mmol, 47%). MS (ESI) m/z 383 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). (Etapa 4) Síntese de cloridrato de [2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-4- piridil]metilamina (D-39)
[00357] Ao composto (1,1 g, 2,9 mmol) obtido na etapa 3 foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 100 mL, 0,40 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido adicionado diclorometano, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,74 g, 2,3 mmol, 80%). MS (ESI) m/z 283 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br s, 3H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 5.6 Hz, 2H). Exemplo de Referência D-40: Síntese de [6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]pirimidin-4-il]metilamina (D-40)]
(Etapa 1) Síntese de 4-cloro-6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidina
[00358] A 2,4-dicloropirimidina (6,0 g, 40 mmol), ácido [(6- trifluorometil)-3-piridil]borônico (8,5 g, 44 mmol), carbonato de potássio (11 g, 81 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,2 g, 1,0 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (150 mL) e água (15 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento a 110°C por 4 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi diluído com acetato de etila e lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (3,5 g, 14 mmol, 34%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.61 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H). (Etapa 2) Síntese do ácido 6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidina-4- carbonitrila
[00359] Ao composto (3,5 g, 14 mmol) obtido na etapa 1, cianeto de sódio (0,79 g, 16 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,15 g, 1,2 mmol) foram adicionados água (9 mL) e dimetilsulfóxido (25 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi adicionada a água, e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (2,2 g, 8,8 mmol, 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H). (Etapa 3) Síntese de cloridrato de [6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidin-4- il]metilamina (D-40)
[00360] A uma solução do composto (2,2 g, 8,8 mmol) obtido na etapa 2, em ácido acético (120 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (660 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 1,5 h. O catalisador foi filtrado, diclorometano ao filtrado foi adicionado e lavado com solução de carbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (1,0 g, 3,4 mmol, 40%). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H). Exemplo de Referência D-41: Síntese de cloridrato de [6-[5-(trifluorometil)- 2-piridil]pirimidin-4-il]metilamina (D-41)
(Etapa 1) Síntese de 4-cloro-6-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirimidina
[00361] A 4-cloro-1H-pirimidin-6-ona (3,0 g, 23 mmol), E-4 (9,0 g, 30 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,3 g, 2,3 mmol), paládio de etila (0,26 g, 1,2 mmol), carbonato de césio (15 g, 46 mmol) e cloreto de cobre (I) (2,3 g, 23 mmol) foi adicionado N,N-dimetilformamida (100 mL) e a mistura foi agitada a 100°C durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado oxicloreto de fósforo (40 mL), e a mistura foi agitada a 105°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,55 g, 2,1 mmol, 9%). MS (ESI) m/z 260 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H). (Etapa 2) Síntese de Ácido 6-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirimidina-4- carbonitrila
[00362] Cianeto de sódio (0,17 g, 3,4 mmol) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (24 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em água (15 mL), uma solução do composto (0,55 g, 2,1 mmol) obtido na etapa 1 em sulfóxido de dimetila (50 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 7 h. A mistura de reação foi adicionada à água, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,35 g, 1,4 mmol, 66%). MS (ESI) m/z 251 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H). (Etapa 3) Síntese de cloridrato de [6-[5-(trifluorometil)-2-piridil]pirimidin-4- il]metilamina (D-41)
[00363] A uma solução do composto (0,32 g, 1,3 mmol) obtido na etapa 2 em ácido acético (15 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (90 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 30 min. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi ajustado para pH 8 com solução de carbonato de sódio aquosa, e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (15 mL), trietilamina (0,60 mL, 4,3 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,34 g, 1,5 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila). Ao composto obtido foram adicionados diclorometano (2 mL) e 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,10 g, 0,34 mmol, 27%). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H). Exemplo de Referência D-42: Síntese de cloridrato de [6-[2- (trífluorometil)pirimidin-5-il]pirímidm-4-il]metílamina (D-42)
(Etapa 1) Síntese de 4-cloro-6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirimidina
[00364] Ao composto (2,5 g, 9,1 mmol) obtido no Exemplo de Referência D-28, etapa 1, 4,6-dicloropirimidina (2,4 g, 16 mmol), carbonato de potássio (3,3 g, 24 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,68 g, 0,60 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (150 mL) e água (15 mL) e a mistura foi agitada a 110°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,87 g, 3,3 mmol, 37%). MS (ESI) m/z 261 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). (Etapa 2) Síntese do ácido 6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]pirimidina-4- carbonitrila
[00365] A uma solução de cianeto de sódio (0,19 g, 4,0 mmol) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (41 mg, 0,37 mmol) em água (2 mL) foi adicionada uma solução do composto (0,85 g, 3,3 mmol) obtido na etapa 1 em sulfóxido de dimetila (6 mL) e a mistura foi agitada a 38°C por 7 h. A mistura de reação foi adicionada a água (30 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado éter de petróleo, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,55 g, 2,2 mmol, 67%). MS (ESI) m/z 252 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de cloridrato de [6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5- il]pirimidin-4-il]metilamina (D-42)
[00366] A uma solução do composto (0,55 g, 2,2 mmol) obtido na etapa 2, em ácido acético (20 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (20 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 1,5 h. O catalisador foi filtrado, diclorometano foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 20 mL, 80 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,18 g, 0,62 mmol, 28%). MS (ESI) m/z 256 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 2H), 9.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (brs, 3H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H) Exemplo de Referência D-43: Síntese de cloridrato de [6-[4- (trifluorometil)fenil]piridazin-4-il]metilamina (D-43) (Etapa 1) Síntese de terc-butil N-[(3,6-dicloropiridazin-4-il)metil]carbamato
[00367] A N-Boc-glicina (10 g, 57 mmol), 3,6-dicloropiridazina (5,0 g, 34 mmol) e nitrato de prata (I) (0,57 g, 3,4 mmol) foram adicionados água (60 mL) e ácido trifluoroacético (0,50 mL, 6,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C, e uma solução de persulfato de amônio (14 g, 61 mmol) em água (20 mL) foi lentamente adicionada por 20 min. Depois de agitar por 30 min, acetato de isopropila (200 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi resfriada a 20°C, ajustada para pH 9 com amônia aquosa e a mistura foi repartida. A camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (50 mL), e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio e 1 mol/L de sódio aquoso. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, e o dessecante foi filtrado. Hexano foi adicionado e o material insolúvel resultante foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (2,0 g, 7,2 mmol, 21%). MS (ESI) m/z 278 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de terc-butil N-[[3-cloro-6-[6-(trifluorometil)fenil]piridazin- 4-il]metil]carbamato
[00368] Ao composto (0,90 g, 3,2 mmol) obtido na etapa 1, ácido 4- (trifluorometil) fenilborônico (0,58 g, 3,0 mmol), carbonato de sódio (2,1 g, 20 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (0,20 g, 0,28 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento a 110°C por 2 h. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,60 g, 1,5 mmol, 51%). MS (ESI) m/z 388 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de [6-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-4-il]metilamina (D-43)
[00369] A uma solução do composto (0,60 g, 1,5 mmol) obtido na etapa 2, em ácido acético (20 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (22 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado a 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 5 mL, 20 mmol), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,16 g, 0,49 mmol, 32%). MS (ESI) m/z 254 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 3H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 2H).
[00370] D-44 descrito na Tabela 18 foi sintetizado utilizando reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-43. [Tabela 18]
Exemplo de Referência D-45: Síntese de [5-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin- 3-il]metilamina (D-45) 
(Etapa 1) Síntese de 4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-piridazin-6-ona
[00371] A 4-cloro-1H-piridazin-6-ona (2,0 g, 15 mmol), 4- (trifluorometil)fenilborônico (3,5 g, 18 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (0,58 g, 0,79 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (20 mL) e hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (16 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento a 105°C por 3 h. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado dietil éter, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (1,2 g, 5,0 mmol, 33%). MS (ESI) m/z 241 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H). (Etapa 2) Síntese de 3-cloro-5-[4-(trifluorometil)fenil] piridazina
[00372] Ao composto (1,2 g, 5,0 mmol) obtido na etapa 1, foi adicionado oxicloreto de fósforo (15 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento a 105°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano, e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,50 g, 1,5 mmol, 51%). MS (ESI) m/z 259 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H). (Etapa 3) Síntese de 5-[4-(trifluorometil)fenil]piridazina-3-carbonitrila
[00373] O composto (0,42 g, 1,6 mmol), obtido na etapa 2 foi dissolvido por adição de N, N-dimetilformamida (25 mL). Cianeto de zinco (0,37 g, 3,2 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (75 mg, 0,080 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno (45 mg, 0,080 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada aquecendo a 110°C por 3 h. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,32 g, 1,3 mmol, 80%). MS (ESI) m/z 250 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H). (Etapa 4) Síntese de [5-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-3-il]metilamina (D-45)
[00374] A Uma Solução Do Composto (0,36 G, 1,5 Mmol), Obtido Na Etapa 3 Em Metanol (15 Ml) Foi Adicionado Paládio/Carbono A 10% (0,30 G), E A Mistura Foi Agitada Sob Uma Atmosfera De Hidrogênio A 25°c Por 30 Min. O Catalisador Foi Filtrado, E O Filtrado Foi Concentrado Sob Pressão Reduzida. Ao Resíduo Obtido Foi Adicionado Diclorometano, E O Material Insolúvel Foi Coletado Por Filtração, E Seco Para Resultar No Composto Do Título (0,23 G, 0,91 Mmol, 63%). Ms (Esi) M/Z 254 (M+h)+ 1h Rmn (400 Mhz, Cd3od) Δ 9.72 (S, 1h), 8.26 (S, 1h), 8.13 (D, J = 8.2 Hz, 2h), 7.94 (D, J = 8.2 Hz, 2h), 4.64 (S, 2h). Exemplo De Referência D-46: Síntese De Cloridrato De [5-[6-(Trifluorometil)- 3-piridil]Piridazin-3-il]Metilamina (D-46)
[00375] A uma solução de um composto (1,0 g, 4,0 mmol), obtido utilizando [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico em vez de ácido 4- (trifluorometil) fenilborônico, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D- 45, etapas 1 - 3, em metanol (40 mL) foram adicionados ácido clorídrico concentrado (1 mL) e paládio/carbono a 10% (0,30 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 25°C por 1 h. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados diclorometano (30 mL), trietilamina (1,5 mL, 11 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,1 g, 5,2 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila). Ao composto obtido foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,65 g, 2,2 mmol, 56%). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.96 - 9.95 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H). Exemplo de Referência D-47: Síntese de cloridrato de [5-[5-(trifluorometil)- 2-piridil]piridazin-3-il]metilamina (D-47)
(Etapa 1) Síntese de 3-cloro-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridazina
[00376] A 4-cloro-1H-piridazin-6-ona (4,5 g, 35 mmol), E-4 (13 g, 41 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,9 g, 3,5 mmol), acetato de paládio (0,39 g, 1,7 mmol), carbonato de césio (23 g, 69 mmol) e cloreto de cobre (I) (3,4 g, 35 mmol) foi adicionado N,N-dimetilformamida (100 mL) e a mistura foi agitada a 105°C por 6 h. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado oxicloreto de fósforo (30 mL), e a mistura foi agitada a 105°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (2,1 g, 8,1 mmol, 23%). MS (ESI) m/z 260 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 3H). (Etapa 2) Síntese de 5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridazina-3-carbonitrila
[00377] O composto (1,0 g, 3,9 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido por adição de N,N-dimetilformamida (20 mL). Cianeto de zinco (0,27 g, 2,3 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,14 g, 0,15 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferroceno (0,16 g, 0,29 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada com aquecimento a 110°C por 4,5 h. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,30 g, 1,2 mmol, 31%). MS (ESI) m/z 251 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de cloridrato de [5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridazin-3- il]metilamina (D-47)
