BR112020011779A2 - derivados de sulfonil ureia como moduladores de inflamassona nlrp3 - Google Patents

derivados de sulfonil ureia como moduladores de inflamassona nlrp3 Download PDF

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BR112020011779A2
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): (I) e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, métodos de uso e métodos para a sua preparação. Os compostos no presente documento descritos são úteis para inibir a maturação de citocinas da família IL-1 por inibição de inflamassomas e podem ser usados no tratamento de distúrbios nos quais a atividade do inflamassoma está implicada, como doenças inflamatórias, autoinflamatórias e autoimunes e cânceres.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE SULFONIL UREIA COMO MODULADORES DE INFLAMASSONA NLRP3".
PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente do Reino Unido No. 1721185,5, depositado em 18 de Dezembro de 2017, cujo conteúdo inteiro é no presente documento incorporado por referência.
CAMPO DA DESCRIÇÃO
[002] A presente descrição refere-se a derivados de sulfonil ureia, profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que podem possuir atividade inibidora de inflamassoma e são, portanto, úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A presente descrição também se refere a processos para a preparação desses compostos, a composições farmacêuticas que os compreendem e ao seu uso no tratamento de distúrbios nos quais a atividade de inflamassoma está envolvida, como doenças inflamatórias, autoinflamatórias e autoimunes e oncológicas.
ANTECEDENTES
[003] As doenças autoimunes estão associadas à superprodução de fatores pró-inflamatórios. Um deles é a interleucina-1 (IL-1), produzida por macrófagos ativados, monócitos, fibroblastos e outros componentes do sistema imunológico inato, como células dendríticas. A IL-1 está envolvida em uma variedade de atividades celulares, incluindo proliferação, diferenciação e apoptose celular (Set L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
[004] Em humanos, 22 proteínas NLR são divididas em quatro subfamílias NLR de acordo com seus domínios N-terminais. O NLRA contém um domínio CARD-AT, NLRB (NAIP) contém um domínio BIR, NLRC (incluindo NOD1 e NOD2) contém um domínio CARD e o NLRP contém um domínio de pirina. Vários membros da família NLR estão associados à formação de inflamassomas.
[005] Embora a ativação do inflamassoma pareça ter evoluído como um componente importante da imunidade do hospedeiro aos patógenos, o inflamassoma NLRP3 é único em sua capacidade de ativar em resposta a sinais de perigo estéreis endógenos. Muitos destes sinais estéreis foram elucidados e sua formação está associada a estados específicos de doenças. Por exemplo, cristais de ácido úrico encontrados em pacientes com gota são gatilhos eficazes da ativação de NLRP3. Da mesma forma, os cristais de colesterol encontrados em pacientes ateroscleróticos também podem promover a ativação de NLRP3. O reconhecimento do papel dos sinais de perigo estéreis como ativadores de NLRP3 levou a IL-1 e IL-18 a serem implicadas em uma ampla faixa de indicações fisiopatológicas, incluindo distúrbios metabólicos, fisiológicos, inflamatórios, hematológicos e imunológicos.
[006] A descrição surge da necessidade de fornecer outros compostos para a modulação específica de processos celulares dependentes de NLRP3. Em particular, são desejáveis compostos com propriedades físico-químicas, farmacológicas e farmacêuticas melhoradas para os compostos existentes.
SUMÁRIO
[007] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece, inter alia, um composto de Fórmula (I): (I), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C3-C16 cicloalquila, ou C5-C10 arila, em que a C3-C8 cicloalquila monocíclica, cicloalquila policíclica, ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais R1S; em que cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6 haloalcóxi, ou halo; R2 é -(CX2X2)n-R2S, em que n é 0, 1, ou 2, e cada X2 é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, - NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R3 é heterocicloalquila de 7 a 12 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[008] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto obtenível por, ou obtido por, um método para preparar um composto como no presente documento descrito (por exemplo, um método compreendendo uma ou mais etapas descritas nos Esquemas 1-2).
[009] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0010] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um intermediário como no presente documento descrito, sendo adequado para uso em um método para preparar um composto como no presente documento descrito (por exemplo, o intermediário é selecionado a partir dos intermediários descritos nos Exemplos 1-166).
[0011] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método para inibir a atividade do inflamassoma (por exemplo, o inflamassoma NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo), compreendendo o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto da presente descrição ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0012] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio descrito no presente documento em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica da presente descrição.
[0013] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na inibição da atividade do inflamassoma (por exemplo, o inflamassoma NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo).
[0014] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio no presente documento descrito.
[0015] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para inibir a atividade do inflamassoma (por exemplo, inflamassoma NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo).
[0016] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio no presente documento descrito.
[0017] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método para preparar um composto da presente descrição.
[0018] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de um composto, compreendendo uma ou mais etapas no presente documento descritas.
[0019] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos no presente documento usados têm o mesmo significado que é comumente entendido por alguém versado na técnica à qual essa descrição pertence. Na especificação, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos no presente documento descritos possam ser usados na prática ou no teste da presente descrição, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências no presente documento mencionadas são incorporadas por referência. As referências no presente documento citadas não são admitidas como sendo a técnica precedente à invenção reivindicada. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitativos. No caso de conflito entre as estruturas químicas e os nomes dos compostos descritos no presente documento, as estruturas químicas prevalecerão.
[0020] Outras características e vantagens da descrição ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0021] As doenças autoimunes estão associadas à superprodução de fatores pró-inflamatórios. Um deles é a interleucina-1 (IL-1), produzida por macrófagos ativados, monócitos, fibroblastos e outros componentes do sistema imunológico inato, como células dendríticas, envolvidos em diversas atividades celulares, incluindo proliferação celular, diferenciação e apoptose (Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
[0022] As doenças autoimunes estão associadas à superprodução de fatores pró-inflamatórios. Um deles é a interleucina-1 (IL-1), produzida por macrófagos ativados, monócitos, fibroblastos e outros componentes do sistema imunológico inato, como células dendríticas, envolvidos em diversas atividades celulares, incluindo proliferação celular, diferenciação e apoptose (Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27: 621-68).
[0023] As citocinas da família IL-1 são altamente ativas e, como importantes mediadores da inflamação, principalmente associadas à inflamação aguda e crônica (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (Fevereiro de 2010)). A superprodução de IL-1 é considerada ser um mediador de algumas doenças autoimunes e autoinflamatórias. Doenças autoinflamatórias são caracterizadas por inflamação recorrente e não provocada na ausência de autoanticorpos, infecção ou linfócitos T específicos do antígeno.
[0024] As citocinas pró-inflamatórias da superfamília IL-1 incluem IL-1α, IL-1β, IL-18 e IL-36α, β, λ e são produzidas em resposta a patógenos e outros estressores celulares como parte de uma resposta imune inata ao hospedeiro. Ao contrário de muitas outras citocinas segregadas, que são processadas e liberadas através do aparelho secretor celular padrão que consiste no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi, os membros da família IL-1 não possuem sequências líderes necessárias para a entrada no retículo endoplasmático e, portanto, são retidos intracelularmente após a translação. Além disso, IL-1β, IL-18 e IL-36α, β, λ são sintetizadas como procitocinas que requerem ativação proteolítica para se tornarem ligantes ideais para a ligação aos seus receptores cognatos nas células alvo.
[0025] No caso de IL-1α, IL-1β e IL-18, agora é apreciado que um complexo proteico multimérico conhecido como inflamassoma é responsável por ativar as proformas de IL-1β e IL-18 e pela liberação destas citocinas extracelularmente. Um complexo de inflamassoma geralmente consiste em uma molécula sensora, como um NLR (receptor tipo Domínio de Nucleotídeo-Oligerimização (NOD)), uma molécula adaptadora ASC (proteína semelhante a grão associada à apoptose contendo um CARD (Domínio de Recrutamento de Caspase)) e procaspase-1. Em resposta a uma variedade de "sinais de perigo", incluindo padrões de moléculas associadas a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a perigo (DAMPs), subunidades de uma oligomerização do inflamassoma para formar uma estrutura supramolecular dentro da célula. Os PAMPs incluem moléculas como peptidoglicano, DNA ou RNA viral e DNA ou RNA bacteriano. Os DAMPs, por outro lado, consistem em uma ampla faixa de gatilhos estéreis endógenos ou exógenos, incluindo cristais de urato monossódico, sílica, alume, amianto, ácidos graxos, ceramidas, cristais de colesterol e agregados de peptídeo beta-amiloide. A montagem de uma plataforma de inflamassoma facilita a autocatálise da procaspase-1, produzindo uma protease de cisteína altamente ativa responsável pela ativação e liberação de pro-IL-1β e pró-IL-18. Assim, a liberação dessas citocinas altamente inflamatórias é alcançada apenas em resposta a sensores de inflamassoma que detectam e respondem a sinais de perigo moleculares específicos.
[0026] Em humanos, 22 proteínas NLR são divididas em quatro subfamílias NLR de acordo com seus domínios N-terminais. O NLRA contém um domínio CARD-AT, o NLRB (NAIP) contém um domínio BIR, o NLRC (incluindo NOD1 e NOD2) contém um domínio CARD e o NLRP contém um domínio de pirina. Vários membros da família NLR estão associados à formação de inflamassoma, incluindo NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 e NLRC4 (IPAF).
[0027] Duas outras estruturas de inflamassoma estruturalmente distintas que contêm um domínio PYHIN (proteína contendo domínio de pirina e HIN) são Ausentes no Melanoma 2 (AIM2) e na proteína induzível por IFNλ 16 (IFI16) (Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13 ( 6) 397-311) servem como sensores de DNA intracelular. A pirina (codificada pelo gene MEFV) representa outro tipo de plataforma de inflamassoma associada à ativação de proIL-1β (Chae et al., Immunity 34, 755-768, 2011).
[0028] A exigência de montagem de uma plataforma de inflamassoma para alcançar a ativação e liberação de IL-1β e IL-18 a partir de monócitos e macrófagos garante que sua produção seja cuidadosamente orquestrada por um processo de 2 etapas. Primeiro, a célula deve encontrar um ligante iniciador (como o ligante do receptor TLR4 LPS, ou uma citocina inflamatória como TNFα) que leva à transcrição dependente de NFkB de NLRP3, pró-IL-1β e pró-IL-18. As procitocinas recentemente transladas permanecem intracelulares e inativas, a menos que as células produtoras encontrem um segundo sinal que leve à ativação de uma estrutura de inflamassama e ao amadurecimento da procaspase-1.
[0029] Além da ativação proteolítica de pró-IL-1β e pró-IL-18, a caspase-1 ativa também desencadeia uma forma de morte celular inflamatória conhecida como piroptose por clivagem de gasdermina-D. A piroptose permite que as formas maduras de IL-1β e IL-18 sejam externalizadas juntamente com a liberação de moléculas de alarmina (compostos que promovem a inflamação e ativam a imunidade inata e adaptativa), como a proteína do grupo de alta mobilidade Box 1 (HMGB1), IL-33, e IL-1α.
[0030] Embora a ativação do inflamassoma pareça ter evoluído como um componente importante da imunidade do hospedeiro a patógenos, o inflamassoma NLRP3 é único em sua capacidade de ativar em resposta a sinais de perigo estéreis endógenos e exógenos. Muitos desses sinais estéreis foram elucidados e sua formação está associada a estados específicos de doenças. Por exemplo, cristais de ácido úrico encontrados em pacientes com gota são gatilhos eficazes da ativação do NLRP3. Da mesma forma, os cristais de colesterol encontrados em pacientes ateroscleróticos também podem promover a ativação de NLRP3. O reconhecimento do papel dos sinais de perigo estéreis como ativadores de NLRP3 levou a IL-1β e IL-18 a serem implicadas em uma ampla faixa de indicações fisiopatológicas, incluindo distúrbios metabólicos, fisiológicos, inflamatórios, hematológicos e imunológicos.
[0031] Uma ligação com a doença humana é melhor exemplificada pela descoberta de que mutações no gene NLRP3 que levam ao ganho de função conferem uma faixa de condições autoinflamatórias conhecidas coletivamente como síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), incluindo a síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS) e doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID) (Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305). Da mesma forma, a ativação induzida pelo mediador estéril de NLRP3 tem sido implicada em uma ampla faixa de distúrbios, incluindo degeneração da articulação (gota, artrite reumatoide, osteoartrite), cardiometabólico (diabetes tipo 2, aterosclerose, hipertensão), Sistema Nervoso Central (doença de
Alzheimer, doença de Parkinson), esclerose múltipla), gastrointestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa), pulmão (doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, fibrose pulmonar idiopática) e fígado (fibrose, doença da esteatose hepática não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH)). Acredita-se ainda que a ativação de NLRP3 promove a inflamação renal e, portanto, contribui para a doença renal crônica (DRC).
[0032] As opções de tratamento atuais para doenças onde a IL-1 está implicada como um contribuinte para a patogênese incluem o antagonista do receptor de IL-1 anakinra, uma construção de fusão contendo Fc dos domínios extracelulares do receptor da IL-1 e da proteína acessório do receptor da IL-1 (rilonacepte) e o anticorpo monoclonal anti-IL-1β canaquinumabe. Por exemplo, o canaquinumabe é licenciado para CAPS, Síndrome Periódica Associada a Receptores do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS), Síndrome de Hiperimunoglobulina D (HIDS)/Deficiência de Mevalonato Cinase (MKD), Febre Mediterrânea Familiar (FMF) e gota.
[0033] Foi relatado que algumas moléculas pequenas inibem a função do inflamassoma NLRP3. A gliburida, por exemplo, é um inibidor específico da ativação do NLRP3, embora em concentrações micromolares que são improváveis de serem obtidas in vivo. É relatado que agentes não específicos, como partenolide, Bay 11-7082 e 3,4-metilenodióxi-β-nitroestireno, prejudicam a ativação de NLRP3, mas espera-se que possuam utilidade terapêutica limitada devido ao seu compartilhamento de uma característica estrutural comum que consiste em uma olefina ativada por substituição por um grupo de retirada de elétrons; isto pode levar à formação indesejável de aduzidos covalentes com grupos tiol contendo proteínas. Também são relatados vários produtos naturais, por exemplo β-hidroxibutirato, sulforafano, quercetina e ácido salvianólico, para suprimir a ativação de NLRP3. Da mesma forma, foi relatado que numerosos efetores/moduladores de outros alvos moleculares prejudicam a ativação de NLRP3, incluindo agonistas do receptor acoplado à proteína G TGR5, um inibidor da epigliflozina de cotransporte de sódio-glicose, o antagonista do receptor de dopamina A-68930, o inibidor de recaptação da serotonina fluoxetina, fármacos anti- inflamatórios não esteroides de fenamato e bloqueador do receptor β- adrenérgico nebivolol. A utilidade dessas moléculas como terapêutica para o tratamento crônico de distúrbios inflamatórios dependentes de NLRP3 ainda precisa ser estabelecida. Uma série de moléculas contendo sulfonilureia foi previamente identificada como inibidores potentes e seletivos do processamento pós-translacional de pró-IL-1β (Perregaux et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). A molécula exemplar CP-456.773 deste trabalho foi recentemente caracterizada como um inibidor específico da ativação de NLRP3 (Coll et al., Nat Med 21,3 (2015): 248-255.).
[0034] A descrição refere-se a compostos úteis para a modulação específica de processos celulares dependentes de NLRP3. Em particular, compostos com propriedades físico-químicas, farmacológicas e farmacêuticas melhoradas para compostos moduladores de NLRP3 existentes são desejados. Definições
[0035] A menos que de outra maneira declarado, os seguintes termos usados na especificação e reivindicações têm os seguintes significados mencionados abaixo.
[0036] Deve ser apreciado que as referências a "tratando" ou "tratamento" incluem o alívio dos sintomas estabelecidos de uma condição. "Tratando" ou "tratamento" de um estado, distúrbio ou condição inclui, portanto: (1) impedir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição que se desenvolvem em um ser humano que pode ser afetado ou predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas ainda não apresenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição, (2) inibir o estado, distúrbio ou condição, isto é, interromper, reduzir ou atrasar o desenvolvimento da doença ou uma recaída da mesma (no caso de tratamento de manutenção) ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma, ou (3) aliviar ou atenuar a doença, isto é, causar regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos.
[0037] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[0038] Quando no presente documento usado, "alquila", "C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquila" ou "C1-C 6 alquila" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 hidrocarboneto alifático saturado de cadeia reta (linear) e grupos C3, C4, C5 ou C6 hidrocarboneto alifático saturado ramificado. Por exemplo, C1-C6 alquila pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alquila. Exemplos de alquila incluem porções tendo de um a seis átomos de carbono, como, porém, não limitado a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila ou n-hexila. Em algumas modalidades, uma alquila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono (por exemplo, C1-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada) e em outra modalidade, uma alquila de cadeia reta ou ramificada tem quatro ou menos átomos de carbono.
[0039] Quando no presente documento usado, o termo "alquila opcionalmente substituído" refere-se à alquila ou alquila não substituída tendo substituintes designados que substituem um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[0040] Quando no presente documento usado, o termo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos no comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, porém, que contêm pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de cadeia reta (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila) e grupos alquenila ramificados. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo "C2-C6" inclui grupos alquenila contendo dois a seis átomos de carbono. O termo "C3-C6" inclui grupos alquenila contendo três a seis átomos de carbono.
[0041] Quando no presente documento usado, o termo "alquenila opcionalmente substituída" refere-se à alquenila ou alquenila não substituída tendo substituintes designados que substituem um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[0042] Quando no presente documento usado, o termo "alquinila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos no comprimento e possível substituição às alquilas descritos acima, porém, que contêm pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, "alquinila" inclui grupos alquinila de cadeia reta (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptilnila, octinila, npninila, decinila) e grupos alquinila ramificados. Em certas modalidades, um grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada tem seis ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para cadeia reta, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo "C2-C6" inclui grupos alquinila contendo dois a seis átomos de carbono. O termo "C3-C6" inclui grupos alquinila contendo três a seis átomos de carbono. Quando no presente documento usado, "ligante de C2-C6 alquenileno" ou "ligante de C2-C6 alquinileno" destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifático insaturado divalentes de cadeia (reta ou ramificada) C2, C3, C4, C5 ou C6. Por exemplo, o ligante de C2-C6 alquenileno destina-se a incluir grupos ligantes C2, C3, C4, C5 e C6 alquenileno.
[0043] Quando no presente documento usado, o termo "alquinila opcionalmente substituída" refere-se àa alquinila ou alquinila não substituída tendo substituintes designados que substituem um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da cadeia principal do hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, foafinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[0044] Outras porções opcionalmente substituídas (como cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituída) incluem as porções não substituídas e as porções que têm um ou mais dos substituintes designados. Por exemplo, heterocicloalquila substituída inclui aqueles substituídos por um ou mais grupos alquila, como 2,2,6,6-tetrametil-piperidinila e 2,2,6,6- tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridinila.
[0045] Quando no presente documento usado, o termo "cicloalquila" refere-se a um sistema monocíclico ou policíclico de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado (por exemplo, anéis fundidos, em ponte ou espiro) tendo 3 a 30 átomos de carbono (por exemplo, C3-C12, C3- C10 ou C3-C8). Exemplos de cicloalquila incluem, porém, não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila e adamantila. No caso do cicloalquila policíclica, apenas um dos anéis da cicloalquila precisa ser não aromático. Em algumas modalidades, a cicloalquila é hexa-hidroindacenila. Em algumas modalidades, a cicloalquila é .
[0046] Quando no presente documento usado, o termo "heterocicloalquila" refere-se a um sistema de anel monocíclico de 3 a 8 membros, bicíclico de 7 a 12 membros (anéis fundidos, em ponte ou espiro) ou tricíclico de 11 a 14 membros (anéis fundidos, em ponte ou espiro), saturado ou parcialmente insaturado tendo um ou mais heteroátomos (como O, N, S, P ou Se), por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, ou por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos, selecionados independentemente do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, a menos que especificado de outra forma. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, porém, não estão limitados a, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, dioxanila, tetra-hidrofuranila, isoindolinila, indolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, triazolidinila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra-hidropiranila, di- hidropiranila, piranila, morfolinila, tetra-hidrotiopiranila, 1,4-diazepanila, 1,4-oxazepanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanila, 2,6- diazaespiro[3.3]heptanila, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanila, 1,4- dioxaespiro[4.5]decanila, 1-oxaespiro[4,5]decanila, 1- azaespiro[4,5]decanila, 3'H-espiro[ciclo-hexano-1,1'-isobenzofuran]-ila, 7'H-espiro[ciclo-hexano-1,5'-furo[3,4-b]piridin]-ila, 3'H-espiro[ciclo- hexano-1,1'-furo[3,4-c]piridin]-ila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila, 1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazolila, 3,4,5,6,7,8-hexa-hidropirido[4,3-d]pirimidinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-
pirazolo[3,4-c]piridinila, 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidinila, 2- azaespiro[3.3]heptanila, 2-metil-2-azaespiro[3.3]heptanila, 2- azaespiro[3.5]nonanila, 2-metil-2-azaespiro[3.5]nonanila, 2- azaespiro[4.5]decanila, 2-metil-2-azaespiro[4.5]decanila, 2-oxa- azaespiro[3.4]octanila, 2-oxa-azaespiro[3.4]octan-6-ila, e similares. No caso de heterocicloalquila multicíclica, apenas um dos anéis na heterocicloalquila necessita ser não aromático (por exemplo, 4,5,6,7- tetra-hidrobenzo[c]isoxazolila).
[0047] Quando no presente documento usado, o termo "arila" inclui grupos com aromaticidade, incluindo sistemas "conjugados" ou multicíclicos com um ou mais anéis aromáticos e não contêm qualquer heteroátomo na estrutura do anel. O termo arila inclui igualmente espécies monovalentes e espécies divalentes. Exemplos de grupos arila incluem, porém, não estão limitados a, fenila, bifenila, naftila e similares. Convenientemente, um arila é fenila.
[0048] Quando no presente documento usado, o termo "heteroarila" destina-se a incluir um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros, estável que consiste em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos, ou por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos, selecionados independentemente do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outros substituintes, conforme definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, NO e S(O)p, onde p = 1 ou 2). Deve-se notar que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é superiou a 1. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina,
pirimidina e similares. Os grupos heteroarila também podem ser fundidos ou em ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos, que não são aromáticos, de modo a formar um sistema multicíclico (por exemplo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]isoxazolila).
[0049] Além disso, os termos "arila" e "heteroarila" incluem grupos arila e heteroarila multicíclicos, por exemplo, tricíclicos, bicíclicos, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, indolizina. O anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituído em uma ou mais posições do anel (por exemplo, o carbono ou heteroátomo formador de anel, como N) com tais substituintes, como descrito acima, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, aralquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática. Os grupos arila e heteroarila também podem ser fundidos ou em ponte com anéis alicíclicos ou heterocíclicos, que não são aromáticos, de modo a formar um sistema multicíclico (por exemplo, tetralina, metilenodioxifenila, como benzo[d][1,3]dioxol-5-ila).
[0050] Quando no presente documento usado, o termo "substituído" significa que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio no átomo designado é substituído por uma seleção dos grupos indicados, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é oxo ou ceto (isto é, = O), então 2 átomos de hidrogênio no átomo são substituídos. Substituintes ceto não estão presentes em porções aromáticas. As ligações duplas do anel, quando usadas no presente documento, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos no anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N). "Composto estável" e "estrutura estável" significam indicar um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento com um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[0051] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada para atravessar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então esse substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo através do qual esse substituinte é ligado ao restante do composto de uma dada fórmula, então esse substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo nessa fórmula. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0052] Quando qualquer variável (por exemplo, R) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula de um composto, sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Assim, por exemplo, se for mostrado que um grupo é substituído por 0-2 porções R, então, o grupo pode opcionalmente ser substituído por até duas porções R e R em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas, mas apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis.
[0053] Quando no presente documento usado, o termo "hidróxi" ou "hidroxila"inclui grupos com -OH ou -O-.
[0054] Quando no presente documento usado, o termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0055] O termo "haloalquila" ou "haloalcoxila" refere-se a um alquila ou alcoxila substituída com um ou mais átomos de halogênio.
[0056] Quando no presente documento usado, o termo "haloalquila opcionalmente substituída" refere-se à haloalquila não substituída tendo substituintes designados que substituem um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[0057] Quando no presente documento usado, o termo "alcóxi" ou "alcoxila" inclui grupos alquila, alquenila e alquinila substituídos e não substituídos, ligados covalentemente a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi ou radicais alcóxi incluem, porém, não estão limitados a, grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi e pentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos por grupos como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou porções aromáticas ou heteroaromáticas. Exemplos de grupos alcóxi substituídos por halogênio incluem, porém, não estão limitados a, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi e triclorometóxi.
[0058] Quando no presente documento usado, as expressões "um ou mais de A, B ou C", "um ou mais A, B ou C", "um ou mais de A, B e C", "um ou mais A, B e C", "selecionados a partir do grupo que consiste em A, B e C", "selecionados de A, B e C" e similares são usados de forma intercambiável e todos se referem a uma seleção de um grupo consistindo em A, B e/ou C, ou seja, um ou mais As, um ou mais Bs, um ou mais Cs ou qualquer combinação dos mesmos, salvo indicação em contrário.
[0059] Deve ser entendido que a presente descrição fornece métodos para a síntese dos compostos de qualquer uma das fórmulas no presente documento descritas. A presente descrição também fornece métodos detalhados para a síntese de vários compostos descritos da presente descrição de acordo com os esquemas a seguir, bem como aqueles mostrados nos Exemplos.
[0060] Deve ser entendido que, ao longo da descrição, onde as composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, é considerado que as composições também consistem essencialmente nos componentes citados, ou consistem nos mesmos. Da mesma forma, onde métodos ou processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processo específicas, os processos também consistem essencialmente em, ou consistem em, as etapas de processamento recitadas. Além disso, deve ser entendido que a ordem das etapas ou ordem para executar determinadas ações é imaterial, desde que a invenção permaneça operacional. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
[0061] Deve ser entendido que os processos sintéticos da descrição podem tolerar uma grande variedade de grupos funcionais, portanto, vários materiais de partida substituídos podem ser usados. Os processos geralmente fornecem o composto final desejado no ou próximo ao final do processo geral, embora possa ser desejável em certos casos converter ainda mais o composto em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0062] Deve ser entendido que os compostos da presente descrição podem ser preparados de várias maneiras, usando materiais de partida disponíveis comercialmente, compostos conhecidos na literatura ou a partir de intermediários facilmente preparados, empregando métodos e procedimentos sintéticos padrão, conhecidos por aqueles versados na técnica, ou que serão evidentes para o versado na técnica à luz dos ensinamentos no presente documento apresentados. Métodos e procedimentos sintéticos padrões para a preparação de moléculas orgânicas e transformações de grupos funcionaise manipulações podem ser obtidas na literatura científica relevante ou em livros-texto padrão no campo. Embora não limitado a uma ou várias fontes, textos clássicos como Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and
Structura, 5a. edição, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. edição, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), incorporados por referência no presente documento, são livros didáticos de referência úteis e reconhecidos de síntese orgânica conhecidos dos versados na técnica
[0063] Alguém versado na técnica observará que, durante as sequências de reação e esquemas sintéticos no presente documento descritos, a ordem de certas etapas pode ser alterada, como a introdução e remoção de grupos protetores. Alguém versado na técnica reconhecerá que certos grupos podem exigir proteção contra as condições de reação através do uso de grupos de proteção. Grupos de proteção também podem ser usados para diferenciar grupos funcionais semelhantes em moléculas. Uma lista de grupos de proteção e como introduzir e remover esses grupos pode ser encontrada em Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons: New York, 1999.
[0064] Deve ser entendido que, salvo indicação em contrário, qualquer descrição de um método de tratamento inclui o uso dos compostos para fornecer o tratamento ou profilaxia como no presente documento descrito, bem como o uso dos compostos para preparar um medicamento para tratar ou impedir tal condição. O tratamento inclui o tratamento de animais humanos ou não humanos, incluindo roedores e outros modelos de doenças.
[0065] Quando no presente documento usado, o termo "indivíduo" é intercambiável com o termo "indivíduo em necessidade do mesmo",
ambos os quais se referem a um indivíduo com uma doença ou com um risco aumentado de desenvolver a doença. Um "indivíduo" inclui um mamífero. O mamífero pode ser, por exemplo, um mamífero humano ou não humano apropriado, como primata, camundongo, rato, cachorro, gato, vaca, cavalo, cabra, camelo, ovelha ou porco. O indivíduo também pode ser um pássaro ou ave. Em uma modalidade, o mamífero é um humano. Um indivíduo em necessidade do mesmo pode ser aquele que foi previamente diagnosticado ou identificado como tendo uma doença ou distúrbio no presente documento descrito. Um indivíduo em necessidade também pode ser aquele que tem (por exemplo, está sofrendo de uma doença ou distúrbio no presente documento descrito. Alternativamente, um indivíduo em necessidade pode ser aquele que tem um risco aumentado de desenvolver tal doença ou distúrbio em relação à população em geral (isto é, um indivíduo que está predisposto a desenvolver tal distúrbio em relação à população em geral). Um indivíduo em necessidade pode ter um refratário ou resistente a uma doença ou distúrbio no presente documento descrito (ou seja, uma doença ou distúrbio no presente documento descrito que não responder ou ainda não respondeu ao tratamento). O indivíduo pode ser resistente no início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade dele recebeu e falhou em todas as terapias eficazes conhecidas para uma doença ou distúrbio no presente documento descritas. Em algumas modalidades, o indivíduo em necessidade da mesma, recebeu pelo menos uma terapia precedente.
[0066] Quando no presente documento usado, o termo "tratando" ou "tratar" descreve o gerenciamento e o cuidado de um paciente com o objetivo de combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente descrição ou um sal,
polimorfo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para aliviar os sintomas ou complicações de uma doença, condição ou distúrbio, ou para eliminar a doença, condição ou distúrbio. O termo "tratar" também pode incluir o tratamento de uma célula in vitro ou de um modelo animal.
[0067] Deve ser entendido que um composto da presente descrição, ou um sal, polimorfo ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ou também pode ser usado para evitar uma doença, condição ou distúrbio relevante, ou usado para identificar candidatos adequados para tais propósitos.
[0068] Quando no presente documento usado, o termo "prevenção", "prevenir" ou "proteção contra" descreve a redução ou eliminação do início dos sintomas ou complicações de tal doença, condição ou distúrbio.
[0069] Deve ser entendido que alguém versado na técnica pode se referir a textos de referência geral para descrições detalhadas de técnicas conhecidas discutidas no presente documento ou técnicas equivalentes. Esses textos incluem Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3a. edição), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a. edição (1990). Esses textos também podem, é claro, ser mencionados ao se fazer ou usar um aspecto da descrição.
[0070] Deve ser entendido que a presente descrição também fornece composições farmacêuticas compreendendo qualquer composto no presente documento descrito em combinação com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0071] Quando no presente documento usado, o termo "composição farmacêutica" é uma formulação que contém os compostos da presente descrição em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é a granel ou na forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária é uma de várias formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, uma bolsa IV, um comprimido, uma única bomba em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do composto descrito ou sal, hidrato, solvato ou isômero) em uma dose unitária de composição é uma quantidade eficaz e varia de acordo com o tratamento particular envolvido. Alguém versado na técnica compreenderá que às vezes é necessário fazer variações rotineiras da dosagem, dependendo da idade e condição do paciente. A dosagem também dependerá da via de administração. Uma variedade de vias é considerada, incluindo via oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inalatória, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal, e similares. As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta descrição incluem pós, sprays, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em uma modalidade, o composto ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários.
[0072] Quando no presente documento usado, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, ânions, cátions, materiais, composições, veículos e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma relação benefício/risco razoável.
[0073] Quando no presente documento usado, o termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, não tóxica e nem biológica nem indesejável, e inclui excipiente aceitável para uso veterinário, como bem como uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", quando usado na especificação e reivindicações, inclui um e mais de um excipiente.
[0074] Deve ser entendido que uma composição farmacêutica da descrição é formulada para ser compatível com a via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem administração parentérica, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, ingestão), inalação, transdérmica (tópica) e transmucosa. As soluções ou suspensões usadas para aplicação parentérica, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminatetracético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser fechada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos para doses múltiplas de vidro ou plástico.
[0075] Deve ser entendido que um composto ou composição farmacêutica da descrição pode ser administrada a um indivíduo em muitos dos métodos bem conhecidos atualmente usados para tratamento quimioterapêutico. Por exemplo, um composto da descrição pode ser injetado na corrente sanguínea ou nas cavidades do corpo ou tomado por via oral ou aplicado através da pele com emplastros. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir tratamento eficaz, mas não tão alta que cause efeitos colaterais inaceitáveis. O estado da condição da doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio no presente documento descrito), e a saúde do paciente devem preferencialmente ser monitorados de perto durante e por um período razoável após o tratamento.
[0076] Quando no presente documento usado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, melhorar ou prevenir uma doença ou condição identificada, ou exibir um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade efetiva precisa de um indivíduo dependerá do peso corporal, tamanho e saúde do indivíduo; da natureza e extensão da condição; e da terapêutica ou combinação de terapêutica selecionada para administração. Quantidades terapeuticamente eficazes para uma determinada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina, dentro das habilidades e julgamento do clínico.
[0077] Deve ser entendido que, para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásicas ou em modelos animais, geralmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentração apropriada, e a via de administração. Essa informação pode então ser usada para determinar doses e vias úteis para administração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática, e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população) e LD50 (a dose letal para 50 % da população). A relação da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a relação LD50/ED50. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. A dosagem pode variar dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada, sensibilidade do paciente e via de administração.
[0078] A dosagem e administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes do (s) agente (s) ativo (s) ou para manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravidade do estado da doença, a saúde geral do indivíduo, a idade, o peso e o sexo do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combinação (ões) de fármacos, sensibilidade à reação e tolerância/resposta à terapia. As composições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, toda semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de depuração da formulação particular.
[0079] As composições farmacêuticas contendo compostos ativos da presente descrição podem ser fabricadas de uma maneira geralmente conhecida, por exemplo, por meio de mistura convencional, processos de dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Obviamente, a formulação apropriada depende da via de administração escolhida.
[0080] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, veículos adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservado contra a ação contaminante de microorganismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido, e similares) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, polialcoóis, como manitol e sorbitol, e cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarde a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0081] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são a secagem a vácuo, e a liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução filtrada previamente estéril do mesmo.
[0082] As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo comestível farmaceuticamente aceitável. Eles podem ser acondicionados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas usando um veículo de fluido para uso como um enxaguatório bucal, em que o composto no veículo de fluido é aplicado oralmente e agitado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[0083] Para administração por inalação, os compostos são liberados na forma de um spray de aerossol a partir de um recipiente ou dispensador pressurizado, que contém um propulsor adequado, por exemplo, um gás como dióxido de carbono ou um nebulizador.
[0084] A administração sistêmica também pode ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosa ou transdérmica, são usados na formulação penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, administração transmucosa, detergentes, sais biliares e derivados de ácido fusídico. A administração transmucosa pode ser realizada através do uso de sprays ou supositórios nasais. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes, como geralmente conhecido na técnica.
[0085] Os compostos ativos podem ser preparados com veículos farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra a rápida eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Podem ser usados polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, como acetato de etileno vinila, polianidretos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente da Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões lipossômicas (incluindo lipossomas direcionados para células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente Norte-americana 4.522.811.
[0086] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parentéricas na forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem como no presente documento usada refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. A especificação para as formas de unidade de dosagem da descrição é ditada e diretamente dependente das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico específico a ser alcançado.
[0087] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas de acordo com a descrição variam dependendo do agente, idade, peso e condição clínica do paciente receptor e da experiência e julgamento do clínico ou médico que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. Geralmente, a dose deve ser suficiente para resultar na desaceleração e, de preferência, na regressão, dos sintomas da doença ou distúrbio no presente documento descritos e também de preferência causando regressão completa da doença ou distúrbio. As dosagens podem variar de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 5000 mg/kg por dia. Em aspectos preferidos, as dosagens podem variar de cerca de 1 mg/kg por dia a cerca de 1000 mg/kg por dia. Em um aspecto, a dose estará na faixa de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 g/dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g/dia; ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g/dia, em doses únicas, divididas ou contínuas (cuja dose pode ser ajustada para o peso do paciente em kg, área da superfície corporal em m2, e idade em anos). Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que fornece uma melhoria objetivamente identificável, conforme observado pelo clínico ou outro observador versado. Melhoria na sobrevivência e crescimento indicam a regressão. Quando no presente documento usado, o termo "maneira eficaz de dosagem" refere-se à quantidade de um composto ativo para produzir o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.
[0088] Deve ser entendido que as composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou distribuidor juntamente com instruções para administração.
[0089] Deve ser entendido que, para os compostos da presente descrição serem capazes de formar sais adicionais, todas essas formas também são consideradas dentro do escopo da descrição reivindicada.
[0090] Quando no presente documento usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos da presente descrição em que o composto parental é modificado pela produção de sais ácidos ou básicos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, como aminas, sais de álcaliou orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, esses sais não tóxicos convencionais incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de 2- acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfônico, acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, 1,2-etanossulfônico, fumárico, glico-heptônico, glicônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, hidroiódico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiônico, lático, lactobiônico, lauril sulfônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico,
pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, toluenossulfônico e aminoácidos de ocorrência comum, por exemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
[0091] Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de dietilamina, sal de colina, sal de meglumina, sal benzatina, sal de trometamina, sal de amônia, sal de anarginina ou um sal de lisina.
[0092] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido hexanoico, ácido ciclopentano propiônico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforossulfônico, ácido 4- metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido mucônico e similares. A presente descrição também abrange sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglicamina e similares. Na forma de sal, entende- se que a relação do composto para o cátion ou ânion do sal pode ser de 1:1 ou qualquer relação diferente de 1:1, por exemplo, 3:1, 2:1, 1:2 ou 1:3.
[0093] Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos), como no presente documento definido, do mesmo sal.
[0094] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados por via oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inalacional, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parenteral. Em uma modalidade, o composto é administrado por via oral. Alguém versado na técnica reconhecerá as vantagens de certas vias de administração.
[0095] O regime de dosagem usando os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou seu sal empregado. Um médico ou veterinário normalmente versado pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, combater ou interromper o progresso da doença.
[0096] Técnicas para formulação e administração dos compostos descritos da descrição podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19ª edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma modalidade, os compostos no presente documento descritos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem cargas ou diluentes sólidos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes nessas composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem desejada na faixa no presente documento descrita.
[0097] Todas as percentagens e relações no presente documento usadas, a menos que de outra maneira indicado, são em peso. Outras características e vantagens da presente descrição são evidentes nos diferentes exemplos. Os exemplos fornecidos ilustram diferentes componentes e metodologia úteis na prática da presente descrição. Os exemplos não limitam a descrição reivindicada. Com base na presente descrição, o especialista versado técnica pode identificar e empregar outros componentes e metodologia úteis para a prática da presente descrição.
[0098] Nos esquemas sintéticos no presente documento descritos, os compostos podem ser desenhados com uma configuração específica para simplificar. Tais configurações particulares não devem ser interpretadas como limitando a descrição a um ou outro isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisômero, nem exclui misturas de isômeros, tautômeros, regioisômeros ou estereoisômeros; no entanto, será entendido que um dado isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisômero pode ter um nível de atividade mais alto do que outro isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisômero.
[0099] Todas as publicações e documentos de patentes citados no presente documento são incorporados no presente documento por referência, como se cada publicação ou documento fosse específico e individualmente indicado para ser incorporado no presente documento por referência. A citação de publicações e documentos de patentes não se destina a admitir que alguma é pertinente à técnica precedente, nem a constituir qualquer admissão como aos conteúdos ou a data da mesma. A invenção tendo sido agora descrita por meio de descrição escrita, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção pode ser praticada em uma variedade de modalidades e que a descrição e exemplos precedentes abaixo são para fins de ilustração e não limitação das reivindicações que seguem.
[00100] Quando no presente documento usada, a frase "composto da descrição" refere-se aos compostos que são no presente documento descritos, tanto genericamente quanto especificamente.
Compostos da Presente Descrição
[00101] Em alguns aspectos, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I): (I), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C3-C16 cicloalquila, ou C5-C10 arila, em que a C3-C8 cicloalquila monocíclica, cicloalquila policíclica, ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais R1S; em que cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6 haloalcóxi, ou halo; R2 é -(CX2X2)n-R2S, em que n é 0, 1, ou 2, e cada X2 é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, - NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R3 é heterocicloalquila de 7 a 12 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00102] É entendido que, para um composto de Fórmula (I), R1, R1S,
R2, R2S, R3, e R3S pode cada qual ser, onde aplicável, selecionado a partir dos grupos no presente documento descritos, e qualquer grupo no presente documento descrito para qualquer dentre R1, R1S, R2, R2S, R3, e R3S pode ser combinado, onde aplicável, com qualquer grupo no presente documento descrito para um ou mais do restante dentre R1, R1S, R2, R2S, R3, e R3S.
[00103] Em algumas modalidades, R1 é C3-C16 cicloalquila, ou C5- C10 arila, em que a C3-C8 cicloalquila monocíclica, ou C8-C16 cicloalquila policíclica, é opcionalmente substituída por um ou mais R1S
[00104] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocíclica, C8-C16 cicloalquila policíclica, ou C5-C10 arila, em que a C3-C8 cicloalquila monocíclica, ou C8-C16 cicloalquila policíclica, é opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00105] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, ou C12-C16 cicloalquila tricíclica, é opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00106] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocíclica, cicloalquila policíclica, ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, cicloalquila policíclica, ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00107] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocíclica, C8-C16 cicloalquila policíclica, ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C8-C16 cicloalquila policíclica, ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00108] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, ou C5-C10 arila, em que a C3-C7 cicloalquila monocíclica, C9-C10 cicloalquila bicíclica, C12-C16 cicloalquila tricíclica, ou C5-C10 arila, é opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00109] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila monocíclica opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00110] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 monocíclica saturada cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00111] Em algumas modalidades, R1 é C3-C7 cicloalquila parcialmente saturada monocíclica opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00112] Em algumas modalidades, R1 é C9-C10 cicloalquila bicíclica opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00113] Em algumas modalidades, R1 é C9-C10 cicloalquila saturada bicíclica opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00114] Em algumas modalidades, R1 é C9-C10 cicloalquila parcialmente saturada bicíclica opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00115] Em algumas modalidades, R1 é C12-C16 cicloalquila tricíclica opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00116] Em algumas modalidades, R1 é C12-C16 cicloalquila tricíclica saturada opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00117] Em algumas modalidades, R1 é C12-C16 cicloalquila tricíclica parcialmente insaturada opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00118] Em algumas modalidades, R1 é C8-C16 cicloalquila policíclica substituída por um ou mais R1S.
