BR112020008121A2 - compostos espirocíclico de alqueno como moduladores de receptor farnesoide x - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I) (I), ou estereoisômeros, tautômeros ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que todas as variáveis são como aqui definidas. Estes compostos modulam a atividade do receptor farnesoide X (FXR), por exemplo, como agonistas. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e métodos de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada à desregulação de FXR, tais como fibrose patológica, rejeição de transplante, câncer, osteoporose e distúrbios inflamatórios, usando os compostos e composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-
POSTOS ESPIROCÍCLICO DE ALQUENO COMO MODULADORES DE RECEPTOR FARNESOIDE X". REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. de série 62/580.073 depositado em 1º de novembro de 2017, que é incorporado aqui na sua totalidade.
DESCRIÇÃO
[002] A presente invenção refere-se geralmente a compostos úteis como moduladores do receptor farnesoide X (FXR), composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e ao seu uso em te- rapia, especialmente no tratamento ou profilaxia de doenças, distúr- bios e condições para os quais um modulador de FXR é indicado.
[003] FXR ou NR1H4 (subfamília de receptor nuclear 1, grupo H, membro 4) é um receptor nuclear que pode ativar a expressão de ge- nes alvo específicos de uma maneira dependente do ligando. O FXR é expresso no fígado, em todo o trato gastrointestinal, cólon, ovário, glândula adrenal, rim e na vesícula biliar e na árvore biliar em seres humanos. FXR forma um heterodímero com o Receptor Retinoide X (RXR) e se liga a elementos de resposta específicos nos genes alvo para regular a transcrição gênica (B.M. Forman et al., Cell 1995; 81: 687; W. Seol et al., Mol. Endocrinol. 1995; 9: 72). O heterodímero FXR/RXR se liga tipicamente a uma repetição invertida de uma se- quência hexanucleotídica de consenso (AGGTCA) separada por um único nucleotídeo, isto é, uma sequência IR-1. Os ligandos fisiológicos relevantes do FXR são ácidos biliares, incluindo o ácido quenodesoxi- cólico e seu conjugado de taurina (D.J. Parks et al., Science 1999; 284: 1365; M. Makishima et al., Science 1999; 284: 1362). A ativação do FXR regula a expressão de múltiplos genes que codificam enzimas e veículos envolvidos na síntese, influxo e efluxo de ácidos biliares do fígado e intestino, resultando em uma diminuição líquida dos ácidos biliares endógenos totais em um loop de retorno negativo. FXR está envolvido na sinalização parácrina e endócrina, regulando positiva- mente a expressão do Fator de Crescimento de Fibroblastos 15 da ci- tocina (roedores) ou 19 (primatas), que também podem contribuir para a regulação das concentrações de ácidos biliares (Holt et al., Genes Dev. 2003; 17: 1581; Inagaki et al., Cell Metab 2005; 2: 217). Portanto, o FXR é considerado um regulador principal da homeostase dos áci- dos biliares.
[004] Um uso de agonistas de FXR é para o tratamento de doen- ças nas quais os ácidos biliares são desregulados, incluindo doenças colestáticas (por exemplo, cirrose biliar primária e colangite esclero- sante primária) que podem levar à fibrose, cirrose, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular, insuficiência hepática e morte. Embora as concentrações elevadas de ácido biliar no fígado tenham efeitos dele- térios, os ácidos biliares também afetam a microflora e a integridade do intestino delgado. A obstrução do fluxo biliar em humanos ou roe- dores causa a proliferação de bactérias intestinais e lesão da mucosa, o que pode levar à translocação bacteriana através da barreira muco- sa e infecção sistêmica (Berg, Trends Microbiol. 1995; 3: 149-154). Camundongos sem FXR aumentaram os níveis ileais de bactérias e uma barreira epitelial comprometida, enquanto a ativação da FXR in- testinal desempenha um papel importante na prevenção do crescimen- to bacteriano e na manutenção da integridade do epitélio intestinal (Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 3920-3925). Com o tem- po, camundongos nulos FXR desenvolvem espontaneamente carci- noma hepatocelular, e isso pode ser revogado pela reativação seletiva de FXR no intestino (Degirolamo et al., Hepatology 61: 161-170). A ativação farmacológica de FXR com um agonista de molécula peque- na ou expressão transgênica de FXR no intestino pode normalizar as concentrações de ácidos biliares, diminuir a proliferação celular nos dutos biliares hepáticos e reduzir a infiltração inflamatória de células, área necrótica e fibrose hepática em modelos de colestase de roedo- res (Liu et al., J. Clin. Invest. 2003; 112: 1678-1687; Modica et al., Gastroenterology. 2012; 142: 355-365). Alguns desses efeitos benéfi- cos observados em modelos pré-clínicos de colestase foram traduzi- dos para pacientes humanos, e o agonista de FXR, ácido obeticólico (OCA ou OCALIVATM), foi aprovado para o tratamento de cirrose biliar primária (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm
503964.htm).
[005] Além de controlar a homeostase dos ácidos biliares, os agonistas de FXR regulam a expressão hepática de centenas de ge- nes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo e transporte de colesterol e lipídios, homeostase da glicose, inflamação, quimiota- xia e apoptose, entre outras vias (Zhan et al., PLoS One 2014; 9: e105930; Ijssennagger et al., J Hepatol 2016; 64: 1158-1166). Consis- tentes com esses amplos efeitos na expressão gênica, os agonistas de FXR também foram investigados em modelos pré-clínicos de fibrose, câncer, doenças inflamatórias e distúrbios metabólicos, incluindo disli- pidemia, obesidade, diabetes tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e síndrome metabólica (Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010; 20: 1047-1057).
[006] Agonistas de FXR também estão sendo investigados em ensaios clínicos em humanos para o tratamento da NAFLD, uma forma mais avançada de doença hepática gordurosa, Esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e complicações associadas. NAFLD é uma das cau- sas mais comuns de doença hepática crônica no mundo atualmente (Vernon et al., Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274–285). Os fatores de risco para o desenvolvimento de NAFLD incluem obesidade, diabe-
tes mellitus tipo 2 (T2DM), resistência à insulina, hipertensão e dislipi- demia. Em um ensaio clínico de 6 semanas em pacientes T2DM com NAFLD, o agonista de FXR OCA melhorou estatisticamente a sensibi- lidade à insulina e reduziu o peso corporal, mostrando efeitos benéfi- cos em alguns desses fatores de risco (Mudaliar et al., Gastroentero- logy 2013; 145: 574-582). NASH é a forma mais grave e progressiva de NAFLD e inclui os achados histológicos de esteatose hepática, in- flamação e degeneração de frasco com quantidades variáveis de fi- brose pericelular (Sanyal et al., Hepatology 2015; 61: 1392-1405). Em um ensaio clínico de 72 semanas em pacientes com NASH, OCA me- lhorou estatisticamente a esteatose hepática, inflamação lobular, fras- co de hepatócitos e fibrose, conforme avaliado por análises histológi- cas de biópsias hepáticas (Neuschwander-Tetri et al., Lancet 2015; 385: 956-965). Esses dados também sugerem o potencial dos agonis- tas de FXR mostrarem benefícios nos resultados clínicos, uma vez que o NASH é a segunda principal causa de carcinoma hepatocelular (HCC) e transplante de fígado nos Estados Unidos (Wong et al., Hepa- tology 2014; 59: 2188-2195).
[007] A presente invenção fornece novos compostos para o tra- tamento de uma doença, distúrbio ou condição associada à atividade do receptor farnesoide X (FXR) em um paciente em necessidade do mesmo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) e (II), bem como seus subgêneros e espécies, incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, que são úteis como moduladores de FXR.
[009] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece processos e intermediários para produzir os compostos da presente invenção.
[0010] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuti- camente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente in- venção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente acei- táveis ou solvatos dos mesmos.
[0011] Em outro aspecto, os compostos da invenção podem ser utilizados em terapia, isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0012] Os compostos da invenção podem ser utilizados no trata- mento de uma doença, distúrbio ou condição associada à atividade do receptor farnesoide X (FXR) em um paciente em necessidade de tal tratamento, administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente. A doença, dis- túrbio ou condição pode estar relacionada à fibrose patológica. Os compostos da invenção podem ser utilizados sozinhos, em combina- ção com um ou mais compostos da presente invenção, ou em combi- nação com um ou mais, por exemplo, um a dois, outros agentes tera- pêuticos.
[0013] Os compostos da invenção podem ser utilizados, como um agente único ou em combinação com outros agentes, no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada a partir de esteato- hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoó- lica (NAFLD), doença renal crônica, doença renal diabética, colangite esclerosante primária (PSC) e cirrose biliar primária (PBC). Os com- postos da invenção podem ser utilizados, como um agente único ou em combinação com outros agentes, no tratamento da fibrose pulmo- nar idiopática (FPI).
[0014] Os compostos da invenção podem ser utilizados para a fa- bricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, dis-
túrbio ou condição em um paciente em necessidade de tal tratamento.
[0015] Outras características e vantagens da invenção serão evi- dentes a partir da descrição e reivindicações detalhadas a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0016] O presente pedido fornece compostos, incluindo todos os estereoisômeros, solvatos, profármacos e suas formas de sal e solvato farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a Fórmula (I). O presen- te pedido também fornece composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a Fórmula (I), ou um estereoisô- mero, um tautômero ou um sal ou um solvato farmaceuticamente acei- tável do mesmo e, opcionalmente, pelo menos um agente terapêutico adicional. Além disso, o presente pedido fornece métodos para o tra- tamento de um paciente que sofre de uma doença ou distúrbio modu- lado por FXR, como, por exemplo, fibrose biliar, fibrose hepática, fibro- se renal, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato- hepatite não alcoólica (NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose biliar primária (PBC) e fibrose pancreática, administrando a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da presente invenção ou um estere- oisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e opcionalmente em combinação com pelo me- nos um agente terapêutico adicional. I. COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0017] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I):
(I),
[0018] ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que
[0019] X1 e X4 são cada um independentemente C ou N;
[0020] X2 e X3 são cada um independentemente CR5, N, NR6, O ou S;
[0021] Y é CR7 ou N:
[0022] m e n são cada um independentemente um número inteiro de 0, 1 ou 2;
[0023] h e g são cada um independentemente um número inteiro de 1 ou 2;
[0024] d e f são cada um independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
[0025] Z é arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 mem- bros, carbociclila de 3 a 10 membros ou heterociclila de 4 a 10 mem- bros, em que a arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila são inde- pendentemente substituídas por 0 a 5 R8;
[0026] L1 é uma ligação covalente, O, S, NR17, -S(O)2-, alquileno C1-3, heteroalquileno C1-3, alquenileno C2-4, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, arila ou um grupo heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, O e S; em que alquileno, heteroalquileno, arila e heteroarila são, cada um in- dependentemente, substituídos por 0 a 3 R11;
[0027] L2 é uma ligação covalente, O, S, NR18, alquileno C1-C3 ou heteroalquileno C1-C3, em que o alquileno e heteroalquileno são inde-
pendentemente substituídos por 0 a 3 R16;
[0028] RX é –L3-RZ;
[0029] L3 é uma ligação covalente, um alquileno C1-3 ou – C(O)NR12-CH2-, em que o alquileno C1-3 é substituído por 0 a 3 R15;
[0030] RZ é –CN, –C(O)OR13, –C(O)NR14aR14b,
OH
P , , , , , O OH , , , , , , , , ou ;
[0031] Re é alquil C1-C6, cicloalquil C3-C6, haloalquila, hidroxialqui- la, aminoalquila, alcoxialquila ou haloalcoxialquila;
[0032] RY1 e RY2 são cada um independentemente hidrogênio, ha- lo, ciano, hidroxila, amino, alquil C1-C6, alquilamino, haloalquila, hidro- xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou halo- alcóxi; ou alternativamente, dois RY1, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma porção de ponte; e com a condição de que quando Y for N e RY1 estiver ligado a um átomo de carbono adjacente a Y, então RY1 não é halo, ciano, hidroxila, amino, alcóxi ou haloalcóxi;
[0033] R1 é alquil C1-C6, cicloalquil C3-C5 ou heterociclila C4-C6, em que alquila e cicloalquila são independentemente substituídas por 0 a 3 R9;
[0034] R2 é arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 mem- bros, carbociclila de 3 a 10 membros ou heterociclila de 4 a 10 mem- bros, em que a arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila são substi- tuídas independentemente por 0 a 5 R10;
[0035] R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila ou haloal- coxialquila;
[0036] R5 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, amino, alquil C1-C6, alquilamino, haloalquila, hidroxial- quila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcó- xi;
[0037] R6, R17 e R18 são cada um independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, ha- loalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi;
[0038] R8 e R10 são cada um independentemente halo, ciano, hi- droxila, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N- ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, - OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, - C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, - OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, - NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, carbociclila ou heterociclila; em que alquila, ari- la, heteroarila, carbociclila e heterociclila, por si ou como parte de outro grupo, são, cada um independentemente, substituídos por 0 a 5 Rd;
[0039] Ra é cada um independentemente alquil C1-C6, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arila, arilal- quila, heteroarila, heteroarilalquila, carbociclila, carbociclilalquila, hete- rociclila ou heterociclilalquila;
[0040] Rb é cada um independentemente hidrogênio ou Ra;
[0041] Rc é cada um independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rc são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam uma heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros;
[0042] Rd é cada um independentemente Ra, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquila, hidroxial-
quila, aminoalquila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, arilóxi, aralquilóxi, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi, alqui- ltio, halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, - S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, - NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, - NRbC(NRb)Rb ou -NRbC(NRb)NRcRc;
[0043] R9 é cada um independentemente halo, ciano, hidroxila, amino ou alquil C1-C6;
[0044] R11 e R16 são cada um independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, amino, alquila C1-C6, cicloalquil C3-C6, heterociclila C4-6, al- quilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, halo- alcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi;
[0045] R12 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4;
[0046] R13 é hidrogênio, alquila C1-C10 ou glicosila;
[0047] R14a e R14b são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, heterociclila C4-C6, alquilamino, halo- alquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; e
[0048] R15 são cada um independentemente halo, oxo, ciano, hi- droxila, amino, alquila, alcóxi ou alquilamino; ou alternativamente, dois R15, tomados em conjunto com o (s) átomo (s) ao qual estão ligados, formam uma porção carbociclila ou heterociclila.
[0049] Deve ser entendido por um especialista na técnica que o círculo tracejado na Fórmula (I) indica um anel aromático formado por X1, X2, X3, X4 e o átomo de carbono; e as linhas onduladas ou ondula- das indicam a inclusão de isômeros geométricos, por exemplo, R3 e R4 podem estar nas posições cis ou trans.
[0050] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), X2 é N ou NR6.
[0051] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), dois RY1 formam juntos uma porção em ponte de alquileno C1-3. (RY1)f denota um ou mais grupos substituintes opcionais em qualquer um dos átomos adequados do membro do anel, e cada um dos RY1 é independente e pode ser o mesmo ou diferente.
[0052] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), a porção é , , ou .
[0053] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), L1 é uma ligação covalente, O, S, NH, alquileno C1-3, -(alquileno C1-3)a-O-(alquileno C1-3)b-, -(alquileno C1-3)a-S-(alquileno C1-3)b-, ou - (alquileno C1-3)a-NH-(alquileno C1-3)b-, em que o alquileno C1-3 é substi- tuído por 0 a 3 R11; e L2 é uma ligação covalente.
[0054] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), a porção é: , , , ou .
[0055] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), Z é fenila ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a fenila e a heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 5 R8, em que R8 é o mesmo como definido acima.
[0056] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), L1 é uma ligação covalente.
[0057] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), -Z-RX é selecionado a partir de em que a porção Z é ainda substituída por 0 a 3 R8, e R8 é o mesmo que definido acima.
[0058] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), Y é N.
[0059] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), Y é CH; e L1 é uma ligação covalente, O, S ou NH.
[0060] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), R2 é fenila ou heteroarila de 6 membros, em que a fenila ou hetero- arila é substituída por 0 a 5 R10.
[0061] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), L2 é uma ligação covalente.
[0062] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (I), R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio ou alquil C1- C6.
[0063] Em uma modalidade da Fórmula (I), o composto é repre-
sentado pela Fórmula (II): (II)
[0064] X1 é C ou N;
[0065] X2 e X3 são cada um independentemente CH, N, O ou S;
[0066] Z é fenila ou uma heteroarila de 5 a 10 membros, em que a fenila e a heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 3 R8;
[0067] RX é –C(O)OR13;
[0068] cada RY é independentemente hidrogênio, halo, ciano, hi- droxila, amino, alquil C1-C6, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi;
[0069] f é um número inteiro de 0, 1 ou 2;
[0070] R1 é alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C5, em que alquila e cicloalquila são independentemente substituídas por 0 a 3 R9;
[0071] R2 é fenila ou heteroarila de 6 membros, em que fenila e heteroarila são substituídas por 0 a 3 R10; e
[0072] h, g, m, n, R8, R9, R10 e R13 são os mesmos que os defini- dos na reivindicação 1.
[0073] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (II), a porção é uma porção de anel é ou .
[0074] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (II), R2 é fenila ou piridinila, cada uma das quais é independentemente substituída por 0 a 3 R10.
[0075] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (II), m e n são ambos 1.
[0076] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (II), f é 0.
[0077] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (II), Z é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros ou heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros, em que a heteroarila é substituída inde- pendentemente com 0 a 3 R8.
[0078] Em qualquer uma das modalidades anteriores da Fórmula (II), RX é –C(O)OH.
[0079] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), X1 é C.
[0080] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), X2 é N.
[0081] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), X3 é O.
[0082] Em uma modalidade da Fórmula (I), X4 é C.
[0083] Em uma modalidade da Fórmula (I), X1 é C e X4 é C.
[0084] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), um de X2 e X3 é N e o outro de X2 e X3 é O.
[0085] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), X2 é N e X3 é O.
[0086] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), X2 é O e X3 é N.
[0087] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), X1 é C; X2 é N; e X3 é O.
[0088] Em uma modalidade da Fórmula (I), X1 é C; um de X2 e X3 é N e o outro de X2 e X3 é O; e X4 é C.
[0089] Em uma modalidade da Fórmula (I), X1 é C; X2 é N; X3 é O; e X4 é C.
[0090] Em uma modalidade da Fórmula (I), X1 é C; X2 é O; X3 é N; e X4 é C.
[0091] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), X1 é N; X2 é N; e X3 é N.
[0092] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou F fórmula (II), a porção é ou .
[0093] Em uma modalidade da Fórmula (I), L1 é uma ligação cova- lente, alquileno C1-3, heteroalquileno C1-3, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, arila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 hete- roátomos selecionados independentemente a partir de N, O e S; em que alquileno, heteroalquileno, arila e heteroarila são, cada um inde- pendentemente, substituídos por 0 a 3 R11.
[0094] Em uma modalidade da Fórmula (I), L1 é uma ligação cova- lente, alquileno C1-C3, heteroalquileno C1-C3, alquenileno C2-C4 ou al- quinileno C2-C4; em que alquileno e heteroalquileno são, cada um in- dependentemente, substituídos por 0 a 3 R11.
[0095] Em uma modalidade da Fórmula (I), L1 é uma ligação cova- lente, alquileno C1-3, -(alquileno C1-3)-O- ou -O-(alquileno C1-3)-, em que o alquileno C1-3 é substituído por 0 a 3 R11.
[0096] Em uma modalidade da Fórmula (I), L1 é uma ligação cova- lente, alquileno C1-2, -CH2O- ou -OCH2-, em que o alquileno C1-3 é substituído por 0 a 3 R11.
[0097] Em uma modalidade da Fórmula (I), L1 é uma ligação cova- lente ou -CH2O-.
[0098] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), Z é fenila ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a fenila e a heteroari- la são independentemente substituídas por 0 a 3 R8.
[0099] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), Z é uma heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, heteroarila de 9 membros ou heteroarila de 10 membros, em que o heteroarila de 5 membros, heteroarila de 6 membros, heteroarila de 9 membros e heteroarila de 10 membros são independentemente substituídas por 0 a 3 R8.
[00100] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), Z é fenila, pirazolila, piridinila, benzo[d]tiazolila, tiazolo[5,4-b]piridinila, qui- nolinila, isoquinolinila, cinoquinila ou naftiridinila, cada um substituído por 0 a 2 R8.
[00101] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R8 é cada um independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, amino, -ORa, - NRcRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, - NRbC(O)ORb, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, carbociclila ou heterocicli- la; em que alquila, carbociclila e heterociclila, por si ou como parte de outro grupo, são cada uma independentemente substituídas por 0 a 4 Rd.
[00102] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R8 é cada um independentemente F, Cl, -ORa, -NRcRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cicloalquila C3-6, ou hetero- ciclila de 5 a 6 membros; em que a alquila, cicloalquila e heterociclila, por si ou como parte de outro grupo, são cada uma independentemen- te substituídas por 0 a 4 Rd.
[00103] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R8 é cada um independentemente F, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, - CH2OCH3, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropila, metil- piperazinila, -O(ciclopropila), -O(ciclobutila), -O(fluorociclobutila), - O(fluorociclobutila), -O(oxetanila) ou -O(tetra-hidrofuranila).
[00104] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), RX é –L3-RZ, em que L3 é uma ligação covalente ou um alquileno C1-2, em que o alquileno C1-2 é substituído por 0 a 3 R15; e RZ é –CN, – C(O)OR13, –C(O)NR14aR14b,
, , , , ou .
[00105] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), RX é –L3-RZ, em que L3 é uma ligação covalente ou um alquileno C1-2, em que o alquileno C1-2 é substituído por 0 a 2 R15; e RZ é – CN, – C(O)OR13 ou –C(O)NR14aR14b.
[00106] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), RX é - CN, -C(O)OH, -CH2C(O)OH ou -C(O)NH2.
[00107] Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é hidrogênio ou - CH3.
[00108] Em uma modalidade da Fórmula (I), R4 é hidrogênio ou - CH3.
[00109] Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio ou -CH3.
[00110] Em uma modalidade da Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio.
[00111] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C5 ou heterociclila C4-C6, em que alquila e cicloalquila são substituídas por 0 a 3 R9.
[00112] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), R1 é alquila C1-C3 ou cicloalquila C3-C5, em que alquila e cicloalquila são substituídas por 0 a 3 R9.
[00113] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), R1 é - CH(CH3)2 ou Cicloalquila C3-C4.
[00114] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), R1 é CH(CH3)2 ou ciclopropila.
[00115] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), R1 é ciclopropila.
[00116] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), R1 é - CH(CH3)2.
[00117] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), L2 é uma ligação covalente, O, NR18, alquileno C1-2, -OCH2- ou -CH2O-.
[00118] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), L2 é uma ligação covalente, alquileno C1-2, -OCH2- ou -CH2O-.
[00119] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou Fórmula (II), L2 é uma ligação covalente ou CH2-.
[00120] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R2 é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, carbociclila de 3 a 6 membros ou heterociclila de 4 a 6 membros, em que a fenila, heteroarila, carbocicli- la e heterociclila são independentemente substituídas por 0 a 5 R10.
[00121] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R2 é fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, em que a fenila e heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 4 R10.
[00122] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R2 é fenila ou heteroarila de 6 membros, em que a fenila e a heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 4 R10.
[00123] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R2 é fenila ou piridinila, cada uma substituída por 1 ou 2 R10.
[00124] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R10 é cada um independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, amino, alquil C1- C3 ou fluoroalquil C1-C2.
[00125] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R10 é cada um independentemente F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 ou -CF3.
[00126] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R10 é cada um independentemente Cl ou -CF3.
[00127] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R2 é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, carbociclila de 3 a 6 membros ou heterociclila de 4 a 6 membros, em que a fenila, heteroarila, carbocicli- la e heterociclila são independentemente substituídas por 0 a 5 R10; e
R10 é cada um independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, amino, alqui- la C1-C3 ou fluoroalquial C1-C2.
[00128] Em uma modalidade da Fórmula (I) ou da Fórmula (II), R2 é fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, carbociclila de 3 a 6 membros ou heterociclila de 4 a 6 membros, em que a fenila, heteroarila, carbocicli- la e heterociclila são independentemente substituídas por 0 a 5 R10; e R10 é cada um independentemente F, Cl, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2 ou CF3.
[00129] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo; em que:
[00130] X1 é C;
[00131] X2 é N;
[00132] X3 é O;
[00133] X4 é C; porção é , , , , ou ;
[00134] L1 é uma ligação covalente, alquileno em C1-C2, CH2O4 ou - OCH2;
[00135] R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio ou - CH3;
[00136] Z é fenila ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a feni- la e a heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 3 R8;
[00137] R8 é cada um independentemente F, Cl, -ORa, -NRcRc, -
C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cicloal- quila C3-6, e heterociclila de 5 a 6 membros; em que a alquila, cicloal- quila e heterociclila, por si ou como parte de outro grupo, são cada uma independentemente substituídas por 0 a 4 Rd.
[00138] RX é –L3-RZ;
[00139] L3 é uma ligação covalente ou alquileno em C1-C2, em que o alquileno em C1-C2 é substituído por 0 a 2 R15;
[00140] RZ é –CN, –C(O)OR13 ou –C(O)NR14aR14b;
[00141] R13 é hidrogênio e alquil C1-2;
[00142] R14a e R14b são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-2 ou ciclopropila;
[00143] R1 é ciclopropila;
[00144] L2 é uma ligação covalente, alquileno C1-2, -OCH2- ou - CH2O-;
[00145] R2 é fenila ou heteroarila de 6 membros, em que fenila e heteroarila são substituídas por 0 a 3 R10;
[00146] R8 é cada um independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, amino, -ORa, -NRcRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, - NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, alquila C1-C4, fluoroalquila C1-C2, fluoroal- quila C1-C2, carbociclila ou heterociclila; em que alquila, carbociclila e heterociclila, por si ou como parte de outro grupo, são cada uma inde- pendentemente substituídas por 0 a 4 Rd;
[00147] Rd é cada um independentemente F, Cl, alquila C1-2 ou fluo- roalquila C1-2; e
[00148] R10 é cada um independentemente F, Cl, ciano, hidroxila, amino, alquila C1-C3 ou fluoroalquila C1-C2.