[00378] A uma solução do composto (0,60 g, 2,4 mmol) obtido na etapa 2, em ácido acético (15 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,18 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 25°C por 1,5 h. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados diclorometano (30 mL), trietilamina (3,5 mL, 25 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (2,0 g, 9,2 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila). Ao composto obtido foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 25 mL, 0,10 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e concentrou-se sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,50 g, 1,7 mmol, 71%). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.59 - 8.52 (m, 3H), 4.54 - 4.50 (m, 2H). Exemplo de Referência D-48: Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-2-[5- (trífluorometil)-2-piridil]fenol (D-48)
(Etapa 1) Síntese de (5-ciano-2-metóxi-fenil) borônico
[00379] 3-Bromo-4-metoxibenzonitrila (7,7 g, 36 mmol) e borato de tri-isopropila (14 g, 73 mmol) foram dissolvidos pela adição de tetra- hidrofurano (150 mL), e 2,5 mol/L de n-butil-lítio (solução de hexano, 22 mL, 55 mmol) foram lentamente adicionados ao longo de 20 min a -78°C. Após agitação a -78°C por 2 horas, à mistura de reação foi adicionado 7% de ácido fosfórico (100 mL), e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente. A mistura de reação foi partilhada, à camada orgânica foi adicionado diclorometano, e a mistura foi extraída com solução de hidróxido de sódio aquosa a 5% (200 mL). A camada aquosa foi lavada com dietil éter, ajustada para pH 2,5 com ácido fosfórico a 85% e o material insolúvel foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com água, e seco para resultar no composto do título (5,1 g, 29 mmol, 79%). MS (ESI) m/z 178 (M+H)+ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). (Etapa 2) Síntese de 4-metóxi-3-[5-(trifluorometil)-2-piridil]benzonitrila
[00380] Ao composto (1,1 g, 6,0 mmol) obtido na etapa 1, 2-bromo-5- (trifluorometil)piridina (1,2 g, 5,5 mmol), carbonato de sódio (1,2 g, 11 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (0,20 g, 0,27 mmol) foram adicionados N,N-dimetilformamida (16 mL) e água (4 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,4 g, 5,1 mmol, 92%). MS (ESI) m/z 279 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de terc-butil N-[[4-hidróxi-3-[5-(trifluorometil)-2- piridil]fenil]metil]carbamato Ao composto (1,5 g, 5,4 mmol) obtido na etapa 2 e 6 hidrato de cloreto de cobalto (II) (0,70 g, 5,4 mmol) foram adicionados tetra-hidrofurano (60 mL) e água (40 mL). À mistura de reação foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (0,51 g, 14 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, e foi adicionado 3 mol/L de ácido clorídrico (150 mL). O tetrahidrofurano foi evaporado da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura foi ajustada para pH 8 - 9 com amônia aquosa. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila e extraída com o mesmo, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (5 mL), e foi adicionado 1 mol/L de tribrometo de boro (solução de diclorometano, 10 mL, 10 mmol). Depois de se em temperatura ambiente por 7 h, a mistura de reação foi ajustada para pH 8 com solução de carbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido por adição de diclorometano (5 mL), di-terc-butil dicarbonato (-70°C, 0,46 g, 2,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O solvente foi evaporado da mistura de reação e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano) para resultar no composto do título (0,28 g, 0,76 mmol, 14%). MS (ESI) m/z 369 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 13.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.45-4.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). (Etapa 4) Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-2-[5-(trifluorometil)-2- piridil]fenol (D-48)
[00381] Ao composto (0,28 g, 0,76 mmol) obtido na etapa 3 foram adicionados diclorometano (3 mL) e 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,21 g, 0,67 mmol, 88%). MS (ESI) m/z 269 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 5H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H). Exemplo de Referência D-49: Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-2-[5- (trífluorometil)pirimidin-2-il]fenol (D-49)
[00382] Utilizando 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina em vez de 2- bromo-5-(trifluorometil)piridina, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-48, o composto do título foi obtido (rendimento de 6%). MS (ESI) m/z 270 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 2H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H). Exemplo de Referência D-50: Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-2-[5- (trifluorometil)pirazin-2-il]fenol (D-50)
(Etapa 1) Síntese de 4-metóxi-3-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]benzonitrila
[00383] Utilizando 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina em vez de 2- bromo-5-(trifluorometil)piridina, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-48, etapa 2, o composto do título foi obtido (rendimento de 92%). MS (ESI) m/z 280 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H). (Etapa 2) Síntese de [4-metóxi-3-[5-(trifluorometil)pirazin-2- il]fenil]metilamina
[00384] A uma solução do composto (1,2 g, 4,3 mmol) obtido na etapa 1, em ácido acético (120 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,50 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi filtrado, o filtrado foi adicionado diclorometano (100 mL) e a mistura foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,20 g, 0,71 mmol, 16%). MS (ESI) m/z 284 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-2-[5-(trifluorometil)pirazin- 2-il]fenol (D-50)
[00385] O composto (0,20 g, 0,71 mmol) obtido na etapa 2 foi dissolvido por adição de diclorometano (25 mL) e 1 mol/L de tribrometo de boro (solução de diclorometano, 3 mL, 3 mmol) foi adicionado a -78°C. Depois de agitar em temperatura ambiente por 4 h, a mistura de reação foi ajustada para pH 8 com solução de carbonato de sódio aquosa saturada, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado 4 mol/L de cloreto de hidrogênio (solução de diclorometano, 10 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (0,19 g, 0,61 mmol, 87%). MS (ESI) m/z 270 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.30 (br s, 3H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H). Exemplo de Referência D-51: Síntese de cloridrato de 6-(aminometil)-4-[5- (trífluorometil)-2-piridil]piridm-3-ol (D-51)
(Etapa 1) Síntese de 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina
[00386] N, N-dimetilformamida (25 mL) foi adicionada a hidreto de sódio em suspensão (60% em óleo, 1,8 g, 45 mmol), e uma solução de 2- cloro-5-hidroxipiridina (5,0 g, 39 mmol) em N, N -dimetilformamida (10 mL) foi lentamente adicionada gota a gota por 45 min. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h, clorometilmetileter (3,3 mL, 43 mmol) foi adicionado gota a gota por 10 min, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (5,4 g, 31 mmol, 80%). MS (ESI) m/z 174 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.46 (s, 3H). (Etapa 2) Síntese de ácido [(metoximetoxi)-4-piridil-5- cloro-2]borônico
[00387] A uma solução do composto (4,5 g, 26 mmol) obtido na etapa 1 em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionado 1,3 mol/L de terc-butil-lítio (40 mL, 52 mmol) a -78°C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Uma solução de borato de tri-isopropila (9,7 g, 52 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado gota a gota a -78°C por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados acetato de etila (100 mL) e água (60 mL) para a partição da mistura, e a camada aquosa foi lavada com dietil éter. A camada aquosa foi ajustada para pH 1 com 1 mol/L de ácido clorídrico, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e seco para resultar no composto do título (3,0 g, 14 mmol, 54%). MS (ESI) m/z 218 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). (Etapa 3) Síntese de 2-cloro-5-(metoximetoxi)-4-[5-(trifluorometil)-2- piridil]piridina
[00388] Ao composto (5,0 g, 22 mmol) obtido na etapa 2, 2-bromo-5- (trifluorometil)piridina (6,2 g, 29 mmol), carbonato de sódio (4,7 g, 44 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (0,80 g, 1,1 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (80 mL) e água (20 mL) e a mistura foi agitada a 110°C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (2,0 g, 6,3 mmol, 28%). MS (ESI) m/z 319 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H). (Etapa 4) Síntese de 5-hidróxi-4-[5-(trifluorometil)-2-piridil]piridina-2- carbonitrila
[00389] O composto (4,8 g, 15 mmol), obtido na etapa 3 foi dissolvido por adição de N, N-dimetilformamida (300 mL). Cianeto de zinco (1,1 g, 9,1 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,30 g, 0,32 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferroceno (0,60 g, 1,1 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada com aquecimento a 110°C por 12 h. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,3 g, 4,9 mmol, 33%). MS (ESI) m/z 266 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 14.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H). (Etapa 5) Síntese de cloridrato de 6-(aminometil)-4-[5-(trifluorometil)-2- piridil]piridin-3-ol (D-51)
[00390] A uma solução do composto (0,90 g, 3,4 mmol) obtido na etapa 4 em metanol (150 mL) foram adicionados paládio/carbono a 10% (270 mg) e ácido clorídrico concentrado (2 mL), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 h. O catalisador foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,36 g, 1,2 mmol, 35%). MS (ESI) m/z 270 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 6H), 8.19 (s, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 2H). Exemplo de Referência D-52: Síntese de cloridrato de 1-[3-cloro-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]ciclopropanamina (D-52)
(Etapa 1) Síntese de terc-butil-N-[1-(3-bromo-5-clorofenil) ciclopropil]carbamato
[00391] A uma solução de 3-bromo-5-clorobenzonitrila (0,22 g, 1,0 mmol) em dietil éter (3 mL) foi adicionado tetra-isopropóxido de titânio (0,21 mL, 1,1 mmol). 3 mol/L de brometo de etilmagnésio (solução de dietil éter, 0,73 mL, 2,2 mmol) foi adicionado gota a gota a -70°C e a mistura foi agitada por 10 min, aquecida em temperatura ambiente e agitada por 1 h. À mistura de reação foi adicionado gota a gota complexo de trifluoreto de boro • dietil éter (0,25 mL, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada por 30 min. 1 mol/L de ácido clorídrico (3 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em um intermediário (60 mg, 0,17 mmol). Ao intermediário obtido (60 mg) foram adicionados diclorometano (2 mL), trietilamina (0,070 mL, 0,50 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (40 mg, 0,18 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado da mistura de reação, e a mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel para resultar no composto do título (30 mg, 0,095 mmol, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.12 (m, 4H) (Etapa 2) Síntese de terc-butil N-[1-[3-cloro-5-[6-(trifluorometil)-3- piridil]fenil] ciclopropil]carbamato
[00392] Ao composto (30 mg, 0,095 mmol) obtido na etapa 1, ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico (23 mg, 0,11 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (7,0 mg, 0,0096 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (0,3 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento utilizando um reator de micro-ondas a 115°C por 20 min. A mistura de reação foi purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (22 mg, 0,053 mmol, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 1.53 - 1.21 (m, 13H). (Etapa 3) Síntese de cloridrato de 1-[3-cloro-5-[6-(trifluorometil)-3- piridil]fenil]ciclopropanamina (D-52)
[00393] Ao composto (22 mg, 0,053 mmol) obtido na etapa 2 foram adicionados diclorometano (2 mL), 4 mol/L de ácido clorídrico (solução de 1,4-dioxano, 2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 h. O solvente foi evaporado da mistura de reação, e o resíduo foi dissolvido em água-acetonitrila e liofilizado para resultar no composto do título (16 mg, 0,045 mmol, 85%). MS (ESI) m/z 313 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.02 (s, 3H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 4H). Exemplo de Referência D-53: Síntese de 1-[2-[4-(trifluorometil)feml]-4- piridil] ciclopropanamina (D-53) (Etapa 1) Síntese de 2-[4-(trifluorometil)fenil]piridina 4-carbonitrila
[00394] A 2-cloropiridina-4-carbonitrila (0,15 g, 1,1 mmol), [4- (trifluorometil)fenil]borônico (0,27 g, 1,4 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (40 mg, 0,054 mmol) foram adicionados 1,4- dioxano (7,5 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (2,5 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento utilizando um reator de microondas a 120°C por 20 min. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,27 g, 1,1 mmol, 99%). MS (ESI) m/z 249 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de 1-[2-[4-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]ciclopropanamina (D-53)
[00395] A uma solução do composto (0,27 mg, 1,1 mmol) obtido na etapa 1 em tetra-hidrofurano (6,5 mL) foi adicionado tetra-isopropóxido de titânio (0,48 mL, 1,61 mmol), e a mistura foi resfriada até à -78°C sob uma atmosfera de argônio. À mistura de reação foi adicionado gota a gota 0,95 mol/L de brometo de etilmagnésio (solução de tetra-hidrofurano, 3,3 mL, 3,2 mmol) e a mistura foi agitada por 10 min, e em temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação foi adicionado complexo de trifluoreto de boro • dietil éter (0,33 mL, 2,7 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h.