[00119] Em algumas modalidades, R1 é 2,3-di-hidro-1H-indenila opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00120] Em algumas modalidades, R1 é 2,3-di-hidro-1H-indenila.
[00121] Em algumas modalidades, R1 é , ,
ou , em que n é 0, 1, ou 2.
[00122] Em algumas modalidades, R1 é , em que n é 0, 1, ou 2.
[00123] Em algumas modalidades, R1 é , em que n é 0, 1, ou 2.
[00124] Em algumas modalidades, R1 é , em que n é 0, 1, ou
2.
[00125] Em algumas modalidades, R1 é , em que n é 0, 1, ou 2, e em que R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00126] Em algumas modalidades, R1 é , em que n é 0, 1, ou 2, e em que R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00127] Em algumas modalidades, R1 é , , ou
.
[00128] Em algumas modalidades, R1 é , em que R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00129] Em algumas modalidades, R1 é , em que R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00130] Em algumas modalidades, R1 é 2,3-di-hidro-1H-indenila opcionalmente substituída por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00131] Em algumas modalidades, R1 é 2,3-di-hidro-1H-indenila não substituída.
[00132] Em algumas modalidades, R1 é , , ou .
[00133] Em algumas modalidades, R1 é hexa-hidroindacenila opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00134] Em algumas modalidades, R1 é hexa-hidroindacenila.
[00135] Em algumas modalidades, R1 é ou , em que n e na cada qual independentemente é 0, 1, 2, ou 3.
[00136] Em algumas modalidades, R1 é , em que n e na cada qual independentemente é 0, 1, 2, ou 3.
[00137] Em algumas modalidades, R1 é , em que n e na cada qual independentemente é 0, 1, 2, ou 3.
[00138] Em algumas modalidades, R1 é , em que n e na cada qual independentemente é 0, 1, 2, ou 3, e em que R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00139] Em algumas modalidades, R1 é ou .
[00140] Em algumas modalidades, R1 é , em que R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00141] Em algumas modalidades, R1 é hexa-hidroindacenila opcionalmente substituída por um, dois, três, ou quatro substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00142] Em algumas modalidades, R1 é hexa-hidroindacenila não substituída.
[00143] Em algumas modalidades, R1 é .
[00144] Em algumas modalidades, R1 é C5-C10 arila opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00145] Em algumas modalidades, R1 é C5-C10 arila substituída por um ou mais R1S.
[00146] Em algumas modalidades, R1 é C5-C6 arila monocíclica opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00147] Em algumas modalidades, R1 é C5-C6 arila monocíclica substituída por um ou mais R1S.
[00148] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00149] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída por um ou mais R1S.
[00150] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída por um R1S.
[00151] Em algumas modalidades, R1 é , , ou .
[00152] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída por dois R1S.
[00153] Em algumas modalidades, R1 é , ,
, , , ou .
[00154] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída por três R1S.
[00155] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , ou .
[00156] Em algumas modalidades, R1 é , , , ou .
[00157] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , , , ou .
[00158] Em algumas modalidades, R1 é fenila substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C2 alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, halo, e -CF3.
[00159] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila (por exemplo, linear ou ramificada).
[00160] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Cl e F.
[00161] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C2 alcóxi.
[00162] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C2 haloalcóxi.
[00163] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , ou .
[00164] Em algumas modalidades, R1 é .
[00165] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00166] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00167] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , ou .
[00168] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00169] Em algumas modalidades, R1 é , , , ou .
[00170] Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclo-heptila, em que a ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclo-heptila é opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
[00171] Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclo-heptila.
[00172] Em algumas modalidades, R1 é , , , ou .
[00173] Em algumas modalidades, R1 é , , , , , ou .
[00174] Em algumas modalidades, R1 é ou .
[00175] Em algumas modalidades, R1 é , , , ou .
[00176] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou halo.
[00177] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, ou halo.
[00178] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou halo.
[00179] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alquila ou halo.
[00180] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00181] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alquila (por exemplo, linear ou ramificada).
[00182] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é metila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é etila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é propila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é butila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é pentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é isopropila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é isobutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é isopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é iso-hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é secbutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é secpentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é sec-hexila.
[00183] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila substituída com um ou mais halogênio).
[00184] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é -CH2F, - CHF2, -CF3.
[00185] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é -CH2F. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é -CHF2. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é -CF3.
[00186] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alcóxi ou C1-C6 haloalcóxi.
[00187] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 alcóxi.
[00188] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é etóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é propóxi. Em algumas modalidades,
pelo menos um R1S é butóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é pentóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é hexóxi.
[00189] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é C1-C6 haloalcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, ou hexóxi substituído com um ou mais halogênio).
[00190] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é halometóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é haloetóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é halopropóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é halobutóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é halopentóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é halo-hexóxi.
[00191] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é -OCF3.
[00192] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é -OCH2CF3.
[00193] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é halo.
[00194] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é F, Cl, Br, ou I.
[00195] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é F ou Cl.
[00196] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é F.
[00197] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é Cl.
[00198] Em algumas modalidades, pelo menos um R1S é metila, etila, isopropila, isobutila, secbutila, metóxi, etóxi, -CF3, -OCF3, - OCH2CF3, F, ou Cl.
[00199] Em algumas modalidades, R2 é R2S.
[00200] Em algumas modalidades, R2 é -(CX2X2)n-R2S, em que n é 1 ou 2.
[00201] Em algumas modalidades, R2 é -(CX2X2)-R2S.
[00202] Em algumas modalidades, R2 é -(CX2X2)2-R2S.
[00203] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1. Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2.
[00204] Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é H.
[00205] Em algumas modalidades, cada X2 é H.
[00206] Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00207] Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é C1-C6 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila) opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00208] Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é C1-C6 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila).
[00209] Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é C2-C6 alquenila (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, ou hexenila) opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, - O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00210] Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é C2-C6 alquenila (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, ou hexenila).
[00211] Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é C2-C6 alquinila (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, ou hexinila) opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00212] Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é C2-C6 alquinila (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, ou hexinila).
[00213] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1- C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00214] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -NH2, ou oxo.
[00215] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, ou oxo.
[00216] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, ou oxo.
[00217] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila 4 a 8 membros.
[00218] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 a 8 membros.
[00219] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 a 7 membros.
[00220] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros.
[00221] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N e O.
[00222] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros tendo um heteroátomo selecionado a partir de N e O.
[00223] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros tendo dois heteroátomos selecionados a partir de N ou O.
[00224] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 6 membros.
[00225] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-
C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00226] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, ou oxo.
[00227] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C 1-C6 alquila ou oxo.
[00228] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00229] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00230] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00231] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00232] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00233] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00234] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00235] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00236] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00237] Em algumas modalidades, R2S é , , , , , ou .
[00238] Em algumas modalidades, R2S é .
[00239] Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00240] Em algumas modalidades, R2S piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00241] Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00242] Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00243] Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00244] Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00245] Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00246] Em algumas modalidades, R2S é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais -CH2F, -CHF2, -CF3, -(CH)2CH2F, - (CH)2CHF2, ou -(CH)2CF3.
[00247] Em algumas modalidades, R2S é , , , , , , , , , , , , ou .
[00248] Em algumas modalidades, R2S é , , , ou .
[00249] Em algumas modalidades, R2S é morfolinila.
[00250] Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00251] Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00252] Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00253] Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00254] Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00255] Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00256] Em algumas modalidades, R2S é morfolinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00257] Em algumas modalidades, R2S é ou .
[00258] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2s é heterocicloalquila de 6 membros.
[00259] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2s é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00260] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2s é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-
C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00261] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2s é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00262] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2s é morfolinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00263] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2s é heterocicloalquila de 6 membros.
[00264] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2s é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00265] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2s é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00266] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2s é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00267] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2s é morfolinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00268] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2s é heterocicloalquila de 6 membros.
[00269] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2s é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00270] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2s é tetra-hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00271] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e
R2s é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00272] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2s é morfolinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00273] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 membros.
[00274] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1- C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00275] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, ou oxo.
[00276] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C 1-C6 alquila ou oxo.
[00277] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C 1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00278] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00279] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00280] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00281] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00282] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00283] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00284] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00285] Em algumas modalidades, R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00286] Em algumas modalidades, R2S é .
[00287] Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00288] Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00289] Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00290] Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00291] Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00292] Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00293] Em algumas modalidades, R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00294] Em algumas modalidades, R2S é , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00295] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila de 5 membros.
[00296] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00297] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com um ou mais
C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00298] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00299] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é heterocicloalquila de 5 membros.
[00300] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00301] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00302] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00303] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é heterocicloalquila de 5 membros.
[00304] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00305] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00306] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00307] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 membros.
[00308] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-
C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1- C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00309] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, ou oxo.
[00310] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C 1-C6 alquila ou oxo.
[00311] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00312] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00313] Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00314] Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00315] Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00316] Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00317] Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00318] Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00319] Em algumas modalidades, R2S é oxetanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00320] Em algumas modalidades, R2S é .
[00321] Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00322] Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00323] Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00324] Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00325] Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00326] Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00327] Em algumas modalidades, R2S é azetidinila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00328] Em algumas modalidades, R2S é , , , , ou .
[00329] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila de 4 membros.
[00330] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00331] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é oxetanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00332] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00333] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é heterocicloalquila de 4 membros.
[00334] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00335] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é oxetanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00336] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00337] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e
R2S é heterocicloalquila de 4 membros.
[00338] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00339] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é oxetanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00340] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00341] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 7 membros.
[00342] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1- C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00343] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, ou oxo.
[00344] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C 1-C6 alquila ou oxo.
[00345] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00346] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00347] Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00348] Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00349] Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00350] Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00351] Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00352] Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00353] Em algumas modalidades, R2S é oxepanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00354] Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00355] Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00356] Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00357] Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00358] Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00359] Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00360] Em algumas modalidades, R2S é azepanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00361] Em algumas modalidades, R2S é .
[00362] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila de 7 membros.
[00363] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00364] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é oxepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00365] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é azepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00366] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é heterocicloalquila de 7 membros.
[00367] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e
R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00368] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é oxepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00369] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é azepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00370] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é heterocicloalquila de 7 membros.
[00371] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00372] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é oxepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00373] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é azepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00374] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 8 membros.
[00375] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2- C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1- C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00376] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, ou oxo.
[00377] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00378] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C 1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00379] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00380] Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00381] Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00382] Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00383] Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00384] Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00385] Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00386] Em algumas modalidades, R2S é oxocanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00387] Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00388] Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila ou oxo.
[00389] Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00390] Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00391] Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais metila. Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais etila. Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais propila. Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais butila. Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais pentila. Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais hexila.
[00392] Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com um ou mais oxo.
[00393] Em algumas modalidades, R2S é azocanila opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila opcionalmente substituída com um ou mais halo).
[00394] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila de 8 membros.
[00395] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00396] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é oxocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00397] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é azocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00398] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é heterocicloalquila de 8 membros.
[00399] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00400] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é oxocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00401] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é azocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00402] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é heterocicloalquila de 8 membros.
[00403] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00404] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é oxocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00405] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é azocanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00406] Em algumas modalidades, R2S é espiro heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00407] Em algumas modalidades, R2S é espiro heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00408] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é espiro heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00409] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é espiro heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00410] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é espiro heterocicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00411] Em algumas modalidades, R2S é espiro heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00412] Em algumas modalidades, R2S é espiro heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 alquila.
[00413] Em algumas modalidades, R2S é espiro heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com uma ou mais C1-C6 haloalquila.
[00414] Em algumas modalidades, R2S é 2-azaespiro[3.3]heptano opcionalmente substituído com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo. Em algumas modalidades, R2S é 2- oxaespiro[3.3]heptano opcionalmente substituído com um ou mais C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00415] Em algumas modalidades, R2S é , , ou .
[00416] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila em ponte opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
[00417] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila em ponte opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00418] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 0 e R2S é heterocicloalquila em ponte opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00419] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 1 e R2S é heterocicloalquila em ponte opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00420] Em algumas modalidades, R2 é -(CH2)n-R2S, em que n é 2 e R2S é heterocicloalquila em ponte opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00421] Em algumas modalidades, R2S é heterocicloalquila em ponte de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00422] Em algumas modalidades, R2S é quinuclidinila em ponte opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou oxo.
[00423] Em algumas modalidades, R2S é .
[00424] Em algumas modalidades, R2 é , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00425] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 7 a 12 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S.
[00426] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 7 a 12 membros.
[00427] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 8 a 11 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S.
[00428] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 8 a 11 membros.
[00429] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 9 ou 10 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S.
[00430] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 9 ou 10 membros.
[00431] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 9 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S.
[00432] Em algumas modalidades, R3 é heterocicloalquila de 9 membros.
[00433] Em algumas modalidades, R3 é .
[00434] Em algumas modalidades, R3 é .
[00435] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou - CN.
[00436] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00437] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00438] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00439] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00440] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros tendo um, dois, ou três heteroátomos.
[00441] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros tendo um, dois, ou três heteroátomos selecionados a partir de N e O.
[00442] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros tendo um heteroátomo selecionado a partir de N e O.
[00443] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros tendo dois heteroátomos selecionados a partir de N e O.
[00444] Em algumas modalidades, R3 é 5 membros heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00445] Em algumas modalidades, R3 é 5 membros heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00446] Em algumas modalidades, R3 é 5- membered heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que C1-C6 alquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00447] Em algumas modalidades, R3 é 5 membros heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00448] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou C3-C8 cicloalquila.
[00449] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00450] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila.
[00451] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00452] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00453] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila.
[00454] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S.
[00455] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00456] Em algumas modalidades, R3 é pirrolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00457] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00458] Em algumas modalidades, R3 é , , , ou .
[00459] Em algumas modalidades, R3 é , , , ou .
[00460] Em algumas modalidades, R3 é pirazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00461] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00462] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , ou .
[00463] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00464] Em algumas modalidades, R3 é ou .
[00465] Em algumas modalidades, R3 é imidazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00466] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , ou .
[00467] Em algumas modalidades, R3 é .
[00468] Em algumas modalidades, R3 é .
[00469] Em algumas modalidades, R3 é triazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00470] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , , ou .
[00471] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00472] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00473] Em algumas modalidades, R3 é tetrazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00474] Em algumas modalidades, R3 é ou .
[00475] Em algumas modalidades, R3 é .
[00476] Em algumas modalidades, R3 é isoxazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00477] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , , , , , ou .
[00478] Em algumas modalidades, R3 é , , , ou .
[00479] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , , ou .
[00480] Em algumas modalidades, R3 é furanila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00481] Em algumas modalidades, R3 é , ,
, , , , , , , , , , , , , ou .
[00482] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00483] Em algumas modalidades, R3 é , , , , ou .
[00484] Em algumas modalidades, R3 é oxazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00485] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , , , , , ou .
[00486] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00487] Em algumas modalidades, R3 é , , , ou .
[00488] Em algumas modalidades, R3 é 4,5,6,7-tetra- hidrobenzo[c]isoxazol opcionalmente substituído por um ou mais R3S.
[00489] Em algumas modalidades, R3 é .
[00490] Em algumas modalidades, R3 é .
[00491] Em algumas modalidades, R3 é isotiazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00492] Em algumas modalidades, R3 é , , , ou .
[00493] Em algumas modalidades, R3 é .
[00494] Em algumas modalidades, R3 é tiazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00495] Em algumas modalidades, R3 é , ,
, , , , , , , , , ou .
[00496] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00497] Em algumas modalidades, R3 é tiadiazolila opcionalmente substituída por um R3S.
[00498] Em algumas modalidades, R3 é ou .
[00499] Em algumas modalidades, R3 é .
[00500] Em algumas modalidades, R3 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
[00501] Em algumas modalidades, R3 é piridinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S. Em algumas modalidades, R3 é diazinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S. Em algumas modalidades, R3 é piridazinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S. Em algumas modalidades, R3 é pirimidinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S. Em algumas modalidades, R3 é pirazinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S. Em algumas modalidades, R3 é triazinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S. Em algumas modalidades, R3 é tetrazinila opcionalmente substituída por um R3S. Em algumas modalidades, R3 é pentazinila.
[00502] Em algumas modalidades, R3 é , ,
, , , ou .
[00503] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00504] Em algumas modalidades, R3 é , , , ou .
[00505] Em algumas modalidades, R3 é , , , , , , , ou .
[00506] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00507] Em algumas modalidades, R3 é , , ou .
[00508] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00509] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, ou C3-C8 cicloalquila.
[00510] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila.
[00511] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila (por exemplo, linear ou ramificada).
[00512] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é metila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é etila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é propila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é butila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é pentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é isopropila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é isobutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é isopentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é iso-hexila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é secbutila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é secpentila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é sec-hexila.
[00513] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00514] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00515] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil) ou -N(C1-C6 alquil)2.
[00516] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil) (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila).
[00517] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é metila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é etila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é propila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é butila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é pentila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquila). Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é hexila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquila).
[00518] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -N(C1-C6 alquil)2 (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila).
[00519] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é metila opcionalmente substituída com -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é etila opcionalmente substituída com -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é propila opcionalmente substituída com -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é butila opcionalmente substituída com -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é pentila opcionalmente substituída com -N(C1-C6 alquil)2. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é hexila opcionalmente substituída com -N(C1-C6 alquil)2.
[00520] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com -CN.
[00521] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é metila opcionalmente substituída com -CN. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é etila opcionalmente substituída com -CN. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é propila opcionalmente substituída com -CN. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é butila opcionalmente substituída com -CN. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é pentila opcionalmente substituída com -CN. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é hexila opcionalmente substituída com -CN.
[00522] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 haloalquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, ou hexila substituída com um ou mais halogênio).
[00523] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00524] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é -CH2F, - CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3.
[00525] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é -CHF2. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é -CH2CHF2. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é -CH2CF3.
[00526] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C8 cicloalquila.
[00527] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00528] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C7 cicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C5 cicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C4 cicloalquila.
[00529] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é ciclopropila.
[00530] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é ciclobutila.
[00531] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C8 heterocicloalquila.
[00532] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00533] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C7 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3- C6 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C5 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C3-C4 heterocicloalquila. Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é C4-C5 heterocicloalquila.
[00534] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é oxetanila.
[00535] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é , , ou .
[00536] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é metila, etila, isopropila, -CH2OCH3, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, CH2CF2, ou -CH2CH2N(CH3)2.
[00537] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é halo.
[00538] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é F, Cl, Br, ou I.
[00539] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é F ou Cl.
[00540] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é F.
[00541] Em algumas modalidades, pelo menos um R3S é Cl.
[00542] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-1):
(Ia-1) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3 são como no presente documento descrito.
[00543] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ia-2): (Ia-2) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2 e R3 são como no presente documento descrito.
[00544] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-1): (Ib-1) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2S, e R3 são como no presente documento descrito.
[00545] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-2): (Ib-2) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2S, e R3 são como no presente documento descrito.
[00546] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-3):
(Ib-3) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2S, e R3 são como no presente documento descrito.
[00547] Em algumas modalidades, o composto é de qualquer uma dentre Fórmula (Ib-1a), (Ib-1b), ou (Ib-1c): (Ib-1a); (Ib-1b); (Ib-1c); ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R3 são como no presente documento descrito.
[00548] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-1a) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R3 são como no presente documento descrito.
[00549] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-1b) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R3 são como no presente documento descrito.
[00550] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ib-1c) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e R3 são como no presente documento descrito.
[00551] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-1), (Ic-2), (Ic-3), ou (Ic-4): (Ic-1), (Ic-2), (Ic-3), (Ic-4), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00552] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-1) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00553] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-2) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00554] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-3)
ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00555] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-4) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00556] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-5), (Ic-6, (Ic-7), ou (Ic-8): (Ic-5), (Ic-6), (Ic-7), (Ic-8), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00557] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-5) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00558] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-6) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00559] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-7) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00560] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ic-8) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descrito.
[00561] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iab- 1): (Iab-1), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2S e R3 são como no presente documento descrito.
[00562] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iab- 2): (Iab-2), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2S, e R3 são como no presente documento descrito.
[00563] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iac-
1): (Iac-1), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3S são como no presente documento descrito.
[00564] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iac- 2): (Iac-2), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2, e R3S são como no presente documento descrito.
[00565] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iac- 3): (Iac-3), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3S são como no presente documento descrito.
[00566] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iac- 4): (Iac-4),
ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1S, R2, e R3S são como no presente documento descrito.
[00567] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ibc- 1): (Ibc-1), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2S, e R3S são como no presente documento descrito.
[00568] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Ibc- 2): (Ibc-2), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2S, e R3S são como no presente documento descrito.
[00569] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iabc- 1): ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2S e R3S são como no presente documento descrito.
[00570] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iabc- 1), em que R2S é uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos opcionalmente escolhidos dentre N ou O.
[00571] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iabc- 1), em que pelo menos um R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila.
[00572] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iabc- 1), em que pelo menos um R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila em que R3S é opcionalmente substituído com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
[00573] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iabc- 1a): (Iabc-1a) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3S é como no presente documento descrito.
[00574] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (Iabc- 1b): (Iabc-1b) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3S é como no presente documento descrito.
[00575] É entendido que, para um composto de qualquer uma das fórmulas no presente documento descritas, R1, R1S, R2, R2S, R3, e R3S pode cada qual ser, onde aplicável, selecionado a partir dos grupos no presente documento descritos, e qualquer grupo no presente documento descrito para qualquer dentre R1, R1S, R2, R2S, R3, e R3S pode ser combinado, onde aplicável, com qualquer grupo no presente documento descrito para um ou mais do restante dentre R1, R1S, R2, R2S, R3, e R3S.
[00576] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos nas Tabelas 1 e 2 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00577] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos nas Tabelas 1 e 2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00578] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos nas Tabelas 1 e 2.
[00579] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos na Tabela 1 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00580] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00581] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos na Tabela 1.
[00582] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos na Tabela 2 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00583] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos na Tabela 2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00584] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir dos compostos descritos na Tabela 2. Tabela 1
No. do Composto Estrutura
1
2
3
4
5
No. do Composto Estrutura
6
7
8
9
10
No. do Composto Estrutura
11
12
13
14
15
No. do Composto Estrutura
16
17
18
19
20
No. do Composto Estrutura
21
22
23
24
25
26
No. do Composto Estrutura
27
28
29
30
31
32
No. do Composto Estrutura
33
34
35
36
37
38
No. do Composto Estrutura
39
40
41
42
43
44
No. do Composto Estrutura
45
46
47
48
49
50
No. do Composto Estrutura
51
52
53
54
55
56
No. do Composto Estrutura
57
58
59
60
61
62
No. do Composto Estrutura
63
64
65
66
67
68
No. do Composto Estrutura
69
70
71
72
73
74
No. do Composto Estrutura
75
76
77
78
79
80
No. do Composto Estrutura
81
82
83
84
85
86
No. do Composto Estrutura
87
88
89
90
91
92
93
No. do Composto Estrutura
94
95
96
97
98
99
100
No. do Composto Estrutura
101
102
103
104
105
106
107
No. do Composto Estrutura
108
109
110
111
112
113
114
No. do Composto Estrutura
115
116
117
118
119
120
121
No. do Composto Estrutura
122
123
124
125
126
127
128
No. do Composto Estrutura
129
130
131
132
133
134
135
No. do Composto Estrutura
136
137
138
139
140
141
142
No. do Composto Estrutura
143
144
145
146
147
148
149
No. do Composto Estrutura
150
151
152
153
154
155
156
No. do Composto Estrutura
157
158
159
160
161
162
No. do Composto Estrutura
163
164
165
166
Tabela 2 No. do Composto Estrutura
1A
2A
No. do Composto Estrutura
3A
4A
5A
6A
7A
8A
9A
No. do Composto Estrutura
10A
11A
12A
13A
14A
15A
16A
17A
No. do Composto Estrutura
18A
19A
20A
21A
22A
23A
24A
No. do Composto Estrutura
25A
26A
27A
28A
29A
30A
No. do Composto Estrutura
31A
32A
33A
34A
35A
36A
No. do Composto Estrutura
37A
38A
39A
40A
41A
42A
No. do Composto Estrutura
43A
44A
45A
46A
47A
48A
49A
No. do Composto Estrutura
50A
51A
52A
53A
54A
55A
56A
No. do Composto Estrutura
57A
58A
59A
60A
61A
62A
63A
No. do Composto Estrutura
64A
65A
66A
67A
68A
69A
70A
No. do Composto Estrutura
71A
72A
73A
74A
75A
76A
77A
78A
No. do Composto Estrutura
79A
80A
81A
82A
83A
84A
85A
No. do Composto Estrutura
86A
87A
88A
89A
90A
91A
92A
No. do Composto Estrutura
93A
94A
95A
96A
97A
98A
99A
No. do Composto Estrutura
100A
101A
102A
103A
104A
105A
106A
No. do Composto Estrutura
107A
108A
109A
110A
111A
112A
113A
No. do Composto Estrutura
114A
115A
116A
117A
118A
119A
120A
No. do Composto Estrutura
121A
122A
123A
124A
125A
126A
127A
128A
No. do Composto Estrutura
129A
130A
131A
132A
133A
134A
No. do Composto Estrutura
135A
136A
137A
138A
139A
140A
141A
No. do Composto Estrutura
142A
143A
144A
145A
146A
147A
148A
No. do Composto Estrutura
149A
150A
151A
152A
153A
154A
155A
No. do Composto Estrutura
156A
157A
158A
159A
160A
161A
162A
163A
No. do Composto Estrutura 164A 165A 166A
[00585] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto sendo um derivado isotópico (por exemplo, composto isotopicamente marcado) de qualquer um dos compostos das fórmulas no presente documento descritas.
[00586] Em algumas modalidades, o composto é um derivado isotópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00587] Em algumas modalidades, o composto é um derivado isotópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00588] Em algumas modalidades, o composto é um derivado isotópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1.
[00589] Em algumas modalidades, o composto é um derivado isotópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 2 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00590] Em algumas modalidades, o composto é um derivado isotópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 2 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00591] Em algumas modalidades, o composto é um derivado isotópico de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 2.
[00592] Entende-se que o derivado isotópico pode ser preparado usando qualquer uma de uma variedade de técnicas reconhecidas na arte. Por exemplo, o derivado isotópico pode geralmente ser preparado executando os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos no presente documento descritos, substituindo um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
[00593] Em algumas modalidades, o derivado isotópico é um composto marcado com deutério.
[00594] Em algumas modalidades, o derivado isotópico é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos das fórmulas no presente documento descritas.
[00595] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00596] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00597] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 1.
[00598] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 2 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00599] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 2 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00600] Em algumas modalidades, o composto é um composto marcado com deutério de qualquer um dos compostos descritos na Tabela 2.
[00601] Entende-se que o composto marcado com deutério compreende um átomo de deutério com uma abundância de deutério substancialmente maior que a abundância natural de deutério, que é de 0,015 %.
[00602] Em algumas modalidades, o composto marcado com deutério tem um fator de enriquecimento de deutério para cada átomo de deutério de pelo menos 3500 (incorporação de deutério de 52,5 % em cada átomo de deutério), pelo menos 4000 (incorporação de deutério de 60 %), pelo menos 4500 (67,5 % de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75 % de deutério), pelo menos 5500 (82,5 % de deutério), pelo menos 6000 (90 % de deutério), pelo menos 6333,3 (95 % de deutério), pelo menos 6466,7 (97 % de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99 % de incorporação de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5 % de incorporação de deutério). Quando no presente documento usado, o termo "fator de enriquecimento de deutério" significa a relalção entre a abundância de deutério, e a abundância natural de um deutério.
[00603] Entende-se que o composto marcado com deutério pode ser preparado usando qualquer uma de uma variedade de técnicas reconhecidas na arte. Por exemplo, o composto marcado com deutério pode geralmente ser preparado executando os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos no presente documento descritos, substituindo um reagente marcado com deutério por um reagente não marcado com deutério.
[00604] Um composto da invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo que contém o(s) átomo(s) de deutério acima mencionado(s) está dentro do escopo da invenção. Além disso, a substituição com deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou necessidade de dosagem reduzida.
[00605] Para evitar dúvidas, deve ser entendido que, onde nesta especificação um grupo é qualificado por "descrito no presente documento", o referido grupo abrange a primeira definição mais ampla e ocorrente, bem como cada e todas as definições particulares para esse grupo.
[00606] Compostos particulares da descrição incluem, por exemplo, compostos de qualquer uma das Fórmulas descritas no presente documento, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que, a menos que indicado de outra forma, cada dentre R1, R3, R4 e quaisquer grupos substituintes associados tem qualquer um dos significados definidos precedentemente.
[00607] Os vários grupos funcionais e os substituintes que compõem os compostos da Fórmula (I) são tipicamente escolhidos de modo que o peso molecular do composto não exceda 1000 daltons. Mais usualmente, o peso molecular do composto será menor que 900, por exemplo menor que 800, ou menor que 750, ou menor que 700, ou menor que 650 daltons. Mais convenientemente, o peso molecular é inferior a 600 e, por exemplo, é de 550 daltons ou menor.
[00608] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da descrição é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da descrição que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, metanossulfonato cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da descrição que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que proporciona um cátion farmaceuticamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2- hidroxietil)amina.
[00609] Deve ser entendido que os compostos de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas e quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos compreendem estereoisômeros, misturas de estereoisômeros, polimorfos de todas as formas isoméricas dos referidos compostos.
[00610] Quando no presente documento usado, o termo "isomerismo" significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, porém, diferem na sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens refletidas são denominados "diastereoisômeros" e estereoisômeros que são imagens refletidas não sobreponíveis são denominados "enantiômeros" ou, às vezes, isômeros óticos. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denominada uma "mistura racêmica".
[00611] Quando no presente documento usado, o termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos.
[00612] Quando no presente documento usado, o termo "isômero quiral" significa um composto com pelo menos um centro quiral. Os compostos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) desse centro quiral. A configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral em consideração são classificados de acordo com o Sequence Rule de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ,1964, 41, 116).
[00613] Quando no presente documento usado, o termo "isômero geométrico" significa os diastereômeros que devem sua existência a rotação impedida em torno de ligações duplas ou de um ligante de cicloalquila (por exemplo, 1,3-ciclobutila). Essas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão do mesmo lado ou do lado oposto da ligação dupla na molécula, de acordo com as regras de Cahn-Ingold- Prelog.
[00614] Deve ser entendido que os compostos da presente descrição podem ser representados como diferentes isômeros quirais ou isômeros geométricos. Também deve ser entendido que quando os compostos têm formas isoméricas quirais ou isoméricas geométricas, todas as formas isoméricas devem ser incluídas no escopo da presente descrição, e a nomeação dos compostos não exclui nenhuma forma isomérica, sendo entendido que nem todos os isômeros podem ter o mesmo nível de atividade.
[00615] Deve ser entendido que as estruturas e outros compostos discutidos nesta descrição incluem todos os seus isômeros atrópicos. Também deve ser entendido que nem todos os isômeros atrópicos podem ter o mesmo nível de atividade.
[00616] Quando no presente documento usado, o termo "isômeros atrópicos" é um tipo de estereoisômero no qual os átomos de dois isômeros são dispostos de maneira diferente no espaço. Os isômeros atrópicos devem sua existência a uma rotação restrita causada pelo impedimento da rotação de grandes grupos em torno de uma ligação central. Tais isômeros atrópicos existem tipicamente como uma mistura, no entanto, como um resultado de recentes avanços nas técnicas de cromatografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados.
[00617] Quando no presente documento usado, o termo "tautômero" é um dos dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é facilmente convertido de uma forma isomérica para outra. Essa conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhado por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Os tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Em soluções onde a tautomerização é possível, será alcançado um equilíbrio químico dos tautômeros. A relação exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconversíveis por tautomerizações é chamado tautomerismo. Dos vários tipos de tautomerismo possíveis, dois são comumente observados. No tautomerismo do ceto-enol ocorre uma troca simultânea de elétrons e um átomo de hidrogênio. O tautomerismo da cadeia anelar surge como um resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula da cadeia de açúcar que reage com um dos grupos hidróxi (-OH) na mesma molécula para obter uma forma cíclica (em forma de anel), como exibido por glicose.
[00618] Deve ser entendido que os compostos da presente descrição podem ser representados como diferentes tautômeros.
Também deve ser entendido que quando os compostos têm formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas devem ser incluídas no escopo da presente descrição, e a nomeação dos compostos não exclui nenhuma forma tautomérica. Será entendido que certos tautômeros podem ter um nível de atividade mais alto que outros.
[00619] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém, diferem na natureza ou sequência da ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço, são denominados "isômeros". Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens refletidas são denominados "diastereômeros" e aqueles que são imagens refletidas não sobreponíveis são denominados "enantiômeros". Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrorrotatória ou levorrotatória (isto é, , como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de "mistura racêmica".
[00620] Os compostos desta descrição podem possuir um ou mais centros assimétricos; esses compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros individuais (R) ou (S) ou como suas misturas. A menos que de outra maneira indicado, a descrição ou denominação de um composto em particular na especificação e reivindicações pretende incluir igualmente enantiômeros e misturas individuais, racêmicos ou diferentes, dos mesmos. Os métodos para a determinação da estereoquímica, e a separação dos estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (veja discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ª edição J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), por exemplo, por síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica. Alguns dos compostos da descrição podem ter características geométricas centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z). Deve ser entendido que a presente descrição abrange todos os diastereoisômeros e isômeros geométricos, óticos e suas misturas que possuem atividade inibidora de inflamassoma.
[00621] A presente descrição também abrange compostos da descrição conforme no presente documento definidos que compreendem uma ou mais substituições isotópicas.
[00622] Deve ser entendido que os compostos de qualquer Fórmula no presente documento descrita incluem os próprios compostos, bem como seus sais e solvatos, se aplicáveis. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um grupo carregado positivamente (por exemplo, amino) em um composto substituído no presente documento descrito. Os ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glicuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartarato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenossulfonato e acetato (por exemplo, trifluoroacetato).
[00623] Quando no presente documento usado, o termo "ânion farmaceuticamente aceitável" refere-se a um ânion adequado para a formação de um sal farmaceuticamente aceitável. Da mesma forma, um sal também pode ser formado entre um cátion e um grupo carregado negativamente (por exemplo, carboxilato) em um composto substituído no presente documento descrito. Cátions adequados incluem íon de sódio, íons de potássio, íons de magnésio, íons de cálcio e um cátion de amônio tais como íons de tetrametilamônio ou íons de dietilamina. Os compostos substituídos no presente documento descritos também incluem aqueles sais contendo átomos de nitrogênio quaternários.
[00624] Deve ser entendido que os compostos da presente descrição, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir na forma hidratada ou não hidratada (a anidrosa) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitativos de hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[00625] Quando no presente documento usado, o termo "solvato" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência assumir uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente é água, o solvato formado é um hidrato; e se o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água mantém seu estado molecular como H2O.
[00626] Quando no presente documento usado, o termo "análogo" refere-se a um composto químico que é estruturalmente semelhante a outro, porém, difere-se um pouco na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um determinado grupo funcional ou a substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional). Assim, um análogo é um composto que é semelhante ou comparável em função e aparência, porém, não em estrutura ou origem ao composto de referência.
[00627] Quando no presente documento usado, o termo "derivado" refere-se a compostos que têm uma estrutura de núcleo comum e são substituídos por vários grupos, conforme descrito no presente documento.
[00628] Quando no presente documento usado, o termo "bioisóstere" refere-se a um composto resultante da troca de um átomo ou de um grupo de átomos com outro átomo ou grupo de átomos, amplamente semelhante. O objetivo de uma substituição bioisostérica é criar um novo composto com propriedades biológicas semelhantes ao composto origem. A substituição bioisoestérica pode ser baseada fisicoquimicamente ou topologicamente. Exemplos de bioisósteres do ácido carboxílico incluem, porém, não estão limitados a, acilsulfonamidas, tetrazóis, sulfonatos e fosfonatos. Veja, por exemplo, Patani e LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
[00629] Também deve ser entendido que certos compostos de qualquer uma das fórmulas descritas no presente documento podem existir em formas solvatadas e não solvatadas, como, por exemplo, formas hidratadas. Um solvato farmaceuticamente aceitável adequado é, por exemplo, um hidrato tal como hemi-hidrato, um mono-hidrato, um di-hidrato ou um tri-hidrato. Deve ser entendido que a descrição abrange todas essas formas solvatadas que possuem atividade inibidora de inflamassoma.
[00630] Também deve ser entendido que certos compostos de qualquer uma das fórmulas descritas no presente documento podem exibir polimorfismo, e que a descrição abrange todas essas formas ou misturas das mesmas, que possuem atividade inibidora de inflamassoma. Sabe-se geralmente que os materiais cristalinos podem ser analisados usando técnicas convencionais, como análise de Difração de Pó de Raios X, Calorimetria de Varredura Diferencial, Análise Gravimétrica Térmica, espectroscopia de Transformação Fourier por Infravermelho de Refletância Difusa (DRIFT), Espectroscopia por Infravermelho Próxima (NIR), solução e/ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear no estado sólido. O teor de água de tais materiais cristalinos pode ser determinado por análise de Karl Fischer.
[00631] Compostos de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas podem existir em várias formas tautoméricas diferentes e as referências a compostos de Fórmula (I) incluem todas essas formas. Para evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas, e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são, no entanto, adotadas pela Fórmula (I). Exemplos de formas tautoméricas incluem formas ceto, enol e enolato, como em, por exemplo, os seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol e nitro/aci- nitro.
[00632] Os compostos de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência no presente documento a um composto de Fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N-óxido. Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais de um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N- óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. Os N-óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, como peróxido de hidrogênio ou um perácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4th
Edition, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, os N-óxidos podem ser produzidos pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), no qual o composto amina é reagido com ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA), por exemplo, em um solvente inerte como diclorometano.
[00633] Os compostos de qualquer uma das fórmulas no presente documento descritas podem ser administrados na forma de um profármaco que é decomposto no corpo humano ou animal para liberar um composto da descrição. Um profármaco pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da descrição. Um profármaco pode ser formado quando o composto da descrição contém um grupo ou substituinte adequado ao qual um grupo modificador de propriedade pode ser ligado. Exemplos de profármacos incluem derivados contendo substituintes de alquila ou acila cliváveis in vivo no grupo sulfonil ureia em um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas.
[00634] Por conseguinte, a presente descrição inclui os compostos de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas, como no presente documento definido precedentemente, quando disponibilizados por síntese orgânica e quando disponibilizados no corpo humano ou animal por meio da clivagem de um profármaco do mesmo. Por conseguinte, a presente descrição inclui os compostos de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas que são produzidos por meios orgânicos sintéticos e também os compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por meio do metabolismo de um composto precursor, que é um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas pode ser um composto produzido sinteticamente ou um composto produzido metabolicamente.
[00635] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas é aquele que se baseia em diagnósticos médicos razoáveis como sendo adequados para administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida. Várias formas de profármaco foram descritas, por exemplo, nos seguintes documentos: a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309- 396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
[00636] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de qualquer uma das fórmulas no presente documento descritas que possui um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter clivável in vivo do mesmo. Um éster ou éter clivável in vivo de um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas contendo um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster ou éter farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto hidróxi origem. Grupos formadores de éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos). Outros grupos formadores de ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos C1-C10 alcanoíla, como acetila, benzoíla, fenilacetila e grupos benzoíla e fenilacetila substituídos, grupos C1-C10 alcoxicarbonila, como grupos etoxicarbonila, N,N-(C1-C6 alquila)2carbamoíla, 2-dialquilaminoacetila e 2-carboxiacetila. Exemplos de substituintes do anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1-ilmetila e 4-(C1-C4 alquil)piperazin-1- ilmetila. Grupos formadores de éter farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos α-aciloxialquila, como grupos acetoximetila e pivaloiloximetila.
[00637] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, uma amida clivável in vivo da mesma, por exemplo, uma amida formada com uma amina como amônia, um C1-4alquilamina, como metilamina, uma (C1- C4 alquil)2amina, como dimetilamina, N-etil-N-metilamina ou dietilamina, um C1-C4 alcóxi-C2-C4 alquilamina, como 2- metoxietilamina, uma fenil-C1-C4 alquilamina, como benzilamina e aminoácidos como glicina ou um éster dos mesmos.
[00638] Um profármaco farmaceuticamente aceitável adequado de um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas que possui um grupo amino é, por exemplo, um derivado de amida clivável in vivo do mesmo. As amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo, uma amida formada com grupos C1-C10 alcanoíla, como acetila, benzoíla, fenilacetila e grupos benzoíla e fenilacetila substituídos. Exemplos de substituintes no anel nos grupos fenilacetila e benzoíla incluem aminometila, N-alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1-ilmetila e 4-(C1-C4 alquil)piperazin-1- ilmetila.
[00639] Os efeitos in vivo de um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas podem ser exercidos em parte por um ou mais metabólitos que são formados no corpo humano ou animal após a administração de um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas. Como indicado precedentemente, os efeitos in vivo de um composto de qualquer uma das Fórmulas no presente documento descritas também podem ser exercidos por meio do metabolismo de um composto precursor (um profármaco).
[00640] Adequadamente, a presente descrição exclui quaisquer compostos individuais que não possuam a atividade biológica no presente documento definida. Métodos de Síntese
[00641] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método para preparar um composto da presente descrição.