[00149] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo; em que:
[00150] X1 é C;
[00151] X2 é N;
[00152] X3 é O;
[00153] X4 é C; porção é ou ;
[00154] L1 é uma ligação covalente ou -CH2O-;
[00155] Z é fenila, pirazolila, piridinila, benzo[d]tiazolila, tiazolo[5,4- b]piridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila ou naftiridinila, cada um substituído por 0 a 2 R8;
[00156] RX é -CN, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, ou -C(O)NH2;
[00157] R1 é ciclopropila;
[00158] L2 é uma ligação covalente;
[00159] R2 é fenila ou piridinila, cada uma substituída por 1 ou 2 R10;
[00160] R3 é hidrogênio;
[00161] R4 é hidrogênio;
[00162] R8 é cada um independentemente F, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CF3, -CH2OCH3, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropila, metilpiperazinila, -O(ciclopropila), -O(ciclobutila), - O(fluorociclobutila), -O(oxetanila) ou -O(tetra-hidrofuranila); e
[00163] R10 é cada um independentemente Cl ou -CF3.
[00164] Em uma modalidade, a presente invenção fornece, entre outros, compostos selecionados a partir de qualquer um dos Exem- plos, como descrito na especificação, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo. II. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, UTILIDADES TERAPÊUTI-
CAS E COMBINAÇÕES
[00165] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo pelo menos um dos compostos da pre- sente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
[00166] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceutica- mente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente inven- ção ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável.
[00167] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo um veículo farmaceutica- mente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisôme- ro, um tautômero ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitá- vel.
[00168] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um pro- cesso para fazer um composto da presente invenção.
[00169] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um in- termediário para a produção de um composto da presente invenção.
[00170] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica como definida acima compreendendo ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00171] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associa- da à desregulação de ácidos biliares em um paciente em necessidade de tal tratamento, e o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in- venção, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[00172] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé-
todo para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associa- da à atividade do receptor farnesoide X (FXR) em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do presente in- venção, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente.
[00173] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento da doença, distúrbio ou condição que compre- ende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, isoladamente, ou, opcionalmente, em combina- ção com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
[00174] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para obter um efeito agonizante do receptor farnesoide X (FXR) em um paciente que compreende administrar uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um este- reoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ao paciente.
[00175] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está associada à disfunção de FXR incluem fibrose patológica, câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos ou colestáticos.
[00176] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição está associada à fibrose, incluindo fibrose hepática, biliar, renal, cardí- aca, dérmica, ocular e pancreática.
[00177] Em outras modalidades, a doença, distúrbio ou condição está associada a distúrbios proliferativos celulares, como o câncer. Em algumas modalidades, o câncer inclui crescimento sólido de tumor ou neoplasia. Em outras modalidades, o câncer inclui metástase de tu- mor. Em algumas modalidades, o câncer é do fígado, vesícula biliar,
intestino delgado, intestino grosso, rim, próstata, bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endo- métrio, esôfago, genitália, trato geniturinário, cabeça, laringe, pulmão, tecido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ovário, pâncreas, pe- le, baço, estômago, testículo ou tireoide. Em outras modalidades, o câncer é um carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, me- sotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma.
[00178] Exemplos de doenças, distúrbios ou condições associadas à atividade de FXR que podem ser prevenidas, moduladas ou tratadas de acordo com a presente invenção incluem, entre outros, injeção de transplante, distúrbios fibróticos (por exemplo, fibrose hepática, fibrose renal), distúrbios inflamatórios (por exemplo, hepatite aguda, hepatite crônica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), síndrome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória do intestino (IBD)), bem como dis- túrbios proliferativos celulares (por exemplo, câncer, mieloma, fibroma, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, câncer de próstata, leuce- mia, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos).
[00179] Os distúrbios fibróticos, distúrbios inflamatórios, bem como distúrbios proliferativos celulares que são adequados para serem pre- venidos ou tratados pelos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), alcoólica ou não. esteato-hepatite alcoólica (NASH), hepatite aguda, hepatite crônica, cirrose hepática, cirrose biliar primária, colan- gite esclerosante primária, hepatite induzida por fármacos, cirrose bili- ar, hipertensão portal, insuficiência regenerativa, hipofunção hepática, distúrbio do fluxo sanguíneo hepático, nefropatia, intestino irritável sín- drome (SII), doença inflamatória intestinal (DII), secreção pancreática anormal, hiperplasia benigna da próstata, doença da bexiga neuropáti- ca, nefropatia diabética, glomerulosclerose segmentar focal, nefropatia por IgA, nefropatia induzida por drogas ou transplante, nefropatia au-
toimune, nefrite lúpica, fibrose hepática, fibrose renal, doença renal crônica (DRC), doença renal diabética (DKD), fibrose da pele, queloi- des, esclerose sistêmica, esclerodermia, fibrose induzida por vírus, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença pulmonar intersticial, pneu- monia intersticial inespecífica (PINE), pneumonia intersticial habitual (UIP), fibrose induzida por radiação, fibrose pulmonar familiar, fibrose das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), tumor da medula espinhal, hérnia de disco intervertebral, estenose do canal medular, insuficiência cardíaca, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fi- brose perivascular, febre aftosa, câncer, mieloma, fibroma, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, câncer de próstata, leucemia, leuce- mia linfocítica crônica, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos, infarto ce- rebral, hemorragia cerebral, dor neuropática, neuropatia periférica, de- generação macular relacionada à idade (DMRI), glaucoma, fibrose ocular, cicatrização da córnea, retinopatia diabética, proliferativa vitre- orretinopatia (RVP), cicatrizes de cirurgia de filtração por glaucoma penfigoide cicatricial, doença de Crohn ou lúpus eritematoso sistêmico; formação de queloide resultante de cicatrização anormal de feridas; fibrose que ocorre após o transplante de órgão, mielofibrose e mio- mas. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório ou um distúrbio proliferativo celular, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro com- posto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
[00180] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia.
[00181] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório ou um distúrbio pro- liferativo celular.
[00182] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório ou um distúrbio proliferativo celular.
[00183] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflama- tório ou um distúrbio proliferativo celular, compreendendo a adminis- tração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro e segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente in- venção.
[00184] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agen- te(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou se- quencial em terapia.
[00185] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agen- te(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou se- quencial no tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflama- tório ou um distúrbio proliferativo celular.
[00186] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com agentes terapêuticos adicionais, como um ou mais agentes terapêuticos antifibróticos e/ou anti-inflamatórios.
[00187] Em uma modalidade, agentes terapêuticos adicionais usa- dos em composições farmacêuticas combinadas ou métodos combi- nados ou usos combinados são selecionados a partir de um ou mais, preferivelmente um a três, dos seguintes agentes terapêuticos: inibido-
res do receptor TGFβ (por exemplo, galunisertib), inibidores da síntese de TGFβ (por exemplo, pirfenidona), inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaque- tas (PDGF) e receptores quinases do fator de crescimento de fi- broblastos (FGF) (por exemplo, nintedanib), anticorpo monoclonal de integrina anti-Vβ6 humanizado (por exemplo, 3G9), pentraxina-2 re- combinante humana, soro amiloide P recombinante humano, anticorpo humano recombinante contra TGFβ-1, -2 e -3, antagonistas do recep- tor de endotelina (por exemplo, macitentan), interferon gama, inibidor da c-Jun amino-quinase terminal (JNK) (por exemplo, 4-[[9-[(3S)-tetra- hidro-3-furanil]-8-[(2,4,6-trifluorofenil))amino]-9H-purin-2-il]amino]- trans-ciclo-hexanol, ácido 3-pentilbenzenoacético (PBI-4050), manga- nês contendo derivado de porfirina tetrassubstituído (III), anticorpo monoclonal direcionado à eotaxina-2, anticorpo interleucina-13 (IL-13) (por exemplo, lebrikizumab, tralokinumab), anticorpo biespecífico dire- cionado à interleucina 4 (IL-4) e interleucina 13 (IL-13), agonista do receptor de taquiquinina NK1 (por exemplo, SaR9, Met(O2)11- Substância P), Cintredekin Besudotox, anticorpo monoclonal kapa IgG1 derivado de DNA recombinante humano para fator de crescimen- to conectivo, e anticorpo IgG1 kappa totalmente humano, seletivo para Ligando 2 de CC-quimiocina (por exemplo, carlumab, CCX140), antio- xidantes (por exemplo, N-acetilcisteína), inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) (por exemplo, sildenafil), agentes para o tratamento de do- enças obstrutivas das vias aéreas, como antagonistas muscarínicos (por exemplo: tiotrópio, brometo de ipatrópio), agonistas adrenérgicos β2 (por exemplo, salbutamol, salmeterol), corticosteroides (por exem- plo, triancinolona, dexametasona, fluticasona), agentes imunossupres- sores (por exemplo, tacrolimo, rapamicina, pimecrolimus) e agentes terapêuticos úteis para o tratamento de condições fibróticas, como fi- brose hepática, biliar e renal, doença hepática gordurosa não alcoólica
(NALFD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose cardíaca, fi- brose pulmonar idiopática (FPI) e esclerose sistêmica.
Os agentes te- rapêuticos úteis para o tratamento de tais condições fibróticas incluem, mas não estão limitados a, agonistas de FXR (por exemplo, OCA, GS- 9674 e LJN452), inibidores de LOXL2 (por exemplo, simtuzumab), an- tagonistas de LPA1 (por exemplo, BMS-986020 e SAR 100842), mo- duladores PPAR (por exemplo, elafibrinor, pioglitazona e saroglitazar, IVA337), inibidores de SSAO/VAP-1 (por exemplo, PXS-4728A e SZE5302), inibidores de ASK-1 (por exemplo, GS-4997 ou selonser- tib), inibidores de ACC (por exemplo, CP-640186 e NDI-010976 ou GS-0976), miméticos de FGF21 (por exemplo, LY2405319 e BMS- 986036), inibidores de caspase (por exemplo, emricasan), inibidores de NOX4 (por exemplo, GKT137831), inibidor de MGAT2 (por exemplo, BMS-963272), inibidores de integrina αV (por exemplo, abituzumab) e conjugados de ácido biliar/ácido graxo (por exemplo aramchol). Os agonistas de FXR de várias modalidades da presente invenção tam- bém podem ser usados em combinação com um ou mais agentes te- rapêuticos, como inibidores de CCR2/5 (por exemplo, cenicriviroc), ini- bidores da Galectina-3 (por exemplo, TD-139, GR-MD-02), antagonis- tas do receptor de leucotrienos (por exemplo, tipelucaste, montelucas- te), inibidores da SGLT2 (por exemplo, dapagliflozina, remogliflozina), agonistas do receptor GLP-1 (por exemplo, liraglutido e semaglutido), inibidores de FAK (por exemplo, GSK-2256098), agonistas inversos de CB1 (por exemplo, JD-5037), agonistas de CB2 (por exemplo, APD- 371 e JBT-101), inibidores de autotaxina (por exemplo, GLPG1690), inibidores de prolil t-RNA sintetase (por exemplo, halofugenona), ago- nistas de FPR2 (por exemplo, ZK-994) e agonistas de THR (por exem- plo, MGL: 3196). Em outra modalidade, agente (s) terapêutico adicio- nal usado (em composições farmacêuticas combinadas ou métodos combinados ou usos combinados, é selecionado a partir de um ou mais, preferivelmente um a três, agentes imunoncológicos, tais como Alemtuzumab, Atezolizumab, Ipilimumab, Nivolumab, Ofatumumab, Pembrolizumab e Rituximab.
[00188] Os compostos desta invenção podem ser administrados para qualquer um dos usos aqui descritos, por qualquer meio adequa- do, por exemplo, por via oral, como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui formulações de liberação sustentada ou de liberação programada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xa- ropes e emulsões; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraes- ternal, ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou sus- pensões estéreis injetáveis aquosas ou não aquosas injetáveis); na- salmente, incluindo administração às membranas nasais, como por spray de inalação; topicamente, como sob a forma de creme ou poma- da; ou retalmente como na forma de supositórios. Eles podem ser ad- ministrados sozinhos, mas geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão.
[00189] O termo "composição farmacêutica" significa uma composi- ção compreendendo um composto da invenção em combinação com pelo menos um veículo adicional farmaceuticamente aceitável. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meios geralmente aceitos na técnica para a entrega de agentes biologicamente ativos a animais, em particular mamíferos, incluindo, isto é, adjuvante, excipi- ente ou veículo, como diluentes, conservantes, preenchedores, agen- tes reguladores de fluxo, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes suspensores, adoçantes, aromatizan- tes, agentes perfumadores, agentes antibacterianos, agentes antifún- gicos, agentes lubrificantes e agentes dispensadores, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem. Os veícu-
los farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com uma série de fatores bem dentro do alcance daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo que está sendo formulado; o objeto ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica sendo direcionada. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Esses veículos podem incluir vários ingredientes e aditi- vos diferentes, além do agente ativo, sendo esses ingredientes adicio- nais incluídos na formulação por várias razões, por exemplo, estabili- zação do agente ativo, ligantes, etc., bem conhecidos do versado co- mum na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados e fatores envolvidos em sua seleção são encontradas em uma variedade de fontes prontamente disponíveis, como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição (1990).
[00190] Os termos "tratando" ou "tratamento", conforme aqui utiliza- dos, referem-se a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos, usando um composto ou uma composição da presente invenção. Para os fins desta invenção, os re- sultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limi- tados a, um ou mais dos seguintes itens: diminuição da gravidade e/ou frequência de um ou mais sintomas resultantes da doença, distúrbio ou condição; diminuir a extensão ou causar regressão da doença, dis- túrbio ou condição; estabilizar a doença, distúrbio ou condição (por exemplo, prevenir ou atrasar o agravamento da doença, distúrbio ou condição); atrasar ou retardar a progressão da doença, distúrbio ou condição; melhorar a doença, distúrbio ou estado de condição; diminu- ir a dose de um ou mais medicamentos necessários para tratar a do- ença, distúrbio ou condição; e/ou aumento da qualidade de vida.
[00191] O regime de dosagem para os compostos da presente in- venção variará, é claro, dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administração; as espécies, idade, sexo, saúde, condição mé- dica e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento concorrente; a frequência do tratamento; a via de adminis- tração, a função renal e hepática do paciente e o efeito desejado.
[00192] Como orientação geral, a dosagem oral diária de cada in- grediente ativo, quando usada para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,01 a cerca de 5000 mg por dia, de preferência entre cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg por dia e, mais preferivelmente, entre cer- ca de 0,01 a cerca de 250 mg por dia. Por via intravenosa, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[00193] Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes ou veículos farmacêuticos adequados (cole- tivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamen- te selecionados com relação à forma de administração pretendida, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas, elixires e xaropes, e consisten- tes com práticas farmacêuticas convencionais.
[00194] As formas de dosagem (composições farmacêuticas) ade- quadas para administração podem conter de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 2000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosa- gem. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará normalmente presente em uma quantidade de cerca de 0,1-95% em peso, com base no peso total da composição.
[00195] Uma cápsula típica para administração oral contém pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de malha 60 e embalada em uma cápsula de gelatina No.
1.
[00196] Uma preparação injetável típica é produzida colocando as- septicamente pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg) em um frasco, liofilizando assepticamente e selando. Para utilização, o conteúdo do frasco é misturado com 2 mL de solução sa- lina fisiológica, para produzir uma preparação injetável.
[00197] A presente invenção inclui dentro de seu escopo composi- ções farmacêuticas compreendendo, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, isoladamente ou em combinação com um veí- culo farmacêutico. Opcionalmente, os compostos da presente inven- ção podem ser utilizados sozinhos, em combinação com outros com- postos da invenção ou em combinação com um ou mais, de preferên- cia um a três, outro (s) agente (s) terapêutico (s), por exemplo, inibido- res de ASK-1, CCR2/5 antagonistas, inibidores da autotaxina, antago- nistas do receptor LPA1 ou outro material farmaceuticamente ativo.
[00198] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, nas quantidades indicadas no Physicians’ Desk Reference, como nas patentes estabelecidas acima, ou confor- me determinado por um versado comum na técnica.
[00199] Particularmente quando fornecido como uma unidade de dosagem única, existe o potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esse motivo, quando o com- posto da presente invenção e um segundo agente terapêutico são combinados em uma única unidade de dosagem, eles são formulados de modo que, embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma única unidade de dosagem, o contato físico entre os ingredientes ativos é minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido entericamente. Por revestimento entérico de um dos ingredientes ativos, é possível não apenas minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, mas também é possível con- trolar a liberação de um desses componentes no trato gastrointestinal, de modo que um desses componentes não seja liberado no estômago, mas seja liberado no intestino. Um dos ingredientes ativos também pode ser revestido com um material que afeta uma liberação sustenta- da por todo o trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de liberação sustentada pode ser adicionalmente revesti- do de forma entérica, de modo que a liberação desse componente ocorra apenas no intestino. Ainda outra abordagem envolveria a for- mulação de um produto combinado no qual um componente é revesti- do com um polímero de liberação sustentada e/ou entérica e o outro componente também é revestido com um polímero, como um grau de viscosidade baixa de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou outros ma- teriais apropriados, como conhecidos na técnica, a fim de separar ain- da mais os componentes ativos. O revestimento de polímero serve pa- ra formar uma barreira adicional à interação com o outro componente.
[00200] Essas, bem como outras formas de minimizar o contato en- tre os componentes dos produtos combinados da presente invenção, sejam administradas em uma forma de dosagem única ou administra- das em formas separadas, mas ao mesmo tempo da mesma maneira, serão facilmente evidentes para os especialistas na técnica, uma vez reivindicadas com a presente descrição.
[00201] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos sozinhos ou em combinação com um ou mais, de preferência um a três, agentes terapêuticos adicionais. Por "administrado em combi-
nação" ou "terapia de combinação" significa que o composto da pre- sente invenção e um ou mais, preferivelmente um a três, agentes tera- pêuticos adicionais são administrados simultaneamente ao mamífero sendo tratado. Quando administrado em combinação, cada componen- te pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem em diferentes momentos no tempo. Assim, cada com- ponente pode ser administrado separadamente, mas suficientemente próximo do tempo, de modo a fornecer o efeito terapêutico desejado.
[00202] Os compostos da presente invenção também são úteis co- mo compostos-padrão ou de referência, por exemplo, como padrão ou controle de qualidade, em testes ou ensaios envolvendo agonistas de FXR. Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica envolvendo atividade agonista de FXR. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como referência em um ensaio para comparar sua ati- vidade conhecida com um composto com uma atividade desconheci- da. Isso garantiria ao pesquisador que o ensaio estava sendo realiza- do adequadamente e forneceria uma base para comparação, especi- almente se o composto de teste fosse um derivado do composto de referência. Ao desenvolver novos ensaios ou protocolos, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para testar sua eficácia.
[00203] A presente invenção também abrange um artigo de fabrica- ção. Como aqui utilizado, o artigo de fabricação deve incluir, mas não se limitar a, kits e embalagens. O artigo de fabricação da presente in- venção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a com- posição compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo; e (c) uma bula que indica que a compo-
sição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de dislipidemias e suas sequelas. Em outra modalidade, a bula indica que a composi- ção farmacêutica pode ser usada em combinação (como definido ante- riormente) com um segundo agente terapêutico para o tratamento da fibrose e suas sequelas. O artigo de fabricação pode ainda compreen- der: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) es- tão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e do segundo recipiente, significa que o respectivo recipiente mantém o item dentro de seus limites.
[00204] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para conter uma composição farmacêutica. Esse recipiente pode ser para fabrica- ção, armazenamento, envio e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a cobrir uma garrafa, jarra, ampola, frasco, serin- ga, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme) ou qualquer outro recipiente usado para fabricar, reter, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.
[00205] O segundo recipiente é aquele usado para segurar o pri- meiro recipiente e, opcionalmente, a bula. Exemplos do segundo reci- piente incluem, mas não estão limitados a, caixas (por exemplo, pape- lão ou plástico), engradados, caixas de papelão, sacolas (por exemplo, sacolas de papel ou de plástico), bolsas e sacos. A bula pode ser fisi- camente fixada à parte externa do primeiro recipiente por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação, ou pode repousar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Como alternativa, a bula está localizada na parte externa do segundo recipiente. Quando localizada na parte externa do segundo recipiente, é preferível que a bula esteja fisicamente presa via fita, cola, grampo ou outro método de fixação. Como alternativa, pode ser adjacente ou tocar a parte externa do segundo recipiente sem ser fisicamente conectada.
[00206] A bula é um rótulo, etiqueta, marcador etc. que recita infor- mações relacionadas à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. As informações recitadas serão geralmente deter- minadas pela agência reguladora que governa a área em que o artigo de fabricação será vendido (por exemplo, a Administração de Alimen- tos e Medicamentos dos Estados Unidos). De preferência, a bula recita especificamente as indicações para as quais a composição farmacêu- tica foi aprovada. A bula pode ser feita de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações nela contidas. De preferência, a bula é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha, papel adesivo ou plástico, etc.) no qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada). III. DEFINIÇÕES
[00207] Em todo o relatório e reivindicações anexas, uma dada fór- mula ou nome químico deve abranger todos os isômeros estéreo e óp- tico e seus racematos, quando esses isômeros existirem. Salvo indica- ção em contrário, todas as formas quirais (enantioméricas e diastere- oméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas em anel e similares também podem estar presentes nos compostos, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos cis e tranS(Ou E- e Z-) dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isola- dos como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas sepa- radas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas opti- camente ativas ou racêmicas. Formas opticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Todos os processos utili- zados para preparar compostos da presente invenção e intermediários feitos nela são considerados parte da presente invenção. Quando os produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. Dependendo das condições do processo, os produtos finais da presente invenção são obtidos na forma livre (neutra) ou salina. Tanto a forma livre quanto os sais des- ses produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Se desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em outra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertido em sal; um sal pode ser con- vertido no composto livre ou outro sal; uma mistura de compostos iso- méricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros indivi- duais. Os compostos da presente invenção, forma livre e seus sais, podem existir em múltiplas formas tautoméricas, nas quais os átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequente- mente rearranjadas. Deve ser entendido que todas as formas tautomé- ricas, na medida em que possam existir, estão incluídas na invenção. Como aqui utilizado, "um composto da invenção" ou "compostos da invenção" significa um ou mais compostos abrangidos por qualquer uma das Fórmulas (I), (IIa) e (IIb), ou estereoisômeros, tautômeros ou farmaceuticamente aceitáveis sais ou solvatos dos mesmos.
[00208] Como aqui utilizado, o termo "alquila" ou "alquileno" preten- de incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia li- near e ramificada e com o número especificado de átomos de carbono. Enquanto "alquila" denota um radical alifático saturado monovalente (como etila), "alquileno" indica um radical alifático saturado bivalente (como etileno). Por exemplo, "alquila C1 a C10" ou "alquila C1-10" pre- tende incluir grupos alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10. "Al- quileno C1 a C10" ou "alquileno C1-10", pretende incluir grupos alquileno C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10. Além disso, por exemplo, "alquil
C1 a C6" ou "alquil C1-6" indica alquil com 1 a 6 átomos de carbono; e "alquileno C1 a C6" ou "alquileno C1-6" denota alquileno com 1 a 6 áto- mos de carbono. O grupo alquila pode ser não substituído ou substitu- ído por pelo menos um hidrogênio sendo substituído por outro grupo químico. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila) e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila). Quando "alquil C0" ou "alquileno C0" são usados, tem como objetivo denotar uma ligação direta.
[00209] Salvo indicação em contrário, o termo "alquila inferior", con- forme empregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, inclui hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo 1 a 8 carbo- nos, e os termos "alquila" e "alq", como empregados aqui isoladamen- te ou como parte de outro grupo inclui hidrocarbonetos de cadeia line- ar e ramificada contendo 1 a 20 carbonos, preferivelmente 1 a 10 car- bonos, mais preferivelmente 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila, dodecila, seus vários isômeros de cadeia ramificada e similares.
[00210] "Heteroalquila" refere-se a um grupo alquila em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um heteroátomo, co- mo O, N ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquila que está ligado à molécula parental for substituído por um heteroáto- mo (por exemplo, O, N ou S), os grupos heteroalquila resultantes se- rão, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, OCH3, etc.), um alquilamino (por exemplo, NHCH3, N(CH3)2, etc.) ou um grupo tioalqui- la (por exemplo, SCH3). Se um átomo de carbono não terminal do gru- po alquila que não está ligado à molécula parental for substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S) e os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um éter alquílico (por exemplo, CH2CH2-O-CH3, etc.), uma alquilaminoalquila (por exemplo, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, etc.) ou um tioalquil éter (por exemplo, CH2SCH3). Se um átomo de carbono terminal do grupo alquila for substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo hidroxialquila (por exemplo, CH2CH2OH), um grupo aminoalquila (por exemplo, CH2NH2) ou um grupo alquila tiol (por exemplo, CH2CH2-SH). Um gru- po heteroalquila pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo hetero- alquila C1-C6 significa um grupo heteroalquila com 1 a 6 átomos de carbono.
[00211] "Alquenila" ou "alquenileno" pretende incluir cadeias de hi- drocarbonetos de configuração linear ou ramificada com o número es- pecificado de átomos de carbono e uma ou mais, preferivelmente uma a duas ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qual- quer ponto estável ao longo da cadeia. Enquanto "alquenila" indica um radical monovalente, "alquenileno" indica um radical bivalente. Por exemplo, "alquenila C2 a C6" ou "alquenila C2-6" (ou alquenileno) pre- tende incluir grupos alquenila C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de alque- nila incluem, mas não estão limitados a, etenila, 1-propenila, 2- propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila e 4- metil-3-pentenilo.
[00212] "Alquinila" ou "alquinileno" pretende incluir cadeias de hi- drocarbonetos de configuração linear ou ramificada com uma ou mais, de preferência uma a três, ligações triplas carbono-carbono que po- dem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Enquanto "alquinila" indica um radical monovalente, "alquinileno" indica um radi- cal bivalente. Por exemplo, "alquinila C2 a C6" ou "alquinila C2-6" (ou alquinileno) pretende incluir grupos alquinila C2, C3, C4, C5 e C6; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
[00213] Como usado aqui, "arilalquila" (a.k.a. aralquila), "heteroari- lalquila" "carbociclilalquila" ou "heterociclilalquila" refere-se a um radi- cal alquil acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um radical arila, heteroarila, carbociclila ou heteroci- clila, respectivamente. Grupos arilalquila típicos incluem, mas não es- tão limitados a, benzila, 2-feniletan-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1-ila e semelhantes. O grupo arilalquila, heteroarilalquila, carbociclilalquila ou heterociclilalquila pode compre- ender 4 a 20 átomos de carbono e 0 a 5 heteroátomos, por exemplo, a porção alquila pode conter 1 a 6 átomos de carbono.
