BR112018015851B1 - Composto, e, medicamento - Google Patents

Abstract

A presente invenção visa prover um novo composto que tem uma atividade de antagonista de TRPA1, um medicamento que contém o composto e um agente farmacêutico aplicável à profilaxia ou tratamento de doenças associadas com antagonista de TRPA1 e TRPA1. Este composto representado pela fórmula (I): [na fórmula, em que cada símbolo é conforme definido na descrição] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um medicamento ou similar que contém o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, têm atividade de antagonista de TRPA1 e são aplicáveis para profilaxia ou tratamento de doenças associadas com antagonistas de TRPA1 e TRPA1.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente invenção refere-se um composto de sulfonamida heterocíclica inovador que tem uma atividade de antagonista de Anquirina Potencial de Receptor Transiente 1 (TRPA1) e uma composição farmacêutica que contém o composto, assim como um medicamento possivelmente utilizável para a profilaxia ou tratamento de uma doença que envolve TRPA1.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[002] Anquirina Potencial de Receptor Transiente 1 (TRPA1) é um canal catiônico não seletivo que pertence à superfamília de canal de Potencial Receptor Transiente (TRP). Como outra família de canal de TRP, a mesma tem 6 domínios transmembranares e forma um tetrâmero que consiste em 4 subunidades. TRPA1 é um canal iônico dependente de ligando, o qual muda a estrutura pela ligação de ligando. Como resultado, o canal abre para permitir o fluxo intracelular de cátions, como íon cálcio, íon sódio e semelhantes, assim controlando o potencial membranar das células. Como o ligando TRPA1, as substâncias naturais estimulantes (por exemplo, alilisotiocianato (AITC), cinamaldeído e semelhantes), estimulantes ambientais (por exemplo, formalina, acroleína e semelhantes), substâncias endógenas (por exemplo, 4- hidroxinonenal e semelhantes) e semelhantes são conhecidos (documentos de não patente 1 a 3). Sabe-se que TRPA1 também é ativado por estímulo a frio, Ca2+ intracelular e semelhantes (documento de não patente 1). Muitos ligandos, como AITC, cinamaldeído e semelhantes formam uma ligação covalente com o resíduo de cisteína e o resíduo de lisina no terminal N no citoplasma, e ativam o canal (documento de não patente 2). Além disso, Ca2+ intracelular é considerado por ligar o domínio mão EF N-terminal e abre o canal (documento de não patente 4). TRPA1 foi relatado como altamente expressado nos nervos sensoriais, como nervo de medula espinhal, nervo vago, nervo trigêmeo e semelhantes. TRPA1 foi relatado como coexpresso com marcadores relacionados à percepção de dor, como TRPV1, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), substância P e semelhantes (documentos de não patente 5 a 7).

[003] Portanto, é considerado que, uma vez que TRPA1 estiver presente no nervo sensorial, o mesmo é ativado por vários estímulos, abertura de canal e despolarização da membrana celular ocorrem, os neuropeptídeos (CGRP, substância P) são liberados da terminação nervosa e a percepção, como nocicepção e semelhantes, é transmitida.

[004] De fato, foi relatado que o KNOCKDOWN de gene de TRPA1 pelo método antissenso específico de gene melhora a hiperalgesia induzida por inflamação e dano nervoso em modelo de dor (documento de não patente 8). Adicionalmente, foi relatado que um comportamento de dor induzido por formalina desaparece em camundongo de KNOCKOUT de gene de TRPA1 (documento de não patente 9). A partir do supracitado, considera-se que TRPA1 tem uma função importante na transmissão nociceptiva, e espera-se que como um alvo de tratamento em doenças associadas à dor, como dor nociceptiva, dor neuropática e semelhantes.

[005] TRPA1 é conhecido por mostrar alta expressão no nervo sensorial aferente projetado no trato gastrointestinal, como esôfago, estômago, intestino grosso e semelhantes. Foi relatado que o KNOCKDOWN de TRPA1 diminui a reação nociceptiva devido à extensão de estômago (documento de não patente 10), e hiperalgesia de intestino grosso induzida por AITC e ácido 2,4,6-trinitrobenzenossulfônico (TNBS) é normalizada no camundongo de KNOCKOUT de gene de TRPA1 (documento de não patente 11). A partir do supracitado, supõe-se que TRPA1 tem uma função importante na transmissão de percepção-nocicepção no trato gastrointestinal, e espera-se que seja eficaz para o tratamento de doenças de trato digestivo, como dispepsia funcional, síndrome do intestino irritável, esofagite erosiva, doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa), pancreatite e semelhantes (documento de não patente 12).

[006] Adicionalmente, TRPA1 tem uma função-chave na detecção de uma substância nóxica na traqueia. Foi relatado que o KNOCKOUT de gene de TRPA1 suprime a inflamação da traqueia em modelo OVA (documento de não patente 13). Portanto, o antagonismo de TRPA1 também é considerado como útil para doenças pulmonares, como asma, tosse crônica, COPD e semelhantes.

[007] Como outras doenças que envolvem TRPA1, doenças dérmicas, como prurido, dermatite atópica, queimadura e semelhantes (documentos de não patente 14, 15), doenças inflamatórias, como queimadura, osteoartrite e semelhantes (documento de não patente 16), doenças de bexiga, como bexiga hiperativa, urinação anormal, cistite e semelhantes (documento de não patente 17), doenças neurológicas, como neuropatia induzida por agente anticancerígeno e semelhantes (documentos de não patente 18 a 20) e semelhantes são conhecidos. Desse modo, um composto com capacidade para regulação funcional de TRPA1 é industrial e terapeuticamente útil em muitos aspectos. Em particular, espera-se um composto que antagoniza TRPA1 como um fármaco terapêutico novo para doenças de dor, doenças de trato digestivo, doenças pulmonares, doenças dérmicas, doenças inflamatórias, doenças de bexiga e doenças neurológicas em seres humanos.

[008] Os documentos de patente 1 a 4 relatam antagonistas de TRPA1 que têm, cada um, a estrutura a seguir.

[009] Documento de patente 1: em que cada símbolo é conforme definido no documento de patente 1.

[0010] Documento de patente 2: em que cada símbolo é conforme definido no documento de patente 2.

[0011] Documento de patente 3: em que cada símbolo é conforme definido no documento de patente 3.

[0012] Documento de patente 4: em que cada símbolo é conforme definido no documento de patente 4.

[0013] Entretanto, esses compostos são estruturalmente diferentes do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção a ser descrita posteriormente.

LISTA DE DOCUMENTOS DOCUMENTOS DE PATENTE

[0014] Documento de patente 1: WO 2010/141805

[0015] Documento de patente 2: WO 2015/115507

[0016] Documento de patente 3: WO 2014/098098

[0017] Documento de patente 4: WO 2013/108857

DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE

[0018] Documento de não patente 1: Bandell M, et al., Neuron. 25 de março de 2004; 41(6):849 a 857.

[0019] Documento de não patente 2: Macpherson LJ, et al., Nature. 2007 445(7127):541 a 545.

[0020] Documento de não patente 3: Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci EUA. 2007 104(33):13.519 a 13.524.

[0021] Documento de não patente 4: Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3):277 a 279.

[0022] Documento de não patente 5: Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16):4.052 a 4.061.

[0023] Documento de não patente 6: Story GM, et al., Cell. 2003 112(6):819 a 829.

[0024] Documento de não patente 7: Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci EUA. 2005 102(34):12.248 a 12.252.

[0025] Documento de não patente 8: Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9):2.393 a 2.401.

[0026] Documento de não patente 9: McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci EUA. 2007 104(33):13.525 a 13.530.

[0027] Documento de não patente 10: Kondo T, et al., Digestion. 2010; 82(3):150 a 155.

[0028] Documento de não patente 11: Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1):G81-91.

[0029] Documento de não patente 12: Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1 de junho de 2013; 304(11):G1002-12.

[0030] Documento de não patente 13: Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci EUA. 2009 106(22):9.099 a 9.104.

[0031] Documento de não patente 14: Xiao B, e Patapoutian A., Nat Neurosci. maio de 2011; 14(5):540 a 542.

[0032] Documento de não patente 15: Wilson SR, et al., Nat Neurosci. maio de 2011; 14(5):595 a 602.

[0033] Documento de não patente 16: McGaraughty S, et al., Mol Pain. 5 de março de 2010; 6:14.

[0034] Documento de não patente 17: Andersson KE, et al., BJU Int. outubro de 2010; 106(8):1.114 a 1.127.

[0035] Documento de não patente 18: Nassini R, et al., Pain. julho de 2011; 152(7):1.621 a 1.631.

[0036] Documento de não patente 19: Materazzi S, et al., Pflugers Arch. abril de 2012; 463(4):561 a 569.

[0037] Documento de não patente 20: Trevisan G, et al., Cancer Res. 15 de maio de 2013; 73(10):3.120 a 3.131.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

[0038] A presente invenção tem como objetivo prover um novo composto que tem uma atividade de antagonista de anquirina de potencial de receptor transiente 1 (TRPA1).

[0039] A presente invenção também tem como objetivo prover um antagonista de TRPA1.

[0040] A presente invenção também tem como objetivo prover um medicamento que contém o novo composto mencionado acima.

[0041] A presente invenção também tem como objetivo prover um medicamento possivelmente utilizável para a profilaxia ou tratamento de uma doença que envolve TRPA1.

MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS

[0042] Em vista da situação supracitada, os presentes inventores conduziram vários estudos e constataram que um certo composto de sulfonamida heterocíclica particular tem uma atividade de antagonista de TRPA1 forte, e é utilizável para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças que envolvem TRPA1 (por exemplo, doenças associadas à dor, doenças de trato digestivo, doenças pulmonares, doenças de bexiga, doenças inflamatórias, doenças dérmicas e doenças neurológicas), que resultaram na conclusão da presente invenção.

[0043] Portanto, a presente invenção fornece o seguinte.

[0044] [1] Um composto representado pela fórmula (I): em que o anel A é um heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo; Ar1 é um grupo C6-10 arila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), um grupo C1-9 heteroarila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), ou um grupo C3-7 cicloalquila que tem opcionalmente substituinte (ou substituintes); R1 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); R2 é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou um grupo C2-6 alquenila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); R3 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R5 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R1 e R2 são opcionalmente unidos para formar um anel que contém nitrogênio que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); R2 e R3 são opcionalmente unidos para formar cicloalqueno ou cicloalcano; R4 e R5 são opcionalmente unidos para formar cicloalcano; um dentre X1 e X2 é um tipo selecionado a partir do Grupo A a seguir, e o outro é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (os substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel) ou um átomo de hidrogênio (desde que, quando o anel A for um anel que tem um esqueleto de piridona, X1 não seja um átomo de hidrogênio; e X1 e X2 não sejam átomos de hidrogênio ao mesmo tempo);

GRUPO A

[0045] hidrogênio, -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-S(O)m-Cy, e -O-S(O)m-Cy em que n é um número inteiro entre 0 e 2; m é 1 ou 2; Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos)); Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, e Rx5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou um grupo C1-6 alcoxicarbonila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0046] [2] O composto do [1] supracitado, em que o heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo é selecionado a partir do grupo que consiste em oxopiridina, dioxopiridina, oxopirimidina e dioxopirimidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

[0047] [2-1] O composto do [1] supracitado, em que o heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo é oxopiridina ou dioxopirimidina, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0048] [3] O composto do [1], [2] ou [2-1] supracitado, em que, na fórmula (I), R1 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); R2 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); R3 é um hidrogênio; R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R5 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R1 e R2 são opcionalmente unidos para formar um anel que contém nitrogênio que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); X1 é - Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-S(O)m-Cy ou - O-S(O)m-Cy; e - 2 é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0049] [4] O composto de qualquer um dos [1] a [3] e [2-1] supracitados, em que R1 e R2 são unidos para formar um anel que contém nitrogênio que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0050] [5] O composto de qualquer um dos [1] - [3] e [2-1] supracitados, em que R1 é um hidrogênio e R2 é um grupo C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0051] [6] O composto de qualquer um dos [1] a [3] e [2-1] supracitados, em que uma estrutura parcial (a):é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[0052] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0053] [6-1] O composto de qualquer um dos [1] a [3] e [2-1] supracitados, em que uma estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0054] [7] O composto de qualquer um dos [1] a [3] e [2-1] supracitados, em que uma estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0055] [8] O composto de qualquer um dos [1] a [7], [2-1] e [6-1] supracitados, em que uma estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: em que X1’ é um tipo selecionado a partir do Grupo B a seguir;

GRUPO B

[0056] -Cy, -C(Rx1Rx2)-Cy, -C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-S(O)m-Cy, e - O-S(O)m-Cy em que n é um número inteiro entre 0 e 2; m é 1 ou 2; Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos)); Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, e Rx5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou um grupo C1-6 alcoxicarbonila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); e - 2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0057] [8-1] O composto de qualquer um dos [1] a [7], [2-1] e [6-1] supracitados, em que uma estrutura parcial (b) que contém o anel A é um grupo representado por: é a fórmula (i) a seguir: em que - 1’ é um tipo selecionado a partir do Grupo B a seguir;

GRUPO B

[0058] -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, -O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, -S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-S(O)m-Cy, e - O-S(O)m-Cy em que n é um número inteiro entre 0 e 2; m é 1 ou 2; Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos)); Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, e Rx5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou um grupo C1-6 alcoxicarbonila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); e - 2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0059] [9] O composto de qualquer um dos [1] a [8], [2-1], [6-1] e [8 1] supracitados, em que Ar1 é um grupo C6-10 arila que tem um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo halogênio, um grupo halogenoC1-6 alquila, um grupo halogenoC1-6 alcóxi e um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-9 heteroarila que tem um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo halogênio, um grupo halogenoC1-6 alquila, um grupo halogenoC1-6 alcóxi e um grupo C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0060] [10] O composto de qualquer um dos [8], [8-1] ou [9] supracitados, em que X1’ é -Cy, -O-Cy, -O-CH2-Cy ou -CH2-CH2-Cy, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0061] [11] O composto do [10] supracitado, em que X1’ é -Cy, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0062] [12] O composto do [10] ou [11] supracitado, em que Cy é benzeno que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), piridina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), pirimidina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), piridazina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou pirazina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0063] [12-1] O composto do [10] ou [11] supracitado, em que Cy é benzeno que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou piridina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0064] [13] O composto do supracitado [10] ou [11], em que Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0065] [13-1] O composto do supracitado [10] ou [11], em que Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0066] [14] O composto de qualquer um dos [1] a [13], [2-1] e [6-1] supracitados, em que R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: X1’ é -Cy; Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[0067] Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0068] [14-1] O composto de qualquer um dos [1] a [13], [2-1] e [6-1] supracitados, em que R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: X1’ é -Cy; Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0069] [14-2] O composto de qualquer um dos [1] a [13], [2-1] e [6 1], [8-1] supracitados, em que R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo representado pela fórmula (i) a seguir: X1’ é -Cy; Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: Ari é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0070] [14-3] O composto do [1] supracitado, em que, na fórmula (I), Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:a estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: X1’ é -Cy; e Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[0071] [14-4] O composto do [1] supracitado, em que, na fórmula (I), Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: a estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo representado pela fórmula (i) a seguir: X1’ é -Cy; e Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[0072] [15] O composto do [1] supracitado, o qual é representado por qualquer uma dentre as fórmulas estruturais farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

[0073] [16] O composto de qualquer um dos [1] a [15], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] e [14-1] a [14-4] supracitados, o qual é um antagonista de TRPA1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0074] [17] Um medicamento que compreende o composto de qualquer um dos [1] a [16], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] e [14-1] a [14-4] supracitados, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

[0075] [18] O medicamento do [17] supracitado, que é para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença que envolve TRPA1.

[0076] [19] O medicamento do [18] supracitado, em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, neuropatia diabética, osteoartrite, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite erosiva, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, pancreatite, neuropatia induzida por agente anticancerígeno, prurido, e dermatite alérgica.