[00396] Foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (3,3 mL) e a mistura foi agitada por 5 min. Foi adicionado 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (21 mL). Usando diclorometano, o material insolúvel foi filtrado através de celite, e o filtrado obtido foi extraído com diclorometano, lavado com salmoura saturada, e a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (19 mg, 0,067 mmol, 6%). MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
[00397] D-54 descrito na Tabela 19 foi sintetizado utilizando reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-53. [Tabela 19]
Exemplo de Referência D-55: Síntese de cloridrato de [3 -[[2-(trifluorometil)- 4-piridil] metóxi]fenil]metilamina (D-55) 
[00398] Terc-butil N-[(3-hidroxifenil)metil]carbamato (0,18 g, 1,0 mmol), E-1 (0,22 g, 1,0 mmol) e trifenilfosfina (0,39 g, 1,5 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), azodicarboxilato de di-isopropila (0,32 mL, 1,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila). Ao composto obtido foi adicionado a mol/L de ácido clorídrico (solução de 1,4-dioxano, 3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (0,13 g, 0,40 mmol, 40%). MS (ESI) m/z 283 (M+H)+ Exemplo de Referência D-56: Síntese de terc-butil 4-(aminometil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]benzoato (D-56)
(Etapa 1) Síntese de ácido 4-bromo-2-[4-(trifluorometil)fenil] benzoico
[00399] Ácido 2,4-dibromobenzoico (10,0 g, 36,0 mmol), ácido 4- trifluorometilfenilborônico (7,50 g, 39,6 mmol), hidróxido de lítio (3,30 g, 79,2 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (1,0 g, 1,09 mmol) foram dissolvidos em água (108 mL) e N-metil-2-pirrolidona (108 mL), e a mistura foi agitada com aquecimento a 65°C por 24 h. Após filtração, adicionou-se água (200 mL), ao filtrado foi adicionado 4 mol/L de solução de hidróxido de potássio aquosa a pH 11, e a mistura foi lavada com diclorometano. À camada aquosa adicionou-se 1 mol/L de ácido clorídrico a 0°C a pH 4 - 5, e o sólido precipitado foi lavado com água e seco para resultar no composto do título (6,2 g, 18,0 mmol, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H). (Etapa 2) Síntese de terc-butil 4-bromo-2-[4-(trifluorometil)fenil]benzoato
[00400] Ao composto (3,00 g, 8,69 mmol) obtido na etapa 1 foi adicionado álcool terc-butílico (42 mL) e diclorometano (30 mL), 4- dimetilaminopiridina (0,54 g, 4,3 mmol) e piridina (9 mL) e dicarbonato de di-terc-butila (2,2 g, 4,7 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado da mistura de reação, e o resíduo foi ajustado para pH 5 com 0,5 mol/L ácido clorídrico e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (pentano) para resultar no composto do título (1,55 g, 3,86 mmol, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H). (Etapa 3) Síntese de terc-butil 4-ciano-2-[4-(trifluorometil)fenil]benzoato
[00401] O composto (1,40 g, 3,5 mmol) obtido na etapa 2, cianeto de zinco (410 mg, 3,5 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (438 mg, 0,379 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada com aquecimento a 100 °C por 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (pentano) para resultar no composto do título (1,0 g, 2,88 mmol, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H). (Etapa 4) Síntese de terc-butil 4-(aminometil)-2-[4- (trifluorometil)fenil]benzoato
[00402] A uma solução do composto (1,0 g, 2,88 mmol) obtido na etapa 3 em metanol (200 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (1,0 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado metanol (8 mL), e o material insolúvel foi coletado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para resultar no composto do título (307 mg, 0,874 mmol, 30%) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 352 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.19 (s, 9H). Exemplo de Referência D-57: Síntese de 4-(aminometil)-N,N-dimetil-2-[4- (trífluorometil)feml]benzamida (D-57)
(Etapa 1) Síntese de 4-bromo-N, (trifluorometil)fenil]benzamida
[00403] A uma solução do composto (3,30 g, 9,56 mmol) obtido no Exemplo de Referência D-56, etapa 1, em diclorometano (60 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (2,5 g, 19,2 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi evaporado e dissolvido em THF (50 mL). 2 mol/L de dimetilamina (solução de tetra-hidrofurano, 1,45 mL, 2,90 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (pentano/acetato de etila) para resultar no composto do título (2,20 g, 0,591 mmol, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). (Etapa 2) Síntese de 4-ciano-N, N-dimetil-2-[4- (trifluorometil)fenil]benzamida
[00404] Usando 4-bromo-N, N-dimetil-2-[4- (trifluorometil)fenil]benzamida em vez de terc-butil 4-bromo-2-[4- (trifluorometil)fenil]benzoato, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-56, etapa 3, o composto do título foi obtido (rendimento de 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.71 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). (Etapa 3) Síntese de 4-(aminometil)-N,N-dimetil-2-[4- (trifluorometil)fenil]benzamida (D-57)
[00405] Usando 4-ciano-N, N-dimetil-2-[4-(trifluorometil)fenil] benzamida em vez de terc-butil-4-ciano-2-[4-(trifluorometil)fenil]benzoato, e por uma operação semelhante à do Exemplo de Referência D-56, etapa 4, o composto do título foi obtido (rendimento de 44%). MS (ESI) m/z 323 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). Exemplo de Referência D-58: Síntese de terc-butil 3-(aminometil)-5-[4- (trífluorometil)feml]benzoato (D-58)
(Etapa 1) Síntese de terc-butil 3-bromo-5-iodobenzoato
[00406] 3-bromo-5-iodobenzoico (1,0 g, 3,1 mmol) foi dissolvido em álcool terc-butílico (14 mL) e diclorometano (10 mL), dicarbonato de di-terc- butila (0,80 g, 5,2 mmol), 4-dimetilaminopiridina foram adicionados (0,19 g, 2,3 mmol) e piridina (3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido acetato de etila foi adicionado e 0,5 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa para partição da mistura, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para resultar no composto do título (0,50 g, 1,3 mmol, 43%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.59 (s, 9H). (Etapa 2) Síntese de terc-butil 3-bromo-5-cianobenzoato
[00407] Ao composto (0,98 g, 2,6 mmol) obtido na etapa 1, cianeto de zinco (0,15 g, 1,3 mmol), tetracistrifenilfosfinapaládio (0) (0,18 g, 0,16 mmol) foi adicionado N,N-dimetilformamida (75 mL) e a mistura foi agitada a 80°C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para resultar no composto do título (0,58 g, 2,1 mmol, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 1.60 (s, 9H). (Etapa 3) Síntese de terc-butil-3-ciano-5-[4-(trifluorometil)fenil]benzoato
[00408] Ao composto (0,58 g, 2,1 mmol) obtido na etapa 2, ácido 4- trifluorometilfenilborônico (0,47 g, 2,5 mmol), carbonato de potássio (0,71 g, 5,2 mmol) e tetracistrifenolfosfinapaládio (0) (0,15 g, 0,13 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (20 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 85°C por 2 h. A mistura de reação foi filtrada, água foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com água, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,62 g, 1,8 mmol, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H). (Etapa 4) Síntese de terc-butil 3-(aminometil)-5-[4- (trifluorometil)fenil]benzoato (D-58)
[00409] A uma solução do composto (0,45 g, 1,3 mmol), obtido na etapa 3 em metanol (200 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,50 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol) para resultar no composto do título (0,24 g, 0,69 mmol, 53%). MS (ESI) m/z 352 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 4H), 7.86-7.84 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.58 (s, 9H). Exemplo de Referência D-59: Síntese de 4-(aminometil)-N, N-dimetil-6-[4- (trífluorometil)feml]pirímidm-2-amina (D-59)
(Etapa 1) Síntese de terc-butil N-[[2-benzilsulfonil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]carbamato
[00410] A uma solução do composto (1,08 g, 2,27 mmol) obtido no Exemplo 311, etapa 1 em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido 3- cloroperbenzoico (1,56 g, 9,08 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. À mistura de reação foi adicionada solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (1,01 g, 1,99 mmol, 88%). MS (ESI) m/z 508 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de cloridrato de 4-(aminometil)-N, N-dimetil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina (D-59)
[00411] A uma solução do composto (152 mg, 0,30 mmol) obtido na etapa 1 em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado 2 mol/L de dimetilamina (solução de tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,60 mmol) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado 4 mol/L de ácido clorídrico (solução de 1,4-dioxano, 2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (96 mg, 0,29 mmol, 96%). MS (ESI) m/z 297 (M+H)+ Exemplo de Referência D-60: Síntese de 4-(aminometil)-N,N-dimetil-6-[6- (trífluorometil)-3-piridil]pirimidm-2-amina (D-60)
(Etapa 1) Síntese de 4,6-dicloro-N,N-dimetil-pirimidin-2-amina
[00412] Uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (16 g, 87 mmol) em acetonitrila (280 mL) foi resfriada a -15°C, 2 mol/L de dimetilamina (solução de tetra-hidrofurano, 92 mL, 0,18 mol) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para resultar no composto do título (4,2 g, 22 mmol, 25%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 6.50 (s, 1H), 3.18 (s, 6H). (Etapa 2) Síntese de 4-cloro-N,N-dimetil-6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]pirimidin-2-amina Ao composto (2,0 g, 10 mmol) obtido na etapa 1 e ácido 6-trifluorometil-3- piridinoborônico (2,0 g, 10 mmol) foram adicionados solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (20 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL), e a mistura foi agitada. À mistura de reação foi adicionado tetracistrifenolfosfinapaládio (0) (0,60 g, 0,52 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 6 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para resultar no composto do título (1,2 g, 4,0 mmol, 38%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.27 (s, 6H) (Etapa 3) Síntese de 2-(dimetilamino)-6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]pirimidina-4-carbonitrila
[00413] A uma solução do composto (1,2 g, 4,0 mmol) obtido na etapa 2 em sulfóxido de dimetila (26 mL) foi adicionada uma solução de cianeto de sódio (0,24 g, 4,8 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (44 mg, 0,40 mmol) em água (8 mL). Após agitação a 60°C por 9 horas, a mistura de reação foi adicionada a água, e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,0 g, 3,4 mmol, 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9.34 (br s, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.21 (s, 6H). (Etapa 4) Síntese de 4-(aminometil)-N,N-dimetil-6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]pirimidin-2-amina (D-60)
[00414] A uma solução do composto (0,64 g, 2,2 mmol) obtido na etapa 3 em ácido acético (100 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,30 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi filtrada, diclorometano foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (30 mL). Di-terc-butil dicarbonato (0,65 g, 3,0 mmol) e trietilamina (1,0 mL, 7,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título como uma forma protegida. Para a forma protegida obtida foi adicionado 4 mol/L de ácido clorídrico (solução de diclorometano, 150 mL) e a mistura foi agitada por 20 min, e concentrada sob pressão reduzida para resultar em 2 cloridrato do composto do título (0,42 g, 1,1 mmol, 53 %). MS (ESI) m/z 298 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (br, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.79 (br s, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.26 (s, 6H).
[00415] Exemplo de Referência D-61: Síntese de 2-[6-(aminometil)-2- (dimetilamino)pirimidin-4-il]-5-(trifluorometil)fenol (D-61)
(Etapa 1) Síntese de 4-cloro-6-[4- metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-N, N- dimetil-pirimidin-2-amina
[00416] Para 4,6-dicloro-N, N-dimetil-pirimidin-2-amina (2,0 g, 10 mmol) obtido no Exemplo de Referência D-60, etapa 1, ácido [2-metóxi-4- (trifluorometil)fenil]borônico (2,3 g, 10 mmol) foram adicionados solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada (20 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL). À mistura de reação foi adicionado tetracistrifenolfosfinapaládio (0) (0,60 g, 0,52 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 6 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo) para resultar no composto do título (2,6 g, 7,8 mmol, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23(s, 6H). (Etapa 2) Síntese de 4-cloro-6-[2-hidróxi-4-(trifluorometil)fenil]-N, N- dimetil-pirimidin-2-amina
[00417] Uma solução do composto (0,30 g, 0,91 mmol) obtido na etapa 1, em diclorometano (20 mL) foi resfriada a -78°C, e foi adicionado 1 mol/L de tribrometo de boro (solução de diclorometano, 9,1 mL, 9,1 mmol). A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi ajustada para pH 8 com uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,25 g, 0,78 mmol, 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23(s, 6H). (Etapa 3) Síntese de 2-(dimetilamino)-6-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]pirimidina-4-carbonitrila
[00418] A uma solução do composto (0,80 g, 2,5 mmol) obtido na etapa 2 em sulfóxido de dimetila (40 mL) foi adicionada uma solução de cianeto de sódio (0,74 g, 15 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,28 g, 2,5 mmol) em água (8 mL). Após agitação a 27°C por 16 h, à mistura de reação foi adicionada a água, e a mistura foi extraída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,35 g, 1,1 mmol, 45%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 6H). (Etapa 4) Síntese de 2-[6-(aminometil)-2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]-5- (trifluorometil)fenol (D-61)
[00419] A uma solução do composto (0,47 g, 1,5 mmol) obtido na etapa 3 em ácido acético (100 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (0,25 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi filtrada, diclorometano foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em diclorometano (30 mL). Di-terc-butil dicarbonato (0,52 g, 2,4 mmol) e trietilamina (0,70 mL, 5,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título como uma forma protegida. Para a forma protegida obtida foi adicionado 4 mol/L de ácido clorídrico (solução de diclorometano, 150 mL) e a mistura foi agitada por 2,5 h, e concentrada sob pressão reduzida para resultar em 2 cloridrato do composto do título (0,32 g, 0,84 mmol, 55 %). MS (ESI) m/z 313 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 3H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.21 (s, 6H). Exemplo de Referência D-62: Síntese de 4-(aminometil)-2-[6- (trifluorometil)piridazin-3-il]fenol (D-62)
(Etapa 1) Síntese de ácido 5-ciano-2-metoxifenilborônico