[00214] O termo "benzila", como aqui utilizado, refere-se a um gru- po metila no qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenila, em que o referido grupo fenila pode opcionalmente ser substituído por 1 a 5 grupos, preferivelmente 1 a 3 grupos, - OH, - OCH3, Cl, F, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, - C(=O)CH3, - SCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H e - CO2CH3. "Benzila" também pode ser representada pela fórmula "Bn".
[00215] O termo "alcóxi inferior", "alcóxi" ou "alquilóxi", "arilóxi" ou "aralcóxi" refere-se a qualquer um dos grupos alquila, aralquila ou arila acima, ligados a um átomo de oxigênio. "Alcóxi C1 a C6" ou "alcóxi C1- 6" (ou alquilóxi), pretende incluir grupos alcóxi C1, C2, C3, C4, C5 e C6. Grupos alcóxi exemplares incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), e t-butóxi. Da mesma forma, "alquiltio inferior", "alquiltio", "tioalcóxi", "ariltio" ou "aral- quiltio" representa um grupo alquila, arila ou aralquila, conforme defini- do acima, com o número indicado de átomos de carbono conectados através de uma ponte de enxofre; por exemplo metil-S- e etil-S-.
[00216] O termo "alcanoíla" ou "alquilcarbonila", conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a alquila ligada a um grupo carbonila. Por exemplo, alquilcarbonila pode ser representa- do por alquil-C (O)-. "alquilcarbonil C1-C6" (ou alquilcarbonila), preten- de incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alquil-C(O)-.
[00217] O termo "alquilsulfonila" ou "sulfonamida", conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a alquila ou ami- no ligado a um grupo sulfonila. Por exemplo, alquilsulfonila pode ser representado por -S(O)2R', enquanto a sulfonamida pode ser represen- tada por -S(O)2NRcRd. R’ é alquila C1 a C6; e Rc e Rd são os mesmos definidos abaixo para "amino".
[00218] O termo "carbamato", conforme usado aqui sozinho ou co- mo parte de outro grupo, refere-se ao oxigênio ligado a um grupo ami- do. Por exemplo, o carbamato pode ser representado por N(RcRd)-C- (O)-O- e Rc e Rd são os mesmos definidos abaixo para "amino".
[00219] O termo "amido", conforme usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a amino ligado a um grupo carbonila. Por exemplo, o amido pode ser representado por N(RcRd)-C-(O)-, e Rc e Rd são os mesmos definidos abaixo para "amino".
[00220] O termo "amino" é definido como -NRc1Rc2, em que Rc1 e Rc2 são independentemente H ou alquila C1-6; ou alternativamente, Rc1 e Rc2, tomados em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir dentre halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, alquila C1-6, alcóxi e aminoalquila. Quando Rc1 ou Rc2 (ou ambos) são alquila C1-6, o grupo amino também pode ser referido como alquilamino. Exemplos de grupos alquilamino inclu- em, sem limitação, -NH2, metilamino, etilamino, propilamino, isopropi- lamino e similares.
[00221] O termo "aminoalquila" refere-se a um grupo alquila no qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo amino. Por exemplo, aminoalquila pode ser representado por N(Rc1Rc2)-alquileno-. "C1 a C6" ou "aminoalquil C1-6" (ou aminoalquila) pretende incluir os grupos aminoalquil C1, C2, C3, C4, C5 e C6.
[00222] O termo "halogênio" ou "halo", conforme usado aqui sozi- nho ou como parte de outro grupo, refere-se a cloro, bromo, flúor e io- do, sendo preferido o cloro ou o flúor.
[00223] "Haloalquila" pretende incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear com o número espe- cificado de átomos de carbono, substituídos por um ou mais halogê- nios. "Haloalquila C1 a C6" ou "haloalquila C1-6" (ou haloalquila) preten- de incluir grupos haloalquila C1, C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de ha- loalquila incluem, mas não estão limitados a, fluorometila, difluorometi- la, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2- trifluoroetila, heptafluoropropila e heptacloropropila. Exemplos de halo- alquila também incluem "fluoroalquila" que pretende incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada com o número especificado de átomos de carbono, substituído por 1 ou mais átomos de flúor. O termo "poli-haloalquila", conforme usado aqui, refere-se a um grupo "alquila", conforme definido acima, que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5, substituintes halo, como F ou Cl, prefe- rivelmente F, como polifluoroalquila, por exemplo, CF3CH2, CF3 ou CF3CF2CH2.
[00224] "Haloalcóxi" ou "haloalquilóxi" representa um grupo haloal- quila como definido acima com o número indicado de átomos de car- bono ligados através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "halo- alcóxi C1 a C6" ou "haloalcóxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcóxi C1, C2, C3, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de haloalcóxi incluem, mas não estão limitados a, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi e pentafluoro- tóxi. Outros exemplos de haloalcóxi também incluem "fluoroalcóxi" que representa um grupo fluoroalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxi- gênio. Do mesmo modo, "haloalquiltio" ou "tiohaloalcóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluorometil-S- e pentafluoroetil-S-. O termo "poli- haloalquilóxi", conforme usado aqui, refere-se a um grupo "alcóxi" ou "alquilóxi", conforme definido acima, que inclui de 2 a 9, preferivelmen- te de 2 a 5, substituintes halo, como F ou Cl, preferivelmente F, como polifluoroalcóxi, por exemplo, -OCH2CF3, -CF3 ou -CH2CF2CF3.
[00225] "Hidroxialquila" destina-se a incluir grupos de hidrocarbone- tos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada com o número especificado de átomos de carbono, substituído por 1 ou mais hidroxila (OH). "Hidroxialquil C1 a C6" (ou hidroxialquila), pretende incluir grupos hidroxialquila C1, C2, C3, C4, C5 e C6.
[00226] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou policíclico. "Cicloalquila C3 a C7" ou "cicloalquila C3-7" pretende incluir grupos cicloalquila C3, C4, C5, C6 e C7. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limi- tados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e norbornila. Grupos cicloalquila ramificados, tais como 1-metilciclopropila e 2- metilciclopropila, estão incluídos na definição de "cicloalquila".
[00227] O termo "ciclo-heteroalquila" refere-se a grupos heteroalqui- la ciclizados, incluindo sistemas de anel mono, bi ou policíclico. "Ciclo- heteroalquil C3 a C7" ou "ciclo-heteroalquil C3-7" pretende incluir grupos ciclo-heteroalquil C3, C4, C5, C6 e C7. Exemplos de grupos ciclo- heteroalquila incluem, mas não estão limitados a, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila e piperazinila. Grupos ciclo-heteroalquila ramificados, tais como piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila,
piridizilmetila, pirimidilmetila e pirazinilmetila, estão incluídos na defini- ção de "ciclo-heteroalquila".
[00228] Como aqui utilizado, o termo "azaciclila" refere-se a uma ciclo-heteroalquila contendo um ou mais átomos de nitrogênio no anel. Exemplos de grupos azaciclila incluem, mas não estão limitados a, pir- rolidinila, piperidinila, morfolinila e piperazinila.
[00229] Como aqui utilizado, "carbociclo", "carbociclila" ou "carbocí- clico" pretende significar qualquer anel hidrocarboneto monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros estável ou policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13 membros (incluindo bicíclico ou tricíclico), qualquer um dos quais pode ser saturado ou parcialmente não saturado. Ou seja, o termo "carbociclo", "carbociclila" ou "carbocíclico" inclui, sem limitação, cicloalquila e cicloalquenila. Exemplos de tais carbociclos incluem, en- tre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopen- tenila, ciclo-hexila, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ada- mantila, ciclo-octila, ciclo-octenila, ciclo-octadienila, [4.3.0.0] biciclono- nano, [4.4.0] biciclodecano (decalin), [2.2.2] biciclo-octano, fluorenila, indanila, adamantila e tetra-hidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, os anéis em ponte também são incluídos na definição de car- bociclo (por exemplo, [2.2.2] biciclo-octano). Os carbociclos preferidos, salvo indicação em contrário, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, indanila e tetra-hidronaftila. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, de preferência um a três, átomos de carbono li- gam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. Nota-se que uma ponte sempre con- verte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel está em ponte, os substituintes citados para o anel também podem estar presentes na ponte.
[00230] Além disso, o termo "carbociclila", incluindo "cicloalquila" e "cicloalquenila", conforme empregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo inclui grupos de hidrocarbonetos cíclicos saturados ou parcialmente não saturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) conten- do 1 a 3 anéis, incluindo monocíclicoquila, biciclicalquila e triciclicalqui- la, contendo um total de 3 a 20 carbonos formando os anéis, de prefe- rência 3 a 10 carbonos ou 3 a 6 carbonos, formando o anel e que po- dem ser fundidos com 1 ou 2 anéis aromáticos, conforme descrito para arila, que incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- clo-heptila, ciclo-octila, ciclodecila e ciclododecila, ciclo-hexenila, , , , , , qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, como halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, ari- lalquila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, arilcarboni- lamino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substituin- tes alquila.
[00231] Como aqui utilizado, o termo "carbociclo bicíclico" ou "grupo carbocíclico bicíclico" pretende significar um sistema de anel carbocí- clico estável de 9 ou 10 membros que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido com um segundo anel; e o segundo anel é um anel de carbono de 5 ou 6 membros que é saturado ou parcialmente não saturado. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico aqui descrito pode ser substituído por qualquer carbono se o composto resultante for estável. Exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, mas não se limitam a, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e indanila.
[00232] Como usado aqui, o termo "arila", como aqui utilizado sozi- nho ou como parte de outro grupo, refere-se a hidrocarbonetos aromá-
ticos monocíclicos ou policíclicos (incluindo bicíclicos e tricíclicos), in- cluindo, por exemplo, fenila, naftila, antracenila e fenantranila. As por- ções arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1997). Em uma modalidade, o termo "arila" indica grupos aromáticos monocíclicos e bicíclicos contendo 6 a 10 carbonos na porção do anel (coma fenila ou naftila, incluindo 1- naftila e 2-naftila). Por exemplo, "arila C6 ou C10" ou "arila C6-10" refere- se à fenila e naftila. Salvo indicação em contrário, "arila", "arila C6 ou C10", "arila C6-10" ou "resíduo aromático" podem ser não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos, de preferência 1 a 3 grupos, seleciona- dos a partir de -OH, - OCH3, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -NH2, -NH(CH3), - N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, - CH2CH3, -CO2H e -CO2CH3.
[00233] Como usado aqui, o termo "heterociclo", "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" pretende significar um anel heterocíclico estável monocíclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros (incluindo bicíclico e tricíclico) que é sa- turado ou parcialmente não saturado e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policí- clico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido com um anel carbocíclico ou de arila (por exemplo, benzeno). Ou seja, o termo "heterociclo", "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" inclui sistemas de anéis não aromáticos, como heterocicloalquila e he- terocicloalquenila. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N → O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer he-
teroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos no car- bono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for es- tável. Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaterni- zado. É preferível que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceda 1, esses heteroátomos não estejam adjacentes um ao outro. É preferível que o número total de átomos de S e O no hete- rociclo não seja maior que 1. Exemplos de hetercilila incluem, sem li- mitação, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, piperonila, piranila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroisoquinolinil, di-hidrofuro [2,3-b] tetra-hidrofurano.
[00234] Como aqui utilizado, o termo "heterociclo bicíclico" ou "gru- po heterocíclico bicíclico" pretende significar um sistema de anel hete- rocíclico estável de 9 ou 10 membros que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, compreendendo um anel heteroarila de 5 mem- bros, um anel heteroarila de 6 membros ou um anel benzo, cada um fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente não saturado ou não saturado e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbociclo (desde que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel for um carbociclo).
[00235] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico aqui descrito pode ser substituído em um átomo de carbono ou de nitrogênio se o composto resultante for estável. É preferível que, quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceda 1, esses heteroátomos não estejam adjacentes um ao outro. É preferível que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja superior a 1. Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, mas não estão limitados a, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8- tetra-hidroquinolinila, 2,3-di-hidro benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4- tetra-hidro-quinoxalinila e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinila.
[00236] Anéis em ponte também estão incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, de prefe- rência um a três átomos (isto é, C, O, N ou S), ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, mas não estão limitados a, um átomo de carbono, dois áto- mos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo carbono-nitrogênio. Nota-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel está em ponte, os substituintes citados para o anel também podem estar pre- sentes na ponte.
[00237] Como aqui utilizado, o termo "heteroarila" pretende signifi- car hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos estáveis (incluindo bicíclicos e tricíclicos) que incluem pelo menos um membro do anel heteroátomo, como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piri- dazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, ti- azolila, indolila, pirroila, oxazolila, benzofurila, benzotolila, benzotazila, triazol, benzotazila, triazinila, triazinila, pirazinila, pirazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroi- la, oxazolila, benzofurila, benzotolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, pu- rinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, benzodioxolanila e ben- zodioxano. Os grupos heteroarila são substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N → O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2).
[00238] Exemplos de heteroarila incluem, mas não estão limitados a, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benzotiazolila, ben- ztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotazazilila, benzisoti- azazilila, benzisotazidil cinnolinila, decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiridinila, indolenila, indolinila, indolizinila, indo- lila, 3H-indolila, isatinoilo, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isothiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxifenila, naftiridinila, octahi- droisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3 oxadiazolila, 1,2,4 oxadiazolila, 1,2,5 oxadiazolila, 1,3,4 oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolopi- ridinila, oxazolidinilperimidinila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, phenoxatianila, fenoxazinila, fta- lazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pira- zolopiridinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2 pirrolidoni- linolazina, 2H pirrolinolina, 2H tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tiazolopiridinila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, trife- nila, tiofenila, trifenila, tiofenila, trifenila, tiofenila, trifenila, tiofenila, tri- fenila, tiofenil 2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4- triazolila e xantenila.
[00239] Exemplos de heteroarila de 5 a 10 membros incluem, mas não estão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tiadiazolila, triadiazolila, tiadiazolila, triadiazolila, tiadi-
azolila, triadiazolila, tiadiazolila, triadiazolil, 1H-indazolila, benzofurani- la, benzotiofuranila, benzotetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benzotiazolila, benzisoti- azolila, isatinoilo, isoquinolinila, octahidroisoquinolinila, isoxazolopiri- dinila, quinazolinila, quinolinila, isothiazolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pirazolopiridinila. Exemplos de heterociclos de 5 a 6 membros incluem, mas não estão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, imidazolila, imi- dazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxa- zolidinila, tiadia, tiadia e triazolila.
[00240] Salvo indicação em contrário, "carbociclila" ou "heterociclila" incluem um a três anéis adicionais fundidos ao anel carbocíclico ou ao anel heterocíclico (como anéis arila, cicloalquila, heteroarila ou ciclo- heteroalquila, por exemplo,
O O O , , O , S , , N N N N O , , , O , N O O N N N , , , ,
S N O O e pode ser opcionalmente substituído através de átomos de carbono disponíveis por 1, 2 ou 3 grupos selecionados a partir de hidrogênio, halo, haloalquila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, tri- fluorometila, trifluorometóxi, alquinila, cicloalquil-alquila, cicloheteroal- quila, cicloheteroalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, arilo- xialquila, arilalcóxi, alcoxicarbonila, arilcarbonila, arilalquenila, amino- carbonilarila, ariltio, arilsulfinila, arilazo, heteroarilalquila, heteroarilal- quenila, heteroarilheteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro, ciano, tiol, aquiltio, ariltio heteroariltio, ariltioalquila, alcoxiariltio, alquilcarbonila,
arilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilamino e arilsulfonaminocarbonila e/ou qualquer um dos substituintes aquila apresentados aqui.
[00241] Quando qualquer um dos termos alquila, alquenila, alquini- la, cicloalquila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são usados como parte de outro grupo, o número de átomos de carbono e mem- bros do anel são os mesmos que os definidos nos próprios termos. Por exemplo, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, haloalcóxi, alcoxialcóxi, haloalquilamino, alcoxialquilami- no, haloalcoxialquilamino, alquiltio e semelhantes, cada um, indepen- dentemente contêm o número de átomos de carbono que é o mesmo definido para o termo "alquila", tais como 1 a 4 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, etc. Da mesma for- ma, cicloalcóxi, heterociclilóxi, cicloalquilamino, heterociclilamino, aral- quilamino, arilamino, arilóxi, aralquilóxi, heteroarilóxi, indeoarilalquilóxi, e semelhantes, cada um, independentemente, contém membros do anel que são os mesmos definidos para os termos "cicloalquila", "hete- rociclila", "arila" e "heteroarila", tais como 3 a 6 membros, 4 a 7 mem- bros, 6 a 10 membros, 5 a 10 membros, 5 ou 6 membros, etc.
[00242] De acordo com uma convenção usada na técnica, uma li- gação apontando para uma linha em negrito, tal como como usa- da nas fórmulas estruturais deste documento, descreve a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou à estrutura principal.
[00243] De acordo com uma convenção usada na técnica, uma li- gação ondulada ou espiralada em uma fórmula estrutural, tal como , é usada para representar um centro estereogênico do átomo de carbono ao qual X', Y' e Z' estão ligados e pretendem representar ambos os enantiômeros em uma única figura. Ou seja, uma fórmula estrutural com tal uma ligação de ondulação denota cada um dos enantiômeros individualmente, tal como ou , assim co- mo uma mistura racêmica dos mesmos. Quando uma ligação ondula- da ou espiralada é anexada a uma porção de ligação dupla (como C=C ou C=N), ela inclui isômeros geométricos cis- ou trans-(ou E- e Z- ) ou uma mistura dos mesmos.
[00244] Entende-se aqui que, se uma porção carbocíclica ou hete- rocíclica puder ser ligada ou de outra maneira anexada a um substrato designado por meio de átomos de anel diferentes sem indicar um pon- to específico de ligação, todos os pontos possíveis serão pretendidos, seja por um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitrogê- nio trivalente. Por exemplo, os termos "piridinila" e "piridila" significam 2-, 3- ou 4-piridinila; o termo "tienila" significa 2- ou 3-tienila, e assim por diante.
[00245] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzan- do uma ligação que liga dois átomos em um anel, então esse substi- tuinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substi- tuinte é listado sem indicar o átomo no qual esse substituinte está liga- do ao restante do composto de uma dada fórmula, então esse substi- tuinte pode ser ligado via qualquer átomo nesse substituinte. Combi- nações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00246] Um especialista na técnica reconhecerá que os substituin- tes e outras porções dos compostos da presente invenção devem ser selecionados a fim de fornecer um composto que seja suficientemente estável para fornecer um composto farmaceuticamente útil que possa ser formulado em uma composição farmacêutica aceitável e estável.
Os compostos da presente invenção que têm essa estabilidade são contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.
[00247] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie carregada negativamente, como cloreto, brometo, hidróxido, acetato e sulfato. O termo "íon metálico" refere-se a íons de metais alcalinos, como sódio, potássio ou lítio e íons de metais alcalino-terrosos, como magnésio e cálcio, bem como zinco e alumínio.
[00248] Como referido neste documento, o termo "substituído" sig- nifica que pelo menos um átomo de hidrogênio (ligado ao átomo de carbono ou heteroátomo) é substituído por um grupo não hidrogênio, desde que valências normais sejam mantidas e que a substituição re- sulte em um composto estável. Quando um substituinte é oxo (isto é, = O), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes oxo não estão presentes em porções aromáticas. Quando se diz que um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é substitu- ído por um grupo carbonila ou uma ligação dupla, pretende-se que o grupo carbonila ou ligação dupla faça parte (isto é, esteja dentro) do anel. As ligações duplas de anel, como usadas aqui, são ligações du- plas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N). O termo "substituído" em referência a alquila, cicloalquila, heteroalquila, ciclo-heteroalquila, alquileno, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, carbociclila e heterociclila, sig- nifica alquila, cicloalquila, heteroalquila, ciclo-heteroalquila, alquileno, arila, arilalquila, arilalquila, carbociclila e heterociclila, respectivamente, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio, que estão ligados ao carbono ou ao heteroátomo, são substituídos independentemente por um ou mais substituintes não hidrogênio.
[00249] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) nos compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em óxidos de N por tratamento com um agente oxidan-
te (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos desta invenção. Assim, os átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados para cobrir o nitrogênio mostrado e seu derivado de óxido de N (N→O).
[00250] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula de um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualquer outra ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo é mostrado para ser substituído por 0, 1, 2 ou 3 grupos R, então o referido grupo não é substituído quando é substituído por 0 grupo R ou é substituído por até três grupos R, e em cada ocorrência, R é selecionado independente- mente da definição de R.
[00251] Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00252] Como usado aqui, o termo "tautômero" refere-se a cada um dos dois ou mais isômeros de um composto que existem juntos em equilíbrio e são facilmente trocados pela migração de um átomo ou grupo dentro da molécula. Por exemplo, um versado na técnica enten- deria prontamente que um 1,2,3-triazol existe em duas formas tauto- méricas, conforme definido acima:
[00253] Assim, esta descrição destina-se a cobrir todos os tautôme- ros possíveis, mesmo quando uma estrutura representa apenas um deles.
[00254] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico ade-
quado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres hu- manos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e/ou outro problema ou complicação, garantido com uma relação be- nefício/risco razoável.
[00255] Os compostos da presente invenção podem estar presen- tes como sais, que também estão dentro do escopo desta invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos. Como aqui utiliza- do, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto parental é modificado pre- parando sais ácidos ou básicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto ori- ginal que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagin- do as formas livres de ácido ou base desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. As listas de sais adequados são encontra- das em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edição, Mack Pub- lishing Company, Easton, PA (1990), cuja descrição é aqui incorpora- da por referência.
[00256] Se os compostos da presente invenção tiverem, por exem- plo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfó- rico ou um ácido hidrohálico, com ácidos carboxílicos orgânicos, como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, ácido acético, que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio como ácido cloroacético, como ácidos dicarboxílicos sa- turados ou não saturados, por exemplo, ácido oxálico, malônico, suc-
cínico, maleico, fumárico, ftálico ou tereftálico, como ácidos hidroxicar- boxílicos, por exemplo, ascórbico, glicólico, ácido lático, málico, tartári- co ou cítrico, como aminoácidos (por exemplo, ácido aspártico ou glu- tâmico ou lisina ou arginina) ou ácido benzoico ou com ácidos sulfôni- cos orgânicos, como alquila (C1-C4) ou ácidos arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo ácido metil- ou p-tolueno-sulfônico. Os sais de adição de áci- do correspondentes também podem ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo ácido (por exemplo COOH) também podem formar sais com bases. Os sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, como sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, como morfolina, tiomorfo- lina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou ti-alquilamina inferior, por exemplo etila, terc-butila, dietila, diisopropila, trietila, tributila ou dimetil- propilamina, ou uma mono-, di- ou tri-hidróxi alquilamina inferior, por exemplo mono, di ou trietanolamina. Além disso, sais internos corres- pondentes podem ser formados. Sais que são inadequados para usos farmacêuticos, mas que podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos livres de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também estão incluídos.
[00257] Os sais preferidos dos compostos de Fórmula (I) que con- têm um grupo básico incluem monocloridrato, hidrogenossulfato, me- tanossulfonato, fosfato, nitrato ou acetato.
[00258] Os sais preferidos dos compostos de Fórmula (I) que con- têm um grupo ácido incluem sais de sódio, potássio e magnésio e aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[00259] Além disso, os compostos da presente invenção podem ter formas profármacos. Qualquer composto que será convertido in vivo para fornecer o agente bioativo é um profármacoa dentro do escopo e espírito da invenção. O termo "profármaco", conforme aqui utilizado, abrange tanto os profármacos com base no resíduo de ácido carboxí- lico, isto é, "ésteres de profármacos", como os profármacos com base na porção mimética de arginina, isto é, "profármacos dos miméticos de arginina". Tais profármacos são preferivelmente administrados por via oral, uma vez que a hidrólise ocorre em muitos casos principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo ou nos casos em que a hi- drólise ocorre no sangue.
[00260] Os compostos da presente invenção contêm um grupo car- bóxi que pode formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que ser- vem como profármacos, isto é, "ésteres de profármacos", sendo hidro- lisados no corpo para produzir os compostos da presente invenção per se. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos compostos da presente invenção incluem alquila C1 a C6, alquilbenzila C1 a C6, 4- metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, alcanoilóxi C1-6 alquil C1-6 (por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila) ou propioniloximetila) Alcoxicarbonilóxi C1 a C6 alquila C1 a C6 (por exemplo, metoxicarbonil- oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila) e outros ésteres fisiologicamen- te hidrolisáveis conhecidos, por exemplo, nas técnicas da penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas con- vencionais conhecidas na área. Os "ésteres profármacos" podem ser formados reagindo a porção de ácido carboxílico dos compostos da presente invenção com álcool de alquila ou arila, halogeneto ou sulfo- nato, empregando procedimentos conhecidos pelos especialistas na técnica. Além disso, várias formas de profármacos são bem conheci- das na área. Para exemplos de tais derivados de profármacos, vide: Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), e
Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Acade- mic Press (1985); Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Pro- drugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992); Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); e Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
[00261] A preparação de profármacos é bem conhecida na técnica e descrita em, por exemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Prin- ciples and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA e Wiley-VCH, Zuri- que, Suíça (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999); Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, (2018).
[00262] A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas com diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isó- topos de hidrogênio incluem deutério (símbolo D ou 2H) e trítio (símbo- lo T ou 3H). Isótopos de carbono incluem 13 C e 14 C. Os compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser prepa- rados por técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos aos aqui descritos, utilizando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado utilizado de outro modo. Tais compostos têm uma varie- dade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um potencial composto farmacêutico de se ligar a proteínas ou receptores alvo, ou para compostos de ima-
gem desta invenção ligados a receptores biológicos in vivo ou in vitro.
[00263] "Composto estável" e "estrutura estável" significam indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isola- mento até um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz. É preferido que os com- postos da presente invenção não contenham um grupo N-halo, S(O)2H ou S(O)H.
[00264] O termo "solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, orgânicas ou inorgânicas. Essa associação física inclui ligação de hi- drogênio. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes em um arranjo regular e/ou em um arranjo não ordenado. O solvato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequio- métrica das moléculas de solvente. O "solvato" abrange os solvatos em fase de solução e os isoláveis. Solvatos exemplares incluem, mas não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropano- latos. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técni- ca.