[00642] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de um composto, compreendendo uma ou mais etapas, como no presente documento descrito.
[00643] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto obtenível por, ou obtido por, ou diretamente obtido por um método para a preparação de um composto como no presente documento descrito.
[00644] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um intermediário como no presente documento descrito, sendo adequado para uso em um método para preparar um composto como no presente documento descrito.
[00645] Os compostos da presente descrição podem ser preparados por qualquer técnica adequada conhecida na técnica. Processos particulares para a preparação destes compostos são descritos mais adiante nos exemplos anexos.
[00646] Na descrição dos métodos sintéticos no presente documento descritos e em qualquer método sintético referenciado usado para preparar os materiais de partida, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração dos procedimentos de experiência e análise, podem ser selecionadas por alguém versado na técnica.
[00647] Entende-se por alguém versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e condições de reação usadas.
[00648] Será apreciado que durante a síntese dos compostos da descrição nos processos no presente documento definidos, ou durante a síntese de certos materiais de partida, pode ser desejável proteger certos grupos substituintes para impedir sua reação indesejada. O químico versado apreciará quando tal proteção é necessária e como esses grupos de proteção podem ser colocados no lugar e posteriormente removidos. Para exemplos de grupos de proteção, consulte um dos os muitos textos gerais sobre o assunto, por exemplo, ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ de Theodora Green (editora: John Wiley & Sons). Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conhecido pelo químico versado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão, caracterizado pelo fato de que ser esses métodos escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo de proteção com o mínimo distúrbio de grupos em outras partes da molécula. Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações no presente documento mencionadas.
[00649] A título de exemplo, um grupo protetor adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t- butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desprotecção para os grupos protetores acima variam necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila, como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla, pode ser removido por, por exemplo, hidrólise com uma base adequada, como um hidróxido de metal de álcali, por exemplo, hidróxido de sódio e lítio. Alternativamente, um grupo acila como um grupo terc-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo protetor alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.
[00650] Um grupo protetor adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos protetores acima variarão necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou aroíla pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal de álcali, por exemplo lítio, hidróxido de sódio ou amônia. Alternativamente, um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador como paládio sobre carbono.
[00651] Um grupo protetor adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo esterificante, por exemplo, um grupo metila ou etila que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo terc-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico como o ácido trifluoroacético, ou por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador como o paládio sobre carbono.
[00652] Uma vez que um composto de Fórmula (I) tenha sido sintetizado por qualquer um dos processos no presente documento definidos, os processos podem então compreender ainda as etapas adicionais de: (i) remoção de quaisquer grupos de proteção presentes; (ii) converter o composto de Fórmula (I) em outro composto de Fórmula (I); (iii) formar um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e/ou (iv) formar um profármaco do mesmo.
[00653] Os compostos resultantes de Fórmula (I) podem ser isolados e purificados usando técnicas bem conhecidas na técnica.
[00654] Convenientemente, a reação dos compostos é realizada na presença de um solvente adequado, que é de preferência inerte sob as respectivas condições de reação. Exemplos de solventes adequados compreendem, mas não estão limitados a, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetraclorometano, clorofórmio ou diclorometano; alcoóis, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc- butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra- hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano, éter ciclopentilmetílico
(CPME), éter metil terc-butílico (MTBE) ou dioxano; éteres de glicol, tais como monometila de etileno glicol ou éter monoetílico ou éter dimetílico de etilenoglicol (diglima); cetonas, tais como acetona, metilisobutilcetona (MIBK) ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) ou N-metilpirrolidinona (NMP); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO); compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila ou acetato de metila, ou misturas dos referidos solventes ou misturas com água.
[00655] A temperatura da reação está adequadamente entre cerca de -1 00°C e 300°C, dependendo da etapa da reação e das condições usadas.
[00656] Os tempos de reação estão geralmente na faixa de uma fração de minuto a vários dias, dependendo da reatividade dos respectivos compostos e das respectivas condições de reação. Os tempos de reação adequados são facilmente determináveis por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, monitoramento de reação. Com base nas temperaturas de reação fornecidas acima, os tempos de reação adequados geralmente situam-se na faixa entre 10 minutos e 48 horas.
[00657] Além disso, usando os procedimentos no presente documento descritos, em conjunto com as habilidades comuns na técnica, compostos adicionais da presente descrição podem ser facilmente preparados. Aqueles versados na técnica compreenderão facilmente que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compostos.
[00658] Como será entendido pela pessoa versada na técnica de síntese orgânica, os compostos da presente descrição são facilmente acessíveis por várias rotinas sintéticas, algumas das quais são exemplificadas nos exemplos anexos. A pessoa versada reconhecerá facilmente que tipo de reagentes e condições de reações devem ser usados e como eles devem ser aplicados e adaptados em qualquer instância específica - sempre que necessário ou útil - para obter os compostos da presente descrição. Além disso, alguns dos compostos da presente descrição podem ser facilmente sintetizados reagindo outros compostos da presente descrição sob condições adequadas, por exemplo, convertendo um grupo funcional específico que está presente em um composto da presente descrição ou em uma molécula precursora adequada em outro aplicando métodos sintéticos padrão, como reações de redução, oxidação, adição ou substituição; esses métodos são bem conhecidos da pessoa versada. Da mesma forma, a pessoa versada aplicará - sempre que necessário ou útil - grupos de proteção (ou protetores) sintéticos; grupos de proteção adequados, bem como métodos para introduzi-los e removê-los, são bem conhecidos da pessoa versada na técnica de síntese química e são descritos, em mais detalhes, em, por exemplo, P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição (2006) (John Wiley & Sons).
[00659] As rotinas gerais para a preparação de um composto do pedido são descritas nos Esquemas 1-2 deste documento. Esquema 1
[00660] No esquema 1, L1 é um grupo de saída adequado (por exemplo, Cl ou outro haleto).
[00661] A reação (i) pode ser realizada reagindo a amina 1 com isocianato 2 em um solvente adequado (por exemplo, éter diisopropílico ou diclorometano) e, opcionalmente, a uma temperatura resfriada (por exemplo, 0°C ou -15°C), produzindo o Intermediário 3. Em algumas modalidades, o Intermediário 3 pode ser usado diretamente como uma solução e não isolado.
[00662] A reação (ii) pode ser realizada pela reação da amina 4 com o composto de carbonila 5 em um solvente adequado (por exemplo, metanol ou diclorometano), na presença de um agente redutor (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro- hidreto de sódio) e, opcionalmente, na presença de um catalisador ácido (por exemplo, ácido acético), produzindo o intermediário 6. O intermediário 6 pode ser isolado por purificação (por exemplo, por cromatografia de coluna flash ou por HPLC preparativa). Em algumas modalidades, o Intermediário 6 é isolado como uma amina livre ou como um sal (por exemplo, sal de trifluoroacetato).
[00663] A reação (iii) pode ser realizada reagindo o intermediário 3 com o Intermediário 6 em um solvente adequado (por exemplo, tetra- hidrofurano), na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio ou metóxido de sódio) e, opcionalmente, na presença de um catalisador (por exemplo, 4-(dimetilamino)-piridina), produzindo um composto de Fórmula (I). O composto de Fórmula (I) pode ser isolado por purificação (por exemplo, por cromatografia de coluna flash ou por HPLC preparativa). Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) são isolados como um composto neutro ou como um sal (por exemplo, sal de sódio). Esquema 2
[00664] No Esquema 2, L1 é um grupo de saída adequado (por exemplo, Cl ou outro haleto).
[00665] A reação (i) pode ser realizada reagindo o isocianato 1 com terc-butanol em um solvente adequado (por exemplo, tetra- hidrofurano) e, opcionalmente, a uma temperatura resfriada (por exemplo, 0°C), produzindo o intermediário 2. Em algumas modalidades, o intermediário 2 é então usado diretamente como solução e não diretamente isolado.
[00666] A reação (ii) pode ser realizada reagindo a amina 3 com o composto carbonila 4 em um solvente adequado (por exemplo, metanol ou diclorometano), na presença de um agente redutor (por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio) e, opcionalmente, na presença de um catalisador ácido (por exemplo, ácido acético), produzindo o Intermediário 5. O Intermediário 5 pode ser isolado por purificação (por exemplo, por cromatografia de coluna flash ou por HPLC preparativa). Em algumas modalidades, o Intermediário 5 é isolado como uma amina livre ou como um sal (por exemplo, sal de trifluoroacetato).
[00667] A reação (iii) pode ser realizada reagindo o Intermediário 5 com o intermediário 2 em um solvente adequado (por exemplo, tetra- hidrofurano) e na presença de uma base (por exemplo, diisopropiletilamina), produzindo o Intermediário 6. O Intermediário 6 pode ser isolado por purificação (por exemplo, por cromatografia de coluna flash ou por HPLC preparativa).
[00668] A reação (iv) pode ser realizada reagindo o intermediário 6 com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético), em um solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano ou diclorometano) e, opcionalmente, em uma temperatura resfriada (por exemplo, 0°C), originando o Intermediário 7. O Intermediário 7 pode ser isolado por purificação (por exemplo, por cromatografia de coluna flash ou por HPLC preparativa). Em algumas modalidades, o Intermediário 7 é isolado como uma amina livre ou como um sal (por exemplo, sal de trifluoroacetato).
[00669] A reação (v) pode ser realizada reagindo a amina primária 8 com um reagente adequado (por exemplo, trifosgênio), na presença de uma base adequada (por exemplo, diisopropiletilamina ou trietilamina) e na presença de um solvente adequado (por exemplo, 1,4-dioxano) e, opcionalmente, a uma temperatura elevada (por exemplo, 40°C), originando o Intermediário 9.
[00670] A reação (vi) pode ser realizada reagindo o Intermediário 7 com o Intermediário 9 em um solvente adequado (por exemplo, tetra- hidrofurano), na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio ou metóxido de sódio) e, opcionalmente, na presença de um catalisador (por exemplo, 4-(dimetilamino)-piridina), produzindo um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, a reação (iv) pode ser realizada a uma temperatura resfriada (por exemplo, exemplo 0°C). O composto de Fórmula (I) pode ser isolado por purificação (por exemplo, por cromatografia de coluna flash ou por HPLC preparativa). Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é isolado como um composto neutro ou como um sal (por exemplo, sal de sódio).
[00671] Deve ser entendido que, na descrição e nas fórmulas mostradas acima, os vários grupos são como no presente documento definidos, exceto onde indicado em contrário. Além disso, para fins sintéticos, os compostos nos Esquemas são meros representantes com substituintes eleitos para ilustrar a metodologia sintética geral de um composto no presente documento descrito.
[00672] Entende-se que um composto neutro de Fórmula (I) pode ser convertido em um sal (por exemplo, sal de sódio) usando técnicas de rotina na técnica (por exemplo, ajuste de pH e, opcionalmente, extração (por exemplo, em uma fase orgânica)). Além disso, um sal (por exemplo, sal de sódio) de um composto de Fórmula (I) pode ser convertido em um composto neutro usando técnicas de rotina na técnica (por exemplo, ajuste de pH e, opcionalmente, extração (por exemplo, em uma fase aquosa)). Ensaios Biológicos
[00673] Os compostos projetados, selecionados e/ou otimizados pelos métodos descritos acima, uma vez produzidos, podem ser caracterizados usando uma variedade de ensaios conhecidos dos versados na técnica para determinar se os compostos têm atividade biológica. Por exemplo, as moléculas podem ser caracterizadas por ensaios convencionais, incluindo mas não limitados aos ensaios descritos abaixo, para determinar se eles têm uma atividade prevista, atividade de ligação e/ou especificidade de ligação.
[00674] Além disso, o rastreamento de alto rendimento pode ser usado para acelerar a análise usando esses ensaios. Como resultado,
pode ser possível rastrear rapidamente as moléculas no presente documento descritas quanto à atividade, usando técnicas conhecidas na técnica. As metodologias gerais para realizar o rastreamento de alto rendimento são descritas, por exemplo, em Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; e Patente Norte-americana No.
5.763.263. Os ensaios de alto rendimento podem usar uma ou mais técnicas de ensaio diferentes, incluindo, sem limitação, como descritas abaixo.
[00675] Vários ensaios biológicos in vitro ou in vivo podem ser adequados para detectar o efeito dos compostos da presente descrição. Estes ensaios biológicos in vitro ou in vivo podem incluir, mas não estão limitados a, ensaios de atividade enzimática, ensaios de mudança de mobilidade eletroforética, ensaios de gene repórter, ensaios de viabilidade celular in vitro e os ensaios no presente documento descritos. Composições Farmacêuticas
[00676] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente descrição como um ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de cada uma das fórmulas no presente documento descritas, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto selecionado das Tabelas 1 e 2.
[00677] Quando no presente documento usado, o termo "composição" visa abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[00678] Os compostos da presente descrição podem ser formulados para administração oral em formas como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui formulações de liberação prolongada ou de liberação programada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Os compostos da presente descrição também podem ser formulados para administração intravenosa (bolo ou em fusão), intraperitoneal, tópica, subcutânea, intramuscular ou transdérmica (por exemplo, adesivo), todos usando formas bem conhecidas dos versados na técnica farmacêutica.
[00679] A formulação da presente descrição pode estar na forma de uma solução aquosa compreendendo um veículo aquoso. O componente aquoso do veículo pode compreender água e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis adequados incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em um agente realçador de solubilidade, agente quelante, conservante, agente de tonicidade, agente de viscosidade/suspensão, tampão e agente modificador de pH, e uma mistura dos mesmos.
[00680] Pode ser usado qualquer agente realçador de solubilidade adequado. Exemplos de um agente realçador de solubilidade incluem ciclodextrina, como aqueles selecionados do grupo que consiste em hidroxipropil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina metilada aleatoriamente, β-ciclodextrina etilada, triacetil-β- ciclodextrina, β-ciclodextrina peracetilada, carboximetil-β-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, 2-hidróxi-3-(trimetilamônio)propil-β- ciclodextrina, glicosil-β-ciclodextrina, β-ciclodextrina sulfatada (S-β- CD), maltosil-β-ciclodextrina, éter sulfobutílico de β-ciclodextrina, β- ciclodextrina ramificada, hidroxipropil-γ-ciclodextrina, γ-ciclodextrina aleatoriamente metilada e trimetil-γ-ciclodextrina e suas misturas.
[00681] Qualquer agente quelante adequado pode ser usado. Exemplos de um agente quelante adequado incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em ácido etilenodiaminatetracético e seus sais de metal, edetato dissódico, edetato trissódico e edetato tetrassódico e suas misturas.
[00682] Qualquer conservante adequado pode ser usado. Exemplos de um conservante incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em sais de amônio quaternário, como haletos de benzalcônio (preferencialmente cloreto de benzalcônio), gliconato de clorexidina, cloreto de benzetônio, cloreto de cetil piridínio, brometo de benzila, nitrato de fenilmercúrio, acetato de fenilmercúrio, neodecanoato de fenilmercúrio, mertiolato, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, p- hidroxibenzoato de etila, propilaminopropil biguanida e butil-p- hidroxibenzoato e ácido sórbico, e suas misturas.
[00683] O veículo aquoso também pode incluir um agente de tonicidade para ajustar a tonicidade (pressão osmótica). O agente de tonicidade pode ser selecionado do grupo que consiste em um glicol (como propileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol), glicerol, dextrose, glicerina, manitol, cloreto de potássio e cloreto de sódio e uma mistura dos mesmos.
[00684] O veículo aquoso também pode conter um agente de viscosidade/suspensão. Os agentes de viscosidade/suspensão adequados incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em derivados de celulose, como metilcelulose, etil celulose, hidroxietilcelulose, polietileno glicóis (como polietileno glicol 300, polietileno glicol 400), carboximetil celulose, hidroxipropilmetil celulose e polímeros de ácido acrílico reticulados (carbômeros), como polímeros de ácido acrílico reticulados com éteres de polialquenila ou divinil glicol (Carbopols - como Carbopol 934, Carbopol 934P,
Carbopol 971, Carbopol 974 e Carbopol 974P) e uma mistura dos mesmos.
[00685] A fim de ajustar a formulação para um pH aceitável (geralmente uma faixa de pH de cerca de 5,0 a cerca de 9,0, mais preferencialmente cerca de 5,5 a cerca de 8,5, particularmente cerca de 6,0 a cerca de 8,5, cerca de 7,0 a cerca de 8,5, cerca de 7,2 a cerca de 7,7, cerca de 7,1 a cerca de 7,9 ou cerca de 7,5 a cerca de 8,0), a formulação pode conter um agente modificador de pH. O agente modificador de pH é tipicamente uma base de ácido mineral ou hidróxido de metal, selecionada a partir do grupo de hidróxido de potássio e ácido clorídrico, e suas misturas, e preferencialmente hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico. Estes agentes modificadores de pH ácidos e/ou básicos são adicionados para ajustar a formulação para a faixa de pH aceitável alvo. Portanto, pode não ser necessário usar ácido e base - dependendo da formulação, a adição de um ácido ou base pode ser suficiente para levar a mistura à faixa de pH desejada.
[00686] O veículo aquoso também pode conter um agente tampão para estabilizar o pH. Quando usado, o tampão é selecionado do grupo que consiste em um tampão fosfato (como di-hidrogenofosfato de sódio e hidrogenofosfato dissódico), um tampão borato (como ácido bórico ou seus sais, incluindo tetraborato dissódico), um tampão citrato (como ácido cítrico, ou seus sais, incluindo citrato de sódio) e ácido ε- aminocaproico, e suas misturas.
[00687] A formulação pode ainda compreender um agente umectante. Classes adequadas de agentes umectantes incluem aquelas selecionadas do grupo que consiste em copolímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno (poloxâmeros), éteres polietoxilados de oleos de rícino, ésteres de sorbitano polioxietilenados (polissorbatos), polímeros de octilfenol oxietilado (Tyloxapol),
estearearato de polioxil 40, ésteres de glicol de ácidos graxos, ésteres de glicerila de ácidos graxos, ésteres graxos de sacarose e ésteres graxos de polioxietileno e suas misturas.
[00688] As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo comestível farmaceuticamente aceitável. Eles podem ser acondicionados em cápsulas de gelatina ou prensados em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. As composições orais também podem ser preparadas usando um veículo de fluido para uso como um enxaguatório bucal, em que o composto no veículo de fluido é aplicado oralmente e agitado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[00689] De acordo com um aspecto adicional da descrição, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da descrição conforme definido precedentemente, ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00690] As composições da descrição podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, comprimidos, pastilhas,
cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, em pó finamente dividido ou em aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, em pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa estéril para administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intramuscular ou como supositório para administração retal).
[00691] As composições da descrição podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas ao uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, aromatizantes e/ou conservantes.
[00692] Uma quantidade eficaz de um composto da presente descrição para uso em terapia é uma quantidade suficiente para tratar ou prevenir uma condição relacionada ao inflamassoma no presente documento referida, retardar sua progressão e/ou reduzir os sintomas associados à condição.
[00693] O tamanho da dose para fins terapêuticos ou profiláticos de um composto de Fórmula (I) variará naturalmente de acordo com a natureza e gravidade das condições, a idade e sexo do animal ou paciente, e a via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos da medicina. Métodos de Uso
[00694] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método para inibir a atividade do inflamassoma (por exemplo, o inflamassoma NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo), compreendendo o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto da presente descrição ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00695] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio no presente documento descrito em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente descrição.
[00696] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio está associado a uma atividade de inflamassoma implicada. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio cuja atividade de inflamassoma está envolvida.
[00697] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer.
[00698] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, distúrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoimune.
[00699] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é selecionado a partir da síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas (por exemplo, doenças de Prion).
[00700] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa.
[00701] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer.
[00702] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é uma doença dermatológica.
[00703] Em algumas modalidades, a doença dermatológica é acne.
[00704] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer.
[00705] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de metástase, câncer gastrointestinal, câncer de pele, carcinoma de pulmão de células não pequenas, câncer cerebral (por exemplo, glioblastoma) ou adenocarcinoma colorretal.
[00706] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente descrição.
[00707] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório, distúrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoimune selecionado a partir da síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas (por exemplo, doenças de Prion) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente descrição.
[00708] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade, o referido método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente descrição.
[00709] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um método de tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo em necessidade, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da presente descrição.
[00710] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na inibição da atividade do inflamassoma (por exemplo, o inflamassoma NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo).
[00711] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio no presente documento descrito.
[00712] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00713] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoimune selecionado a partir da síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas (por exemplo, doenças de Prion) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00714] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00715] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00716] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece a usação de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para inibir a atividade do inflamassoma (por exemplo, o inflamassoma NLRP3) (por exemplo, in vitro ou in vivo )
[00717] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio no presente documento descrito.
[00718] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00719] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório e/ou um distúrbio autoimune selecionado a partir de síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas (por exemplo, doenças de Prion) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00720] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece o uso de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00721] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece a usação de um composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00722] A presente descrição fornece compostos que funcionam como inibidores da atividade do inflamassoma. A presente descrição, portanto, fornece um método para inibir a atividade do inflamassoma in vitro ou in vivo, o referido método compreendendo o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como no presente documento definido.
[00723] A eficácia dos compostos da descrição pode ser determinada por ensaios/modelos de doenças aceitos pelo setor, de acordo com práticas padrão de elucidação do mesmo descrito na técnica e são encontrados no conhecimento geral atual.
[00724] A presente descrição também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio cuja atividade do inflamassoma está implicada em um paciente necessitado de tal tratamento, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como no presente documento definido.
[00725] Em um nível geral, os compostos da presente descrição, que inibem a maturação de citocinas da família IL-1, são eficazes em todas as indicações terapêuticas que são mediadas ou associadas a níveis elevados de formas ativas de citocinas pertencentes à família IL -1 de citocinas (Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (Fevereiro de 2010).
[00726] Doenças exemplares e as referências correspondentes serão fornecidas a seguir: doenças inflamatórias, autoinflamatórias e autoimunes como CAPS (Dinarello CA. Immunity. Março de 2004; 20 (3): 243-4; Hoffman HM. al. Reumatología 2005; 21 (3)), gota, artrite reumatoide (Gabay C et al. Artritis Research & Therapy 2009, 11: 230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. Janeiro de 2016; 12 (1): 14-24.), doença de Crohn (Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, 300-310), DPOC (Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10 (2): 9-14.), fibrose (Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 15 de maio de 2009; 179 (10): 903-13), obesidade, diabetes tipo 2 ((Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Agosto de 2010; 17 (4): 314- 21)) esclerose múltipla (veja o modelo EAE em Coll RC. et al. Nat Med. Março de 2015; 21 (3): 248-55) e muitos outros (Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27: 229-65), como a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer (Michael T. et al. Nature 493, 674-678 (31 de janeiro de 2013); Halle A. et al., Nat Immunol. Agosto de 2008; 9 (8): 857-65;
Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 3 de Março de 2016; 11: 23) e alguns distúrbios oncológicos.
[00727] Adequadamente, os compostos de acordo com a presente descrição podem ser usados para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em uma doença inflamatória, uma doença autoinflamatória, uma doença autoimune, uma doença neurodegenerativa e câncer. A referida doença inflamatória, autoinflamatória e autoimune é adequadamente selecionada do grupo que consiste em uma síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS, tais como, por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença renal crônica (CKD), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, COPD, fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas, tais como, doenças de Prion. A referida doença neurodegenerativa inclui, mas não se limita, à doença de Parkinson e à doença de Alzheimer.
[00728] Por conseguinte, os compostos da presente descrição podem ser usados para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste na síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS, tais como, por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença renal crônica (CKD), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, COPD, fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas, tais como, doenças de Prion, doenças neurogenerativas (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer) e distúrbios oncológicos. Tratamento em Câncer; ligações com inflamassoma
[00729] Há muito que se observa que as respostas crônicas à inflamação estão associadas a vários tipos de câncer. Durante a transformação maligna ou a terapia do câncer, os inflamassomas podem ser ativados em resposta a sinais de perigo e essa ativação pode ser benéfica e prejudicial ao câncer.
[00730] A expressão de IL-1β é elevada em uma variedade de cânceres (incluindo câncer de mama, próstata, cólon, pulmão, cabeça e pescoço e melanomas) e pacientes com tumores produtores de IL- 1β geralmente apresentam um prognóstico pior (Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin- 1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment." Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48).
[00731] Os cânceres derivados de células epiteliais (carcinoma) ou epitélio nas glândulas (adenocarcinoma) são heterogêneos; consistindo em muitos tipos diferentes de células. Isso pode incluir fibroblastos, células imunológicas, adipócitos, células endoteliais e pericitos, entre outros, os quais podem ser secretores de citocinas/quimiocinas (Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten e Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer." Cell 140,6 (2010): 883-899). Isso pode levar à inflamação associada ao câncer através da infiltração de células imunes. A presença de leucócitos nos tumores é conhecida mas apenas recentemente se tornou evidente que um microambiente inflamatório é um componente essencial de todos os tumores. A maioria dos tumores (> 90 %) é o resultado de mutações somáticas ou fatores ambientais, em vez de mutações na linha germinativa, e muitas causas ambientais de câncer estão associadas à inflamação crônica (20 % dos cânceres estão relacionados à infecção crônica, 30 % ao fumo/poluentes inalados e 35 % a fatores alimentares (20% de todos os cânceres estão relacionados à obesidade) (Aggarwal, Bharat B., RV Vijaialekshmi e Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short- term friend, long-term foe." Clinical Cancer Research 15.2 (2009): 425- 430). Câncer GI
[00732] Os cânceres do trato gastrointestinal (GI) são frequentemente associados à inflamação crônica. Por exemplo, a infecção por H. pylori está associada ao câncer gástrico (Amieva, Manuel e Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori– Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). O câncer colorretal está associado à doença inflamatória intestinal (Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862). A inflamação crônica no estômago leva à super-regulação da IL-1 e de outras citocinas (Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-
2. Int J Clin Lab Res 26:207–210) e polimorfismos no gene da IL-1β podem aumentar o risco de câncer gástrico (Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562).
[00733] Em 19 % dos casos de câncer gástrico, a expressão da caspase-1 diminui, o que se correlaciona com o estágio, a metástase dos linfonodos, e a sobrevida (Jee et al., 2005). Micoplasma hyorhinis está associado ao desenvolvimento de câncer gástrico; sua ativação do inflamassoma NLRP3 pode estar associada à promoção de metástases para câncer gástrico (Xu et al., 2013). Cânceres de pele
[00734] A radiação ultravioleta é o maior risco ambiental para câncer de pele, promovido por causar danos ao DNA, imunossupressão e inflamação. O câncer de pele mais maligno, o melanoma, é caracterizado pela super-regulação de citocinas inflamatórias, que podem ser reguladas pela IL-1β (Lázár-Molnár, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554). A inflamação sistêmica induz um aumento da metástase das células de melanoma e do crescimento por mecanismos dependentes da IL-1 in vivo. O uso da inibição de metástase da timoquinona em um modelo de melanoma de camundongo B16F10 demonstrou ser dependente da inibição do inflamassoma NLRP3 (Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76). Glioblastoma
[00735] NLRP3 contribui para a resistência à radioterapia no glioma. A radiação ionizante pode induzir a expressão de NLRP3, enquanto a inibição de NLRP3 reduz o crescimento do tumor e prolonga a sobrevivência do camundongo após a radioterapia. A inibição do inflamassoma NLRP3 pode, portanto, fornecer uma estratégia terapêutica para o glioma resistente à radiação (Li, Lianling e Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442). Metástase
[00736] Mais amplamente, o requerente considera que o NLRP3 está envolvido na promoção de metástases e, consequentemente, a modulação do NLRP3 deve bloquear isso plausivelmente. A IL-1 está envolvida na gênese do tumor, invasividade tumoral, metástase, interações tumorais (Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumour invasiveness, metastasis and tumour-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408) e angiogênese (Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650).
[00737] O gene da IL-1 é frequentemente expresso em metástases de pacientes com vários tipos de câncer humano. Por exemplo, o IL- 1mRNA foi altamente expresso em mais da metade de todas as amostras de tumor humano metastático testadas, incluindo especificamente carcinoma pulmonar de células não pequenas, adenocarcinoma colorretal e amostras de tumor de melanoma (Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096) e IL-1RA inibe o crescimento de xenoenxerto em tumores produtores de IL-1, mas sem efeitos antiproliferativos in vitro.
[00738] Além disso, a sinalização de IL-1 é um biomarcador para prever pacientes com câncer de mama com risco aumentado de desenvolver metástase óssea. Nos modelos de camundongo, IL-1β e seu receptor são super-regulados em células de câncer de mama que se metastatizam em osso em comparação com células que não o fazem. Em um modelo de camundongo, o antagonista do receptor de IL-1 anakinra reduziu a proliferação e a angiogênese, além de exercer efeitos significativos no ambiente tumoral, reduzindo marcadores de renovação óssea, IL-1β e TNF alfa (Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo." Oncotarget (2016).
[00739] A IL-18 induziu a produção de MMP-9 na linhagem celular de leucemia humana HL-60, favorecendo assim a degradação da matriz extracelular, e a migração e invasividade das células cancerígenas (Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL- 60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression." Leukemia research 28.1 (2004): 91-95). Além disso, a IL-18 pode apoiar o desenvolvimento de metástases tumorais no fígado, induzindo a expressão de VCAM-1 no endotélio sinusoidal hepático (Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium." Cancer Research 63.2 (2003): 491-497). CD36
[00740] O receptor sequestrante de ácidos graxos CD36 tem um papel duplo na transcrição do gene iniciador de pro-IL-1β e na montagem indutora do complexo de inflamassoma NLRP3. O CD36 e o heterodímero TLR4-TLR6 reconhecem oxLDL, que inicia uma via de sinalização que leva à super-regulação transcricional de NLRP3 e pro- IL-1β (sinal 1). O CD36 também media a internalização da oxLDL no compartimento lisossômico, onde são formados cristais que induzem a ruptura lisossômica, e a ativação do inflamassoma NLRP3 (sinal 2) (Kagan, J. e Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature immunology 14.8 (2013): 772-774).
[00741] Uma subpopulação de células de carcinoma oral humano expressa altos níveis do receptor sequestrante de ácidos graxos CD36 e é única em sua capacidade de iniciar metástases. O ácido palmítico ou uma dieta rica em gorduras aumentaram o potencial metastático das células CD36+. Anticorpos neutralizantes anti-CD36 bloquearam metástases em modelos ortotópicos de camundongos de câncer bucal humano. A presença de células iniciadoras de metástase CD36+ se correlaciona com um mau prognóstico para vários tipos de carcinomas. Sugere-se que os lipídeos da dieta promovam metástases (Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L e Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45).
[00742] No carcinoma hepatocelular, o ácido palmítico exógeno ativou um programa semelhante à transição epitelial-mesenquimal (EMT) e migração induzida que foi diminuída pelo inibidor de CD36, oleato de sulfo-N-succinimidila (Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma." Scientific reports 5 (2015). O índice de massa corporal não foi associado ao grau de EMT, destacando que na verdade são importantes os ácidos graxos CD36 e livres.
[00743] As células-tronco cancerígenas (CSCs) usam CD36 para promover sua manutenção. Os fosfolipídeos oxidados, ligantes de CD36, estavam presentes no glioblastoma, e a proliferação de CSCs, mas não de CSCs, aumentou com a exposição ao LDL oxidado. CD36 também se correlacionou com o prognóstico do paciente. Resistência à quimioterapia
[00744] Além dos efeitos citotóxicos diretos, os agentes quimioterapêuticos aproveitam o sistema imunológico do hospedeiro, o que contribui para a atividade antitumoral. No entanto, demonstrou-se que a gencitabina e o 5-FU ativam o NLRP3 em células supressoras derivadas de mieloides, levando à produção de IL-1β que reduz a eficácia antitumoral. Mecanicamente, esses agentes desestabilizaram o lisossoma para liberar a catepsina B para ativar o NLRP3. A IL-1β conduziu a produção de IL-17 a partir de células T CD4+, o que por sua vez diminuiu a eficácia da quimioterapia. Efeitos antitumorais mais altos para gencitabina e 5-FU foram observados quando os tumores foram estabelecidos em camundongos NLRP3 -/- ou Caps1 -/- ou camundongos WT tratados com IL-1RA. A ativação de células supressoras derivadas de mieloides NLRP3 limita, portanto, a eficácia antitumoral de gencitabina e 5-FU (Bruchard, Mélanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64.). Os compostos da presente descrição podem, portanto, ser úteis em quimioterapia para tratar uma variedade de cânceres.
[00745] Os compostos da presente descrição, ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser administrados sozinhos como uma terapia única ou podem ser administrados em adição a uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Esse tratamento conjunto pode ser alcançado por meio da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
[00746] Por exemplo, a eficácia terapêutica pode ser aumentada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante pode ter apenas um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao indivíduo é realçado). Alternativamente, apenas a título de exemplo, o benefício experimentado por um indivíduo pode ser aumentado pela administração do composto de Fórmula (I) com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também possui benefício terapêutico.
[00747] Nos casos em que o composto da presente descrição é administrado em combinação com outros agentes terapêuticos, o composto da descrição não precisa ser administrado pela mesma via que outros agentes terapêuticos e pode, devido a diferentes características físicas e químicas, ser administrado por uma rotina diferente. Por exemplo, o composto da descrição pode ser administrado por via oral para gerar e manter bons níveis sanguíneos, enquanto o outro agente terapêutico pode ser administrado por via intravenosa. A administração inicial pode ser feita de acordo com os protocolos estabelecidos conhecidos na técnica e, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e tempos de administração podem ser modificados pelo médico versado.
[00748] A escolha específica de outro agente terapêutico dependerá do diagnóstico dos médicos assistentes e do julgamento da condição do indivíduo e do protocolo de tratamento apropriado. De acordo com este aspecto da descrição, é fornecida uma combinação para uso no tratamento de uma doença na qual a atividade de inflamassoma é implicada compreendendo um composto da descrição conforme definido precedentemente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e outro agente adequado.
[00749] De acordo com um aspecto adicional da descrição, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um adequado, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00750] Além de seu uso em medicina terapêutica, os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores do inflamassoma em animais de laboratório, como cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da busca por novos agentes terapêuticos.
[00751] Em qualquer uma das características farmacêuticas, processo, método, uso, medicamento e fabricação acima mencionadas da presente descrição, qualquer uma das modalidades alternativas de macromoléculas da presente descrição descrita no presente documento também se aplica. Rotinas de Administração
[00752] Os compostos da descrição ou composições farmacêuticas compreendendo esses compostos podem ser administrados a um indivíduo por qualquer via conveniente de administração, seja sistêmica/periférica ou tópica (isto é, no sítio da ação desejada).
[00753] As rotinas de administração incluem, mas não estão limitadas a, orais (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmico (incluindo, por exemplo, um emplastro, gesso, etc.); transmucoso (incluindo, por exemplo, um emplastro, gesso, etc.); intranasal (por exemplo, por spray nasal); ocular (por exemplo, por colírio); pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapia de insuflação usando, por exemplo, via aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular. Aspectos Adicionais da Presente Descrição
[00754] De acordo com um primeiro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto de Fórmula (I) ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I); em que: R1 é um anel (C3-C8) alquila monocíclico ou um anel alquila policíclico ou anel (C5-C6) arila monocíclico ou um sistema de anel carbocíclico parcialmente insaturado bicíclico de 9 ou 10 membros ou um sistema de anel carbocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 ou 16 membros, R2 é grupo: onde X é (CH2)0,1 ou 2 e R4 é um anel heterocíclico de 4-7 membros saturado compreendendo pelo menos um ou mais dentre N e O; e R3 é selecionado a partir do anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo dois ou três átomos diferentes independentemente selecionados a partir de C, N, O, e S, em que R3 é ligado a seu N adjacente de Fórmula I via um Átomo de C.
[00755] Em algumas modalidades R1 é um grupo fenila ou um grupo fenila substituído.
[00756] Em algumas modalidades R1 tem a estrutura: em que cada um dentre R5, R6, R7, R8 e R9 é independentemente selecionado a partir do grupo compreendendo H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, halo, haloalquila, ciano, C1-C6 alcóxi e amino.
[00757] Em algumas modalidades, um primeiro conjunto de dois grupos adjacentes, selecionados a partir de R5, R6, R7, R8, e R9, define um anel alquila ou arila "A" de 4-7 membros.
[00758] Em algumas modalidades, um segundo conjunto diferente de dois grupos adjacentes, selecionados a partir de R5, R6, R7, R8, e R9, define um anel alquila ou arila "B" de 4-7 membros.
[00759] Em algumas modalidades, R5 e R6 formam o primeiro conjunto.
[00760] Em algumas modalidades, R8 e R9 formam o segundo conjunto.
[00761] Opcionalmente, em algumas modalidades descritas acima, o anel A e/ou o anel B pode ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6alquinila, halo, hidroxila, haloalquila, ciano, C1-C6alcóxi e amino.
[00762] Em algumas modalidades R1 é hexa-hidroindaceno.
[00763] Em algumas modalidades R4 é um oxa-, aza- ou tia- ciclopentano opcionalmente substituído, ou um oxa-, aza-, ou tia-ciclo- hexano opcionalmente substituído.
[00764] Em algumas modalidades R4 é substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de C 1-C6 alquila, C2- C6 alquenila,C2-C6 alquinila, halo, haloalquila, ciano, alcóxi, hidróxi, ceto, amino e amido.
[00765] Em outras modalidades, o pelo menos um grupo substituído é ligado ao átomo de N do anel R4.
[00766] Em modalidades preferidas, o pelo menos um grupo substituído é um grupo metila ligado ao átomo de N do anel R4.
[00767] Em algumas modalidades, R4 é morfolina.
[00768] Em algumas modalidades, o heterociclo de 5 ou 6 membros de R3 compreende 1, 2 ou 3 átomos de N.
[00769] Em algumas modalidades, o heterociclo de 5 ou 6 membros de R3 compreende um átomo de N e um de O.
[00770] Em algumas modalidades, o heterociclo de 5 ou 6 membros de R3 é selecionado a partir do grupo compreendendo pirazol,
isoxazol, imidazol, triazol, pirimidina e pirazina, em que o heterociclo é opcionalmente substituído.
[00771] Em algumas modalidades, o anel aromático heterocíclico de 5 ou 6 membros de R3 é substituído com pelo menos um grupo independentemente selecionado a partir de (C1-C6) alquila, alquenila, alquinila reta, ramificada ou cíclica, halo, hidroxila, haloalquila, ciano, alcóxi, amino e amido.
[00772] O grupo substituído é preferivelmente um grupo metila, etila, ou propila.
[00773] Em algumas modalidades, o pelo menos um grupo substituído é ligado ao átomo de N do heterociclo de R3. Em outras modalidades, o pelo menos um grupo substituído é ligado ao átomo de C do heterociclo de R3. Onde são duas ou mais substituições, os grupos em algumas modalidades podem ser ligados a ambos átomos de N e C do heterociclo de R3.
[00774] Em modalidades preferidas, o composto da invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilpiperidin-4-il)metil]sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(oxan-4-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metilpiperidin-4-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil]ureia; sal de sódio de 1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]- 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia; sal de sódio de 1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-
il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxolan-3-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 1-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(oxan-4-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(oxan-4-il)(1,2-oxazol-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 1-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metilpiperidin-4-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(oxetan-3-il)metil]sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(oxan-4-il)(pirimidin-5-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(3-metil-1,2-oxazol-5-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-imidazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia;
sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-3-il)sulfamoil]ureia; sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]ureia; e sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpirrolidin-3-il)sulfamoil]ureia.
[00775] "(2-6C)alquenileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, como no etenileno, 2,4-pentadienileno, e similares.
[00776] "(2-6C)alquinileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto divalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, como no etinileno, propinileno e butinileno, e similares.
[00777] "(3-8C)cicloalquila" significa um anel de hidrocarboneto contendo de 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou biciclo[2.2.1]heptila.
[00778] Valores adequados para o termo "(1-6C)alcóxi" inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e butóxi.
[00779] Valores adequados para o termo "(1-3C)alquilamino" inclui metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e butilamino.
[00780] Valores adequados para o termo "di-[(1-3C)alquil]-amino" inclui dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e diisopropilamino.
[00781] O termo "sistema de anel de heteroarila monocíclico de 5 membros" quando usado para definir o sistema de anel em que o sistema de anel, opcionalmente compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos adequados incluem Furila, tiofenila, pirrolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila e tetrazolila.
[00782] O termo "sistema de anel de heteroarila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros" quando usado para definir o sistema de anel formado, opcionalmente compreende 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos adequados incluem indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxatiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, purinila, 1,8-naftiridila, pteridila, 1H- pirrolo[3,2-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, pirido[3,2 d]pirimidila e piridoimidazolila. O termo "sistema de anel de heteroarila bicíclico de 8, 9 ou 10 membros" da mesma forma abrange sistemas de anel bicíclicos parcialmente aromáticos, em que o primeiro anel é aromático, e o outro segundo anel é não aromático, saturado ou parcialmente saturado. Exemplos adequados de sistemas de anel bicíclicos parcialmente aromáticos incluem por exemplo, 4,5,6,7-tetra- hidroindolila, 4,5,6,7-tetra-hidroisoindolila e 2H,4H,5H,6H- ciclopenta[c]pirrolila.
[00783] O termo "sistema de anel de heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros" refere-se a um sistema de anel aromático de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos adequados incluem furila, tiofenila, pirrolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila.
[00784] O termo "sistema de anel de heterociclila monocíclico de 3, 4, 5 ou 6 membros" refere-se a um sistema de anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado não aromático de 3, 4, 5 ou 6 membros, em que o sistema de anel opcionalmente compreende 1 ou
2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que um anel de átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para formar o(s) óxido(s) de S. Exemplos adequados incluem oxiranila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, homopiperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiran e tetra-hidro-1,4-tiazinila.