[00420] A uma solução de 3-bromo-4-metoxibenzonitrila (15 g, 71 mmol) e borato de tri-isopropila (27 g, 0,14 mol) em tetra-hidrofurano (250 mL) 2,5 mol/L foi adicionada solução de n-butil-lítio (43 mL, 0,11 mol) a - 78°C e a mistura foi agitada por 2 h. À mistura de reação foi adicionada uma solução de ácido fosfórico aquoso a 7% (150 mL), e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente. Após a partição, a camada orgânica foi diluída com diclorometano e extraída com solução de hidróxido de sódio aquosa a 5% (300 mL). A camada aquosa foi lavada com dietil éter e ajustada para pH 2,5 com solução de ácido fosfórico aquosa a 85%. O material insolúvel foi coletado por filtração, lavado com água e pós-seco para resultar no composto do título (9,5 g, 54 mmol, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). (Etapa 2) Síntese de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazina
[00421] Para 6-(trifluorometil)piridazin-3-ol (3,0 g, 18 mmol) foi adicionado oxicloreto de fósforo (18 mL) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite, e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados diclorometano e gelo, e a mistura foi agitada por 30 min, e foi adicionada solução de carbonato de potássio aquosa saturada. A mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto do título (2,8 g, 15 mmol, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H). (Etapa 3) Síntese de 4-metóxi-3-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]benzonitrila
[00422] Para o composto (2,0 g, 11 mmol) obtido na etapa 1, o composto (1,9 g, 10 mmol) obtido na etapa 2 e carbonato de sódio (2,2 g, 20 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (40 mL) e água (10 mL). À mistura de reação foi adicionada 1,1- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (0,37 g, 0,50 mmol), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 2,5 h. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,4 g, 5,0 mmol, 50%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). (Etapa 3) Síntese de terc-butil N-[[4-metóxi-3-[6-(trifluorometil)piridazin-3- il]fenil]metil]carbamato
[00423] O composto (1,6 g, 5,7 mmol), obtido na etapa 2 foi dissolvido por adição de 2 mol/L de hidróxido de amônio (solução de metanol, 100 mL), níquel de Raney (0,80 g) foi adicionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido por adição de diclorometano (20 mL). À solução da reação foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,9 g, 8,7 mmol) e trietilamina (2,4 mL, 17 mmol), e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título (1,3 g, 3,3 mmol, 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H),4.89 (br s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). (Etapa 4) Síntese de 4-(aminometil)-2-[6-(trifluorometil)piridazin-3-il]fenol (D-62)
[00424] A uma solução do composto (1,1 g, 2,9 mmol), obtido na etapa 3 em diclorometano (15 mL) foi adicionado1 mol/L de tribrometo de boro (solução de diclorometano, 57 mL, 57 mmol) a -78°C. A mistura foi aquecida até em temperatura ambiente e agitada por 2 dias. À mistura de reação foi adicionado metanol (30 mL), e a mistura foi ajustada para pH 7-8 com uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido por adição de diclorometano (20 mL). Di-terc-butil dicarbonato (0,68 g, 3,1 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 8,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para resultar no composto do título como uma forma protegida (0,60 g). A uma solução da forma protegida obtida (0,60 g) em diclorometano (50 mL) adicionou-se 2 mol L/ácido clorídrico (solução de diclorometano, 200 mL) e a mistura foi agitada por 2 h, e concentrada sob pressão reduzida para resultar em cloridrato do composto do título (0,50 g, 1,6 mmol, 57%). MS (ESI) m/z 270 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36-8.28 (m, 4H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H). Exemplo de Referência D-63: Síntese de 4-(aminometil)-6-[4- (trifluorometil)fenil]ditrifluoroacetato pirimidin-2-amina (D-63)
[00425] A uma solução do composto (253 mg, 0,50 mmol) obtido no Exemplo de Referência D-59, etapa 1 em N, N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionado 4-metoxibenzilamina (0,50 mL, 3,6 mmol) e a mistura foi agitada com aquecimento a 100°C por 10 min utilizando um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado ácido trifluoroacético (7 mL) e a mistura foi agitada a 80°C por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (54 mg, 0,11 mmol, 22%). MS (ESI) m/z 269 (M+H)+ Exemplo de Referência E-1: Síntese de [2-(trifluorometil)-4-pirídil]metanol (E-1)
[00426] Uma solução de ácido 2-(trifluorometil)isonicotínico (10,0 g, 52,4 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi resfriada a 0°C, 1 mol/L de uma solução de borano-tetra-hidrofurano (105 mL, 105 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio ambiente e a mistura foi agitada a 75°C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (5,60 g, 31,6 mmol, 60%). MS (ESI) m/z 178 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H). 5.62 (br-s, 1H), 4.66 (s, 2H), Exemplo de Referência E-2: Síntese de [2-(dimetilamino)-4-piridil]metanol (E-2)
[00427] A uma solução de (2-cloro-4-piridil)metanol (1,0 g, 7,0 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado 2 mol/L de solução de dimetilamina-tetra-hidrofurano (20 mL, 40 mmol), e a mistura foi agitada com aquecimento em um autoclave sob uma atmosfera de nitrogênio a 200°C por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila) para resultar no composto do título (0,27 g, 1,7 mmol, 25%). MS (ESI) m/z 153 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.09 (s, 6H). Exemplo de Referência E-3: Síntese de [5-(dimetilamino)-3-piridil]metanol (E-3)
[00428] Metil éster do ácido 5-(dimetilamino)piridina-3-carboxílico (0,10 g, 0,56 mmol) foi dissolvido por adição de tetra-hidrofurano (5,6 mL) e 2 mol/L-boro-hidreto de lítio (solução de tetra-hidrofurano, 2 mL, 4 mmol) foi adicionado a 0°C. Depois de se agitar por 2 h, a mistura foi aquecida a 23°C e agitada durante a noite. 1 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado lentamente, e a mistura foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título como um produto em bruto. MS (ESI) m/z 153 (M+H)+ Exemplo de Referência E-4: Síntese de 6-metil-2-[5-trifluorometil]-2-piridil- 1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-diona (E-4)
[00429] A 2-bromo-5-trifluorometilpiridina (7,79 g, 34,4 mmol) e boronato de tri-isopropila (9,6 mL, 40 mmol) foi adicionado tetra-hidrofurano (100 mL), e a mistura foi resfriada até a -78°C, e 2,5 mol/L de n-butil-lítio (solução de hexano, 13,8 mL, 34,4 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78°C por 1 h, a mistura foi aquecida a 23°C e ainda agitada por 3 h. Uma solução de ácido N-metiliminodiacético (8,61 g, 58,5 mmol) em sulfóxido de dimetila (68 mL) foi preparada separadamente e colocada em um balão de três gargalos, equipado com um funil de gotejamento e um aparelho de destilação, e o balão foi aquecido até que a temperatura interior tenha atingido 115°. A mistura de reação anterior foi colocada em um funil de gotejamento, e adicionada gota a gota por cerca de 1 hora enquanto controla a taxa de adição de modo que a temperatura interior seria 110 - 120°C. Neste caso, o tetra-hidrofurano foi evaporado rapidamente. Depois de completar a adição, gota a gota, a temperatura foi baixada a 50°C, e sulfóxido de dimetila foi evaporado sob pressão reduzida (250 mTorr). O resíduo foi lavado com dietil éter e o sólido obtido foi seco sob pressão reduzida para resultar no composto do título (3,43 g, 11,4 mmol, 33%). MS (ESI) m/z 303 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (s, 3H). Exemplo 1: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[(4-cianofenil) metóxi]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (1)
[00430] A uma solução de C-1 (40 mg, 0,10 mmol), 4-hidróxi- benzonitrila (20 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foram adicionados trifenilfosfina (52 mg, 0,20 mmol) e azodicarboxilato de di- isopropila (0,039 mL, 0,20 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (40 mg, 0,077 mmol, 77%). MS (ESI) m/z 516 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 8.5, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.2, 1.4, 1.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H).
[00431] Exemplo 2 a Exemplo 36 descrito na Tabela 20 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 1. [Tabela 20-1]
[Tabela 20-2] 
[Tabela 20-3] 
[Tabela 20-4] 
[Tabela 20-5] 
Exemplo 37: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3- benziloxifenil)metil]pirrolidina-2-carboxamida (37)
[00432] Para B-1 (2,00 g, 6,76 mmol), D-1 (1,69 g, 6,76 mmol), cloridrato de WSC (1,43 g, 7,44 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,92 g, 6,76 mmol) foram adicionados diclorometano (35 mL) e trietilamina (1,23 mL, 9,80 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (2,25 g, 4,597 mmol, 69%). MS (ESI) m/z 491 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.9, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 1H). Exemplo 84: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]pirrolidina-2-carboxamida (84)
[00433] A B-1 (30 mg, 0,10 mmol), D-16 (25 mg, 0,10 mmol), cloridrato de WSC (38 mg, 0,20 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (27 mg, 0,20 mmol) foram adicionados diclorometano (1 mL) e trietilamina (42 μL, 0,30 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (34 mg, 0,064 mmol, 64%). MS (ESI) m/z 531 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 6.2, 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 5.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H). Exemplo 104: Síntese de (2S)-2-(benzofuran-2-ilsulfonilamino)-N-[[6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]-metil]-propanamida (104)
[00434] A B-15 (16 mg, 0,059 mmol), D-16 (15 mg, 0,059 mmol), cloridrato de WSC (14 mg, 0,071 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (8 mg, 0,06 mmol) foram adicionados diclorometano (2 mL) e trietilamina (0,012 mL, 0,089 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (19 mg, 0,030 mmol, 51%). MS (ESI) m/z 505 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 5.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dq, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Exemplo 109: Síntese de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonilamino]-N- [[6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]-metil]-propanamida (109)
[00435] A B-16 (20 mg, 0,070 mmol), D-16 (18 mg, 0,070 mmol), cloridrato de WSC (16 mg, 0,084 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (9 mg, 0,07 mmol) foram adicionados diclorometano (2 mL) e trietilamina (0,015 mL, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (28 mg, 0,043 mmol, 62%). MS (ESI) m/z 523 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.11 (dq, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[00436] Exemplo 38 a Exemplo 74, Exemplo 76 a Exemplo 80, Exemplo 84, Exemplo 86 a Exemplo 103, Exemplo 105 a Exemplo 108 e Exemplo 110 a Exemplo 111 descritos na Tabela 21 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 37. [Tabela 21-1]
[Tabela 21-2] 
[Tabela 21-3] 
[Tabela 21-4] 
[Tabela 21-5] 
[Tabela 21-6] 
[Tabela 21-7] 
[Tabela 21-8] 
[Tabela 21-9] 
[Tabela 21-10] 
[Tabela 21-11] 
Exemplo 112: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(2-fenil-4- piridil)metil]pirrolidina-2-carboxamida (112)
[00437] A C-4 (30 mg, 0,072 mmol), ácido fenilborônico (17 mg, 0,14 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (5 mg, 0,007 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 mL) e uma solução de 1 mol/L de carbonato de sódio aquoso (1 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. À mistura de reação foi adicionado acetonitrila (2 mL), a camada orgânica foi retirada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (40 mg, 0,069 mmol, 96%). MS (ESI) m/z 462 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J= 5.9, 5.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.0, 1.4, 1.4 Hz, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.33 (m, 6H), 4.52 (dd, J= 16.7, 5.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 16.7, 5.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H). Exemplo 117: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-(4- cianofenil)-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (117)
[00438] A C-4 (42 mg, 0,10 mmol), ácido 4-cianofenilborônico (29 mg, 0,20 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (7,3 mg, 0,010 mmol) foram adicionados 1,4- dioxano (1 mL) e uma solução de 1 mol/L de carbonato de sódio aquoso (1 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (38 mg, 0,069 mmol, 96%). MS (ESI) m/z 487 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 6.2, 5.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 3H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 16.5, 5.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 1H). Exemplo 123: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (123)
[00439] A C-4 (21 mg, 0,050 mmol), ácido 2-hidróxi-4-trifluorometilf (21 mg, 0,10 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (4 mg, 0,005 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (0,7 mL) e 1 mol/L de uma solução de carbonato de sódio aquosa (0,7 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação foi neutralizada com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (24 mg, 0,036 mmol, 72%). MS (ESI) m/z 546 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.67 (brs, 1H), 8.93 (dd, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H). Exemplo 124: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (124)
[00440] A C-4 (42 mg, 0,10 mmol), [6-(trifluorometil)-3- piridil]borônico (38 mg, 0,20 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (7 mg, 0,01 mmol) foram adicionados 1,4- dioxano (1 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (1 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (44 mg, 0,068 mmol, 68%). MS (ESI) m/z 531 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H).
[00441] Exemplo 113 a Exemplo 116, Exemplo 118 a Exemplo 122 e Exemplo 125 a Exemplo 175 descritos na Tabela 22 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 112. [Tabela 22-1]
[Tabela 22-2] 
[Tabela 22-3] 
[Tabela 22-4] 
[Tabela 22-5] 
[Tabela 22-6] 
[Tabela 22-7] 
[Tabela 22-8] 
[Tabela 22-9] 
Exemplo 176: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-(1H-indol-2- il)-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (176)
[00442] A C-4 (21 mg, 0,050 mmol), ácido N-Boc-indol-2-borônico (26 mg, 0,10 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenedicloropalladium (II) (4 mg, 0,005 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (0,8 mL) e 1 mol/L de uma solução de carbonato de sódio aquosa (0,8 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. À mistura de reação foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (19 mg, 0,031 mmol, 61%). MS (ESI) m/z 501 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H).