[00265] O termo "glicosila" significa um radical livre monovalente ou porção substituinte obtida pela remoção do grupo hidroxila hemiacetal da forma cíclica de um monossacarídeo e, por extensão, de um oli- gossacarídeo inferior. Em uma modalidade, o grupo glicosila tem a se- guinte estrutura:
[00266] As abreviações usadas aqui são definidas da seguinte for- ma: "1x" para uma vez, "2x" para duas vezes, "3x" para três vezes, "ºC" para graus Celsius, "eq" para equivalentes ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou mi- crolitros, "N" para normal, "M" para molar", mmol para "milimoles ou milimoles", "min" por minuto ou minutos, "h" por horas ou horas, "rt" para temperatura ambiente, "RBF" para frasco de fundo redondo, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada", "conc." para concentrado, "RCM" para metátese de fechamento de anel, "sat" ou "sat'd" para saturado, "SFC" para cromatografia de fluido supercríti- co, "MW" para peso molecular, "mp" para ponto de fusão, "ee" para excesso enantiomérico, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa por ionização por eletro- pulverização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" para espectrometria de massa por cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, "RMN" para espectroscopia de resso- nância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito Ove- rhauser nuclear, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz e "α", "β", "R", "S", "E" e "Z" são de- signações estereoquímicas familiares a um especialista na técnica.
ABREVIATURAS
[00267] As abreviações usadas aqui são definidas da seguinte for- ma: "1x" para uma vez, "2x" para duas vezes, "3x" para três vezes, "ºC" para graus Celsius, "eq" para equivalentes ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou mi- crolitros, "N" para normal, "M" para molar", mmol para "milimoles ou milimoles", "min" por minuto ou minutos, "h" por horas ou horas, "rt" para temperatura ambiente, "RBF" para frasco de fundo redondo, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada", "conc."
para concentrado, "RCM" para metátese de fechamento de anel, "sat" ou "sat'd" para saturado, "SFC" para cromatografia de fluido supercríti- co, "MW" para peso molecular, "mp" para ponto de fusão, "ee" para excesso enantiomérico, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa por ionização por eletro- pulverização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" para espectrometria de massa por cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, "RMN" para espectroscopia de resso- nância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito Ove- rhauser nuclear, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz e "α", "β", "R", "S", "E" e "Z" são de- signações estereoquímicas familiares a um especialista na técnica.
[00268] Além disso, as seguintes abreviações são empregadas nos Esquemas, Exemplos e em outras partes deste documento: Me metila Et etila Pr propila i-Pr isopropila Bu butila i-Bu isobutila t-Bu terc-butila Ph fenila Bn benzila Boc ou BOC terc-butiloxicarbonila Boc2O dicarbonato de di-terc-butila ACN acetonitrila AcOH ou HOAc ácido acético
AlCL3 cloreto de alumínio AIBN azobisisobutironitrila BBR3 tribrometo de boro BCL3 tricloreto de boro BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro- 1,3,2- diazafosforina Reagente BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio Reagente Burgess 1-metóxi-N-trietilamôniossulfonil-metanimidato CBz carbobenzilóxi DCM ou CH2CL2 diclorometano CH3CN ou ACN acetonitrila CDCL3 deutero-clorofórmio CHCL3 clorofórmio mCPBA ou m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico Cs2CO3 carbonato de césio Cu(OAc)2 acetato de cobre (II) Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1,2 dicloroetano DEA dietilamina DMP ou Dess-Martin 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-dihidro-1,2- beniziodoxol-3-(1H)-ona Periodinano DIC ou DIPCDI diisopropilcarbodiimida DIEA, DIPEA ou diisopropiletilamina Base de Hunig's DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido cDNA DNA complementar Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno EDC N-(3-dimtilaminopropil)-N΄-etilcarbodiimida EDCI Cloridrato de N-(3-dimtilaminopropil)-N΄- etilcarbodiimida EDTA ácido etilenodiaminatetra-acético (S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5- dietilfosfolano)benzeno(1,5- ciclo-octadieno)ródio(I) trifluorometa- nossulfonato Et3N ou TEA trietilamina EtOAc acetato de etila Et2O dietil éter EtOH etanol GMF filtro de microfibra de vidro Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilidene)dicloro fenilmetileno)(triiciclohexilfosfina)rutênio HCl ácido clorídrico HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N′,N′- tetrametilurônio hexafluorofosfato HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxina-1-etanossulfônico Hex hexanos HOBt ou HOBT 1-hidroxibenzotriazol H2O2 peróxido de hidrogênio IBX ácido 2-iodoxibenzoico H2SO4 ácido sulfúrico
Jones reagent CrO3 em H2SO4 aquoso, 2 M K2CO3 carbonato de potássio K2HPO4 fosfato de potássio dibásico KOAc acetato de potássio K3PO4 fosfato de potássio LAH hidreto de lítio e alumínio LG grupo de saída LiOH hidróxido de lítio MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnésio MsCl cloreto de metanossulfonila MsOH ou MSA ácido metilsulfônico NaCl cloreto de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO3 sulfito de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NH3 amônia NH4Cl cloreto de amônio NH4OH hidróxido de amônio NH4COOH formiato de amônio NMM N-metilmorfolina OTf triflato ou trifluorometanossulfonato Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(OAc)2 acetato de paládio(II) Pd/C paládio sobre carbono
Pd(dppf)CL2 [1,1΄-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) PH3PCL2 dicloreto de trifenilfosfina PG grupo de proteção POCL3 oxicloreto fosforoso PPTS p-toluenossulfonato de piridínio i-PrOH ou IPA isopropanol PS Polistireno PtO2 óxido de platina rt temperatura ambiente RuPhos-Pd-G2 cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di-isopropóxi-1,1′- bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) SEM-Cl cloreto de 2-(trimetissilil)etoximetila SiO2 óxido de sílica SnCL2 cloreto de estanho(II) TBAI iodeto de tetra-n-butilamônio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TMSCHN2 trimetilsilildiazometano T3P anidrido de ácido propano fosfônico TRIS tris (hidroximetil) aminometano pTsOH ácido p-toluenossulfônico TsCl cloreto de p-tolunossulfonila IV. MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00269] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas de um especialista na técnica de síntese orgânica, usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações conforme apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não estão limitados aos descritos abaixo. Todas as referências aqui citadas são aqui incorpo-
radas na sua totalidade por referência. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de solventes apropriados para os reagentes e materiais empregados e adequados para as transformações efetua- das. Será entendido pelos especialistas na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Às vezes, isso requer um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo específico em detrimento de outro, a fim de ob- ter um composto desejado da invenção. Restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições da reação serão prontamente aparentes para um especialista na técnica e métodos alternativos de- vem então ser utilizados. Também será reconhecido que outra consi- deração importante no planejamento de qualquer via sintética nesse campo é a escolha criteriosa do grupo de proteção usado para a pro- teção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descri- tos nesta invenção. Um compêndio particularmente útil de métodos sintéticos que pode ser aplicável à preparação de compostos da pre- sente invenção pode ser encontrado em Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nova Iorque (1989).
[00270] Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregados e são adequados para as transformações efetuadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, de- ve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo solvente, atmosfera de reação, temperatura da reação, duração da ex- periência e procedimentos de análise, são escolhidas como as condi- ções padrão para essa reação, que deve ser facilmente reconhecido por um especialista na técnica. Um especialista na técnica da síntese orgânica entende que a funcionalidade presente em várias porções da molécula edict deve ser compatível com os reagentes e reações pro- postas. Nem todos os compostos de Fórmula (I) que se enquadram em uma determinada classe podem ser compatíveis com algumas das condições de reação exigidas em alguns dos métodos descritos. Tais restrições aos substituintes, que são compatíveis com as condições da reação, serão prontamente aparentes para um especialista na técnica e métodos alternativos devem ser utilizados. Um compêndio particu- larmente útil de métodos sintéticos que pode ser aplicável à prepara- ção de compostos da presente invenção pode ser encontrado em La- rock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nova Ior- que (1989).
REGIMES GENÉRICOS
[00271] Os compostos da presente invenção, representados pela Fórmula (I), Fórmula (II), ou qualquer subgênero ou espécie dos mes- mos, podem ser preparados de acordo com as rotas gerais mostradas nos ESQUEMAS 1 a 5 abaixo. ESQUEMA 1
[00272] O Esquema 1 descreve um método de preparação de com- postos da Fórmula I-a, I-b e I-c, um subconjunto da Fórmula I.
A redu- ção do éster intermediário 1 pode ser realizada por vários reagentes, incluindo, entre outros, LiAlH4, DIBAL-H ou LiBH4 em um solvente apropriado, como Et2O ou THF, para fornecer o álcool primário inter- mediário 2. A hidroxila resultante do intermediário 2 pode ser converti- da no intermediário 3 halogenado pela reação de Appel (PPH3, CX4)
em um solvente tal como, mas não limitado a DCM, ou aquecendo 2 com HBr aquoso, ou HCl em um solvente tal como, mas não limitado a DCE.
O intermediário 3 pode ser convertido no fosfônio 4 correspon- dente pela reação do halogeneto 3 com reagentes tais como, mas não limitados a PPH3, em um solvente de refluxo, como o tolueno.
A olefi- nação Wittig entre fosfônio 4 e cetona ou aldeído 5 (disponível comer- cialmente ou prontamente preparado por métodos conhecidos de um especialista na técnica) pode ser usada para obter uma mistura EZ de alqueno 6 sob condições que incluem o tratamento de fosfônio 4 com uma base como, mas não limitado a, LiHMDS, LDA, NaH, KOtBu ou n- BuLi, seguido pela adição de 5 em um solvente adequado, como THF.
Os isômeros de olefina podem tipicamente ser separados por croma- tografia em SiO2 ou SFC.
Alternativamente, o aquecimento 3 puro em um fosfito de trialcóxi, como, mas não limitado a, trietóxi-fosfito, pode produzir o fosfonato 4 correspondente.
A olefinação de Horner- Wadsworth-Emmons (HWE) pode ser empregada para acoplar 4 e 5 sob condições semelhantes às descritas para a olefinação de Wittig.
O alqueno 6 obtido sob condições de olefinação HWE favorece tipica- mente a formação do isômero E e se for obtida uma mistura de isôme- ros E-Z, eles podem ser separados por cromatografia em SiO2 ou SFC.
A remoção do grupo de proteção P* pode ser realizada por uma variedade de condições que irão variar dependendo da natureza de P* e da compatibilidade com outros grupos funcionais presentes em 6. Na maioria dos exemplos P* = Boc, e condições apropriadamente ácidas (isto é, TFA, HCl) pode ser usado para facilitar a remoção do grupo de proteção para dar o intermediário 7. No entanto, se grupos de proteção alternativos forem necessários para a compatibilidade do grupo funci- onal, eles poderão ser removidos por métodos conhecidos por um es- pecialista na técnica.
Métodos adicionais para proteger a remoção do grupo podem ser encontrados em Greene, T. e Wuts, P.
G.
M., Protec-
ting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, NY, 2006 e referências nele.
O intermediário 7 pode ser convertido em produtos I-a através do acoplamento com X6-L1-Z-RX (disponível co- mercialmente ou prontamente preparado por métodos conhecidos de um especialista na técnica, em que X6 representa um halogeneto, tri- flato ou equivalente) sob condições que são bem conhecidas por um especialista na técnica.
Os produtos I-a podem ser obtidos através de uma variedade de reações de formação de ligação C-N entre o inter- mediário 7 e um halogeneto de arila, triflato ou equivalente adequado.
Alguns exemplos incluem, mas não estão limitados a, reação de Bu- chwald-Hartwig catalisada por Pd, acoplamento Ullmann mediado por Cu, aminação mediada por Ni ou substituição aromática nucleofílica (SNAr). Alternativamente, o acoplamento Chan-Evans-Lam catalisado por Cu pode ser empregado se X6 representar um ácido ou éster borônico que pode estar disponível comercialmente ou obtido por bori- lação do halogeneto de arila correspondente.
Em cada caso, pode ser necessária a otimização de variáveis para a reação de acoplamento, como catalisador, ligando, solvente, base, aditivos e temperatura.
Se I- a contiver um éster ou nitrila, ele poderá ser hidrolisado no correspon- dente ácido carboxílico I-b em condições como, sem limitação a, tra- tamento com NaOH ou LiOH em solventes consistindo em MeOH, THF e água a uma temperatura adequada para permitir a hidrólise.
A hidró- lise mediada por ácidos de ésteres particulares, como um terc-butil és- ter, pode ser necessária em alguns casos para obter I-b.
Os exemplos I-c podem ser obtidos pelo acoplamento de I-b com R7-N-R8 (disponí- vel comercialmente ou prontamente preparado por métodos conheci- dos de um especialista na técnica) utilizando reagentes de acoplamen- to, tais como, sem limitação, T3P, EDC, DCC ou CDI na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, base de Hunig ou piri- dina com ou sem aditivos, como HOBT ou DMAP, em um solvente apropriado, como diclorometano, acetato de etila, DMF ou THF. Em cada caso, as condições específicas utilizadas para obter I-c, incluindo temperatura e concentração, podem exigir otimização. ESQUEMA 2
[00273] O Esquema 2 descreve um método para preparar o inter- mediário 1a, um subconjunto do intermediário 1. Os aldeídos 8 (co- mercialmente disponíveis ou prontamente preparados por métodos conhecidos de um especialista na técnica) podem ser condensados com cloridrato de hidroxilamina sob uma variedade de condições, in- cluindo, mas não limitado a agitar ambos os reagentes em piridina à temperatura ambiente ou aquecer suavemente os reagentes na pre- sença de uma base como hidróxido de sódio ou acetato de sódio em um solvente adequado, como etanol. As oximas resultantes podem ser convertidas nos halogenetos de hidroximoíla correspondentes 9 atra- vés da halogenação por reagentes tais como, mas não limitados a NCS ou NBS em um solvente adequado como DMF. Os halogenetos de hidroximoil 9 podem ser reagidos com β-cetoésteres (comercial- mente disponíveis ou prontamente preparados por métodos conheci- dos de um especialista na técnica) na presença de trietilamina ou outra base adequada em um solvente como, mas não limitado a, DCM para dar intermediário 1a do éster isoxalol substituído por 3,4,5. ESQUEMA 3
[00274] O Esquema 3 descreve um método para preparar o inter- mediário 2b, um subconjunto do intermediário 2. A síntese pode co- meçar com a azidação da amina 10a (disponível comercialmente ou prontamente preparada por métodos conhecidos por um especialista na técnica) sob condições como, mas não se limitando a, tratamento com nitrito de sódio em meio ácido (H2O/TFA), seguido pela adição de azida de sódio em um solvente apropriado, como água a uma tempe- ratura adequada para dar azida 11. Como alternativa, a azida 11 pode ser obtida pelo aquecimento do halogeneto 10b (disponível comerci- almente ou prontamente preparado por métodos conhecidos de um especialista na técnica) com um sal de azida, tal como azida de sódio, em uma mistura de DMSO/água a uma temperatura apropriada.
A azi- da 11 resultante pode sofrer ciclização com um alquino 12 aquecendo os reagentes em um solvente tal como tolueno para dar 2b.
Os alqui- nos 12 estão disponíveis comercialmente ou podem ser obtidos por uma variedade de métodos, incluindo, entre outros, a desprotonação do alquino terminal correspondente e aprisionando o ânion resultante com formaldeído ou um equivalente de formaldeído.
ESQUEMA 4
[00275] O esquema 4 descreve um método para preparar o inter- mediário 1c, um subconjunto do intermediário 1. Os α-cetoésteres 13 (disponíveis comercialmente ou prontamente preparados por métodos conhecidos dos especialistas na técnica) podem ser condensados com N,N-dimetilformamida dimetil acetal 14 por aquecimento em um sol- vente adequado como EtOH ou MeOH para dar o intermediário 15. As hidrazinas 16 podem sofrer anulação com os intermediários 15 para dar os intermediários 1c aquecendo os dois reagentes em um solvente apropriado, como EtOH ou MeOH. As hidrazinas 16 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas pelo tratamento da amina correspondente com um reagente como, mas não limitado a, nitrito de sódio em meio ácido, ou o acoplamento do halogeneto de arila corres- pondente com hidrazina. ESQUEMA 5
[00276] O Esquema 5 descreve um método para a preparação do intermediário 2a, um subconjunto do intermediário 2. Um ácido ou és- ter borônico 17 adequadamente substituído (disponível comercialmen- te ou prontamente preparado por métodos conhecidos dos especialis- tas na técnica) e um pirazol 18 contendo um halogênio ou reator ade- quadamente adequado ou equivalente X (disponível comercialmente ou prontamente preparado por métodos conhecidos por um especialis- ta na técnica) pode ser acoplado através da reação Suzuki catalisada por Pd para fornecer o intermediário 19. As condições típicas do aco- plamento Suzuki incluem, mas não estão limitadas a, aquecimento do reagentes 17 e 18 em conjunto com um catalisador de paládio, ligando e base a uma temperatura adequada em um solvente desoxigenado ou mistura de solventes. As condições específicas incluem, mas não estão limitadas a, PdCL2 (dppf)2, Na2CO3 em THF/água a 120 ºC. Em cada caso, as condições específicas utilizadas para obter 19, incluindo estequiometria, fonte de paládio, ligando, base, solvente, temperatura e concentração, podem exigir otimização independente. O intermediá- rio 19 pode ser desprotonado na posição 5 do pirazol por uma base suficientemente forte como, mas não limitado a, n-BuLi ou LDA em um solvente adequado, como THF ou Et2O. O ânion resultante da despro- tonação de 19 pode ser capturado in situ com um equivalente de formi- la, como DMF, para produzir o aldeído intermediário 20. A redução do aldeído 20 pode ser realizada por vários reagentes, incluindo, mas não limitado a LiAlH4, DIBAL-H, ou LiBH4 em um solvente apropriado tal como, mas não limitado a, THF ou Et2O para dar o intermediário 2a.
EXEMPLOS
[00277] Os exemplos a seguir são oferecidos como ilustrativos, co- mo um escopo parcial e modalidades particulares da invenção e não pretendem limitar o escopo da invenção. Abreviações e símbolos quí- micos têm seus significados usuais e habituais, a menos que indicado de outra forma. Salvo indicação em contrário, os compostos aqui des- critos foram preparados, isolados e caracterizados utilizando os es- quemas e outros métodos aqui divulgados ou podem ser preparados utilizando os mesmos.
[00278] Conforme apropriado, as reações foram conduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio seco (ou argônio). Para reações anidras, solventes DRISOLV® de EM foram empregues. Para outras reações, solventes de grau reagente ou de HPLC foram empregues. Salvo indi- cação em contrário, todos os reagentes obtidos comercialmente foram utilizados como recebidos.
[00279] Métodos HPLC/MS e HPLC preparatórios/analíticos empre- gados na caracterização ou purificação de exemplos
[00280] Os espectros de RMN (ressonância magnética nuclear) fo-
ram tipicamente obtidos nos instrumentos Bruker ou JEOL 400 MHz e 500 MHz nos solventes indicados. Todos os desvios químicos são re- latados em ppm a partir do tetrametilsilano com a ressonância do sol- vente como padrão interno. Os dados espectrais de 1HNMR são nor- malmente relatados da seguinte forma: deslocamento químico, multi- plicidade (s =singuleto, br s = singuleto amplo, d = dupleto, dd = duple- to de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, sep =Septeto, m = multipleto, app = aparente), constantes de acoplamento (Hz) e integração.
[00281] O termo HPLC refere-se a um instrumento de cromatografia líquida de alta eficiência Shimadzu com um dos seguintes métodos: EXEMPLOS 1 E 2 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il))-4-metoxiquinolina-2-carboxílico (1) e ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)vinil)- 2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico (2) (1) (2) Etapa 1. 3,5-Dicloroisonicotinaldeído oxima
[00282] A uma solução de 3,5-dicloroisonicotinaldeído (8,0 g, 45,5 mmol) em piridina (22,73 mL) à temperatura ambiente foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (3,47 g, 50,0 mmol) em porções durante 3 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e depois concentrada sob vácuo até a secura para dar 3,5- dicloroisonicotinaldeído oxima em bruto (12,6 g) como um sólido cas- tanho-avermelhado. MS (ESI) m/z: 190,9 (M+H)+. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2. Cloreto de 3,5-dicloro-N-hidroxiisonicotinimidoila
[00283] A uma suspensão de 3,5-dicloroisonicotinaldeído oxima (12,6 g, ≤ 45,5 mmol) em DMF (91 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado NCS (6,38 g, 47,8 mmol) em porções durante 5 min. A mis- tura foi agitada à temperatura ambiente durante 80 min, vertida em ge- lo, extraída com EtOAC (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados in vácuo. O resíduo oleoso foi submetido à coluna rápida de sílica-gel, eluindo com 0-40% de EtOAc em hexano para fornecer cloreto de 3,5-dicloro- N-hidroxiisonicotinimidoil (9,76 g, 43,3 mmol, 95% de rendimento em duas etapas) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 226,8 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) (isômero principal) δ 9,14 (s, 1H), 8,62 (s, 2H). Etapa 3. 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metila
[00284] A um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo 3- ciclopropil-3-oxopropanoato de metila (6,15 g, 43,3 mmol) foi adiciona- do Et3N (12,07 mL, 87 mmol). A solução límpida resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, depois foi resfriada com banho de água gelada, seguida pela adição de uma solução de cloreto de 3,5- dicloro-N-hidroxiisonicotinimidoil (9,76 g, 43,3 mmol) em EtOH (19,68 mL) durante 10 min. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min e depois diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna rápida de sílica-gel através de um cartucho sólido, eluindo com EtOAc/hexano (0-30%) para dar 5- ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- metil carboxilato (12,36 g, 39,6 mmol, 91% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 312,9 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,93 (tt, J= 5,06, 8,36 Hz, 1H), 1,43 (dd, J= 2,75, 4,95 Hz, 2H), 1,30-1,35 (m, 2H). Etapa 4. Ácido 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- carboxílico
[00285] Uma mistura de 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-carboxilato de metila (2,18 g, 6,96 mmol) e LiOH (monohi- drato) (1,022 g, 24,37 mmol) em THF (7 mL), MeOH (3,5 mL) e água
(3,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adici- onado ácido acético (1,594 mL, 27,8 mmol) gota a gota durante 2 min e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mis- tura foi carregada em uma coluna rápida de sílica-gel através de um cartucho sólido, eluindo com 0-20% de MeOH em DCM para fornecer ácido 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxílico (2,01 g, 6,72 mmol, rendimento de 97%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 298,9 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 1,34 (td, J= 2,89, 8,31 Hz, 2H), 1,29 (dd, J= 2,64, 5,06 Hz, 2H). Etapa 5. (5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metanol
[00286] A uma solução de ácido 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-carboxílico (4,43 g, 14,81 mmol) em THF (10 mL) à tem- peratura ambiente, foi adicionado complexo borano tetra-hidrofurano (1M em THF) (98 mL, 98 mmol) lentamente durante 30 min. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado com- plexo borano-tetra-hidrofurano adicional (20,74 mL, 20,74 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi resfriada com um banho de água gelada e foi adicionado MeOH gota a gota para arrefecer bruscamente a reação até cessar a formação de bolhas. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifica- do por uma coluna rápida de sílica-gel, eluída com 0-90% de EtO- Ac/hexano para fornecer (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metanol (1,72 g, 6,03 mmol, 40,7% de rendimento) co-
mo um sólido castanho. MS (ESI) m/z: 284,9 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,60-8,65 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,18 (tt, J= 5,14, 8,39 Hz, 1H), 1,29 (dd, J= 1,76, 5,72 Hz, 2H), 1,18 (dd, J= 2,42, 8,36 Hz, 2H). Etapa 6. 4-(Bromometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol
[00287] A uma solução de (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metanol (3,6 g, 12,63 mmol) em DCM (40 mL) foi adici- onada trifenilfosfina (4,97 g, 18,94 mmol). A mistura foi agitada à tem- peratura ambiente durante 15 min, resfriada a 0 ºC, seguida pela adi- ção de uma solução de CBR4 (6,28 g, 18,94 mmol) em DCM (20 mL) durante 10 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambien- te durante 2 h e depois concentrada in vácuo. O resíduo foi submetido a uma coluna rápida de sílica-gel, eluindo com 0-20% de EtOAc em hexano para fornecer 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin- 4-il)isoxazol (4,36 g, 12,53 mmol, 99% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 348,9 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,65 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,10-2,16 (m, 1H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,19- 1,25 (m, 2H) Etapa 7. ((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metil) fos- fonato
O O P O N
O Cl Cl
N
[00288] Uma mistura de 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-
dicloropiridin-4-il)isoxazol (198 mg, 0,569 mmol) e fosfito de trietila (195 µL, 1,138 mmol) foi aquecida a 110 ºC durante a noite. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi carregada em uma coluna rápida de sílica-gel e eluída com 0-100% de EtOAc em hexano para fornecer dietil ((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)metil)fosfonato (223 mg, 0,550 mmol, 97% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 405,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,65 (s, 2H), 3,91-4,07 (m, 4H), 2,80-2,97 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 1H), 1,23 (t, J= 7,04 Hz, 10H). Etapa 8. Terc-butil (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato
[00289] A uma solução de dietil (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)metil)fosfonato (0,68 g, 1,678 mmol) e terc-butil 6-formil- 2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato (0,416 g, 1,846 mmol) em THF (11,19 mL) a -78 ºC foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF) (3,69 mL, 3,69 mmol) gota a gota durante 10 min. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mis- tura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel e con- centrada sob vácuo para fornecer um óleo bruto. O óleo em bruto foi purificado com uma coluna rápida de sílica-gel, eluindo com 0-40% de EtOAc em hexano para fornecer uma mistura de isômeros cis e trans. A mistura isomérica foi submetida à cromatografia SFC (Berger MG II, coluna: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 mícron; fase móvel: 15% de MeOH/85% de CO2, condições de fluxo: 45 mL/min, 120 bar, 40 ºC) para fornecer terc-butil (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato (315 mg,
0,661 mmol, 39,4% de rendimento) como um sólido ceroso. MS (ESI) m/z: 476,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 2H), 5,91 (dd, J= 1,10, 16,07 Hz, 1H), 5,53 (dd, J= 7,04, 16,07 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,68-2,85 (m, 1H), 2,29 (ddd, J= 2,53, 7,98, 10,18 Hz, 2H), 2,09 (ddd, J= 3,30, 5,12, 8,31 Hz, 1H), 1,88 (br d, J= 9,90 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,19-1,27 (m, 2H), 1,08-1,18 (m, 2H). Etapa 9. (E)-4-(2-(2-Azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol
[00290] A terc-butil (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato (151 mg, 0,317 mmol) em DCM (0,30 mL) a 0 ºC foi adicionado TFA (0,293 mL, 3,80 mmol). A reação foi agitada durante 30 min e depois concentrada in vácuo. O resíduo foi EtOAc dissolvido, neutralizado com solução saturada de Na2CO3. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer (E)-4-(2-(2- azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol (115 mg, 0,306 mmol, 96% de rendimento) como um sólido ceroso. MS (ESI) m/z: 376,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,62 (s, 2H), 5,93 (br d, J= 16,07 Hz, 2H), 5,48 (dd, J= 6,82, 16,07 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,77 (br d, J= 7,92 Hz, 1H), 2,34- 2,44 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,84-1,99 (m, 2H), 1,21 -1,27 (m, 2H), 1,12-1,19 (m, 2H). Etapa 10. Ácido (E)-6-(6-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolina-2- carboxílico e ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5- ciclopropilisoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-
metoxiquinolina-2-carboxílico
[00291] Uma mistura de (E)-4-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)- 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (22 mg, 0,058 mmol), 6- bromo-4-metoxiquinolina-2-carboxilato de metila (20,78 mg, 0,070 mmol), cloro (2-diciclo-hexilfosfino-2’,6'-diisopropóxi-1,1'bifenil)[2- (2’amino-1,1'-bifenil)]paládio (II) (2,271 mg, 2,92 µmol) e Cs2CO3 (57,1 mg, 0,175 mmol) em dioxano (0,8 mL) foi desgaseificado e aquecido a 100 ºC por 4 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi adicio- nada uma solução de hidróxido de sódio (solução aq a 2M) (0,146 mL, 0,292 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e submetida à purificação por HPLC prep. (coluna: XBridge C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase mó- vel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradi- ente: 0-100% B durante 3 minutos, em seguida, uma retenção de 0,75 minuto a 100% B; Fluxo: 1 mL/min) para fornecer ácido (E)-6-(6-(2-(5- ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico (6,1 mg, 7,49 µmol, 12,8% rendimento) e ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4- il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- metoxiquinolina-2-carboxílico como seus sais de TFA. MS (ESI) m/z: 577,3 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 2H), 7,93 (br s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,05 (br s, 1H), 6,73 (br s, 1H), 6,11 (br d, J= 16,07 Hz, 1H), 5,60 (br dd, J= 7,07, 16,07 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (br s, 2H), 3,69-3,88 (m, 2H), 2,82-2,93 (m, 1H), 2,32-2,43 (m, 3H), 1,93 (br d, J= 9,26 Hz, 2H), 1,17-1,22 (m, 2H), 1,06-1,13 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 543,3 [M+H]+; Os valores de EC50 para os Exemplos 1 e 2 são 155 nM e 501 nM, respectivamente; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) deslocamento químico distinguível δ 8,87 (s, 1H), 8,72 (br d, J= 4,88 Hz, 1H), 7,87-7,99 (m, 1H), 7,59 (d, J= 4,88 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,98
(br d, J= 8,24 Hz, 1H), 6,71 (br s, 1H), 6,03-6,19 (m, 1H), 5,66 (br d, J= 7,63 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,81-2,93 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 2H), 1,95 (br s, 1H)), 1,13-1,20 (m, 2H), 1,08 (br d, J= 2,75 Hz, 2H). EXEMPLO 3 Ácido (E)-4-ciclobutóxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin- 3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolina-2- carboxílico (3) Etapa 1. 2-(Trifluorometil)nicotinaldeído oxima
[00292] Uma solução de 2-(trifluorometil)nicotinaldeído (1,96 g, 11,19 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,856 g, 12,31 mmol) em piridina (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A piri- dina foi removida sob vácuo para dar o produto desejado (2,12 g, 100%) como um sólido branco: LCMS (ES): m/z 191,0 [M+H]+. Etapa 2. 2-Cloro-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)eten-1-ol
[00293] 2-(trifluorometil) nicotinaldeído oxima (2,12 g, 11,15 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) e 1-cloropirrolidina-2,5-diona (2,0 g,
14,98 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 16 h. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi diluído com H2O (50 mL) e extraído com diclorometano (4 x 60 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos:EtOAc, 100:0 a 15:85) para produzir 2,21 g (88 % de rendimento) do produto desejado como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (isômero principal) δ 12,82 (s, 1H), 8,88 (dd, J= 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 8,0, 4,6 Hz, 1H). LCMS (ES): m/z 224,9 [M+H]+. Etapa 3. Metil 5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4- carboxilato
[00294] Uma mistura de metil 3-ciclopropil-3-oxopropanoato (1,616 g, 11,37 mmol) e trietilamina (2,76 mL, 19,77 mmol) foi agitada à tem- peratura ambiente durante 25 min e depois resfriada a 0 ºC. Uma solu- ção de 2-cloro-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)eten-1-ol (2,21 g, 9,88 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionada durante 10 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL), solução satura- da de NaHCO3 (20 mL) e salmoura, seco sobre MgSO4 anidro e con- centrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos:EtOAc, 100:0 a 60:40) para fornecer 1,85 g (59,9% de rendimento) do produto desejado como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,83 (dd, J= 4,6, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 7,9, 4,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,01-2,72 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 313,0 [M+H]+.