[00785] O termo "sistema de anel heterocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 ou 16 membros" quando usado para definir o sistema de anel refere-se a um sistema de anel heterocíclico parcialmente insaturado de 12, 13, 14, 15 ou 16 membros, que compreende 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que um anel de átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para formar o(s) óxido(s) de S. Exemplos adequados incluem anéis tais como 2- azatriciclo[7,3,0,0³,⁷]dodeca-1,3(7),8-trienila, 1,2,3,4,5,6,7,8-octa- hidroacridinila, 7-azatriciclo[7,3,0,0²,⁶]dodeca-1,6,8-trienila, 1,2,3,4,7,8,9,10-octa-hidrofenantridinila, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H- ciclopenta[c]isoquinolinila, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H- ciclopenta[c]quinolonila, 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H- ciclopenta[b]quinolonila, 1H,2H,3H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]pirrolizinila, 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclo-hexa[b]pirrolizinila, 1H,2H,3H,5H,6H,7H- ciclopenta[b]pirrolizinila e 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H- ciclopenta[b]indolizinila.
[00786] O termo "sistema de anel carbocíclico parcialmente insaturado tricíclico de 12, 13, 14, 15 ou 16 membros" compreendendo apenas átomos de carbono. Exemplos adequados incluem anéis tais como 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacenila, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H- ciclopenta[a]naftalenila, 1,2,3,6,7,8-hexa-hidroas-indacenila,
1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidroantracenila, 1,2,3,4,5,6,7,8-octa- hidrofenantrenila e 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-ciclopenta[b]naftalenila.
[00787] O termo "sistema de anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3, 4, 5 ou 6 membros" refere-se a um sistema de anel monocíclico compreendendo apenas átomos de carbono. Exemplos adequados incluem ciclopropanila, ciclopentanila, ciclo-hexanila e ciclo-hexenila.
[00788] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto como no presente documento definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00789] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como no presente documento definida para uso como medicamento.
[00790] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como no presente documento definido, ou uma composição farmacêutica como no presente documento definida, para uso no tratamento de um distúrbio cuja atividade de inflamassoma está implicada.
[00791] Em algumas modalidades, a composição é para uso no tratamento de um câncer. Em modalidades particularmente preferidas, o câncer é selecionado a partir de um câncer metastático, câncer cerebral, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer gastrointestinal, câncer de pele, carcinoma pulmonar de células não pequenas e adenocarcinoma colorretal.
[00792] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como no presente documento definida para uso no tratamento de um distúrbio inflamatório, autoinflamatório ou autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer. Em uma modalidade específica, o distúrbio inflamatório, autoinflamatório ou autoimune é uma síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS, tais como, por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença renal crônica (CKD), gota, doença por depósito de pirofosfato de sódio (CPPD), artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, COPD, fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) ou neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas, tais como doenças de Prion. Em uma modalidade adicional, a doença neurodegenerativa é a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer.
[00793] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como no presente documento definido na fabricação de um medicamento para o tratamento de um agente inflamatório autoinflamatório ou distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer. Adequadamente, o distúrbio inflamatório, autoinflamatório ou autoimune é a síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS, como, por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome neurológica cutânea e articular infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença renal crônica (CKD), gota, doença por depósito de pirofosfato de cálcio (CPPD), artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, COPD, fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doenças dermatológicas (por exemplo, acne) ou neuroinflamação que ocorre em doenças de desenovelamento de proteínas, como doenças de Prion. Adequadamente, a doença neurodegenerativa é a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer.
[00794] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um método para inibir a atividade do inflamassoma (como o inflamassoma NLRP3) in vitro ou in vivo, o referido método compreendendo o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como no presente documento definido.
[00795] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um método de tratamento de uma doença ou distúrbio cuja atividade de inflamassoma é implicada em um paciente necessitado de tal tratamento, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como no presente documento definido, ou uma composição farmacêutica como no presente documento definido.
[00796] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um método de tratamento de um distúrbio inflamatório, autoinflamatório ou autoimune, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer em um paciente com necessidade de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um seu sal farmaceuticamente aceitável, como no presente documento definido, ou uma composição farmacêutica, como no presente documento definido.
[00797] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio inflamatório, autoinflamatório ou autoimune e/ou um distúrbio autoimune selecionado a partir de síndromes autoinflamatórias associadas à criopirina (CAPS, incluindo a síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar e doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença renal crônica (CKD), gota, doença por depósito de pirofosfato de cálcio (CPPD), artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, COPD, fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doenças dermatológicas (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas, como doenças de Prion, em um paciente que necessita de tal tratamento, o referido método compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como no presente documento definido, ou uma composição farmacêutica como no presente documento definido.
[00798] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa, como a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer, em um paciente necessitado de tal tratamento, o referido método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como no presente documento definido, ou uma composição farmacêutica como no presente documento definido.
[00799] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um processo para a preparação de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como no presente documento definido.
[00800] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, obtenível por, ou obtido por, ou diretamente obtido por um processo de preparação de um composto como no presente documento definido .
[00801] De acordo com um aspecto adicional da presente descrição, são fornecidos novos intermediários, como no presente documento definidos, que são adequados para uso em qualquer um dos métodos sintéticos no presente documento estabelecidos.
[00802] A descrição tendo sido descrita, os seguintes exemplos são oferecidos a título ilustrativo e não limitativo.
EXEMPLOS
[00803] Para fins exemplificativos, sais dos compostos de Fórmula (I) são sintetizados e testados nos exemplos. Entende-se que os compostos neutros de Fórmula (I) podem ser sintetizados e testados de maneira semelhante usando os procedimentos exemplares descritos nos exemplos. Além disso, entende-se que os sais (por exemplo, sal de sódio) dos compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos nos compostos neutros correspondentes usando técnicas de rotina na técnica (por exemplo, ajuste de pH e, opcionalmente, extração (por exemplo, em uma fase aquosa)).
[00804] Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registrados em 400 MHz ou 300 MHz, como indicado e em 300,3 K, salvo indicação em contrário; os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm). Os espectros foram gravados usando um instrumento Bruker ou Varian com 8, 16 ou 32 varreduras.
[00805] Os cromatogramas e espectros de LC-MS foram gravados usando um instrumento Agilent 1200 ou Shimadzu LC-20 AD&MS 2020 usando uma coluna C-18 como uma Luna-C18 2,0 x 30 mm ou Xbridge Shield RPC182,1 x 50 mm. Os volumes de injeção foram de 0,7 - 8,0 µl e as taxas de fluxo foram tipicamente de 0,8 ou 1,2 ml/min. Os métodos de detecção foram matriz de diodos (DAD) ou dispersão de luz evaporativa (ELSD), bem como ionização por eletropulverização por íons positivos. A faixa de MS foi de 100 - 1000 Da. Os solventes foram gradientes de água e acetonitrila, ambos contendo um modificador (tipicamente 0,01 - 0,04 %), como ácido trifluoroacético ou carbonato de amônio. Abreviações: ACN Acetonitrila AcOH Ácido acético aq. Aquoso AP Pressão atmosférica Ar Argônio BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila DCM Diclorometano DIAD Azodicarboxilato de diisopropila DMF N,N-dimetilformamida DMSO-d6 Hexadeuterodimetilsulfóxido dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno eq. Equivalentes MS ES+ Espestroscopia de massa de ionização por eletrovaporização de íon positivo ESI Ionização por eletrovaporização EtOAc Acetate de etila FCC cromatografia de coluna flash h hora(s) HATU N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1- ilmetileno]-N-metilmetanamínio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC-MS Cromatografia líquida-espectrometria de massa MeOD Metanol-d4 MeOH Metanol Min Minuto(s) MTBE metil terc-butil éter NaHMDS Hexametildisililazida de sódio RM mistura de reação Rt Temperature ambiente sat.
Saturado SM material de partida TBAF Fluoreto de tetra-n-butilamônio TEA Trietilamina TFA acético trifluoroácido THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia em camada fina Y Rendimento
Procedimento Geral A
; ou
[00806] A uma solução de amina (1 eq.), cetona ou aldeído (1 eq.) e ácido acético (0,5 eq.) em DCM (1,0 M) foi adicionado cianoboro- hidreto de sódio (1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo, diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com salmoura saturada, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica eluída com acetato de etila/éter de petróleo ou MeOH/diclorometano) para produzir o produto desejado. Procedimento geral B
[00807] A uma solução de cloreto de sulfamoíla (1 eq., às vezes obtida de uma solução em éter isopropílico) e amina (1 eq.) em THF (0,2 M) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 4 eq.) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. A reação foi evaporada sob fluxo de N2. Procedimento geral C
[00808] A uma solução de amina (1 eq.) em dioxano (0,1 M) foi adicionado trifosgênio (1,1 eq.) e uma base. A RM foi agitada a 40 °C durante 1 h ou até estar completa. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto desejado. Procedimento geral D
[00809] A uma solução de cloreto de N-(oxometileno)sulfamoíla (1 eq.) em éter isopropílico (0,4 M) resfriado a -30 °C sob nitrogênio foi adicionada amina (1 eq.) em éter isopropílico (0,4 M). A RM foi agitada a -30°C durante 0,5 a 2 h e monitorada por LC-MS (quanto ao aparecimento de sulfonato de metila). O produto foi usado diretamente como uma solução em éter isopropílico (0,2 M). Síntese de intermediários cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila
[00810] Para a síntese de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- amina, a patente WO 9832733 A1 pode ser usada como referência direta.
[00811] A uma solução de cloreto de N-(oxometileno)sulfamoíla (185 µL, 2,13 mmol) em éter isopropílico (20 ml) foi adicionado
1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-amina (369 mg, 2,13 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a -15°C durante 0,5 h. O produto da reação foi usado diretamente na etapa seguinte. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [MH]+ = 311. 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno
[00812] Para a síntese de 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- amina, veja a patente WO 9832733 A1.
[00813] A uma mistura de trifosgênio (1,71 g, 5,77 mmol) em DCM (5 ml) resfriado a 0°C sob nitrogênio foi adicionado em porções 1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4 -amina (1,00 g, 5,77 mmol) e trietilamina (1,69 ml, 12,12 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido branco. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 232 Terc-butil N-(clorossulfonil)carbamato
[00814] A uma solução de cloreto de N-(oxometileno)sulfamoíla (307 µl, 3,53 mmol) em DCM (6 ml) resfriado a 0 °C foi adicionada uma solução de terc-butanol (338 µl, 3,53 mmol) em DCM ( 6 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. A solução foi usada diretamente na próxima etapa. Exemplo 1. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-
il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[00815] Etapa 1:1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,13 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,00 - 3,97 (m, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,47 - 3,41 (m, 2 H), 3,07 - 3,04 (m, 1 H), 2,01 - 1,93 (m, 2 H), 1,51 - 1,38 (m, 2H)
[00816] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm, 100 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B %: 20-40 %, 12 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,71 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,33 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,96 - 3,86 (m, 5 H), 3,47 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,11-2,04 (m, 4 H), 1,87 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1,47 - 1,43 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M-H]- = 458,0 Exemplo 2. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]ureia
[00817] Etapa 1: 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e 1- metilpiperidin-4-ona para produzir o composto título como um óleo vermelho.
[00818] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm 100 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B %: 20-40 %, 12 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,67 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,28 - 4,20 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,14 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,62 (t, J = 13 Hz, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 2,13 - 1,99 (m, 6 H), 1,59 - 1,48 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M-H]- = 471,1 Exemplo 3. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilpiperidin-4- il)metil]sulfamoil]ureia
[00819] Etapa 1: 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidina-4- carboxamida. A uma mistura de 1-metilpirazol-4-amina (0,30 g, 3,09 mmol, 1 eq.) e ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (442 mg, 3,09 mmol, 1 eq.) em piridina (10 ml) foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (888 mg, 4,64 mmol, 1,5 eq.) em uma porção a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada em rt durante 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo, ten diluída com água (10 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (3 x 8 ml), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (10 - 50 % de MeOH em acetato de etila) para produzir 1-metil-N-(1-metilpirazol-4- 1 il)piperidina-4-carboxamida como um sólido branco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,83 (s, 1 H), 7,90 - 7,78 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,44 - 7,29 (m, 1 H), 5,89 - 5,70 (m, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 3,02 - 2,93 (m, 1 H), 3,02 - 2,93 (m, 1 H), 2,78 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,90 - 1,78 (m, 2 H), 1,49-1,45 (m,1H).
[00820] Etapa 2: 1-metil-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H- pirazol-4-amina. A uma solução de 1-metil-N-(1-metilpirazol-4- il)piperidina-4-carboxamida (200 mg, 900 µmol, 1 eq.) em THF (5 ml) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (51 mg, 1,35 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de H2O (1 ml) a 0 °C, em seguida a reação foi diluída com NaOH 10 % (1 ml), filtrada e concentrada em vácuo para produzir 1-metil-N-((1-metilpiperidin-4-
il)metil)-1H-pirazol-4-amina como um óleo vermelho. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 209
[00821] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilpiperidin-4- il)metil]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H- pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm 100 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B %: 20-40 %, 12 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,62 (br d, J = 7,28 Hz, 2 H), 2,91 - 2,66 (m, 14 H), 2,22 - 1,87 (m, 7 H), 1,72 (br s, 1 H), 1,49 (br s, 2 H). LC-MS (ESI): m/z: [M-H]- = 485,2 Exemplo 4. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(oxan-4-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil]ureia
[00822] Etapa 1: 1-isopropil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-isopropilpirazol- 4-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,15 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4,41 - 4,38 (m, 1 H), 4,01 - 3,97 (m, 2 H), 3,48 - 3,41 (m, 2 H), 3,13 - 3,03 (m, 1 H), 2,51 (s, 1 H), 2,02 - 1,93 (m, 2 H), 1,49 - 1,42 (m, 8H).
[00823] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(oxan-4-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-
il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-isopropil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. A reação foi vertida em MTBE, e a mistura foi filtrada. A massa filtrante foi coletada e lavada com acetonitrila, e a fase acetonitrila coletada por filtração e concentrada para produzir o produto cru. Isso foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B %: 12-42 %, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,73 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,50 (td, J = 7, 13,2 Hz, 1 H), 4,31 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,91 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,47 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,10-2,03 (m, 4 H), 1,89 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1,46 - 1,38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 488,3 Exemplo 5. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia
[00824] Etapa 1: N-(1-isopropilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-4- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-isopropilpirazol- 4-amina e 1-metilpiperidin-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 0-20 %,21 min) para produzir o composto título como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,13 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,42 - 4,31 (m, 1 H), 2,93 - 2,77
(m, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 - 1,93 (m, 4 H), 1,52 - 1,40 (m, 8H).
[00825] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e N-(1-isopropilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B : 5- 35%, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,73 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,52-4,45 (m, J = 7 Hz, 1 H), 4,30 - 4,15 (m, 1 H), 3,11 (d, J = 19 Hz, 2 H), 3,00 (s, 1 H), 2,91 - 2,84 (m, 5 H), 2,81 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2,55 (s, 2 H), 2,44 (s, 2 H), 2,14 - 1,99 (m, 6 H), 1,58 - 1,49 (m, 2 H), 1,47 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1,22 (s, 2 H), 1,20 - 1,11 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501,2 Exemplo 6. sal de sódio de 1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[00826] Etapa 1: 1-etil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-etilpirazol-4-amina e tetra- hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,16 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,15 - 4,04 (m, 2 H), 4,04 - 3,96 (m, 2 H), 3,49 - 3,35 (m, 2 H), 3,13 - 3,04 (m, 1 H), 2,03 - 1,94 (m, 2 H), 1,52 - 1,40 (m, 5H).
[00827] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)(oxan- 4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-etil-N-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B : 3-33 %, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,75 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,40 - 4,28 (m, 1 H), 4,21-4,15 (m, 2 H), 3,90-3,93 (m, 2 H), 3,47 (t, J = 11 Hz, 3 H), 2,92 - 2,84 (m, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,11-2,04 (m, 4 H), 1,88 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1,48 - 1,42 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474,2 Exemplo 7. sal de sódio de 1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00828] Etapa 1: N-(1-etilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-etilpirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 0-20%, 21 min) para produzir o composto título como um óleo vermelho.
[00829] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e N- (1-etilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 6-36 %, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOH) δ = 7,72 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,29 - 4,20 (m, 1 H), 4,18-4,12 (m, 2 H), 3,13 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,60 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,12 - 2,02 (m, 6 H), 1,60 - 1,47 (m, 2 H), 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,2 Exemplo 8. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxolan-3-il)sulfamoil]ureia
[00830] Etapa 1: 1-metil-N-tetra-hidrofuran-3-il-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-etilpirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Venusil XBP Phenyl 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 1-17 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco.
[00831] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxolan-3-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra- hidrofuran-3-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 7-37 %, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,77 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,04 - 4,94 (m, 1
H), 3,91 (d, J = 3 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,79 - 3,77 (m, 1 H), 3,65 - 3,47 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,28 - 2,22 (m, 1 H), 2,10 - 2,07 (m, 4 H), 1,97 - 1,86 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 446,1 Exemplo 9. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[00832] Etapa 1: 1-metil-N- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-3-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-3-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (s, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 3,99 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3,62 - 3,38 (m, 3 H), 2,37 (s, 1 H), 2,05 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1,58 - 1,39 (m, 2H).
[00833] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-3-amina. A mistura de reação foi vertida em MTBE, filtrada, e o sólido resultante purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 10-40 %, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,21 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 4,00 - 3,96 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,46 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,95 - 2,78 (m, 8 H), 2,14 - 2,04 (m, 4 H), 1,98 - 1,95 (m, 2 H),
1,75 - 1,64 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460,2 Exemplo 10. sal de sódio de 1-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[00834] Etapa 1: 1,5-dimetil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1,5-dimetilpirazol- 4-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 196,2
[00835] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)(oxan-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1,5- dimetil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm 100 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 18-38 %, 55 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,35 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,42 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 11 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,50 - 3,43 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,12 - 2,03 (m, 4 H), 1,98 - 1,80 (m, 2 H), 1,40 (s, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474,2 Exemplo 11. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(oxan-4-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil]ureia
[00836] Etapa 1: 1,3,5-trimetil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1,3,5- trimetilpirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,17 - 4,10 (m, 1 H), 3,83 - 3,79 (m, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,25 - 3,18 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,67 - 1,64 (m, 2 H), 1,36 - 1,25 (m, 2 H).
[00837] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(oxan-4-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1,3,5-trimetilpirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5-35 %, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,98 (s, 1 H), 4,58 - 4,49 (m, 1 H), 3,92 - 3,88 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,46 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,10 - 2,01 (m, 4 H), 1,98 - 1,89 (m, 2 H), 1,48 - 1,35 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 488,2 Exemplo 12. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)- 1-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[00838] Etapa 1: 5-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-isoxazol-3-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 5-metilisoxazol-3-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,47 (s, 1 H), 3,69 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,42 - 3,31 (m, 1 H), 2,83 (d, J = 11 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,18 - 2,07 (m, 4 H), 1,59 - 1,47 (m, 2H).
[00839] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 5-metil-N-tetra- hidropiran-4-il-isoxazol-3-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm 100 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 25-45 %, 55 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,95 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,47 - 4,36 (m, 1 H), 3,96 - 3,92 (m, 2 H), 3,49 - 3,43 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 2,10 - 2,01 (m, 4 H), 1,96 - 1,84 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461,1 Exemplo 13. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(oxan-4-il)(1,2-oxazol-4-il)sulfamoil]ureia
[00840] Etapa 1: N-tetra-hidropiran-4-ilisoxazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando isoxazol-4-amina e tetra- hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,05 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 4,02 - 3,97 (m, 2 H), 3,49 - 3,43 (m, 2 H), 3,14 - 3,06 (m, 1 H), 1,98 (d, J = 14 Hz, 2 H), 1,51 - 1,42 (m, 2 H), 1,25 (s, 1H).
[00841] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(oxan-4-il)(1,2-oxazol-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e N-tetra- hidropiran-4-ilisoxazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm 100 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 25-45 %, 12 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,88 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,28 - 4,26 (m, 1 H), 3,98 - 3,91 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,10 - 2,01 (m, 4 H), 1,87 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1,47 - 1,42 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 447,1 Exemplo 14. sal de sódio de 1-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00842] Etapa 1: N-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-4- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1,5-dimetilpirazol- 4-amina e 1-metilpiperidin-4-ona para produzir o composto título como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 209,3
[00843] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e N- (1,5-dimetilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm 100 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 20-40 %, 55 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,36 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,37 - 4,27 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,10 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,65 - 2,50 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,10 - 2,03 (m, 6 H), 1,47 (s, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,2 Exemplo 15. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sulfamoil]ureia
[00844] Etapa 1: 1-metil-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piperidin-4- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1,3,5- trimetilpirazol-4-amina e 1-metilpiperidin-4-ona para produzir o composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3,55 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 3,10 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2,70 - 2,61 (m, 1 H), 2,59 - 2,52 (m, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,99 (s, 2 H), 2,01 - 1,99 (m, 1 H), 1,80 - 1,74 (m, 2 H), 1,51 - 1,38 (m, 2H).
[00845] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-
indacen-4-il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 6-36%, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 6,95 (s, 1 H), 4,43 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,03 (d, J = 13 Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,44 (t, J = 13 Hz, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,14 - 2,02 (m, 6 H), 1,60 - 1,35 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501,2 Exemplo 16. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(oxetan-3-il)metil]sulfamoil]ureia
[00846] Etapa 1: 1-metil-N-(oxetan-3-ilmetil)pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e oxetano-3-carbaldeído para produzir o composto título como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,12 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 1 Hz, 1 H), 4,86 - 4,83 (m, 2 H), 4,45 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,32 - 3,27 (m, 2 H), 3,26 - 3,14 (m, 1H).
[00847] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(oxetan-3- il)metil]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-(oxetan-3-ilmetil)pirazol-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna:
Phenomenex Luna(2) C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 7-37%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,71 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,71 - 4,67 (m, 2 H), 4,39 (t, J = 6 Hz, 2 H), 4,06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,22 - 3,10 (m, 1 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,76 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,11 - 2,04 (m, 4H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 446,1 Exemplo 17. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(oxan-4-il)(pirimidin-5-il)sulfamoil]ureia
[00848] Etapa 1: N-tetra-hidropiran-4-ilpirimidin-5-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e oxetano-3-carbaldeído. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5-35%, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 8,58 (s, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 4,07 - 3,98 (m, 3 H), 3,86 - 3,64 (m, 2 H), 3,58 - 3,46 (m, 4 H), 2,04 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1,81 (s, 3 H), 1,59 - 1,46 (m, 3H).
[00849] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(oxan-4-il)(pirimidin-5-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e N-tetra- hidropiran-4-ilpirimidin-5-amina. A reação foi vertida em MTBE e filtrada. A massa filtrante foi coletada e lavada com acetonitrila, e, em seguida a fase de acetonitrila concentrada para produzir o produto cru.
Este foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 15-40%, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 9,15 (s, 1 H), 8,77 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 4,44 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,95 - 3,91 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,94 - 2,75 (m, 8 H), 2,13 - 1,94 (m, 6 H), 1,45 - 1,28 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ 458,2 Exemplo 18. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[00850] Etapa 1: 3-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-isoxazol-5-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e oxetano-3-carbaldeído. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (0,1 %TFA)-ACN]; B: 0-30 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 183,2
[00851] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 3-metil-N-tetra- hidropiran-4-il-isoxazol-5-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 10-40 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 6,90 (s, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,42 - 4,32 (m, 1 H), 3,96 - 3,92 (m, 2 H), 3,51 - 3,46 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7
Hz, 4 H), 2,24 (s, 3 H), 2,07 - 1,93 (m, 6 H), 1,79 - 1,67 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461,1 Exemplo 19. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[00852] Etapa 1: 1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-1,2,4-triazol-3- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metil-1,2,4- triazol-3-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (0,1 %TFA)-ACN]; B: 0-15 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 8,62 (s, 1 H), 3,97 - 3,94 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,63 - 3,60 (m, 1 H), 3,52 - 3,47 (m, 2 H), 2,02 - 1,97 (m, 2 H), 1,60 - 1,55 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 183,3
[00853] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)(oxan-4- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-1,2,4-triazol-3-amina. O produto cru foi diluído com ACN (20 ml), em seguida o solvente foi filtrado sob pressão reduzida, e o filtrado foi coletado. A mistura foi diluída com ACN (20 ml), em seguida o solvente foi filtrado sob pressão reduzida, e o filtrado evaporado para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,89 (s, 1 H), 7,03 - 6,81 (m, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 3,95 (d, J = 10 Hz, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 2,85 - 2,67 (m, 10 H), 2,05 - 1,80 (m, 4 H), 1,90 (s, 2H). LC-MS (ESI):
m/z: [M+H]+ = 461,2 Exemplo 20. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]ureia
[00854] Etapa 1: 1-metil-N-(1-metilpirazol-3-il) piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-3-amina e 1- metilpiperidin-4-ona para produzir o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,10 (d, J = 2 Hz, 1 H), 5,52 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,71 - 3,58 (m, 3 H), 3,36 (s, 1 H), 2,98 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,17 - 2,12 (m, 6 H), 1,69 - 1,60 (m, 2H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 195,4
[00855] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilpiperidin-4- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-(1-metilpirazol-3-il) piperidin-4-amina. A mistura foi diluída com acetonitrila, filtrada sob pressão reduzida, e o filtrado concentrado para produzir o produto cru. Este foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5-35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,51 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,25 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4,20 - 4,10 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,68 (s, 1 H), 3,02 - 2,88 (m, 2 H), 2,86 - 2,80 (m, 8 H), 2,39 - 2,35 (m, 5 H), 2,09 - 2,03 (m, 6 H), 1,68 - 1,66 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,3
Exemplo 21. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[00856] Etapa 1: 1-metil-4-nitro-imidazol. A uma solução de 4- nitro-1H-imidazol (5,0 g, 44 mmol, 1 eq.) em ACN (50 ml) foi adicionado K2CO3 (9,17 g, 66 mmol). Adicionou-se lentamente iodeto de metila (7,53 g, 53 mmol, 3,30 ml) à mistura em temperatura ambiente, depois a mistura foi aquecida a 60°C durante 14 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, depois o resíduo foi diluído com água (30 ml), extraído com DCM (5 x 30 ml) e as camadas orgânicas combinadas secadas em Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,35 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 3,75 (s, 3H).
[00857] Etapa 2: 1-metilimidazol-4-amina. A uma solução de 1- metil-4-nitro-imidazol (2 g, 15,7 mmol, 1 eq.) em MeOH (100 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (1 g, 15,7 mmol) sob H2. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) a 25 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com MeOH (50 ml) e filtrada sob pressão reduzida. O filtrado foi evaporado para produzir o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,03 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 3,60 - 3,10 (m, 5H).
[00858] Etapa 3: 1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-imidazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilimidazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel:
[água (0,1 %TFA)-ACN]; B: 0-10%, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,82 - 7,76 (m, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,01 - 3,96 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,50 - 3,47 (m, 2 H), 3,45 - 3,13 (m, 1 H), 1,96 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1,69 - 1,61 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 182,4
[00859] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra- hidropiran-4-il-imidazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 15-40 %, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460,2 Exemplo 22. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-3-il)sulfamoil]ureia
[00860] Etapa 1: 1-metil-N-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e tetra-hidropiran-3-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 0-30 %, 21 min) para produzir o 1 composto título como um óleo vermelho. H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,12 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,92 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,77 - 3,68 (m, 1 H), 3,59 - 3,48 (m, 1 H), 3,38 - 3,30 (m, 1 H), 3,12 - 3,01 (br. s, 1 H), 2,04 - 1,92 (m, 1 H), 1,80 - 1,68 (m, 1 H),
1,67 - 1,48 (m, 2H).
[00861] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-3-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra- hidropiran-3-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 7-37 %, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,68 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,26 - 4,13 (m, 1 H), 4,12 - 4,06 m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,79 - 3,71 (m, 1 H), 3,13 - 3,04 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,12-2,04 (m, 5 H), 1,79 - 1,60 (m, 2 H), 1,39 - 1,26 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460,1 Exemplo 23. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]ureia
[00862] Etapa 1: 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e 1- metilpiperidin-3-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 0-25 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,10 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,19 - 3,09 (m, 1 H), 2,81 - 2,70 (br. s, 1 H), 2,56 - 2,40 (br. s, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,87 - 1,66 (m, 2 H), 1,64 - 1,48 (m, 1 H), 1,41 - 1,22 (m, 1H).
[00863] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Gemini C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 15- 40%, 21 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,66 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,36 - 4,28 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,52 - 3,41 (m, 1 H), 3,05 - 3,00 (m, 1 H), 2,87 (t, J = 7,3 Hz, 4 H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,55 (s, 3 H), 2,40 - 2,16 (m, 2 H), 2,11 - 1,99 (m, 5 H), 1,92 - 1,81 (m, 1 H), 1,80 - 1,66 (m, 1 H), 1,28 - 1,12 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 24. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpirrolidin-3-il)sulfamoil]ureia
[00864] Etapa 1: terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 1-metilpirazol- 4-amina (1,0 g, 10,3 mmol, 1 eq.) e terc-butil 3-oxopirrolidina-1- carboxilato (1,91 g, 10,3 mmol, 1 eq.) em DCM (10 ml) e CH3COOH (1 ml) foi adicionado NaBH3CN (0,97 g, 15,5 mmol, 1,5 eq.). A mistura foi agitada em rt durante 3 h, em seguida concentrada em vácuo. Água (10 ml) foi adicionada, e a fase aquosa extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 10 ml), secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 -
100 % de EtOAc em gasolina) para produzir o composto título como um óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,12 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,73 - 3,68 (br. s, 1 H), 3,65 - 3,14 (m, 5 H), 2,14 - 2,06 (m, 1 H), 1,87 - 1,80 (br. s, 1 H), 1,45 (s, 9H).
[00865] Etapa 2: 1-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)pirazol-4-amina. A uma solução de terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]pirrolidina-1- carboxilato (810 mg, 3,04 mmol, 1 eq.) em THF (20 ml) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,58 g, 15,2 mmol, 5 eq.). A mistura foi agitada a 70°C durante 2 h, em seguida interrompida bruscamente por adição de H2O (3 ml) a 0°C. A reação foi diluída com NaOH 10% (3 ml), filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo vermelho, usado diretamente.
[00866] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpirrolidin-3- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 5 µm150 x 25 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 14-44 %, 10 min) para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,71 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,98- 4,90 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,42 - 3,34 (m, 2 H), 3,05 - 2,98 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,67 (s, 3 H), 2,40 - 2,25 (m, 1 H), 2,11 - 1,96 (m, 5H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459,1 Exemplo 25. sal de sódio de 1-{[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- il](oxan-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00867] Etapa 1: 1-(difluorometil)-4-nitro-pirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (2,0 g, 17,7 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado Cs2CO3 (5,76 g, 17,7 mmol), em seguida a mistura foi agitada a 120°C durante 5 min. (2-Cloro-2,2-difluoro-acetil)oxissódio (5,39 g, 35,4 mmol) foi adicionado à mistura em porções durante 20 min. A mistura foi agitada a 120°C durante 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 ml), secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por FCC (5 - 20% éter de petróleo em acetato de etila) para produzir o composto título como um óleo amarelo leve (Y = 17 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,58 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,22 (t, J = 60 Hz, 1H)
[00868] Etapa 2: 1-(difluorometil)pirazol-4-amina. A uma solução de 1-(difluorometil)-4-nitro-pirazol (0,5 g, 3,07 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Pd/C 10% (100 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) a 25°C durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom leve, que foi usado diretamente sem outra purificação (Y = 98 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,31 (s, 2 H), 7,05 (t, J = 60 Hz, 1 H), 3,30 - 2,94 (br s., 2H).
[00869] Etapa 3: trifluoroacetato de 1-(difluorometil)-N-tetra-
hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. A uma solução de 1- (difluorometil)pirazol-4-amina (400 mg, 3,01 mmol) em DCM (6 ml) foram adicionados tetra-hidropiran-4-ona (276 µl, 3,01 mmol) e AcOH (0,70 ml, 12,24 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 1 h. NaBH3CN (378 mg, 6,02 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada em rt durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Acchrom C18ME 7 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 15 %, 23 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 40%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,37 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,54 (t, J = 59 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,65 - 3,59 (m, 1 H), 3,48 - 3,38 (m, 2 H), 2,02 - 1,92 (m, 2 H), 1,72 - 1,66 (m, 2H).
[00870] Etapa 4: sal de sódio de 1-{[1-(difluorometil)-1H-pirazol- 4-il](oxan-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-(difluorometil)-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 2 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 4 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,08 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,58 - 7,29 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,28 - 4,25 (m, 1 H), 3,95 - 3,87 (m, 2 H), 3,51 - 3,45 (m, 2 H), 2,90 - 2,72 (m, 8 H), 2,10 - 1,98 (m, 4 H), 1,96 - 1,89 (m, 2 H), 1,44 - 1,36 (m, 2H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 496,2 Exemplo 26. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(oxan-4-il)[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil]ureia
[00871] Etapa 1: 4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado 1,1,1-trifluoro-2-iodo-etano (6,51 ml, 66,3 mmol) e Cs2CO3 (17,3 g, 53,1 mmol), em seguida a mistura foi agitada a 60 °C durante 18 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 ml), secadas em Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi purificado por FCC (9 - 20% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido amarelo claro (Y = 30 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 8,30 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 4,77 (q, J = 8 Hz, 2H).
[00872] Etapa 2: 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-amina. A uma solução de 4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol (2,0 g, 10,25 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd/C 10% (200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 em rt durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom avermelhado (Y = 100 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,21 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,54 (q, J = 9 Hz, 2 H), 3,41 (s, 2H).
[00873] Etapa 3: trifluoroacetato de N-tetra-hidropiran-4-il-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-amina e tetra-hidropiran- 4-ona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18, fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 27 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 8,15 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 5,02 (q, J = 9 Hz, 2 H), 4,03 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,66 - 3,58 (m, 1 H), 3,45 - 3,39 (m, 2 H), 1,97 - 1,93 (m, 2 H), 1,73 - 1,63 (m, 2H).
[00874] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(oxan-4-il)[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-tetra-hidropiran-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (carbonato de amônio 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 5 %). 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ = 7,88 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,95 (q, J = 9 Hz, 2 H), 4,38 - 4,26 (m, 1 H), 3,94 - 3,89 (m, 2 H), 3,51 - 3,45 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,11 - 2,03 (m, 4 H), 1,95 - 1,85 (m, 2 H), 1,49 - 1,39 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 528,1 Exemplo 27. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-{[1-(metoximetil)-1H-pirazol-4-il](oxan-4-il)sulfamoil}ureia
[00875] Etapa 1: 1-(metoximetil)-4-nitro-pirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado metóxido de sódio (2,87 g, 53,1 mmol) em porções. A RM foi agitada em rt durante 30 min, em seguida cloro(metóxi)metano (4,03 ml, 53,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A RM foi agitada em rt durante 15 h. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e água (50 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 30 ml), e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (20 ml) e secadas em Na2SO4. O resíduo foi purificado por FCC (9 - 20 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 76%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 8,32 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 3,42 (s, 3H).
[00876] Etapa 2: 1-(metoximetil) pirazol-4-amina. A uma solução de 1-(metoximetil)-4-nitro-pirazol (3,0 g, 19,1 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado Pd/C 10% (300 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom avermelhado (Y = 99%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,20 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 2,98 (s, 2H).
[00877] Etapa 3: acetato de 1-(metoximetil)-N-tetra-hidropiran-4- il-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1- (metoximetil) pirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Acchrom C18ME 7 µm 250 x 50 mm, fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 1 - 30%, 23 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 47 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 8,18 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 4,03 (dd, J = 5, 12 Hz, 2 H), 3,68 - 3,60 (m, 1 H), 3,45 - 3,33 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 1,96 (dd, J = 2, 12 Hz, 2 H), 1,75-1,64 (m, 2H).
[00878] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-{[1-(metoximetil)-1H-pirazol-4-il](oxan-4- il)sulfamoil}ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e acetato de 1-(metoximetil)-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (carbonato de amônio 10 mM) - ACN]; B: 2 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,91 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,38 - 4,28 (m, 1 H), 3,92 (dd, J = 4, 11 Hz, 2 H), 3,48 (t, J = 11 Hz, 2 H), 3,36 - 3,31 (m, 3 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,09 - 2,04 (m, 4 H), 1,95 - 1,85 (m, 2 H), 1,50 - 1,40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 490,1 Exemplo 28. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-{[1-(metoximetil)-1H-pirazol-4-il](1-metilpiperidin-4- il)sulfamoil}ureia
[00879] Etapa 1: trifluoroacetato de N-[1-(metoximetil)pirazol-4- il]-1-metil-piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(metoximetil) pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 27) e 1-metilpiperidin-4-ona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Acchrom C18ME 7 µm 250 x 50 mm, fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 1 - 20 %, 23 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 38 %). 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ = 7,68 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 3,64 - 3,56 (m, 2 H), 3,35 - 3,26 (m, 3 H), 3,09 (t, J = 13 Hz, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,34 - 2,24 (m, 2 H), 2,12 - 2,00 (br. s, 1 H), 1,80 - 1,71 (m, 2H).
[00880] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-{[1-(metoximetil)-1H-pirazol-4-il](1-metilpiperidin-4- il)sulfamoil}ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-[1-(metoximetil)pirazol-4-il]-1-metil-piperidin-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (carbonato de amônio 10 mM) - ACN]; B: 2 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 13 %). 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ = 7,89 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,36 (s, 2 H), 4,32 - 4,25 (m, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,18 (d, J = 12Hz, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,72 - 2,64 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,14 - 2,03 (m, 6 H), 1,61 - 1,51 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 503,2 Exemplo 29. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il](oxan-4-il)sulfamoil}ureia
[00881] Etapa 1: 1-(2-metoxietil)-4-nitro-pirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) em CH3CN (100 ml) foram adicionados 1-bromo-2-metoxietano (4,15 ml,44,2 mmol, 4,15 mL) e K2CO3 (12,22 g, 88,4 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 50 ml), as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (20 ml), secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por FCC (10 - 25% éter de petróleo em acetato de etila) para produzir o composto título como um óleo incolor (Y = 79 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,24 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 4,32 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,75 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,36 (s, 3H).
[00882] Etapa 2: 1-(2-metoxietil) pirazol-4-amina. A uma solução de 1-(2-metoxietil)-4-nitro-pirazol (3,0 g, 17,53 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado Pd/C 10% (300 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 a 25°C durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo vermelho (Y = 97 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,16 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 4,16 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,93 - 2,83 (br. s, 2H).
[00883] Etapa 3: 1-(2-metoxietil)-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(2-metoxietil) pirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo marrom pálido (Y = 50 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,00 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 4,34 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4,03 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,74 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,68 - 3,55 (m, 1 H), 3,42 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,00 - 1,90 (m, 2 H), 1,75 - 1,61 (m, 2H).
[00884] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il](oxan-4- il)sulfamoil}ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-(2-metoxietil)-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 3 - 33%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 10%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,33 - 4,19 (m, 3 H), 3,90 (dd, J = 4, 11 Hz, 2 H), 3,71 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,47 ( t, J = 11 Hz, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,92 - 2,75 (m, 8 H), 2,11 - 2,00 (m, 4 H), 1,91 (d, J = 11 Hz, 2 H), 1,44 - 1,41 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 504,2 Exemplo 30. sal de sódio de 1-{[1-(cianometil)-1H-pirazol-4-
il](oxan-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00885] Etapa 1: 2-(4-nitropirazol-1-il)acetonitrila. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) em DMF (50 ml) foram adicionados 2-bromoacetonitrila (5,89 ml, 88,4 mmol) e K2CO3 (18,3 g, 133 mmol), em seguida a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas em Na2SO4 e concentradas invacuo. O resíduo foi purificado por FCC (9 - 25% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido marrom claro (Y = 89%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,36 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 5,15 (s, 2H).
[00886] Etapa 2: 2-(4-aminopirazol-1-il)acetonitrila. A mistura de 2-(4-nitropirazol-1-il)acetonitrila (6,0 g, 39,4 mmol), Fe (8,8 g, 158 mmol) e NH4Cl (8,4 g, 158 mmol) em MeOH (120 ml) e H2O (20 ml) foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (5 - 17 % de MeOH em DCM) para produzir o composto título como um sólido marrom (Y = 87%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,24 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,02 (s, 2H).
[00887] Etapa 3: 2-[4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)pirazol-1- il]acetonitrila. O procedimento geral A foi seguido usando 2-(4- aminopirazol-1-il)acetonitrila e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo incolor (Y = 59 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,31 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,99 - 3,92 (m, 2 H), 3,52 - 3,42 (m, 2 H), 3,15 - 3,06 (m, 1 H), 1,98 - 1,91 (m, 2 H), 1,50 - 1,37 (m, 2H).
[00888] Etapa 4: sal de sódio de 1-{[1-(cianometil)-1H-pirazol-4- il](oxan-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 2- [4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)pirazol-1-il]acetonitrila. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 3 - 33 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 13%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,90 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 4,42 - 4,27 (m, 1 H), 3,96 - 3,88 (m, 2 H), 3,48 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,13 - 2,04 (m, 4 H), 1,92 - 1,85 (m, 2 H), 1,53 - 1,38 (m, 2H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 485,2 Exemplo 31. sal de sódio de 1-{[1-(cianometil)-1H-pirazol-4-il](1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00889] Etapa 1: trifluoroacetato de 2-[4-[(1-metil-4- piperidil)amino]pirazol-1-il]acetonitrila. O procedimento geral A foi seguido usando 2-(4-aminopirazol-1-il)acetonitrila (para síntese, consulte o Exemplo 30) e 1-metilpiperidin-4-ona para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 48 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 3,65 - 3,57 (m, 2 H), 3,53 - 3,42 (m, 1 H), 3,14 - 3,04 (m, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 2,34 - 2,24 (m, 2 H), 1,92 - 1,75 (m, 2H).
