JP2011500727A - Gpr119の活性のモジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
Aは、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルキル−OH、−O−アルキル−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択される)で場合によって置換され得;
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−S(O)2−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得る)で場合によって置換され得、ここで、Bがアリールである場合、アリール基は、4から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Xは、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;
Yは、−O−(アルキレン)t−、−N(R10)−(アルキレン)t−、または−S−であり;
Zは、単結合、二重結合、−C(O)−、−C=NOR12、−C=C(R14)2、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S(O)n−であり、qが0である場合、Zは二重結合以外であり;
R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは−OR7であり;ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは以下の基:−O−アルキル、−OHまたは−N(R4)2の1つまたは複数で場合によって置換され得;ここで、任意の2個のgem−R1基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式3員から6員シクロアルキル基、スピロ環式3員から6員のヘテロシクロアルキル基またはスピロ環式3員から6員のヘテロシクロアルケニル基を形成することができ;ここで、別個の環炭素原子上に存在する任意の2個のR1基は、連結して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの橋かけを形成することができ;ここで、任意のR1基が−OHである場合、R1基が結合している炭素原子はまた、別の酸素原子または窒素もしくはハロゲン原子に結合しておらず;
R2のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R3は、アルキル、−(アルキレン)t−アルケニル、−(アルキレン)t−アルキニル、−(アルキレン)t−C(O)R4、−(アルキレン)t−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
R4のそれぞれの存在は、H、アルキル、シクロアルキルまたは−(アルキレン)t−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R7はHまたはアルキルであり;
R9は、1から4個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−(O)−(アルキレン)t−R13、−S−(アルキレン)t−R13、−N(R13)−(アルキレン)t−R13、−(アルキレン)t−R13、−C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)O−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−OC(O)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)O−(アルキレン)t−R13、−S(O)−(アルキレン)t−R13または−S(O)2(アルキレン)t−R13から選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、または−C(O)OR4であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R12は、H、アルキルまたはアリールであり;
R13のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
R14のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキルもしくはアリールであるか、または、R14の両方の基およびそれらが結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
mのそれぞれの存在は、独立して、1または2であり;
nのそれぞれの存在は、独立して、0、1または2であり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1であり;
uは、0、1または2である。
式中、
Aは、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルキル−OH、−O−アルキル−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択される)で場合によって置換され得、Yが−O−である場合、Aは、フェニルまたはピリジル以外であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得る)で場合によって置換され得、ここで、Bがアリールである場合、アリール基は、4から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得、ここで、4員から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Xは、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;
Yは、−O−(アルキレン)t−、−N(R10)−(アルキレン)t−、または−S−であり;基−Y−A−X−Bは、可変のYが結合している二環に対してexo−またはendo−立体配置であることができ;
Yが−C(R1)2−である場合、RはR1であり、Yが−C(R1)2−以外である場合、RはR4であり;
R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは−OR7であるか;または、任意の2個のgem−R1基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式3員から6員シクロアルキル基もしくはスピロ環式3員から6員のヘテロアリール基を形成するか;または、隣接する炭素原子上に存在する任意の2個のR1基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合3員から6員のシクロアルキル基、縮合3員から6員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し;ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは1個または複数の以下の基:−O−アルキル、−OHもしくは−N(R4)2で場合によって置換され得;ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の2個の隣接する環炭素原子間に存在することができ;
R3は、アルキル、−(アルキレン)t−アルケニル、−(アルキレン)t−アルキニル、−(アルキレン)t−C(O)R4、−(アルキレン)t−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