[00443] Exemplo 177 descrito na Tabela 23 foi sintetizado utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e os reagentes correspondentes disponíveis comercialmente e por uma operação semelhante à do Exemplo 176. [Tabela 23]
Exemplo 178: Síntese de (2S) -1- (benzofuran-2-ilsulfonil) -N - [[2- [5- (trifluorometil) -2-piridil] -4-piridil] metil] pirrolidina-2-carboxamida (178)
[00444] A C-5 (42 mg, 0,10 mmol), E-4 (30 mg, 0,10 mmol) e tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (1,4 mg, 0,0015 mol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil (2,9 mg, 0,006 mmol), acetato de cobre (9,1 mg, 0,05 mmol), carbonato de potássio (69 mg, 0,5 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (0,8 mL) e 2-propanol (0,2 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 130°C por 20 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (15 mg, 0,028 mmol, 28%). MS (ESI) m/z 531 (M+H)+ Exemplo 179: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[4-[5- (trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (179)
[00445] A C-9 (42 mg, 0,10 mmol), E-4 (30 mg, 0,10 mmol) e tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (1,4 mg, 0,0015 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil (2,9 mg, 0,006 mmol), acetato de cobre (9,1 mg, 0,05 mmol), carbonato de potássio (69 mg, 0,5 mmol) foram adicionados N, N-dimetilformamida (0,8 mL) e 2-propanol (0,2 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 130°C por 20 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (10 mg, 0,019 mmol, 19%). MS (ESI) m/z 531 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 6.1, 5.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 7.4, 0.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 1H). [Tabela 24]
Exemplo 180: Síntese de (2S)-2-(benzofuran-2-ilsulfonilamino)-N-[[2-[2- hidróxi-4-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-metil]-propanamida (180) (Etapa 1) Síntese de 2-[2-hidróxi-4-(trifluorometil)fenil]piridina-4- carbonitrila
[00446] A 2-cloro-4-cianopiridina (69 mg, 0,50 mmol), ácido 2- hidróxi-4-trifluorometilfenilborônico (0,10 g, 0,50 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (37 mg, 0,050 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (1 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação foi neutralizada com ácido trifluoroacético (0,2 mL), e purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (66 mg, 0,25 mmol, 50%). MS (ESI) m/z 265 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de 2-[4-(aminometil)-2-piridil]-5-(trifluorometil)fenol
[00447] O composto (66 mg, 0,25 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido em etanol (10 mL), e a mistura foi reduzida utilizando um aparelho de hidrogenação de fluxo (H-cube, fabricado por ThalesNano Nanotechnology) sob as condições de Pd/C a 10% (30 mm), 65°C, 50 bar (5 MPa), vazão 1 mL/min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto do título (45 mg, 0,17 mmol, 67%). MS (ESI) m/z 269 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de (2S)-2-(benzofuran-2-ilsulfonilamino)-N-[[2-[2-hidróxi- 4-(trifluorometil)fenil]-4-piridil]-metil]-propanamida (180)
[00448] Usando o composto obtido na etapa 2 em vez de D-1, e por uma operação semelhante à do Exemplo 37, trifluoroacetato do composto do título foi obtido (rendimento de 60%). MS (ESI) m/z 520 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.47 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.9, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 16.6, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 4.07 (dq, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[00449] Exemplo 181 descrito na Tabela 25 foi sintetizado utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 180. [Tabela 25]
Exemplo 182: Síntese de (2S)-2-(benzofuran-2-ilsulfonilamino)-N-[[3-[(4- cianofenil) metóxi]fenil]metil] propanamida (182)
[00450] A uma solução de terc-butil N-[(3- hidroxifenil)metil]carbamato (50 mg, 0,22 mmol), foi adicionado 4-hidróxi- benzonitrila (45 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (2 mL) de trifenilfosfina (117 mg, 0,44 mmol) e azodicarboxilato de di-isopropila (0,088 mL, 0,44 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e neutralizada com 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar em 4 -[[3- fenoxi (aminometil)]metil]benzonitrila na forma de um produto em bruto (0,22 g).
[00451] Para 4 -[[3-(aminometil)fenoxi]metil]benzonitrila obtido como um produto em bruto (0,11 g), B-15 (27 mg, 0,10 mmol), cloridrato de WSC (23 mg, 0,12 mmol) e 1-hidróxi -7-azabenzotriazol (14 mg, 0,10 mmol) foram adicionados diclorometano (2 mL) e trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (49 mg, 0,10 mmol, 100%). MS (ESI) m/z 490 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J= 7.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.02 (dq, J = 8.3, 7.0 Hz 1H), 1.18 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
[00452] Exemplo 183 a Exemplo 185 descritos na Tabela 26 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 182. [Tabela 26]
Exemplo 186: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[[4- (trifluorometil)fenil]metilamino]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (186) 
[00453] A tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,5 mg, 0,0060 mmol) e (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (7,4 mg, 0,012 mmol) foi adicionado tolueno (2 mL), e gás de argônio foi soprado contra a mistura por 20 min. Foram adicionados 4-C (50 mg, 0,12 mmol), 4- (trifluorometil)benzilamina (0,034 mL, 0,24 mmol) e terc-butóxido de sódio (22 mg, 0,23 mmol) e o tubo vedado, e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (2,6 mg, 0,0039 mmol, 3%). MS (ESI) m/z 559 (M+H)+ Exemplo 187: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trífluorometil)fenil] metóxi]fenil]metil]-3,6-di-hidro-2H-piridina -2- carboxamida (187)
(Etapa 1) Síntese de N (2S)-[(3-{[4-(trifluorometil)fenil] metóxi}fenil)metil]- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-2-carboxamida
[00454] Diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido (S)-N-Boc- 1,2,3,6-tetra-hidro-2-piridinocarboxílico em suspensão (0,10 g, 0,44 mmol), D-2 (0,15 g, 0,46 mmol), cloridrato de WSC (0,10 g, 0,53 mmol) e 1-hidróxi- 7-azabenzotriazol (60 mg, 0,44 mmol), trietilamina (0,092 mL, 0,66 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada sucessivamente com 0,5 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa, solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado 4 mol/L de solução de ácido clorídrico/1,4-dioxano (3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi evaporado para resultar no composto do título (0,19 g, 0,44 mmol, 99%). MS (ESI) m/z 391 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenil] metóxi]fenil]metil]-3,6-di-hidro-2H- piridina-2- carboxamida (187)
[00455] Ao composto (40 mg, 0,094 mmol) obtido na etapa 1 e benzofuran-2-ilsulfonilcloreto (22 mg, 0,11 mmol) foram adicionados acetonitrila (1 mL) e trietilamina (0,033 mL, 0,23 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (27 mg, 0,047 mmol, 50%). MS (ESI) m/z 571 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 4H), 7.50 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H). Exemplo 188: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3- benzilsulfinilfenil)metil]pirrolidina-2-carboxamida (188)
[00456] A uma solução de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3- benzilsulfanilfenil)metil]pirrolidina-2-carboxamida (57) (16 mg, 0,032 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (7,6 mg, 0,044 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (9,6 mg, 0,018 mmol, 57%). MS (ESI) m/z 523 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (ddd, J= 6.2, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 8.2, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 12.7, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 10.1, 7.0, 5.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H). Exemplo 189: Síntese de (2S)-3-terc-butóxi-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il) sulfonilamino]-N -[[3-[ 6-trifluorometil-3 -piridil]fenil] -metil] -propanamida (189)
(Etapa 1) Síntese de ácido (2S)-3-terc-butóxi-2-[(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonilamino]propanoico
[00457] A A-3 (0,23 g, 1,0 mmol) e cloridrato metil éster de O-terc- butil-L-serina (0,21 g, 1,0 mmol) foram adicionados acetonitrila (5 mL) e trietilamina (0,30 mL, 2,2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado tetra-hidrofurano (5 mL), metanol (0,5 mL) e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (1,2 mL, 1,2 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. À mistura de reação foi adicionada 2 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa (0,5 mL) e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada 1 mol/L de solução de ácido clorídrico aquosa (4 mL), e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado para resultar no composto do título (0,30 g, 0,84 mmol, 84%). MS (ESI) m/z 360 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-3-terc-butóxi-2-[(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonilamino]-N-[[3-[6-trifluorometil-3-piridil]fenil]metil]propanamida (189)
[00458] Usando o composto obtido na etapa 1 e D-9 em vez de B-1 e D-1, e por uma operação semelhante à do Exemplo 37, o composto do título foi obtido (rendimento de 31%). MS (ESI) m/z 594 (M+H)+ Exemplo 190: Síntese de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il) sulfonilamino]-N- [[6-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidin-4-il]-metil]-propanamida (190)
[00459] A B-16 (29 mg, 0,10 mmol), D-38 (31 mg, 0,10 mmol), cloridrato de WSC (38 mg, 0,20 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (27 mg, 0,20 mmol) foram adicionados trietilamina (42 μL, 0,30 mmol) e diclorometano (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (45 mg, 0,084 mmol, 84%). MS (ESI) m/z 539 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.34 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Exemplo 191: Síntese de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il) sulfonilamino]-N- [[6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]pirimidin-4-il]-metil]-propanamida (191)
[00460] A B-16 (29 mg, 0,10 mmol), D-40 (29 mg, 0,10 mmol), cloridrato de WSC (38 mg, 0,20 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (27 mg, 0,20 mmol) foram adicionados trietilamina (42 μL, 0,30 mmol) e diclorometano (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (22 mg, 0,042 mmol, 42%). MS (ESI) m/z 524 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Exemplo 192: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[4-[5- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-2-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (192)
[00461] A B-1 (30 mg, 0,10 mmol), D-33 (29 mg, 0,10 mmol), cloridrato de WSC (27 mg, 0,12 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,10 mmol) foram adicionados trietilamina (21 μL, 0,15 mmol) e diclorometano (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (36 mg, 0,056 mmol, 56%). MS (ESI) m/z 532 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.20 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H). Exemplo 193: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[4-hidróxi-3-[5- (trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (193)
[00462] Para B-1 (30 mg, 0,10 mmol), D-48 (31 mg, 0,10 mmol), cloridrato de WSC (27 mg, 0,12 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,10 mmol) foram adicionados trietilamina (21 μL, 0,15 mmol) e diclorometano (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (37 mg, 0,068 mmol, 68%). MS (ESI) m/z 546 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H).
[00463] Exemplo 194 a Exemplo 276 descritos na Tabela 27 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 37. [Tabela 27-1]
[Tabela 27-2] 
[Tabela 27-3] 
[Tabela 27-4] 
[Tabela 27-5] 
[Tabela 27-6] 
[Tabela 27-7] 
[Tabela 27-8] 
[Tabela 27-9] 
[Tabela 27-10] 
[Tabela 27-11] 
[Tabela 27-12] 
[00464] Exemplo 277 a Exemplo 286 descritos na Tabela 28 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e por uma operação semelhante à do Exemplo 112. [Tabela 28-1]
[Tabela 28-2] 
Exemplo 287: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(1S)-1-[3-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]etil]pirrolidina-2-carboxamida (287) 
(Etapa 1) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(1S)-1-(3- bromofenil)etil]pirrolidina-2-carboxamida
[00465] A B-1 (30 mg, 0,10 mmol), (1S)-1-(3-bromofenil)etilamina (0,015 mL, 0,10 mmol), cloridrato de WSC (27 mg, 0,12 mmol) e 1-hidróxi- 7-azabenzotriazol (14 mg, 0,15 mmol) foi adicionado diclorometano (1 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi partilhada por adição de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (42 mg, 0,088 mmol, 88%). MS (ESI) m/z 477 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(1S)-1-[3-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]etil]pirrolidina-2-carboxamida (287)
[00466] Usando o composto obtido na etapa 1 e ácido [6- (trifluorometil)-3-piridil]borônico em vez de C-4 e ácido fenilborônico, e por uma operação semelhante à do Exemplo 112, foi obtido o composto do título (rendimento de 57%). MS (ESI) m/z 544 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 7.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 5.04 (dq, J= 8.2, 7.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H). Exemplo 288: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[6-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]pirrolidina-2-carboxamida (288) (Etapa 1) Síntese de 4-[2-benziloxi-4-(trifluorometil)fenil]-6-cianopirimidina
[00467] A ácido 2-benziloxi-4-trifluorometilfenilborônico (0,25 g, 0,84 mmol), 4,6-dicloropirimidina (0,13 g, 0,84 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (62 mg, 0,084 mmol) foram adicionados 1,4- dioxano (5 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (5 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 20 min. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado sulfóxido de dimetila (2 mL), água (0,6 mL), cianeto de sódio (0,12 g, 2,5 mmol) e 1,8-diazabiciclo[2.2.2]octano (19 mg, 0,17 mmol) e a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (0,18 g, 0,52 mmol, 61%). MS (ESI) m/z 356 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[{6-[2-hidróxi-4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il}metil]pirrolidina-2- carboxamida (288)
[00468] O composto (50 mg, 0,14 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido por adição de etanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL). Foi adicionado paládio/carbono a 10% (15 mg), e a mistura foi agitada a pressão normal sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado B-1 (47 mg, 0,16 mmol), cloridrato de WSC (37 mg, 0,19 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (22 mg, 0,16 mmol) e diclorometano (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (41 mg, 0,075 mmol, 53%). MS (ESI) m/z 547 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 17.3, 6.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 5.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H).