[00890] Etapa 2: sal de sódio de 1-{[1-(cianometil)-1H-pirazol-4- il](1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 2-[4-[(1-metil-4-piperidil)amino]pirazol-1- il]acetonitrila. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 8 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,87 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 4,39 - 4,26 (m, 1 H), 3,29 - 3,20 (m, 2 H), 2,95 - 2,75 (m, 10 H), 2,59 (s, 3 H), 2,20 - 1,95 (m, 6 H), 1,65 - 1,50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 498,2 Exemplo 32. sal de sódio de 1-[(1-etilpiperidin-4-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[00891] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-etil-N-(1-metilpirazol-4-il) piperidin-4-amina. A uma solução de 1-metilpirazol-4-amina (1 g, 10,3 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados 1-etilpiperidin-4-ona (1,63 ml, 12,4 mmol) e AcOH (2,0 ml, 35 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 1 h, após o que NaBH3CN (1,29 g, 20,6 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada em rt durante um adicional de 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Acchrom C18ME 7 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 1 - 30%, 23 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 69 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,87 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,72 - 3,59 (m, 3 H), 3,22 - 3,16 (m, 2 H), 3,08 - 2,98 (m, 2 H), 2,35 - 2,27 (m, 2 H), 2,01 - 1,90 (m, 2 H), 1,34 (t, J = 7Hz, 3H).
[00892] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(1-etilpiperidin-4-il)(1-metil- 1H-pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-etil-N-(1-metilpirazol-4-il) piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 40 10 µm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35 %, 11 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 3 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,32 - 4,26 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,88 - 2,83 (m, 6 H), 2,82 - 2,78 (m, 6 H), 2,77 - 2,66 (m, 2 H), 2,22 - 2,03 (m, 6 H), 1,62 - 1,51 (m, 2 H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,2 Exemplo 33. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(propan-2-il)piperidin-4- il]sulfamoil]ureia
[00893] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-isopropil-N-(1- metilpirazol-4-il) piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e 1-isopropilpiperidin-4-ona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Acchrom C18ME 7 µm 250 x 50 mm, fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 20 %, 23 min) para produzir o composto título como um óleo marrom pálido (Y = 36 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,93 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,70 - 3,53 (m, 4 H), 3,17 - 3,09 (m, 2 H), 2,37 - 2,29 (m, 2 H), 2,06 - 1,96 (m, 2 H), 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H).
[00894] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(propan-2-il)piperidin-4- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-isopropil-N-(1-metilpirazol-4-il) piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (carbonato de amônio 10 mM) - ACN]; B: 2 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 8 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,66 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,34 - 4,27 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,26 - 3,23 (m, 3 H), 2,98 - 2,92 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,24 - 2,14 (m, 2 H), 2,10 - 2,02 (m, 4 H), 1,65 - 1,54 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501,2 Exemplo 34. sal de sódio de 1-{[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il](1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00895] Etapa 1: 1-(difluorometil)-4-nitro-pirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (9,0 g, 79,6 mmol) em DMF (90 ml) foi adicionado Cs2CO3 (25,9 g, 79,6 mmol). A mistura foi agitada a 120°C durante 5 min, em seguida (2-cloro-2,2-difluoro-acetil)oxissódio (24,3 g, 159,2 mmol) foi adicionado à mistura em porções durante 20 min. A mistura foi agitada a 120°C durante 10 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 ml) e extraído com EtOAc (3 x 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) e secadas em Na2SO4. O resíduo foi purificado por FCC (5 - 20 % éter de petróleo em acetato de etila) para produzir o composto título como um óleo amarelo leve (Y = 77%). 1 H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,59 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,27 (t, J = 60 Hz, 1H).
[00896] Etapa 2: 1-(difluorometil)pirazol-4-amina. A uma solução de 1-(difluorometil)-4-nitro-pirazol (3,0 g, 18,4 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd/C 10% (300 mg) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 3 h. A mistura foi filtrada sob pressão reduzida, e o filtrado foi destilado para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 88%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,33 (s, 2 H), 7,05 (t, J = 60 Hz, 1 H), 3,32 - 2,80 (br. s, 2H).
[00897] Etapa 3: trifluoroacetato de N-[1-(difluorometil)pirazol-4- il]-1-metil-piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(difluorometil)pirazol-4-amina e 1-metilpiperidin-4-ona. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Acchrom C18ME 7 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 20 %, 23 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 66%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,56 - 7,13 (m, 3 H), 3,60 - 3,52 (m, 2 H), 3,27 - 3,22 (m, 1 H), 3,14 - 3,04 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H),
2,32 - 2,24 (m, 2 H), 1,69 - 1,59 (m, 2H).
[00898] Etapa 4: sal de sódio de 1-{[1-(difluorometil)-1H-pirazol- 4-il](1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-1-metil-piperidin-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (hidróxido de amônio 0,05% v/v) - ACN]; B: 2 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 4%). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ ppm 8,12 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,40 (t, J = 60 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,27 - 4,18 (m, 1 H), 3,51 - 3,44 (m, 2 H), 3,17 - 3,07 (m, 2 H), 2,87 - 2,80 (m, 4 H), 2,77 (s, 3 H), 2,70 - 2,62 (m, 4 H), 2,20 - 2,12 (m, 2 H), 2,05 - 1,91 (m, 4 H), 1,61 - 1,52 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 509,2 Exemplo 35. sal de sódio de 1-{[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il](oxan-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00899] Etapa 1: 1-(2,2-difluoroetil)-4-nitropirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) em THF (100 ml) foram adicionados 2,2-difluoroetanol (4,35 g, 53,1 mmol) e trifenilfosfina (17,40 g, 66,3 mmol) em rt sob atmosfera de N2. A RM foi resfriada a 0°C e azodicarboxilato de diisopropila (10,3 ml, 53,1 mmol) foi adicionado. A RM foi permitida aquecer em rt e, em seguida agitada durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (5 - 20% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 83 %). 1H RMN
(400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,25 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 6,31 - 5,99 (m, 1 H), 4,57 - 4,49 (m, 2H).
[00900] Etapa 2: 1-(2,2-difluoroetil)pirazol-4-amina. A uma solução de 1-(2,2-difluoroetil)-4-nitropirazol (2,0 g, 11,3 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado Pd/C 10% (200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi em seguida agitada sob atmosfera de H 2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 3 h. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom (Y = 96 %). 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,25 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,25 - 5,90 (m, 1 H), 4,44 - 4,35 (m, 2H).
[00901] Etapa 3: trifluoroacetato de 1-(2,2-difluoroetil)-N-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. A uma solução de 1-(2,2- difluoroetil)pirazol-4-amina (900 mg, 6,12 mmol) em AcOH (2 ml) e DCM (10 ml) foi adicionado tetra-hidropiran-4-ona (562 µl, 6,12 mmol). A RM foi agitada em rt durante 30 min. NaBH3CN (769 mg, 12,2 mmol) foi adicionado, e a RM agitada em rt durante um adicional de 1,5 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm 10 µm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 20 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 24 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,10 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 1 Hz, 1 H), 6,36 - 6,07 (m, 1 H), 4,68 - 4,60 (m, 2 H), 4,07 - 3,99 (m, 2 H), 3,68 - 3,58 (m, 1 H), 3,49 - 3,40 (m, 2 H), 1,98 - 1,93 (m, 2 H), 1,74 - 1,64 (m, 2H).
[00902] Etapa 4: sal de sódio de 1-{[1-(2,2-difluoroetil)-1H- pirazol-4-il](oxan-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-(2,2-difluoroetil)-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 250 x 50 mm 10 µm; fase móvel: [água (0,05 % ammonia hidróxido v/v) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 5 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,83 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,33 - 6,06 (m, 1 H), 4,61 - 4,54 (m, 2 H), 4,39 - 4,32 (m, 1 H), 3,94 - 3,90 (m, 2 H), 3,47 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,10 - 2,05 (m, 4 H), 1,90 - 1,86 (m, 2 H), 1,49 - 1,40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 510,2 Exemplo 36. sal de sódio de 1-{[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il](1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)ureia
[00903] Etapa 1: trifluoroacetato de N-[1-(2,2-difluoroetil) pirazol-4-il]-1-metil-piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(2,2-difluoroetil)pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 35) e 1-metilpiperidin-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm 10 µm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 20 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 68 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,94 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,18 (t, J = 55 Hz, 1 H), 4,62 - 4,58 (m, 2 H), 3,65 - 3,57 (m, 3 H), 3,15 - 3,05 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,36 - 2,25 (m, 2 H), 1,99 - 1,90 (m, 2H).
[00904] Etapa 2: sal de sódio de 1-{[1-(2,2-difluoroetil)-1H-
pirazol-4-il](1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-[1-(2,2- difluoroetil)pirazol-4-il]-1-metil-piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 2 -35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 12 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,80 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,32 - 6,02 (m, 1 H), 4,58 - 4,50 (m, 2 H), 4,30 - 4,24 (m, 1 H), 3,20 - 3,14 (m, 2 H), 2,90 - 2,76 (m, 8 H), 2,71 - 2,63 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,12 - 2,03 (m, 6 H), 1,59 - 1,50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 523,2 Exemplo 37. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia
[00905] Etapa 1: 4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) em DMF (50 ml) foram adicionados 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (6,51 ml, 66,3 mmol) e Cs2CO3 (17,29 g, 53,1 mmol). A RM foi agitada a 60 °C durante 18 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas em Na2SO4 e filtradas. O resíduo foi purificado por FCC (10 - 25 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido amarelo claro (Y = 30 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,30 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 4,81 - 4,73 (m, 2H).
[00906] Etapa 2: 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-amina. A uma solução de 4-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol (2,0 g, 10,25 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob atmosfera de H2 em rt durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom avermelhado (Y = 100 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,21 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,59 - 4,50 (m, 2 H), 3,41 (s, 2H).
[00907] Etapa 3: trifluoroacetato de 1-metil-N-[1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-il]piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-amina e 1- metilpiperidin-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 250 x 50 mm 10 µm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 20 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 44 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,43 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 4,82 - 4,78 (m, 2 H), 3,57 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3,27 - 3,21 (m, 1 H), 3,08 (t, J = 13 Hz, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 2,26 (d, J = 14 Hz, 2 H), 1,71 - 1,61 (m, 2H).
[00908] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-4-il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-[1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazol-4-il]piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (hidróxido de amônio 0,05 % v/v) - ACN]; B: 2 - 38 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 6 %).
H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,86 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,00 - 4,90 (m, 2 H), 4,27 - 4,24 (m, 1 H), 3,18 - 3,13 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,70 - 2,64 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,13 - 2,05 (m, 6 H), 1,57 - 1,48 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 541,2 Exemplo 38. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il](1-metilpiperidin-4- il)sulfamoil}ureia
[00909] Etapa 1: trifluoroacetato de N-[1-(2-metoxietil) pirazol-4- il]-1-metil-piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(2-metoxietil)pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 29) e 1-metilpiperidin-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 10 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo marrom pálido (Y = 48 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,84 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 4,32 - 4,24 (m, 2 H), 3,75 - 3,69 (m, 2 H), 3,65 - 3,52 (m, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,13 - 3,06 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,32 - 2,21 (d, 2 H), 2,00 - 1,89 (m, 2H).
[00910] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il](1-metilpiperidin-4- il)sulfamoil}ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-[1-(2-metoxietil) pirazol-4-il]-1-metil-piperidin-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (hidróxido de amônio
0,05 % v/v) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 3 %). 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,27 - 4,23 (m, 3 H), 3,71 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,18 - 3,10 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,67 - 2,60 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,10 - 2,03 (m, 6 H), 1,59 - 1,50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 517,2 Exemplo 39. sal de sódio de 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00911] Etapa 1: 1-ciclopropil-4-nitro-pirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (2,0 g, 17,7 mmol) em DCE (50 ml) foram adicionados ácido ciclopropilborônico (3,04 g, 35,4 mmol), 4-terc-butil- 2-(4-terc-butil-2-piridil)piridina (4,75 g, 17,7 mmol), Na2CO3 (3,75 g, 35,4 mmol) e CuSO4 (2,71 ml, 17,7 mmol). A RM foi aquecida a 70 °C durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc (50 ml) e H2O (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml), e as orgânicas combinadas lavadas com salmoura (50 ml), secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por FCC (5 - 33 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 41 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 8,20 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3,71 - 3,66 (m, 1 H), 1,21 - 1,13 (m, 4H).
[00912] Etapa 2: 1-ciclopropilpirazol-4-amina. A uma solução de
1-ciclopropil-4-nitro-pirazol (700 mg, 4,57 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (100 mg) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi em seguida agitada em rt sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo roxo (Y = 99 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ = 7,13 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 3,51 - 3,45 (m, 1 H), 2,86 - 2,75 (m, 2 H), 1,08 - 1,04 (m, 2 H), 0,97 - 0,92 (m, 2H).
[00913] Etapa 3: trifluoroacetato de N-(1-ciclopropilpirazol-4-il)- 1-metil-piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-ciclopropilpirazol-4-amina e 1-metilpiperidin-4-ona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Innoval ods-2 250 x 80 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 9 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 46 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,80 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 3,67 - 3,52 (m, 3 H), 3,50 - 3,45 (m, 1 H), 3,14 - 3,05 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,32 - 2,24 (m, 2 H), 1,90 - 1,80 (m, 2 H), 1,10 - 1,03 (m, 4H).
[00914] Etapa 4: sal de sódio de 1-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-(1-ciclopropilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano- Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5 -35%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 4%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,27 - 4,21 (m, 1 H), 3,66 - 3,61 (m, 1 H), 3,20 - 3,12 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,68 - 2,60 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,11 -
2,02 (m, 6 H), 1,57 - 1,48 (m, 2 H), 1,07 - 1,02 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 499,2 Exemplo 40. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)(1H-pirazol-4-il)sulfamoil]ureia
[00915] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-metil-N-(1H-pirazol-4- il)piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1H- pirazol-4-amina e 1-metilpiperidin-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Acchrom C18ME 250 x 50 mm 7 µm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; 23 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 34%). 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,82 (s, 2 H), 3,51 - 3,45 (m, 1 H), 3,18 - 3,01 (m, 2 H), 2,88 - 2,75 (m, 5 H), 2,42- 2,15 (m, 2 H), 2,10 - 1,85 (m, 2H).
[00916] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)(1H-pirazol-4- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-(1H-pirazol-4-il)piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro UniSil 5- 100 C18 Ultra 100 x 250 mm 5 µm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 3%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,82 - 7,45 (br. s, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 4,38 - 4,22 (m, 1 H), 3,21 - 3,12 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,72 - 2,61 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,15 - 2,01 (m, 6 H), 1,63 - 1,48 (m, 2H). LC-MS (ESI):
m/z: [M+H]+ = 459,2 Exemplo 41. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(oxan-4-il)[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil]ureia
[00917] Etapa 1: 4-nitro-1-(oxetan-3-il)pirazol. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,2 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado 3- iodooxetano (8,14 g, 44,2 mmol) e Cs2CO3 (21,6 g, 66,3 mmol), em seguida a mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 50 ml). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por FCC (9 - 33% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 84 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,32 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 5,55 - 5,41 (m, 1 H), 5,14 - 5,01 (m, 4H).
[00918] Etapa 2: 1-(oxetan-3-il)pirazol-4-amina. A uma solução de 4-nitro-1-(oxetan-3-il)pirazol (1,2 g, 7,09 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C 10% (300 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 3 h. A RM foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido roxo (Y = 99 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,36 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,44 - 5,34 (m, 1 H), 5,03 - 4,92 (m, 4 H), 3,31 (s, 2H).
[00919] Etapa 3: 1-(oxetan-3-il)-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-
amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(oxetan-3- il)pirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo vermelho pálido (Y = 76 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,40 (s,1 H), 7,28 (s, 1 H), 5,47 - 5,35 (m, 1 H), 5,07 - 4,89 (m, 4 H), 3,98 - 3,94 (m, 2 H), 3,49 - 3,42 (m, 2 H), 3,15 - 3,04 (m, 1 H), 1,98 - 1,90 (m, 2 H), 1,50 - 1,36 (m, 2H).
[00920] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(oxan-4-il)[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-(oxetan-3-il)-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5 µm 100 x 250 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,88 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,62 - 5,50 (m, 1 H), 5,03 (d, J = 7 Hz, 4 H), 4,40 - 4,28 (m, 1 H), 3,96 - 3,86 (m, 2 H), 3,52 - 3,42 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,14 - 2,02 (m, 4 H), 1,93 - 1,84 (m, 2 H), 1,48 - 1,45 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 502,2 Exemplo 42. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia
[00921] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-metil-N-[1-(oxetan-3- il)pirazol-4-il]piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-(oxetan-3-il)pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 41) e 1-metilpiperidin-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna 10 µm C18 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 10 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo pálido (Y = 52 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,93 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 5,63 - 5,46 (m, 1 H), 5,07 - 4,96 (m, 4 H), 3,69 - 3,52 (m, 3 H), 3,17 - 3,03 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,36 - 2,24 (m, 2 H), 1,99 - 1,80 (m, 2H).
[00922] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metilpiperidin-4-il)[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-[1-(oxetan-3-il)pirazol-4-il]piperidin-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano- Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5 µm 100 x 250 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 3 - 32 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 3 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,86 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,59 - 5,47 (m, 1 H), 5,07 - 4,95 (m, 4 H), 4,34 - 4,19 (m, 1 H), 3,20 - 3,12 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,73 - 2,55 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,14 - 2,01 (m, 6 H), 1,65 - 1,45 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 515,2 Exemplo 43. sal de sódio de 1-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol- 4-il}(oxan-4-il)sulfamoil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00923] Etapa 1: N,N-dimetil-2-(4-nitropirazol-1-il)etanamina. A uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (3,0 g, 26,53 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (5,73 g, 39,80 mmol) e Cs2CO3 (12,97 g, 39,80 mmol). A RM foi agitada a 90°C durante 3 h, em seguida o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc (50 ml) e H 2O (50 ml). A fase aquosa também foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml), e as orgânicas combinadas lavadas com salmoura (50 ml), secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (25 - 85 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 39 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,29 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 4,23 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,28 (s, 6H).
[00924] Etapa 2: 1-[2-(dimetilamino)etil]pirazol-4-amina. A uma solução de N,N-dimetil-2-(4-nitropirazol-1-il)etanamina (1,2 g, 6,51 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C 10% (100 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes, em seguida a mistura foi agitada sob atmosfera de H2 em rt durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo roxo (Y = 100 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,24 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 4,13 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,73 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,25 (s, 6H).
[00925] Etapa 3: 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-tetra-hidropiran-4-il- pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-[2- (dimetilamino)etil]pirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um óleo incolor (Y = 78%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,35 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 4,43 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,99 - 3,92 (m, 2 H), 3,57 - 3,52 (m, 2 H), 3,51 - 3,43 (m, 2 H), 3,15 - 3,05 (m, 1 H), 2,87 (s, 6 H), 1,97 - 1,91 (m, 2 H), 1,53 - 1,35 (m, 2H).
[00926] Etapa 4: sal de sódio de 1-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H- pirazol-4-il}(oxan-4-il)sulfamoil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-[2-(dimetilamino)etil]-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 3 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,80 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,40 - 4,25 (m, 3 H), 3,92 (dd, J = 4, 11 Hz, 2 H), 3,48 (t, J = 11 Hz, 2 H), 3,03 (t, J = 6 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,49 (s, 6 H), 2,13 - 2,03 (m, 4 H), 1,91 - 1,85 (m, 2 H), 1,56 - 1,41 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 517,2 Exemplo 44. sal de sódio de 1-[(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[00927] Etapa 1: 1-ciclobutil-4-nitro-pirazol. A uma solução de 4- nitro-1H-pirazol (5 g, 44,22 mmol) em DMF (50 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral (3,54 g, 88,44 mmol), e em seguida bromociclobutano (4,17 ml, 44,22 mmol). A RM foi aquecida a 60°C durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 50 ml). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas em Na2SO4 e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por FCC (10 - 25 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo incolor (Y = 15 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,17 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 4,86 - 4,70 (m, 1 H), 2,62 - 2,46 (m, 4 H), 2,04 - 1,84 (m, 2H).
[00928] Etapa 2: 1-ciclobutilpirazol-4-amina. A uma solução de 1- ciclobutil-4-nitro-pirazol (1,0 g, 5,98 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C 10% (100 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom (Y = 97 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,17 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,71 - 4,55 (m, 1 H), 2,88 (br, 2 H), 2,53 - 2,39 (m, 4 H), 1,90 - 1,74 (m, 2H).
[00929] Etapa 3: trifluoroacetato de N-(1-ciclobutilpirazol-4-il)-1- metil-piperidin-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-ciclobutilpirazol-4-amina e 1-metilpiperidin-4-ona. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 0 - 5 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 79 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,75 - 7,57 (m, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 1 H), 4,79 - 4,73 (m, 1 H), 3,64 - 3,56 (m, 2 H), 3,47 - 3,38 (m, 1 H), 3,13 - 3,02 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,55 - 2,41 (m, 4 H), 2,31 - 2,25 (m, 2 H), 1,92 - 1,69 (m, 4H).
[00930] Etapa 4: sal de sódio de 1-[(1-ciclobutil-1H-pirazol-4- il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-(1-ciclobutilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil
8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 3 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 5 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,84 - 4,73 (m, 1 H), 4,31 - 4,18 (m, 1 H), 3,19 - 3,11 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,63 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,55 - 2,41 (m, 7 H), 2,13 - 2,02 (m, 6 H), 1,93 - 1,83 (m, 2 H), 1,61 - 1,50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 513,2 Exemplo 45. sal de sódio de 1-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il](1- metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)ureia
[00931] Etapa 1: terc-butil 4-[(1-metilpirazol-4- il)amino]piperidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 4-oxopiperidina-1- carboxilato para produzir o composto título como um óleo marrom (Y = 28 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,21 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 4,09 - 3,95 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,06 - 2,97 (m, 1 H), 2,96 - 2,80 (m, 2 H), 2,00 - 1,88 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,34 - 1,20 (m, 2H).
[00932] Etapa 2: cloridrato de N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-4- amina. A mistura de terc-butil 4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piperidina-1- carboxilato (3,0 g, 10,70 mmol) e HCl 4 M em EtOAc (60 ml) foi agitada em rt durante 12 h. O sólido resultante foi coletado por filtração para produzir o composto título como um sólido vermelho pálido (Y = 99 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,07 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,84 - 3,74 (m, 1 H), 3,60 - 3,52 (m, 2 H), 3,17 - 3,06 (m, 2 H), 2,35 - 2,25 (m, 2 H), 2,05 - 1,97 (m, 2H).
[00933] Etapa 3: trifluoroacetato de 1-(2,2-difluoroetil)-N-(1- metilpirazol-4-il)piperidin-4-amina. A uma solução de cloridrato de N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-4-amina (1,20 g, 5,55 mmol) em DMF (10 ml) resfriada a 0°C foram adicionados 1,1-difluoro-2-iodo-etano (440 µl, 4,99 mmol) e K2CO3 (1,15 g, 8,32 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 2 h, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 10 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 35%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,75 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,39 (t, J = 54 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,51 - 3,18 (m, 5 H), 2,98 - 2,62 (m, 2 H), 2,12 - 1,92 (m, 2 H), 1,65- 1,55 (m, 2H).
[00934] Etapa 4: sal de sódio de 1-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin- 4-il](1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-(2,2-difluoroetil)-N-(1- metilpirazol-4-il)piperidin-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano- Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 3 - 33 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 8 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,03 - 5,73 (m,1 H), 4,19 - 4,01 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,00 - 2,92 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,72 - 2,62 (m, 2 H), 2,32 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,13 - 2,02 (m, 4 H), 1,95 - 1,85 (m, 2 H), 1,56 - 1,40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 523,2
Exemplo 46. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[2-(morfolin-4-il)etil]sulfamoil]ureia
[00935] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-metil-N-(2- morfolinoetil)pirazol-4-amina. A uma solução de 1-metilpirazol-4- amina (400 mg, 4,12 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados 4-(2- cloroetil)morfolina (616 mg, 4,12 mmol), Cs2CO3 (2,01 g, 6,18 mmol) e KI (684 mg, 4,12 mmol). A RM foi agitada a 100°C durante 12 h, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 4 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo marrom (Y = 13%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,30 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 3,95 - 3,90 (m, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 3,40 - 3,33 (m, 8H).
[00936] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[2-(morfolin-4- il)etil]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-(2- morfolinoetil)pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 2 - 32 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,99 - 3,92 (m, 2 H), 3,92 - 3,83 (m, 7 H), 3,27 - 3,20 (br. s, 4 H), 3,12 - 3,06 (m, 2
H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,82 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,14 - 2,02 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 489,2 Exemplo 47. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-2-oxopiperidin-4- il)sulfamoil]ureia
[00937] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-metil-4-[(1-metilpirazol-4- il)amino]piperidin-2-ona. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e 1-metilpiperidina-2,4-diona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 10 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo pálido (Y = 47%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,94 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,91 - 3,81 (m, 1 H), 3,51 - 3,38 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,82 - 2,73 (m, 1 H), 2,49 - 2,40 (m, 1 H), 2,33 - 2,23 (m, 1 H), 2,01 - 1,88 (m, 1H).
[00938] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-2-oxopiperidin-4- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piperidin-2-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 13 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,69 - 4,55 (m, 1 H), 3,90 (s, 3
H), 3,45 - 3,40 (m, 1 H), 2,92 - 2,79 (m, 11 H), 2,74 - 2,66 (m, 1 H), 2,28 - 2,16 (m, 2 H), 2,14 - 2,01 (m, 5 H), 1,70 - 1,55 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,1 Exemplo 48. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(oxan-4-il)(1H-pirazol-4-il)sulfamoil]ureia
[00939] Etapa 1: trifluoroacetato de N-tetra-hidropiran-4-il-1H- pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1H- pirazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 10 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 53%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,89 (s, 2 H), 4,03 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,68 - 3,58 (m, 1 H), 3,46 - 3,38 (m, 2 H), 2,00 - 1,91 (m, 2 H), 1,76 - 1,62 (m, 2H).
[00940] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(oxan-4-il)(1H-pirazol-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-tetra-hidropiran-4-il-1H-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 2 - 32 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 13%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,75 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,44 - 4,32 (m, 1 H), 3,91 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,48 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,15 -
2,02 (m, 4 H), 1,94 - 1,85 (m, 2 H), 1,51 - 1,38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 446,2 Exemplo 49. sal de sódio de 3-[3,5-bis(propan-2-il)fenil]-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]ureia
[00941] Etapa 1: 3,5-diisopropenilanilina. A uma solução de 3,5- dibromoanilina (5,0 g, 19,9 mmol) em dioxano (50 ml) e H2O (5 ml) foram adicionados 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10,19 ml,53,8 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (729 mg, 1,00 mmol) e Cs2CO3 (19,48 g, 59,8 mmol) em rt sob N2. A reação foi agitada a 100 °C durante 12 h sob N2. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi vertido em água (50 ml) e agitado durante 0,5 h. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por FCC (17 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 78 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,76 (s, 1 H), 6,64 (s, 2 H), 5,23 (s, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 2,06 (s, 6H).
[00942] Etapa 2: 3,5-diisopropilanilina. A uma solução de 3,5- diisopropenilanilina (1,0 g, 5,77 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (200 mg) em rt sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi em seguida agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 3 h. A RM foi filtrada, e o sólido foi lavado com MeOH (100 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo. O cru foi purificado por FCC (17 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo (Y = 44 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,25 (s, 3 H), 4,86 (s, 2 H), 2,70 - 2,62 (m, 2 H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 12H).
[00943] Etapa 3: cloreto de N-[(3,5- diisopropilfenil)carbamoil]sulfamoíla. A uma solução de cloreto de N-(oxometileno)sulfamoíla (50 µl, 0,58 mmol) em éter isopropílico (1 ml) resfriada a -15 °C foi adicionada a solução de 3,5-diisopropilanilina (103 mg, 0,58 mmol) em éter isopropílico (1 ml). A mistura foi agitada a -15°C durante 0,5 h para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico (2 ml). A mistura foi usada para a próxima etapa diretamente (Y = 100 %). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 315,3
[00944] Etapa 4: sal de sódio de 3-[3,5-bis(propan-2-il)fenil]-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de N-[(3,5- diisopropilfenil)carbamoil]sulfamoíla e 1-metil-N-(1-metilpirazol-4- il)piperidin-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 2). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 2 - 32 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 10%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 4,45 - 4,27 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,30 - 3,26 (m, 2 H), 2,95 - 2,76 (m, 4 H), 2,63 (s, 3 H), 2,20 - 2,12 (m, 2 H), 1,66 - 1,51 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 7 Hz, 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 477,3 Exemplo 50. sal de sódio de 1-[(1-etilpirrolidin-3-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[00945] Etapa 1: terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]pirrolidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 3-oxopirrolidina-1- carboxilato para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 5,29 - 5,21 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,80 - 3,69 (m, 1 H), 3,48 - 3,40 (m, 1 H), 3,35 - 3,22 (m, 2 H), 3,07 - 3,01 (m, 1 H), 1,81 - 1,75 (m, 2 H), 1,39 (s, 9H).
[00946] Etapa 2: cloridrato de 1-metil-N-pirrolidin-3-il-pirazol-4- amina. A uma solução de terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]pirrolidina-1-carboxilato (5,0 g, 18,77 mmol) foi adicionado HCl 4 M em EtOAc (51,6 ml). A RM foi agitada em rt durante 1 h. A solução foi filtrada, e o sólido resultante secado para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 100 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 8,05 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,69 - 3,67 (m, 1 H), 3,59 - 3,54 (m, 2 H), 3,44 - 3,40 (m, 2 H), 2,45 - 2,34 (m, 2 H).
[00947] Etapa 3: trifluoroacetato de N-(1-etilpirrolidin-3-il)-1- metil-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando cloridrato de 1-metil-N-pirrolidin-3-il-pirazol-4-amina e acetaldeído. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 25 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 24 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,91 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,87 - 3,84 (m, 1 H), 3,69 - 3,60 (m, 1 H), 3,20 -
3,09 (m, 4 H), 2,89 - 2,84 (m, 1 H), 2,43 - 2,40 (m, 1 H), 2,22 - 2,10 (m, 1 H), 1,83 - 1,80 (m, 1 H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).
[00948] Etapa 4: sal de sódio de 1-[(1-etilpirrolidin-3-il)(1-metil- 1H-pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-(1-etilpirrolidin-3-il)-1-metil-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8- 120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 3 - 33 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 3 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,73 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,02 - 4,97 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,65 - 3,51 (m, 1 H), 3,21 - 2,99 (m, 5 H), 2,89 - 2,78 (m, 8 H), 2,40 - 2,25 (m, 1 H), 2,10 - 1,94 (m, 5 H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 51. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(propan-2-il)pirrolidin-3- il]sulfamoil]ureia
[00949] Etapa 1: trifluoroacetato de N-(1-isopropilpirrolidin-3-il)- 1-metil-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando cloridrato de 1-metil-N-pirrolidin-3-il-pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 50) e acetona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 25 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 52 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,05 - 9,96 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,89 - 3,83 (m, 1 H), 3,65 - 3,50 (m, 1 H), 3,49 - 3,41 (m, 1 H), 3,33 - 3,14 (m, 2 H), 2,44 - 2,38 (m, 2 H), 1,84 - 1,80 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 3 Hz, 6H).
[00950] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(propan-2-il)pirrolidin-3- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-1-metil-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 3 - 33 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 5 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,97 - 4,92 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,64 - 3,54 (m, 1 H), 3,20 - 3,12 (m, 4 H), 2,89 - 2,79 (m, 8 H), 2,34 - 2,24 (m, 1 H), 2,11 - 2,07 (m, 4 H), 1,99 - 1,88 (m, 1 H), 1,32 - 1,23 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,2 Exemplo 52. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(propan-2-il)piperidin-3- il]sulfamoil]ureia
[00951] Etapa 1: cloridrato de N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3- amina. Uma solução de terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 7,13 mmol) (para síntese,
consulte o Exemplo 62) em HCl 4M em EtOAc (21,4 ml) foi agitada em rt durante 1 h. A solução foi filtrada para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 78 %).
[00952] Etapa 2: trifluoroacetato de 1-isopropil-N-(1-metilpirazol-4- il)piperidin-3-amina. O procedimento geral A foi seguido usando cloridrato de N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina e acetona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna 10 µm C18 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 5 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 64 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,49 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,56 - 3,53 (m, 1 H), 3,44 - 3,33 (m, 3 H), 2,89 - 2,79 (m, 1 H), 2,70 - 2,63 (m, 1 H), 2,03 - 1,92 (m, 2 H), 1,73 - 1,70 (m, 1 H), 1,40 - 1,37 (m, 1 H), 1,25 - 1,22 (m, 6H). Um NH não visto.
[00953] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(propan-2-il)piperidin-3- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-isopropil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 3 -33 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 10 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,66 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,45 - 4,35 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,66 - 3,58 (m, 1 H), 3,20 - 3,10 (m, 1 H), 2,88 - 2,75 (m, 8 H), 2,65 - 2,50 (m, 2 H), 2,10 - 1,92 (m, 6 H), 1,85 - 1,70 (m, 1 H), 1,32 - 1,20 (m, 8H). NH não observado. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501,2 Exemplo 53. sal de sódio de 3-(3,5-dietilfenil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]ureia
[00954] Etapa 1: 3,5-dietenilanilina. A uma solução de 3,5- dibromoanilina (5,0 g, 19,9 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e H2O (5 ml) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (9,13 ml, 53,8 mmol), Cs2CO3 (19,5 g, 59,8 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (729 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C sob N 2 durante 5 h. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi vertido em água (60 ml), e a mistura resultante agitada durante 0,5 h. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O cru foi purificado por FCC (17 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo (Y = 17 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,71 (s, 1 H), 6,60 - 6,52 (m, 4 H), 5,70 - 5,64 (m, 2 H), 5,17 (d, J = 12 Hz, 2 H), 5,10 - 5,06 (m, 2H).
[00955] Etapa 2: 3,5-dietilanilina. A uma solução de 3,5- dietenilanilina (600 mg, 4,13 mmol) em MeOH (8 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (200 mg), e a mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) durante 2 h. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (25 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo verde (Y = 18%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,22 - 6,18 (m, 3 H), 4,82 (s, 2 H), 2,44 - 2,37 (m, 4 H), 1,14 - 1,09 (m, 6H).
[00956] Etapa 3: cloreto de {[(3,5- dietilfenil)carbamoil]amino}sulfonila. O procedimento geral D foi seguido usando 3,5-dietilanilina para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 287,3
[00957] Etapa 4: sal de sódio de 3-(3,5-dietilfenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(3,5- dietilfenil)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-(1- metilpirazol-4-il)piperidin-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 2). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 3 -33 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,65 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,07 (s, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 4,31 - 4,25 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,23 (d, J = 12 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,63 - 2,53 (m, 7 H), 2,13 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1,64 - 1,51 (m, 2 H), 1,21 (t, J = 8 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 449,2 Exemplo 54. sal de sódio de 1-({1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il}(1-metil- 1H-pirazol-4-il)sulfamoil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[00958] Etapa 1: trifluoroacetato de terc-butil N-(1-metilpirazol-4- il)quinuclidin-3-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1- metilpirazol-4-amina e quinuclidin-3-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 39 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,24 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,68 - 3,62 (m, 2 H), 3,36 - 3,27 (m, 4 H), 3,02 - 3,00 (m, 1 H), 2,29-
2,16 (m, 2 H), 2,12 - 2,06 (m, 1 H), 2,02 - 1,91 (m, 1 H), 1,89 - 1,79 (m, 1H).
[00959] Etapa 2: sal de sódio de 1-({1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il}(1- metil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de terc-butil N-(1-metilpirazol-4-il)quinuclidin-3-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 3 -33 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 30 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,69 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,54 - 4,52 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,68 - 3,60 (m, 1 H), 3,52 - 3,44 (m, 1 H), 3,42 - 3,34 (m, 1 H), 3,16 - 3,05 (m, 3 H), 2,90 - 2,78 (m, 8 H), 2,24 (s, 1 H), 2,09 - 2,03 (m, 4 H), 1,99 - 1,89 (m, 3 H), 1,56 - 1,53 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 485,3 Exemplo 55. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)- 1-[(1-metilpiperidin-3-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4-il]sulfamoil]ureia
[00960] Etapa 1: terc-butil 3-[(1-isopropilpirazol-4- il)amino]piperidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-isopropilpirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 56) e terc-butil 3-oxopiperidina-1-carboxilato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Innoval ods-2 250 x 80 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 20 - 60 %, 20 min) para produzir o composto título como um líquido amarelo (Y = 17 %). 1H
RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,26 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,92 - 4,89 (m, 1 H), 4,44 - 4,34 (m, 1 H), 3,87 - 3,67 (m, 1 H), 3,15 - 2,90 (m, 3 H), 2,07 - 2,01 (m, 1 H), 1,76 - 1,73 (m, 1 H), 1,52 - 1,42 (m, 16 H), 1,27 - 1,25 (m, 1H).
[00961] Etapa 2: trifluoroacetato de N-(1-isopropilpirazol-4-il)-1- metil-piperidin-3-amina. A uma solução de terc-butil 3-[(1- isopropilpirazol-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato (550 mg, 1,78 mmol) em THF (7 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (677 mg, 17,8 mmol). A RM foi agitada a 75 °C durante 2 h. A RM foi permitida resfriar em rt e interrompida bruscamente com H 2O (0,66 ml) e solução de hidróxido de sódio a 10 % (0,66 ml). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 25 %, 20 min) para produzir o composto título como um líquido amarelo (Y = 32 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 223,4
[00962] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metilpiperidin-3-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-(1-isopropilpirazol-4-il)-1-metil-piperidin-3-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH 4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 25 - 35 %, 12 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 6 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,51 - 4,45 (m, 1 H), 4,37 - 4,31 (m, 1 H), 3,53 - 3,45 (m, 1 H), 3,06 - 3,00 (m, 1 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,82 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,57 (s, 3 H), 2,40 - 2,21 (m, 2 H), 2,10 - 1,98 (m, 5 H), 1,88 - 1,84 (m, 1 H), 1,79 - 1,69 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1,22 - 1,12 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501,3
Exemplo 56. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metilpirrolidin-3-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia
[00963] Etapa 1: 1-isopropil-4-nitro-pirazol. A uma solução de 4- nitro-1H-pirazol (10,0 g, 88,44 mmol) em THF (200 ml) foram adicionados propan-2-ol (8,12 ml, 106,1 mmol) e PPh3 (32,5 g, 123,8 mmol) em rt sob N2. A RM foi resfriada a 0 °C, em seguida DIAD (20,6 ml, 106,1 mmol) foi adicionado. A RM foi agitada em rt durante 12 h, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (9 - 20 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 58 %).
[00964] Etapa 2: 1-isopropilpirazol-4-amina. A uma solução de 1- isopropil-4-nitro-pirazol (3,0 g, 19,34 mmol) em MeOH (40 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10 % (600 mg). A RM foi purgada, em seguida agitada sob atmosfera de H2 a 1,05 kg/cm2 (15 psi) durante 2 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto título como um líquido marrom (Y = 99 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,23 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 4,40- 4 ,33 (m, 1 H), 1,42 (d, J = 6 Hz, 6H).
[00965] Etapa 3: terc-butil 3-[(1-isopropilpirazol-4- il)amino]pirrolidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-isopropilpirazol-4-amina e terc-butil 3-oxopirrolidina- 1-carboxilato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Innoval ods-2 250 x 80 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) -
ACN]; B: 27 - 57 %, 20 min) para produzir o composto título como um líquido amarelo (Y = 32 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 5,12 - 5,02 (m, 1 H), 3,85 - 3,77 (m, 1 H), 3,61 - 3,55 (m, 1 H), 3,48 - 3,41 (m, 2 H), 3,21 (dd, J = 4, 11 Hz, 1 H), 2,21 - 2,13 (m, 1 H), 1,92 - 1,78 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1,46 (s, 9H).
[00966] Etapa 4: 1-isopropil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)pirazol-4- amina. A uma solução de terc-butil 3-[(1-isopropilpirazol-4- il)amino]pirrolidina-1-carboxilato (600 mg, 0,204 mmol) em THF (10 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (774 mg, 0,204 mmol) em porções. A RM foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A mistura foi diluída com H2O (1 ml e NaOH 10 % (aq.) (1 ml). A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi usado para a próxima etapa diretamente.
[00967] Etapa 5: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metilpirrolidin-3-il)[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-isopropil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 8 - 38 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 5 %). 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,78 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 5,00 - 4,94 (m, 1 H), 4,52 - 4,45 (m, 1 H), 3,49 - 3,44 (m, 1 H), 3,13 - 3,03 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,70 (s, 3 H), 2,39 - 2,30 (m, 1 H), 2,10 - 1,99 (m, 6 H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,2 Exemplo 57. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilpirrolidin-3- il)metil]sulfamoil]ureia
[00968] Etapa 1: terc-butil 2-[[(1-metilpirazol-4- il)amino]metil]pirrolidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 3-formilpirrolidina-1- carboxilato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Innoval ods-2 250 x 80 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido vermelho (Y = 49 %). 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,94 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,64 - 3,57 (m, 1 H), 3,54 - 3,47 (m, 1 H), 3,41 (d, J = 7Hz, 2 H), 3,36 - 3,33 (m, 1 H), 3,13 - 3,01 (m, 1 H), 2,62 - 2,49 (m, 1 H), 2,18 - 2,07 (m, 1 H), 1,80 - 1,66 (m, 1 H), 1,46 (s, 9H).
[00969] Etapa 2: trifluoroacetato de 1-metil-N-[(1-metilpirrolidin- 3-il)metil]pirazol-4-amina. A mistura de terc-butil 3-[[(1-metilpirazol-4- il)amino]metil]pirrolidina-1-carboxilato (1,0 g, 3,57 mmol) em THF (5 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 três vezes. A RM foi resfriada a 0°C e tratada em porções com hidreto de alumínio de lítio (134 mg, 3,57 mmol). A mistura foi aquecida a 85 °C durante 5 h sob atmosfera de N2. A RM foi permitida resfriar em rt e tratada com água (0,13 ml) e NaOH aquoso 10 % (0,13 ml). A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]) para produzir o composto título como um óleo vermelho (Y = 54 %). 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ = 7,80 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,84 - 3,53 (m, 3 H), 3,49 - 3,38 (m, 2 H), 3,21 - 3,13 (m, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,88 - 2,73 (m, 1 H), 2,42 - 2,27 (m, 1 H), 2,04 - 1,90 (m, 1H).