Etapa 4. (5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometetil)piridin-3-il)isoxazol-4- il)metanol
[00295] Solução DIBAL-H (23,7 mL, 23,70 mmol, 1M em tolueno) foi adicionada gota a gota a uma solução em agitação de metil 5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato (1,85 g, 5,92 mmol) em THF (20 mL) a 0 ºC. Após a adição, a mistura de rea- ção foi agitada a 0 ºC por 15 min e depois deixada aquecer à tempera- tura ambiente por 45 min. Foi adicionado acetato de etila (210 mL). A mistura de reação foi resfriada a 0 ºC e arrefecida bruscamente com 6 mL de solução salina saturada de Rochelles aquosa. A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. A camada or- gânica foi separada e o resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos so- bre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos:EtOAc, 100:0 a 20:80) para fornecer 1,29 g (77% de rendimento) do produto desejado como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,96- 8,74 (m, 1H), 7,89 (ddd, J= 7,9, 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 2,24- 2,04 (m, 1H), 1,36- 1,04 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 285,0 [M+H]+. Etapa 5. 4-(Bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)isoxazol
[00296] A uma solução de (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)isoxazol-4-il)metanol (1,29 g, 4,54 mmol) em DCM (16,5 mL) foi adi- cionada trifenilfosfina (2,14 g, 8,17 mmol). A mistura foi agitada à tem- peratura ambiente durante 15 min e depois resfriada a 0 ºC antes de uma solução de CBR4 (2,71 g, 8,17 mmol) em DCM (16,5 mL) foi adi- cionada durante 5 min. A mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Após evaporação do solvente, o produto em bruto foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos:EtOAc, 100:0 a 60:40) para fornecer 1,4 g (89% de rendimen- to) do produto desejado como um sólido branco: LCMS (ES): m/z 348,9 [M+H]+. Etapa 6. Dietil ((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometetil)piridin-3-il)isoxazol-4- il)metil) fosfonato
[00297] Uma solução de 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol (Intermediário 6, 1,4 g, 4,03 mmol) e fosfito de trietila (1,383 mL, 8,07 mmol) em dioxano (2,9 mL) foi aque- cida a 120 ºC em um frasco selado por 3 h. Os voláteis foram evapo- rados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, he- xanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para fornecer 1,61 g (99% de rendimen- to) do produto desejado como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,82 (dd, J= 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 7,9, 1,6 Hz,
1H), 7,61 (dd, J= 7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,10-3,90 (m, 4H), 2,80 (d, J= 20,1 Hz, 2H), 2,27-2,09 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 8H), 1,17-1,09 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 405,1 [M+H]+. Etapa 7. terc-butil (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato
[00298] A uma solução de dietil ((5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometetil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)metil) fosfonato (332 mg, 0,821 mmol) em THF (4,8 mL) a -78 ºC foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,806 mL, 1,806 mmol, 1M em THF) gota a gota. A reação foi agitada a -78 ºC por 30 min. Em seguida, foi adicionada uma solução de terc-butil 6-formil-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato (200 mg, 0,888 mmol) em THF (1,9 mL). A mistura de reação foi deixada aque- cer até a temperatura ambiente e agitada por 6,5 h. A reação foi arre- fecida bruscamente com solução saturada de NH4Cl (1 mL). A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com H2O (8 mL) e salmoura, seco sobre MgSO4 anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos:EtOAc, 100:0 a 20:80) para fornecer 260 mg (67% de rendimento) da mistura dos isômeros E e Z como um óleo incolor: LCMS (ES): m/z 476,2 [M+H]+.
[00299] Os isômeros Z e E foram separados pelo método SFC (Ins- trumento: Berger MG II (CTR-L409-PSFC1); Coluna: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 mícron; Fase móvel 30% de MeOH/70% de CO2; Fluxo: 45 mL/min, 150 Bar, 40 ºC) para fornecer terc-Butil (E)-6-(2-(5-ciclopropil- 3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato (150 mg) como um óleo amarelo.
H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,88 (dd, J= 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 5,91 (dd, J= 16,1, 1,3 Hz, 1H), 5,53 (dd, J= 16,1, 7,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,78 (h, J= 7,8 Hz, 1H), 2,39 - 2,21 (m, 2H), 2,15- 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,34-1,07 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 476,2 [M+H]+. Etapa 8. (E)-4-(2-(2-Azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol
[00300] A uma mistura de terc-butil (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato (150 mg, 0,315 mmol) em DCM (0,292 mL) foi adicionado TFA (0,292 mL, 3,79 mmol). A mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 1 h. O solvente foi evaporado para dar o pro- duto bruto como óleo viscoso. O produto bruto foi diluído com CHCL3 (10 mL) e lavado com solução de hidróxido de sódio (2 mL, solução aquosa a 1N). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 118 mg (rendi- mento de 100%) do produto desejado como uma espuma marrom cla- ra. LCMS (ES): m/z 376,1 [M+H]+. Etapa 9. Metil (E)-4-ciclobutóxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2- il)quinolina-2-carboxilato
[00301] Uma mistura de (E)-4-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)- 5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol (29 mg, 0,070 mmol), metil 6-bromo-4-ciclobutoxiquinolina-2-carboxilato (30 mg, 0,089 mmol), cloro (2-diciclo-hexilfosfino-2’,6'-diisopropóxi- 1,1'bifenil)[2-(2’amino-1,1'-bifenil)]paládio (II) (8,20 mg, 10,56 µmol) e Cs2CO3 (87 mg, 0,268 mmol) em dioxano (1,1 mL) foi desgaseificada e aquecida a 105 ºC em um frasco selado por 1,5 h. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com DCM (3 mL). O filtra- do foi concentrado para dar um produto em bruto que foi posteriormen- te purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para fornecer 34 mg (rendimento de 75%) do produto desejado como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio- d) δ 8,91 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,97 (dd, J= 9,1, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 5,96 (dd, J= 16,1, 1,3 Hz, 1H), 5,59 (dd, J= 16,1, 7,1 Hz, 1H), 4,97 (p, J= 7,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,71-2,57 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 3H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,32-1,13 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 631,4 [M+H]+. Etapa 10. Ácido (E)-4-Ciclobutóxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometetil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2- il)quinolina-2-carboxílico
[00302] Uma solução de (metil (E)-4-ciclobutóxi-6-(6-(2-(5-
ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolina-2-carboxilato (34 mg, 0,054 mmol) e hidróxido de sódio (0,15 mL, 0,150 mmol, aquoso 1M) em metanol (0,9 mL) e tetra-hidrofurano (0,3 mL) foi aquecida a 60 ºC por 2 h. Os voláteis foram removidos in vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com TFA a 0,1%; Fase mó- vel B: acetonitrila:água 95:5 com TFA a 0,1%; Gradiente: 55-100% B durante 10 minutos, depois uma retenção de 5 minutos a 100% B; Flu- xo: 40 mL/min) para fornecer 25,5 mg (rendimento de 62%) do produto desejado (sal de TFA) como um sólido laranja: LCMS (ES): m/z 617,4 [M+H]+; CE50 = 86 nM; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (dd, J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 1H), 7,94 (dd, J= 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,34- 7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 1H), 6,74 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 16,2, 1,3 Hz, 1H), 5,53 (dd, J= 16,1, 7,5 Hz, 1H), 5,21 - 5,08 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,92 - 2,78 (m, 1H)), 2,64- 2,47 (m, 2H), 2,42 - 2,32 (m, 3H), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,02 - 1,86 (m, 3H), 1,84- 1,70 (m, 1H), 1,30 - 1,02 (m, 4H). INTERMEDIÁRIO 1 Metil (R)-6-bromo-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinolina-2-carboxilato Etapa 1. (S)-Tetra-hidrofuran-3-il 4-metilbenzenossulfonato
[00303] A uma mistura de (S)-tetra-hidrofuran-3-ol (1 g, 11,35 mmol) e piridina (1,836 mL, 22,70 mmol) em CH2CL2 (20 mL) à tempe- ratura ambiente, foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (3,3 g,
17,31 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi diluído com EtOAc (50 mL), lavado com água e depois HCl a 1N. A camada orgâ- nica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (gel de sílica, hexa- nos:EtOAc, 100:0 a 50:50) para fornecer 4-metilbenzenossulfonato (S)-tetra-hidrofuran-3-ila (1,9 g, 69% de rendimento) como óleo incolor: 1 H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,81 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 5,14 (tt, J= 4,8, 2,5 Hz, 1H), 3,99- 3,75 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,17-2,05 (m, 2H). MS (ESI): m/z 243,1 [M+H]+. Etapa 2. Metil (R)-6-bromo-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinolina-2- carboxilato
[00304] Uma mistura de metil 6-bromo-4-hidroxiquinolina-2- carboxilato (208 mg, 0,737 mmol), (S)-tetra-hidrofuran-3-il 4- metilbenzenossulfonato (357 mg, 1,475 mmol) e K2CO3 (306 mg, 2,212 mmol)) em acetonitrila (3 mL) foi aquecida a 110 ºC em um frasco se- lado por 4 h. A mistura de reação foi diluída com CH2CL2 (10 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar um produ- to bruto que foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexa- nos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para fornecer metil (R)-6-bromo-4-((tetra- hidrofurano-3-il)óxi)quinolina-2-carboxilato (190 mg, 73% de rendimen- to) como sólido branco: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,38 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 4,20-4,14 (m, 2H), 4,14-3,95 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,56-2,17 (m, 2H). MS (ESI): m/z 352,0 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 2 Metil (S)-6-bromo-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinolina-2-carboxilato
[00305] Metil (S)-6-bromo-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinolina-2- carboxilato foi obtido seguindo os mesmos procedimentos para o in- termediário 1 usando (R)-tetra-hidrofuran-3-ol disponível no mercado: 1 H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,38 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,32-5,25 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,13-3,93 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,52-2,22 (m, 2H). MS (ESI): m/z 352,0 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 3 Metil 6-Bromo-4-(oxetan-3-ilóxi)quinolina-2-carboxilato
[00306] Uma mistura de metil 6-bromo-4-hidroxiquinolina-2- carboxilato (439 mg, 1,56 mmol), 3-iodooxetano (526 mg, 2,86 mmol) e K2CO3 (645 mg, 4,67 mmol) em DMF (8 mL) foi aquecida a 85 ºC em um frasco selado por 6 h. Foi adicionada outra porção de 3- iodooxetano (200 mg, 1,08 mmol) e K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 ºC em um frasco selado por mais 16 h. A mistura de reação foi diluída com CH2CL2 (20 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar um produto em bruto que foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexa- nos:EtOAc, 100:0 a 20:80) para fornecer 6-bromo-4-(oxetan-3- ilóxi)quinolina-2 de metil 6-bromo-4-(oxetan-3-ilóxi)quinolina-2- carboxilato (287 mg, 54% de rendimento) como sólido branco: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,45 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 9,0 Hz,
1H), 7,87 (dd, J= 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,54 (tt, J= 6,0, 4,9 Hz, 1H), 5,15 (ddd, J= 7,2, 6,0, 1,0 Hz, 2H), 4,90 (ddd, J= 7,6, 5,0, 1,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H). MS (ESI): m/z 340,0 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 4 Metil 7-cloro-1-metilisoquinolina-3-carboxilato Etapa 1. Metil (R)-7-cloro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato
[00307] A uma solução de metil (R)-2-acetamido-3-(4- clorofenil)propanoato (0,606 g, 2,370 mmol) em DCM (15,80 mL) a 0 ºC foi adicionado dicloreto de oxalila (1,422 mL, 2,84 mmol) gota a go- ta mais de 3 min. A mistura foi agitada a 0 ºC por uma hora e depois à temperatura ambiente por mais uma hora. A reação foi resfriada de volta a 0 ºC e foi adicionado cloreto de ferro (III) (0,461 g, 2,84 mmol). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, filtrada através de uma almofada de gel de SiO2 e concentrada sob vácuo. O resíduo oleoso foi purifica- do por uma coluna rápida de sílica-gel, eluindo com 0-60% de EtOAc em hexano para dar metil (R)-7-cloro-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina- 3-carboxilato (0,660%) (0,616 g, 1,996 mmol, 84% de rendimento) co- mo um óleo. MS (ESI) m/z: 238,0 (M+H)+. Etapa 2. Metil 7-cloro-1-metilisoquinolina-3-carboxilato
[00308] Uma mistura de metil (R)-7-cloro-1-metil-3,4-di- hidroisoquinolina-3-carboxilato (0,60 g, 1,944 mmol) e Pd-C a 10% (0,621 g, 0,583 mmol) em DCE (4,86 mL) em um tubo selado foi aque- cido a 110 ºC por 4 h. A mistura de reação foi carregada em uma colu-
na rápida de sílica-gel através de um cartucho sólido e eluída com 0- 50% de EtOAc/hexano para dar metil 7-cloro-1-metilisoquinolina-3- carboxilato (110 mg, 0,467 mmol, rendimento de 24,01%) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z: 236,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clo- rofórmio-d) δ 8,44 (s, 1H), 8,16-8,19 (m, 1H), 7,92 (d, J= 8,58 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 1,98, 8,80 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 5 Etil 7-Bromo-1-metoxiisoquinolina-3-carboxilato Etapa 1. 2-óxido de 7-bromo-3-(etoxicarbonil)isoquinolina
[00309] A uma solução de etil 7-bromoisoquinolina-3-carboxilato (456 mg, 1,628 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 ºC foi adicionado ácido 3-clorobenzoperoxoico (547 mg, 2,442 mmol) em uma porção. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 22 h, depois arrefecida bruscamente com solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com diclorometano (3 x 40 mL). Os extratos combinados fo- ram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (24 g de sílica-gel, car- ga sólida, 60-95% de acetato de etila/hexano) para fornecer 2-óxido de 7-bromo-3-(etoxicarbonil)isoquinolina (340 mg, 1,148 mmol, rendimen- to de 70,5%) como um sólido branco. Etapa 2. 7-Bromo-1-cloroisoquinolina-3-carboxilato de etila
[00310] Uma mistura de 2-óxido de 7-bromo-3-(etoxicarbonil) iso- quinolina (190 mg, 0,642 mmol) e tricloreto de fosforila (4 mL, 42,9 mmol) foi aquecida a 100 ºC por 3 h e depois concentrada sob vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por preparação. HPLC (Coluna: Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21,2 x 100. Solvente A: 90% H2O- 10% ACN-0,1% TFA; Solvente B: 10% ACN-90% H2O 0,1% TFA. Iní- cio% B = 32, Início% B = 100). As frações corretas foram combinadas, neutralizadas com solução saturada de NaHCO3, concentradas sob vácuo e extraídas com diclorometano (3 x 30 mL). Os extratos combi- nados foram secos sobre Na2SO4 anidro e filtrados. A remoção do sol- vente forneceu etila 7-bromo-4-cloroisoquinolina-3-carboxilato (61 mg, 0,194 mmol, 30,2% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 313,9 [M+H]+: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,33 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,42 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Etapa 3. 7-Bromo-1-metoxiisoquinolina-3-carboxilato de etila
[00311] A uma suspensão de etil 7-bromo-1-cloroisoquinolina-3- carboxilato (134 mg, 0,426 mmol) em MeOH (5 mL) a 0 ºC foi adicio- nado metanolato de sódio em MeOH (0,316 mL, 1,704 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionado metanolato de sódio adicional em MeOH (0,316 mL, 1,704 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 h. A reação foi arrefecida bruscamente a 0 ºC com solução sa- turada de NH4Cl (10 mL) e a mistura resultante foi extraída com diclo- rometano (4 x 30 mL). Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia rápida (12 g de sílica-gel, carga sólida, 8-25% de acetato de etila/hexano) para fornecer metil 7-bromo-1- metoxiisoquinolina-3-carboxilato (80 mg, 0,270 mmol, rendimento de 63,4%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 295,9 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 6 Metil 2-bromo-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato
Etapa 1. 5-Cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
[00312] A uma mistura de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-amina (0,500 g, 2,82 mmol) e tiocianato de potássio (0,823 g, 8,47 mmol) em etanol (7,5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado ácido clorídrico con- centrado (10,04 mL 330 mmol) gota a gota. A mistura foi aquecida a 100 ºC por 44 h. Foi adicionado tiocianato de potássio adicional (0,823 g, 8,47 mmol) e a mistura foi aquecida a 100 ºC por 31 h adicionais. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo até à secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH a 1N (10 mL), seguida por K2CO3 só- lido, até a mistura se tornar básica (pH = 9-10). A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 40 mL). Os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (80 g de sílica-gel, carga sólida, 0- 6% de metanol/diclorometano) para fornecer 5-cloro-7-metiltiazolo[5,4- b]piridin-2-amina (0,331 g, 1,658 mmol, 58,7% de rendimento) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z: 199,9 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)/7,90 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 2,41 (s, 3H). Etapa 2. terc-butil (5-cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il) carbamato
[00313] A uma suspensão de 5-cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2- amina (0,329 g, 1,648 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0 ºC foi adici- onado dicarbonato de di-terc-butila (0,539 g, 2,472 mmol) em dicloro- metano (2 mL), seguido por DMAP (0,030 g, 0,247 mmol). A mistura heterogênea foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solu- ção foi diluída com diclorometano (120 mL), lavada com água (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concen- trada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (40 g de sílica-gel, carga sólida, 5-35% de acetato de etila/hexano) para fornecer terc-butil (5-cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il)carbamato (0,404 g, 1,348 mmol, rendimento de 82%) como um sólido bege. Etapa 3. Metil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-metiltiazolo[5,4- b]piridina-5-carboxilato
[00314] Uma mistura de carbamato de terc-butil (5-cloro-7- metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il) (0,404 g, 1,348 mmol), metanol (15 mL, 1,348 mmol), 1,3-bis (difenilfosfanil) propano (0,067 g, 0,162 mmol), acetato de paládio (II) (0,036 g, 0,162 mmol) e carbonato de potássio (0,298 g, 2,156 mmol) foram aquecidos sob CO (50 psi) em uma garra- fa de pressão a 90 ºC por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (40 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo até à secura. Ao resíduo foi adicionada água (15 mL). O materi- al insolúvel foi coletado como sólido bege por filtração por sucção. A torta de filtro foi adicionalmente purificada por cromatografia rápida (40 g de sílica-gel, carga sólida, 10-50% de acetato de etila/hexano) para fornecer metil 2-((terc-butoxicarbonil) amino)-7-metiltiazolo[5,4- b]piridina-5-carboxilato (0,278 g, 0,860 mmol, 63,8% de rendimento) como um sólido bege. MS (ESI) m/z: 324,0 [M+H]+. Etapa 4. Metil 2-amino-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato
[00315] A uma suspensão de metil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-7-
metiltiazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato (0,278 g, 0,860 mmol) em diclo- rometano (6 mL) a 0 ºC foi adicionado 2,2,2-trifluoroacetaldeído (6 mL, 0,860 mmol) durante 2 min. A solução resultante foi agitada à tempera- tura ambiente durante 1,5 h e depois concentrada sob vácuo até a se- cura. Ao resíduo foi adicionada solução saturada de NaHCO3 (10 mL) e o produto precipitante, metil 2-amino-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina-5- carboxilato (0,163 g, 0,730 mmol, 85% de rendimento), foi coletado como um sólido bege. MS (ESI) m/z: 223,9 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)/8,22 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). Etapa 5. 2-Bromo-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato de metila
[00316] A brometo de cobre (II) (0,200 g, 0,896 mmol) em acetonitri- la (7 mL) a 0 ºC foi adicionado nitrito de terc-butila (0,154 mL, 1,290 mmol), seguido por metil 2-amino-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina-5- carboxilato (160 mg, 0,717 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (15 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (40 g de sílica-gel, car- ga sólida, 20-80% de acetato de etila/hexano) para fornecer metil 2- bromo-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina-5-carboxilato (74 mg 0,258 mmol, rendimento de 36,0%), como um sólido castanho. (ESI) m/z: 286,8 [M+H]+. INTERMEDIÁRIO 7 Metil 6-Bromo-4-(metoximetil)quinolina-2-carboxilato Etapa 1. Metil 6-bromo-4-(hidroximetil)quinolina-2-carboxilato
[00317] A uma mistura de metil 6-bromoquinolina-2-carboxilato (0,52 g, 1,954 mmol), heptahidrato de sulfato de ferro (II) (0,163 g, 0,586 mmol) e ferro (0,109 g, 1,954 mmol) em MeOH (3 mL) e H2O (2 mL) a 0 ºC foi adicionado H2SO4 concentrado (0,104 mL, 1,954 mmol), seguido por solução de H2O2 a 50% (0,405 mL, 11,73 mmol). A mistu- ra foi agitada à rt durante 4 h e depois a 60 ºC por 1 h. Ela foi então diluída com água, basificada com hidróxido de amônio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna rápida de sílica-gel, eluindo com 0-100% EtOAc/hexano para fornecer metil 6-bromo-4-(hidroximetil)quinolina-2-carboxilato (286 mg, 0,966 mmol, 49,4% de rendimento) como um bronzeado sólido. MS (ESI) m/z: 298,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,30-8,35 (m, 1H), 8,19 (dd, J= 3,19, 5,39 Hz, 2H), 7,86 (dd, J= 2,09, 9,13 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,09 (s, 3H). Etapa 2. Metil 6-Bromo-4-(metoximetil)quinolina-2-carboxilato
[00318] A metil 6-bromo-4-(hidroximetil)quinolina-2-carboxilato (0,286 g, 0,966 mmol) em DMF (6,44 mL) a 0 ºC foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 0,077 g, 1,932 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min antes da adição de iodometano (0,180 mL, 2,90 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifica- do por coluna rápida de sílica-gel, eluindo com 0-30% de EtO- Ac/hexano para dar metil 6-bromo-4-(metoximetil)quinolina-2- carboxilato (71 mg, 0,229 mmol, 23,70% de rendimento) como uma luz sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 312,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, cloro-
fórmio-d) δ 8,25-8,27 (m, 1H), 8,17-8,22 (m, 2H), 7,86 (dd, J= 2,20, 9,02 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 0,88 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 8 Etil 6-cloro-4-metóxi-1,5-naftiridina-2-carboxilato Etapa 1. 2 -((6-cloropiridin-3-il) amino) maleato de dietil
[00319] À 6-cloropiridin-3-amina (6,43 g, 50 mmol) em AcOH (18 mL) à rt, foi adicionado (Z)-1,4-dietóxi-1,4-dioxobut-2-en-2-olato de só- dio (11,56 g, 55,0 mmol) em porções durante 10 min. A mistura resul- tante foi agitada à rt durante 2,5 dias. O AcOH foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água, solução saturada de Na2CO3 (atenção!) e salmoura sequencialmente. A camada orgâni- ca foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna rápida de sílica-gel eluindo com 0-20% de EtOAc/hexano para fornecer dietil 2-((6-cloropiridin-3- il)amino)maleato (3,36 g, 11,25 mmol, 22,50% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 299,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 9,63 (s, 1H), 8,02 (d, J= 2,86 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,19-4,27 (m, 4H), 1,32 (t, J= 7,15 Hz, 3H), 1,20 (t, J= 7,04 Hz, 3H). Etapa 2. Etil 6-cloro-4-hidróxi-1,5-naftiridina-2-carboxilato
[00320] Dietil 2-((6-cloropiridin-3-il)amino)maleato (1,50 g, 5,02 mmol) foi adicionado em porções a um difenil éter em ebulição vigoro- samente agitado (25 mL) durante 15 min. A mistura foi mantida ao re- fluxo durante 20 min. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. Foi adicionado hexano (25 mL). O produto bru- to insolúvel foi coletado por filtração. Foi então purificado por cromato- grafia rápida (sílica-gel, hexanos:EtOAc, 0-100% a 100% EtOAc) para fornecer 0,37 g (rendimento de 29%) de etil 6-cloro-4-hidróxi-1,5- naftiridina-2-carboxilato como sólido rosa: 1H RMN (400 MHz, metanol- d4) δ 8,35 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,22 (bs, 1H), 4,53 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t, J= 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 253,1 [M+H]+. Etapa 3. Etil 6-cloro-4-metóxi-1,5-naftiridina-2-carboxilato
[00321] Uma mistura de etil 6-cloro-4-hidróxi-1,5-naftiridina-2- carboxilato (225 mg, 0,892 mmol), iodometano (320 mg, 2,25 mmol) e K2CO3 (327 mg, 2,36 mmol) em DMF (9 mL) foi aquecido a 65 ºC em um frasco selado por 45 min. A mistura de reação foi diluída com CH2CL2 (10 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar um produto bruto que foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para fornecer 167 mg (71% de rendimento) de etil 6-cloro-4-metóxi- 1,5-naftiridina-2-carboxilato como sólido branco: 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,50 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,59 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,52 (t, J= 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 267,0 [M+H]+.