[0077] [20] O medicamento do [18] supracitado, em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite erosiva, doença inflamatória intestinal, neuropatia induzida por agente anticancerígeno, e prurido.

[0078] [21] Um método para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença que envolve TRPA1 que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer um dos [1] a [16], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] e [14-1] a [14-4] supracitados, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo que necessita do mesmo.

[0079] [22] O método do [21] supracitado, em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, neuropatia diabética, osteoartrite, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite erosiva, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, pancreatite, neuropatia induzida por agente anticancerígeno, prurido, e dermatite alérgica.

[0080] [23] O método do [21] supracitado, em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite erosiva, doença inflamatória intestinal, neuropatia induzida por agente anticancerígeno, e prurido.

[0081] [24] O composto de qualquer um dos [1] a [16], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] e [14-1] a [14-4] supracitados, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença que envolve TRPA1.

[0082] [25] O composto do [24] supracitado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, neuropatia diabética, osteoartrite, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite erosiva, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, pancreatite, neuropatia induzida por agente anticancerígeno, prurido e dermatite alérgica.

[0083] [26] O composto do supracitado [24] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a doença que envolve TRPA1 é selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite erosiva, doença inflamatória intestinal, neuropatia induzida por agente anticancerígeno e prurido.

[0084] Os exemplos de outra modalidade preferencial do composto (I) incluem os compostos dos Exemplos mencionados abaixo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0085] Os compostos dos Exemplos 1 a 5 e 8 na Tabela a seguir (Tabela 1-1) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são mais preferidos.

[0086] Os compostos dos Exemplos 10, 11, 13, 15 - 24, 27, 29, 30, 33, 34, 37, 40 a 43, 45, 46, 49 e 51 nas Tabelas a seguir (Tabela 1-2, Tabela 1-3, Tabela 1-4, Tabela 1-5) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

EFEITO DA INVENÇÃO

[0087] O composto da presente invenção tem uma atividade de antagonista de TRPA1, e é possivelmente utilizável para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças que envolvem TRPA1 (por exemplo, doenças associadas à dor, doenças de trato digestivo, doenças pulmonares, doenças de bexiga, doenças inflamatórias, doenças dérmicas e doenças neurológicas).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0088] A Figura 1 mostra os resultados de um teste de avaliação de fluxo sanguíneo com o uso do composto do Exemplo 1 em ratos induzidos por alilisotiocianato (AITC). A avaliação foi feita variando-se a dose do composto de teste para rato (painel superior: 0,3 mg/kg, painel intermediário: 1 mg/kg, painel inferior: 3 mg/kg). O aumento induzido por AITC no fluxo sanguíneo foi suprimido pela administração do composto da presente invenção.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[0089] Os termos usados no presente relatório descritivo são definidos abaixo.

[0090] A “atividade de antagonista de TRPA1” se refere a uma atividade com capacidade para inibir a ativação de TRPA1, ou regulação decrescente da atividade biológica de TRPA1 (por exemplo, influxo intracelular de íons). A atividade de antagonista de TRPA1 pode ser avaliada medindo-se o nível de influxo intracelular de íon cálcio na célula que expressa TRPA1.

[0091] O “átomo de halogênio” é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.

[0092] O “grupo halogênio” é flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0093] O “grupo alquila” significa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 10 átomos de carbono e, especificamente, grupos como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, terc-pentila, neopentila, 2-pentila, 3-pentila, n- hexila, 2-hexila e semelhantes podem ser mencionados.

[0094] Como o “grupo C1-6 alquila”, o “grupo alquila” supracitado que tem um número de carbono de 1 a 6 pode ser mencionado.

[0095] O “grupo C2-6 alquenila” significa uma cadeia linear ou grupo alquenila ramificado que tem 2 a 6 átomos de carbono e, especificamente, grupos como vinila, alila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, butadienila, hexatrienila, cada isômero dos mesmos e semelhantes podem ser mencionados.

[0096] O “grupo C6-10 arila” significa um grupo arila que tem 6 a 10 átomos de carbono e, especificamente, grupos, como fenila, naftila e semelhantes podem ser mencionados.

[0097] O “grupo C1-9 heteroarila” refere-se a um grupo heteroarila monocíclica-bicíclica de 5 a 10 membros que tem 1 a 9 átomos de carbono e um ou mais heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Especificamente, por exemplo, grupos heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, como piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, furila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila e semelhantes; grupos heteroarila bicíclica, como benzofuranila, benzotiofenila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, pteridinila, imidazo- oxazolila, imidazotiazolila, imidazoimidazolila, furopiridinila e semelhantes podem ser mencionados. O grupo heteroarila bicíclica é preferido.

[0098] O “grupo C3-7 cicloalquila” se refere a um grupo alquila cíclica que tem um número de carbono de 3 a 7 e, especificamente, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e grupos semelhantes podem ser mencionados.

[0099] O “grupo alquila”, “grupo C1-6 alquila”, “grupo C2-6 alquenila”, “grupo C6-10 arila”, “grupo C1-9 heteroarila” e “grupo C3-7 cicloalquila” podem ter substituinte (ou substituintes) e, como tal substituinte, o [grupo substituinte A] a seguir pode ser mencionado.

GRUPO SUBSTITUINTE A

[00100] (1) grupo halogênio, (2) grupo hidróxi, (3) grupo ciano, (4) grupo nitro, (5) grupo carboxila, (6) grupo alquenila (grupo C2-10 alquenila; por exemplo, vinila, alila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, butadienila, hexatrienila, cada isômero dos mesmos), (7) grupo alquinila (grupo C2-10 alquinila; por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e cada isômero dos mesmos), (8) grupo halogenoalquila (por exemplo, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, monofluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, clorometila, cloroetila, dicloroetila, cada isômero dos mesmos), (9) grupo alquila cíclica (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos) no anel) (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila), (10) grupo arila (por exemplo, fenila, naftila), (11) grupo heteroarila (por exemplo, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, furila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila), benzofurila, benzotiofenila, indolila, isoindolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, pteridinila, imidazo- oxazolila, imidazotiazolila, imidazoimidazolila), (12) grupo alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, terc-pentilóxi, neopentilóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi, n-hexilóxi, 2-hexilóxi), (13) grupo alquiltio (por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio, neopentiltio, 2-pentiltio, 3-pentiltio, n-hexiltio, 2- hexiltio), (14) grupo alcóxi (conforme definido no (12) supracitado) substituído por um grupo arila (conforme definido no (10) supracitado), (15) grupo alquiltio (conforme definido no (13) supracitado) substituído por um grupo arila (conforme definido no (10) supracitado), (16) grupo alcóxi (conforme definido no (12) supracitado) substituído por um grupo heteroarila (conforme definido no (11) supracitado), (17) grupo alquiltio (conforme definido no (13) supracitado) substituído por um grupo heteroarila (conforme definido no (11) supracitado), (18) grupo alquilóxi (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos) no anel) (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi, tetra-hidrofuranilóxi, tetra-hidropiranilóxi, aziridinilóxi, azetidinilóxi, pirrolidinilóxi, piperidinilóxi, morfolinilóxi), (19) grupo arilóxi (por exemplo, grupo em que o grupo arila (o (10) supracitado) é ligado ao átomo de oxigênio), (20) grupo heteroarilóxi (por exemplo, grupo em que o grupo heteroarila (conforme definido no (11) supracitado) é ligado ao átomo de oxigênio), (21) grupo halogenoalcóxi (por exemplo, grupo em que o grupo halogenoalquila (conforme definido no (8) supracitado) é ligado ao átomo de oxigênio), (22) grupo halogenoalquiltio (por exemplo, grupo em que o grupo halogenoalquila (conforme definido no (8) supracitado) é ligado ao átomo de enxofre), (23) grupo alcóxi (conforme definido no (12) supracitado) substituído por grupo hidroxi, (24) grupo alcóxi (conforme definido no (12) supracitado) substituído por grupo alcóxi (conforme definido no (12) supracitado), (25) grupo amino, (26) grupo amino mono ou dissubstituído por grupo alquila, em que “grupo alquila” é, por exemplo, grupo C1-6 alquila, especificamente, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, terc-pentila, neopentila, 2-pentila, 3- pentila, n-hexila, 2-hexila e semelhantes, (27) grupo carbamoíla, (28) grupo carbamoíla mono ou dissubstituído por grupo alquila (mesmo que o “grupo alquila” no (26) supracitado”) (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla), (29) grupo sulfamoíla, (30) grupo sulfamoíla mono ou dissubstituído por grupo alquila (mesmo que o “grupo alquila” no (26) supracitado”) (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, etilmetilsulfamoíla), (31) grupo alcanoíla (por exemplo, grupo carbonila em que um átomo de hidrogênio ou grupo alquila (mesmo que o “grupo alquila” no (26) supracitado”) é ligado ao átomo de carbono), (32) grupo aroíla (por exemplo, grupo carbonila, em que o grupo arila (conforme definido no (10) supracitado) é ligado ao átomo de carbono), (33) grupo alquilsulfonilamino (por exemplo, grupo sulfonilamino substituído por grupo alquila (mesmo que o “grupo alquila” no (26) supracitado)) (34) grupo arilsulfonilamino (por exemplo, grupo sulfonilamino substituído por grupo arila (conforme definido no (10) supracitado)), (35) grupo heteroarilsulfonilamino (por exemplo, grupo sulfonilamino substituído por grupo heteroarila (conforme definido no (11) supracitado)), (36) grupo acilamino (por exemplo, grupo amino substituído por grupo acila), em que o “grupo acila” é um grupo acila que tem um grupo C16 alquila, um grupo C3-7 cicloalquila, ou um grupo C6-10 arila; como o grupo C1-6 alquila, um grupo C3-6 alquila cíclica e grupo C6-10 arila, aqueles declarados acima podem ser mencionados; como o grupo acila, especificamente, grupo acetila, grupo propionila, grupo butiroíla, grupo isobutiroíla, grupo valeroíla, grupo isovaleroíla, grupo pivaloíla, grupo hexanoíla, grupo acriloíla, grupo metacriloíla, grupo crotonoíla, grupo isocrotonoíla, grupo benzoíla, grupo naftoíla e semelhantes podem ser mencionados, (37) grupo alcoxicarbonilamino (por exemplo, grupo carbonilamino substituído por grupo alcóxi (conforme definido no (12) supracitado)), (38) grupo alquilsulfonila (por exemplo, grupo sulfonila substituído por grupo alquila (mesmo que o “grupo alquila” no (26) supracitado)), (39) grupo alquilsulfinila (por exemplo, grupo sulfinila substituído por grupo alquila (o mesmo que o “grupo alquila” no (26) supracitado)), (40) grupo alcoxicarbonila (por exemplo, grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila) e semelhantes.

[00101] Quando dois ou mais substituintes estão presentes, podem ser os mesmos ou diferentes.

[00102] O “cicloalcano” é um carbociclo que tem um número de carbono de 3 a 10, preferivelmente 3 a 8, mais preferivelmente 3 a 6 e, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo- heptano, ciclo-octano, ciclononano ou ciclodecano.

[00103] O “cicloalqueno” é alqueno cíclico não aromático que tem um número de carbono de 3 a 10, preferivelmente 3 a 8, mais preferivelmente 3 a 6, e que tem não menos do que uma ligação dupla em uma molécula, por exemplo, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo- hepteno ou 1,3-ciclo-hexadieno.

[00104] O “grupo C1-6 alcoxicarbonila” é um grupo alcoxicarbonila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono e, especificamente, metoxicarbonila, etoxicarbonila e grupo semelhantes podem ser mencionados. O “grupo C1-6 alcoxicarbonila” pode ter substituinte (ou substituintes) e exemplos de tal substituinte incluem aqueles mostrados no supracitado [grupo substituinte A].

[00105] O “grupo halogeno C1-6 alquila” e “grupo halogeno C1-6 alcóxi” significa um grupo C1-6 alquila e um grupo C1-6 alcóxi, respectivamente, em que cada um é substituído por um ou mais grupos halogênio. Como o “grupo halogeno C1-6 alquila”, especificamente, grupos como monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, monofluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, clorometila, cloroetila, dicloroetila, cada isômero dos mesmos e semelhantes podem ser mencionados. O “grupo halogeno C1-6 alcóxi” significa especificamente um grupo C1-6 alcóxi substituído por um ou mais grupos halogênio e, especificamente, grupos como monofluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, monofluoroetóxi, difluoroetóxi, trifluoroetóxi, clorometóxi, cloroetóxi, dicloroetóxi, cada isômero dos mesmos e semelhantes podem ser mencionados.

[00106] O “grupo cíclico saturado ou insaturado (que contém opcionalmente heteroátomo (ou heteroátomos))” significa u grupo derivado de um carbociclo saturado ou insaturado (preferivelmente número de carbono 5 a 15) ou heterociclo (preferivelmente de 5 membros a 15 membros).

[00107] Como o carbociclo saturado ou insaturado, monociclo C5-15 insaturado, carbociclo bicíclico ou tricíclico, carbociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que uma parte ou inteiro do mesmo é carbociclo bicíclico ligado por espiro saturado e carbociclo bicíclico com ponte podem ser mencionados. Exemplos dos mesmos incluem anéis de ciclopentano, ciclo- hexano, ciclo-heptano, ciclopenteno, ciclo-hexeno, ciclo-hepteno, ciclopentadieno, ciclo-hexadieno, ciclo-heptadieno, benzeno, pentaleno, peridropentaleno, azuleno, peridroazuleno, indeno, peridroindeno, indano, naftaleno, di-hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, peridronaftaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, fluoreno, fenantreno, antraceno, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2-eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano e noradamantano.

[00108] Como o heterociclo saturado ou insaturado, heterociclo monocíclico insaturado de 5 a 15 membros, bicíclico ou tricíclico, ou monocíclico, bicíclico ou tricíclico, em que uma parte ou inteiro do mesmo é saturado que contém, além de pelo menos um átomo de carbono, 1 a 4 átomos de nitrogênio, 1 a 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 2 átomos de enxofre. Exemplos do mesmo incluem pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, triazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzoazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, β- carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, di-hidropiridina, tetra-hidropiridina, piperidina, di-hidropirazina, tetra-hidropirazina, piperazina, di- hidropirimidina, tetra-hidropirimidina, peridropirimidina, di-hidropiridazina, tetra-hidropiridazina, peridropiridazina, di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, peridroazepina, di-hidrodiazepina, tetra-hidrodiazepina, peridrodiazepina, di- hidrofurano, tetra-hidrofurano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, di-hidro- oxepina, tetra-hidro-oxepina, peridro-oxepina, di-hidrotiofeno, tetra- hidrotiofeno, di-hidrotiopirano, tetra-hidrotiopirano, di-hidrotiepina, tetra- hidrotiepina, peridrotiepina, di-hidro-oxazol, tetra-hidro-oxazol(oxazolidina), di-hidroisoxazol, tetra-hidroisoxazol(isoxazolidina), di-hidrotiazol, tetra- hidrotiazol(tiazolidina), di-hidroisotiazol, tetra-hidroisotiazol(isotiazolidina), di-hidrofurazano, tetra-hidrofurazano, di-hidro-oxadiazol, tetra-hidro- oxadiazol(oxadiazolidina), di-hidro-oxazina, tetra-hidro-oxazina, di-hidro- oxadiazina, tetra-hidro-oxadiazina, di-hidro-oxazepina, tetra-hidro-oxazepina, peridro-oxazepina, di-hidro-oxadiazepina, tetra-hidro-oxadiazepina, peridro- oxadiazepina, di-hidrotiadiazol, tetra-hidrotiadiazol(tiadiazolidina), di- hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, di-hidrotiadiazina, tetra-hidrotiadiazina, di- hidrotiazepina, tetra-hidrotiazepina, peridrotiazepina, di-hidrotiadiazepina, tetra-hidrotiadiazepina, peridrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiana, indolina, isoindolina, hidroisobenzofurano, hidrocinolina, tetra-hidrocinolina, peridrocinolina, benzoxatiana, di- hidrobenzoxazina, di-hidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, di- hidrobenzoxazol, peridrobenzoxazol, di-hidrobenzotiazol, peridrobenzotiazol, di-hidrobenzimidazol, peridrobenzimidazol, di-hidrobenzoazepina, tetra- hidrobenzoazepina, di-hidrobenzodiazepina, tetra-hidrobenzodiazepina, benzodioxepano, di-hidrobenzoxazepina, tetra-hidrobenzoxazepina, di- hidrocarbazol, tetra-hidrocarbazol, peridrocarbazol, di-hidroacridina, tetra- hidroacridina, peridroacridina, di-hidrodibenzofurano, di- hidrodibenzotiofeno, tetra-hidrodibenzofurano, tetra-hidrodibenzotiofeno, peridrodibenzofurano, peridrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano e semelhantes.