[00970] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilpirrolidin-3- il)metil]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-[(1- metilpirrolidin-3-il)metil]pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 11%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,92 - 3,75 (m, 4 H), 3,68 - 3,42 (m, 3 H), 3,27 - 3,16 (m, 1 H), 3,15 - 3,06 (m, 1 H), 2,90 - 2,73 (m, 11 H), 2,69 - 2,55 (m, 1 H), 2,20 - 2,11 (m, 1 H), 2,09 -1,95 (m, 4 H), 1,91 - 1,83 (m, 1H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 58. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({2-metil-2-azaespiro[3.3]heptan-6- il})sulfamoil]ureia
[00971] Etapa 1: terc-butil 6-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 6-oxo-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido vermelho (Y = 63 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,90 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 3,99 -
3,87 (m, 8 H), 2,65 - 2,56 (m, 2 H), 2,44 - 2,34 (m, 2 H), 1,42 (s, 9H).
[00972] Etapa 2: trifluoroacetato de 2-metil-N-(1-metilpirazol-4- il)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-amina. A uma solução de terc-butil 6-[(1- metilpirazol-4-il)amino]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato (945 mg, 3,23 mmol) em THF (10 ml) resfriada 0°C foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (1,23 g, 32,3 mmol) em porções. A RM foi aquecida a 85°C durante 12 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com água (1,3 ml) e NaOH aquoso 10 % (1,3 ml). A mistura foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido vermelho (Y = 85 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 4,40 - 4,27 (m, 2 H), 4,10 - 4,03 (m, 2 H), 3,94 - 3,90 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 2,78 - 2,65 (m, 2 H), 2,55 - 2,39 (m, 2H).
[00973] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({2-metil-2- azaespiro[3.3]heptan-6-il})sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 2-metil-N-(1- metilpirazol-4-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 12 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,58 - 4,46 (m, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,76 (s, 2 H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,70 (s, 3 H), 2,57 - 2,46 (m, 2 H), 2,16 - 1,96 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 485,2 Exemplo 59. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilazetidin-3-il)sulfamoil]ureia
[00974] Etapa 1: terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]azetidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Innoval ods-2 350 x 100 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 3 - 35%, 23 min) para produzir o composto título como um sólido vermelho (Y = 37 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,12 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,50 - 4,47 (m, 1 H), 4,19 - 4,09 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 1,44 (s, 9H).
[00975] Etapa 2: trifluoroacetato de 1-metil-N-(1-metilazetidin-3- il)pirazol-4-amina. A uma solução de terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]azetidina-1-carboxilato (1,0 g, 2,73 mmol) em THF (10 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (1,04 g, 27,3 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,5 h, em seguida a mistura foi aquecida a 85 °C durante 2,5 h. A RM foi diluída com água (1 ml) e solução de NaOH 8 % (1 ml), em seguida a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 0 - 8%, 20 min) para produzir o composto título como um óleo vermelho (Y = 39 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,18 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,61 - 4,57 (m, 1 H), 4,24 - 4,08 (m, 3 H), 3,84 - 3,81 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,96 (s, 3H).
[00976] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-
indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilazetidin-3- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-(1-metilazetidin-3-il)pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Triart prep C18-s 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 3 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,00 - 4,96 (m, 1 H), 4,02 - 3,96 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,64 - 3,58 (m, 2 H), 2,88 - 2,84 (m, 4 H), 2,82 - 2,78 (m, 4 H), 2,57 (s, 3 H), 2,10 - 2,05 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 445,1 Exemplo 60. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-metil-2-(trifluorometil)piperidin-4- il]sulfamoil]ureia
[00977] Etapa 1: terc-butil 4-[(1-metilpirazol-4-il) amino]-2- (trifluorometil) piperidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 4-oxo-2- (trifluorometil)piperidina-1-carboxilato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 35 - 45 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 23%). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,17 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,80 - 4,69 (m, 1 H), 4,34 - 4,26 (m, 1 H), 3,87 - 3,80 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H),
3,10 - 3,03 (m, 1 H), 2,19 - 2,13 (m, 1 H), 2,09 - 2,01 (m, 1 H), 1,60 - 1,52 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H), 1,38 - 1,35 (m, 1H).
[00978] Etapa 2: trifluoroacetato de 1-metil-N-(1-metilpirazol-4- il)-2-(trifluorometil)piperidin-4-amina. A uma solução de terc-butil 4- [(1-metilpirazol-4-il)amino]-2-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato (250 mg, 0,72 mmol) em THF (3 ml) resfriada a 0°C foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (272 mg, 7,2 mmol). A RM foi aquecida a 90°C durante 3,5 h. A RM foi resfriada a 0°C e H2O (0,3 ml) foi adicionado para interromper bruscamente a reação. A RM foi em seguida diluída com NaOH aquoso 10% e agitada durante 10 min. A mistura foi filtrada, e o sólido lavado com 10:1 DCM/MeOH (20 ml) e filtrada novamente. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 20%, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 37 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,84 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,45 - 3,25 (m, 3 H), 3,09 - 3,01 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,14 - 2,03 (m, 1 H), 1,94 - 1,84 (m, 1 H), 1,64 - 1,48 (m, 2H).
[00979] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-metil-2- (trifluorometil)piperidin-4-il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-(1- metilpirazol-4-il)-2-(trifluorometil)piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 250 x 50 mm 10 µm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 40 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 8 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,85 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,17 - 4,11 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,93 - 2,90 (m, 1 H), 2,86 - 2,76 (m, 5 H), 2,72 - 2,69 (m, 4 H), 2,37 - 2,34 (m,
1 H), 2,20 (s, 3 H), 2,03 - 1,95 (m, 5 H), 1,76 - 1,70 (m, 1 H), 1,34 - 1,12 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 541,2 Exemplo 61. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3- il]sulfamoil]ureia
[00980] Etapa 1: terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4-il) amino]pirrolidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 42 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,08 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,56 - 4,50 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,63 - 3,53 (m, 1 H), 3,45 - 3,38 (m, 1 H), 3,28 - 3,23 (m, 1 H), 3,08 - 3,03 (m, 1 H), 2,05 - 1,97 (m, 1 H), 1,81 - 1,65 (m, 1 H), 1,49 - 1,45 (m, 1 H), 1,38 (s, 9H).
[00981] Etapa 2: cloridrato de 1-metil-N-pirrolidin-3-il-pirazol-4- amina. Uma solução de terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]pirrolidina-1-carboxilato (3,0 g, 11,26 mmol) em HCl 4M em EtOAc (2,82 ml, 11,26 mmol) foi agitada em rt durante 12 h. A solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 96 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,61 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,54 - 3,42 (m, 1 H), 3,35 - 3,17 (m, 3 H), 3,06 - 2,98 (m, 1 H), 2,18 - 2,09 (m, 1 H), 1,90 - 1,81 (m, 1H).
[00982] Etapa 3: 2,2,2-trifluoro-1-[3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]pirrolidin-1-il]etanona. A uma solução de cloridrato de 1-
metil-N-pirrolidin-3-il-pirazol-4-amina (608 mg, 3,01 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado 2,2,2-trifluoroacetato de etila (5,00 ml, 36,3 mmol). A RM foi agitada em rt durante 1 h. DIPEA (2,10 ml, 12,0 mmol) foi em seguida adicionado na solução. A mistura foi agitada em rt durante um adicional de 10 h. A RM foi concentrada, e o resíduo purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 22 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 19 %). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 263,1
[00983] Etapa 4: trifluoroacetato de 1-metil-N-[1-(2,2,2- trifluoroetil)pirrolidin-3-il]pirazol-4-amina. trifluoroacetato de 2,2,2- trifluoro-1-[3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]pirrolidin-1-il]etanona (270 mg, 0,72 mmol) foi adicionado em BH3-Me2S 10 M (3 ml). A mistura foi agitada em rt durante 23 h. A solução foi resfriada a 0°C e tratada gota a gota com MeOH (20 ml). A solução resultante foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 25 %, 23 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 58 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,87 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,01 - 3,95 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,38 (q, J = 10 Hz, 2 H), 3,00 - 2,86 (m, 3 H), 2,72 - 2,66 (m, 1 H), 2,19 - 2,11 (m, 1 H), 1,85 - 1,76 (m, 1H). Prótons de NH não observados.
[00984] Etapa 5: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(2,2,2- trifluoroetil)pirrolidin-3-il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-[1-(2,2,2- trifluoroetil)pirrolidin-3-il]pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 1 - 35 %, 30 min) para produzir o composto título como um sólido esbranquiçado (Y = 5 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,13 - 2,96 (m, 4 H), 2,88 - 2,77 (m, 8 H), 2,71 - 2,67 (m, 1 H), 2,65 - 2,53 (m, 2 H), 2,22 - 2,12 (m, 1 H), 2,10 - 2,02 (m, 4 H), 1,83 - 1,78 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 527,2 Exemplo 62. sal de sódio de 1-[(1-etilpiperidin-3-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[00985] Etapa 1: terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]piperidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 3-oxopiperidina-1- carboxilato para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 55%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,04 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,38 - 4,23 (m, 1 H), 3,89 - 3,79 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 2,92 - 2,61 (m, 2 H), 1,96 - 1,84 (m, 1 H), 1,66 - 1,63 (m, 1 H), 1,37 (s, 9 H), 1,34 - 1,27 (m, 2H).
[00986] Etapa 2: terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4-il)-(2,2,2- trifluoroacetil)amino]piperidina-1-carboxilato. A uma solução de terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]piperidina-1-carboxilato (3,0 g, 10,7 mmol) em DCM (20 ml) resfriada a 0°C foram adicionados trietilamina (2,23 ml, 16,1 mmol) e anidrido trifluoroacético (1,49 ml, 10,7 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto de reação cru foi purificado por FCC (0 - 100% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 52 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 4,21 - 4,14 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H),
2,87 - 2,81 (m, 1 H), 1,83 - 1,77 (m, 1 H), 1,65 - 1,59 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,18 - 1,07 (m, 4H).
[00987] Etapa 3: cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(1-metilpirazol-4- il)-N-(3-piperidil)acetamida. Uma solução de terc-butil 3-[(1- metilpirazol-4-il)-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 5,31 mmol) e HCl 4M em EtOAc (1,33 ml, 5,31 mmol) foi agitada em rt durante 3 h. A solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,99 (s, 1 H), 7,92 - 7,62 (br. s, 2 H), 7,52 (s, 1 H), 4,73 - 4,66 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,38 - 3,30 (m, 1 H), 3,14 - 3,06 (m, 1 H), 2,69 - 2,62 (m, 1 H), 2,49 - 2,43 (m, 1 H), 1,87 - 1,75 (m, 3 H), 1,36 - 1,26 (m, 1H).
[00988] Etapa 4: trifluoroacetato de N-(1-etil-3-piperidil)-2,2,2- trifluoro-N-(1-metilpirazol-4-il)acetamida. A uma solução de cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(1-metilpirazol-4-il)-N-(3- piperidil)acetamida (1,13 g, 3,62 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados iodoetano (579 µl, 7,24 mmol) e K2CO3 (1,00 g, 7,24 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 3 h, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 1 - 20%, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,69 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,72 - 4,65 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,61 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3,37 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,16 - 3,08 (m, 2 H), 2,74 - 2,59 (m, 2 H), 1,93 - 1,84 (m, 2 H), 1,78 - 1,68 (m, 1 H), 1,27 - 1,20 (m, 4H).
[00989] Etapa 5: trifluoroacetato de 1-etil-N-(1-metilpirazol-4- il)piperidin-3-amina. A uma solução de trifluoroacetato de N-(1-etil-3- piperidil)-2,2,2-trifluoro-N-(1-metilpirazol-4-il)acetamida (756 mg, 1,81 mmol) em MeOH (5 ml) e H2O (5 ml) foi adicionado NaOH (145 mg,
3,61 mmol). A RM foi agitada em rt durante 5 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 0 - 15%, 23min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 65 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,41 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,52 - 3,34 (m, 2 H), 3,24 - 3,00 (m, 4 H), 2,81 - 2,69 (m, 1 H), 2,02 - 1,89 (m, 2 H), 1,77 - 1,65 (m, 2 H), 1,32 - 1,18 (m, 4H).
[00990] Etapa 6: sal de sódio de 1-[(1-etilpiperidin-3-il)(1-metil- 1H-pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-etil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 1 - 33%, 25 min) para produzir o composto título como um sólido esbranquiçado (Y = 10 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,41 - 4,33 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,67 - 3,59 (m, 1 H), 3,23 - 3,15 (m, 1 H), 2,93 - 2,78 (m, 10 H), 2,52 - 2,25 (m, 2 H), 2,12 - 1,98 (m, 5 H), 1,94 - 1,85 (m, 1 H), 1,83 - 1,69 (m, 1 H), 1,31 - 1,18 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,2 Exemplo 63. sal de sódio de 1-{[2-(azetidin-1-il)etil](1-metil-1H- pirazol-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[00991] Etapa 1: trifluoroacetato de N-[2-(azetidin-1-il)etil]-1- metil-pirazol-4-amina. A uma solução de 1-metilpirazol-4-amina (406 mg, 4,18 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados 1-(2- cloroetil)azetidina (500 mg, 4,18 mmol), Cs2CO3 (2,04 g, 6,27 mmol) e KI (763 mg, 4,60 mmol). A RM foi agitada a 100°C durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 0 - 5%, 20 min) para produzir o composto título como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ ppm 7,20 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 4,29 - 4,02 (m, 4 H), 3,78 (s, 3 H), 3,37 - 3,33 (m, 2 H), 3,21 - 3,13 (m, 2 H), 2,69 - 2,34 (m, 2H).
[00992] Etapa 2: sal de sódio de 1-{[2-(azetidin-1-il)etil](1-metil- 1H-pirazol-4-il)sulfamoil}-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-[2-(azetidin-1-il)etil]-1-metil-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Triart prep C18-s 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 1 - 31%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 5 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,27 - 4,06 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,81 - 3,75 (m, 2 H), 3,28 - 3,22 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,53 - 2,40 (m, 2 H), 2,12 - 2,01 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459,2 Exemplo 64. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(propan-2-il)azetidin-3- il]sulfamoil]ureia
[00993] Etapa 1: terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4- il)amino]azetidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Innoval ods-2 350 x 100 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 3 - 35%, 23 min) para produzir o composto título como um sólido vermelho (Y = 58 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,24 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 4,22 - 4,14 (m, 2 H), 4,03 - 3,99 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,76 - 3,70 (m, 2 H), 1,44 (s, 9H).
[00994] Etapa 2: terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4-il)-(2,2,2- trifluoroacetil)amino]azetidina-1-carboxilato. A uma solução de terc-butil 3-[(1-metilpirazol-4-il)amino]azetidina-1-carboxilato (1,5 g, 5,95 mmol) e trietilamina (1,65 ml, 11,9 mmol) em DCM (15 ml) resfriada a 0°C foi adicionado gota a gota (2,2,2-trifluoroacetil)2,2,2- trifluoroacetato (0,99 ml, 7,13 mmol). A RM foi agitada a 0°C durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por FCC (0 - 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 63 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,94 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 5,23 - 5,16 (m, 1 H), 4,17 - 4,11 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,83 - 3,77 (m, 2 H), 1,38 (s, 9H).
[00995] Etapa 3: cloridrato de N-(azetidin-3-il)-2,2,2-trifluoro-N- (1-metilpirazol-4-il)acetamida. A mistura de terc-butil 3-[(1- metilpirazol-4-il)-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]azetidina-1-carboxilato (1,0 g, 2,16 mmol) em HCl 4M em EtOAc (10 ml) foi agitada em rt durante 23 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 20 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 49 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,94 (s, 1 H),
7,64 (s, 1 H), 5,32 (q, J = 8 Hz, 1 H), 4,28 - 4,22 (m, 2 H), 4,16 - 4,11 (m, 2 H), 3,96 (s, 3H).
[00996] Etapa 4: cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(1- isopropilazetidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-4-il)acetamida. O procedimento Geral A foi seguido usando cloridrato de N-(azetidin-3- il)-2,2,2-trifluoro-N-(1-metilpirazol-4-il)acetamida e acetona para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 89 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,91 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 5,03 - 4,99 (m, 1 H), 4,04 - 3,96 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,92 - 3,86 (m, 1 H), 3,60 - 3,47 (m, 2 H), 1,06 (d, J = 6 Hz, 6H).
[00997] Etapa 5: trifluoroacetato de N-(1-isopropilazetidin-3-il)- 1-metil-pirazol-4-amina. A uma solução de cloridrato de 2,2,2- trifluoro-N-(1-isopropilazetidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-4-il)acetamida (254 mg, 0,78 mmol) em MeOH (1,5 ml) e H2O (1,5 ml) foi adicionado NaOH (62 mg, 1,55 mmol). A mistura foi agitada em rt durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 5%, 20 min) para produzir o composto título como um incolor líquido (Y = 67 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,22 - 7,14 (m, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,50 - 4,42 (m, 1 H), 4,34 - 4,26 (m, 1 H), 4,14 - 4,10 (m, 1 H), 4,01 - 3,94 (m, 1 H), 3,93 - 3,84 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,45 - 3,38 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6 Hz, 6H).
[00998] Etapa 6: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(propan-2-il)azetidin-3- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-(1-isopropilazetidin-3-il)-1-metil-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 1
- 30 %, 25 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 11 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 5,09 - 5,05 (m, 1 H), 4,21 - 4,11 (m, 2 H), 3,88- 3,82 (m, 5 H), 3,16 - 3,08 (m, 1 H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,11 - 2,01 (m, 4 H), 1,11 (d, J = 6 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 65. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4- il]sulfamoil]ureia
[00999] Etapa 1: 2,2,2-trifluoro-1-[4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]- 1-piperidil]etanona. A uma solução de cloridrato de N-(1-metilpirazol- 4-il) piperidin-4-amina (800 mg, 3,69 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 45) em MeOH (8 ml) foram adicionados 2,2,2-trifluoroacetato de etila (6,66 ml, 48,3 mmol) e DIPEA (1,29 ml, 7,38 mmol). A RM foi agitada em rt durante 10 h. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 30%, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 85 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,90 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,35 - 4,27 (m, 1 H), 3,94 - 3,86 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,60 - 3,50 (m, 1 H), 3,27 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,92 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,08 - 1,98 (m, 2 H), 1,53 - 1,37 (m, 2H). NH não observado.
[001000] Etapa 2: trifluoroacetato de N-(1-metilpirazol-4-il)-1-(2, 2, 2-trifluoroetil) piperidin-4-amina. A uma solução de 2,2,2-trifluoro-1- [4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-1-piperidil]etanona (870 mg, 3,15 mmol) foi adicionado BH3-Me2S 10 M (10 ml). A mistura foi agitada em rt durante 24 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de MeOH (10 ml) a 0°C, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 25%, 20 min) para produzir o composto título (Y = 10 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,98 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,34 - 3,20 (m, 3 H), 3,01 - 2,93 (m, 2 H), 2,39 (t, J = 12 Hz, 2 H), 1,89 - 1,81 (m, 2 H), 1,59 - 1,49 (m, 2H). Prótons de NH não observados.
[001001] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-(1-metilpirazol-4-il)- 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 40 %, 30 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 10 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,17 - 4,02 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,04 - 2,93 (m, 4 H), 2,91 - 2,77 (m, 8 H), 2,48 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,13 - 2,03 (m, 5 H), 1,94 - 1,84 (m, 2 H), 1,54 - 1,41 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 541,2 Exemplo 66. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({2-oxaespiro[3.3]heptan-6- il})sulfamoil]ureia
[001002] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-metil-N-(2- oxaespiro[3.3]heptan-6-il)pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e 2-oxaespiro[3.3]heptan-6- ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]) para produzir o composto título como um óleo vermelho (Y = 36 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,10 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,82 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,20 (d, J = 6 Hz, 2 H), 1,87 - 1,81 (m, 2H).
[001003] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({2-oxaespiro[3.3]heptan-6- il})sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-il)pirazol-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC- Actus Triart C18 5 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH 4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 1 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 1 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,25 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 3,97 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,15 (s, 2 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,09 - 2,01 (m, 4 H), 1,93 - 1,86 (m, 2 H), 1,65 - 1,58 (m, 2H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 472,2 Exemplo 67. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilazepan-4-il)sulfamoil]ureia
[001004] Etapa 1: terc-butil 4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]azepano- 1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1- metilpirazol-4-amina e terc-butil 4-oxoazepano-1-carboxilato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Innoval ods-2 250 x 80 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 5 - 38 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido vermelho (Y = 33 %). 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,16 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,52 - 3,45 (m, 1 H), 3,43 - 3,40 (m, 1 H), 3,39 - 3,36 (m, 1 H), 3,27 - 3,25 (m, 1 H), 3,01 - 2,96 (m, 1 H), 2,06 - 1,96 (m, 1 H), 1,95 - 1,87 (m, 1 H), 1,86 - 1,78 (m, 1 H), 1,62 - 1,53 (m, 3 H), 1,47 (s, 9H).
[001005] Etapa 2: trifluoroacetato de 1-metil-N-(1-metilpirazol-4- il)azepan-4-amina. A uma solução de terc-butil 4-[(1-metilpirazol-4- il)amino]azepano-1-carboxilato (1,0 g, 3,40 mmol) em THF (10 ml) resfriada a 0°C foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,93 g, 24,5 mmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 0,5 h, em seguida aquecida a 85°C durante 2,5 h. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com água (1 ml) e solução de NaOH aquosa 8 % (1 ml). A mistura foi filtrada, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 5 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 37 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,69 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,59 - 3,48 (m, 3 H), 3,21 - 3,04 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,56 - 1,81 (m, 6H).
[001006] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilazepan-4- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)azepan-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: YMC-Actus Triart C18 5 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH 4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 15 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,69 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,43 - 4,38 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,16 - 3,09 (m, 4 H), 2,95 - 2,76 (m, 8 H), 2,71 (s, 3 H), 2,42 - 2,28 (m, 1 H), 2,25 - 2,12 (m, 1 H), 2,05 - 1,95 (m, 4 H), 1,86 - 1,78 (m, 3 H), 1,62 - 1,58 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,2 Exemplo 68. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilpirrolidin-2- il)metil]sulfamoil]ureia
[001007] Etapa 1: terc-butil 2-[[(1- metilpirazol-4- il)amino]metil]pirrolidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e terc-butil 2-formilpirrolidina-1- carboxilato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 28 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,20 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,01 - 3,91 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,38 - 3,30 (m, 2 H), 3,18 - 3,10 (m, 1 H), 2,90 - 2,85 (m, 1 H), 1,95 - 1,75
(m, 4 H), 1,47 (s, 9H).
[001008] Etapa 2: trifluoroacetato de 1-metil-N- [(1-metilpirrolidin- 2-il)metil]pirazol-4-amina. A uma solução de terc-butil 2-[[(1- metilpirazol-4-il)amino]metil]pirrolidina-1-carboxilato (50 mg, 0,18 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (68 mg, 1,78 mmol). A RM foi agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura foi diluída com H2O (0,8 ml), e em seguida solução de hidróxido de sódio aquosa 10 % (0,8 ml). A RM foi filtrada sob pressão reduzida, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (condição de TFA; coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 5 %, 20 min) para produzir o composto título como um líquido vermelho.
[001009] Etapa 3: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilpirrolidin-2- il)metil]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N- [(1- metilpirrolidin-2-il)metil]pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 10 µm 150 x 40 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 15 - 35 %, 11 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 3 %). 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,21 - 4,13 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,82 - 3,75 (m, 3 H), 3,53 - 3,41 (m, 1 H), 3,14 - 3,09 (m, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,88 - 2,83 (m, 8 H), 2,14 - 1,97 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 69. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[2-(2,2,2-trifluoroetil)-2- azaespiro[3.3]heptan-6-il]sulfamoil]ureia
[001010] Etapa 1: cloridrato de N-(1-metilpirazol-4-il)-2- azaespiro[3.3]heptan-6-amina. A mistura de terc-butil 6-[(1- metilpirazol-4-il)amino]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato (600 mg, 2,05 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 58) em HCl 4M em EtOAc (0,51 ml, 2,05 mmol) foi agitada em rt durante 16 h. A solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,00 - 11,60 (br. s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,05 - 8,01 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,09 - 3,90 (m, 5 H), 3,85 (s, 3 H), 3,11 - 3,04 (m, 1 H), 2,56 - 2,51 (m, 2 H), 2,41 - 2,30 (m, 1H).
[001011] Etapa 2: 2,2,2-trifluoro-1-[6-[(1-metilpirazol-4-il) amino]- 2-azaespiro[3.3]heptan-2-il]etanona. A uma solução de cloridrato de N-(1-metilpirazol-4-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-amina (400 mg, 1,75 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado 2,2,2-trifluoroacetato de etila (3,36 ml, 24,4 mmol). A solução foi agitada em rt durante 1 h. DIPEA (0,91 ml, 5,25 mmol) foi adicionado, e a RM foi agitada em rt durante 14 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto de reação cru foi purificado por TLC prep. (10:1 acetato de etila/metanol. Rf = 0,56) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 40 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 289,2
[001012] Etapa 3: trifluoroacetato de N-(1-metilpirazol-4-il)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-amina. A mistura de 2,2,2-trifluoro-1-[6-[(1-metilpirazol-4-il)amino]-2-azaespiro[3.3]heptan-
2-il]etanona (200 mg, 0,69 mmol) em BH3-Me2S 10 M (3 ml) foi agitada em rt durante 7 h. A solução foi resfriada a 0 °C e MeOH (20 ml) foi adicionado gota a gota. A RM foi concentrada em vácuo. O produto de reação cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 20 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 22 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,69 - 3,58 (m, 6 H), 3,17 - 3,11 (m, 2 H), 2,25 - 2,19 (m, 1 H), 2,01 (s, 1H).
[001013] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[2-(2,2,2-trifluoroetil)-2- azaespiro[3.3]heptan-6-il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de N-(1-metilpirazol-4-il)- 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 5 µm 150 x 25 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 30 - 40 %, 12 min) para produzir o composto título como um sólido esbranquiçado (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,63 - 4,58 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,44 (s, 2 H), 3,19 (s, 2 H), 3,08 - 3,00 (m, 2 H), 2,90 - 2,76 (m, 8 H), 2,46 - 2,41 (m, 2 H), 2,12 - 2,00 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 553,2 Exemplo 70. sal de sódio de 3-(3,5-dietilfenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001014] Etapa 1: cloreto de N-[(3,5- dietilfenil)carbamoil]sulfamoíla. A uma solução de cloreto de N- (oxometileno)sulfamoíla (58 µl, 0,67 mmol) em éter isopropílico (1 ml) resfriada a -30°C foi adicionado a solução de 3,5-dietilanilina (156 µl, 0,67 mmol) em éter isopropílico (1 ml). A RM foi agitada a -30 °C durante 2 h para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico (2 ml). Este foi usado imediatamente.
[001015] Etapa 2: sal de sódio de 3-(3,5-dietilfenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de N-[(3,5-dietilfenil)carbamoil]sulfamoíla e 1- metil-N-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 0 - 30 %, 26 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 2 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,07 (s, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 4,38 - 4,19 (m, 1 H), 3,96 - 3,88 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,52 - 3,44 (m, 2 H), 2,58 (q, J = 7 Hz, 4 H), 1,94 - 1,86 (m, 2 H), 1,51 - 1,38 (m, 2 H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 436,2 Exemplo 71. sal de sódio de 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]-3-[3-(propan-2-il)fenil]ureia
[001016] Etapa 1: cloreto de N-[(3- isopropilfenil)carbamoil]sulfamoíla. A uma solução de cloreto de N- (oxometileno)sulfamoíla (96 µl, 1,11 mmol) em éter isopropílico (2 ml) resfriada a -30 °C foi adicionado a solução de 3-isopropilanilina (156 µl, 1,11 mmol) em éter isopropílico (2 ml). A mistura foi agitada a -30°C durante 2 h para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico (4 ml) (Y = 98%). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 273,1
[001017] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(1-metil-1H-pirazol-4- il)(oxan-4-il)sulfamoil]-3-[3-(propan-2-il)fenil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de N-[(3- isopropilfenil)carbamoil]sulfamoíla e 1-metil-N-tetra-hidropiran-3-il- pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 0 - 30 %, 25 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 24 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,27 - 7,19 (m, 3 H), 6,99 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4,41 - 4,31 (m, 1 H), 3,99 - 3,88 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,54 - 3,44 (m, 2 H), 2,99 - 2,82 (m, 1 H), 1,92 - 1,84 (m, 2 H), 1,52 - 1,42 (m, 2 H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 422,1 Exemplo 72. sal de sódio de 3-(3,5-diclorofenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001018] Etapa 1: cloreto de N-[(3,5- diclorofenil)carbamoil]sulfamoíla. A uma solução de cloreto de N- (oxometileno)sulfamoíla (169 µl 1,94 mmol) em éter isopropílico (3 ml) resfriada a -78°C foi adicionado 3,5-dicloroanilina (196 µl, 1,85 mmol) em éter isopropílico (3 ml). A RM foi agitada a -78 °C durante 2 h para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico (6 ml). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 299,0
[001019] Etapa 2: sal de sódio de 3-(3,5-diclorofenil)-1-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de N-[(3,5-diclorofenil)carbamoil]sulfamoíla e 1-metil-N-tetra-hidropiran-3-il-pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 0 - 30 %, 25 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 17 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 6,97 - 6,94 (d, J = 2 Hz, 2 H), 4,33 - 4,24 (m, 1 H), 3,94 - 3,88 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,54 - 3,44 (m, 2 H), 1,91 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1,45 - 1,39 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 448,0 Exemplo 73. sal de sódio de 3-[3,5-bis(propan-2-il)fenil]-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001020] Etapa 1: cloreto de N-[(3,5- diisopropilfenil)carbamoil]sulfamoíla. A uma solução de cloreto de N-(oxometileno)sulfamoíla (73 µl, 0,85 mmol) em éter diisopropílico (3 ml) resfriada a -30 °C foi adicionado 3,5-diisopropilanilina (156 µl, 0,85 mmol) em éter diisopropílico (3 ml). A RM foi agitada a -30 °C durante 1 h para produzir o composto título como uma solução em éter diisopropílico (6 ml). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 315,3
[001021] Etapa 2: sal de sódio de 3-[3,5-bis(propan-2-il)fenil]-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de N-[(3,5- diisopropilfenil)carbamoil]sulfamoíla e 1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-
pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5 -35 %, 28 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 10%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 4,43 - 4,33 (m, 1 H), 3,93 (dd, J = 11, 4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,92 - 2,77 (m, 2 H), 1,89 (dd, J = 12, 2 Hz, 2 H), 1,50 - 1,36 (m, 2 H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 464,2 Exemplo 74. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[2-(3-metilazetidin-1- il)etil]sulfamoil]ureia
[001022] Etapa 1: terc-butil N-(1-metilpirazol-4-il)carbamato. A uma mistura de 1-metilpirazol-4-amina (5,0 g, 51,5 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado trietilamina (14,33 ml, 103 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (14,2 ml, 61,8 mmol). A RM foi agitada em rt durante 3 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por FCC (50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo (Y = 98 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 1,41 (s, 9H).
[001023] Etapa 2: terc-butil N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-N- (1-metilpirazol-4-il)carbamato. A uma solução de terc-butil N-(1- metilpirazol-4-il)carbamato (10 g, 50,7 mmol) em DMF (20 ml) resfriada a 0°C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 4,06 g, 101 mmol). A RM foi agitada a 0°C durante 0,5 h. 2-Bromoetóxi-terc-butil- dimetilsilano (24,3 g, 101 mmol) foi adicionado, mantendo a reação a 0°C. A RM foi permitida aquecer em rt e agitada durante 2 h. H 2O (100 ml) foi adicionado, e as orgânicas extraídas com EtOAc (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por FCC (9% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,50 (m, 1 H), 7,45 - 7,25 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,69 - 3,51 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), -0,03 (s, 6H).
[001024] Etapa 3: terc-butil N-(2-hidroxietil)-N-(1-metilpirazol-4- il)carbamato. Terc-butil N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-N-(1- metilpirazol-4-il)carbamato (2,0 g, 5,63 mmol) foi tratado com TBAF 1M em THF (8,44 ml) sob atmosfera de N2. A RM foi agitada em rt durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por FCC (0 - 100 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 77 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,45 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,52 - 3,47 (m, 4 H), 1,40 (s, 9H).
[001025] Etapa 4: terc-butil N-(1-metilpirazol-4-il)-N-(2- oxoetil)carbamato. Uma solução de cloreto de oxalila (330 µl, 3,77 mmol) em DCM (3 ml) foi resfriada a -78 °C e tratada com a solução de DMSO (567 µl, 7,25 mmol) em DCM (3 ml). A RM foi agitada a - 78°C durante 10 min. A RM foi tratada gota a gota com uma solução de terc-butil N-(2-hidroxietil)-N-(1-metilpirazol-4-il)carbamato (700 mg, 2,90 mmol) em DCM (3 ml). A RM foi agitada a -78°C durante 15 min, tratada com trietilamina (2,10 ml, 15,1 mmol) e agitada por mais 5 min. H2O (10 ml) foi adicionado, e a mistura resultante extraída com DCM (10 ml). A fase orgânica foi lavada com NH4Cl (3 x 10 ml), secada com
Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 - 9,52 (m, 1 H), 7,78 - 7,56 (m, 1 H), 7,45 - 7,24 (m, 1 H), 4,41 (d, J = 15 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 1,41 (s, 9H).
[001026] Etapa 5: trifluoroacetato de terc-butil N-[2-(3- metilazetidin-1-il)etil]-N-(1-metilpirazol-4-il)carbamato. O procedimento geral A foi seguido usando 3-metilazetidina e terc-butil N-(1-metilpirazol-4-il)-N-(2-oxoetil)carbamato. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 30 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 41 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 10,08 - 9,96 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,12 - 4,04 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 3,73 - 3,68 (m, 4 H), 3,32 - 3,26 (m, 2 H), 2,86 - 2,82 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,18 - 1,11 (m, 3H).
[001027] Etapa 6: 1-metil-N-[2-(3-metilazetidin-1-il)etil]pirazol-4- amina. A uma solução de trifluoroacetato de terc-butil N-[2-(3- metilazetidin-1-il)etil]-N-(1-metilpirazol-4-il)carbamato (486 mg, 1,19 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A RM foi agitada em rt durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,24 - 5,50 (br. s, 2 H), 4,11 (t, J = 10 Hz, 2 H), 3,73 - 3,67 (m, 5 H), 3,32 - 3,24 (m, 2 H), 3,11 - 3,03 (m, 2 H), 3,09 - 3,05 (m, 1 H), 1,20 - 1,15 (m, 3H).
[001028] Etapa 7: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[2-(3-metilazetidin-1- il)etil]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de N-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)sulfamoíla e trifluoroacetato de 1-metil-N-[2-(3-metilazetidin-1-il)etil]pirazol-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-
Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5 -40 %, 28 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 4 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,28 - 4,16 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,80 - 3,65 (m, 4 H), 3,26 - 3,18 (m, 2 H), 2,95 - 2,79 (m, 9 H), 2,07 - 2,03 (m, 4 H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 75. sal de sódio de 3-[3-etil-5-(trifluorometil)fenil]-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001029] Etapa 1: 3-etil-5-(trifluorometil)anilina. A uma solução de 3-etenil-5-(trifluorometil)anilina (500 mg, 2,67 mmol) em MeOH (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10 % (100 mg). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo verde (Y = 87 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,66 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 2,52 - 2,36 (m, 2 H), 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H).
[001030] Etapa 2: cloreto de ({[3-etil-5- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)sulfonila. O procedimento geral D foi seguido usando 3-etil-5-(trifluorometil)anilina para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 327,2
[001031] Etapa 3: sal de sódio de 3-[3-etil-5-(trifluorometil)fenil]- 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de ({[3-etil-5- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)sulfonila e 1-metil-N-tetra- hidropiran-4-il-pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 8- 120 C18 Ultra Plus 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5 -35 %, 25 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 14 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 4,39 - 4,30 (m, 1 H), 3,95 - 3,90 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,53 - 3,46 (m, 2 H), 2,70 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1,92 - 1,88 (m, 2 H), 1,51 - 1,44 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 476,1 Exemplo 76. sal de sódio de 3-(3-etil-5-metilfenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001032] Etapa 1: 3-etenil-5-metilanilina. A uma solução de 3- bromo-5-metil-anilina (2,0 g, 10,75 mmol) em dioxano (20 ml) e H2O (2 ml) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (4,92 ml, 29,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,18 g, 1,61 mmol) e Cs2CO3 (10,5 g, 32,3 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 h sob N 2. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (25% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 6,57 - 6,49 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 5,62 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 11 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 2,15
(s, 3H).
[001033] Etapa 2: 3-etil-5-metil-anilina. A uma solução de 3-etenil- 5-metilanilina (0,98 g, 7,36 mmol) em MeOH (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado Pd/C 10 % (200 mg). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 12 h. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo preto (Y = 80 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,25 - 6,19 (m, 3 H), 4,82 (s, 2 H), 2,41 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 1,11 (t, J = 8 Hz, 3H).
[001034] Etapa 3: cloreto de {[(3-etil-5- metilfenil)carbamoil]amino}sulfonila. O procedimento geral D foi seguido usando 3-etil-5-metil-anilina para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 273,1
[001035] Etapa 4: sal de sódio de 3-(3-etil-5-metilfenil)-1-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(3-etil-5- metilfenil)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il- pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano-Micro Unisil 5-100 C18 Ultra 5µm 250 x 100 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5 -35 %, 22 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 13 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 4 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,40 - 4,35 (m, 1 H), 3,94 - 3,87 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,58 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,91 - 1,86 (m, 2 H), 1,51 - 1,43 (m, 2 H), 1,21 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 422,1 Exemplo 77. sal de sódio de 3-(3-cloro-5-etilfenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001036] Etapa 1: 3-cloro-5-etenilanilina. A mistura de 3-bromo-5- cloro-anilina (5,0 g, 24,2 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2- dioxaborolano (11,1 ml,65,4 mmol), Cs2CO3 (7,89 g, 24,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,66 g, 3,6 mmol) em dioxano (50 ml) e H2O (5 ml) foi aquecida a 100 °C sob N2 durante 22 h. A solução foi filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (0 - 100 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 24 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,63 (s, 1 H), 6,58 - 6,53 (m, 2 H), 6,52 - 6,50 (m, 1 H), 5,71 (d, J = 18 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 5,22 (d, J = 11 Hz, 1H).
[001037] Etapa 2: 3-cloro-5-etil-anilina. A uma solução de 3-cloro- 5-etenilanilina (500 mg, 3,26 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (100 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 2,11 kg/cm2 (30 psi) em rt durante 12 h. A RM foi filtrada, e o filtrado concentrado e diluído com água (20 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto título como um óleo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,44 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 2,43 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 8 Hz, 3H). Prótons de NH não observados.
[001038] Etapa 3: cloreto de {[(3-cloro-5- etilfenil)carbamoil]amino}sulfonila. O procedimento geral D foi seguido usando 3-cloro-5-etil-anilina para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 293,2
[001039] Etapa 4: sal de sódio de 3-(3-cloro-5-etilfenil)-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(3-cloro-5- etilfenil)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il- pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 2 - 30 %, 27 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 10 %). 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,60 (s, 1 H), 7,48 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 4,28 - 4,20 (m, 1 H), 3,90 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,53 - 3,46 (m, 2 H), 2,56 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1,95 - 1,89 (m, 2 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 442,1 Exemplo 78. sal de sódio de 1-[(3,3-dimetiloxan-4-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[001040] Etapa 1: trifluoroacetato de N-(3,3-dimetiltetra- hidropiran-4-il)-1-metil-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e 3,3-dimetiltetra-hidropiran-4- ona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18, fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido vermelho (Y = 43 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,98
(s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 4,01 (dd, J = 5, 5 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,51 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,39 - 3,31 (m, 2 H), 3,18 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1,87 - 1,71 (m, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 1,12 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 210,3
[001041] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(3,3-dimetiloxan-4-il)(1-metil- 1H-pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de N- (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)sulfamoíla e trifluoroacetato de N-(3,3-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-1-metil-pirazol-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido rosa (Y = 2 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,73 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,27 - 4,20 (m, 1 H), 4,02 - 3,92 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,51 (t, J = 11 Hz, 1 H), 3,40 - 3,35 (m, 1 H), 3,22 - 3,14 (m, 1 H), 2,92 - 2,84 (m, 4 H), 2,82 - 2,74 (m, 4 H), 2,12 - 2,04 (m, 4 H), 1,96 - 1,88 (m, 1 H), 1,83 - 1,75 (m, 1 H), 1,05 (s, 3 H), 0,82 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 488,2 Exemplo 79. sal de sódio de 1-[(2,2-dimetiloxan-4-il)(1-metil-1H- pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[001042] Etapa 1: trifluoroacetato de N-(2,2-dimetiltetra- hidropiran-4-il)-1-metil-pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e 2,2-dimetiltetra-hidropiran-4- ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18, fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido vermelho (Y = 25 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4)
δ = 7,97 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,86 - 3,67 (m, 3 H), 1,97 - 1,93 (m, 2 H), 1,60 - 1,41 (m, 2 H), 1,27 (s, 3 H), 1,23 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 210,2
[001043] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(2,2-dimetiloxan-4-il)(1-metil- 1H-pirazol-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de N- (1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-ilcarbamoil)sulfamoíla e trifluoroacetato de N-(2,2-dimetiltetra-hidropiran-4-il)-1-metil-pirazol-4- amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: C18; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]) para produzir o composto título como um sólido (Y = 12 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,59 - 4,50 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,77 - 3,67 (m, 2 H), 2,89 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,12 - 2,05 (m, 4 H), 1,86 (dd, J = 4, 4 Hz, 2 H), 1,35 - 1,24 (m, 5 H), 1,15 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 488,2 Exemplo 80. sal de sódio de 3-(3,5-dietil-4-fluorofenil)-1-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001044] Etapa 1: 4-fluoro-3,5-etenil-anilina. A uma solução de 3,5- dibromo-4-fluoro-anilina (1,0 g, 3,72 mmol) em dioxano (10 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,70 ml, 10,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (408 mg, 0,56 mmol) e Cs2CO3 (3,63 g, 11,2 mmol) em rt sob N2. A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 h sob N2. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (25 % de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 25 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,80 - 6,68 (m, 4 H), 5,72 (d, J = 18 Hz, 2 H), 5,34 (d, J = 11 Hz, 2 H), 4,96 (s, 2H).