[00469] Exemplo 289 a Exemplo 290 descritos na Tabela 29 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e por uma operação semelhante à do Exemplo 288. [Tabela 29]
Exemplo 291: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[5- (trifluorometil)-2-piridil]metóxi]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (291) 
(Etapa 1) Síntese de [5-(trifluorometil)-2-piridil]metanol
[00470] Uma solução de ácido 5-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico (0,19 g, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi resfriada a 0°C, trietilamina (0,18 mL, 1,3 mmol) e cloroformato de etila (0,11 mL, 1,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 10 min. A mistura de reação foi filtrada, ao filtrado foram adicionados boro-hidreto de sódio (49 mg, 1,3 mmol) e um pedaço de gelo, e a mistura foi agitada a 0°C por 1 h. À mistura de reação foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa e a mistura foi agitada por 30 min, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado para resultar no composto do título como um produto grosseiramente purificado (0,12 g). MS (ESI) m/z 178 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3 -[[5- (trifluorometil)-2-piridil] metóxi]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (291)
[00471] O produto grosseiramente purificado (20 mg) obtido na etapa 1 e C-1 (40 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido por adição de diclorometano (2 mL). Foi adicionado trifenilfosfina (39 mg, 0,15 mmol) e azodicarboxilato de di- isopropila (0,032 mL, 0,15 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (11 mg, 0,019 mmol, 19%). MS (ESI) m/z 560 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (brs, 1H), 8.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.56 (ddd, J= 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H). Exemplo 292: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[2- (metilamino)fenil]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (292)
(Etapa 1) Síntese de (2S)-N-[[2-(2-aminofenil)-4-piridil]metil]-1-(benzofuran- 2-ilsulfonil)pirrolidina-2-carboxamida
[00472] A C-4 (84 mg, 0,20 mmol), ácido 2-(terc- butoxicarbonilamino)fenil]borônico (47 mg, 0,20 mmol), e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (15 mg, 0,020 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1,4 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (1,4 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi neutralizada com ácido trifluoroacético, purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%). O composto obtido foi dissolvido em diclorometano (1 mL), ácido trifluoroacético (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e concentrado sob pressão reduzida para resultar em 2 trifluoroacetato do composto do título (42 mg, 0,088 mmol, 44%). MS (ESI) m/z 477 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[2- (metilamino)fenil]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (292)
[00473] A uma solução do composto (15 mg, 0,031 mmol) obtido na etapa 1 em acetonitrila (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (4,3 mg, 0,031 mmol) e iodeto de metila (0,014 mL, 0,031 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em 2 trifluoroacetato do composto do título (2,5 mg, 0,0041 mmol, 13%). MS (ESI) m/z 491 (M+H)+ Exemplo 293: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-(4- cianofenil)-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carbotioamida (293)
[00474] A (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-(4-cianofenil)-4- piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (117) (50 mg, 0,10 mmol) e reagente Lawesson (50 mg, 0,12 mmol) foi adicionado tetra-hidrofurano (2 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (4,3 mg, 0,0070 mmol, 7,0%). MS (ESI) m/z 503 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (dd, J = 6.5, 5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.03 - 7.94 (m, 3H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.93 - 1.51 (m, 4H). Exemplo 294: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (294)
[00475] A C-4 (42 mg, 0,10 mmol), ácido [2-tetra-hidropiran-2-il-5- (trifluorometil)pirazol-3-il]borônico (53 mg, 0,20 mmol), fosfato de potássio (64 mg, 0,30 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (5,7 mg, 0,005 mmol), foi adicionado tolueno (3 mL). A mistura foi sucessivamente agitada com aquecimento por meio de um reator de micro-ondas a 100°C por 20 min, 130°C por 10 min, e 130°C por 30 min, e a mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/diclorometano). Para o composto obtido foram adicionados diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Acetonitrila e água foram adicionados e a mistura foi seca por congelamento para resultar em trifluoroacetato do composto do título (5,0 mg, 0,0078 mmol, 8%). MS (ESI) m/z 520 (M+H)+ Exemplo 295: Síntese de [3-[[[(2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonilpirrolidina-2-carbonil]amino]metil]fenil]éster de ácido 5- fluorobenzofuran-2-sulfônico (295)
[00476] A uma solução de C-2 (21 mg, 0,050 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicionados A-3 (14 mg, 0,060 mmol) e trietilamina (0,010 mL, 0,075 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água- acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (28 mg, 0,045 mmol, 90%). MS (ESI) m/z 617 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 9.3, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.8, 1.4, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.57 (ddd, J = 9.5, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H). Exemplo 296: Síntese de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfoml-N-[[3-[4- (trifluorometil)anilino]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (296)
[00477] A C-10 (47 mg, 0,089 mmol) foi adicionado 4- aminobenzotrifluoreto (0,017 mL, 0,13 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (2,0 mg, 0,0022 mmol), diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’ -tri- isopropilbifenil (4,2 mg, 0,0089 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,17 g, 0,18 mmol) foi adicionado tolueno (1,0 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 24 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (26 mg, 0,047 mmol, 53%). MS (ESI) m/z 562 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H). Exemplo 297: Síntese de (2S)-1-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-N-[[3-[(E)- 2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (297)
[00478] A C-10 (86 mg, 0,16 mmol) e 4-(trifluorometil)estireno (56 mg, 0,33 mmol), acetato de paládio (II) (3,7 mg, 0,016 mmol), trifenilfosfina (8,6 mg, 0,033 mmol) e trietilamina (0,11 mL, 0,82 mmol) foi adicionado N, N-dimetilformamida (1,6 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 24 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (18 mg, 0,031 mmol, 19%). MS (ESI) m/z 573 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 1H). Exemplo 298: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3 -[[4- (trifluorometil)fenoxi]metil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (298) (Etapa 1) Síntese de 3-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]benzonitrila
[00479] A álcool 3-cianobenzílico (0,050 mL, 0,45 mmol), azodicarboxilato de di-isopropila (0,13 mL, 0,68 mmol), trifenilfosfina (0,18 g, 0,68 mmol), 4-hidroxibenzotrifluoreto (0,088 g, 0,54 mmol) foi adicionado tetra-hidrofurano (4,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (53 mg, 0,19 mmol, 42%). MS (ESI) m/z 278 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenoxi]metil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (298)
[00480] O composto (53 mg, 0,19 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido por adição de tetra-hidrofurano (1,9 mL), 0,95 mol/L de borano (solução de tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,29 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. À mistura de reação foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico até a mistura atingir pH 1, e a mistura foi agitada por 10 min. 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido, B-1 (56 mg, 0,19 mmol), trietilamina (0,040 mL, 0,29 mmol), cloridrato de WSC (55 mg, 0,29 mmol) e 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (13 mg, 0,095 mmol) foi adicionado diclorometano (1,9 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (34 mg, 0,060 mmol, 32%). MS (ESI) m/z 559 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H).
[00481] Exemplo 299 descrito na Tabela 30 foi sintetizado utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e o reagente correspondente disponível comercialmente e por uma operação semelhante à do Exemplo 298. [Tabela 30]
Exemplo 300: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3 -[[4- (trifluorometil) benzoil] amino]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (300) 
[00482] A 3-aminobenzonitrila (0,050 g, 0,42 mmol) e 4- trifluorometilbenzoilcloreto (0,075 g, 0,51 mmol) e trietilamina (0,088 mL, 0,64 mmol) foi adicionado diclorometano (4,2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido por adição de ácido acético (2,1 mL) e metanol (2,1 mL), 10% paládio/carbono (25 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a pressão normal sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 5 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido (0,34 g) e B-1 (76 mg, 0,26 mmol), trietilamina (0,054 mL, 0,39 mmol), cloridrato de WSC (74 mg, 0,39 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (18 mg, 0,13 mmol) foi adicionado N, N- dimetilformamida (2,6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (0,13 g, 0,23 mmol, 55%). MS (ESI) m/z 572 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (ddd, J= 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J= 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
[00483] Exemplo 301 a Exemplo 306 descritos na Tabela 31 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 37. [Tabela 31]
Exemplo 307: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[4-fluoro-3-[4- (trifluorometil)fenil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (307)
[00484] (Etapa 1) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3- bromo-4-fluoro-fenil)metil]pirrolidina-2-carboxamida A B-1 (0,30 g, 1,0 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzilamina (0,24 g, 1,0 mmol), cloridrato de WSC (0,38 g, 2,0 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,27 g, 2,0 mmol) foram adicionados diclorometano (10 mL) e trietilamina (0,54 mL, 3,0 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi partilhada por adição de diclorometano e solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título como um produto grosseiramente purificado (0,54 g). MS (ESI) m/z 481 (M+H)+(Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2- ilsulfonil)-N-[[4-fluoro-3-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]metil]pirrolidina-2- carboxamida (307)
[00485] Ao produto grosseiramente purificado (48 mg) obtido na etapa 1, ácido 4-(trifluorometil) fenilborônico (19 mg, 0,10 mmol), e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (7,3 mg, 0,010 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (0,7 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (0,7 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi neutralizada com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (21 mg, 0,039 mmol, 39%). MS (ESI) m/z 547 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).
[00486] Exemplo 308 descrito na Tabela 32 foi sintetizado utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 307. [Tabela 32]
Exemplo 309: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[4-fluoro-3-[5- (trifluorometil)-2-piridil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (309) 
[00487] Usando o composto obtido no Exemplo 307, etapa 1, em vez de C-5, e por uma operação semelhante à do Exemplo 178, o composto do título foi obtido (rendimento de 3%). MS (ESI) m/z 279 (M+H)+ Exemplo 310: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-metóxi-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (310)
(Etapa 1) Síntese de 3-metóxi-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]benzonitrila
[00488] A 3-bromo-5-metoxibenzonitrila (0,11 g, 0,50 mmol), ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico (95 mg, 0,50 mmol), e 1,1’- bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio (II) (37 mg, 0,050 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (5 mL) e uma solução de 1 mol/L de carbonato de sódio aquoso (5 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 20 min. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (84 mg, 0,030 mmol, 61%). MS (ESI) m/z 279 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de [3-metóxi-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]fenil]metilamina
[00489] A uma solução do composto (0,28 g, 1,0 mmol) obtido na etapa 1, em ácido acético (5 mL) foi adicionado paládio/carbono a 10% (240 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (0,10 g, 0,26 mmol, 26%). MS (ESI) m/z 283 (M+H)+ (Etapa 3) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-metóxi-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (310)
[00490] Usando o composto obtido na etapa 2 em vez de D-1, e por uma operação semelhante à do Exemplo 37, o composto do título foi obtido (rendimento de 16%). MS (ESI) m/z 560 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.3, 5.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H). Exemplo 311: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-isobutóxi-6- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]pirrolidina-2-carboxamida (311)
(Etapa 1) Síntese de terc-butil N-[[2-benzilsulfanil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]carbamato A uma solução de terc-butil-N-prop-2-inil carbamato (5,0 g, 32 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foram adicionados 4-trifluorometilbenzoilcloreto (4,3 mL, 29 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (0,25 g, 0,36 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,25 g, 1,3 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. Trietilamina (5,5 mL, 39 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 min. Utilizando uma pequena quantidade de gel de sílica, o material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila (300 mL), e cloridrato de S-benzilisotioureia (7,5 g, 37 mmol) e carbonato de potássio (6,0 g, 43 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante a noite, foi adicionado diclorometano e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (4,0 g, 8,4 mmol, 26%). MS (ESI) m/z 476 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-benzilsulfanil-6- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]pirrolidina-2-carboxamida
[00491] Ao composto (0,48 g, 1,0 mmol) obtido na etapa 1 foi adicionado 4 mol /L de ácido clorídrico (solução de 1,4-dioxano, 5 mL, 20 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado B-1 (0,30 g, 1,0 mmol), cloridrato de WSC (0,29 g, 1,5 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,14 g, 1,0 mmol), diclorometano (5 mL) e trietilamina (0,20 mL, 1,4 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (0,13 g, 0,20 mmol, 20%). MS (ESI) m/z 653 (M+H)+ (Etapa 3) (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-benzilsulfonil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]pirrolidina-2-carboxamida A uma solução do composto (0,16 g, 0,25 mmol) obtido na etapa 2 em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (0,42 g, 2,5 mmol) em 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. À mistura de reação foi adicionado 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (0,15 g, 0,23 mmol, 92%). MS (ESI) m/z 685 (M+H)+ (Etapa 4) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-isobutóxi-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]pirrolidina-2-carboxamida (311)
[00492] A 2-metil-1-propanol (0,20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 4,8 mg, 0,12 mmol) e a mistura foi agitada por 5 min. Uma solução do composto (50 mg, 0,073 mmol) obtido na etapa 3 em N,N- dimetilformamida (1 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (4,8 mg, 0,0080 mmol, 11%). MS (ESI) m/z 603 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 6.2, 5.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H). Exemplo 312: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2- (dimetilamino)-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]pirrolidina-2- carboxamida(312)