[00109] O “heterociclo que contém nitrogênio” significa o “heterociclo saturado ou insaturado” supracitado que contém pelo menos um átomo de nitrogênio.

[00110] O “heterociclo que contém nitrogênio” e “grupo cíclico saturado ou insaturado (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos))” pode ter substituinte (ou substituintes), e os exemplos de tal substituinte incluem grupos alquila (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, terc- pentila, neopentila, 2-pentila, 3-pentila, n-hexila, 2-hexila) além dos grupos exemplificados como o supracitado [grupo substituinte A] (doravante [grupo substituinte B]).

[00111] Quando dois ou mais substituintes estão presentes, podem ser os mesmos ou diferentes.

[00112] O “heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituídos por 1 ou 2 grupos oxo” significa o “heterociclo saturado ou insaturado” supracitado que é de 6 membros, contém pelo menos um átomo de nitrogênio e é caracterizado por ser substituído por 1 ou 2 grupos oxo em posição (ou posições) substituível do anel. Como o “heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros” do “heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo”, especificamente, piperidina, piridina, pirazina, piperazina, pirimidina, piridazina e semelhantes podem ser mencionados. O “heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo” é preferivelmente oxopiridina, dioxopiridina, oxopirimidina, dioxopirimidina e semelhantes, mais preferivelmente oxopiridina ou dioxopirimidina, particular e preferivelmente dioxopirimidina.

[00113] O “heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo” pode ter substituinte (ou substituintes) e exemplos de tal substituinte incluem o [grupo substituinte A] e o [grupo substituinte B] supracitados.

[00114] Quando dois ou mais substituintes estão presentes, podem ser os mesmos ou diferentes.

[00115] A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (I): em que cada símbolo é conforme definido acima, (doravante, também denominado como composto (I)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00116] Na fórmula (I), R1 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (por exemplo, grupo C1-6 alquenila, grupo hidróxi, grupo halogênio) (preferivelmente um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila); R2 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (por exemplo, um grupo hidróxi) (por exemplo, preferivelmente hidroximetila), ou um grupo C2-6 alquenila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes). R1 e R2 são opcionalmente unidos para formar um anel que contém nitrogênio que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes). Preferivelmente, R1 e R2 são unidos para formar um anel que contém nitrogênio que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes). Conforme usado no presente documento, os exemplos do anel que contém nitrogênio que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), que é opcionalmente formado por R1 e R2 em combinação, incluem os anéis a seguir.

[00117] Os exemplos do substituinte que o anel que contém nitrogênio opcionalmente formado por R1 e R2 em combinação inclui opcionalmente aqueles exemplificados pelo [grupo substituinte A] supracitado. Preferivelmente, o mesmo é livre de um substituinte, ou um grupo hidróxi e um grupo halogênio (por exemplo, flúor) pode ser mencionado. Adicional e preferivelmente, o anel que contém nitrogênio não tem um substituinte.

[00118] Além disso, um derivado em que R1 é um hidrogênio e R2 é um grupo C1-6 alquila também é preferencial de modo similar.

[00119] Na fórmula (I), a estrutura parcial (a):é preferivelmente qualquer um dos grupos a seguir.

[00120] Na fórmula (I), R3 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, preferivelmente um hidrogênio. R3 e R2 são opcionalmente unidos para formar cicloalqueno ou cicloalcano.

[00121] Na fórmula (I), o anel A é um heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo. O “heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo” é preferivelmente oxopiridina, dioxopiridina, oxopirimidina, dioxopirimidina ou semelhantes, mais preferivelmente oxopiridina ou dioxopirimidina, particular e preferivelmente dioxopirimidina.

[00122] Na fórmula (I), R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, ou R4 e R5 são opcionalmente unidos para formar cicloalcano (por exemplo, ciclopropano). Preferivelmente, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (em que R4 e R5 não são unidos para formar cicloalcano), mais preferivelmente, R4 e R5 são hidrogênios.

[00123] Na fórmula (I), Ar1 é um grupo C6-10 arila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), um grupo C1-9 heteroarila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou um grupo C3-7 cicloalquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes). Ar1 é preferivelmente um grupo C6-10 arila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (preferivelmente, um átomo de halogênio), ou um grupo C1-9 heteroarila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (preferivelmente, átomo de halogênio, grupo alquila), mais preferivelmente um grupo C1-9 heteroarila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (preferivelmente, átomo de halogênio), adicional e preferivelmente um grupo benzofuranila não substituído ou substituído por um átomo de halogênio.

[00124] Na fórmula (I), um dentre X1 e X2 é um tipo selecionado a partir do Grupo A a seguir, e o outro é u grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel) ou um átomo de hidrogênio. X1 não é um átomo de hidrogênio quando o anel A é um anel que tem um esqueleto de piridona, e X1 e X2 não são átomos de hidrogênio ao mesmo tempo.

GRUPO A

[00125] (a) hidrogênio, (b) -Cy, (c) -C(Rx1Rx2)-Cy, (d) -C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy, (e) -C(RX1)=C(RX2)-Cy, (f) -O-Cy, (g) -O-C(Rx1Rx2)-Cy, (h) -C(Rx1Rx2)-O-Cy, (i) -S(O)n-Cy, (j) -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, (k) -C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, (l) -N(Rx5)-Cy, (m) -N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, (n) -C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, (o) -C(O)-N(Rx5)-Cy, (p) -N(Rx5)-C(O)-Cy, (q) -S(O)m-N(Rx5)-Cy, (r) -N(Rx5)-S(O)m-Cy, ou (s) -O-S(O)m-Cy, preferivelmente, (b) -Cy, (c) -C(Rx1Rx2)-Cy, (d) -C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy, (e) -C(RX1)=C(RX2)-Cy, (f) -O-Cy, (g) -O-C(Rx1Rx2)-Cy, (h) -C(Rx1Rx2)-O-Cy, (i) -S(O)n-Cy, (j) -S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, (k) -C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, (l) -N(Rx5)-Cy, (m) -N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, (n) -C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, (o) -C(O)-N(Rx5)-Cy, (p) -N(Rx5)-C(O)-Cy, (q) -S(O)m-N(Rx5)-Cy, ou (r) -N(Rx5)-S(O)m-Cy, adicional e preferivelmente (b) -Cy, (s) -C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy, (f) -O-Cy, (g) -O-C(Rx1Rx2)-Cy, particular e preferivelmente (b) -Cy (cada símbolo é conforme definido na fórmula (I)). Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (que contém opcionalmente heteroátomo (ou heteroátomos)), preferivelmente um grupo cíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos)), mais preferivelmente, um grupo cíclico saturado ou insaturado monocíclico (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos)). Especificamente preferivelmente, o mesmo é ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, benzeno, naftaleno, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, triazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, indol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, tetra-hidrofurano, di- hidropirano ou tetra-hidropirano, adicional e preferivelmente, ciclopentano, ciclo-hexano, benzeno, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano, particular e preferivelmente benzeno ou piridina.

[00126] Em relação a Cy, os exemplos do substituinte que o “grupo cíclico saturado ou insaturado (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos))” tem opcionalmente incluem aqueles exemplificados como o [grupo substituinte B] supracitado. Preferivelmente, o mesmo é não substituído, ou grupo alquila, grupo alquenila, grupo halogenoalquila, grupo alquila cíclica (que contém opcionalmente o heteroátomo no anel), grupo halogênio, grupo hidróxi, grupo alcóxi, grupo halogenoalcóxi, grupo amino, grupo amino mono ou dissubstituído por grupo alquila, grupo ciano, grupo alquiltio, grupo carboxila, grupo alcoxicarbonila, grupo carbamoíla, grupo carbamoíla mono ou dissubstituído por grupo alquila, grupo acilamino ou semelhantes. Adicional e preferivelmente, o mesmo é não substituído, ou grupo halogênio, grupo halogenoalquila, grupo hidróxi, grupo halogenoalcóxi, ou grupo ciano.

[00127] Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, e Rx5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte

[00128] Cy é preferivelmente um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00129] Cy também é preferivelmente um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir.

[00130] Cy é particular e preferivelmente um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir.

[00131] Na fórmula (I), a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é preferivelmente um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: em que X1’ é um tipo selecionado a partir do Grupo B a seguir;

GRUPO B

[00132] -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, -O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, -S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, -C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, -C(O)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-C(O)-Cy, -S(O)m-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-S(O)m-Cy, -O-S(O)m-Cy em que n é um número inteiro entre 0 e 2; m é 1 ou 2; Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos)); Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, e Rx5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou um grupo C1-6 alcoxicarbonila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); e X2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel),

[00133] Mais preferivelmente, a estrutura parcial (b) que contém o anel A é um grupo representado pela fórmula (i), (ii), (iii) ou (v), particular e preferivelmente um grupo representado pela fórmula (i).

[00134] Um composto representado pela fórmula (I) também deve ser denominado, algumas vezes, como o composto da presente invenção.

[00135] Os compostos preferenciais da presente invenção incluem os compostos a seguir. (1) Um composto da fórmula (I), em que R1 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); R2 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); R3 é um hidrogênio; R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R5 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; X1 é - Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-S(O)m-Cy, ou - O-S(O)m-Cy; e - 2 é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel) [composto I-1]; (2) um composto da fórmula (I), em que o heterociclo que contém nitrogênio de 6 membros substituído por 1 ou 2 grupos oxo é selecionado a partir do grupo que consiste em oxopiridina, dioxopiridina, oxopirimidina e dioxopirimidina [composto I-2], particularmente oxopiridina ou dioxopirimidina [composto I-2-1]; (3) um composto da fórmula (I), em que R1 e R2 são unidos para formar um anel que contém nitrogênio que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) [composto I-3]; (4) um composto da fórmula (I), em que R1 é um hidrogênio, e R2 é um grupo C1-6 alquila [composto I4]; (5) um composto da fórmula (I), em que a estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00136] [composto I-5], particularmente o composto, em que a estrutura parcial (a) é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00137] [composto I-5-1]; (6) um composto da fórmula (I), em que a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: em que X1’ é um tipo selecionado a partir do Grupo B a seguir;

GRUPO B

[00138] -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, -C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, -C(O)-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-C(O)-Cy, -S(O)m-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-S(O)m-Cy, -O-S(O)m-Cy em que n é um número inteiro entre 0 e 2; m é 1 ou 2; Cy é um grupo cíclico saturado ou insaturado que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (que contém, opcionalmente, heteroátomo (ou heteroátomos)); Rx1, Rx2, Rx3, Rx4, e Rx5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) ou um grupo C1-6 alcoxicarbonila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes); e X2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel) [composto I-6], particularmente o composto, em que a estrutura parcial (b) é a fórmula (i), (ii), (iii) ou (v) [composto I-6’], particularmente o composto em que estrutura parcial (b) é a fórmula (i) [composto I-6”]; (7) um composto da fórmula (I), em que Ar1 é um grupo C6-10 arila que tem um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo halogênio, um grupo halogeno-C1-6 alquila, um grupo halogeno-C1-6 alcóxi, e um grupo C1-6 alquila, ou um grupo C1-9 heteroarila que tem um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo halogênio, um grupo halogeno-C1-6 alquila, um grupo halogeno-C1-6 alcóxi, e um grupo C1-6 alquila [composto I-7]; (8) um composto, em que no composto I-6, composto I-6’ ou composto I-6”, X1’ é -Cy, - O-Cy, -O-CH2-Cy, ou -CH2-CH2-Cy [composto I-6-1], particularmente o composto em que X1’ é -Cy [composto I-6-2]; (9) um composto, em que, no composto I-6-1 ou composto I-6- 2, Cy é benzeno que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), piridina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), pirimidina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), piridazina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes), ou pirazina que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) [composto I-6-3]; (10) um composto, em que no composto I-6-1 ou composto I-6-2, Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir

[00139] [composto I-6-4]; particularmente, o composto em que Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir

[00140] [composto I-6-4’], particularmente, o composto em que Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir

[00141] [composto I-6-4”]; (11) um composto da fórmula (I), em que R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é a fórmula (i) a seguir: em que X1’ é -Cy; Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir;

[00142] Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00143] [composto I-8]; particularmente, o composto em que Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir

[00144] [composto I-8’]; (12) um composto da fórmula (I), em que R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A é um grupo representado pela fórmula (i), (ii), (iii) ou (v); X1’ é -Cy; Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00145] Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00146] [composto I-9], particularmente o composto em que Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00147] [composto I-9’]; (12) um composto da fórmula (I), em que R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A é um grupo representado pela fórmula (i); X1’ é -Cy; Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00148] Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00149] [composto I-10]; (14) um composto da fórmula (I), em que Ari é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: a estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00150] R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A é um grupo representado pela fórmula (i), (ii), (iii) ou (v); Xi’ é -Cy; e Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir:

[00151] [composto I-11], particularmente o composto em que a estrutura parcial (b) que contém o anel A é um grupo representado pela fórmula (i) [I-11’].

[00152] Como o composto da presente invenção, são preferidos os compostos dos Exemplos mencionados abaixo, são mais preferidos os Exemplos 1, 2, 3, 4, 5 e 8, são adicionalmente mais preferidos os compostos dos Exemplos 1, 3 e 4.

[00153] Como o composto da presente invenção, o s compostos dos Exemplos 10, 11, 13, 15 a 24, 27, 29, 30, 33, 34, 37, 40 a 43, 45, 46, 49 e 51 também são preferenciais, e particularmente preferidos são os compostos dos Exemplos 16, 18, 21, 23, 30 e 34.

[00154] Quando o composto da presente invenção pode formar um sal, o sal apenas precisa ser farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, quando um grupo ácido, como um grupo carboxila e semelhantes está presente na fórmula, sal de amônio, sais com metal alcalino, como sódio, potássio e semelhantes, sais com metal alcalinoterroso, como cálcio, magnésio e semelhantes, sal de alumínio, sal de zinco, sais com amina orgânica, como trietilamina, etanolamina, morfolina, piperidina, diciclo-hexilamina e semelhantes, e sais com aminoácido básico, como arginina, lisina e semelhantes podem ser mencionados em relação ao grupo ácido. Quando um grupo básico está presente na fórmula, sais com ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bromídrico e semelhantes, sais com ácido carboxílico orgânico, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido butírico, ácido ftaleínico, ácido pamoico ácido enântico, ácido decanoico, 8-cloroteofilina, ácido salicílico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido mandélico, ácido málico e semelhantes, e sais com ácido sulfônico orgânico, como ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes podem ser mencionados em relação ao grupo básico. Como um método que forma um sal, o composto da presente invenção e ácido ou base necessários são misturados a uma razão quantitativa adequada em um solvente ou um agente de dispersão, ou troca catiônica ou troca aniônica de outra forma de sal é empregada.

[00155] O composto da presente invenção também abrange isômero óptico, estereoisômero, tautômero, rotâmero e misturas dos mesmos em razões opcionais. Os mesmos podem ser obtidos, cada um, como um produto único de acordo com um método de síntese e um método de separação conhecidos em si. Por exemplo, um isômero óptico pode ser obtido usando-se um intermediário sintético opticamente ativo ou resolvendo-se opticamente um racemato de um intermediário sintético ou produto final por um método convencional.