[001045] Etapa 2: 3,5-dietil-4-fluoroanilina. A uma solução de 4- fluoro-3,5-etenil-anilina (150 mg, 0,92 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (50 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 12 h. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 98 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 6,34 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2,49 - 2,41 (m, 4 H), 1,12 - 1,05 (m, 6H).
[001046] Etapa 3: cloreto de {[(3,5-dietil-4- fluorofenil)carbamoil]amino}sulfonila. O procedimento geral D foi seguido usando 3,5-dietil-4-fluoroanilina para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 305,3
[001047] Etapa 4: sal de sódio de 3-(3,5-dietil-4-fluorofenil)-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(3,5-dietil-4- fluorofenil)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il- pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 30 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 2 %). 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,61 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 6 Hz, 2 H), 4,26 - 4,21 (m, 1 H), 3,90 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,48 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,59 (q, J = 8 Hz 4 H), 1,95 -1,86 (m, 2 H), 1,44 -1,38 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 8 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 454,2 Exemplo 81. sal de sódio de 3-[3-etil-5-(propan-2-il)fenil]-1-[(1-
metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001048] Etapa 1: 3-etenil-5-(prop-1-en-2-il)anilina. A uma solução de 3-bromo-5-etenilanilina (900 mg, 4,54 mmol) em dioxano (10 ml) e H2O (1 ml) foram adicionados 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (2,06 g, 12,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,50 g, 0,68 mmol) e Cs2CO3 (4,44 g, 13,6 mmol). A RM foi agitada a 100°C sob N2 durante 12 h. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 5 - 35%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 47 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 160,1
[001049] Etapa 2: 3-etil-5-isopropilanilina. A uma solução de 3- etenil-5-(prop-1-en-2-il)anilina (400 mg, 2,51 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (100 mg) sob H2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 2 h. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 98 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,95 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,00 - 3,28 (br. s, 2 H), 2,87 - 2,80 (m, 1 H), 2,58 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1,19 - 1,15 (m, 9H).
[001050] Etapa 3: cloreto de ({[3-etil-5-(propan-2- il)fenil]carbamoil}amino)sulfonila. O procedimento geral D foi seguido usando 3-etil-5-isopropilanilina para produzir o composto título como uma solução em éter isopropílico. LC-MS em MeOH (ESI): m/z:
= 301,1
[001051] Etapa 4: sal de sódio de 3-[3-etil-5-(propan-2-il)fenil]-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de ({[3-etil-5-(propan-2- il)fenil]carbamoil}amino)sulfonila e 1-metil-N-tetra-hidropiran-4-il- pirazol-4-amina (para síntese, consulte o Exemplo 1). O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 2 %). 1 H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 4,42 - 4,32 (m, 1 H), 3,93 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 10 Hz, 2 H), 2,91 - 2,80 (m, 1 H), 2,61 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1,89 (dd, J = 2, 12 Hz, 1 H), 1,53 - 1,45 (m, 1 H), 1,25 - 1,20 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 450,2 Exemplo 82. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-6-oxopiperidin-3- il)sulfamoil]ureia
[001052] Etapa 1: 1-metil-5-[(1-metilpirazol-3-il)amino]piperidin-2- ona. A mistura de 5-amino-1-metil-piperidin-2-ona (100 mg, 0,78 mmol), 3-iodo-1-metil-pirazol (160 mg, 0,77 mmol), terc-butóxido de sódio (142 mg, 1,48 mmol) e [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paládio; di-terc- butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (da mesma forma conhecido como tBuXPhos Pd G1) (51 mg, 74 µmol) em tolueno (1 ml) foi agitada a 110°C sob N2 durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Nano- micro Kromasil C18 5 µm 100 x 30 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 20%, 10 min) para produzir o composto título como uma goma incolor (Y = 26 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,66 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,77 - 3,67 (m, 1 H), 3,64 - 3,58 (m, 1 H), 3,38 - 3,33 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 2,56 - 2,38 (m, 2 H), 2,23 - 2,11 (m, 1 H), 1,98 - 1,85 (m, 1H).
[001053] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-6-oxopiperidin-3- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-5-[(1-metilpirazol-3-il)amino]piperidin-2-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Luna C18 5 µm 100 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 20 - 37 %, 10 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 8 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,76 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,69 - 4,60 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,65 - 3,56 (m, 1 H), 3,29 - 3,22 (m, 1 H), 2,94 - 2,76 (m, 11 H), 2,54 - 2,35 (m, 2 H), 2,14 - 2,04 (m, 5 H), 1,68 - 1,54 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,2 Exemplo 83. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-5-oxopirrolidin-3- il)sulfamoil]ureia
[001054] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-metil-4-[(1-metilpirazol-4- il)amino]pirrolidin-2-ona. A uma solução de 4-amino-1-metil- pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,88 mmol) em tolueno (2 ml) foram adicionados 4-iodo-1-metil-pirazol (200 mg, 0,96 mmol), terc-butóxido de sódio (168 mg, 1,75 mmol) e [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paládio; diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (da mesma forma conhecido como tBuXPhos Pd G1) (60 mg, 88 µmol), em seguida a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 5µm 150 x 30; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 30 %,10 min) para produzir o composto título como uma goma incolor (Y = 20 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,17 - 4,05 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 - 3,76 (m, 1 H), 3,43 (dd, J = 3, 11 Hz, 1 H), 2,90 - 2,79 (m, 4 H), 2,41 (dd, J = 3, 18 Hz, 1H).
[001055] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metil-5-oxopirrolidin-3- il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-4-[(1-metilpirazol-4-il)amino]pirrolidin-2-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 30 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 6 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,73 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,10 - 4,96 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,83 - 3,78 (m, 1 H), 3,53 - 3,48 (m, 1 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,77 - 2,67 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,45 - 2,35 (m, 1 H), 2,13 - 2,02 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 84. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[rac-trans-(2-metiloxan-4- il)]sulfamoil]ureia
[001056] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-metil-N-(2-metiltetra- hidropiran-4-il)pirazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1-metilpirazol-4-amina e 2-metiltetra-hidropiran-4-ona. O cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 25 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido (Y = 38 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,96 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,06 - 3,99 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,83 - 3,77 (m, 2 H), 3,50 - 3,43 (m, 1 H), 2,02 - 1,78 (m, 4 H), 1,24 - 1,22 (m, 3H).
[001057] Etapa 2: terc-butil (1-metil-1H-pirazol-4-il)((rac-trans)-2- metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato e terc-butil (1-metil-1H- pirazol-4-il)((rac-cis)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato. A uma solução de trifluoroacetato de 1-metil-N-(2-metiltetra-hidropiran-4- il)pirazol-4-amina (400 mg, 2,05 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado di-terc-butildicarbonato (565 µl, 2,46 mmol) e Et3N (0,57 ml, 4,10 mmol). A RM foi agitada em rt durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 16 - 46 %, 20 min) para produzir o composto títulos.Terc-butil (1-metil-1H-pirazol-4- il)((rac-cis)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato (350 mg) foi obtido como um óleo amarelo. Terc-butil (1-metil-1H-pirazol-4-il)((rac- trans)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato (320 mg) foi obtido como um óleo amarelo.
[001058] Terc-butil (1-metil-1H-pirazol-4-il)((rac-cis)-2-metiltetra-
hidro-2H-piran-4-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,55 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 4,53 - 4,48 (m, 1 H), 4,12 - 4,06 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,82 - 3,78 (m, 1 H), 3,63 - 3,60 (m, 1 H), 1,70 - 1,63 (m, 3 H), 1,47 - 1,42 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H).
[001059] Terc-butil (1-metil-1H-pirazol-4-il)((rac-trans)-2- 1 metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)carbamato. H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,54 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 4,27 - 4,21 (m, 1 H), 3,95 - 3,90 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,53 - 3,47 (m, 2 H), 1,77 - 1,66 (m, 3 H), 1,48 - 1,37 (m, 10 H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H) .
[001060] Etapa 3: trifluoroacetato de 1-metil-N-((rac-trans)-2- metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina. A uma solução de terc-butil (1-metil-1H-pirazol-4-il)((rac-trans)-2-metiltetra-hidro-2H- piran-4-il)carbamato (320 mg, 0,78 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,40 ml, 5,40 mmol). A RM foi agitada em rt durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 42 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,98 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,04 - 4,00 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,84 - 3,78 (m, 3 H), 2,10 - 1,99 (m, 1 H), 1,98 - 1,86 (m, 1 H), 1,81 - 1,74 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H).
[001061] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[rac-trans-(2-metiloxan-4- il)]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-((rac-trans)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 2 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,63 - 4,57 (m, 1 H), 4,12 - 3,97 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,86 - 3,74 (m, 1 H), 3,65 -
3,54 (m, 1 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,15 - 2,01 (m, 4 H), 1,90 - 1,82 (m, 1 H), 1,78 - 1,68 (m, 1 H), 1,67 - 1,62 (m, 1 H), 1,56 - 1,42 (m, 1 H), 1,27 (d, J = 7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474,1 Exemplo 85. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[rac-cis-(2-metiloxan-4- il)]sulfamoil]ureia
[001062] Etapa 1: trifluoroacetato de 1-metil-N-((rac-cis)-2- metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amina. A uma solução de terc-butil (1-metil-1H-pirazol-4-il)((rac-cis)-2-metiltetra-hidro-2H- piran-4-il)carbamato (310 mg, 0,76 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 84) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,40 ml, 5,40 mmol). A RM foi agitada em rt durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 43 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,97 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 4,04 - 4,02 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,67 - 3,56 (m, 1 H), 3,53 - 3,42 (m, 2 H), 2,03 - 1,93 (m, 2 H), 1,63 - 1,58 (m, 1 H), 1,30 - 1,22 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6 Hz, 3H).
[001063] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[rac-cis-(2-metiloxan-4- il)]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 1-metil-N-((rac-cis)-2-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água
(NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 4 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,42 - 4,27 (m, 1 H), 3,94 - 3,92 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,54 - 3,48 (m, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,15 - 2,02 (m, 4 H), 1,98 - 1,89 (m, 1 H), 1,87 - 1,76 (m, 1 H), 1,48 - 1,31 (m, 1 H), 1,11 (d, J = 6 Hz, 3 H), 1,09 - 1,01 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474,1 Exemplo 86. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(2-metilpirimidin-5-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001064] Etapa 1: 2-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirimidin-5- amina. A uma solução de 5-bromo-2-metil-pirimidina (700 mg, 4,05 mmol) e tetra-hidropiran-4-amina (818 mg, 8,09 mmol) em tolueno (12 ml) foram adicionados BINAP (504 mg, 0,81 mmol), Pd(OAc)2 (91 mg, 0,40 mmol) e Cs2CO3 (2,64 g, 8,09 mmol). A mistura foi agitada sob N2 a 100 °C durante 3 h. A mistura foi vertida em acetato de etila (100 ml) e lavada com 10:1 H2O/metanol (4 x 100 ml). A fase de EtOAc foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (33 - 100 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 45 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,07 (s, 2 H), 4,05 - 3,95 (m, 2 H), 3,57 - 3,48 (m, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 2,06 - 2,00 (m, 2 H), 1,55 - 1,44 (m, 2H).
[001065] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(2-metilpirimidin-5-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-
hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 2-metil-N-tetra- hidropiran-4-il-pirimidin-5-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 30 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,63 (s, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 4,54 - 4,40 (m, 1 H), 3,93 (dd, J = 4, 11 Hz, 2 H), 3,53 - 3,43 (m, 2 H), 2,89 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,75 (s, 3 H), 2,13 - 2,03 (m, 4 H), 2,01 - 1,94 (m, 2 H), 1,47 - 1,30 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 472,1 Exemplo 87. sal de sódio de 1-[(3,4-dimetil-1,2-oxazol-5-il)(oxan-4- il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[001066] Etapa 1: terc-butil N-clorossulfonilcarbamato. A uma solução de cloreto de N-(oxometileno)sulfamoíla (491 µl, 5,65 mmol) em DCM (5 ml) resfriada a 0 °C sob N2 foi adicionado a solução de terc-butanol (541 µl, 5,65 mmol) em DCM (5 ml). A RM foi agitada a 0 °C durante 2 h para produzir a solução do composto título em DCM (10 ml). A mistura foi usada na próxima etapa sem preparação.
[001067] Etapa 2: trifluoroacetato de 3,4-dimetil-N-tetra- hidropiran-4-il-isoxazol-5-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 3,4-dimetilisoxazol-5-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 58%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,75 - 8,25 (br. s, 1 H),
4,06 - 4,01 (m, 2 H), 3,75 - 3,65 (m, 1 H), 3,55 - 3,49 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,05 - 1,99 (m, 2 H), 1,77 (s, 3 H), 1,61 - 1,52 (m, 2H).
[001068] Etapa 3: terc-butil N-[(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-tetra- hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato. A uma solução de trifluoroacetato de 3,4-dimetil-N-tetra-hidropiran-4-il-isoxazol-5-amina (600 mg, 1,93 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado a solução de terc- butil N-clorossulfonilcarbamato (417 mg, 1,93 mmol) em DCM (3,42 ml). DIPEA (1,01 ml, 5,80 mmol) foi adicionado, e a RM agitada em rt durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 20 - 50 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 16 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 4,52 - 4,35 (m, 1 H), 3,95 (dd, J = 4, 11 Hz, 2 H), 3,47 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,02 - 1,98 (m, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 1,51 (s, 9 H), 1,49 - 1,42 (m, 2H).
[001069] Etapa 4: trifluoroacetato de 3,4-dimetil-5- [sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]isoxazol. A uma solução de terc-butil N-[(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-tetra-hidropiran-4-il- sulfamoil]carbamato (100 mg, 0,20 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (400 µl, 5,40 mmol), em seguida a RM foi agitada em rt durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 88 %).
[001070] Etapa 5: sal de sódio de 1-[(3,4-dimetil-1,2-oxazol-5- il)(oxan-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. A uma solução de trifluoroacetato de 3,4-dimetil-5- [sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]isoxazol (100 mg, 0,26 mmol) em THF (2 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 41 mg, 1,03 mmol). A RM foi agitada a 0°C durante 0,5 h, em seguida 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (51 mg, 0,26 mmol) foi adicionado. A RM foi permitida aquecer em rt e agitada durante 1,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 36 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 19 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 6,98 (s, 1 H), 4,52 - 4,48 (m, 1 H), 3,96 - 3,88 (m, 2 H), 3,46 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,93 - 2,78 (m, 8 H), 2,24 (s, 3 H), 2,11 - 2,04 (m, 6 H), 1,99 (s, 3 H), 1,47 - 1,39 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 475,1 Exemplo 88. sal de sódio de 1-(2,6-dimetilciclo-hexil)-3-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001071] Etapa 1: N-(2,6-dimetilciclo-hexilideno)hidroxilamina. A uma solução de 2,6-dimetilciclo-hexanona (1,5 g, 11,9 mmol) em EtOH (15 ml) e H2O (3 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (1,24 g, 17,8 mmol) e acetato de sódio (1,56 g, 19,0 mmol). A RM foi aquecida a 80°C durante 2 h. A RM foi concentrada para remover o EtOH, em seguida diluída com água (10 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml), secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 91 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,13 (s, 1 H), 1,45 - 1,18 (m, 8 H), 1,10 - 0,96 (m, 6H).
[001072] Etapa 2: 2,6-dimetilciclo-hexanamina. A uma solução de N-(2,6-dimetilciclo-hexilideno)hidroxilamina (1,52 g, 10,8 mmol) em MeOH (8 ml) foi adicionado Ni de Raney (400 mg). A RM foi agitada sob H2 (3,51 kg/cm2 (50 psi)) durante 12 h. A RM foi filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 64 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,50 - 2,44 (m, 1 H), 2,06 - 2,02 (m, 2 H), 1,74 - 1,71 (m, 2 H), 1,47 -1,35 (m, 6 H), 0,89 (d, J = 7 Hz, 6H).
[001073] Etapa 3: 2-isocianato-1,3-dimetil-ciclo-hexano. O procedimento geral C foi seguido usando 2,6-dimetilciclo-hexanamina para produzir o composto título como um sólido amarelo. LC-MS em benzilamina (ESI): m/z: = 261,2
[001074] Etapa 4: terc-butil N-[(1-metilpirazol-4-il)-tetra- hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato. A uma solução de 1-metil-N- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina (1,26 g, 6,94 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 1) em DCM (20 ml) foi adicionado DIPEA (3,63 ml, 20,8 mmol), e a RM agitada em rt durante 0,5 h. A RM foi tratada gota a gota com uma solução de terc-butil N-clorossulfonilcarbamato (1,5 g, 6,96 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 87) em DCM (12 ml), e a mistura agitada em rt durante 4,5 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por FCC (0 - 100 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido rosa (Y = 76 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,04 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,21 - 4,13 (m, 1 H), 3,84 - 3,81 (m, 5 H), 3,37 - 3,34 (m, 2 H), 1,72 - 1,69 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,35 - 1,24 (m, 2H).
[001075] Etapa 5: 1-metil-4-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4- il)amino]pirazol. A mistura de terc-butil N-[(1-metilpirazol-4-il)-tetra- hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato (1,0 g, 2,77 mmol) em HCl 4 M em EtOAc (15 ml) foi agitada em rt durante 12 h. A solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 5,50 - 4,98 (br. s, 2 H), 4,05 - 3,95 (m, 1 H), 3,85 - 3,80 (m, 5 H), 3,33 (t, J = 12 Hz, 2 H), 1,90 - 1,83 (m, 2 H), 1,17 - 1,08 (m, 2H).
[001076] Etapa 6: sal de sódio de 1-(2,6-dimetilciclo-hexil)-3-[(1-
metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1- metil-4-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]pirazol (147 mg, 0,49 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 39 mg, 0,98 mmol). À RM foi adicionado 2-isocianato-1,3-dimetil-ciclo- hexano (60 mg, 0,39 mmol), e a RM agitada durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Huapu C8 Extreme BDS 5 µm 15030 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 15 - 45 %,10 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,64 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 4,29 - 4,25 (m, 1 H), 3,93 - 3,87 (m, 4 H), 3,50 - 3,41 (m, 3 H), 2,20 - 1,95 (m, 1 H), 1,88 - 1,41 (m, 10 H), 1,18 - 1,09 (m, 1 H), 1,02 - 0,82 (m, 7H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 414,2 Exemplo 89. sal de sódio de 1-[3-cloro-5-(propan-2-il)fenil]-3-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001077] Etapa 1: 3-cloro-5-isopropenilanilina. A uma solução de 3-bromo-5-cloro-anilina (3,0 g, 14,5 mmol) em dioxano (30 ml) e H2O (3 ml) foram adicionados 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (2,93 g, 17,44 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,06 g, 1,45 mmol) e Cs2CO3 (14,20 g, 43,6 mmol). A mistura foi agitada a 130°C durante 3 h. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (25% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 82 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 168,3
[001078] Etapa 2: 3-cloro-5-isopropilanilina. A uma solução de 3- cloro-5-isopropenilanilina (2,0 g, 11,93 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C 10% (200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 2 h. A solução foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo verde (Y = 47 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,46 - 6,41 (m, 3 H), 2,74 - 2,61 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 6H). NH2 não observado.
[001079] Etapa 3: 1-cloro-3-isocianato-5-(propan-2-il)benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3-cloro-5-isopropilanilina para produzir o composto título como um sólido amarelo.
[001080] Etapa 4: sal de sódio de 1-[3-cloro-5-(propan-2-il)fenil]- 3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil-4-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]pirazol (182 mg, 0,61 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 88) em THF (2 ml) resfriada a 0°C sob nitrogênio foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 61 mg, 1,53 mmol), e em seguida 1-cloro-3-isocianato-5-(propan-2- il)benzeno (120 mg, 0,61 mmol). A RM foi agitada em rt durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 8 - 38 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 47 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,43 - 4,26 (m, 1 H), 3,96 - 3,88 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,52 - 3,46 (m, 2 H), 2,88 - 2,84 (m, 1 H), 1,93 - 1,85 (m, 2 H), 1,50 - 1,42 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H). Exemplo 90. sal de sódio de 3-(3,5-dietoxifenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001081] Etapa 1: 1,3-dietóxi-5-isocianato-benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3,5-dietoxianilina para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 100 %). LC- MS em MeOH (ESI): m/z: = 239,9
[001082] Etapa 2: sal de sódio de 3-(3,5-dietoxifenil)-1-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil- 4-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]pirazol (150 mg, 0,40 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 88) em THF (2 ml) resfriada a 0°C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 64 mg, 1,60 mmol). A RM foi agitada a 0°C durante 0,5 h, em seguida 1,3-dietóxi-5-isocianato- benzeno (83 mg, 0,40 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A RM foi agitada a 0°C durante um adicional de 1,5 h. A RM foi diluída com MTBE (20 ml), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 5 - 30 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 16 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 4,37 - 4,30 (m, 1 H), 3,99 (q, J = 7 Hz, 4 H), 3,94 - 3,90 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 11 Hz, 2 H), 1,93 - 1,85 (m, 2 H), 1,51 - 1,43 (m, 2 H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 468,1 Exemplo 91. sal de sódio de 3-(3,5-diclorofenil)-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]ureia
[001083] Etapa 1: 1,3-dicloro-5-isocianato-benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3,5-dicloroanilina para produzir o composto título como um líquido marrom (Y = 99 %).
[001084] Etapa 2: trifluoroacetato de terc-butil N-[(1-metil-3- piperidil)-(1-metilpirazol-4-il)sulfamoil]carbamato. A uma solução de 1-metil-N-(1-metilpirazol-4-il)piperidin-3-amina (600 mg, 2,78 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 23) em DCM (10 ml) foi adicionado DIPEA (1,45 ml, 8,34 mmol), e a solução agitada em rt durante 0,5 h. A RM foi tratada gota a gota com uma solução de terc-butil N- clorossulfonilcarbamato (599 mg, 2,78 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 87) em DCM (5 ml), e a mistura agitada em rt durante 0,5 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 5 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 52 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 4,41 - 4,35 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,48 (d, J = 9 Hz, 1 H), 3,28 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 2,77 - 2,61 (m, 2 H), 1,94 - 1,84 (m, 2 H), 1,74 - 1,63 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H), 1,20 - 1,11 (m, 1H).
[001085] Etapa 3: trifluoroacetato de 1-metil-3-[(1-metilpirazol-4- il)-sulfamoil-amino]piperidina. A uma solução de trifluoroacetato de terc-butil N-[(1-metil-3-piperidil)-(1-metilpirazol-4-il)sulfamoil]carbamato (700 mg, 1,87 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (2 ml), e a reação agitada em rt durante 5 h. A solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 96 %). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,77 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,05 (s, 2 H), 4,19 - 4,12 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,54 - 3,50 (m, 1 H), 3,29 - 3,25 (m, 1 H), 2,76 (d, J = 4 Hz, 3 H), 2,73 - 2,60 (m, 2 H), 1,96 - 1,84 (m, 2 H), 1,72 - 1,62 (m, 1 H), 1,23 - 1,11 (m, 1H).
[001086] Etapa 4: sal de sódio de 3-(3,5-diclorofenil)-1-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de trifluoroacetato de 1-metil-3-[(1-metilpirazol-4-il)-sulfamoil- amino]piperidina (100 mg, 0,26 mmol) em THF (3 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 41 mg, 1,0 mmol), em seguida a mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 h. A esta mistura foi adicionado 1,3-dicloro-5-isocianato-benzeno (35 µl, 0,26 mmol), e a RM agitada foi a 0 °C durante 1,5 h. A mistura foi diluída com MTBE (20 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH 4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 8 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 19 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (s, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 6,93 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4,43 - 4,37 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,68 - 3,62 (m, 1 H), 3,23 - 3,17 (m, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,56 - 2,49 (m, 2 H), 2,11 - 2,05 (m, 1 H), 1,96 - 1,92 (m, 1 H), 1,87 - 1,77 (m, 1 H), 1,30 - 1,20 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461,0 Exemplo 92. sal de sódio de 1-[3-cloro-5-(trifluorometóxi)fenil]-3- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001087] Etapa 1: 1-cloro-3-isocianato-5-
(trifluorometóxi)benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3-cloro-5-(trifluorometóxi)anilina para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 100 %). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 270,2
[001088] Etapa 2: sal de sódio de 1-[3-cloro-5- (trifluorometóxi)fenil]-3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil-4-[sulfamoil(tetra- hidropiran-4-il)amino]pirazol (150 mg, 0,51 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 106) em THF (3 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 81 mg, 2,0 mmol). A RM foi agitada a 0°C durante 0,5 h, em seguida tratada com 1-cloro-3-isocianato-5- (trifluorometóxi)benzeno (120 mg, 0,50 mmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 1,5 h. A RM foi diluída com MTBE (20 ml), e o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 2 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 22%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,52 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,35 - 4,29 (m, 1 H), 3,92 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,53 - 3,47 (m, 2 H), 1,90 (dd, J = 2, 12 Hz, 2 H), 1,50 - 1,40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 498,0 Exemplo 93. sal de sódio de 3-(3-cloro-5-metoxifenil)-1-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001089] Etapa 1: 3-cloro-5-metóxi-anilina. A uma solução de 1-
cloro-3-metóxi-5-nitro-benzeno (500 mg, 2,67 mmol) em MeOH (3 ml) foram adicionados NH4Cl (1,28 g, 24,0 mmol), H2O (1 ml) e Fe (1,04 g, 18,7 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi permitida resfriar em rt, filtrada, e o filtrado concentrado para produzir o composto título como um óleo marrom (Y = 71 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,19 (t, J = 4 Hz, 1 H), 6,10 (t, J = 4 Hz, 1 H), 6,06 (t, J = 4 Hz, 1 H), 5,62 - 5,15 (br. s, 2 H), 3,65 (s, 3H).
[001090] Etapa 2: 1-cloro-3-isocianato-5-metóxi-benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3-cloro-5-metóxi-anilina para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 86 %). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 216,0
[001091] Etapa 3: sal de sódio de 3-(3-cloro-5-metoxifenil)-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1- metil-4-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]pirazol (170 mg, 0,66 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 88) em THF (5 ml) resfriada a 0°C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 105 mg, 2,61 mmol). A RM foi agitada a 0°C durante 0,5 h. A RM foi tratada com 1-cloro-3- isocianato-5-metóxi-benzeno (0,12 g, 0,66 mmol) e agitada a 0°C durante um adicional de 0,5 h. A RM foi diluída com MTBE (10 ml), e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 5 - 30%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 40 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,69 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,10 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,63 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4,43 - 4,28 (m, 1 H), 3,94 - 3,91 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,52 - 3,46 (m, 2 H), 1,90 - 1,87 (m, 2 H), 1,50 - 1,40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 444,1 Exemplo 94. sal de sódio de 3-(3,5-dicloro-2-fluorofenil)-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001092] Etapa 1: 1,5-dicloro-2-fluoro-3-isocianato-benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3,5-dicloro-2-fluoro-anilina para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 87 %). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 238,0
[001093] Etapa 2: sal de sódio de 3-(3,5-dicloro-2-fluorofenil)-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil-4-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]pirazol (253 mg, 0,97 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 88) em THF (3 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 155 mg, 3,88 mmol). A RM foi agitada a 0°C durante 0,5 h. A RM foi tratada com 1,5-dicloro- 2-fluoro-3-isocianato-benzeno (0,20 g, 0,97 mmol) e agitada a 0°C durante um adicional de 0,5 h. A RM foi diluída com MTBE (10 ml), e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN]; B: 10 - 35%, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 10 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,21 - 8,18 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,20 - 7,18 (m, 1 H), 4,37 - 4,31 (m, 1 H), 3,95 - 3,91 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,52 - 3,47 (m, 2 H), 1,93 - 1,85 (m, 2 H), 1,51 - 1,42 (m, 2H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 466,0 Exemplo 95. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(1-metil-1H-pirrol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001094] Etapa 1: 1-metil-3-nitro-pirrol. A uma solução de 3-nitro- 1H-pirrol (2,2 g, 19,63 mmol) em DMF (40 ml) foram adicionados K2CO3 (5,43 g, 39,26 mmol) e MeI (2,44 ml, 39,26 mmol), e a mistura agitada em rt durante 12 h. A solução foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 97 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,91 (t, J = 2Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 3 Hz,1 H), 6,73 - 6,59 (m, 1 H), 3,70 (s, 3H).
[001095] Etapa 2: 1-metilpirrol-3-amina. A uma solução de 1-metil- 3-nitro-pirrol (0,5 g, 3,96 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (200 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada em rt sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi) de pressão) durante 20 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo marrom (Y = 92 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6,28 (t, J = 2Hz, 1 H), 5,98 (t, J = 2 Hz,1 H), 5,43 (t, J = 2 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3H). NH2 não observados.
[001096] Etapa 3: trifluoroacetato de 1-metil-N-tetra-hidropiran-4- il-pirrol-3-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1- metilpirrol-3-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 20 %, 20 min)
para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 33 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,94 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,18 (t, J = 55 Hz, 1 H), 4,62 - 4,58 (m, 2 H), 3,65 - 3,57 (m, 3 H), 3,15 - 3,05 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,36 - 2,25 (m, 2 H), 1,99 - 1,90 (m, 2H).
[001097] Etapa 4: terc-butil N-[(1-metilpirrol-3-il)-tetra-hidropiran- 4-il-sulfamoil]carbamato. A uma solução de trifluoroacetato de 1- metil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirrol-3-amina (250 mg, 0,85 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DIPEA (444 µl, 2,55 mmol), e a solução agitada em rt durante 0,5 h. Uma solução de terc-butil N- clorossulfonilcarbamato (183 mg, 0,85 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado na solução, e a RM foi agitada em rt durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por FCC (0 - 100% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 49 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1 H), 6,66 - 6,63 (m, 2 H), 5,78 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4,20 - 4,13 (m, 1 H), 3,85 - 3,73 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,36 - 3,31 (m, 1 H), 3,15 - 3,09 (m, 1 H), 1,70 - 1,62 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,37 - 1,31 (m, 2H).
[001098] Etapa 5: 1-metil-3-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4- il)amino]pirrol. A mistura de terc-butil N-[(1-metilpirrol-3-il)-tetra- hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato (100 mg, 0,28 mmol) em TFA (0,4 ml) e DCM (2 ml) foi agitada em rt durante 7 min. A solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 96 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,67 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,61 (t, J = 3 Hz, 1 H), 5,92 (t, J = 2 Hz, 1 H), 3,97 - 3,87 (m, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,33 (t, J = 11 Hz, 2 H), 1,73 - 1,69 (m, 2 H), 1,40 - 1,32 (m, 2H).
[001099] Etapa 6: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirrol-3-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil-3-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]pirrol
(100 mg, 0,27 mmol) em THF (2 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 43 mg, 1,07 mmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 15 min. Uma solução de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (53 mg, 0,27 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada, e a RM agitada a 0 °C durante 15 min. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 15 - 45 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 23 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 6,98 (s, 1 H), 6,71 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,64 (t, J = 3 Hz, 1 H), 6,02 - 6,00 (m, 1 H), 4,38 - 4,28 (m, 1 H), 3,92 - 3,87 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,49 - 3,42 (m, 2 H), 2,90 - 2,76 (m, 8 H), 2,15 - 1,99 (m, 4 H), 1,86 - 1,81 (m, 2 H), 1,59 - 1,48 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459,1 Exemplo 96. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)-1-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001100] Etapa 1: trifluoroacetato de 2-metil-N-tetra-hidro piran- 4-il-triazol-4-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 2- metiltriazol-4-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 16 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 28 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 6,92 (s, 1 H), 4,85 - 4,58 (br. s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,86 - 3,80 (m, 2 H), 3,39 - 3,28 (m, 3 H), 1,88 - 1,83 (m, 2 H), 1,43 - 1,31 (m, 2H).
[001101] Etapa 2: terc-butil N-[(2-metiltriazol-4-il)-tetra-
hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato. A uma solução de trifluoroacetato de 2-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-triazol-4-amina (220 mg, 0,74 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado DIPEA (388 µl, 2,23 mmol). A solução foi resfriada a 0°C e tratada gota a gota com uma solução de terc-butil N-clorossulfonilcarbamato (160 mg, 0,74 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 87) em DCM (1 ml). A RM foi agitada em rt durante 1,5 h. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 1 - 20 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 71 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,45 - 1,19 (br. s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,25 - 4,16 (m, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,87 - 3,81 (m, 2 H), 3,37 - 3,34 (m, 2 H), 1,78 - 1,68 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,28 - 1,20 (m, 2H).
[001102] Etapa 3: trifluoroacetato de 2-metil-4-[sulfamoil(tetra- hidropiran-4-il)amino]triazol. Uma solução de terc-butil N-[(2- metiltriazol-4-il)-tetra-hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato (40 mg, 0,11 mmol) em 5:1 DCM/TFA (5 ml) foi agitada em rt durante 1,5 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amarelo e usado para a próxima etapa diretamente sem outra purificação. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 262,0
[001103] Etapa 4: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]ureia. A uma solução de trifluoroacetato de 2-metil-4- [sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]triazol (30 mg, 0,10 mmol) em THF (0,5 ml) resfriada a 0°C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 12 mg, 0,30 mmol). A RM foi tratada gota a gota com 4- isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno (22 mg, 0,11 mmol), e em seguida agitada em rt durante 1 h. A RM foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC prep. (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 10 µm 150 x 40 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 30 %, 11 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 45%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,64 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,44 - 4,33 (m, 1 H), 4,14 (s, 3 H), 3,91 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,11 - 2,03 (m, 4 H), 1,96 - 1,88 (m, 2 H), 1,61 - 1,47 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461,2 Exemplo 97. sal de sódio de 3-[3-etil-5-(trifluorometil)fenil]-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]ureia
[001104] Etapa 1: 1-etil-3-isocianato-5-(trifluorometil)benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3-etil-5-(trifluorometil)anilina (para síntese, consulte o Exemplo 75) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 75 %). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 248,2
[001105] Etapa 2: trifluoroacetato de 1-metil-3-[(1-metilpirazol-4- il)-sulfamoil-amino]piperidina. Uma solução de trifluoroacetato de terc-butil N-[(1-metil-3-piperidil)-(1-metilpirazol-4-il)sulfamoil]carbamato (200 mg, 0,41 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 91) em DCM (3 ml) e TFA (0,6 ml) foi agitada em rt durante 0,5 h. A RM foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,70 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,05 (s, 2 H), 4,20 - 4,13 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,56 - 3,48 (m, 1 H), 3,31 - 3,23 (m, 1 H), 2,77 (d, J = 4 Hz, 3 H), 2,71 - 2,59 (m, 2 H), 1,99 - 1,83 (m, 2 H), 1,72 - 1,62 (m, 1 H), 1,26 - 1,08 (m, 1H).
[001106] Etapa 3: sal de sódio de 3-[3-etil-5-(trifluorometil)fenil]- 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de trifluoroacetato de 1-metil-3-[(1-metilpirazol-4-il)- sulfamoil-amino]piperidina (210 mg, 0,54 mmol) em THF (2 ml) resfriada a 0°C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 87 mg, 2,17 mmol), e a solução agitada a 0°C durante 15 min. 1-Etil-3-isocianato-5- (trifluorometil)benzeno (117 mg, 0,54 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada a 0°C durante 1 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 40 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 18 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,46 - 4,37 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,71 - 3,63 (m, 1 H), 3,26 - 3,22 (m, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,66 (q, J = 7 Hz, 3 H), 2,12 - 2,04 (m, 1 H), 2,00 - 1,91 (m, 1 H), 1,87 - 1,71 (m, 1 H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 489,2 Exemplo 98. sal de sódio de 3-[3-cloro-5-(2-metilpropil)fenil]-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001107] Etapa 1: 3-cloro-5-(2-metilprop-1-enil)anilina. A uma solução de 3-bromo-5-cloro-anilina (500 mg, 2,42 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) e H2O (1 ml) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(2- metilprop-1-enil)-1,3,2-dioxaborolano (529 mg, 2,90 mmol), Pd(dppf)Cl2 (177 mg, 0,24 mmol) e Cs2CO3 (2,37 g, 7,26 mmol). A RM foi aquecida a 120°C durante 12 h sob N2. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (25 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo verde (Y = 41 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,42 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 1,83 (s, 3 H), 1,80 (s, 3H).
[001108] Etapa 2: 3-cloro-5-isobutil-anilina. A uma solução de 3- cloro-5-(2-metilprop-1-enil)anilina (75 mg, 0,41 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (50 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi em seguida agitada sob H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) em rt durante 15 min. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo verde. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,12 - 7,07 (m, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 3,70 - 3,30 (br. s, 2 H), 2,47 - 2,42 (m, 2 H), 1,83 - 1,77 (m, 1 H), 0,86 (d, J = 7 Hz, 6H).
[001109] Etapa 3: 1-cloro-3-isobutil-5-isocianato-benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3-cloro-5-isobutil-anilina para produzir o composto título como um óleo amarelo. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 242,1
[001110] Etapa 4: sal de sódio de 3-[3-cloro-5-(2- metilpropil)fenil]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil-4-[sulfamoil(tetra- hidropiran-4-il)amino]pirazol (100 mg, 0,34 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 88) em THF (2 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 27 mg, 0,67 mmol). 1-Cloro-3-isobutil-5- isocianato-benzeno (71 mg, 0,34 mmol) foi em seguida adicionado, e a RM foi agitada em rt durante 2 h. O resíduo foi concentrado em vácuo e purificado por HPLC prep. (coluna: HUAPU C8 Extreme BDS 5 µm 150 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 30 - 50 %, 10 min) para produzir o composto título como um sólido branco
(Y = 16 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (s, 1 H), 7,46 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 4,43 - 4,26 (m, 1 H), 3,92 (dd, J = 5, 11 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,44 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1,94 - 1,80 (m, 3 H), 1,50 - 1,43 (m, 2 H), 0,91 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 470,2 Exemplo 99. sal de sódio de 1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[001111] Etapa 1: 1,3-dimetil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4- amina. O procedimento geral A foi seguido usando 1,3-dimetilpirazol- 4-amina e tetra-hidropiran-4-ona para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 89 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,16 (s, 1 H), 4,00 - 3,90 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,46 - 3,40 (m, 2 H), 3,08 - 2,92 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,97 - 1,86 (m, 2 H), 1,53 - 1,38 (m, 2H).
[001112] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)(oxan-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 1,3- dimetil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 10%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,58 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,42 - 4,28 (m, 1 H), 3,93 - 3,89 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,53 - 3,42
(m, 2 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 2,14 - 2,01 (m, 4 H), 1,96 - 1,82 (m, 2 H), 1,50 - 1,38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474,2 Exemplo 100. sal de sódio de 1-[(2,4-dimetilpirimidin-5-il)(oxan-4- il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[001113] Etapa 1: 2,4-dimetil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirimidin-5- amina. A uma solução de tetra-hidropiran-4-amina (1,35 g, 13,4 mmol) em tolueno (5 ml) foram adicionados 5-bromo-2,4-dimetil-pirimidina (500 mg, 2,67 mmol), BINAP (333 mg, 0,53 mmol), Cs2CO3 (1,74 g, 5,35 mmol) e Pd(OAc)2 (60 mg, 0,27 mmol) em rt sob N2. A mistura foi aquecida a 120 °C durante 3 h sob atmosfera de N2. H2O (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por FCC (0 - 50 % de MeOH em EtOAc) para produzir o composto título como um sólido marrom (Y = 90 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,98 (s, 1 H), 4,02 - 3,99 (m, 2 H), 3,62 - 3,54 (m, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,05 - 1,92 (m, 2 H), 1,66 - 1,56 (m, 2H).