R4のそれぞれの存在は、H、アルキル、シクロアルキルまたは−(アルキレン)t−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R5のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)t−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R7のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R9は、1から4個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−(O)−(アルキレン)t−R13、−S−(アルキレン)t−R13、−N(R13)−(アルキレン)t−R13、−(アルキレン)t−R13、−C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)O−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−OC(O)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)O−(アルキレン)t−R13、−S(O)−(アルキレン)t−R13または−S(O)2(アルキレン)t−R13から選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、または−C(O)OR4であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R13のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
mのそれぞれの存在は、独立して、1または2であり;
nのそれぞれの存在は、独立して、0、1または2であり;
pは、0から3の範囲の整数であり、pおよびqの合計は少なくとも1であり;
qは、0から3の範囲の整数であり;
rは、0から3の範囲の整数であり、rおよびsの合計は少なくとも1であり;
sは、0から3の範囲の整数であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1である。
式中、
Aは、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルキル−OH、−O−アルキル−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択される)で場合によって置換され得、Yが−O−である場合、Aは、フェニルまたはピリジル以外であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択され、ここで、シクロアルキル置換基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得る)で場合によって置換され得、ここで、Bがアリールである場合、アリール基は、4員から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Xは、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;
Yは、−O−(アルキレン)t−、−N(R10)−(アルキレン)t−、または−S−であり;基−Y−A−X−Bは、可変のYが結合している二環に対してexo−またはendo−立体配置であることができ;
Yが−C(R1)2−である場合、RはR1であり、Yが−C(R1)2−以外である場合、RはR4であり;
R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−OR7であるか;または任意の2個のgem−R1基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式3員から6員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式3員から6員のヘテロアリール基を形成するか;または隣接する炭素原子上に存在する任意の2個のR1基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合3員から6員のシクロアルキル基、縮合3員から6員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し;ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは1個もしくは複数の以下の基:−O−アルキル、−OHまたは−N(R4)2で場合によって置換され得;ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の2個の隣接する環炭素原子間に存在することができ;
R2のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロまたは−OHであり;
R3は、アルキル、−(アルキレン)t−アルケニル、−(アルキレン)t−アルキニル、−(アルキレン)t−C(O)R4、−(アルキレン)t−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
R4のそれぞれの存在は、H、アルキル、シクロアルキルまたは−(アルキレン)t−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R5のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)t−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R7のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R9は、1から4個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−(O)−(アルキレン)t−R13、−S−(アルキレン)t−R13、−N(R13)−(アルキレン)t−R13、−(アルキレン)t−R13、−C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)O−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−OC(O)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)O−(アルキレン)t−R13、−S(O)−(アルキレン)t−R13または−S(O)2(アルキレン)t−R13から選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、または−C(O)OR4であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R13のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
mのそれぞれの存在は、独立して、1または2であり;
nのそれぞれの存在は、独立して、0、1または2であり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1である。
式中、
Wは、結合、−C(O)−、−C(O)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Xは、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;
Yは、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;基−Y−A−X−Bは、可変のYが結合している二環に対してexo−またはendo−立体配置であることができ;
Zは、結合、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;
Yが−C(R1)2−である場合、RはR1であり、Yが−C(R1)2−以外である場合、RはR4であり;
R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロもしくは−OHであるか;または任意の2個のgem−R1基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式3員から6員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式3員から6員のヘテロアリール基を形成するか;または隣接する炭素原子上に存在する任意の2個のR1基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合3員から6員のシクロアルキル基、縮合3員から6員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し;ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは1個または複数の以下の基:−O−アルキル、−OHまたは−N(R4)2で場合によって置換され得;ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の2個の隣接する環炭素原子間に存在することができ;