[00156] Adicionalmente, também abrange um isótopo estável e um isótopo radioativo.

[00157] O composto da presente invenção também inclui solvatos do composto, como hidrato, aduto de álcool e semelhantes.

[00158] O composto da presente invenção também pode ser convertido em um pró-fármaco. O pró-fármaco na presente invenção é um composto que é convertido no corpo para produzir o composto da presente invenção. Por exemplo, quando o componente ativo contém um grupo carboxila ou um grupo fosfato, um éster, amida e semelhantes dos mesmos pode ser mencionado. Quando o componente ativo contém um grupo amino, uma amida, carbamato e semelhantes dos mesmos podem ser mencionados. Quando o componente ativo contém um grupo hidróxi, um éster, carbonato, carbamato e semelhantes dos mesmos podem ser mencionados. Quando o composto da presente invenção é convertido em um pró-fármaco, o mesmo pode ser ligado a um aminoácido ou sacarídeos.

[00159] A presente invenção também abrange um metabólito do composto da presente invenção. O metabólito do composto da presente invenção significa um composto que resulta a partir da conversão do composto da presente invenção por uma enzima metabólica e semelhantes no corpo. Por exemplo, um composto em que um grupo hidróxi é introduzido no anel de benzeno do composto da presente invenção devido ao metabolismo, um composto em que ácido glucurônico, glicose ou aminoácido é ligado à porção química ácido carboxílico do composto da presente invenção ou um grupo hidróxi adicionado pelo metabolismo, e semelhantes podem ser mencionados.

[00160] O composto da presente invenção tem uma atividade de antagonista de TRPA1 para mamíferos, como ser humano, bovino, cavalo, cão, camundongo, rato e semelhantes, e pode ser usado como um medicamento, o qual é administrado em seu estado ou como uma composição farmacêutica que contém o mesmo misturado com um carreador farmaceuticamente aceitável de acordo com um método conhecido em si. Embora a administração oral seja geralmente preferencial, a administração parentérica (por exemplo, rotas, como intravenosas, subcutâneas, intramusculares, supositório, enema, pomada, emplastro, sublingual, colírio, administrações por inalação e semelhantes) também pode ser empregada. Embora a dose usada para os objetos supracitados seja determinada de acordo com o efeito de tratamento desejado, o método de administração, a duração de tratamento, idade, peso corporal e semelhantes, uma dose diária de 1 μg a 10 g para administração oral e 0,01 μg a 1 g para administração parentérica é usada, a qual é geralmente administrada a um adulto por uma rota oral ou parentérica em uma a diversas porções por dia ou uma vez por diversos dias. Além disso, o conteúdo do composto da presente invenção na composição farmacêutica supracitada é cerca de 0,01% em peso a 100% em peso da composição inteira.

[00161] Os exemplos do carreador farmaceuticamente aceitável para a composição farmacêutica da presente invenção incluem várias substâncias de carreadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação. Por exemplo, o excipiente, lubrificante, aglutinante, desintegrante, polímero solúvel em água e sal inorgânico básico em preparação sólida; solvente, agentes solubilizantes, agente de suspensão, agente de isotonicidade, agente tamponante e agente de suavização em preparação líquida e semelhantes podem ser mencionados. Quando necessário, os aditivos gerais, como conservante, antioxidante, corante, agente adoçante, agente acidificante, agente espumante, flavorizante e semelhantes também podem ser usados.

[00162] A forma de dosagem de tal composição farmacêutica pode ser tablete, pó, pílula, grânulo, cápsula, supositório, solução, agente revestido por açúcar, depósito, xarope, suspensão, emulsão, trocisco, agente sublingual, preparação adesiva, desintegrante oral (tablete), inalante, enema, pomada, emplastro, fita e colírio, e esses podem ser produzidos com o uso de auxiliares de formulação convencional e de acordo com um método convencional.

[00163] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzida de acordo com um método convencionalmente usado no campo da técnica de formulação farmacêutica, por exemplo, o método descrito na Farmacopeia Japonesa e semelhantes. Os métodos de produção específicos da preparação são explicados em detalhes a seguir.

[00164] Por exemplo, quando o composto da presente invenção é preparado como uma preparação oral, o excipiente e, quando necessário, aglutinante, desintegrante, lubrificante, corante, agente flavorizante e semelhantes são adicionalmente adicionados e a mistura é processada para gerar, por exemplo, tablete, pó, pílula, grânulo, cápsula, solução, agente revestido por açúcar, depósito, xarope e semelhantes de acordo com um método convencional. Os exemplos do excipiente incluem lactose, amido de milho, sacarose, glicose, sorbitol, celulose cristalina e semelhantes. Os exemplos do aglutinante incluem álcool polivinílico, éter polivinílico, etilcelulose, metilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilamido, polivinilpirrolidona e semelhantes. Exemplos do desintegrante incluem amido, ágar, pó de gelatina, celulose cristalina, carbonato de cálcio, carbonato de sódio hidrogenado, citrato de cálcio, dextrano, pectina e semelhantes. Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, sílica, óleo vegetal hidrogenado e semelhantes. Como o corante, é utilizado um que é admissível de ser adicionado a um produto farmacêutico, e como o agente flavorizante, pó de cacau, mentol, ácido aromático, óleo de hortelã-pimenta, borneol, casca de canela em pó e semelhantes são usados. Quando necessário, esses tabletes e grânulos são aplicados com um revestimento conforme apropriado, como revestimento de açúcar, revestimento de gelatina e semelhantes.

[00165] Quando uma injeção deve ser preparada, o ajustador de pH, agente de tamponamento, estabilizante, conservante e semelhantes são adicionados quando necessário e a mistura é processada para gerar a injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa de acordo com um método convencional.

[00166] Conforme mencionado acima, visto que o composto da presente invenção mostra uma atividade de antagonista de TRPA1 para mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, suíno, bovino, carneiro, cavalo, macaco, ser humano, etc., preferivelmente ser humano), é útil como um antagonista de TRPA1. Além disso, o composto da presente invenção é possivelmente utilizável para a profilaxia e/ou tratamento de doenças que envolvem TRPA1, e o composto da presente invenção pode ser fornecido como um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de tais doenças.

[00167] Como a doença que envolve TRPA1, doenças associadas à dor, doenças de trato digestivo, doenças pulmonares, doenças de bexiga, doenças inflamatórias, doenças dérmicas, e doenças neurológicas e semelhantes podem ser mencionadas.

[00168] Como a doença associada à dor, especificamente, dor crônica, dor neuropática, dor aguda, dor inflamatória, neuralgia pós-herpética, neuropatia, neuralgia, neuropatia diabética, neuropatia relacionada ao HIV, lesão nervosa, dor de artrite reumatoide, dor de osteoartite, dor nas costas, dor lombar, dor cancerígena, dor de dente, dor de cabeça, enxaqueca, síndrome do túnel do carpo, síndrome de fibromialgia, neurite, neuralgia ciática, hipersensibilidade pélvica, dor pélvica, dor menstrual, dor visceral, dor após a operação e semelhantes podem ser mencionados.

[00169] Como a doença de trato digestivo, distúrbio gastrointestinal funcional {disfagia, dispepsia funcional (FD), síndrome do intestino irritável (IBS), síndrome de dor abdominal funcional}, esofagite erosiva (GERD), úlcera, doença inflamatória intestinal (IBD), vômito (vômito induzido por quimioterapia de câncer), pancreatite e semelhantes podem ser mencionados.

[00170] Como a doença pulmonar, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD), broncoconstrição e semelhantes podem ser mencionados.

[00171] Como a doença de bexiga, bexiga hiperativa, urinação anormal, cistite e semelhantes podem ser mencionados.

[00172] Como a doença inflamatória, queimadura, osteoartrite e semelhantes podem ser mencionados.

[00173] Como a doença dérmica, dermatite atópica, prurido e semelhantes podem ser mencionados.

[00174] Como a doença neurológica, neuropatia induzida por agente anticancerígeno e semelhantes podem ser mencionados.

[00175] Como a doença que envolve TRPA1, preferivelmente, dor crônica, dor neuropática, dor aguda, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite erosiva, doença inflamatória intestinal, prurido, neuropatia induzida por agente anticancerígeno e semelhantes podem ser mencionados.

[00176] Os métodos de produção dos compostos representativos dentre os compostos da presente invenção são mostrados abaixo. Entretanto, o método de produção do composto da presente invenção não é limitado a isso. A menos que particularmente indicado, cada símbolo nas fórmulas é conforme definido acima.

[00177] Por exemplo, o composto (I) pode ser sintetizado conforme a seguir.

[00178] O composto (I) do objetivo pode ser produzido reagindo-se derivado de ácido carboxílico (1A) e derivado de amina (1B) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como diclorometano e semelhantes na presença ou ausência de 1-hidroxibenzotriazol e semelhantes com uma gente de condensação representado por 1-etil-3-(3’- dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSC) na presença ou ausência de uma base, como trietilamina e semelhantes.

[00179] O derivado de ácido carboxílico supracitado (1A) pode ser sintetizado conforme a seguir.

[00180] O derivado de ácido carboxílico (1A) pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de sulfonilcloreto (1C) e derivado de amina (1D) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como um solvente misturado de tetra-hidrofurano e água e semelhantes na presença de uma base, como hidróxido de sódio e semelhantes. O derivado de ácido carboxílico (1A) também pode ser sintetizado protegendo-se o ácido carboxílico de derivado de amina (1D) com um grupo de proteção apropriado, como metila, etila, benzila, terc-butila e semelhantes quando necessário, e remover o grupo de proteção por um método apropriado, como tratamento ácido e semelhantes após a sulfonamidação supracitada.

[00181] Por exemplo, um método de síntese de um composto representado por (1B-1), em que, na fórmula (1B), R4 e R5 são hidrogênios; e a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é a fórmula (i) a seguir: em que X1’ é -Cy e X2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel), que é, em que X2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel), que é mostrado abaixo.

[00182] O derivado de timina (1I) pode ser sintetizado reagindo-se derivado de timina (1G) obtido reagindo-se timina (1E) e derivado de halogênio (1F) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida e semelhantes na presença de um catalisador, como iodeto de cobre (I) e semelhantes e um ligando, como 1,8-diazabiciclo[5.4,0]- 7-undeceno e semelhantes com derivado de halogênio (1H) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida e semelhantes na presença de uma base, como carbonato de potássio.

[00183] O derivado de azida (1K) pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de bromo (1J) que pode ser sintetizado aquecendo-se o derivado de timina (1I) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação como tetracloreto de carbono e semelhantes na presença de um agente de brominação, como N-bromossuccinimida, e um iniciador de radical, como 2,2’-azobisisobutironitrila com um agente de azida, como azida de sódio em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N- dimetilformamida e semelhantes. O composto (1B-1) do objetivo pode ser produzido reduzindo-se o derivado de azida obtido (1K) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como água, metanol, etanol, tetra- hidrofurano e semelhantes na presença de um catalisador, como paládio/carbono, hidróxido de paládio, catalisador de Lindlar, platina/carbono e semelhantes na presença ou ausência de um ácido, como ácido acético, ácido clorídrico e semelhantes sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão ou pressurização normal.

[00184] Além disso, o derivado de amina (1B-1) também pode ser sintetizado, conforme a seguir.

[00185] O derivado de timina (1M) pode ser sintetizado reagindo-se timina protegida (1L) (em que, PG1 é um grupo de proteção adequado, como grupo terc-butoxicarbonila (grupo Boc), grupo benziloxicarbonila (grupo Cbz) e semelhantes) obtido protegendo-se timina (1E) com um grupo de proteção adequado, como grupo terc-butoxicarbonila (Boc grupo), grupo benziloxicarbonila (grupo Cbz) e semelhantes, com derivado de halogênio (1H) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N- dimetilformamida, etanol e semelhantes na presença de uma base, como carbonato de potássio. O derivado de bromo (1N) pode ser sintetizado aquecendo-se o derivado de timina (1M) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como tetracloreto de carbono e semelhantes na presença de um agente de brominação, como N-bromossuccinimida e um iniciador radical, como 2,2’-azobisisobutironitrila.

[00186] O derivado de timina (1P) pode ser sintetizado desprotegendo- se o grupo de proteção PG1 de derivado de ftalimida (1O) obtido reagindo-se o derivado de brometo (1N) com ftalimida em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida e semelhantes na presença de uma base, como carbonato de potássio por um método adequado, como tratamento ácido, hidrogenólise e semelhantes.

[00187] O composto (1B-1) do objetivo pode ser produzido reagindo- se o composto (1Q) obtido reagindo-se o derivado de timina (1P) e o derivado de halogênio (1F) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida e semelhantes na presença de um catalisador, como iodeto de cobre (I) e semelhantes e um ligando como 1,8-diazabiciclo[5.4,0]- 7-undeceno e semelhantes, com hidrazina e semelhantes em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como etanol e semelhantes para remover um grupo ftaloíla.

[00188] O derivado de amina (1B-1) também pode ser sintetizado conforme a seguir.

[00189] O composto de objetivo (1B-1) pode ser produzido removendo-se, pelo método supracitado, um grupo ftaloíla do composto (1Q) obtido reagindo-se o derivado de timina (1P) supracitado e derivado de ácido borônico (1R) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida e semelhantes na presença de um catalisador, como acetato de cobre (I) e semelhantes e um ligando, como piridina e semelhantes.

[00190] Por exemplo, um método de síntese de um composto representado por (1B-2), em que, na fórmula (1B), R4 e R5 são hidrogênios; e a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é a fórmula a seguir (ii): em que X1’ é -Cy e X2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel), que é, em que X2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel) que é mostrado abaixo.

[00191] O derivado de nitrila (2C) pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de halogênio (2A) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro, e Me é metila) e derivado de ácido borônico (2B) (em que - B(OPG2)2 é -B(OH)2 ou um derivado de ácido borônico adequado, como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético e semelhantes) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e semelhantes na presença ou ausência de um cossolvente, como água e semelhantes, na presença ou ausência de uma base, como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio hidrogenado, carbonato de potássio hidrogenado, fosfato de tripotássio e semelhantes, e acetato de cobre e semelhantes, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropil-2’-(diciclo-hexilfosfino)bifenila e semelhantes, e na presença de um catalisador, como [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetraquis (trifenilfosfina)paládio e semelhantes.

[00192] O derivado de nitrila (2C) também pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de ácido borônico (2D) (em que -B(OPG2)2 é -B(OH)2 ou um derivado de ácido borônico adequado, como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético e semelhantes, e Me é metila) com derivado de halogênio (2E) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e semelhantes na presença ou ausência de um cossolvente, como água e semelhantes, na presença ou ausência de uma base, como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio hidrogenado, carbonato de potássio hidrogenado, fosfato de tripotássio e semelhantes e acetato de cobre e semelhantes, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropil-2’-(diciclo- hexilfosfino)bifenila e semelhantes e na presença de catalisador, como [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio e semelhantes.

[00193] O derivado de amina (2F) pode ser sintetizado reduzindo-se derivado de nitrila (2C) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como água, metanol, etanol, tetra-hidrofurano ou ácido acético e semelhantes na presença de um catalisador, como paládio/carbono, hidróxido de paládio, platina/carbono e semelhantes, na presença ou ausência de um ácido, como ácido clorídrico e semelhantes sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão ou pressurização normal. Adicionalmente, o derivado de amina (2F) pode ser sintetizado por uma reação com o uso de hidreto de alumínio e lítio, complexo borano-tetra-hidrofurano e semelhantes em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como tetra-hidrofurano e semelhantes. Além disso, o derivado de amina (2F) também pode ser sintetizado por uma reação com o uso de tetra-hidroborato de sódio e semelhantes em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como tetra-hidrofurano e semelhantes na presença ou ausência de um cossolvente, como água e semelhantes na presença de um catalisador, como cloreto de cobalto e semelhantes. O derivado de piridona (2G) pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de amina (2F) com ácido bromídrico e semelhantes em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como ácido acético e semelhantes.