[00322] Os exemplos 4 a 28 na Tabela 1 foram sintetizados de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 1 a 3 acima.
TABELA 1 Ex. Estrutura e Nome No.
4 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)quinolina- 2-carboxílico 5 Ácido (E)-4-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)benzoico 6 Ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol- 4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- (trifluorometil)quinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura e Nome No.
7 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- (trifluorometil)quinolina-2-carboxílico 8 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico 9 Ácido (E)-2-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-7-metiltiazolo[5,4-b]piridina-5-carboxílico
Ex. Estrutura e Nome No.
10 Ácido (E)-2-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico 11 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- isopropoxiquinolina-2-carboxílico 12 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-4-isopropoxiquinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura e Nome No.
13 Ácido (E)-7-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-1- metilisoquinolina-3-carboxílico 14 Ácido (E)-7-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-1- etilisoquinolina-3-carboxílico 15 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3-(trifluorometil)piridin-2- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- isopropoxiquinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura e Nome No.
16 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico 17 Ácido (E)-4-ciclobutóxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2- il)quinolina-2-carboxílico 18 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-4-(oxetan-3-ilóxi)quinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura e Nome No.
19 Ácido (E)-7-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-1-metoxiisoquinolina-3-carboxílico 20 Ácido (R,E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinolina-2-carboxílico 21 Ácido (S,E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan- 2-il)-4-((tetra-hidrofuran-3-il)óxi)quinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura e Nome No.
22 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)isoxazol-4-il) vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- metoxiquinolina-2-carboxílico 23 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)isoxazol-4-il) vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(oxetan-3- ilóxi)quinolina-2-carboxílico 24 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(oxetan-3- ilóxi)quinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura e Nome No.
25 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- etoxiquinolina-2-carboxílico 26 Ácido (R,E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)isoxazol-4-il) vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-((tetra- hidrofuran-3-il)óxi)quinolina-2-carboxílico 27 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- (metoximetil)quinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura e Nome No.
28 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metóxi- 1,5-naftiridina-2-carboxílico MS (ESI) m/z: 613.9 [M+H]+; EC50 = 60; 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,28 (s, 1H), 8,09 (br d, J=9,08 Hz, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,17 (br d, J=8,53 Hz, 4 1H), 6,62 (br s, 1H), 6,12 (d, J=15,96 Hz, 1H), 5,53-5,64 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,88 (s, 1H), 2,45 (br dd, J=8,25, 12,10 Hz, 2H), 2,20-2,29 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 2H), 1,17-1,20 (m, 2H), 1,16 (br d, J=2.20 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 494.9 [M+H]+; EC50 = 130; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 7,83 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,52-7,63 (m, 3H), 6,38 (d, J=8,80 Hz, 2H), 6,10 (dd, J=1,32, 16,07 Hz, 1H), 5 5,58 (dd, J=7,37, 15,96 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,82-2,93 (m, 1H), 2,40 (br s, 2H), 2,22-2,29 (m, 1H), 1,87- 1,96 (m, 2H), 1,14-1,21 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 581.1 [M+H]+; EC50 = 140; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,80 (s, 1H), 8,67 (d, J=5,06 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,24 Hz, 1H), 7,54 (d, J=4,84 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,42, 9,24 Hz, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,13 (dd, 6 J=1,10, 16,07 Hz, 1H), 5,65-5,80 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,90-3,02 (m, 1H), 2,47 (ddd, J=2,31, 8,03, 10,12 Hz, 2H), 2,27 (br d, J=1,54 Hz, 1H), 2,02-2,12 (m, 2H), 1,20 (td, J=2,61, 8,20 Hz, 2H), 1,14-1,18 (m, 2H).
Ex.
Estrutura e Nome No.
MS (ESI) m/z: 615.0 [M+H]+; EC50 = 530; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,75 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (br d, J=9,24 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2,09, 9,13 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,12 7 (d, J=16,07 Hz, 1H), 5,53-5,68 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,92 (br d, J=7,70 Hz, 1H), 2,38-2,51 (m, 2H), 2,16-2,37 (m, 1H), 1,93-2,10 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 614.1 [M+H]+; EC50 = 137; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,24 Hz, 1H), 7,89- 7,96 (m, 1H), 7,73-7,84 (m, 2H), 7,48 (d, J=6,82 Hz, 1H), 8 7,17 (dd, J=2,42, 9,24 Hz, 1H), 6,62 (br s, 1H), 6,06 (dd, J=1,10, 16,07 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=7,70, 16,07 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 1H), 1,91-2,01 (m, 2H), 1,11-1,30 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 567.1 [M+H]+; EC50 = 268; 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,98-7,89 (m, 2H), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,48 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,06 (d, J=16,0 Hz, 1H), 5,59 (dd, J=16,0, 9 7,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 2H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,26-1,11 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 571.2 [M+H]+; EC50 = 667; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,60 (br d, J=11,60 Hz, 1H), 6,12 (d, J=16,17 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=7,02, 16,17 10 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,79-2,93 (m, 1H), 2,33- 2,44 (m, 3H), 1,98 (br t, J=10,07 Hz, 2H), 1,19 (br d, J=8,24 Hz, 2H), 1,08-1,13 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 605.1 [M+H]+; EC50 = 79; 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,77 (s, 2H), 8,11 (d, J=9,35 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,28 (dd, J=2,34, 9,22 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,48 Hz, 1H), 6,13 (d, J=15,41 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=7,43, 15,96 Hz, 11 1H), 5,26 (s, 1H), 4,05-4,12 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,92 (br d, J=7,70 Hz, 1H), 2,41-2,49 (m, 2H), 2,28 (s, 1H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,59 (d, J=6,05 Hz, 6H), 1,21 (td, J=2,68, 8,39 Hz, 2H), 1,15-1,19 (m, 2H).
Ex.
Estrutura e Nome No.
MS (ESI) m/z: 604.2 [M+H]+; EC50 = 29; 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,09-8,16 (m, 1H), 7,93 (d, J=7,43 Hz, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,15 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,48, 9,08 Hz, 1H), 6,87 (d, J=2,48 Hz, 1H), 6,05 (dd, 12 J=0,83, 15,96 Hz, 1H), 5,59 (dd, J=7,43, 15,96 Hz, 1H), 5,22- 5,32 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,82-2,93 (m, 1H), 2,37-2,46 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 2H), 1,59 (d, J=6,05 Hz, 6H), 1,17-1,22 (m, 2H), 1,12-1,17 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 561.1 [M+H]+; EC50 = 429; 1H NM1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,79 (s, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,11 (br d, J=9,02 Hz, 1H), 7,36 (br d, J=8,36 Hz, 1H), 6,98 (s, 13 1H), 6,09-6,20 (m, 1H), 5,62 (dd, J=7,48, 16,07 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,11-3,19 (m, 3H), 2,88-3,01 (m, 1H), 2,44-2,54 (m, 2H), 2,23-2,36 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 575.2 [M+H]+; EC50 = 302; 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,77 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,08 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=1,79, 8,94 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,08- 14 6,19 (m, 1H), 5,61 (dd, J=7,43, 15,96 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,56 (br d, J=7,43 Hz, 2H), 2,93 (br d, J=7,43 Hz, 1H), 2,43-2,53 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 1H), 1,96-2,07 (m, 2H), 1,49 (t, J=7,57 Hz, 3H), 1,14-1,25 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 605.2 [M+H]+; EC50 = 85; 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,96 (br d, J=4,68 Hz, 1H), 8,38 (br d, J=8,25 Hz, 1H), 8,12 (br d, J=6,60 Hz, 1H), 7,80 (br dd, J=4,95, 7,70 Hz, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,31 (br d, J=7,43 Hz, 15 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,04-6,17 (m, 1H), 5,57 (dd, J=7,02, 16,09 Hz, 1H), 5,27 (br d, J=1,65 Hz, 1H), 4,07-4,14 (m, 2H), 3,90 (br s, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 2,41 (br t, J=9,77 Hz, 2H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 2H), 1,58 (br d, J=5,50 Hz, 6H), 1,18-1,22 (m, 2H), 1,13-1,17 (m, 2H).
Ex.
Estrutura e Nome No.
MS (ESI) m/z: 576.2 [M+H]+; EC50 = 104; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,08-8,34 (m, 1H), 7,92 (br d, J=7,04 Hz, 1H), 7,68-7,85 (m, 3H), 7,47 (br d, J=6,82 Hz, 1H), 7,14-7,32 (m, 1H), 6,76-6,93 (m, 1H), 5,98-6,10 (m, 1H), 5,60 (br d, 16 J=7,48 Hz, 1H), 4,30 (br s, 3H), 4,05 (br s, 2H), 3,81 (br d, J=4,18 Hz, 2H), 2,77-2,92 (m, 1H), 2,40 (br t, J=8,58 Hz, 2H), 2,20-2,27 (m, 1H), 1,95 (br d, J=6,16 Hz, 2H), 1,09-1,35 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 617.2 [M+H]+; EC50 = 85; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,75-8,80 (m, 2H), 8,14 (br d, J=9,46 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (br d, J=9,68 Hz, 1H), 6,89 (d, J=2,42 Hz, 1H), 6,14 (dd, J=1,32, 16,07 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=7,37, 17 15,96 Hz, 1H), 5,24-5,35 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,93 (br d, J=7,48 Hz, 1H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,39-2,52 (m, 4H), 2,24-2,33 (m, 1H), 1,97-2,09 (m, 4H), 1,86-1,96 (m, 1H), 1,18-1,24 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 618.2 [M+H]+; EC50 = 52; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J=7,26 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9,24 Hz, 1H), 7,80-7,89 (m, 2H), 7,55 (d, J=7,26 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=2,64, 9,02 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,64 Hz, 1H), 6,05 (dd, J=1,10, 16,07 Hz, 1H), 5,65 (t, J=4,84 Hz, 1H), 5,49 18 (dd, J=7,48, 16,07 Hz, 1H), 5,06 (t, J=6,71 Hz, 2H), 4,71 (dd, J=4,62, 7,70 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,82 (br d, J=7,92 Hz, 1H), 2,31-2,40 (m, 3H), 1,88 (br dd, J=7,48, 12,10 Hz, 2H), 1,16 (br d, J=8,36 Hz, 2H), 1,08 (dd, J=2,20, 5,06 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 576.2 [M+H]+; EC50 = 169; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,86-7,96 (m, 1H), 7,71-7,82 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 1H), 6,89-6,99 (m, 2H), 6,04 (dd, 19 J=1,10, 16,07 Hz, 1H), 5,58 (dd, J=7,48, 16,07 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,85 (d, J=7,48 Hz, 1H), 2,33-2,45 (m, 2H), 2,20-2,27 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 2H), 1,11-1,21 (m, 4H).
Ex.
Estrutura e Nome No.
MS (ESI) m/z: 632.3 [M+H]+; EC50 = 33; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,12 (d, J=9,24 Hz, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,27 (dd, J=2,42, 9,24 Hz, 1H), 6,84 (d, J=2,20 Hz, 1H), 5,98-6,14 (m, 20 1H), 5,53-5,64 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,04-4,15 (m, 4H), 3,91-4,04 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,87 (br d, J=7,70 Hz, 1H), 2,50-2,61 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 2H), 2,18-2,36 (m, 2H), 1,91-2,02 (m, 2H), 1,10-1,23 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 632.3 [M+H]+; EC50 = 18; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,09-8,17 (m, 1H), 7,90-7,98 (m, 1H), 7,74- 7,84 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (br d, J=6,38 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=2,42, 9,24 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,20 Hz, 1H), 6,05 (d, 21 J=16,07 Hz, 1H), 5,54-5,66 (m, 2H), 4,18-4,27 (m, 1H), 4,03- 4,16 (m, 4H), 3,92-4,03 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,87 (br d, J=7,70 Hz, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,38-2,47 (m, 2H), 2,20-2,37 (m, 2H), 1,89-2,04 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 577.2 [M+H]+; EC50 = 111; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,65 (d, 22 J = 2,6 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 16,1, 1,2 Hz, 1H), 5,46 (dd, J = 16,1, 7,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,78 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 2,36 – 2,18 (m, 3H), 1,95 – 1,77 (m, 2H), 1,18 – 0,90 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 619.3 [M+H]+; EC50 = 165; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,02 – 7,87 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 16,2, 23 1,2 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 5,2 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 16,1, 7,5 Hz, 1H), 5,14 – 4,97 (m, 2H), 4,73 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,85 (hept, J = 7,2, 6,7 Hz, 1H), 2,44 – 2,30 (m, 3H), 1,98 – 1,84 (m, 2H), 1,24 – 0,98 (m, 4H).
Ex.
Estrutura e Nome No.
MS (ESI) m/z: 619.3 [M+H]+; EC50 = 114; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,77 (s, 2H), 8,11-8,18 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,96 (d, J=2,64 Hz, 1H), 6,13 (dd, J=1,10, 16,07 Hz, 1H), 24 5,83 (br s, 1H), 5,57-5,66 (m, 1H), 5,17-5,24 (m, 2H), 4,91 (dd, J=4,62, 7,70 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,87- 2,98 (m, 1H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,02 (br s, 2H), 1,14-1,22 (m, 4H). MS (ESI): m/z 591.4 [M+H]+; EC50 = 153; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (d, 25 J = 2,6 Hz, 1H), 6,03 (dd, J = 16,1, 1,2 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 16,1, 7,5 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,77 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 2,35 – 2,23 (m, 3H), 1,91 – 1,70 (m, 2H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 – 0,96 (m, 4H). MS (ESI): m/z 633.4 [M+H]+; EC50 = 231; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,93 – 7,83 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,03 26 (dd, J = 16,1, 1,2 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 16,1, 7,5 Hz, 1H), 5,40 -5,34 (m, 1H), 3,94 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,88 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 3,75 (td, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,83 – 2,71 (m, 1H), 2,38 – 2,18 (m, 4H), 2,13 – 2,01 (m, 1H), 1,90 – 1,78 (m, 2H), 1,15 – 0,94 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 519.2 (M+H)+; EC50 = 158; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,79 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (br d, J=9,02 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=2,20, 9,24 Hz, 1H), 6,57 (d, J=2,42 Hz, 27 1H), 6,08-6,23 (m, 1H), 5,62 (dd, J=7,48, 16,07 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,57-3,61 (m, 3H), 2,93 (br d, J=7,70 Hz, 1H), 2,42-2,53 (m, 2H), 2,26-2,33 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,20 (ddd, J=2,64, 5,67, 13,26 Hz, 4H).
Ex. Estrutura e Nome No. MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+; EC50 = 1634; 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,76 (s, 2H), 8,29 (br d, J=8,80 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,15 (d, J=9,63 Hz, 1H), 6,13 (d, J=15,41 28 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=7,15, 15,96 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,26 (br s, 2H), 4,23-4,25 (m, 3H), 2,93 (br d, J=7,98 Hz, 1H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 2H), 1,20-1,24 (m, 2H), 1,17 (br dd, J=1,93, 4,95 Hz, 2H). EXEMPLO 29 Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metóxi)-3-metilpicolínico (29) Etapa 29A. Espiro[3,3]heptano-2,6-dimetanol
[00323] A uma solução resfriada de dietil espiro[3.3]heptano-2,6- dicarboxilato (5g, 20,81 mmol) em THF (60 mL) a -78 ºC foi adicionado LAH 1M em THF (41,6 mL, 41,6 mmol) gota a gota durante um período de 10 min. Após a adição, o banho frio foi removido e a solução resul- tante foi deixada aquecer até à rt e mantida à rt por 30 min. A reação foi resfriada a 0 ºC e arrefecida bruscamente por adição de EtOAc (100 mL), seguida por HCl a 1N (50 mL). As camadas foram separa- das e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas so- bre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia rápida (cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com 0-100% EtOAc/Hex) para dar espiro[3.3]heptano-2,6-diildimetanol
(2870 mg, 18,37 mmol, 88% de rendimento) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z: 313,2 (2M+H)+; 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ 3,56 (d, J= 6,9 Hz, 4H), 2,37 (td, J= 7,5, 14,9 Hz, 2H), 2,15 (ddd, J= 3,3, 8,0, 11,3 Hz, 2H), 2,01 (ddd, J= 3,3, 8,0, 11,5 Hz, 2H), 1,78 (dd, J= 7,4, 11,3 Hz, 2H), 1,70 (dd, J= 7,6, 11,4 Hz, 2H), 1,23 (br s, 2H). Etapa 29B. (6-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)espiro[3.3]heptan-2- il)metanol
[00324] A uma suspensão agitada de espiro[3.3]heptano-2,6- diildimetanol (3090 mg, 19,78 mmol) e imidazol (1616 mg, 23,73 mmol) em THF (50 mL) à RT, foi adicionada uma solução de terc-butilcloro difenilsilano (5165 mg, 18,79 mmol) em THF (50 mL). A mistura de re- ação foi agitada à rt por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com H2O, extraído com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida (cartucho de 120 g de sílica-gel, eluindo com 0- 100% de EtOAc/Hexanos) para fornecer (6-(((terc- butildifenilsilil)óxi)metil)espiro[3.3]heptan-2-il)metanol) (3700 mg, 9,38 mmol, 47,4% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 417,2 (M+Na)+; 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ 7,72-7,59 (m, 4H), 7,47-7,34 (m, 6H), 3,66-3,49 (m, 4H), 2,48-2,28 (m, 2H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,94 (ddd, J= 3,3, 8,2, 11,3 Hz, 2H), 1,88 -1,70 (m, 3H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,18 (br s, 1H), 1,05 (s, 9H). Etapa 29C. 6-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)espiro[3.3]heptano-2- carbaldeído
[00325] A uma solução de (6-(((terc- butildifenilsilil)óxi)metil)espiro[3.3]heptan-2-il)metanol (1500 mg, 3,80 mmol) em CH2CL2 (15 mL) à RT foi adicionado periodinano de Dess- Martin (1612 mg, 3,80 mmol) em CH2CL2 (10 mL) gota a gota. A mistu- ra foi agitada à RT durante 20 min. A mistura foi concentrada e purifi- cada por cromatografia rápida (cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com 0-70% de EtOAc/Hexanos) para dar 6-(((terc- butildifenilsilil)óxi)metil)espiro [3.3]heptano-2-carbaldeído (1178 mg, 79% de rendimento) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 393,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 9,69 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,71-7,59 (m, 4H), 7,50-7,33 (m, 6H), 3,57 (br d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,14- 2,85 (m, 1H), 2,46-2,17 (m, 3H), 2,16-2,00 (m, 3H), 1,98-1,71 (m, 3H), 1,11-1,02 (m, 9H). Etapa 29D. (E)-4-(2-(6-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)espiro[3.3] hep- tan-2-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol
[00326] A uma solução vigorosamente agitada de dietil (5- ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metil) fosfonato (225 mg, 0,555 mmol) e 6-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)espiro[3.3]heptano- 2-carbaldeído (218 mg, 0,555 mmol) em THF (3,7 mL) a -78 ºC foi adi- cionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF) (1222 µl, 1,222 mmol) gota a gota durante 10 min. A reação foi então deixada aquecer até à RT, agitada durante 1 hora. 2 mL de MeOH foram adicionados, agitados por 10 min, a reação foi concentrada e purificada por croma- tografia rápida (cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com 0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer (E)-4-(2-(6-(((terc- butildifenilsilil)óxi)metil)espiro[3.3]heptan-2-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol (175 mg, 0,272 mmol, 49,0% de rendimento) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 643,2 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,65 (d, J= 0,8 Hz, 2H), 7,68 (br d, J= 6,3 Hz, 6H), 7,49-7,35 (m, 4H), 5,90 (dd, J= 1,1, 16,2 Hz, 1H), 5,62 (dd, J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 2,87-2,71 (m, 1H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,26-1,97 (m, 4H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,78-1,58 (m, 3H), 1,32-1,22 (m, 2H), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 9H). Etapa 29E. (E)-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil) espiro[3.3]heptan-2-il)metanol
[00327] A uma solução de (E)-4-(2-(6-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil) espiro[3.3]heptan-2-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(3,5)-dicloropiridin-4- il)isoxazol (170 mg, 0,264 mmol) em THF (1,3 mL) foi adicionado n- Bu4NF (solução 1,0 M em THF, 4,2 mL, 4,2 mmol). A reação foi agita- da à RT durante 2 horas e concentrada in vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (0-100% EtOAc em hexano) para fornecer (E)-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metanol (96 mg, 0,237 mmol, 90% de rendimento) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z: 405,1 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ 8,63 (s, 2H), 5,89 (dd, J= 1,0, 16,1 Hz, 1H), 5,59 (dd, J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,91
(ddd, J= 3,3, 8,1, 11,4 Hz, 1H), 1,80-1,57 (m, 4H), 1,28-1,22 (m, 3H), 1,18-1,09 (m, 2H). Etapa 29F. Metil (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3-metilpicolinato
[00328] (E)-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil) espiro[3.3]heptan-2-il)metanol (24 mg 0,059 mmol), metil 5- hidróxi-3-metilpicolinato (9,90 mg, 0,059 mmol), PH3P (20,19 mg, 0,077 mmol) e diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (15,16 µl, 0,077 mmol) foram dissolvido em THF seco (296 µL) e aquecido a 900 ºC em um frasco selado por 2 horas. Após o resfriamento à rt, a mistura da reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (0-60% EtOAc em hexano) para fornecer metil (E)-5-((6-(2- (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3-metilpicolinato (32 mg, 0,035 mmol, 58,5% de rendimento) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 554,1 (M+H)+. Etapa 29G. Exemplo 29. Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metóxi)-3- metilpicolínico
[00329] A metil (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3-metilpicolinato (32 mg, 0,058 mmol) foi adicionado THF (0,5 mL), MeOH (0,1 mL) e água (0,4 mL). A reação foi adicionada hidrato de hidróxido de lítio (9,69 mg, 0,231 mmol). A mistura de reação foi agitada à rt por 2 horas e depois concentrada para remover THF e MeOH. O resíduo foi adicionado água (2 mL), acidificado com ácido acético (0,033 mL, 0,577 mmol) até cerca de pH 4. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; fase móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; fase móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: espera de 0 minutos a 29% de B, 29-69% de B por 20 minutos; depois espera de 4 minutos a 100% de B; taxa de fluxo: 20 mL/min) para fornecer 12,9 mg (41% de rendimento) do composto do título como um sólido branco: MS (ESI) m/z: 540,1 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 8,12 (largo, 1H), 7,31 (largo, 1H), 6,06 (largo, J= 15,9 Hz, 1H), 5,50 (dd, J= 7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,00 (dl, J= 6,7 Hz, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,58-2,42 (m, 4H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 3H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 3H), 1,23-1,14 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H). EXEMPLOS 30 E 31 Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil) espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3-metilpicolínico (enantiômero 1) e Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil) espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3-metilpicolínico (enantiômero 2)
(30-31) Etapa 30A.