[001114] Etapa 2: sal de sódio de 1-[(2,4-dimetilpirimidin-5- il)(oxan-4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 2,4- dimetil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirimidin-5-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x
50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 12 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,58 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,46 - 4,39 (m, 1 H), 3,97 - 3,87 (m, 2 H), 3,50 - 3,42 (m, 2 H), 2,86 (t, J = 7Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,65 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,10 - 2,03 (m, 6 H), 1,32 - 1,26 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 486,2 Exemplo 101. sal de sódio de 3-[3-cloro-5-(propan-2-il)fenil]-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]ureia
[001115] Etapa 1: 1-cloro-3-isocianato-5-isopropilbenzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3-cloro-5-isopropilanilina para produzir o composto título como uma goma amarela pálida. LC- MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 228,2
[001116] Etapa 2: sal de sódio de 3-[3-cloro-5-(propan-2-il)fenil]- 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(1-metilpiperidin-3-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil-3-[(1-metilpirazol-4-il)-sulfamoil- amino]piperidina (104 mg, 0,27 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 97) em THF (1 ml) resfriada a 0 °C, foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 43 mg, 1,07 mmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 15 min, em seguida tratada com 1-cloro-3-isocianato-5- isopropilbenzeno (53 mg, 0,27 mmol). A RM foi agitada em rt durante um adicional de 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Xtimate C18 5 µm 150 x 25 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 20 - 50 %, 10 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 8%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,66 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H),
7,43 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,53 - 4,36 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,73 - 3,63 (m, 1 H), 3,27 - 3,23 (m, 1 H), 2,88 - 2,80 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 2,72 - 2,46 (m, 2 H), 2,17 - 2,03 (m, 1 H), 2,01 - 1,91 (m, 1 H), 1,89 - 1,76 (m, 1 H), 1,36 - 1,25 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 469,2 Exemplo 102. sal de sódio de 1-[3-etil-5-(trifluorometil)fenil]-3-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)({[(2S)-1-metilpirrolidin-2- il]metil})sulfamoil]ureia
[001117] Etapa 1: 1-etil-3-isocianato-5-(trifluorometil)benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3-etil-5-(trifluorometil)anilina para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 75 %). LC- MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 248,1
[001118] Etapa 2: trifluoroacetato de terc-butil N-[(1-metilpirazol- 4-il)-[[(2S)-1- metilpirrolidin-2-il]metil]sulfamoil]carbamato. A uma solução de 1-metil-N-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil]pirazol-4-amina (1,32 g, 6,78 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 107) em DCM (10 ml) foi adicionado DIPEA (3,54 ml, 20,3 mmol). A RM foi resfriada a 0 °C e tratada com a solução de terc-butil N-clorossulfonilcarbamato (1,9 g, 8,81 mmol) em THF (10 ml). A RM foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 0 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como uma goma branca (Y = 60 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 374,1
[001119] Etapa 3: trifluoroacetato de 1-metil-4-[[(2S)-1-
metilpirrolidin-2-il]metilsulfamoilamino]pirazol. Uma solução de trifluoroacetato de terc-butil N-[(1-metilpirazol-4-il)-[[(2S)-1- metilpirrolidin-2-il]metil]sulfamoil]carbamato (123 mg, 0,33 mmol) em DCM (3 ml) e TFA (0,6 ml) foi agitada em rt durante 1 h. A RM foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 100 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 274,1
[001120] Etapa 4: sal de sódio de 1-[3-etil-5-(trifluorometil)fenil]- 3-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({[(2S)-1-metilpirrolidin-2- il]metil})sulfamoil]ureia. A uma solução de trifluoroacetato de 1-metil- 4-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil-sulfamoil-amino]pirazol (127 mg, 0,33 mmol) em THF (3 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 52 mg, 1,31 mmol), e a solução agitada a 0 °C durante 15 min. A RM foi tratada com 1-etil-3-isocianato-5- (trifluorometil)benzeno (71 mg, 0,33 mmol), e a RM agitada a 0 °C durante 1 h. A solução foi concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 40 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 31%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,85 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 4,23 - 4,17 (m, 1 H), 3,93 - 3,78 (m, 5 H), 3,58 - 3,47 (m, 1 H), 3,29 - 3,18 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,67 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2,18 - 2,07 (m, 3 H), 2,05 - 1,94 (m, 1 H), 1,25 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 489,2 Exemplo 103. sal de sódio de 1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia
[001121] Etapa 1: terc-butil 3-[(1,3-dimetilpirazol-4- il)amino]piperidina-1-carboxilato. O procedimento geral A foi seguido usando 1,3-dimetilpirazol-4-amina e terc-butil 3-oxopiperidina- 1-carboxilato para produzir o composto título como uma goma amarela (Y = 68 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,14 (s, 1 H), 4,09 - 3,76 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,00 - 2,81 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,08 - 2,00 (m, 1 H), 1,84 - 1,66 (m, 1 H), 1,52 - 1,36 (m, 12H)
[001122] Etapa 2: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-metilpiperidin-3- amina. A uma solução de terc-butil 3-[(1,3-dimetilpirazol-4- il)amino]piperidina-1-carboxilato (1,0 g, 3,40 mmol) em THF (10 ml) resfriada a 0°C foi adicionado LiAlH4 (1,29 g, 34 mmol). A RM foi aquecida a 80°C durante 5 h. A reação foi resfriada em rt e interrompida bruscamente com H2O (1 ml) e NaOH aquoso 10 % (1 ml). A RM foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 64%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,12 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,00 - 2,89 (m, 2 H), 2,79 - 2,70 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,97 - 1,86 (m, 2 H), 1,78 - 1,72 (m, 1 H), 1,66 - 1,53 (m, 1 H), 1,28 - 1,18 (m, 1H).
[001123] Etapa 3: sal de sódio de 1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)(1- metilpiperidin-3-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e N- (1,3-dimetilpirazol-4-il)-1-metilpiperidin-3-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x
50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 35 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 14%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,54 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,45 - 4,32 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,53 - 3,44 (m, 1 H), 3,3 - 2,97 (m, 1 H), 2,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,54 (s, 3 H), 2,34 - 2,17 (m, 5 H), 2,13 - 1,98 (m, 5 H), 1,89 - 1,68 (m, 2 H), 1,25 - 1,06 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487,3 Exemplo 104. sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)-1-[(oxan-4-il)[2-(propan-2-il)pirimidin-5-il]sulfamoil]ureia
[001124] Etapa 1: 2-isopropil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirimidin-5- amina. A uma solução de 5-bromo-2-isopropilpirimidina (500 mg, 2,49 mmol) e tetra-hidropiran-4-amina (1,26 g, 12,43 mmol) em tolueno (8 ml) foram adicionados BINAP (310 mg, 0,50 mmol), Cs2CO3 (1,62 g, 4,97 mmol) e Pd(OAc)2 (56 mg, 0,25 mmol). A RM foi aquecida sob nitrogênio a 120 °C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (9 - 18 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido marrom escuro (Y = 55 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,10 (s, 2 H), 3,99 - 3,95 (m, 2 H), 3,58 - 3,52 (m, 3 H), 3,13 - 2,99 (m, 1 H), 2,01 - 1,95 (m, 2 H), 1,55 - 1,44 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 7 Hz, 6H).
[001125] Etapa 2: sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(oxan-4-il)[2-(propan-2-il)pirimidin-5- il]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e 2-isopropil-N-tetra-hidropiran-4-il-pirimidin-5-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 12 - 38 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 17%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,61 (s, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 4,52 - 4,40 (br. s, 1 H), 4,00 - 3,90 (m, 2 H), 3,49 - 3,42 (m, 2 H), 3,31 - 3,22 (m, 1 H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 - 2,70 (m, 4 H), 2,13 - 2,03 (m, 4 H), 2,02 - 1,96 (m, 2 H), 1,47 - 1,38 (m, 2 H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 500,2 Exemplo 105. sal de sódio de 3-[3-(Butan-2-il)-5-clorofenil]-1-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001126] Etapa 1: 3-(But-2-en-2-il)-5-cloroanilina. A uma solução de 3-bromo-5-cloro-anilina (280 mg, 1,36 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e H2O (0,5 ml) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-[1-metilprop-1- enil]-1,3,2-dioxaborolano (296 mg, 1,63 mmol), Pd(dppf)Cl2 (99 mg, 0,14 mmol) e Cs2CO3 (1,33 g, 4,07 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 130°C durante 12 h sob N2. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (25% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo verde (Y = 81 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 182,1
[001127] Etapa 2: 3-Cloro-5-sec-butil-anilina. A uma solução de 3- (but-2-en-2-il)-5-cloroanilina (160 mg, 0,88 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C 10 % (20 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada em rt sob atmosfera de H2 (1,05 kg/cm2 (15 psi)) durante 10 min. A RM foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo verde. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 184,1
[001128] Etapa 3: 1-Cloro-3-isocianato-5-sec-butil-benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3-cloro-5-sec-butil-anilina para produzir o composto título como um óleo amarelo. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 242,1
[001129] Etapa 4: sal de sódio de 3-[3-(Butan-2-il)-5-clorofenil]-1- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil-4-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]pirazol (273 mg, 1,05 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 106) em THF (4 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 105 mg, 2,63 mmol). 1-Cloro-3-isocianato-5-sec-butil-benzeno (220 mg, cru, 1,05 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura agitada a 0°C durante 2 h. O resíduo foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 10 µm 150 x 40 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 15 - 35 %, 11 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 14 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,47 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 4,39 - 4,29 (m, 1 H), 3,92 (dd, J = 4, 11 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,59 - 2,53 (m, 1 H), 1,93 - 1,86 (m, 2 H), 1,65 - 1,54 (m, 2 H), 1,51 - 1,40 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 470,2 Exemplo 106. Sal de sódio de 3-[3-cloro-5-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]ureia
[001130] Etapa 1: 3-cloro-5-(2,2,2-Trifluoroetóxi)anilina. A uma solução de 3-amino-5-clorofenol (350 mg, 2,44 mmol) e 1,1,1-trifluoro- 2-iodoetano (263 µl, 2,68 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado K2CO3 (505 mg, 3,66 mmol). A RM foi aquecida a 100 °C durante 8 h. A RM foi diluída por H2O (8 ml), e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 12 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por FCC (0 - 100 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 27 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 6,38 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,33 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,16 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4,29 (q, J = 8 Hz, 2 H), 3,84 - 3,74 (br. s, 2H).
[001131] Etapa 2: 1-Cloro-3-isocianato-5-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3- cloro-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)anilina para produzir o composto título como um óleo amarelo. LC-MS em MeOH (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 284,0
[001132] Etapa 3: terc-Butil N-[(1-metilpirazol-4-il)-tetra- hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato. A uma solução de 1-metil-N- tetra-hidropiran-4-il-pirazol-4-amina (7,0 g, 38,6 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 1) em DCM (70 ml) resfriada a 0°C foi adicionado DIPEA (20,2 ml, 116 mmol). A esta solução foi adicionado em porções terc-butil N-clorossulfonilcarbamato (8,33 g, 38,6 mmol), e a RM foi agitada a 0°C durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18
10 µm 250 x 100 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 5 - 35%, 20 min) para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 26 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 361,0
[001133] Etapa 4: 1-Metil-4-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4- il)amino]pirazol. Uma solução de terc-butil N-[(1-metilpirazol-4-il)- tetra-hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato (560 mg, 1,55 mmol) em HCl 4 M em EtOAc (10 ml) foi agitada em rt durante 12 h. A solução foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 261,0
[001134] Etapa 5: Sal de sódio de 3-[3-cloro-5-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)(oxan-4- il)sulfamoil]ureia. A uma solução de 1-metil-4-[sulfamoil(tetra- hidropiran-4-il)amino]pirazol (0,12 g, 0,40 mmol) em THF (2 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 40 mg, 1,0 mmol). A mistura resultante foi tratada gota a gota com 1-cloro-3- isocianato-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzeno (112 mg, 0,44 mmol), e a RM foi agitada em rt durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC prep. (coluna: Huapu C18 Extreme BDS 5 µm 150 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 20 - 40 %, 10 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 35 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,19 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 2 Hz, 1 H), 6,70 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4,53 (q, J = 8 Hz, 2 H), 4,38 - 4,25 (m, 1 H), 3,95 - 3,90 (m, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,49 (t, J = 11 Hz, 2 H), 1,93 - 1,86 (m, 2 H), 1,50 - 1,38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 512,1 Exemplo 107. Sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({[(2S)-1-metilpirrolidin-2- il]metil})sulfamoil]ureia
[001135] Etapa 1: terc-Butil (2S)-2-[(1-metilpirazol-4- il)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de ácido (2S)- 1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (5,0 g, 23,2 mmol) em DMF (60 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado HATU (13,25 g, 35 mmol, e a mistura agitada durante 0,5 h. DIPEA (12,1 ml, 70 mmol) e 1- metilpirazol-4-amina (2,48 g, 25,6 mmol) foram adicionados, e a RM agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com H 2O (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (10 ml), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por FCC (0 - 100 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 4,11 - 4,06 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,67 - 3,56 (m, 1 H), 3,16 - 3,11 (m, 1 H), 2,21 - 2,07 (m, 1 H), 1,91 - 1,72 (m, 3 H), 1,26 (s, 9H).
[001136] Etapa 2: 1-Metil-N-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2- il]metil]pirazol-4-amina. A uma solução de terc-butil (2S)-2-[(1- metilpirazol-4-il)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (8,0 g, 27,2 mmol) em THF (100 ml) resfriada a 0°C foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (10,3 g, 272 mmol). A RM foi aquecida a 70 °C durante 12 h. A RM foi permitida resfriar e vertida em água gelada (10 ml), em seguida agitada durante 20 min. A mistura resultante foi vertida em NaOH a 1M (10 ml), filtrada através de Celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo incolor (Y = 78 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,02 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,05 -
4,01 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,40 - 3,36 (m, 1 H), 2,97 - 2,88 (m, 2 H), 2,74 - 2,67 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,89 - 1,81 (m, 1 H), 1,61 - 1,57 (m, 1 H), 1,42 - 1,34 (m, 1 H), 1,33 - 1,27 (m, 1H). NH não observado.
[001137] Etapa 3: Sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({[(2S)-1-metilpirrolidin-2- il]metil})sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2- il]metil]pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Huapu C8 Extreme BDS 5 µm 150 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 25 - 45 %, 10 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 9 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,17 (dd, J = 3, 16 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 - 3,72 (m, 2 H), 3,52 - 3,44 (m, 1 H), 3,14 - 3,07 (m, 1 H), 2,93 (s, 3 H), 2,89 - 2,78 (m, 8 H), 2,11 - 2,00 (m, 7 H), 1,99 - 1,90 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 108. Sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)-1-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia
[001138] Etapa 1: Trifluoroacetato de 4-metil-N-tetra-hidropiran- 4-il-tiazol-2-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 4- metiltiazol-2-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 1 - 20 %, 22 min) para produzir o composto título como um sólido amarelo (Y = 10 %). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,43 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,82 -
5,66 (m, 1 H), 3,89 - 3,85 (m, 3 H), 3,41 - 3,35 (m 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,94 - 1,88 (m, 2 H), 1,55 - 1,38 (m, 2H).
[001139] Etapa 2: Sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)(oxan-4-il)sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7- hexa-hidro-s-indacen-4-il)carbamoil]amino}sulfonila e trifluoroacetato de 4-metil-N-tetra-hidropiran-4-il-tiazol-2-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Huapu C8 Extreme BDS 5 µm 150 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 20 - 40 %, 10 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 1%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,16 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,52 - 4,40 (m, 1 H), 3,94 (dd, J = 5, 11 Hz, 2 H), 3,47 (t, J = 11 Hz, 2 H), 2,92 - 2,78 (m, 8 H), 2,38 (s, 3 H), 2,09 - 2,01 (m, 4 H), 2,00 - 1,91 (m, 2 H), 1,80 - 1,69 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 477,1 Exemplo 109. Sal de sódio de 1-[(3-etil-1,2-oxazol-5-il)(oxan-4- il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia
[001140] Etapa 1: 3-Etil-N-tetra-hidropiran-4-il-isoxazol-5-amina. O procedimento geral A foi seguido usando 3-etilisoxazol-5-amina e tetra-hidropiran-4-ona. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Phenomenex Luna C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 5 - 40 %, 23 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 38 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 4,87 (s, 1 H), 4,43 - 4,35 (m, 1 H), 4,04 - 3,98 (m, 2 H), 3,52 - 3,45 (m, 3 H), 2,55 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2,04 - 1,96 (m, 2 H), 1,59 - 1,51 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 8 Hz, 3H).
[001141] Etapa 2: terc-butil N-[(3-etilisoxazol-5-il)-tetra- hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato. A uma solução de 3-etil-N-tetra- hidropiran-4-il-isoxazol-5-amina (200 mg, 1,02 mmol) em DCM (10 ml) resfriada a 0 °C foram adicionados terc-butil N-clorossulfonilcarbamato (220 mg, 1,02 mmol) e DIPEA (533 µl, 3,06 mmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 6 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Welch Ultimate AQ-C18 5 µm 150 x 30 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1%) - ACN]; B: 35 - 65 %, 12 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 52 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,33 (s, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,50 - 4,46 (m, 1 H), 4,00 (dd, J = 4, 11 Hz, 2 H), 3,51 - 3,46 (m, 2 H), 2,71 (q, J = 8Hz, 2 H), 1,98 - 1,95 (m, 2 H), 1,67 - 1,58 (m, 2 H), 1,52 (s, 9 H), 1,30 (t, J = 8 Hz, 3H).
[001142] Etapa 3: 4-Etil-5-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4- il)amino]isoxazol. A uma solução de terc-butil N-[(4-etilisoxazol-5-il)- tetra-hidropiran-4-il-sulfamoil]carbamato (100 mg, 0,27 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1,30 ml, 17,6 mmol). A RM foi agitada em rt durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo amarelo.
[001143] Etapa 4: Sal de sódio de 1-[(3-etil-1,2-oxazol-5-il)(oxan- 4-il)sulfamoil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4-il)ureia. A uma solução de 3-etil-5-[sulfamoil(tetra-hidropiran-4-il)amino]isoxazol (70 mg, 0,25 mmol) em THF (2 ml) resfriada a 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 10 mg, 0,25 mmol). A RM foi agitada a 0°C durante 0,5 h. A RM foi tratada com 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa- hidro-s-indaceno (51 mg, 0,25 mmol) e agitada em rt durante um adicional de 1,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH 4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 10 - 36 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 20 %). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,04 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,34 - 4,27 (m, 1 H), 3,98 (dd, J = 4, 12 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 12 Hz, 2 H), 2,89 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 4 H), 2,67 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2,10 - 2,06 (m, 4 H), 2,03 - 1,87 (m, 2 H), 1,66 - 1,55 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 8 Hz, 3H). NH não observado. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 475,2 Exemplo 110. Sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({[(2R)-1-metilpirrolidin-2- il]metil})sulfamoil]ureia
[001144] Etapa 1: terc-Butil (2R)-2-[(1-metilpirazol-4- il)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato. A uma solução de 1- metilpirazol-4-amina (2,48 g, 25,6 mmol) em DMF (60 ml) a 0 °C foi adicionado HATU (13,25 g, 34,8 mmol), e a mistura foi agitada durante 0,5 h. A RM foi tratada com DIPEA (12,14 ml, 69,7 mmol) e ácido (2R)- 1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (5,00 g, 23,2 mmol) e agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com H 2O (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (80 ml), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por FCC (0 - 100 % de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,93 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 4,12 - 4,08 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,45 - 3,37 (m, 2 H), 2,25 - 2,08 (m, 2 H), 1,84 - 1,78 (m, 2 H), 1,40 - 1,25 (m, 9H).
[001145] Etapa 2: 1-Metil-N-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-
il]metil]pirazol-4-amina. A uma solução de terc-butil (2R)-2-[(1- metilpirazol-4-il)carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (2,0 g, 6,79 mmol) em THF (20 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (3,09 g, 81,5 mmol). A RM foi aquecida a 70 °C durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada em rt, vertida em água gelada, e agitada durante 20 min. A mistura resultante foi vertida em NaOH a 1M (30 ml) e agitada. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado concentrado em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (Y = 61 %). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 195,2
[001146] Etapa 3: Sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s- indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)({[(2R)-1-metilpirrolidin-2- il]metil})sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2- il]metil]pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Huapu C8 Extreme BDS 5 µm 150 x 30 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 25 - 45 %, 10 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 7 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,16 (dd, J = 3, 16 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 - 3,72 (m, 2 H), 3,50 - 3,45 (m, 1 H), 3,14 - 3,06 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,89 - 2,80 (m, 8 H), 2,10 - 2,00 (m, 7 H), 1,99 - 1,89 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473,2 Exemplo 111. Sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen- 4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilazetidin-2- il)metil]sulfamoil]ureia
[001147] Etapa 1: terc-Butil-2-[(1-metilpirazol-4- il)carbamoil]azetidina-1-carboxilato. A uma mistura de ácido 1-terc- butoxicarbonilazetidina-2-carboxílico (900 mg, 4,47 mmol) em DMF (9 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado HATU (2,04 g, 5,37 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h, em seguida tratada com 1- metilpirazol-4-amina (478 mg, 4,92 mmol) e DIPEA (1,56 ml, 8,95 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h. H 2O (10 ml) foi adicionado, e a RM foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (5 ml), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por FCC (20 - 100% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto título como um óleo marrom (Y = 71 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,92 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,68 - 4,64 (m, 1 H), 4,00 - 3,92 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,56 - 2,47 (m, 1 H), 2,27 - 2,18 (m, 1 H), 1,40 - 1,34 (m, 9H).
[001148] Etapa 2: 1-Metil-N-[(1-metilazetidin-2-il)metil]pirazol-4- amina. A uma solução de terc-butil 2-[(1-metilpirazol-4- il)carbamoil]azetidina-1-carboxilato (500 mg, 1,78 mmol) em THF (5 ml) resfriada a 0 °C sob nitrogênio foi adicionado em porções LiAlH4 (677 mg, 17,8 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min, em seguida aquecida a 70 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada 0 °C e interrompida bruscamente por adição de solução de H2O (0,6 ml) e NaOH aquoso 10 % (0,6 ml). A RM foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto título como um óleo marrom (Y = 52 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,14 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,40 - 3,36 (m, 1 H), 3,28 - 3,26 (m, 1 H), 3,10 - 2,98 (m, 2 H), 2,91 - 2,85 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,11 - 2,06 (m, 1 H), 1,98 - 1,89 (m, 1H).
[001149] Etapa 3: Sal de sódio de 3-(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-
indacen-4-il)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)[(1-metilazetidin-2- il)metil]sulfamoil]ureia. O procedimento geral B foi seguido usando cloreto de {[(1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indacen-4- il)carbamoil]amino}sulfonila e 1-metil-N-[(1-metilazetidin-2- il)metil]pirazol-4-amina. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell C18 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM) - ACN]; B: 15 - 40 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 18 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,73 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,44 - 4,39 (m, 2 H), 4,02 - 3,92 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,78 - 3,71 (m, 1 H), 3,50 - 3,44 (m, 1 H), 2,91 - 2,83 (m, 11 H), 2,58 - 2,53 (m, 1 H), 2,20 - 2,17 (m, 1 H), 2,08 - 2,04 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459,2 Exemplo 112. Sal de sódio de 1-(3,5-diclorofenil)-3-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)({[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil})sulfamoil]ureia
[001150] Etapa 1: 1,3-Dicloro-5-isocianato-benzeno. O procedimento geral C foi seguido usando 3,5-dicloroanilina para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 100 %). LC-MS em MeOH (ESI): m/z: = 220,0
[001151] Etapa 2: terc-Butil N-(clorossulfonil)carbamato. A uma solução de cloreto de N-(oxometileno)sulfamoíla (368 µl, 4,24 mmol) em THF (3 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado gota a gota 2- metilpropan-2-ol (405 µl, 4,24 mmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 2 h para produzir o composto título como uma solução em THF (3 ml).
[001152] Etapa 3: Trifluoroacetato de terc-butil N-[(1-metilpirazol- 4-il)-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil]sulfamoil]carbamato. A uma solução de 1-metil-N-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil]pirazol-4-amina (300 mg, 1,54 mmol) (para síntese, consulte o Exemplo 110) em THF (4 ml) resfriada a 0 °C foram adicionados DIPEA (807 µl, 4,63 mmol) e terc-butil N-clorossulfonilcarbamato (500 mg, 2,32 mmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (TFA 0,1 %) - ACN]; B: 2 - 30 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 53 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ = 7,82 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,28 - 4,13 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,81 - 3,71 (m, 1 H), 3,61 - 3,52 (m, 1 H), 3,25 - 3,18 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,36 - 2,24 (m, 1 H), 2,17 - 2,02 (m, 2 H), 1,94 - 1,83 (m, 1 H), 1,51 (s, 9H).
[001153] Etapa 4: Trifluoroacetato de 1-metil-4-[[(2R)-1- metilpirrolidin-2-il]metil-sulfamoil-amino]pirazol. A uma solução de trifluoroacetato de terc-butil N-[(1-metilpirazol-4-il)-[[(2R)-1- metilpirrolidin-2-il]metil]sulfamoil]carbamato (100 mg, 0,21 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,4 ml, 5,4 mmol). A RM foi agitada em rt durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto título como uma goma incolor (Y = 100 %). LC- MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 274,2
[001154] Etapa 5: Sal de sódio de 1-(3,5-diclorofenil)-3-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)({[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil})sulfamoil]ureia. A uma solução de trifluoroacetato de 1-metil-4-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2- il]metil-sulfamoil-amino]pirazol (79 mg, 0,21 mmol) em THF (2 ml) resfriada a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 33 mg, 0,82 mmol). A RM foi agitada a 0 °C durante 15 min, em seguida tratada com 1,3-dicloro-5-isocianato-benzeno (39 mg, 0,21 mmol). A RM foi agitada em rt durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (coluna: Agela Durashell 10 µm 250 x 50 mm; fase móvel: [água (NH4HCO3 a 10 mM)
- ACN]; B: 18 - 45 %, 20 min) para produzir o composto título como um sólido branco (Y = 45 %). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,67 (s, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 6,97 (t, J = 2 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 3, 16 Hz, 1 H), 3,93 - 3,85 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,59 - 3,47 (m, 1 H), 3,29 - 3,21 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,19 - 2,08 (m, 3 H), 2,01 - 1,92 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461,1 Exemplo 113. Atividade biológica dos compostos da presente descrição.
[001155] A atividade biológica dos compostos da presente descrição foi determinada usando o ensaio no presente documento descrito. Ensaio de determinação da IC50 de PBMC
[001156] Os compostos da presente descrição foram testados quanto à sua atividade inibidora contra a liberação de IL-1β após a ativação de NLRP3 em células mononucleares do sangue periférico (PBMC). Protocolo A
[001157] As PBMC foram isoladas de camadas leucocitárias por centrifugação por gradiente de densidade em Histopaque-1077 (Sigma, cat n° 10771). As células isoladas foram semeadas nas cavidades de uma placa de 96 cavidades e incubadas por 3 h com lipopolissacarídeo (LPS). Após a troca de meio, os compostos da presente descrição foram adicionados (um único composto por cavidade) e as células foram incubadas por 30 min. Em seguida, as células foram estimuladas com ATP (5 mM) ou nigericina (10 µM) por 1 h, e o meio de cultura de células das cavidades foi coletado para análise posterior.
[001158] A liberação de IL1-β no meio foi determinada por uma detecção quantitativa de IL-1β no meio, usando um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima IL-1β (ELISA) Ready-SET-Go !, eBioscience cat. No. 88-7261-88. Resumidamente, em uma primeira etapa, as placas de ligação de alta afinidade (Corning, Costar 9018 ou NUNC Maxisorp Cat N ° 44-2404) foram revestidas durante a noite a 4 °C com anticorpo de captura específico incluído no kit (IL-1β anti- humano ref. 14-7018-68). Posteriormente, as placas foram bloqueadas com tampão de bloqueio por 1 h em temperatura ambiente (rt) e após lavagem com um tampão (PBS com Tween-20 a 0,05 %) incubadas com padrão de proteína e meio de cultura. Após 2 h de incubação em temperatura ambiente, as placas foram lavadas e incubadas com o anticorpo de detecção biotinilado incluído no kit (Biotina de IL-1β anti- humana ref. 33-7110-68) por 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas e incubadas com HRP-estreptavidina por 30 min em temperatura ambiente e lavadas novamente. O sinal foi desenvolvido após a adição de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina-peroxidase (TMB) até a cor aparecer, e a reação foi interrompida por H 2SO4 2 M. Um espectrofotômetro de microplacas (BioTek) foi usado para detectar sinais com 450 nm. A faixa de detecção do IL-1β ELISA foi de 2-150 ng/ml. Protocolo B
[001159] As PBMC foram isoladas de camadas leucocitárias por centrifugação por gradiente de densidade em Histopaque-1077 (Sigma, cat n ° 10771). As células isoladas foram semeadas nas cavidades (280.000 células/cavidade) de uma placa de 96 cavidades e incubadas por 3 h com lipopolissacarídeo (LPS, 1 µg/ml diluído 1000 x a partir de uma solução-mãe de 1 mg/ml). Os compostos da presente descrição foram adicionados (um único composto por cavidade) e as células foram incubadas por 30 min. Em seguida, as células foram estimuladas com ATP (concentração final de 5 mM diluída 20 x a partir de uma solução-mãe de 100 mM) por 1 h, e os meios de cultura de células das cavidades foram coletados para análise posterior.
[001160] A liberação de IL-1β no meio foi determinada pela detecção quantitativa de IL-1β no meio usando HTRF®, CisBio cat. No. 62HIL1BPEH. Resumidamente, o sobrenadante da cultura de células foi dispensado diretamente na placa de ensaio contendo anticorpos marcados com o doador e receptor de HTRF®. Um espectrofotômetro de microplacas (BMG) foi usado para detectar sinais a 655 nm e 620 nm. A faixa de detecção de IL-1β HTRF® foi de 39-6500 pg/ml.
[001161] A determinação dos valores de IC50 foi pré-realizada usando o software Graph Pad Prism, e os valores de IC50 medidos dos compostos da presente descrição são mostrados na Tabela A abaixo ("++++" significa <1 µM; "+++" significa ≥1 e <3 µM; "++" significa ≥3 e <10 µM; "+" significa ≥10 e <50 µM). Estes resultados mostram que os compostos da presente descrição são capazes de inibir a liberação de IL-1β após a ativação do inflamassoma. Tabela A Composto No. IC50 de PBMC Média (µM) 1 ++++ 2 ++++ 3 +++ 4 ++++ 5 ++++ 6 ++++ 7 ++++ 8 ++++ 9 ++++ 10 ++++ 11 ++++ 12 ++ 13 ++++ 14 ++++ 15 +++ 16 ++++ 17 ++++ 18 ++++
19 ++ 20 ++++ 21 ++ 22 ++++ 23 ++++ 24 ++++ 25 ++++ 26 ++++ 27 ++++ 28 ++++ 29 ++++ 30 ++++ 31 ++++ 32 ++++ 33 +++ 34 ++++ 35 ++++ 36 ++++ 37 ++++ 38 ++++ 39 ++++ 40 +++ 41 ++++ 42 ++++ 43 ++++ 44 ++++ 45 +++ 46 ++++ 47 +++ 48 ++++ 49 ++++ 50 ++++ 51 ++++ 52 ++++ 53 ++++
54 ++++ 55 ++++ 56 ++++ 57 ++++ 58 + 59 ++++ 60 ++++ 61 ++++ 62 ++++ 63 ++++ 64 ++++ 65 +++ 66 +++ 67 ++++ 68 ++++ 69 ++ 70 ++ 71 + 72 +++ 73 +++ 74 ++ 75 ++++ 76 +++ 77 +++ 78 ++++ 79 ++++ 80 +++ 81 +++ 82 ++++ 83 +++ 84 ++++ 85 ++++ 86 ++++ 87 ++++ 88 ++++
89 +++ 90 + 91 ++++ 92 +++ 93 ++++ 94 +++ 95 ++++ 96 ++++ 97 ++++ 98 +++ 99 ++++ 100 +++ 101 ++++ 102 ++++ 103 ++++ 104 ++++ 105 ++++ 106 ++++ 107 ++++ 108 ++++ 109 ++++ 110 ++++ 111 ++++ 112 ++++ 113 ++++ 114 ++++ 115 ++++ 116 ++++
EQUIVALENTES
[001162] Os detalhes de uma ou mais modalidades da descrição são estabelecidos na descrição anexa acima. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos no presente documento descritos possam ser usados na prática ou no teste da presente descrição, os métodos e materiais preferidos são agora descritos. Outros recursos, objetos e vantagens da descrição serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. Na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos no presente documento usados têm o mesmo significado que geralmente é entendido por alguém versado na técnica ao qual essa descrição pertence. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas por referência.
[001163] A descrição precedente foi apresentada apenas para fins de ilustração e não se destina a limitar a descrição à forma precisa descrita, mas pelas reivindicações anexas.

Claims (126)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (I): (I), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: R1 é C3-C16 cicloalquila, ou C5-C10 arila, em que a C3-C8 cicloalquila monocíclica, cicloalquila policíclica, ou C5-C6 arila é opcionalmente substituída por um ou mais R1S; em que cada R1S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1- C6 haloalcóxi, ou halo; R2 é -(CX2X2)n-R2S, em que n é 0, 1, ou 2, e cada X2 é independentemente H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo; e R3 é heterocicloalquila de 7 a 12 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
2. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é C9-C10 cicloalquila bicíclica.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , ou , em que n é 0, 1, ou 2.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é .
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , ou .
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é C12- C16 cicloalquila tricíclica.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é ou , em que n e na cada qual independentemente são 0, 1, 2 ou 3.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é
.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que , R1 é C5- C10 arila opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila substituída por um, dois ou três R1S.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , , , , , , , , , , , , , ou .
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é .
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é
, , , , , , , , , , , , , , , ou .
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é , , ou .
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopentila, ciclo-hexila, ou ciclo-heptila, em que a ciclopentila, ciclo- hexila, ou ciclo-heptila é opcionalmente substituída por um ou mais R1S.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é ou .
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R1S é metila, etila, isopropila, isobutila, secbutila, metóxi, etóxi, - CF3, -OCF3, -OCH2CF3, F, ou Cl.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é -R2S.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é - (CX2X2)-R2S.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é - (CX2X2)2-R2S.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada X2 é H.
22. Em algumas modalidades, pelo menos um X2 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila, caracterizado pelo fato de que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, ou C2-C6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 4 a 8 membros.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 5 a 8 membros.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 5 a 7 membros.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 5 a 6 membros.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é tetra- hidropiranila opcionalmente substituída com um ou mais C 1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é piperidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é morfolinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é tetra- hidrofuranila opcionalmente substituída com um ou mais C 1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é pirrolidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 4 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é oxetanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila ou oxo.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é azetidinila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é azepanila opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 8 membros opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila de 7 membros espiro opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é 2- azaespiro[3.3]heptano opcionalmente substituído com um ou mais C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é 2- oxaespiro[3.3]heptano opcionalmente substituído com um ou mais C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é heterocicloalquila em ponte opcionalmente substituída com um ou mais C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, halo, -CN, -OH, -O(C1-C6 alquil), -NH2, -NH(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, ou oxo.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é quinuclidinila em ponte opcionalmente substituída com um ou mais C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou oxo.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2S é , , , , , , , , , , , , , , , , ,.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é heterocicloalquila de 7 a 12 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é .
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída com um ou mais R3S, em que cada R3S é independentemente C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), - N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é pirrolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é pirazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é imidazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é triazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é tetrazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é isoxazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é furanila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é oxazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é isotiazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é tiadiazolila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é piridinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é pirimidinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
64. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é piridazinila opcionalmente substituída por um ou mais R3S.
65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[c]isoxazol opcionalmente substituído por um ou mais R3S.
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
67. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R3S é C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C8 cicloalquila, halo, ou C3-C8 heterocicloalquila, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3- C8 cicloalquila, ou C3-C8 heterocicloalquila é opcionalmente substituída com -O(C1-C6 alquil), -N(C1-C6 alquil)2, halo, ou -CN.
68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R3S é , , ou , metila, etila, isopropila, -CH2OCH3, - CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, CH2CF2, ou -CH2CH2N(CH3)2.
69. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-1):
(Ia-1) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2 e R3 são como no presente documento descritos.
70. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ia-2): (Ia-2) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1S, R2 e R3 são como no presente documento descritos.
71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ib-1): (Ib-1) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2S e R3 são como no presente documento descritos.
72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ib-2):
(Ib-2) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2S, e R3 são como no presente documento descritos.
73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ib-3): (Ib-3) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2S e R3 são como no presente documento descritos.
74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas (Ib-1a), (Ib-1b) ou (Ib- 1c): (Ib-1a); (Ib-1b);
(Ib-1c); ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1 e R3 são como no presente documento descritos.
75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ic-1), (Ic-2), (Ic-3) ou (Ic-4): (Ic-1), (Ic-2), (Ic-3), (Ic-4), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descritos.
76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ic-5), (Ic-6, (Ic-7) ou (Ic-8):
(Ic-5), (Ic-6), (Ic-7), (Ic-8), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2 e R3S, são como no presente documento descritos.
77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iab-1): (Iab-1), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2S e R3 são como no presente documento descritos.
78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iab-2):
(Iab-2), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1S, R2S e R3 são como no presente documento descritos.
79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iac-1): (Iac-1), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2 e R3S são como no presente documento descritos.
80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iac-2): (Iac-2), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1S, R2, e R3S são como no presente documento descritos.
81. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iac-3):
(Iac-3), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2 e R3S são como no presente documento descritos.
82. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iac-4): (Iac-4), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1S, R2, e R3S são como no presente documento descritos.
83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ibc-1): (Ibc-1), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2S, e R3S são como no presente documento descritos.
84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Ibc-2):
(Ibc-2), ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2S, e R3S são como no presente documento descritos.
85. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iabc-1): (Iabc-1) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R2S e R3S são como no presente documento descritos.
86. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iabc-1a): (Iabc-1a) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R3S é como no presente documento descrito.
87. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (Iabc-1b):
(Iabc-1b) ou um profármaco, solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R3S é como no presente documento descrito.
88. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 87, caracterizado pelo fato de que ser selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-166 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 87, caracterizado pelo fato de que ser selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-166 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
90. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 87, caracterizado pelo fato de que ser selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-166.
91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 87, caracterizado pelo fato de que ser selecionado a partir dos Compostos Nos. 1A-166A e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
92. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 87, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir dos Compostos 1A-166A e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
93. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 87, caracterizado pelo fato de que ser selecionado a partir dos Compostos Nos. 1A-166A.
94. Composto, caracterizado pelo fato de que ser um derivado é otópico do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 93.
95. Composto, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de ser um composto marcado com deutério.
96. Composto, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de ser um composto marcado com deutério de qualquer um dos Compostos Nos. 1-166 e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
97. Composto, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de ser um composto marcado com deutério de qualquer um dos Compostos Nos. 1-166.
98. Composto, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de ser um composto marcado com deutério de qualquer um dos Compostos Nos. 1A-166A e profármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
99. Composto, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de ser um composto marcado com deutério de qualquer um dos Compostos Nos. 1A-166A.
100. Composto, caracterizado pelo fato de ser obtenível por, ou obtido por, um método no presente documento descrito; opcionalmente, o método compreende uma ou mais etapas descritas nos Esquemas 1-2.
101. Composto, caracterizado pelo fato de ser por um intermediário obtido por um método para preparar o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 93; opcionalmente, o intermediário é selecionado dentre os intermediários descritos nos Exemplos 1-166.
102. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 101 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
103. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 102, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-166.
104. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 102, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado a partir dos Compostos Nos. 1A-166A.
105. Método para inibir a atividade do inflamassoma, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 101 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; opcionalmente, o inflamassoma é o inflamassoma NLRP3, e a atividade é in vitro ou in vivo.
106. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 101 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 102 a 104.
107. Método, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado a uma atividade de inflamassoma implicada; opcionalmente, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio cuja atividade de inflamassoma está envolvida.
108. Método, de acordo com a reivindicação 106 ou 107, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer.
109. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 108, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório ou um distúrbio autoimune; opcionalmente, a doença ou distúrbio é selecionado a partir da síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas (por exemplo, doenças de Prion).
110. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 108, caracterizado pelo fato de que doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa; opcionalmente, a doença ou distúrbio é a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer.
111. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 106 a 108, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer; opcionalmente, o câncer é câncer metastático, câncer cerebral, câncer gastrointestinal, câncer de pele, carcinoma pulmonar de células não pequenas, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço ou adenocarcinoma colorretal.
112. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 99, ou a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 102 a 104, caracterizado pelo fato de ser para uso na inibição da atividade de inflamassoma; opcionalmente, o inflamassoma é o inflamassoma NLRP3, e a atividade é in vitro ou in vivo.
113. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 99, ou a composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 102 a 104, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio.
114. Composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado a uma atividade de inflamassoma implicada; opcionalmente, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio cuja atividade de inflamassoma está envolvida.
115. Composto ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 113 ou 114, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer.
116. Composto ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 115, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório ou um distúrbio autoimune; opcionalmente, a doença ou distúrbio é selecionado a partir da síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas (por exemplo, doenças de Prion).
117. Composto ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 115, caracterizado pelo fato de que doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa; opcionalmente, a doença ou distúrbio é a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer.
118. Composto ou composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 113 a 115, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer; opcionalmente, o câncer é um câncer metastático, câncer gastrointestinal, câncer cerebral, câncer de pele, carcinoma pulmonar de células não pequenas, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço ou adenocarcinoma colorretal.
119. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 99, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para inibir a atividade do inflamassoma; opcionalmente, o inflamassoma é o inflamassoma NLRP3, e a atividade é in vitro ou in vivo.
120. Uso do composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 99, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio.
121. Uso, de acordo com a reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio está associado a uma atividade de inflamassoma implicada; opcionalmente, a doença ou distúrbio é uma doença ou distúrbio cuja atividade de inflamassoma está envolvida.
122. Uso, de acordo com a reivindicação 120 ou 121, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório, um distúrbio autoimune, uma doença neurodegenerativa ou câncer.
123. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é um distúrbio inflamatório, um distúrbio autoinflamatório ou um distúrbio autoimune; opcionalmente, a doença ou distúrbio é selecionado a partir da síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS; por exemplo, síndrome autoinflamatória por frio familiar (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS), síndrome cutânea e articular neurológica infantil crônica (CINCA)/doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID)), febre do Mediterrâneo familiar (FMF), doença da esteatose hepática não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), gota, artrite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença renal crônica (CKD), fibrose, obesidade, diabetes tipo 2, esclerose múltipla, doença dermatológica (por exemplo, acne) e neuroinflamação que ocorre em doenças do desenovelamento de proteínas (por exemplo, doenças de Prion).
124. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença neurodegenerativa; opcionalmente, a doença ou distúrbio é a doença de Parkinson ou a doença de Alzheimer.
125. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença dermatológica; opcionalmente, a doença ou distúrbio é acne.
126. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer; opcionalmente, o câncer é câncer metastático, câncer cerebral, câncer gastrointestinal, câncer de pele, carcinoma pulmonar de células não pequenas, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço ou adenocarcinoma colorretal.
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