[00194] O derivado (2J) pode ser sintetizado reagindo-se a amina protegida (2H) (em que PG1 é um grupo de proteção adequado, como grupo terc-butoxicarbonila (Boc grupo), grupo benziloxicarbonila (grupo Cbz) e semelhantes) obtido protegendo-se um grupo amino de derivado de piridona (2G) com um grupo de proteção adequado, como grupo terc-butoxicarbonila (Boc grupo), grupo benziloxicarbonila (Cbz grupo) e semelhantes, com derivado de halogênio (2I) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano e semelhantes na presença de uma base, como carbonato de potássio e carbonato de césio.

[00195] O composto (1B-2) do objetivo pode ser produzido desprotegendo-se o grupo de proteção PG1 de derivado de piridona (2J) por um método adequado, como tratamento ácido, hidrogenólise e semelhantes.

[00196] Por exemplo, um método de síntese de um composto representado por (1B-3), em que, na fórmula (1B), R4 e R5 são hidrogênios; e a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é a fórmula a seguir (iii): em que X1’ é -Cy e X2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel), que é, grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel) que é mostrado abaixo. em que X2’ é um grupo alquila que tem, opcionalmente, substituinte (ou substituintes) (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel) que é mostrado abaixo.

[00197] O derivado de nitrila (3C) pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de halogênio (3A) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro, e Me é metila) com derivado de ácido borônico (3B) (em que -B(OPG2)2 é -B(OH)2 ou um derivado de ácido borônico adequado, como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético e semelhantes) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e semelhantes na presença ou ausência de um cossolvente, como água e semelhantes, na presença ou ausência de uma base, como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio hidrogenado, carbonato de potássio hidrogenado, fosfato de tripotássio e semelhantes, e acetato de cobre e semelhantes, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropil-2’-(diciclo-hexilfosfino)bifenila e semelhantes, e na presença de um catalisador, como [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, tetraquis(trifenilfosfina) paládio e semelhantes.

[00198] Além disso, o derivado de nitrila (3C) pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de ácido borônico (3D) (em que -B(OPG2)2 é -B(OH)2 ou um derivado de ácido borônico adequado, como catecolborano, pinacolborano, boronato de ácido N-metiliminodiacético e semelhantes, e Me é metila) com derivado de halogênio (3E) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como 1,4-dioxano ou tolueno, butanol e semelhantes na presença ou ausência de um cossolvente, como água e semelhantes, na presença ou ausência de uma base, como hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio hidrogenado, carbonato de potássio hidrogenado, fosfato de tripotássio e semelhantes e acetato de cobre e semelhantes, na presença ou ausência de 2,4,6-tri-isopropil-2’-(diciclo- hexilfosfino)bifenila e semelhantes e na presença de catalisador, como [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, lelra|uis(lrifcnilfosfina^>aládio e semelhantes.

[00199] O derivado de amina (3F) pode ser sintetizado reduzindo-se derivado de nilrila (3C) em um solvenle que não influencia de modo adverso a reação, como água, melanol, elanol, lelra-hidrofurano ou ácido acélico e semelhanles, na presença de um calalisador, como paládio/carbono, hidróxido de paládio, plalina/carbono e semelhanles, na presença ou ausência de um ácido, como ácido clorídrico e semelhanles sob uma almosfera de hidrogênio em pressão ou pressurização normal. Adicionalmenle, o derivado de amina (3F) pode ser sinlelizado por uma reação com o uso de hidrelo de alumínio e lílio, complexo borano-lelra-hidrofurano e semelhanles em um solvenle que não influencia de modo adverso a reação, como lelra-hidrofurano e semelhanles. Além disso, o derivado de amina (3F) lambém pode ser sinlelizado por uma reação com o uso de lelra-hidroboralo de sódio e semelhanles em um solvenle que não influencia de modo adverso a reação, como lelra-hidrofurano e semelhanles na presença ou ausência de um cossolvente, como água e semelhantes na presença de um catalisador, como cloreto de cobalto e semelhantes. O derivado de piridona (3G) pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de amina (3F) com ácido bromídrico e semelhantes em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como ácido acético e semelhantes.

[00200] O derivado (3J) pode ser sintetizado reagindo-se a amina protegida (3H) (em que PG1 é um grupo de proteção adequado, como grupo terc-butoxicarbonila (Boc grupo), grupo benziloxicarbonila (grupo Cbz) e semelhantes) obtido protegendo-se um grupo amino de derivado de piridona (3G) com um grupo de proteção adequado, como grupo terc-butoxicarbonila (Boc grupo), grupo benziloxicarbonila (Cbz grupo) e semelhantes, com derivado de halogênio (3I) (em que L é átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano e semelhantes na presença de uma base, como carbonato de potássio e carbonato de césio.

[00201] O composto (1B-3) do objetivo pode ser produzido desprotegendo-se o grupo de proteção PG1 de derivado de piridona (3J) por um método adequado, como tratamento ácido, hidrogenólise e semelhantes.

[00202] Por exemplo, um método de síntese de um composto representado por (1B-5), em que, na fórmula (1B), R4 e R5 são hidrogênios; e a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é a fórmula a seguir (v): em que X1’ é -Cy, isto é,é mostrado abaixo.

[00203] O derivado de bromo (5D) pode ser sintetizado aquecendo-se o derivado de piridona substituído (5C) obtido reagindo-se o derivado de piridona (5A) e o derivado de halogênio (5B) (em que L é o átomo de iodo, átomo de bromo ou átomo de cloro) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano e semelhantes na presença ou ausência de uma base, como fosfato de potássio e semelhantes na presença de um catalisador, como iodeto de cobre (I) e semelhantes e um ligando, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, N,N’- dimetiletilenodiamina e semelhantes, em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como tetracloreto de carbono e semelhantes com um agente de brominação, como N-bromossuccinimida na presença de um iniciador de radical, como 2,2’-azobisisobutironitrila. O derivado de azida (5E) pode ser sintetizado reagindo-se o derivado de bromo (5D) com uma gente de azida, como azida de sódio e semelhantes em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como N,N-dimetilformamida, tetra- hidrofurano e semelhantes.

[00204] O composto (1B-5) do objetivo pode ser produzido reduzindo- se o derivado de azida (5E) em um solvente que não influencia de modo adverso a reação, como água, metanol, etanol, tetra-hidrofurano ou ácido acético e semelhantes na presença de um catalisador, como paládio/carbono, hidróxido de paládio, platina/carbono ou catalisador de Lindlar e semelhantes sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão ou pressurização normal.

EXEMPLOS

[00205] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir referindo-se aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos Experimentais, os quais não devem ser interpretados como limitantes. A menos que particularmente indicado, os aparelhos, reagentes e semelhantes a serem usados nos Exemplos podem ser facilmente preparados de acordo com um método geralmente praticado no campo pertinente ou estão comercialmente disponíveis. Além disso, a % no composto de título significa o rendimento.

[00206] As fórmulas estruturais e os valores de propriedade dos compostos de Exemplo de Referência são mostrados na Tabela 2.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA A-1: SÍNTESE DE 5-FLUOROBENZOFURAN-2-ILSULFONILCLORETO (A-1) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 2-(2,2-DIBROMOVINIL)-4-FLUOROFENOL

[00207] Uma solução de tetrabrometo de carbono (1,70 kg, 5,14 mol) em diclorometano (80 ml) foi resfriada a 0 °C, trifenilfosfina (2,07 kg, 7,91 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 min. À mistura de reação foi adicionada trietilamina (1,30 kg, 12,8 mol), e 5-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (300 g, 2,14 mol) foi lentamente adicionado enquanto se mantém a temperatura de reação a 5 °C ou abaixo. A mistura de reação foi agitada a 30 °C por 2 h e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto de título (300 g, 1,01 mol, 47%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 1H), 5,41 (s, 1H).

(ETAPA 2) SÍNTESE DE 2-BROMO-5-FLUOROBENZOFURANO

[00208] Ao composto (300 g, 1,01 mol) obtido na etapa 1, iodeto de cobre (I) (15,5 g, 81 mmol) e fosfato de potássio (430 g, 2,03 mol) foi adicionado tetra-hidrofurano (2 l) e a mistura foi agitada a 80 °C por 2 h. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano) para gerar o composto de título (120 g, 0,56 mol, 55%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,37 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,71 (s, 1H).

(ETAPA 3) SÍNTESE DE 5-FLUOROBENZOFURAN-2- ILSULFONILCLORETO (A-1)

[00209] Ao composto (80 g, 0,37 mol) obtido na etapa 2 foi adicionado éter dietílico (2 L), e a mistura foi resfriada a 0 °C. Terc-butil-lítio 1,3 mol/l (solução de n-pentano, 375 ml, 0,49 mol) foi lentamente adicionado por gotejamento enquanto mantém a temperatura de reação a 5 °C ou abaixo. Após a agitação a 0 °C por 30 min, o dióxido de enxofre foi soprado na mistura de reação por 25 min enquanto mantém a temperatura de reação a 5 °C ou abaixo. N-clorossuccinimida (65 g, 0,49 mol) foi adicionada a 0 °C e a mistura foi agitada por 20 min. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano) para gerar o composto de título (28 g, 0,12 mol, 32%). MS (ESI) m/z 235 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,67-7,63 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 2H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA A-2: SÍNTESE DE 4-FLUOROBENZOFURAN-2-ILSULFONILCLORETO (A-2)

[00210] O composto de título foi obtido com o uso de 6-fluoro-2- hidroxibenzaldeído em vez de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência A-1. MS (ESI) m/z 235 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 1H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA A-3: SÍNTESE DE 5-METILBENZOFURAN-2-ILSULFONILCLORETO (A-3)

[00211] Uma solução de 5-metilbenzofurano (5,2 g, 39 mmol) em tetra-hidrofurano (75 ml) foi resfriada a -40 °C, n-butil-lítio 2,5 mol/l (solução de hexano, 19 ml, 48 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 40 min. Dióxido de enxofre foi soprado na mistura de reação por 20 min enquanto mantém a temperatura a -40 °C a -30 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 90 min. À mistura de reação foi adicionado hexano, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e secado. Ao sólido obtido foram adicionados diclorometano (300 ml) e N-clorossuccinimida (31 g, 0,23 mol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto de título (3,0 g, 13 mmol, 33%). MS (ESI) m/z 231 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA A-4: SÍNTESE DE 4-CLOROFURO[3,2- C]PIRIDINA-2-SULFONILCLORETO (A-4)

[00212] Uma solução de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (3,0 g, 20 mmol) em tetra-hidrofurano (80 ml) foi resfriada a -40 °C, n-butil-lítio 2,5 mol/l (solução de hexano, 9,4 ml, 24 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 h. Dióxido de enxofre foi soprado na mistura de reação por 30 min enquanto mantém a temperatura a -40 °C a -30 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. À mistura de reação foi adicionada hexano (100 ml), e o material insolúvel foi coletado por filtração, e secado. Ao sólido obtido foi adicionado diclorometano (75 ml) e N-clorossuccinimida (3,1 g, 23 mmol) foi adicionada a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi lavada 5 vezes com água. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, o dessecante foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado para gerar o composto de título (3,5 g, 14 mmol, 71%). MS (ESI) m/z 252 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 6,0, 1,0 Hz, 1H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-1: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-1- (BENZOFURAN-2-ILSULFONIL)PIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO (B-1)

[00213] L-prolina (53 mg, 0,46 mmol) foi dissolvida em solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/l (2 ml) e tetra-hidrofurano (2 ml), benzofuran-2-sulfonilcloreto (120 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por algumas horas. A mistura de reação foi extraída com diclorometano, e a camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico 2 mol/l, e extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado para gerar o composto de título como cristais esbranquiçados amarelos claros (110 mg, 0,37 mmol, 81%). MS (ESI) m/z 296 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,91 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,10-1,82 (m, 3H), 1,73-1,64 (m, 1H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-2: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-1-(5- FLUOROBENZOFURAN-2-IL)SULFONILPIRROLIDINA-2- CARBOXÍLICO (B-2)

[00214] O composto de título foi obtido (rendimento de 69%) com o uso de A-1 em vez de benzofuran-2-sulfonilcloreto e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência B-1. MS (ESI) m/z 314 (M+H)+ RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ 7,68-7,65 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 2,18-2,05 (m, 3H), 1,84-1,81 (m, 1H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-3: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-2-[(5-FLUOROBENZOFURAN-2-IL)SULFONILAMINO]PROPANOICO (B-3)

[00215] Ao cloridrato de éster terc-butílico de alanina (0,18 g, 1,0 mmol) foram adicionados acetonitrila (5 ml), A-1 (0,28 g, 1,2 mmol) e trietilamina (0,30 ml, 2,2 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, em que cada um contém 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto de título (0,24 g, 0,84 mmol, 84%). MS (ESI) m/z 288 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (br-s, 1H), 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,1, 4,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (ddd, J = 9,3, 9,3, 2,8 Hz, 1H), 3,96 (dq, J = 8,9, 7,2 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-4: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S,3S)-1- (BENZOFURAN-2-ILSULFONIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-2- CARBOXÍLICO (B-4)

[00216] O composto de título foi obtido com o uso de (3S)-3-hidroxi- L-prolina em vez de L-prolina e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência B-1. MS (ESI) m/z 312 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-5: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S,3S)-1-(5- FLUOROBENZOFURAN-2-ILSULFONIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-2- CARBOXÍLICO (B-5) (ETAPA 1) SÍNTESE DE CLORIDRATO DE ÉSTER METÍLICO DE (3S)- 3-HIDROXI-L-PROLINA

[00217] A (3S)-3-hidroxi-L-prolina (1,5 g, 12 mmol) foram adicionados metanol (20 ml) e cloreto de tionila (1,4 g, 0,12 mol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O material insolúvel resultante foi coletado por filtração e lavado com éter dietílico para gerar o composto de título (1,9 g, 10 mmol, 91%). MS (ESI) m/z 146 (M+H)+ RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 6,01-5,99 (m, 1H), 4,49-4,46 (m, 1H), 4,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,38-3,28 (m, 2H), 2,01-1,84 (m, 2H).

(ETAPA 2) SÍNTESE DE ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO (2S,3S)-1-(5- FLUOROBENZOFURAN-2-ILSULFONIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-2- CARBOXÍLICO

[00218] Ao composto (1,2 g, 6,7 mmol) obtido na etapa 1 foram adicionados diclorometano (20 ml), trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (82 mg, 0,67 mmol). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, A-1 (1,6 g, 6,7 mmol), foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (1,4 g, 4,1 mmol, 61%). MS (ESI) m/z 344 (M+H)+ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,81-7,67 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,27-4,25 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,63-3,44 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H).

(ETAPA 3) SÍNTESE DE ÁCIDO (2S,3S)-1-(5-FLUOROBENZOFURAN- 2-ILSULFONIL)-3-HIDROXIPIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO (B-5)

[00219] A uma solução do composto (1,2 g, 3,5 mmol) obtido na etapa 2 em metanol (20 ml) foi adicionada a solução de hidróxido de lítio aquosa 2 mol/l (10 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Metanol foi evaporado a partir da mistura de reação, ácido clorídrico concentrado foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração, e secado para gerar o composto de título (0,78 g, 2,4 mmol, 68%). MS (ESI) m/z 330 (M+H)+ RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,65-7,61 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,28 (dt, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,75-3,58 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H).