Metil (E)-5-((6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometetil) fe- nil)isoxazol-4-il)vinil) espiro [3.3] heptan-2-il) metóxi)- 3-metilpicolinato
[00330] O composto do título foi preparado de acordo com os méto- dos descritos para a síntese do exemplo I (etapa 1F), começando em (E)-5-((6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometetil)fenil))isoxazol-4- il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metanol e metil 5-hidróxi-3-metilpicolinato, para dar uma mistura racêmica MS (ESI) m/z: 553,3 (M+H)+. Etapa 30B. Metil (E)-5-((6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometetil) fe- nil)isoxazol-4-il)vinil) espiro [3.3] heptan-2-il) metóxi)- 3-metilpicolinato (enantiômero 1 e enantiômero 2)
[00331] Metil (E)-5-((6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometetil) fe- nil)isoxazol-4-il)vinil) espiro [3.3] heptan-2-il) metóxi)-3-metilpicolinato (100 mg) foi separado por SFC (Instrumento: Solução PIC SFC prep- 200; Coluna: Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 mícron; Fase móvel 20% ACN (0,1% TFA)/80 %% CO2; Fluxo: 85 mL/min, 150 Bar, 40 ºC) para fornecer o primeiro eluente (36 mg) como enantiômero 1 e o segundo eluente (35 mg) como enantiômero 2. Enantiômero 1: MS (ESI) m/z: 553,3 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,20 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,81 (br d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,39 (br d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,02 (br s, 1H), 5,85 (br d, J= 16,2 Hz, 1H), 5,56 (br dd, J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 5H), 2,86-2,72 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 2,02-1,84 (m, 2H), 1,81- 1,62 (m, 3H), 1,31-1,20 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 2H). Enantiômero 2: MS (ESI) m/z: 553,3 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,20 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,39 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 5,85 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 5H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 4H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 2,02-1,83
(m, 2H), 1,79-1,65 (m, 3H), 1,24-1,19 (m, 2H), 1,15-1,08 (m, 2H). Etapa 30C. Exemplo 30. Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometetil) fenil)isoxazol-4-il)vinil) espiro [3.3] heptan-2-il) metóxi)- 3-metilpicolínico (enantiômero 1)
[00332] O composto do título foi preparado de acordo com os méto- dos descritos para a síntese do exemplo I (etapa 1G), a partir de Metil (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil))isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3-metilpicolinato (Enantiômero 1). MS (ESI) m/z: 539,5 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,06 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,68-7,57 (m, 2H), 7,39 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 5,86 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 5,57 (dd, J= 7,3, 16,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,84-2,70 (m, 4H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,30-2,16 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 3H), 1,90 (dd, J= 7,7, 11,3 Hz, 1H), 1,80-1,66 (m, 3H), 1,25-1,19 (m, 2H), 1,16- 1,08 (m, 2H). Etapa 30D. Exemplo 31. (E)-5-((6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2- (trifluorometetil) fenil)isoxazol-4-il)vinil) espiro [3.3] heptan-2-il) metóxi) Ácido -3-metilpicolínico (enantiômero 2)
[00333] O composto do título foi preparado de acordo com os méto- dos descritos para a síntese do exemplo I (etapa 1G), a partir de Metil (E)-5-((6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil))isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan -2-il)metóxi)-3-metilpicolinato (Enantiômero 2). MS (ESI) m/z: 539,5 [M+H]+; CE50 = 139; 1H RMN (500 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ = 8,06 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,39 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 5,86 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 5,57 (dd, J= 7,3, 16,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 2,83-2,71 (m, 4H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,13- 1,97 (m, 3H), 1,90 (br dd, J= 7,7, 11,3 Hz, 1H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,25-1,19 (m, 2H), 1,15-1,08 (m, 2H). EXEMPLO 32
Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil) espiro[3,3]heptan-2-il)metóxi)-3-isopropoxipicolínico (32) Etapa 32A. (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil) isoxazol- 4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metóxi)-3-isopropoxipicolinonitrila
[00334] O composto do título foi preparado de acordo com os méto- dos descritos para a síntese do exemplo I (etapa 1F), começando em (E)-5-((6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometetil)fenil))isoxazol-4-il)vinil) espiro[3,3]heptan-2-il)metanol e 5-hidróxi-3-isopropoxipicolinonitrila MS (ESI) m/z: 564,2 (M+H)+. Etapa 32B. Exemplo 32. Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometetil) fenil)isoxazol-4-il)vinil) espiro [3,3] heptan-2-il)metóxi)- 3-isopropoxipicolínico
[00335] A uma solução agitada de (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometetil) fenil)isoxazol-4-il)vinil) espiro [3.3] heptan-2-il)metóxi)- 3-isopropoxipicolinonitrila (26 mg, 0,032 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado NaOH (0,065 mL, 0. 323 mmol) e a reação foi aquecida a 100 ºC por 1 hora. A reação foi concentrada, foram adicionados 2 mL de H2O e depois acidificados com ácido acético até cerca de pH 4. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgâni- cos combinados foram concentrados, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm,
partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila 95:5: água com aceta- to de amônio a 10 mM; Gradiente: espera de 0 minutos a 29% de B, 29-69% de B por 20 minutos e espera de 4 minutos a 100% de B; Flu- xo Taxa: 20 mL/min) para fornecer o composto do título (7,1 mg, 37% de rendimento). MS (ESI) m/z: 583,1 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,94-7,88 (m, 1H), 7,85-7,71 (m, 3H), 7,48 (br d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,93 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 5,50 (dd, J= 7,4, 16,1 Hz, 1H), 4,69 (td, J= 6,0, 11,9 Hz, 1H), 4,00 (br d, J= 6,5 Hz, 2H), 2,80- 2,69 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 3H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,26 (d, J= 6,0 Hz, 6H), 1,19- 1,09 (m, 2H), 1,07-1,00 (m, 2H). EXEMPLO 33 (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil) es- piro[3,3]heptan-2-il)metóxi)-3-isopropoxipicolinamida (33)
[00336] O composto do título (1,1 mg, 6% de rendimento) foi obtido como um produto secundário durante a síntese do Exemplo 32 (etapa 32B). MS (ESI) m/z: 582,1 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97-7,89 (m, 1H), 7,86-7,72 (m, 3H), 7,55-7,41 (m, 2H), 7,21 (br s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,96 (br d, J= 15,9 Hz, 1H), 5,45 (br dd, J= 7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,78-4,63 (m, 1H), 3,99 (br d, J= 6,7 Hz, 2H)), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,19-1,97 (m, 3H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 3H), 1,26 (d largo, J= 5,8 Hz, 6H), 1,17-1,10 (m, 2H), 1,07-1,00 (m, 2H).
INTERMEDIADOS Preparação do intermediário para o Exemplo 54. Etil 7-hidroxicinolina-
3-carboxilato Etapa 54A. Etil 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) cinnolina- 3-carboxilato
[00337] Uma mistura de etil 7-clorocinnolina-3-carboxilato (616 mg, 2,60 mmol), 4,4,4’,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolano) (859 mg, 3,38 mmol) e acetato de potássio (766 mg, 7,81 mmol) em dioxano (13 mL) foram aspergidos com nitrogênio enquanto se agitava por 2 min. Foi então adicionado PdCL2 (dppf) (381 mg, 0,521 mmol) e a reação foi agitada a 100 ºC por 1 hora. Após resfriamento até à rt, diluído com H2O, extraído com EtOAc (3X), os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com 0-100% de EtO- Ac/hexanos, depois 0-10% de MeOH/EtOAc para fornecer etil 7- (4,4,5,5-tetrametil-1)etil-3,2-dioxaborolan-2-il)cininolina-3-carboxilato (260 mg, 0,792 mmol, rendimento de 30,4%) como um óleo acasta- nhado MS (ESI) m/z: 329,0 (M+H)+. Etapa 54B. Etil 7-hidroxicinolina-3-carboxilato
[00338] Foi adicionado NaOH (1,585 mL, 1,558 mmol), seguido de H2O2 (0,243 mL, 2,377 mmol) a uma solução a 0 ºC de etil 7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cininolina-3-carboxilato (260 mg, 0,792 mmol) em THF (4 mL). A reação foi mantida a 0 ºC. Após 15 mi- nutos, a reação foi diluída com EtOAc e arrefecida bruscamente com Na2SO3 aquoso e lavada com água e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo com EtOAc e os orgânicos com- binados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados até à se- cura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (cartucho de 24 g de sílica-gel, eluindo com 0-100% de EtOAc/Hex) para forne- cer o composto do título (45 mg, 0,206 mmol, 26,0% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 219,0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) ô.73 (s, 1H), 8,06 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,59-7,45 (m, 1H), 4,55 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,49 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Preparação do intermediário para o Exemplo 32. 5-hidróxi-3- isopropoxipicolinonitrila ETAPA A. Intermediário 32A. 5-fluoro-3-isopropoxipicolinonitrila
[00339] A uma solução agitada de isopropóxido de sódio (82 mg, 1,0 mmol) em 2-propanol (2 mL) foi adicionado 3,5- difluoropicolinonitrila (140 mg, 1,0 mmol) em 2-propanol (2 mL). A rea- ção foi agitada à rt durante 1 hora. Foi adicionada uma quantidade adicional de isopropóxido de sódio (30 mg) e a reação foi concluída após 20 min. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtO- Ac. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO4, filtra- da e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia rá- pida em coluna (cartucho de 40 g de sílica-gel; A = Hex, B = EtOAc; 20 min grad; 0% B a 100% B; taxa de fluxo = 40 mL/min). As frações con- tendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas in vácuo para dar o composto do título (60 mg, 0,33 mmol, 33% de ren- dimento) como um líquido claro. MS (ESI) 180,3 (M+H)+. 1H RMN (500
MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,15 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J= 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,65 (dt, J= 12,1, 6,1 Hz, 1H) 1,47 (d, J= 6,1 Hz, 6H). ETAPA B. Intermediário 32B. 5-(terc-butóxi)-3-isopropoxipicolinonitrila
[00340] A uma solução agitada do intermediário 2A (62 mg, 0,34 mmol) em THF (1 mL) a 0 ºC foi adicionado terc-butóxido de sódio (0,38 mL, 0,38 mmol) (1 M em THF). A mistura foi aquecida à rt e agi- tada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtO- Ac. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO4, filtra- da e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (cartucho de 12 g de sílica-gel; A = Hex, B = EtOAc; 15 min grad.; 0% B a 100% B; taxa de fluxo = 12 mL/min). As fraçes con- tendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas in vacuo para fornecer o composto do título (70 mg, 0,30 mmol, 87% de rendimento) como um líquido claro. MS (ESI)235,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,98 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) 1,42 (d, J= 6,2 Hz, 6H). ETAPA C. Intermediário 32C. 5-hidróxi-3-isopropoxipicolinonitrila
[00341] A uma solução agitada do intermediário 2B (70 mg, 0,30 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado TFA (0,23 mL, 3,0 mmol). A rea- ção foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna rápida (cartucho de 12 g de sílica-gel; A = Hex, B = EtOAc; 15 min grad.; 0% B a 100% B; taxa de fluxo = 12 mL/min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concen- tradas e secas in vácuo para dar o composto do título (40 mg, 0,22 mmol, 75% de rendimento) como um líquido claro. MS (ESI) 179,2 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,93 (d, J= 1,7 Hz,
1H), 6,96 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 4,68 (spt, J= 6,1 Hz, 1H), 1,44 (d, J= 6,1 Hz, 6H). Preparação do intermediário para o Exemplo 62. 3-Ciclobutóxi-5- hidroxipicolinonitrila ETAPA A. Intermediário 62A. 5-Bromo-3-ciclobutoxipicolinonitrila
[00342] A uma solução agitada de 5-bromo-3-nitropicolinonitrila (150 mg, 0,658 mmol) em ciclobutanol (474 mg, 6,58 mmol) foi adicio- nado NaOH (395 µL, 1,974 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 ºC por 20 min. Após resfriamento até à RT, a mistura de reação foi concentrada in vácuo e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi la- vada com HCl a 1M. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi adicionado a uma co- luna de sílica-gel (24 g) e foi eluído com 0-70% de EtOAc em hexanos para dar o composto do título (85 mg, 0,336 mmol, 51,0% de rendi- mento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI)253,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,32 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 2,59-2,46 (m, 2H), 2,39-2,24 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 1H). ETAPA B. Intermediário 62B. 3-ciclobutóxi-5-hidroxipicolinonitrila
[00343] A uma solução agitada do intermediário 3A (85 mg, 0,336 mmol) em DMSO (672 µL) foi adicionado ácido aceto-hidroxâmico (76 mg, 1,008 mmol) e K2CO3 (232 mg, 1,679 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada, concentrada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (cartucho de 12 g de sílica-gel; A = Hex, B = EtOAc; 15 min grad.; 0% B a 70% B; taxa de fluxo = 24 mL/min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e secas in vácuo para dar o composto do título (63 mg, 0,331 mmol, 98% de rendimento) como um sólido bran- co. MS (ESI) 191,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,90 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,78-4,67 (m, 1H), 2,59-2,41 (m, 2H), 2,35-2,19 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 1H). Preparação do intermediário para o Exemplo 59. Etil 3-hidróxi-1- isopropil-4-mertil-1H-pirazol-5-carboxilato ETAPA A. Intermediário 59A. Etil 4-metil-5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirazol- 3-carboxilato
[00344] O composto do título foi preparado de acordo com os méto- dos descritos em Organic Letters, 16 (23), 6120-6123; 2014. ETAPA B. Intermediário 59B. Etil 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4-metil- 1H-pirazol-5-carboxilato
[00345] Foi adicionado TBDMS-Cl (1329 mg, 8,81 mmol) e imidazol (640 mg, 9,40 mmol) a uma suspensão agitada de 5A (1000 mg, 5,88 mmol) em acetonitrila (14 mL). A reação foi agitada à rt durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com H2O, extraído com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (cartucho de 40 g de sílica-gel, eluindo com 0-30% de EtO- Ac/hexanos). As frações do produto desejado foram coletadas para fornecer etil 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato (1,34 g, 4,71 mmol, 80% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI)285,2 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,37 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,39 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,27 (s, 6H). ETAPA C. Intermediário 59C. Etil 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato
[00346] Metil 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4-metil-1H-pirazol-5- carboxilato (120 mg, 0,444 mmol), propan-2-ol (53,3 mg, 0,888 mmol), PH3P (210 mg, 0,799 mmol) e diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (157 µl, 0,799 mmol) foram dissolvidos em THF seco (2219 µL) e aquecidos a 1000 ºC em um frasco selado por 16 horas. Após resfria- mento até à Rt, a mistura da reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna rápida (12g, eluindo com 0-60% de EtO- Ac/Hex) para dar etil 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1-isopropil-4-metil-1H- pirazol-5-carboxilato (145 mg, 0,444 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor. MS (ESI) 327,2 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) δ 5,42-5,20 (m, 1H), 4,33 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,38 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,30-1,24 (m, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). ETAPA D. Intermediário 59. Etil 3-hidróxi-1-isopropil-4-mertil-1H- pirazol-5-carboxilato
[00347] A uma solução de etil 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1- isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato (145 mg, 0,444 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado TBAF (0,666 mL 0,666 mmol). A reação foi agitada à rt por 16 horas. A reação foi diluída com H2O, extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com so- lução salina, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia em coluna rápida (cartucho de 12 g de sílica-gel, eluindo com 0-60% de EtOAc/Hexanos) para dar o composto do título (73 mg, 0,344 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI)213,1 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (br s, 1H), 5,36-5,10 (m, 1H), 4,27 (br d, J= 6,3 Hz, 2H), 1,99 (s largo, 3H), 1,40-1,10 (m, 9H). Preparação do Intermediário para o Exemplo 60. Etil 1-ciclopropil-5- hidróxi-1H-pirazol-3-carboxilato
[00348] A uma suspensão de dicloridrato de ciclopropil-hidrazina (0,515 g, 3,55 mmol) em THF (3,55 mL) foi adicionado Et3N (1,089 mL, 7,81 mmol) e a mistura foi agitada à rt por 30 min. Em seguida, foi adi- cionado butil-2-inodioato de dietila (0,570 mL, 3,55 mmol) e a reação foi agitada a 80 ºC durante 16 horas. Após resfriamento até à RT, os sais foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O produ- to em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com 0- 100% de EtOAc/Hexanos) para dar o composto do título (150 mg, 0,765 mmol, 21,53% de rendimento). MS (ESI) 197,0 (M+H)+; 1H RMN 1 H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 11,01 (s, 1H),), 6,16 (s, 1H), 4,35 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 1,37 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,13-0,97 (m, 4H). Preparação do Intermediário para o Exemplo 66. Metil 6-hidróxi-4-(4- metilpiperazin-1-il)quinolina-2-carboxilato
ETAPA A. Intermediário 66A. Metil 6-(benzilóxi)-4-cloroquinolina-2- carboxilato
[00349] Metil 6-(benzilóxi)-4-hidroxiquinolina-2-carboxilato (400 mg, 1,293 mmol) e tricloreto de fosforila (1216 µL, 12,93 mmol) foram aquecidos a 100 ºC. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada, diluída com fosfato de potássio/água aquosa, extraída com DCM e se- ca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi puri- ficado por cromatografia em coluna rápida (cartucho de 24 g de sílica- gel, eluindo com 0-100% EtOAc/Hexanos) para fornecer metil 6- (benzilóxi)-4-cloroquinolina-2-carboxilato (370 mg, 1,129 mmol, 87 % de rendimento) como uma espuma amarela. MS (ESI) 328,2 (M+H)+. ETAPA B. Intermediário 66B. Metil 6-(benzilóxi)-4-(4-metilpiperazin-1- il)quinolina-2-carboxilato
[00350] A uma solução de metil 6-(benzilóxi)-4-cloroquinolina-2- carboxilato (226 mg, 0,690 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada 1- metilpiperazina (0,230 mL, 2,069 mmol), seguida por Base de Hunig (0,361 mL, 2,069 mmol). A reação foi submetida a micro-ondas a 120 graus C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e la- vada com água (5x) e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (cartucho de 12g de sílica-gel, eluindo com 20-100% de EtOAc/Hex, depois 0- 10% de MeOH/EtOAc) para dar metil 6-(benzilóxi)-4-(4- metilpiperazina-1-il)quinolina-2-carboxilato (45 mg, 0,115 mmol, 16,67% de rendimento) como um sólido bege claro. MS (ESI) 392,0 (M+H)+. ETAPA C. Intermediário 66. Metil 6-hidróxi-4-(4-metilpiperazin-1- il)quinolina-2-carboxilato
[00351] A uma solução de metil 6-(benzilóxi)-4-(4-metilpiperazin-1- il)quinolina-2-carboxilato (65 mg, 0,166 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (40 mg 0,038 mmol). A mistura de reação foi agitada sob frasco H2 à RT durante 1 hora. A mistura de reação foi fil- trada através de celite, o filtrado foi concentrado para dar metil 6- hidróxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-2-carboxilato (41 mg, 0,136 mmol, 82% de rendimento) como um amarelo claro sólido. MS (ESI) 302,0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) ô 8,03-7,99 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (dd, J= 2,3, 4,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,50-2,38 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
[00352] Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com métodos aqui descritos em outro lugar usando materiais de partida, reagentes e condições apropriados.
Ex. Estrutura Método No.
34 Ex. 1 (E)-4-ciclopropóxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolina-2-carboxamida 35 Ex. 1 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin- 4-il)isoxazol-4-il) vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)- 4-(metóxi- D3)quinolina-2-carboxílico 36 Ex. 1 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin- 4-il)isoxazol-4-il) vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)- 4-metóxi-1,5-naftiridina-2-carboxílico
Ex. Estrutura Método No.
37 Ex. 3 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(4- (trifluorometil)piridin-3-il) isoxazol-4-il)vinil)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolina-2- carboxílico 38 Ex. 1 Ácido 6-(6-((E)-2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin- 4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)- 4-((1r,3r)-3-fluorociclobutóxi)quinolina-2-carboxílico 39 Ex. 1 Ácido (E)-4-ciclopropóxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3- (3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura Método No.
40 Ex. 1 Ácido 6-(6-((E)-2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin- 4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)- 4-((1s,3s)-3-fluorociclobutóxi)quinolina-2- carboxílico 41 Ex. 1 Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin- 4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)- 8-fluoro-4-metoxiquinolina-2-carboxílico 42 Ex. 1 Ácido (E)-3-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin- 4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)- 5-metoxibenzoico
Ex. Estrutura Método No.
43 Ex. 1 Ácido (E)-4-ciclopropóxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3- (3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolina-2-carbonitrila 44 Ex. 3 Ácido (E)-4-ciclopropóxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(4- (trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2- azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolina-2-carboxílico 45 Ex. 29 Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico
Ex. Estrutura Método No.
46 Ex. 29 Ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-4- (trifluorometil) quinolina-2-carboxílico 47 Ex. 29 Ácido (E)-3-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)benzoico 48 Ex. 29 (E)-3-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)benzamida 49 Ex. 29 (E)-2-(4-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil) isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)fenil)acetamida
Ex. Estrutura Método No.
50 Ex. 29 Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3- metilpicolínico 51 Ex. 29 Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico 52 Ex. 29 Ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-4- (trifluorometil)quinolina-2-carboxílico 53 Ex. 29 Ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil) spi- ro[3.3]heptan-2-il)metóxi)quinolina-2-carboxílico
Ex. Estrutura Método No.
54 Ex. 29 Ácido (E)-7-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)cinnolina-3- carboxílico 55 Ex. 29 Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il) vi- nil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3- (trifluorometil)picolínico 56 Ex. 29 Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-3- (trifluorometil)picolínico
Ex. Estrutura Método No.
57 Ex. 29 Ácido (E)-7-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)cinolina-3- carboxílico 58 Ex. 32 Ácido (E)-3-ciclobutóxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3- (3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)picolínico 59 Ex. 29 Ácido (E)-3-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il) vi- nil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-1-isopropil-4- metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Ex. Estrutura Método No.
60 Ex. 29 Ácido (E)-1-ciclopropil-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il) isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-1H-pirazol-3- carboxílico 61 Ex. 32 Ácido (E)-3-ciclopropóxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil) fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)picolínico 62 Ex. 32 Ácido (E)-3-ciclobutóxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil) fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)picolínico
Ex. Estrutura Método No.
63 Ex. 33 (E)-3-ciclobutóxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil) fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi) picolinamida 64 Ex. 33 (E)-3-ciclopropóxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil) fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi) picolinamida 65 Ex. 33 (E)-3-ciclobutóxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)picolinamida
Ex. Estrutura Método No.
66 Ex. 29 Ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il) vi- nil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-4-(4- metilpiperazin-1-il) quinolina-2-carboxílico 67 Ex. 29 Ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2- (trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metóxi)-4-(4- metilpiperazin-1-il) quinolina-2-carboxílico MS (ESI) m/z: 602.2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, C D3OD) δ 8,77 (s, 2H), 8,01 (d, J=9,24 Hz, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 7,17 (dd, J=2,42, 9,24 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,42 Hz, 1H), 6,13 (dd, J=1,32, 34 16,07 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=7,37, 15,96 Hz, 1H), 4,26 (br s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,24- 2,33 (m, 1H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,16-1,25 (m, 4H), 1,04-1,10 (m, 2H), 0,96-1,04 (m, 2H) MS (ESI) m/z: 580,3 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C D3OD) δ 8,78-8,89 (m, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,93 (br d, J=7,43 Hz, 1H), 7,72-7,81 (m, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,22 (br s, 1H), 6,85 (br s, 35 1H), 6,21 (br d, J=15,96 Hz, 1H), 5,81 (br dd, J=7,98, 15,96 Hz, 1H), 4,27 (br s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 2,70 (br s, 2H), 2,39 (br s, 2H), 2,16-2,32 (m, 1H), 2,01 (br d, J=9,90 Hz, 1H), 1,19 (br s, 4H)
Ex.
Estrutura Método No.
MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C D3OD) δ 8,76 (s, 2H), 8,29 (br d, J=8,80 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,15 (d, J=9,63 Hz, 1H), 6,13 (d, J=15,41 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=7,15, 15,96 Hz, 36 1H), 4,46 (s, 2H), 4,26 (br s, 2H), 4,23-4,25 (m, 3H), 2,93 (br d, J=7,98 Hz, 1H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 2H), 1,20-1,24 (m, 2H), 1,17 (br dd, J=1,93, 4,95 Hz, 2H) MS (ESI) m/z: 577.2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, C D3OD) δ 8,96-9,06 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,10 (br d, J=9,24 Hz, 1H), 7,93 (d, J=5,28 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,26 (br dd, J=2,20, 9,24 Hz, 1H), 6,85 (d, J=2,20 Hz, 1H), 6,07 (dd, J=1,10, 16,07 Hz, 1H), 37 5,62 (dd, J=7,15, 16,18 Hz, 1H), 4,32 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,91 (br d, J=8,14 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J=2,42, 8,03, 10,23 Hz, 2H), 2,17-2,33 (m, 1H), 1,94-2,09 (m, 2H), 1,14-1,23 (m, 4H) MS (ESI) m/z: 635.2 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C D3OD) δ 8,77 (s, 2H), 8,13 (d, J=9,35 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 (dd, J=2,48, 9,35 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,48 Hz, 1H), 6,14 (dd, J=1,24, 16,09 38 Hz, 1H), 5,61 (dd, J=7,43, 15,96 Hz, 1H), 5,52 (br dd, J=3,85, 7,15 Hz, 1H), 5,32-5,48 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,79- 3,01 (m, 5H), 2,42-2,51 (m, 2H), 2,23-2,33 (m, 1H), 1,97-2,06 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 2H), 1,15-1,19 (m, 2H) MS (ESI) m/z: 603.1 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C D3OD) δ 8,77 (s, 2H), 8,13 (br d, J=9,35 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,28 (br d, J=8,25 Hz, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 6,13 (dd, J=1,10, 16,23 Hz, 39 1H), 5,62 (dd, J=7,43, 15,96 Hz, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,88-2,96 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 2H), 2,24- 2,31 (m, 1H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,21 (td, J=2,85, 8,32 Hz, 2H), 1,14-1,18 (m, 2H), 1,10 (br d, J=5,23 Hz, 2H), 1,04 (br s, 2H) MS (ESI) m/z: 635.2 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C D3OD) δ 8,77 (s, 2H), 8,14 (br s, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,22-7,36 (m, 1H), 6,90 (br s, 1H), 6,09-6,18 (m, 1H), 5,63 (br d, J=7,15 Hz, 1H), 5,03 (br 40 dd, J=6,19, 12,52 Hz, 1H), 4,93-4,99 (m, 2H), 4,11 (br s, 2H), 3,89 (br s, 2H), 2,86-3,00 (m, 1H), 2,55-2,71 (m, 2H), 2,38-2,55 (m, 3H), 2,24-2,33 (m, 1H), 1,96-2,08 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 4H)
Ex.