[00493] A uma solução do composto (68 mg, 0,10 mmol) obtido no Exemplo 311, etapa 3, em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado 2 mol/L de dimetilamina (solução de tetra-hidrofurano, 0,30 mL, 0,60 mmol), e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (10 mg, 0,015 mmol, 15%). MS (ESI) m/z 574 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.1, 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H). Exemplo 313: Síntese de (2S)-2-[but-2-inil-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil- amino]-N-[[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-4-piridil]-metil]-propanamida (313)
[00494] A uma solução de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonilamino]-N-[[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-4-piridil]-metil]- propanamida (236) (30 mg, 0,058 mmol), carbonato de potássio (24 mg, 0,17 mmol) em N, N-dimetilformamida (0,6 mL) foi adicionado 1-bromo-2-butino (7,6 μL, 0,086 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Usando acetonitrila, o material insolúvel foi filtrado e purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (33 mg, 0,048 mmol, 83%). MS (ESI) m/z 575 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.74 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 3H). Exemplo 314: Síntese de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfoml-prop-2- inil-amino]-N-[[2-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-4-piridil]-metil]-propanamida (314)
[00495] Usando brometo de propargila em vez de 1-bromo-2-butino, e por uma operação semelhante à do Exemplo 313, trifluoroacetato do composto do título foi obtido (rendimento de 50%). MS (ESI) m/z 561 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.78 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 4H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H). Exemplo 315: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (315)
[00496] A 3-fluorobenzonitrila (73 mg, 0,19 mmol) e [4- (trifluorometil)fenil]metanotiol (0,15 g, 0,79 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,21 g, 1,8 mmol) foi adicionado N,N-dimetilformamida (1,6 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi dissolvido por adição de tetra-hidrofurano (3,0 mL), 0,95 mol/L de solução de borano-tetra-hidrofurano (3,2 mL, 3,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5,5 h. À mistura de reação foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, até pH 1 e a mistura foi agitada por 10 min. 1 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido, B-1 (59 mg, 0,20 mmol), trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol), cloridrato de WSC (58 mg, 0,30 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (14 mg, 0,10 mmol) foi adicionado acetonitrila (2,0 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (48 mg, 0,083 mmol, 14%). MS (ESI) m/z 575 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H). Exemplo 316: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenil]metilsulfinil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (316)
[00497] Para (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (315) (43 mg, 0,075 mmol diclorometano) e ácido 3-cloroperbenzoico (30 mg, 0,11 mmol) foi adicionado (1,5 mL) e a mistura foi agitada a 0°C por 5 h. À mistura de reação foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (2,3 mg, 0,0040 mmol, 5%). MS (ESI) m/z 591 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 3H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (dd, J= 12.7, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 1H). Exemplo 317: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[(E)-2-[4- (trifluorometil)fenil] vinil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (317)
(Etapa 1) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[(3- iodofenil)metil]pirrolidina-2-carboxamida
[00498] A B-1 (0,30 g, 1,0 mmol), cloridrato de 3-iodobenzilamina (0,33 mg, 1,2 mmol), trietilamina (0,43 mL, 3,1 mmol), cloridrato de WSC (0,29 g, 1,5 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (69 mg, 0,51 mmol) foi adicionado diclorometano (10 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (0,29 g, 0,56 mmol, 55%). MS (ESI) m/z 511 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[(E)-2-[4- (trifluorometil)fenil] vinil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (317)
[00499] Ao composto (96 mg, 0,19 mmol) obtido na etapa 1,4- (trifluorometil)estireno (65 mg, 0,38 mmol), acetato de paládio (II) (4,2 mg, 0,019 mmol), trifenilfosfina (9,9 mg, 0,038 mmol) e trietilamina (0,13 mL, 0,94 mmol) N, N-dimetilformamida foi adicionado (1,9 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 22 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (30 mg, 0,055 mmol, 29%). MS (ESI) m/z 555 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 6.1, 6.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 - 7.70 (m,4H), 7.61 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H). Exemplo 318: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[2-[4- (trifluorometil)fenil]etil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (318)
[00500] (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[(E)-2-[4- (trifluorometil)fenil] vinil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (317) (28 mg, 0,050 mmol) foi dissolvido pela adição de metanol (1,0 mL), foi adicionado paládio/carbono a 10% (15 mg), e a mistura foi agitada a pressão normal sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 5 h. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (20 mg, 0,036 mmol, 72%). MS (ESI) m/z 557 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 1H). Exemplo 319: Síntese de (2S)-N-[(3-benzilfenil)metil]-1-(5- fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-pirrolidina-2-carboxamida (319)
[00501] A C-10 (37 mg, 0,071 mmol) e 2-benzil-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,22 mL, 0,099 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (8,2 mg, 0,0071 mmol), trifenilfosfina (8,0 mg, 0,0304 mmol), óxido de prata (I) (26 mg, 0,11 mmol) e carbonato de potássio (15 mg, 0,11 mmol) 1,2- dimetoxietano (1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80°C por 20 h. O catalisador foi filtrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (8,8 mg, 0,018 mmol, 25%). MS (ESI) m/z 493 (M+H)+ Exemplo 320: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[[5- (trifluorometil)-2-piridil]amino]metil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (320)
(Etapa 1) Síntese de ácido 3-[[[5-(trifluorometil)-2-piridil] amino]metil]benzonitrila
[00502] A 3-cianobenzilalcohol (0,13 g, 0,95 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,088 mL, 1,1 mmol), piridina (0,12 mL, 1,4 mmol) diclorometano foi adicionado (4,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido, 2-amino-5-(trifluorometil)piridina (0,18 g, 1,1 mmol), iodeto de tetra-n-butilamônio (0,21 g, 0,56 mmol) e carbonato de potássio (0,23 g, 1,7 mmol) acetonitrila foi adicionado (5,5 mL), e a mistura foi agitada a 80°C por 21 h. O material insolúvel foi filtrado, concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para resultar no composto do título (38 mg, 0,014 mmol, 15%). MS (ESI) m/z 278 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[[5- (trifluorometil)-2-piridil]amino]metil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (320)
[00503] A hidreto de alumínio e lítio (12 mg, 0,28 mmol) foram adicionados tetra-hidrofurano (1,4 mL) e o composto (38 mg, 0,14 mmol) obtido na etapa 1, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. À mistura de reação foi adicionado 1,0 mol/L de solução de hidróxido de sódio aquosa, e o material insolúvel foi filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, B-1 (41 mg, 0,14 mmol), trietilamina (0,058 mL, 0,41 mmol), cloridrato de WSC (40 mg, 0,21 mmol) e 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (9,4 mg, 0,069 mmol) diclorometano (1,4 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (12 mg, 0,021 mmol, 15%). MS (ESI) m/z 559 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H). Exemplo 321: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[4- (trífluorometil)feml]sulfamlfeml]metil]pirrolidma-2-carboxamida (321)
[00504] Ao composto (0,19 g, 0,37 mmol) obtido no Exemplo 317, etapa 1, 4-(trifluorometil) tiofenol (0,054 mL, 0,41 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (8,5 mg, 0,0093 mmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (11 mg, 0,019 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,13 mL, 0,74 mmol) 1,4-dioxano (3,7 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento a 80°C por 12 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (0,13 g, 0,24 mmol, 64%). MS (ESI) m/z 561 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H). Exemplo 322: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[4- (trífluorometil)feml] sulfonilfenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (322)
[00505] Para (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[4- (trifluorometil)fenil]sulfanilfenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (321) (0,13 g, 0,24 mmol) e ácido 3-cloroperbenzoico (94 mg, 0,35 mmol) diclorometano foi adicionado (2,4 mL) e a mistura foi agitada a 0°C por 5 h. À mistura de reação foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (70 mg, 0,12 mmol, 50%). MS (ESI) m/z 593 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 1H). Exemplo 323: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[4- (trifluorometil)fenil] sulfinilfenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (323)
[00506] Para (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[4- (trifluorometil)fenil]sulfanilfenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (321) (0,13 g, 0,24 mmol) e ácido 3-cloroperbenzoico (94 mg, 0,35 mmol) diclorometano (2,4 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 5 h. À mistura de reação foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi agitada a extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (1,7 mg, 0,0030 mmol, 1%). MS (ESI) m/z 577 (M+H)+ Exemplo 324: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenil]metilsulfonil] fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (324)
[00507] A ((2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (315) (43 mg, 0,075 mmol) e ácido 3-cloroperbenzoico (30 mg, 0,11 mmol) foi adicionado diclorometano (1,5 mL) e a mistura foi agitada a 0°C por 5 h. À mistura de reação foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo0,1% de trifluoroacético ácido) para resultar no composto do título (24 mg, 0,040 mmol, 53%). MS (ESI) m/z 607 (M+H)+ Exemplo 325: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenil] sulfinilmetil] fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (325)
[00508] A (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[3-[[4- (trifluorometil)fenil]sulfinilmetil]fenil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (299) (0,10 g, 0,18 mmol) e ácido 3-cloroperbenzoico (46 mg, 0,27 mmol) foi adicionado diclorometano (1,8 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. À mistura de reação foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar no composto do título (17 mg, 0,028 mmol, 16%). MS (ESI) m/z 591 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 4H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (ddt, J = 6.1, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
[00509] Exemplo 326 e Exemplo 328 a Exemplo 330 descritos na Tabela 33 foram sintetizados utilizando o composto obtido no Exemplo 311, etapa 3, e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 312. [Tabela 33]
Exemplo 327: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-benziloxi-6- [4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il]metil]pirrolidina-2-carboxamida (327) 
[00510] Usando álcool benzílico em vez de 2-metil-1-propanol, e por uma operação semelhante à do Exemplo 311, Etapa 4, foi obtido o composto do título (9,9 mg, 0,016 mmol, rendimento de 16%). MS (ESI) m/z 637 (M+H)+ Exemplo 331: Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[6-(2,2,2- trifluoretoximetil)-3-piridil]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (331)
(Etapa 1) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[6-(hidroximetil)- 3-piridil]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida
[00511] A C-4 (82 mg, 0,20 mmol), [6-(hidroximetil)-3- piridil]borônico (30,6 mg, 0,20 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (14 mg, 0,019 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (0,7 mL) e 1 mol/L de solução de carbonato de sódio aquosa (0,7 mL) e a mistura foi agitada com aquecimento, utilizando um reator de micro-ondas a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi neutralizada com ácido trifluoroacético e purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%). Hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado para resultar no composto do título (42 mg, 0,085 mmol, 43%). MS (ESI) m/z 493 (M+H)+ (Etapa 2) Síntese de (2S)-1-(benzofuran-2-ilsulfonil)-N-[[2-[6-(2,2,2- trifluoretoximetil)-3-piridil]-4-piridil]metil]pirrolidina-2-carboxamida (331)
[00512] Ao composto (38 mg, 0,077 mmol) obtido na etapa 1 em solução de tetra-hidrofurano (13,3 mL) foram adicionados hidreto de sódio (55% oleoso, 4,0 mg, 0,092 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (13 μL, 0,092 mmol) em 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por algumas horas. A mistura de reação foi neutralizada com água e ácido trifluoroacético, e purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (2,4 mg, 0,0034 mmol, 4,5%). MS (ESI) m/z 575 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 1H).
[00513] Exemplo 332 a Exemplo 333 descritos na Tabela 34 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 112. [Tabela 34]
[00514] Exemplo 334 a Exemplo 411 descritos na Tabela 35 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 37. [Tabela 35-1]
[Tabela 35-2] 
[Tabela 35-3] 
[Tabela 35-4] 
[Tabela 35-5] 
[Tabela 35-6] 
[Tabela 35-7] 
[Tabela 35-8] 
[Tabela 35-9] 
[Tabela 35-10] 
[Tabela 35-11] 
[00515] Exemplo 412 a Exemplo 414 descritos na Tabela 36 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 288. [Tabela 36]
Exemplo 415: Síntese de (2S)-3-terc-butóxi-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il) sulfonilamino]-N -[[6-[ 4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4-il] - metil] - propanamida (415) 
[00516] Usando o composto obtido no Exemplo 189, etapa 1 e D-16 em vez de B-1 e D-1, e por uma operação semelhante à do Exemplo 37, foi obtido o composto do título (rendimento de 31%). MS (ESI) m/z 595 (M+H)+ Exemplo 416: Síntese de (2S)-2-[etil-(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil- amino]-N-[[4- [5-(trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]metil]propanamida (416)
[00517] A uma solução de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonilamino]-N-[[4-[5- (trifluorometil)-2-piridil]-2- piridil]metil]propanamida (240) (52 mg, 0,10 mmol), carbonato de potássio (28 mg, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionado iodeto de etila (16 μL, 0,20 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C por 3 h. Usando acetonitrila, o material insolúvel foi filtrado e purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (4,5 mg, 0,0068 mmol, 6,8%). MS (ESI) m/z 551 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.10 (m, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[00518] Exemplo 417 a Exemplo 422 descritos na Tabela 37 foram sintetizados utilizando os compostos correspondentes a Exemplo 240, Exemplo 345 e Exemplo 109 e reagentes correspondentes comercialmente disponíveis e por uma operação semelhante à do Exemplo 416. [Tabela 37]
Example 423: Síntese de 2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-(4- piperidilmetil)amino] -N-[[4-[ 5-(trifluorometil)-2-piridil] -2- piridil]metil]acetamida (423) 
(Etapa 1) Síntese de terc-butil 4-[[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-[2-oxo-2- [[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-2- piridil]metilamino]etil]amino]metil]piperidina-1-carboxilato
[00519] Utilizando B-47 em vez de B-1, e D-31 em vez de D-1, e por uma operação semelhante à do Exemplo 37, o composto do título foi obtido (0,043 mmol, rendimento de 20%). MS (ESI) m/z 706 (Etapa 2) Síntese de 2-[(5-fluorobenzofuran-2-il)sulfonil-(4- piperidilmetil)amino]-N-[[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-2- piridil]metil]acetamida (423)
[00520] A uma solução (1 mL) do composto obtido na etapa 1 em diclorometano foi adicionado ácido trifluoroacético (200 μL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O solvente foi evaporado para resultar em ditrifluoroacetato do composto do título (34,3 mg, 0,041 mmol, 95%). MS (ESI) m/z 606 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 2H).