[00220] B-6, B-10, B-14 - B-16 na Tabela 2 foram sintetizados usando- se correspondente reagentes comercialmente disponíveis e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência B-1.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-7: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-1-(5- FLUOROBENZOFURAN-2-ILSULFONIL)-4,4- DIFLUOROPIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO (B-7)

[00221] A uma solução de éster metílico de 4,4-difluoro-L-prolina (0,81 g, 4,9 mmol) em piridina (20 ml) foi adicionado A-1 (1,2 g, 4,9 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura de reação foi adicionada a solução de ácido clorídrico aquosa 6 mol/l para ajustar a pH 4, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, e o dessecante foi removido por filtração. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar éster metílico do composto de título. Ao éster metílico obtido foram adicionados metanol (20 ml) e solução de hidróxido de lítio aquosa 2 mol/l (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Metanol foi evaporado a partir da mistura de reação, ácido clorídrico concentrado foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração, e secado para gerar o composto de título (0,72 g, 2,1 mmol, 42%). MS (ESI) m/z 350 (M+H)+ RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ 7,66-7,62 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (dt, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 4,70-4,64 (m, 1H), 3,98-3,90 (m, 2H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-8: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-1-(5-FLUOROBENZOFURAN-2-ILSULFONIL)AZETIDINA-2- CARBOXÍLICO (B-8)

[00222] A Ácido (S)-azetidina-2-carboxílico (1,9 G, 19 Mmol) Foram Adicionados Solução Aquosa De Hidróxido De Sódio Saturada (15 Ml) E Uma Solução De A-1 (4,5 G, 19 Mmol) Em Tetra-hidrofurano (15 Ml) E A Mistura Foi Agitada À Temperatura Ambiente Por 30 Min. Tetra-hidrofurano Foi Evaporado, Ajustado A Ph 3 A 4 Com Solução De Ácido Clorídrico Aquosa 1 Mol/L, E O Precipitado Foi Coletado Por Filtração, E Secado Para Gerar O Composto De Título (4,0 G, 13 Mmol, 71%). Ms (Esi) M/Z 300 (M+h)+ Rmn De 1h (300 Mhz, Cd3od) Δ 7,71 (Dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1h), 7,61 (S, 1h), 7,54 (Dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1h), 7,34 (Ddd, J = 9,3, 9,0, 2,7 Hz, 1h), 4,76 (T, J = 8,4 Hz, 1h), 4,03-3,96 (M, 2h), 2,45-2,36 (M, 2h).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-9: SÍNTESE DE ÁCIDO 1-[(5- FLUOROBENZOFURAN-2-IL)SULFONILAMINO]CICLOPROPANOCARBOXÍLICO (B-9)

[00223] A uma solução de ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (0,37 g, 3,6 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foram adicionados A-1 (1,0 g, 4,3 mmol) e a solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/l (3,0 ml, 6,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. À mistura de reação foi adicionado diclorometano e a mistura foi extraída com água. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 mol/l e, então, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada uma contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto de título (0,30 g, 1,0 mmol, 28%). MS (ESI) m/z 300 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-11: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-1-FURO[3,2-C]PIRIDIN-2-ILSULFONILPIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO (B-11) (ETAPA 1) SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-1-(4-CLOROFURO[3,2-C]PIRIDIN- 2-IL)SULFONILPIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO

[00224] Água (12 ml) foi adicionada à L-prolina (1,0 g, 8,8 mmol) e hidróxido de sódio (0,64 g, 16 mmol) para dissolver os mesmos, e a mistura foi agitada a 0 °C por 25 min. Uma solução de A-4 (2,0 g, 8,0 mmol) em tetra-hidrofurano (18 ml) foi lentamente adicionada e a mistura foi agitada por 40 min. À mistura de reação foi adicionada solução de ácido clorídrico aquosa 6 mol/l para ajustar pH 4, e o material insolúvel foi coletado por filtração, e secado para gerar o composto de título (1,1 g, 3,3 mmol, 42%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 331 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 6,0, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,34 - 4,31 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,48 - 3,43 (m, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 1H), 1,96 - 1,75 (m, 3H).

(ETAPA 2) SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-1-FURO[3,2-C]PIRIDIN-2- ILSULFONILPIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO (B-11)

[00225] O composto (0,80 g, 2,4 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido adicionando-se ácido acético (25 ml) e tetra-hidrofurano (25 ml), e 10% de paládio/carbono (150 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 70 °C por 4 h, o catalisador foi removido por filtração, acetato de etila foi adicionado ao filtrado e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, o dessecante foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado e metanol (8 ml) foi adicionado ao resíduo obtido. O material insolúvel foi coletado por filtração, e secado para gerar o composto de título (0,30 g, 1,0 mmol, 42%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 297 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,31 - 4,28 (m, 1H), 3,57 - 3,52 (m, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,76 - 1,72 (m, 1H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-12: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-1-(5- METILBENZOFURAN-2-ILSULFONIL)PIRROLIDINA-2- CARBOXÍLICO (B-12)

[00226] L-prolina (0,42 g, 3,6 mmol) foi dissolvida em solução aquosa de hidróxido de sódio saturada (10 ml), e uma solução de A-3 (0,91 g, 4,0 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após agitação por 30 min, a mistura de reação foi dividida adicionando-se diclorometano. A camada orgânica foi descartada, e a camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para remover o diclorometano restante. A mistura foi acidificada adicionando-se lentamente solução de ácido clorídrico aquosa 10 mol/l. O precipitado foi coletado por filtração e secado para gerar o composto de título (0,78 g, 2,5 mmol, 70%). MS (ESI) m/z 310 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, CD3OD):δ 7,56 (s, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,58-3,31 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,18-1,82 (m, 3H), 1,72-1,71 (m, 1H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA B-13: SÍNTESE DE ÁCIDO 1-(FURO[3,2- C]PIRIDIN-2-ILSULFONILAMINO)CICLOPROPANOCARBOXÍLICO (B-13) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 1-[(4-CLOROFURO[3,2-C]PIRIDIN-2- IL)SULFONILAMINO]CICLOPROPANOCARBOXILATO DE METILA

[00227] A A-4 (3,4 g, 14 mmol) e 1-aminociclopropanocarboxilato de metila (2,0 g, 13 mmol) foram adicionados diclorometano (150 ml) e piridina (24 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. À mistura de reação foi adicionada água, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, e o resíduo foi secado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (0,50 g, 1,5 mmol, 11%).

(ETAPA 2) SÍNTESE DE 1-(FURO[3,2-C]PIRIDIN-2-ILSULFONILAMZNO)CICLOPROPANOCARBOXILATO DE METILA

[00228] Ao composto (0,50 g, 1,5 mmol) obtido na etapa 1 e 10% de paládio/carbono (0,40 g) foram adicionados trietilamina (0,50 ml) e metanol (25 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 35 °C de um dia para o outro. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por TLC preparativa (diclorometano/metanol) para gerar o composto de título (0,16 g, 0,52 mmol, 35%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,05 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,64-1,61 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 2H).

(ETAPA 3) SÍNTESE DE ÁCIDO 1-(FURO[3,2-C]PIRIDIN-2- ILSULFONILAMZNO)CICLOPROPANOCARBOXÍLICO (B-13)

[00229] A uma solução do composto (0,16 g, 0,52 mmol) obtido na etapa 2 em tetra-hidrofurano (3 ml) foi adicionada solução de hidróxido de lítio aquosa 2 mol/l (3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Tetra-hidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida a 35 °C, ácido clorídrico concentrado foi adicionado à solução aquosa obtida a 0 °C para ajustar a mistura a pH 4. O material insolúvel foi coletado por filtração e secado para gerar o composto de título (0,12 g, 0,41 mmol, 80%). MS (ESI) m/z 283 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,56 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 1,35-1,31 (m, 2H), 1,29-1,24 (m, 2H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-1: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5- (AMINOMETIL)-3-ISOPROPIL-1 - [4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-1) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 5-METIL-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA

[00230] À timina (7,6 g, 60 mmol), 1-iodo-4-(trifluorometil)benzeno (16 g, 60 mmol) e iodeto de cobre (I) (3,4 g, 18 mmol) foram adicionados N,N-dimetilformamida (220 ml) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (18 g, 0,12 mol), e a mistura foi desaerada duas vezes com gás de nitrogênio. Após agitação a 140 °C por 8 h, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (1,9 g, 7,0 mmol, 12%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 3H), 1,82 (s, 3H).

(ETAPA 2) SÍNTESE DE 3-ISOPROPIL-5-METIL-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA

[00231] Ao composto (0,97 g, 3,6 mmol) obtido na etapa 1 e carbonato de potássio (0,99 g, 7,2 mmol) foram adicionados N,N-dimetilformamida (25 ml) e 2-iodopropano (0,73 g, 4,3 mmol), e a mistura foi agitada a 30 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (1,1 g, 3,4 mmol, 94%).

(ETAPA 3) SÍNTESE DE 5-(BROMOMETIL)-3-ISOPROPIL-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA

[00232] Ao composto (0,89 g, 2,8 mmol) obtido na etapa 2, N- bromossuccinimida (0,56 g, 3,1 mmol) e 2,2’-azobisisobutironitrila (89 mg, 0,54 mmol) foi adicionado tetracloreto de carbono (55 ml) e a mistura foi agitada a 85 °C por 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (0,25 g, 0,64 mmol, 22%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,76 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 3H), 5,30-5,25 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

(ETAPA 4) SÍNTESE DE N-[[3-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-5-IL]METIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[00233] Ao composto (0,25 g, 0,64 mmol) obtido na etapa 3 e azida de sódio (44 mg, 0,67 mmol) foi adicionada N,N-dimetilformamida (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 ml). Dicarbonato de di-terc-butila (0,21 g, 0,96 mol) e paládio/carbono (0,15 g) foram adicionados e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (0,23 g, 0,54 mmol, 84%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76-7,73 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,00 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

(ETAPA 5) SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5-(AMINOMETIL)-3- ISOPROPIL-1-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-1)

[00234] O composto (0,58 g, 1,4 mmol) obtido na etapa 4 foi dissolvido em diclorometano (5 ml), ácido clorídrico 4 mol/l (solução de diclorometano, 5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado éter dietílico (20 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 min. O material insolúvel foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico e secado para gerar o composto de título (0,48 g, 1,3 mmol, 97%). MS (ESI) m/z 328 (M+H)+ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 5,17-5,08 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-2: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5- (AMINOMETIL)-3-ETIL-1-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDINA- 2,4-DIONA (C-2)

[00235] O composto de título foi obtido (rendimento de 3%) com o uso de iodoetano em vez de 2-iodopropano e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-1. MS (ESI) m/z 314 (M+H)+ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 3H), 8,19 (s, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,76-7,73 (m, 2H), 3,96-3,89 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-3: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5- (AMINOMETIL)-3-METIL-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-3)

[00236] O composto de título foi obtido (rendimento de 1%) com o uso de iodometano em vez de 2-iodopropano e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-1. MS (ESI) m/z 300 (M+H)+ RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7,68-7,66 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-4: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 3- (AMINOMETIL)-1 -ISOPROPIL-5- [4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDIN-2-ONA (C-4) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 2-METOXI-5-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDINA-3-CARBONITRILA

[00237] À 5-bromo-2-metoxipiridina-3-carbonitrila (426 mg, 2,00 mmol), ácido [4-(trifluorometil)fenil]borônico (760 mg, 4,00 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio (II) (146 mg, 0,200 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (9,5 ml) e solução de carbonato de sódio aquosa 1 mol/l (9,5 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento usando-se um reator de micro-ondas a 100 °C por 20 min. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto de título (505 mg, 1,82 mmol, 91%). MS (ESI) m/z 279 (M+H)+

(ETAPA 2) SÍNTESE DE N-[[2-OXO-5-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]- 1H-PIRIDIN-3-IL]METIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[00238] A uma solução do composto (300 mg, 1,08 mmol) obtido na etapa 1 em ácido acético (9 ml) foram adicionados 10% de paládio/carbono (30 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal à temperatura ambiente por 4 h. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados 20% de solução de brometo de hidrogênio/ácido acético (9 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados acetonitrila (9 ml), trietilamina (0,255 ml, 1,83 mmol) e dicarbonato de di- terc-butila (236 mg, 1,08 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etila/metanol) para gerar o composto de título (102 mg, 0,277 mmol, 26%). MS (ESI) m/z 369 (M+H)+

(ETAPA 3) SÍNTESE DE N-[[1-ISOPROPIL-2-OXO-5-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]-3-PIRIDIL]METIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[00239] A uma solução do composto (102 mg, 0,277 mmol) obtido na etapa 2 em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) foram adicionados carbonato de césio (90,1 mg, 0,277 mmol) e 2-iodopropano (33,0 μl, 0,332 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com água, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto de título (46,3 mg, 0,113 mmol, 41%). MS (ESI) m/z 411 (M+H)+

(ETAPA 4) SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 3-(AMINOMETIL)-1- ISOPROPIL-5- [4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDIN-2-ONA (C-4)

[00240] Ao composto (46,3 mg, 0,113 mmol) obtido na etapa 3 foi adicionado ácido clorídrico 4 mol/l (solução de 1,4-dioxano, 3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de título (39,6 mg, 0,113 mmol, 100%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z 311 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 4H), 5,29 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-5: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5- (AMINOMETIL)-1 -ISOPROPIL-3-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDIN-2-ONA (C-5) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 6-METOXI-5-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDINA-3-CARBONITRILA

[00241] A 5-bromo-6-metoxi-piridina-3-carbonitrila (200 mg, 0,939 mmol), ácido [4-(trifluorometil)fenil]borônico (357 mg, 1,88 mmol) e 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) (34,4 mg, 0,0470 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (2,5 ml) e solução de carbonato de sódio aquosa 1 mol/l (2,5 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento usando-se um reator de micro-ondas a 100 °C por 30 min. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto de título (244 mg, 0,877 mmol, 94%). MS (ESI) m/z 279 (M+H)+

(ETAPA 2) SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5-(AMINOMETIL)-1-ISOPROPIL-3-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDIN-2-ONA (C-5)

[00242] A uma solução do composto (244 mg, 0,877 mmol) obtido na etapa 1 em ácido acético (12 ml) foram adicionados 10% de paládio/carbono (50 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal à temperatura ambiente por 6 h. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados 20% de solução de brometo de hidrogênio/ácido acético (5 ml), e a mistura foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados acetonitrila (5 ml), trietilamina (0,367 ml, 2,63 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (192 mg, 0,877 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 ml). Carbonato de césio (572 mg, 1,76 mmol) e 2-iodopropano (175 μl, 1,76 mmol) foram adicionados à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila). Ao composto obtido foi adicionado ácido clorídrico 4 mol/l (solução de 1,4-dioxano, 4 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de título (91,9 mg, 0,265 mmol, 30%). MS (ESI) m/z 311 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (brs, 3H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,17 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,96 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-6: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5- (AMINOMETIL)-1-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDIN-2-ONA (C-6) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 5-METIL-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDIN-2-ONA

[00243] À 5-metil-1H-piridin-2-ona (2,0 g, 18 mmol), 1-iodo-4- (trifluorometil)benzeno (5,9 g, 22 mmol), iodeto de cobre (I) (6,7 g, 3,6 mmol), fosfato de potássio (7,7 g, 37 mmol) e N,N’-dimetiletilenodiamina (0,70 g, 7,3 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (15 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 109 °C de um dia para o outro. O material insolúvel foi removido por filtração através de celite, o filtrado foi vertido em água e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (4,2 g, 17 mmol, 91%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4, Hz, 2H), 7,52 (s, 1H) 7,41 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 2,05 (s, 3H).

(ETAPA 2) SÍNTESE DE 5-(BROMOMETIL)-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDIN-2-ONA

[00244] Ao composto (1,0 g, 3,9 mmol) obtido na etapa 1, N- bromossuccinimida (0,80 g, 4,7 mmol) e 2,2’-azobis(isobutironitrila) (0,10 g, 0,61 mmol) foi adicionado tetracloreto de carbono (15 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, extraída três vezes com acetato de etila e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (1,1 g, 3,3 mmol, 84%).