Aは、独立して、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、これらは、最大4個の基(これらは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択される)で場合によって置換され得;
Bは、独立して、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、これらは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択される)で場合によって置換され得;
R2のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロまたは−OHであり;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたは最大4個の置換基(これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−S−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R5)2、−C(O)H、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2、−NHC(O)R5、−NHS(O)mR5、−S(O)nR5および−S(O)mN(R5)2から選択される)で場合によって置換され得;
R4は、Hまたはアルキルであり;
R5のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)t−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R10は、H、アルキル、アリール、または−C(O)OR3であり;
mのそれぞれの存在は、独立して、1または2であり;
nのそれぞれの存在は、独立して、0、1または2であり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1であり;
uは、0、1または2である。
上に用いられる場合、およびこの開示を通して、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする:
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含むコンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
2型糖尿病に患者をより影響されやすくする1組の危険因子を指す。患者が同時に、以下の5つの危険因子の3以上を有する場合、患者は代謝症候群を有するといわれる:
1)男性において40インチを超え、および女性において35インチを超える胴囲で測定されるような中心性/腹部肥満;
2)150mg/dLを超えるまたはそれに等しい空腹時トリグリセリド濃度;
3)男性において40mg/dL未満、または女性において50mg/dL未満のHDLコレステロール値;
4)130/85mmHgを超えるまたはそれに等しい血圧;および
5)110mg/dLを超えるまたはそれに等しい空腹時血糖値。
非同位体標識出発物質または試薬に代わって適当な同位体標識出発物質または試薬を置換することによる二環式ヘテロ環誘導体を作製するための本明細書で開示されたものと類似の合成化学的手順。
AcOHは酢酸であり、BocまたはBOCは−C(O)O−(t−ブチル)であり、n−BuLiはn−ブチルリチウムであり、t−ブチルは第三級ブチルであり、DASTは三塩化ジエチルアミノ硫黄であり、dbaはジベンジリデンアセトンであり、DCEはジクロロエタンであり、DCMはジクロロメタンであり、DIADはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、DIEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DMEMはダルベッコ変性イーグル培地であり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、dppfは1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであり、EDCは1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、Et3Nはトリエチルアミンであり、EtNH2はエチルアミンであり、HOBtは1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析であり、LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり、mCPBAはメタ−クロロペルオキシ安息香酸であり、MeOHはメタノールであり、NaOEtはナトリウムエトキシドであり、NaOtBuはナトリウムt−ブトキシドであり、NMMはn−メチルモルホリンであり、NMRは核磁気共鳴であり、Phはフェニルであり、PhMeはトルエンであり、PLCは分取薄層クロマトグラフィーであり、PS−EDCはEDC官能化ポリスチレン(Polymer Laboratoriesから入手できる)であり、PS−DIEAはジプロピルエチルアミンで官能基化されたポリスチレンであり、TBAFはテトラ−n−ブチル−アンモニウムフルオリドであり、THFはテトラヒドロフランであり、TLCは薄層クロマトグラフィーである。
本発明では、式(I):
式中、A、B、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R7、p、q、r、sおよびuは、式(I)の化合物に対して上に定義されている。
式中、
Wは、結合、−C(O)O−または−S(O)2−であり;
Xは、−O−または−NH−であり;
Yは、−O−であり;
Zは、結合、−CH2−または−O−であり;
Aは、ヘテロアリールであり、これは、非置換であるかまたは、(同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロおよび−O−アルキルから選択される)最大2個の基で場合によって置換されており、Yが−O−である場合、Aはピリジル以外であり;
Bは、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、(同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ヘテロアリール、ハロ、−CN、−S(O)2−アルキルおよび−S(O)2−シクロアルキルから選択される)最大3個の基で場合によって置換され得;
R3は、アルキル、−アルキレン−アリール、−シクロアルキル、−アルキレン−O−アルキルまたはハロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるかまたはアルキル基で置換され得る。
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
uは、0、1または2である。
であり;Bはフェニルであり、これは、非置換であるかまたは、(アルキル、−CN、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロからそれぞれ独立して選択される)最大3個の基で場合によって置換されている。
であり;Bはフェニルであり、これは、非置換であるかまたは、(アルキル、−CN、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロからそれぞれ独立して選択される)最大3個の基で場合によって置換されている。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
さらに別のもう1つの実施形態において、基−O−A−O−Bは、
を有する。
Aは、6員のヘテロアリールであり;
Bは、フェニルまたは6員のヘテロアリールであり;
Wは、結合、−C(O)O−または−S(O)2−であり;
Xは、−O−または−NH−であり;
Yは、−O−であり;
Zは、結合または−O−であり;
R3は、アルキル、−(アルキレン)t−シクロアルキル、ハロアルキルまたはアリールであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるかまたはアルキル基で場合によって置換され得、Wが−S(O)2−である場合、R3はアルキル以外であり;