Estrutura Método No.
MS (ESI) m/z: 595.2 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C D3OD) δ 8,77 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,81-6,91 (m, 1H), 6,66 (d, J=1,93 Hz, 1H), 6,12 (dd, J=1,24, 16,09 Hz, 1H), 5,57-5,68 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 41 4,03 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,92 (br d, J=7,98 Hz, 1H), 2,38-2,48 (m, 2H), 2,29 (s, 1H), 1,96-2,05 (m, 2H), 1,20-1,24 (m, 2H), 1,18 (dd, J=2,20, 5,23 Hz, 2H) MS (ESI) m/z: 526,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, C D3OD) δ 8,76 (s, 2H), 6,95 (dd, J=1,32, 2,42 Hz, 1H), 6,71-6,79 (m, 1H), 6,21 (t, J=2,20 Hz, 1H), 6,10 (dd, J=1,32, 16,07 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 42 3,87 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,36- 2,45 (m, 2H), 2,22-2,32 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 4H) MS (ESI) m/z: 584,1 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, CDC L3) δ 8,67 (s, 2H), 7,89 (d, J=9,08 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (dd, J=2,61, 9,22 Hz, 1H), 6,69 (d, J=2,48 Hz, 1H), 5,99 (dd, J=1,10, 15,96 43 Hz, 1H), 5,60 (dd, J=7,02, 16,09 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,91-4,01 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,90 (q, J=8,07 Hz, 1H), 2,36-2,50 (m, 2H), 2,13 (tt, J=4,99, 8,36 Hz, 1H), 1,97-2,04 (m, 2H), 1,27-1,29 (m, 2H), 1,25-1,30 (m, 2H), 1,17-1,20 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 4H) MS (ESI) m/z: 603.2 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, C D3OD) δ 9,00 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,12 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,28 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=16,0, 1,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=16,1, 44 7,3 Hz, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,42 (ddd, J=10,2, 8,0, 2,2 Hz, 2H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,20 (td, J=5,5, 2,8 Hz, 2H), 1,17 (br d, J=1,9 Hz, 2H), 1,10 (br d, J=5,8 Hz, 2H), 1,04 (br s, 2H) MS (ESI) m/z: 529.1 [M+H]+; EC50 = 24; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,84 (d, J=2,4 Hz, 2H), 6,10-6,00 (m, 2H), 5,54 (dd, J=7,4, 16,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J=6,6 Hz, 2H), 2,83-2,70 (m, 45 1H), 2,58 (s, 3H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,96- 1,80 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 3H), 1,23-1,14 (m, 2H), 1,12-1,03 (m, 2H).
Ex.
Estrutura Método No.
MS (ESI) m/z: 644.0 [M+H]+; EC50 = 22; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,83 (d, J=4,3 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,24 (brd, J=9,3 Hz, 1H), 7,67 (brdd, J=2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,32 (brs, 1H), 46 6,04 (d, J=16,1 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=7,3, 16,1 Hz, 1H), 4,11 (br d, J=6,5 Hz, 2H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,26-2,05 (m, 3H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,83-1,60 (m, 3H), 1,21-1,14 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 2H) MS (ESI) m/z: 525.1 [M+H]+; EC50 = 40; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,86 (d, J=2,4 Hz, 2H), 7,49 (brd, J=7,6 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,11 (brd, J=7,3 Hz, 1H), 6,06 (brd, J=15,9 47 Hz, 1H), 5,51 (dd, J=7,5, 16,0 Hz, 1H), 3,90 (brd, J=6,4 Hz, 2H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,24- 2,03 (m, 3H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,22-1,13 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 523.1 [M+H]+; EC50 = 214; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,03-7,85 (m, 2H), 7,84-7,68 (m, 2H), 7,52-7,39 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,03 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 5,94 (br d, 48 J=15,9 Hz, 1H), 5,43 (br dd, J=7,6, 16,2 Hz, 1H), 3,88 (br d, J=6,1 Hz, 2H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,56-2,42 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,18-1,99 (m, 3H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1,71-1,51 (m, 3H), 1,18-1,09 (m, 2H), 1,06-0,97 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 537.2 [M+H]+; EC50 = 178; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7,92 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,83-7,72 (m, 2H), 7,48 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,13 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 6,80 (br d, J=8,2 Hz, 3H), 5,95 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 5,43 (br dd, 49 J=7,6, 16,2 Hz, 1H), 3,80 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,75- 2,67 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,17-1,97 (m, 3H), 1,91-1,73 (m, 2H), 1,65-1,52 (m, 3H), 1,19-1,09 (m, 2H), 1,08-1,00(m, 2H)
Ex.
Estrutura Método No.
MS (ESI) m/z: 539.5 [M+H]+; EC50 = 142; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,08 (br s, 1H), 7,92 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,84- 7,69 (m, 2H), 7,48 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (br s, 1H), 5,95 (br 50 d, J=16,2 Hz, 1H), 5,43 (br dd, J=7,3, 16,2 Hz, 1H), 3,97 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 2,75-2,65(m, 1H), 2,55-2,42 (m, 4H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,18-1,97 (m, 3H), 1,94-1,75 (m, 2H), 1,69-1,47 (m, 3H), 1,19-1,11 (m, 2H), 1,07-1,00 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 528.1 [M+H]+; EC50 = 99; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7,92 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,84-7,66 (m, 2H), 7,48 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,95 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 51 5,43 (br dd, J=7,5, 16,0 Hz, 1H), 3,98 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 2,75- 2,65 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 4H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,18-1,96 (m, 3H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,71-1,47 (m, 3H), 1,19-1,12 (m, 2H), 1,07-1,00 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 643.1 [M+H]+; EC50 = 82; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,31 (s, 1H), 8,24 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,91 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,84-7,72 (m, 2H), 7,66 (br d, J=8,9 Hz, 1H), 7,49 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (br s, 1H), 5,95 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 52 5,45 (br dd, J=7,3, 15,9 Hz, 1H), 4,08 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 2,78- 2,67 (m, 1H), 2,62-2,45 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 3H), 1,18-1,09 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 575.2 [M+H]+; EC50 = 187: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,31 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 8,08-7,99 (m, 2H), 7,92 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,85-7,69 (m, 2H), 7,49 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,39 (br s, 1H), 5,96 (br d, J=15,9 53 Hz, 1H), 5,45 (br dd, J=7,3, 16,2 Hz, 1H), 4,02 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 2,82-2,68 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 2H), 1,74- 1,53 (m, 3H), 1,17-1,11 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 2H).
Ex.
Estrutura Método No.
MS (ESI) m/z: 576.1 [M+H]+; EC50 = 122: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,65-8,49 (m, 1H), 8,12-8,03 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83-7,68 (m, 3H), 7,50 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 5,96 (br d, J=16,2 54 Hz, 1H), 5,46 (br dd, J=7,6, 15,9 Hz, 1H), 4,15 (br d, J=6,1 Hz, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,77- 1,53 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 594.0 [M+H]+; EC50 = 50; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,82 (d, J=2,6 Hz, 2H), 8,41 (br s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,03 (d, J=16,1 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=7,4, 16,1 Hz, 1H), 4,06 55 (br d, J=6,6 Hz, 2H), 2,83-2,69 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,35- 2,25 (m, 1H), 2,24-2,03 (m, 3H), 1,96-1,78 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 3H), 1,25-1,15 (m, 2H), 1,12-1,01 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 593.2 [M+H]+; EC50 = 95; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,39 (br s, 1H), 7,89 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,83- 7,70 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 5,91 (d, 56 J=16,2 Hz, 1H), 5,48 (dd, J=7,4, 16,2 Hz, 1H), 4,04 (br d, J=6,6 Hz, 2H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,61-2,50(m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,20-2,01 (m, 3H), 1,94-1,79 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 3H), 1,18- 1,10 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 576.9 [M+H]+; EC50 = 75; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,86 (d, J=3,7 Hz, 2H), 8,73-8,63 (m, 1H), 8,13 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,55 (dd, J=2,1, 8,9 Hz, 1H), 6,07 57 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,51 (dd, J=7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,17 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 2,90-2,74 (m, 1H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,27-2,05 (m, 3H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,83-1,59 (m, 3H), 1,22-1,14 (m, 2H), 1,12-1,04 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 596.0 [M+H]+; EC50 = 22; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,86 (br d, J=3,4 Hz, 2H), 7,82 (br s, 1H), 7,22 (br s, 1H), 6,06 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 5,50 (br dd, J=7,5, 16,0 Hz, 58 1H), 4,80 (br t, J=6,9 Hz, 1H), 3,99 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 2,79- 2,68 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,22-1,98 (m, 5H), 1,94-1,74 (m, 4H), 1,72-1,52 (m, 4H), 1,19-1,12 (m, 2H), 1,09-1,00 (m, 2H).
Ex.
Estrutura Método No.
MS (ESI) m/z: 570.9 [M+H]+; EC50 = 85; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,83 (d, J=2,3 Hz, 2H), 6,02 (d, J=16,1 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=7,4, 16,1 Hz, 1H), 5,38-5,20 (m, 1H), 4,02 (d, J=6,6 59 Hz, 2H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,59-2,44 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,23-2,04 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,73-1,58 (m, 3H), 1,29 (d, J=6,5 Hz, 6H), 1,22-1,14 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 555.1 [M+H]+; EC50 = 34; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,83 (s, 2H), 6,03 (d, J=16,1 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,54 (dd, J=7,3, 16,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J=6,5 Hz, 2H), 3,45-3,36 60 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,24-2,04 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,77-1,59 (m, 3H), 1,21- 1,13 (m, 2H), 1,13-1,07 (m 2H), 1,04-0,97 (m, 2H), 0,96-0,89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 581.2 [M+H]+; EC50 = 16; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7,98-7,89 (m, 1H), 7,85-7,54 (m, 3H), 7,49 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (br s, 1H), 5,95 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 5,44 (br dd, J=7,3, 16,2 Hz, 1H), 4,00 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 3,97-3,90 61 (m, 1H), 2,76-2,68 (m 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,21-1,99 (m, 3H), 1,94-1,75 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 3H), 1,18- 1,10 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 2H), 0,84-0,75 (m, 2H), 0,70-0,60 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 595.2 [M+H]+; EC50 = 36; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99-7,88 (m, 1H), 7,86-7,71 (m, 3H), 7,50 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 6,84 (br s, 1H), 5,95 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 5,45 62 (br dd, J=7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,86-4,74 (m, 1H), 3,99 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 2,78-2,66 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,19-1,98 (m, 5H), 1,94-1,73 (m, 4H), 1,71-1,50 (m, 4H), 1,20- 1,10 (m, 2H), 1,09-1,10 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 594.2 [M+H]+; EC50 = 393; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7,99-7,87 (m, 1H), 7,85-7,67 (m, 3H), 7,56-7,42 (m, 2H), 7,35-7,09 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,95 (br d, J=15,9 Hz, 63 1H), 5,44 (br dd, J=7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,79 (br t, J=7,2 Hz, 1H), 3,98 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 2,79-2,68 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,22-1,98 (m, 5H), 1,94-1,74 (m, 4H), 1,72- 1,52 (m, 4H), 1,19-1,12 (m, 2H), 1,09-1,00 (m, 2H).
Ex. Estrutura Método No. MS (ESI) m/z: 580.2 [M+H]+; EC50 = 667; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7,95-7,89 (m, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,83-7,72 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,30 (br s, 1H), 7,19 (br s, 1H), 5,96 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 5,45 (br dd, J=7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,02 (br d, 64 J=6,7 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 3H), 1,19-1,11 (m, 2H), 1,08- 1,00 (m, 2H), 0,85-0,76 (m, 2H), 0,73-0,65 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 595.1 [M+H]+; EC50 = 153; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,86 (br d, J=3,4 Hz, 2H), 7,82 (br s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,83 (br s, 1H), 6,06 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 65 5,50 (br dd, J=7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,80 (br t, J=6,9 Hz, 1H), 3,99 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,60-2,46 (m, 1H), 2,45- 2,31 (m, 3H), 2,22-2,00 (m, 5H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,72-1,54 (m, 4H), 1,21-1,14 (m, 2H), 1,12-1,04 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 674.1.1 [M+H]+; EC50 = 188; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,86 (br d, J=4,3 Hz, 2H), 8,05 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (br d, J=9,2 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H), 6,07 66 (br d, J=15,9 Hz, 1H), 5,51 (br dd, J=7,6, 16,2 Hz, 1H), 4,07 (br d, J=6,1 Hz, 2H), 2,93-2,69 (m, 9H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,25-2,05(m, 3H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 3H), 1,21-1,13 (m, 2H), 1,10-1,03 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 673.3 [M+H]+; EC50 = 302; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8,05 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,94 (br d, J=12,8 Hz, 1H), 7,85-7,72 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 5,97 (br d, J=15,3 Hz, 1H), 5,48 (br dd, J=7,6, 67 16,2 Hz, 1H), 4,08 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 3,20-2,70 (m, 9H), 2,63- 2,57 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 3H), 1,19- 1,10 (m, 2H), 1,08-1,00 (m, 2H).
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
[00353] Os compostos exemplares da presente invenção foram tes- tados no ensaio repórter FXR/Gal4-luciferase humano transitório, e os resultados do ensaio foram relatados na Tabela 1 e nos Exemplos 1 a
3, juntamente com outros dados analíticos.
[00354] Um sistema repórter de construto de fusão de Gal4-hFXR foi usado como o ensaio primário para caracterizar a atividade do composto. Um construto incluindo 5 cópias do elemento de resposta do promotor Gal4 a montante de um cDNA repórter luciferase de vaga- lume foi expresso de forma estável nas células HEK293. Esta linha- gem de células repórter foi mantida no meio Eagle's Modificado de Dulbecco (DMEM; Gibco) suplementado com solução de penicilina- estreptomicina a 1% (P/S), 500 μg/mL de zeocina e 10% de soro fetal bovino tratado com carvão/dextrano a 10% (cs-FBS) a 37 ºC ema at- mosfera umidificada de CO2 a 5%. Outro plasmídeo foi construído no qual o promotor do citomegalovírus humano no vetor pcDNA3.1 direci- ona a expressão do cDNA que codifica uma proteína de fusão com- posta pelo domínio de ligação de DNA do fator de transcrição Gal4 fundido ao domínio de ligação de ligante do FXR humano.
[00355] No dia anterior à transfecção, as células repórter em cultura são destacadas da placa com tripsina e plaqueadas em um frasco T75 a uma densidade suficiente para atingir aproximadamente 90% de confluência na manhã seguinte. Os reagentes de transfecção são pre- parados diluindo separadamente 25 µg do plasmídeo pcDNA3.1-Gal4- FXR em 1,87 mL de Opti-MEM (Thermo-Fisher) e 40 µl de Lipofecta- mina 2000 (Thermo-Fisher) em 1,87 mL de Opti-MEM e, em seguida, adicionando a solução de DNA diluída à solução diluída de Lipofecta- mina 2000 e incubando em temperatura ambiente por 15 a 20 minutos. A mistura é ainda diluída com 10 mL de uma solução composta por DMEM, 10% cs-FBS e 1% P/S imediatamente antes da transferência para as células. O meio de cultura de manutenção é aspirado das cé- lulas e a mistura final de transfecção é adicionada antes das células serem incubadas durante a noite a 37 ºC em uma atmosfera umidifica- da de CO2 a 5%. Esse protocolo pode ser ampliado e as células tran-
sientemente transfectadas podem ser criopreservadas em um formato pronto para o ensaio.
[00356] Para a testagem de composto, 100 nL dos compostos (di- luições em série em DMSO) são dispensados com um dispensador acústico Echo (Labcyte) nos poços de uma placa branca de 384 poços de fundo transparente Corning/Costar. As células transfectadas são colhidas, contadas e diluídas, de modo que 10-25.000 células em 25 µl são semeadas em cada poço da placa de ensaio do composto de 384 poços. As células tratadas com composto são incubadas durante a noite a 37 ºC em uma atmosfera umidificada de CO2 a 5%. Na manhã seguinte, são adicionados 25 μL de Steady-Glo (Promega) a cada po- ço da placa, a mistura é incubada por 15 min. com agitação e a lumi- nescência é medida em um leitor de placas Envision (Perkin Elmer). As contagens de fundo das células tratadas apenas com DMSO são subtraídas de todas as contagens brutas e os valores corrigidos são convertidos em uma porcentagem da resposta de controle obtida com 8 µM de GW-4064. Esses dados são adequados para uma equação de resposta do agonista de 4 parâmetros para calcular um valor de EC50. Exemplo de teste In Vivo: PK/PD de camundondo apurado
[00357] Camundongos machos C57BL6/NTac, pesando 25-28 g, são adquiridos de RTconic Labs (HudsoN,NY) e mantidos em Dieta com 18% de Proteína da Teklad Global (Harlan Laboratories). Após 1 semana de aclimatação, os camundongos são classificados em grupos com base no peso corporal. Aos camundongos é administrada uma dose oral única de veículo ou composto experimental. A exposição sis- têmica ao composto é avaliada no plasma derivado do sangue coleta- do pela veia submandibular 1 hora após a dose e no término do estudo (6 h). No término do estudo, os animais são sacrificados e rapidamen- te dissecados. O lobo medial do fígado é dividido, com metade sendo homogeneizada e analisada quanto à exposição ao composto, e a ou-
tra metade salva no RNAlater (Thermo-Fisher Scientific). O íleo tam- bém é dissecado e preservado no RNAlater. As amostras de tecido no RNAlater são homogeneizadas com as esferas da MP Biomedicals. O RNA é extraído usando o kit de isolamento de RNA TOTAL MagMax- 96 (Thermo-Fisher Scientific) de acordo com o protocolo do fabricante. A concentração de RNA é determinada com o espectrofotômetro Na- no-Drop 8000 (Thermo Fisher). A transcrição reversa é feita com o Kit de Síntese de cDNA SuperScript® VILO da Invitrogen, de acordo com o protocolo do fabricante. PCR em tempo real é feita com a mistura principal de PCR Taqman da Applied Biosystems, de acordo com o protocolo do fabricante. Todos os iniciadores são adquiridos na Ther- mo-Fisher Scientific. Os genes de camundongo analisados incluem Nr0b2 (que codifica o parceiro de heterodímero pequeno, SHP), Abcb11 (que codifica a bomba de excreção de sal biliar, BSEP), Cyp7a1 e Cyp8b1 no fígado e Fgf15, Fabp6 (que codifica a proteína de ligação do ácido biliar ileal, I-BABP), Slc51a (que codifica a subuni- dade alfa do transportador de soluto orgânico, OSTA) e Slc51b (que codifica a subunidade beta do transportador de soluto orgânico, OSTB) no íleo. As mudanças estatisticamente significativas na expressão do gene FGF15 são expressas como aumento de desdobramento e ex- pressão do CYP7A1 como uma redução percentual em relação ao controle do veículo.
[00358] Outras características da invenção devem se tornar aparen- tes no decurso das descrições acima de modalidades exemplares que são dadas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limita- tivas. A presente invenção pode ser incorporada em outras formas es- pecíficas sem se afastar do espírito ou de atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção aqui mencionados. Entende-se que toda e qualquer modalidade da presente invenção pode ser tomada em con-
junto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais.
Entende-se também que cada elemento indi- vidual das modalidades é sua própria modalidade independente.
Além disso, qualquer elemento de uma modalidade deve ser combinado com todo e qualquer outro elemento de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I), ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo; em que X1 e X4 são cada um independentemente C ou N; X2 e X3 são cada um independentemente CR5, N, NR6, O ou S; Y é CR7 ou N: m e n são cada um independentemente um número inteiro de 0, 1 ou 2; h e g são cada um independentemente um número inteiro de 1 ou 2; d e f são cada um independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3; Z é arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 mem- bros, carbociclila de 3 a 10 membros ou heterociclila de 4 a 10 mem- bros, em que a arila, heteroarila, carbociclila e a heterociclila são subs- tituídas independentemente por 0 a 5 R8; L1 é uma ligação covalente, O, S, NR17, -S(O)2-, alquileno C1-3, heteroalquileno C1-3, alquenileno C2-4, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, arila ou um grupo heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, O e S; em que alquileno, heteroalquileno, arila e heteroarila são, cada um in-
dependentemente, substituídos por 0 a 3 R11; L2 é uma ligação covalente, O, S, NR18, alquileno C1-C3 ou heteroalquileno C1-C3, em que o alquileno e o heteroalquileno são in- dependentemente substituídos por 0 a 3 R16; RX é –L3-RZ; L3 é uma ligação covalente, alquileno C1-C3 ou –C(O)NR12- CH23, em que o alquileno C1-C3 é substituído por 0 a 3 R15; RZ é –CN, –C(O)OR13, –C(O)NR14aR14b,
OH
P , , , , , O OH , , , , , , , , ou ; Re é alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, haloalquila, hidroxial- quila, aminoalquila, alcoxialquila ou haloalcoxialquila; RY1 e RY2 são cada um independentemente hidrogênio, ha- lo, ciano, hidroxila, amino, alquila C1-C6, alquilamino, haloalquila, hi- droxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou ha- loalcóxi; ou alternativamente, dois RY1, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam uma porção de ponte; e com a condição de que quando Y for N e RY1 estiver ligado a um átomo de carbono adjacente a Y, então RY1 não é halo, ciano, hidroxila, amino, alcóxi ou haloalcóxi; R1 é alquila C1-C6, cicloalquila C3-C5 ou heterociclila C4-C6, em que alquila e cicloalquila são independentemente substituídas por 0 a 3 R9; R2 é arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 mem-
bros, carbociclila de 3 a 10 membros ou heterociclila de 4 a 10 mem- bros, em que a arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila são substi- tuídas independentemente por 0 a 5 R10; R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, alquil C1-C6, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila ou haloal- coxialquila; R5 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, amino, alquila C1-C6, alquilamino, haloalquila, hidroxi- alquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou halo- alcóxi; R6, R17 e R18 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; R8 e R10 são cada um independentemente halo, ciano, hi- droxila, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =NRa, =N-ORa, -NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, - C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, - OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, - NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, alquila C1-6, haloalquila C1-6, arila, arilalquila, heteroarila, carbociclila ou heterociclila; em que alquila, ari- la, heteroarila, carbociclila e heterociclila, por si ou como parte de outro grupo, são, cada um independentemente, substituídos por 0 a 5 Rd; Ra é cada um independentemente alquila C1-C6, haloalqui- la, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila; Rb é cada um independentemente hidrogênio ou Ra; Rc é cada um independentemente Rb ou alternativamente, os dois Rc são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam uma heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros; Rd é cada um independentemente Ra, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquila, hidroxial- quila, aminoalquila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, haloalquilamino, alcoxialquilóxi, arilalcóxi, arilalcóxi halo, ciano, hidroxi- la, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, - NO2, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, - OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, C(NRb)Rb, -C(O)ORb, - C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, - NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb ou -NRbC(NRb)NRcRc; R9 é cada um independentemente halo, ciano, hidroxila, amino ou alquil C1-C6; R11 e R16 são cada um independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, amino, alquila C1-C6, ciloalquila C3-C6, heterociclila C4-6, al- quilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, halo- alcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; R12 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4; e R13 é hidrogênio, alquila C1-C10 ou glicosila; R14a e R14b são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, heterociclila C4-C6, alquilamino, halo- alquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; e R15 são cada um independentemente halo, oxo, ciano, hi- droxila, amino, alquila, alcóxi ou alquilamino; ou alternativamente, dois R15, tomados em conjunto com o (s) átomo (s) ao qual estão ligados, formam uma porção carbociclila ou heterociclila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que a porção é uma porção de anel é , , ou .
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o porção é: , , , ou .
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Z é fenila ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a fenila e heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 5 R8.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: L1 é uma ligação covalente; e -Z-RX é selecionado entre:
em que a porção Z é ainda substituída por 0 a 3 R8.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: L2 é uma ligação covalente; e R2 é fenila ou heteroarila de 6 membros, em que fenila e heteroarila são independentemente substituídos por 0 a 5 R10.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é representado pela Fórmula (II): (II) X1 é C ou N; X2 e X3 são cada um independentemente CH, N, O ou S; Z é fenila ou uma heteroarila de 5 a 10 membros, em que a fenila e a heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 3 R8; RX é -C(O)OR13; cada RY é independentemente hidrogênio, halo, ciano, hi- droxila, amino, alquil C1-C6, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi; f é um número inteiro de 0, 1 ou 2;
R1 é alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C5, em que alquila e cicloalquila são independentemente substituídas por 0 a 3 R9; R2 é fenila ou heteroarila de 6 membros, em que a fenila e a heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 3 R10.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que: X1 é C; X2 é N; X3 é O; X4 é C; porção é ou ; L1 é uma ligação covalente ou -CH2O-; Z é fenila, pirazolila, piridinila, benzo[d]tiazolila, tiazolo[5,4- b]piridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila ou naftiridinila, cada um substituído por 0 a 2 R8; RX é -CN, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, ou -C(O)NH2; R1 é ciclopropila; L2 é uma ligação covalente; R2 é fenila ou piridinila, cada uma substituída por 1 ou 2 R10; R3 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; R8 é cada um independentemente F, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CF3, -CH2OCH3, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropila, metilpiperazinila, -O (ciclopropila), -O(ciclobutila), O (fluo- rociclobutila), O (oxetanila) ou O (tetra-hidrofuranila); e R10 é cada um independentemente Cl ou -CF3.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é selecionado a partir de qualquer um dos Exem- plos, como descrito na especificação, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia no tratamento de fibrose patológica, câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos ou colestáticos.
13. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a fibrose patológica é fibrose hepática, fibrose renal, fibrose biliar ou fibrose pancreática.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia no tratamento de esteato-hepatite não al- coólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença renal crônica, doença renal diabética, colangite esclerosante primária (PSC) ou cirrose biliar primária (PBC).
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 9, ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia no tratamento de fibrose pulmonar idiopáti- ca (FPI).
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