(ETAPA 3) SÍNTESE DE N-[[6-OXO-1-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]- 3-PIRIDIL]METIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[00245] A uma solução do composto (0,80 g, 2,4 mmol) obtido na etapa 2 em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi adicionada azida de sódio (0,20 g, 2,7 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 ml), paládio/carbono (20 mg) e dicarbonato de di-terc-butila (1,0 g, 4,8 mmol) foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal à temperatura ambiente por 4 h. O catalisador foi filtrado através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila) para gerar o composto de título (0,25 g, 0,68 mmol, 28%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H). 4,88 (br s, 1H), 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H) 1,50 (s, 9H).

(ETAPA 4) SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5-(AMINOMETIL)-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIDIN-2-ONA (C-6)

[00246] O composto (0,25 g, 0,68 mmol) obtido na etapa 3 foi dissolvido em diclorometano (2 ml), cloreto de hidrogênio 2 mol/l (solução de acetato de etila, 5 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado diclorometano (2 ml), e material insolúvel foi coletado por filtração para gerar o composto de título como um pó branco (0,15 g, 0,50 mmol, 74%). MS (ESI) m/z 269 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ7,90-7,86 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-7: SÍNTESE DE 5-(AMINOMETIL)-3- ISOPROPIL-1-[6-(TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]PIRIMIDINA-2,4- DIONA (C-7) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 3-ISOPROPIL-5-METIL-2,4-DIOXO- PIRIMIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[00247] 5-metil-1H-pirimidina-2,4-diona (25,0 g, 198 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (25,0 ml), N,N-dimetil-4-aminopiridina (483 mg, 3,96 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (45,4 g, 208 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. Ao resíduo obtido, foram adicionados carbonato de potássio (46,5 g, 337 mmol), 2-iodopropano (20,1 ml, 202 mmol) e N,N- dimetilformamida (172 ml) e a mistura foi agitada a 30 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto de título (23,5 g, 87,6 mmol, 52%). MS (ESI) m/z 269 (M+H)+

(ETAPA 2) SÍNTESE DE 2-[(3-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-1H-PIRIMIDIN-5- IL)METIL]ISOINDOLINA-1,3-DIONA

[00248] O composto (23,5 g, 87,6 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido in tetracloreto de carbono (93,0 ml), N-bromossuccinimida (17,1 g, 96,5 mmol) e azobisisobutironitrila (145 mg, 0,877 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 85 °C de um dia para o outro. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente, filtrada através de celite usando-se diclorometano, e o solvente foi evaporado para gerar terc-butil 5- (bromometil)-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carboxilato como um produto bruto. Uma suspensão de carbonato de potássio (26,0 g, 189 mmol) e ftalimida (15,2 g, 102 mmol) em N,N-dimetilformamida (120 ml) foi agitada a 28 °C por 30 min. Uma solução de N,N-dimetilformamida (52 ml) do produto bruto de 5-(bromometil)-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidina-1- carboxilato de terc-butila foi adicionada, e a mistura foi agitada a 28 °C de um dia para o outro. Após a filtração de celite com o uso de acetato de etila, o solvente foi evaporado, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto de título (2,20 g, 7,03 mmol) e 5-[(1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil]-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidina-1- carboxilato de terc-butila (3,41 g, 8,27 mol). O 5-[(1,3-dioxoisoindolin-2- il)metil]-3-isopropil-2,4-dioxo-pirimidina-1-carboxilato de terc-butila (3,41 g, 8,27 mol) obtido foi dissolvido em diclorometano (20,0 ml), ácido trifluoroacético (5,0 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Após a evaporação do solvente, a solução de carbonato de sódio hidrogenado aquosa saturada foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila para gerar adicionalmente o composto de título (2,59 g, 8,27 mmol) (rendimento total de 18%). MS (ESI) m/z 314 (M+H)+

(ETAPA 3) SÍNTESE DE 2-[[3-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-1-[6- (TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]PIRIMIDIN-5- IL]METIL]ISOINDOLINA-1,3-DIONA

[00249] Ao composto (939 mg, 3,00 mmol) obtido na etapa 2 foram adicionados ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico (860 mg, 4,50 mmol), acetato de cobre (815 mg, 4,50 mmol), piridina (483 μl, 6,00 mmol), peneiras moleculares de 4 Â (500 mg) e N,N-dimetilformamida (30,0 ml), e a mistura foi agitada a 45 °C de um dia para o outro. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente, filtrada através de celite usando-se acetato de etila, água e ácido etilenodiaminatetra-acético (1,0 g) foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila e hexano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto de título (370 mg, 0,808 mmol, 27%). MS (ESI) m/z 459 (M+H)+

(ETAPA 4) SÍNTESE DE 5-(AMINOMETIL)-3-ISOPROPIL-1-[6- (TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-7)

[00250] Ao composto (370 mg, 0,808 mmol) obtido na etapa 3 foram adicionados monoidrato de hidrazina (236 μl, 4,85 mmol) e etanol (16,0 ml) e a mistura foi agitada a 65 °C por 1 h. A solução de carbonato de sódio hidrogenado aquosa saturada foi adicionada, o solvente orgânico foi evaporado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, em que cada um contém 0,1% de ácido trifluoroacético). O sólido obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado sucessivamente com solução de carbonato de sódio hidrogenado aquosa saturada e salmoura saturada, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado para gerar o composto de título (229 mg, 0,698 mmol, 86%). MS (ESI) m/z 329 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-8: SÍNTESE DE 5-(AMINOMETIL)-3- ISOPROPIL-1-[5-(TRIFLUOROMETIL)-2-PIRIDIL]PIRIMIDINA-2,4- DIONA (C-8) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 2-[[3-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-1-[5- (TRIFLUOROMETIL)-2-PIRIDIL]PIRIMIDIN-5- IL]METIL]ISOINDOLINA-1,3-DIONA

[00251] Ao composto (626 mg, 2,00 mmol) obtido no Exemplo de Referência C-7, etapa 2 foram adicionados 2-iodo-5-(trifluorometil)piridina (601 mg, 2,20 mmol), iodeto de cobre (114 mg, 0,6 mmol), 1,8- diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (596 μl, 4,00 mmol), e N,N-dimetilformamida (7,4 ml) e a mistura foi agitada com aquecimento usando-se um reator de micro-ondas a 170 °C por 45 min. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água- acetonitrila, em que cada um contém 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto de título (400 mg, 0,873 mmol, 44%). MS (ESI) m/z 459 (M+H)+

(ETAPA 2) SÍNTESE DE 5-(AMINOMETIL)-3-ISOPROPIL-1-[5- (TRIFLUOROMETIL)-2-PIRIDIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-8)

[00252] Ao composto (400 mg, 0,873 mmol) obtido na etapa 1 foram adicionados monoidrato de hidrazina (127 μl, 2,62 mmol) e etanol (16,0 ml) e a mistura foi agitada a 65 °C por 30 min. Monoidrato de hidrazina (127 μl, 2,62 mmol) foi adicionalmente adicionado e a mistura foi agitada a 65 °C por 1 h. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente, água foi adicionada e o solvente orgânico foi evaporado. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração e o solvente foi evaporado para gerar o composto de título (286 mg, 0,873 mmol, 99%). MS (ESI) m/z 329 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-9: SÍNTESE DE 5-(AMINOMETIL)-1-(4- FLUOROFENIL)-3-ISOPROPIL-PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-9) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 2-[[1-(4-FLUOROFENIL)-3-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-PIRIMIDIN-5-IL]METIL]ISOINDOLINA-1,3-DIONA

[00253] O composto de título foi obtido (rendimento de 80%) com o uso de ácido 4-fluorofenilborônico em vez de ácido [6-(trifluorometil)-3- piridil]borônico e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-7, etapa 3. MS (ESI) m/z 408 (M+H)+

(ETAPA 2) SÍNTESE DE 5-(AMINOMETIL)-1-(4-FLUOROFENIL)-3- ISOPROPIL-PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-9)

[00254] O composto de título foi obtido (rendimento de 99%) com o uso do composto obtido na etapa 1 em vez do composto obtido no Exemplo de Referência C-8, etapa 1 e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-8, etapa 2. MS (ESI) m/z 278 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-10: SÍNTESE DE 5-(AMINOMETIL)-1- (4-CLOROFENIL)-3-ISOPROPIL-PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-10) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 2-[[1-(4-CLOROFENIL)-3-ISOPROPIL-2,4- DIOXO-PIRIMIDIN-5-IL]METIL]ISOINDOLINA-1,3-DIONA

[00255] O composto de título foi obtido (rendimento de 80%) com o uso de ácido 4-clorofenilborônico em vez de ácido [6-(trifluorometil)-3- piridil]borônico e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-7, etapa 3. MS (ESI) m/z 424 (M+H)+

(ETAPA 2) SÍNTESE DE 5-(AMINOMETIL)-1-(4-CLOROFENIL)-3- ISOPROPIL-PIRIMIDINA-2,4-DIONA (C-10)

[00256] O composto de título foi obtido (rendimento de 99%) com o uso do composto obtido na etapa 1 em vez do composto obtido no Exemplo de Referência C-8, etapa 1 e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-8, etapa 2. MS (ESI) m/z 294 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-11: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 3- (AMINOMETIL)-1-ISOPROPIL-5-[6-(TRIFLUOROMETIL)-3-PIRIDIL]PIRIDIN-2-ONA (C-11)

[00257] O composto de título foi obtido (rendimento de 8%) com o uso de ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico em vez de ácido [4- (trifluorometil)fenil]borônico e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-4. MS (ESI) m/z 312 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-12: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 3- (AMINOMETIL)-1-ISOPROPIL-5-[5-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]PIRIDIN-2-ONA (C-12) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 2-METOXI-5-[5-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]PIRIDINA-3-CARBONITRILA

[00258] À 5-bromo-2-metoxipiridina-3-carbonitrila (300 mg, 1,41 mmol), bis(pinacolato)diboro (393 mg, 1,55 mmol), 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) (51,5 mg, 0,0704 mmol) e acetato de potássio (415 mg, 4,23 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (2,4 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento usando-se a reator de micro-ondas a 120 °C por 30 min. À mistura de reação foram adicionados 2-bromo-5- (trifluorometil)piridina (318 mg, 1,41 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaládio(II) (51,5 mg, 0,0704 mmol) e solução de carbonato de sódio aquosa 1 mol/l (2,4 ml), e a mistura foi agitada com aquecimento usando-se um reator de micro-ondas a 100 °C por 30 min. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, a mistura foi lavada com água, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila) para gerar o composto de título (370 mg, 1,32 mmol, 94%). MS (ESI) m/z 280 (M+H)+

(ETAPA 2) SÍNTESE DE DITRIFLUOROACETATO DE [2-METOXI-5-[5- (TRIFLUOROMETIL)-2-PIRIDIL]-3-PIRIDIL]METANAMINA

[00259] A uma solução do composto (426 mg, 1,53 mmol) obtido na etapa 1 em ácido acético (30 ml) foram adicionados 10% de paládio/carbono (85 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão normal à temperatura ambiente por 14 h. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada uma contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto de título (276 mg, 0,539 mmol, 35%). MS (ESI) m/z 284 (M+H)+

(ETAPA 3) SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 3-(AMINOMETIL)-1- ISOPROPIL-5-[5-(TRIFLUOROMETIL)-2-PIRIDIL]PIRIDIN-2-ONA (C- 12)

[00260] Ao composto (276 mg, 0,539 mmol) obtido na etapa 2 foram adicionados 20% de solução de brometo de hidrogênio/ácido acético (5 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados acetonitrila (5 ml), trietilamina (0,226 ml, 1,62 mmol) e dicarbonato de di- terc-butila (118 mg, 0,539 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml), carbonato de césio (352 mg, 1,08 mmol) e 2-iodopropano (0,107 ml, 1,08 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi adicionado acetato de etila, a mistura foi lavada com água, e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila). Ao composto obtido foi adicionado ácido clorídrico 4 mol/l (solução de 1,4-dioxano, 2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de título (27,4 mg, 0,0788 mmol, 15%). MS (ESI) m/z 312 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-13: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5- (AMINOMETIL)-1-ISOPROPIL-3-[6-(TRIFLUOROMETIL)-3- PIRIDIL]PIRIDIN-2-ONA (C-13)

[00261] O composto de título foi obtido (rendimento de 7%) com o uso de ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico em vez de ácido [4- (trifluorometil)fenil]borônico e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-5. MS (ESI) m/z 312 (M+H)+

EXEMPLO DE REFERÊNCIA C-14: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5- (AMINOMETIL)-1-ISOPROPIL-3-[5-(TRIFLUOROMETIL)-2- PIRIDIL]PIRIDIN-2-ONA (C-14) (ETAPA 1) SÍNTESE DE 6-METOXI-5-[5-(TRIFLUOROMETIL)-2-PIRIDIL]PIRIDINA-3-CARBONITRILA

[00262] O composto de título foi obtido (rendimento de 74%) com o uso de 5-bromo-6-metoxi-piridina-3-carbonitrila em vez de 5-bromo-2- metoxipiridina-3-carbonitrila e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-12, etapa 1. MS (ESI) m/z 280 (M+H)+

(ETAPA 2) SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5-(AMINOMETIL)-1-ISOPROPIL-3-[5-(TRIFLUOROMETIL)-2-PIRIDIL]PIRIDIN-2-ONA (C14)

[00263] O composto de título foi obtido (rendimento de 8%) com o uso do composto obtido na etapa 1 em vez de 6-metoxi-5-[4- (trifluorometil)fenil]piridina-3-carbonitrila e por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-5, etapa 2. MS (ESI) m/z 312 (M+H)+

[00264] As fórmulas estruturais dos compostos de Exemplo são mostradas na Tabela 3, e os valores de propriedade são mostrados na Tabela 4.

EXEMPLO 1: SÍNTESE DE (2S)-1-(BENZOFURAN-2-ILSULFONIL)-N-[[3-ISOPROPIL-2,4-DIOXO-1 - [4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-5-IL]METIL]PIRROLIDINA-2- CARBOXAMIDA (1)

[00265] A B-1 (29 mg, 0,10 mmol), C-1 (36 mg, 0,10 mmol), cloridrato WSC (24 mg, 0,12 mmol) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (16 mg, 0,12 mmol) foram adicionados diclorometano (1 ml) e trietilamina (20 μl, 0,15 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada uma contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto de título (44 mg, 0,073 mmol, 73%). MS (ESI) m/z 605 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 2H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 3H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 7,7, 7,6, 0,9 Hz, 1H), 5,12 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 4,09 - 3,95 (m, 2H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 3H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

OS EXEMPLOS 2 AO 8 FORAM SINTETIZADOS USANDO-SE OS COMPOSTOS DESCRITOS EM EXEMPLOS DE REFERÊNCIA E REAGENTES DISPONÍVEIS COMERCIALMENTE DISPONÍVEIS CORRESPONDENTES E POR UMA OPERAÇÃO SIMILAR ÀQUELA NO EXEMPLO 1. EXEMPLO 9: SÍNTESE DE (2S)-1-(BENZOFURAN-2-ILSULFONIL)-N- [ [2,4-DIOXO-3 -TETRA-HIDROPIRAN-4-IL-1 - [4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-5-IL]METIL]PIRROLIDINA-2- CARBOXAMIDA (9) (ETAPA 1) SÍNTESE DE CLORIDRATO DE 5-(AMINOMETIL)-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDINA-2,4-DIONA

[00266] O composto de título foi obtido (rendimento de 34%) por uma operação similar àquela no Exemplo de Referência C-1 exceto a etapa 2 que é uma etapa de alquilação com o uso de 2-iodopropano. MS (ESI) m/z 286 (M+H)+ RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 8,23 (s, 3H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H).