[00521] Exemplo 424 a Exemplo 425 descritos na Tabela 38 foram sintetizados utilizando os compostos descritos nos Exemplos de Referência e por uma operação semelhante à do Exemplo 423. [Tabela 38]
Exemplo 426: Síntese de (2S)-2-[(5-fluorobenzofuran-2-il) sulfonil-metil- amino]-N- [[4-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-2-piridil]metil]propanamida (426) 
[00522] A N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-L-alanina (20,3 mg, 0,10 mmol), D-31 (28,9 mg, 0,10 mmol), cloridrato de WSC (38 mg, 0,20 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (27 mg, 0,20 mmol) foram adicionados diclorometano (1 mL) e trietilamina (54 μL, 0,40 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionada uma solução de 4 mol/L de ácido clorídrico/1,4-dioxano (3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL), 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (20 mL), A-3 (23,4 mg, 0,10 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, e o dessecante foi filtrado. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (3,61 mg, 0,0055 mmol, 5,5%). MS (ESI) m/z 537 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.9, 5.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H). Exemplo 427: Síntese de 3-f luoro-2-[(5-fluorobenzofuran-2- il)sulfonilamino]-N-[ [ 4- [5-(trífluorometil)-2-piridil] -2- piridil]metil]propanamida (427)
[00523] Ao ácido 3-amino-2-fluoropropanoico (21 mg, 0,20 mmol) foram adicionados di-terc-butil dicarbonato (42 mg, 0,20 mmol), trietilamina (40 μL), acetonitrila (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionado D-31 (56 mg, 0,20 mmol), cloridrato WSC (76 mg, 0,40 mmol) e 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (54 mg, 0,40 mmol), diclorometano (2 ml) e trietilamina (110 μL, 0,80 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Foi adicionada água à mistura de reação, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, o dessecante foi filtrado, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido foi adicionada solução de 4 mol/L de ácido clorídrico/1,4-dioxano (2 mL) e 1,4-dioxano (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi evaporado e o composto obtido (37 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), trietilamina (20 μL, 0,15 mmol), A-3 (23 mg, 0,10 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi neutralizada com água e ácido trifluoroacético, e purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (água-acetonitrila, cada um contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para resultar em trifluoroacetato do composto do título (3,96 mg, 0,0061 mmol, 6,1%). MS (ESI) m/z 541 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 4H).
[00524] Os dados de propriedade (MS, RMN) dos compostos do Exemplo são apresentados na Tabela 39
[00525] Como TRPA1 humano que codifica DNAc (Banco de Gene N° NM_007332), um produto disponível comercialmente foi comprado (fabricado pelo Instituto de Pesquisa de DNA Kazusa, clonar No .:pFN21AB7348, ref .: FHC07217). Utilizando este como molde, o gene de TRPA1 humano de comprimento total foi amplificado utilizando as sequências iniciadoras mostradas abaixo, por reação, utilizando DNA polimerase (fabricado por Stratagene, marca registada: DNA polimerase de alta-fidelidade da PfuUltra). iniciador 1: 5 ’ -AACTTTAGTAAGCTTCGATCGCCATGAAG-3 ’ (SEQ ID NO: 1) iniciador 2: 5’-GTACCGATCTAGAATTCGTTTACTAAGGCTCAAG-3’ (SEQ ID NO: 2)
[00526] Um local de reconhecimento (sublinhado) da enzima de restrição HindIII foi adicionado à extremidade lado 5’, e local XbaI (sublinhado) foi adicionado ao lado 3’, e GTT da sequência modelo foi alterado para codon de terminação TAG (negrito). O DNA de filamento duplo obtido foi digerido com enzima com HindIII e XbaI, e introduzido no local de multiclonagem do plasmídeo de expressão pcDNA3.1/zeo(+) (fabricado por Invitrogen) para construir um plasmídeo de expressão de TRPA1 humano.
[00527] As células 293T derivadas de rim embrionário humano foram cultivadas em Dulbecco’s Modified Eagle Medium contendo 10% de soro bovino fetal, 10 unidades de penicilina, e 10 μg de estreptomicina, plaqueadas em uma placa de Petri com um diâmetro de 10 cm em 3 x 106 células, e cultivadas por 24 h em uma incubadora de CO2. Um meio de soro reduzido (fabricado por Invitrogen, nome comercial: OPTI-MEM, 600 μL), um reagente de transferência de genes (fabricado por Mirus Bio, nome comercial: Mirus Transit-293, 18 μL) e plasmídeo de expressão de TRPA1 humano (6 μg) foram misturados, uma quantidade total da mistura foi adicionada para as células na placa de Petri a fim de permitir a transferência de genes. As células foram recuperadas cerca de 8 h depois, plaqueadas em uma placa de fundo translúcido/preto de 384 poços revestida com poli-D-lisina em 12.000 células/poço, e cultivadas durante a noite.
[00528] A placa de 384 poços foi recuperada, e o meio foi removido. Um indicador fluorescente ligado por cálcio (fabricado por Molecular Device, nome comercial: Calcium4 Assay Kit, 38 μL) dissolvido em tampão de ensaio (1xHBSS, HEPES 20 mM, pH 7,2) foi adicionado, e as células foram manchadas em uma incubadora de CO2 por 1 h. As células retiradas em temperatura ambiente, descansada por não menos que 15 minutos, uma substância de teste (10 μL) foi adicionada por um leitor de placas FDSS7000 (Hamamatsu Photonics K.K.) equipado com um dispensador de 384ch. Após 10 min, isotiocianato de alila (12 μL) foi ainda adicionado a uma concentração final de 20 μM, e as alterações na intensidade de fluorescência relativa foi medida por 5 min a partir de antes da adição da substância de teste a 5 min após a adição de isotiocianato de alila.
[00529] A substância teste foi dissolvida em sulfóxido de dimetila e diluída em série com um tampão de ensaio contendo 0,1% de albumina de soro bovino (1xHBSS, HEPES 20 mM, pH 7,2) a uma concentração de 4,8 vezes a concentração de avaliação. Isotiocianato de alila, que é um ativador de TRPA1 conhecido, foi dissolvido em sulfóxido de dimetilo a 100 mM, e ainda diluído 5 vezes (100 μM) da concentração final, como a substância teste.
[00530] Sob as condições livres de substância teste, a faixa de variação máxima da intensidade de fluorescência antes e depois da estimulação isotiocianato de alila foi definida como sendo 100% da taxa de atividade, e a faixa de variação antes e após a estimulação tampão foi definida como taxa de atividade de 0%. A taxa de atividade na adição da substância teste foi determinada, e o valor numérico obtido subtraindo a taxa de atividade de 100 foi definido para ser uma taxa de inibição. IC50, que é a concentração da substância teste necessária para atingir a taxa de inibição de 50%, foi calculado a partir da curva sigmoide aproximada por um software de planilha Excel-Fit.
[00531] Os resultados são mostrados na Tabela 40. Como mostrado, o composto da presente invenção exibiu uma atividade antagonista de TRPA1 superior. [Tabela 40-1]
[Tabela 40-2] 
[Tabela 40-3] 
[Tabela 40-4] 
[Tabela 40-5] 
[Tabela 40-6] 
[Tabela 40-7] 
[00532] Por um método semelhante ao do Exemplo Experimental 1-1, exceto que o lote de plasmídeo de expressão TRAP1 humano é diferente, a atividade antagonista de TRPA1 da substância teste foi medida.
[00533] Os resultados são mostrados na Tabela 41. Como mostrado aqui, o composto da presente invenção exibiram uma atividade antagonista de TRPA1 superior. [Tabela 41-1]
[Tabela 41-2] 
[Tabela 41-3] 
[00534] Para avaliar a eficácia da substância teste IN VIVO, teste de avaliação de comportamento de dor induzida por isotiocianato de alila (AITC) foi realizado utilizando camundongo. AITC é um agonista seletivo do canal de TRPA1, e provoca um comportamento de dor através da ativação de TRPA1 quando administrado a animais. Portanto, a intensidade da ação antagonista de TRPA1 da substância teste no corpo vivo pode ser avaliada medindo o comportamento de dor após a administração de AITC.
[00535] Como o animal, camundongos de ICR masculino (6 a 8 semanas de idade) são usados. Os ratos são mantidos em jejum no dia antes do teste. A substância teste é administrada por via intraperitoneal ou por via oral para avaliação. No caso da administração intraperitoneal, a substância é administrada por 30 min antes da administração de AITC. No caso da administração oral, a substância é administrada por 60 min antes da administração de AITC.
[00536] AITC (0,1%) é subcutaneamente injetada na superfície plantar da pata traseira esquerda do camundongo, e o tempo em que o camundongo apresenta um comportamento de lamber a superfície plantar da pata(tempo de Lambida) por 5 min, imediatamente após a injeção de AITC, é medido.
[00537] O tempo de lamber do grupo de administração de veículo em cada teste é tomado como 100%, e a taxa de atividade por administração de cada substância teste (tempo de Lambida na administração da substância teste/tempo de Lambida do grupo de administração de veículo x 100) é determinada, e o valor numérico obtido pela subtração da taxa de atividade de 100 é calculado como uma velocidade de inibição.
[00538] Pelo método acima mencionado, pode ser confirmado que o composto da presente invenção tem uma atividade antagonista de TRPA1 superior, é superior em cinética IN VIVO, e mostra eficácia superior em modelo animal.
[00539] A eficácia do composto da presente invenção foi confirmada pelo teste de avaliação acima mencionado. [Listagem de Sequências Texto Livre] SEQ ID NO: 1: iniciador SEQ ID NO: 2: iniciador
[00540] O composto da presente invenção tem uma atividade antagonista de TRPA1 superior, e, por conseguinte, é útil para a profilaxia/ou tratamento de doenças que envolvem TRPA1 (por exemplo, doenças associadas a dor, doenças do trato digestivo, doenças pulmonares, doenças da bexiga, doenças inflamatórias, doenças dermáticas e doenças neurológicas).
[00541] Em vista deste objetivo, o composto da presente invenção mostra alta concentração sanguínea por administração oral ou biodisponibilidade, é superior em termos de sustentabilidade da concentração sanguínea, e é útil como uma preparação oral.
[00542] Além disso, o composto da presente invenção é superior na estabilidade em soluções ácidas ou alcalinas e é útil e pode ser aplicado a, por exemplo, várias formas de dosagem.
[00543] Além disso, o composto da presente invenção inibe especificamente TPRA1. Isto é, o composto da presente invenção tem elevada seletividade para um alvo molecular, é superior em segurança e útil uma vez que a interação entre as drogas não precisa ser temida.
[00544] Esta aplicação é baseada em pedido de patente n ° 2014013729 (data do depósito: 28 de janeiro de 2014) e 2014-160250 (data do depósito: 06 de agosto de 2014) depositados no Japão, cujos conteúdos são incorporados neste documento por completo.
Claims (5)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I):
em que Q é =O; a estrutura parcial (b) contendo o anel A 
é qualquer um dos grupos das seguintes fórmulas: 
em que k é 0 ou 1, R6 é um grupo alquila cíclico C3-6 opcionalmente contendo um heteroátomo, um grupo halogênio, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alcoxicarbonila C1-6, um grupo amino, um grupo amino mono ou dissubstituído com um grupo alquila C1-6 ou um grupo hidróxi: X é -Cy; Cy é qualquer um dos grupos das seguintes fórmulas 
a estrutura parcial (c) 
é qualquer um dos grupos das seguintes fórmulas 
a estrutura parcial (a) 
é qualquer um dos grupos das seguintes fórmulas 
em que R1 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; e R5 é hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é qualquer um dos grupos das seguintes fórmulas 
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estrutura parcial (b) contendo o anel A
é um grupo da seguinte fórmula 
R6 é como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado por qualquer uma das seguintes fórmulas estruturais, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
5. Uso de um composto como definido reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para profilaxia e/ou tratamento de uma doença que envolve TRPA1; preferencialmente a doença que envolve TRPA1 é selecionada do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, neuropatia diabética, osteoartrite, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrintestinal funcional, esofagite de refluxo, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, pancreatite, neuropatia induzida por agente anticâncer, prurido e dermatite alérgica; preferencialmente a doença que envolve TRPA1 é selecionada do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrintestinal funcional, esofagite de refluxo, doença inflamatória intestinal, neuropatia induzida por agente anticâncer e prurido.
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