(ETAPA 2) SÍNTESE DE N-[[2,4-DIOXO-3-TETRA-HIDROPIRAN-4-IL- 1-[4-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-5- IL]METIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[00267] O composto (64 mg, 0,2 mmol) obtido na etapa 1 foi dissolvido em diclorometano (2,0 ml), trietilamina (82 μl, 0,60 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (48 mg, 0,22 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas noites. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio. O dessecante foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. A um resíduo (46 mg, 0,12 mmol) pesado a partir do resíduo obtido (77 mg, 0,2 mmol) foram adicionados carbonato de potássio (82 mg, 0,59 mmol), iodeto de potássio (2,0 mg, 0,012 mmol), N,N-dimetilformamida (1,5 ml) e 4- bromotetra-hidropirano (33 μl, 0,30 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi neutralizada com 0,1% de solução de ácido trifluoroacético aquosa e purificada por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, em que cada uma contém 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto de título (5 mg, 0,011 mmol, 9,2%). MS (ESI) m/z 470 (M+H)+

(ETAPA 3) SÍNTESE DE (2S)-1-(BENZOFURAN-2-ILSULFONIL)-N- [[2,4-DIOXO-3-TETRA-HIDROPIRAN-4-IL-1-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]PIRIMIDIN-5-IL]METIL]PIRROLIDINA-2- CARBOXAMIDA (9)

[00268] Ao composto obtido na etapa 2 foi adicionado ácido clorídrico/1,4-dioxano 4 mol/l (1 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados B-1 (5,8 mg, 0,020 mmol), cloridrato WSC (4,5 mg, 0,024 mmol) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (3,3 mg, 0,024 mmol), diclorometano (1 ml) e trietilamina (4,0 μl, 0,029 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (água-acetonitrila, cada uma contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para gerar o composto de título (5,2 mg, 0,0080 mmol, 73%). MS (ESI) m/z 647 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 3H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,5, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 8,0, 7,3, 0,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,90 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 4,11 - 3,90 (m, 4H), 3,60 - 3,49 (m, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 1,97 - 1,79 (m, 3H), 1,67 - 1,48 (m, 3H).

OS EXEMPLOS 10 AO 51 FORAM SINTETIZADOS USANDO-SE OS COMPOSTOS DESCRITOS EM EXEMPLOS DE REFERÊNCIA E REAGENTES DISPONÍVEIS COMERCIALMENTE DISPONÍVEIS CORRESPONDENTES E POR UMA OPERAÇÃO SIMILAR ÀQUELA NO EXEMPLO 1. EXEMPLO EXPERIMENTAL 1: MEDIÇÃO DE ATIVIDADE DE ANTAGONISTA DE TRPA1 PLASMÍDEO DE EXPRESSÃO DE TRPA1 HUMANO

[00269] Com o uso de cDNA que codifica TRPA1 humano (no de acesso GenBank NM_007332) (fabricado por Kazusa DNA Research Institute, item no: FHC07217) como um modelo, iniciador 1 (SEQ ID NO: 1) e iniciador 2 (SEQ ID NO: 2), PCR por DNA Polimerase de Alta Fidelidade PfuUltra (Stratagene) foi realizada, e o gene TRPA1 humano de comprimento completo foi amplificado. primer 1: 5’ -AACTTTAGTAAGCTTCG ATCGCC ATGAAG-3’ (SEÇ ID NO: 1) primer 2: 5’ -GT ACCG ATCT AG AATTCGTTTAGTftAG GCTC A AG- 3 * {SEQ ID NO: 2)

[00270] Um sítio de reconhecimento (sublinhado) de enzima de restrição HindIII foi adicionado à extremidade 5’ de gene TRPA1 humano, e o sítio XbaI (sublinhado) foi adicionado à extremidade 3’ de gene TRPA1 humano, e GTT da sequência modelo foi mudado para ao códon de terminação TAG (negrito). O DNA de fita dupla obtido foi digerido por enzima com HindIII e XbaI, e introduzido para um sítio de multiclonagem de pcDNA3.1/zeo(+) de plasmídeo de expressão (fabricado por Invitrogen) para gerar um plasmídeo de expressão de TRPA1 humano.

PREPARAÇÃO DE CÉLULA

[00271] As células 293T derivadas de rim embrionário humano foram cultivadas em Meio Eagle Modificado de Dulbecco que contém 10% de soro bovino fetal, penicilina de 10 unidades, e 10 μg de estreptomicina. Um dia antes do ensaio, 3x106 de células 293T foram transferidas para placas em uma placa de Petri que tem um diâmetro de 10 cm, e cultivados em uma incubadora de CO2 por 24 h. Meio de Soro Reduzido OPTI-MEM I (Invitrogen) (600 μl), Mirus TransIT-293 (Mirus Bio) (18 μl), e plasmídeo de expressão de TRPA1 humano (6 μg) foram misturados, a quantidade total de uma mistura foi adicionada às células na placa de Petri para permitir uma transferência de gene. As células foram recuperadas cerca de 8 h depois, transferidas para placas para uma placa de fundo preto/transparente de 384 poços revestidos com poli-D-lisina a 12.000 células/poço e cultivados de um dia para o outro.

MEDIÇÃO DE AUMENTO DE CÁLCIO INTRACELULAR

[00272] O meio foi removido a partir da placa de 384 poços, indicador de cálcio (Molecular Devices, nome comercial: FLIPR Calcium4 Assay Kit) dissolvido em HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7,2) que contém HEPES 20 mM foi adicionado (38 μl/poço), e as células foram manchadas em um incubadora de CO2 por 1 h. A placa de 384 poços foi mantida à temperatura ambiente por não menos do que 15 min, definido em FDSS7000 (Hamamatsu Photonics K.K.), e uma solução de substância de teste foi adicionada a 10 μl/poço. Após 10 min, a solução de alilisotiocianato (12 μl/poço) foi adicionada, a intensidade de fluorescência relativa foi medida por 5 min após a adição da solução de alilisotiocianato.

PREPARAÇÃO DE SUBSTÂNCIA DE TESTE PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO DE SUBSTÂNCIA DE TESTE E SOLUÇÃO DE ALILISOTIOCIANATO

[00273] Uma solução de substância de teste foi preparada para ter uma composição de HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7,2) que contém 0,48% de sulfóxido de dimetila, uma substância de teste em concentração de 4,8 vezes da concentração de avaliação, 0,1% de albumina de soro bovino e HEPES 20 mM. Uma solução de alilisotiocianato foi preparada para ter uma composição de HBSS (Thermo Fisher Scientific) (pH 7,2) que contém 0,1% de sulfóxido de dimetila, alilisotiocianato 100 μM, 0,1% de albumina de soro bovino e HEPES 20 mM.

CÁLCULO DE ATIVIDADE DE ANTAGONISTA

[00274] A taxa de atividade de uma substância de teste em cada concentração foi calculada, em que a mudança de intensidade de fluorescência relativa de um poço livre de uma substância de teste e que contém alilisotiocianato é 100% de taxa de atividade, e a mudança de intensidade de fluorescência relativa de um poço livre de uma substância de teste e alilisotiocianato é 0% de taxa de atividade. A taxa inibitória de uma substância de teste em cada concentração foi calculada subtraindo-se a taxa de atividade da substância de teste de 100% de taxa de atividade, e a concentração de uma substância de teste que mostra 50% de taxa inibitória foi calculada como IC50 a partir da curva aproximada sigmoide por XLfit (idbs).

[00275] Os resultados são mostrados na Tabela 5.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 2: TESTE DE AVALIAÇÃO DE COMPORTAMENTO DE DOR INDUZIDA POR AITC

[00276] Para avaliar a eficácia da substância de teste in vivo, o teste de avaliação de comportamento de dor induzida por alilisotiocianato (AITC) foi realizado com o uso de camundongos.

[00277] AITC é uma agonista seletiva do canal de TRPA1, e causa um comportamento de dor por ativação de TRPA1 quando administrado ao animal. Portanto, a intensidade da ação de antagonista de TRPA1 da substância de teste no corpo vivo pode ser avaliada medindo-se o comportamento de dor após a administração de AITC.

1. ADMINISTRAÇÃO DE SUBSTÂNCIA DE TESTE AO ANIMAL

[00278] Quanto ao animal, camundongos ICR machos (6 a 8 semanas de idade) são usados. Os camundongos são presos no dia anterior do teste. A substância de teste é administrada de modo intraperitoneal ou oral para avaliação. No caso de administração intraperitoneal, a substância é administrada 30 min antes da administração de AITC. No caso de administração oral, a substância é administrada 60 min antes da administração de AITC.

2. AVALIAÇÃO DE COMPORTAMENTO DE DOR INDUZIDA POR AITC

[00279] AITC (0,1%) é administrada de modo subcutâneo na sola da perna esquerda de camundongo, e o tempo quando o camundongo mostra um comportamento de lamber a sola do pé (Tempo de lambida) em 5 min imediatamente após a administração de AITC ter sido medida.

3. CÁLCULO DE TAXA INIBITÓRIA

[00280] O tempo de lambida do grupo de administração de veículo em cada teste é tomado como 100%, e a taxa de atividade por administração de cada substância de teste (Tempo de lambida de administração de substância de teste/Tempo de lambida de grupo de administração de veículo x 100) é determinada, e o valor numérico obtido subtraindo-se a taxa de atividade a partir de 100 é calculado como uma taxa inibitória.

[00281] Pelo método supracitado, pode ser confirmado que o composto da presente invenção tem uma atividade de antagonista de TRPA1 superior, é superior em farmacocinética, e mostra eficácia superior em modelo animal.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3: TESTE DE AVALIAÇÃO DE FLUXO SANGUÍNEO DE RATO INDUZIDO POR AITC

[00282] Para avaliar a eficácia da substância de teste in vivo, o teste de avaliação de fluxo sanguíneo induzida por alilisotiocianato (AITC) foi realizado com o uso de rato.

[00283] AITC é um agonista seletivo do canal de TRPA1, e causa um aumento no fluxo sanguíneo periférico através da ativação de TRPA1 quando aplicado a um animal. Portanto, a intensidade da ação de antagonista de TRPA1 da substância de teste no corpo vivo pode ser avaliada medindo-se o aumento no fluxo sanguíneo periférico após a aplicação de AITC.

1. ADMINISTRAÇÃO DE SUBSTÂNCIA DE TESTE AO ANIMAL

[00284] Quanto ao animal, ratos SD machos de 9 a 11 semanas de idade foram usados. Uma substância de teste foi oralmente administrada 60 min antes da aplicação de AITC e avaliada. No dia anterior, o fluxo sanguíneo foi medido quando o veículo foi administrado ao mesmo indivíduo.

2. AVALIAÇÃO DE FLUXO SANGUÍNEO INDUZIDO POR AITC

[00285] Sob anestesia de isoflurano, os ratos foram colocados em uma posição inclinada e um laser foi irradiado com uma sonda de um medidor de fluxo Doppler a laser (OMEGA FLOW FLO-N1 neuro science. inc) a uma distância de 1 cm da orelha do rato, e o fluxo sanguíneo foi medido, que foi registrado com o uso de Power lab. Após a confirmação de fluxo sanguíneo estável, 15 μl de solução de AITC (1%) foram aplicados para serem espalhados na orelha do rato e o fluxo sanguíneo foi medido por 20 min.

3. CÁLCULO DE TAXA INIBITÓRIA

[00286] O fluxo sanguíneo médio por 10 segundos em cada ponto no tempo de análise (1, 5, 10, 15, 20 min) foi calculado, e a quantidade de mudança a partir do fluxo sanguíneo antes da aplicação de AITC foi calculada como AUC (Área sob a curva). AUC (% de linha de base) foi determinada normalizando-se o valor obtido por (média de AUC após a administração de substância de teste/média de AUC após a administração de veículo ao mesmo indivíduo)x100 com a razão de AUC obtida por administração de veículo por ambos os dias. A razão de inibição foi determinada por 100-AUC (% de linha de base).

[00287] Os resultados são mostrados na Figura 1, Tabela 6.

[00288] O composto da presente invenção tem uma atividade de antagonista de TRPA1 e, portanto, é utilizável para a profilaxia ou o tratamento de doenças que envolvem TRPA1 (por exemplo, doenças associadas à dor, doenças de trato digestivo, doenças pulmonares, doenças de bexiga, doenças inflamatórias, doenças dérmicas e doenças neurológicas).

[00289] Em vista desse objetivo, o composto da presente invenção mostra um certo nível de concentração sanguínea ou biodisponibilidade por administração oral, mostra a sustentabilidade da concentração sanguínea, e é possivelmente utilizável como uma preparação oral.

[00290] Além disso, o composto da presente invenção mostra um certo nível de estabilidade em soluções ácidas ou alcalinas e pode ser aplicado em várias formas de dosagem.

[00291] Adicionalmente, o composto da presente invenção inibe especificamente TRPA1. Isto é, o composto da presente invenção tem seletividade a um alvo molecular, e pode ser usado de modo seguro.

[00292] Este pedido tem base no pedido de patente no 2016-21358 depositado no Japão (data de depósito: 5 de fevereiro de 2016), cujo conteúdo é incorporado ao presente documento, em sua totalidade.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (I): em que a estrutura parcial (b) contendo anel A: é um grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas: em que X1' é um tipo selecionado do seguinte Grupo B; (Grupo B) -Cy, - C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy, - C(Rx1)=C(Rx2)-Cy, - O-Cy, - O-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-O-Cy, - S(O)n-Cy, - S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy, - N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy, - C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy, - C(O)-N(Rx5)-Cy, - N(Rx5)-C(O)-Cy, - S(O)m-N(Rx5)-Cy, -N(Rx5)-S(O)m-Cy, e -O-S(O)m-Cy em que n é um número inteiro entre 0 e 2; m é 1 ou 2; Cy é um benzeno que tem, opcionalmente, substituinte(s) selecionado(s) de um grupo halogênio e um halogenoC1-6 alquila, ou piridina que tem, opcionalmente, substituinte(s) selecionado(s) de um grupo halogênio e um halogenoC1-6 alquila; Rx1, Rx2, Rx3, Rx4 e Rx5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que tem, opcionalmente, substituinte(s) selecionado(s) de um grupo halogênio e um halogenoC1-6 alquila ou um grupo C1-6 alcoxicarbonila que tem, opcionalmente, substituinte(s) selecionado(s) de um grupo halogênio e um halogenoC1-6 alquila; e X2’ é um grupo C1-10 alquila linear ou ramificado que tem, opcionalmente, substituinte(s) selecionado(s) de um grupo halogênio e um halogenoC1-6 alquila (substituintes são opcionalmente unidos para formar um anel), Ar1 é um grupo C6-10 arila que tem, opcionalmente, um ou mais substituinte (s) selecionado(s) de um grupo halogênio, ou um grupo C1-9 heteroarila que tem, opcionalmente, um ou mais substituinte(s) selecionado (s) de um grupo halogênio e um halogenoC1-6 alquila; R1 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R2 é um hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alquenila; R3 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R4 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R5 é um hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila; R1 e R2 são opcionalmente unidos para formar um anel que contém nitrogênio; R2 e R3 são opcionalmente unidos para formar C3-10 cicloalqueno ou C3-10 cicloalcano; R4 e R5 são opcionalmente unidos para formar C3-10 cicloalcano, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são unidos para formar um anel que contém nitrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um hidrogênio e R2 é um grupo C1-6 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1’ é -Cy, -O-Cy, -O-CH2-Cy ou -CH2- CH2-Cy, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são hidrogênios; X1’ é -Cy; Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são hidrogénios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo representado pela fórmula a seguir (i): X1’ é -Cy; Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: a estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: R4 e R5 são hidrogênios; X1’ é -Cy; e Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (I), Ar1 é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: a estrutura parcial (a): é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: R4 e R5 são hidrogênios; a estrutura parcial (b) que contém o anel A: é um grupo representado pela fórmula a seguir (i): X1’ é -Cy; e Cy é um grupo de qualquer uma dentre as fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado por qualquer uma das fórmulas a seguir: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso para a profilaxia e/ou o tratamento de uma doença que envolve TRPA1.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que a doença que envolve TRPA1 é selecionada a partir do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, neuropatia diabética, osteoartrite, asma, tosse crônica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, distúrbio gastrointestinal funcional, esofagite erosiva, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, pancreatite, neuropatia induzida por agente anticancerígeno, prurido e dermatite alérgica.