qは、0、1または2である。
Wは、−C(O)O−または−S(O)2−であり;
Xは、−O−または−NH−であり;
Zは、結合または−O−であり;
R3は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R20は、メチル、−F、−Cl、−CN、−S(O)2−アルキルおよび−S(O)2−シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される最大3個の任意選択の環置換基を表し、Gが−N−である場合、R20基は、Gに結合していることはできず、Gが−CH−である場合、R20基はGに結合していることができ;
qは、0または1である)
を有する。
本発明ではさらに、式(II):
本発明ではさらに、式(III):
別の実施形態において、R2の少なくとも1つの存在はアルキルである。
本発明ではさらに、式(IV):
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
二環式ヘテロ環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例に示され、スキーム1〜7で一般化される。代わりの合成経路および類似の構造は、有機合成の当業者に明らかである。
式iのジクロロアリールまたはヘテロアリール化合物は、炭酸カリウムなどの非求核塩基の存在下で式iiの化合物と反応させて、式iiiの中間体化合物を得ることができる。
式vの化合物は、Jonesらに対する国際公開第WO07/035355号に記載された方法を用いて、カリウムt−ブトキシドの存在下で式iiiの化合物と結合させ、式(I)の化合物を得ることができる。
式viの化合物は、Jonesらに対する国際公開第WO07/035355号に記載された方法を用いて、カリウムt−ブトキシドの存在下で式iiiの化合物と結合させて、式(II)の化合物を得ることができる。
式viiの化合物は、Jonesらに対する国際公開第WO07/035355号に記載された方法を用いて、カリウムt−ブトキシドの存在下で式iiiの化合物と結合させて、式(III)の化合物を得ることができる。
式xiの化合物は、Heterocycles 28巻:29頁(1989年)に記載された方法を用いて、式xiiの化合物に変換される。その後、国際公開第WO94/15933号に記載された方法に従って、式xiiの化合物のケトン基は、例えば、NaBH4を用いて還元し、次いで、そのトシル基を除去して、式xiiiの化合物を得る。最後に、式xiiiの化合物は、式R3C(O)Clの塩化カルボニルと反応させ、式xivの化合物を得ることができる。
マロン酸ジエチルを、非求核塩基の存在下でクロロメチルエチレンオキシドと反応させる。この反応の生成物をNaIで処理し、シクロブチル環を閉じ、その後、シクロブチル環上のヒドロキシ基を適当な保護基で保護して、式xvの化合物を得る。次いで、式xvの化合物をアンモニアと反応させ、スピロ環式化合物xviを得る。式xviの化合物を、水素化アルミニウムリチウム(LAH)を用いて還元し、次いで、式R3C(O)Clの塩化カルボニルと反応させる。次いで、得られたカルバメート化合物を脱保護し、式xviiのヒドロキシ中間体を得る。
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載した方法で調製した。1H NMRスペクトルは、Gemini As−400(400MHz)で得て、プロトン数、多重性、および結合定数(括弧内にヘルツ単位で示す)とともに、Me4Siからのppmダウンフィールド(down field)として報告する。LC/MSデータを提示する場合、分析は、Applied Biosystems API−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech platinum C18、3ミクロン、33mm×7mm内径;勾配流:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、7分−95%CH3CN、7.5分−10%CH3CN、9分−停止を用いて行った。観察された親イオンを示す。
化合物48の調製
化合物49の調製
化合物50の調製
化合物51の調製
化合物47の調製
化合物45の調製
化合物44の調製
化合物46の調製
化合物42の調製
化合物52の調製
化合物53の調製
化合物59の調製
化合物18Aの調製
化合物60の調製
化合物84の調製
化合物85および86の調製
化合物93の調製
化合物99の調製
化合物100の調製
化合物101の調製
化合物102の調製
化合物103の調製
ステップA−化合物34Aの合成
化合物118の調製
化合物119の調製
化合物130の調製
化合物131の調製
化合物141の調製
化合物142の調製
化合物143の調製
化合物144の調製
化合物145〜147の調製
ステップA:
ケトン50A(0.50g、2.32mmol、市販されている)のメタノール(8mL)溶液に、0℃でNaBH4(0.12g、3.18mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン中のMeOH(NH3)(0→5%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)上で残渣を精製して、アルコール50B(0.42g、85%収率)を得た。
KOButの溶液(2.4mL、THF中1.0M、2.34mmol)を、窒素下0℃でアルコール50B(0.42g、1.95mmol)およびクロリド1B(0.56g、2.39mmol)の無水THF(10mL)溶液に加え、0℃から室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のMeOH(NH3)(0→5%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)上で精製して、化合物158(0.81g、99%収率)を得た。LCMS:416.5。
化合物159および160の調製
化合物165の調製
化合物169の調製
化合物185の調製
ケトン58A(13.0g)、Pd/C(10%)(1.5g)のEtOH(80mL)混合物を、水素化反応器中45psi下8時間反応させた。次いでセライトを通して混合物を濾過し、真空で濃縮した。ヘキサン類中EtOAc(0→25%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)上で残渣を精製して、58B(8.0g、61%収率)を得た。
58B(2.56g、20.0mmol)、ベンジルアミン(4.6mL、42.0mmol)および酢酸(2.28mL、40.0mmol)の乾燥メタノール(80mL)溶液を、65℃で粗い粒子のパラホルムアルデヒド(2.66g、88.4mmol)の乾燥メタノール(80mL)懸濁液に1時間かけて加えた。更にパラホルムアルデヒド(2.66g、88.4mmol)を加え、混合物を65℃で1時間撹拌した。冷却した後、水(200mL)および1NのNaOH溶液(40mL)を加え、水相をジエチルエーテル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。ヘキサン類中EtOAc(0→20%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)上で残渣を精製して、58C(4.45g、86%収率)を得た。
ケトン58C(4.45g、17.2mmol)のメタノール(50mL)溶液に、0℃でNaBH4(0.98g、25.8mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のMeOH(NH3)(0→5%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)上で精製して、アルコール58D(3.81g、85%収率)を得た。
化合物60Fの調製
水(70mL)中の1,4−アンヒドロエリトリトール(60A、5.00g、48mmol)に、NaIO4(5.10g、24mmol)を加えた。溶液を18時間撹拌し、MeCN(70mL)を加えた。30分間更に撹拌した後、混合物を濾別し、真空で濃縮して、化合物60Bを得た。
化合物60B(ステップAから)に、アセトン−1,3−ジカルボン酸(7.0g、48mmol)および濃HCl(2.5mL)を加え、続いてベンジルアミン(6.14mL、66mol)を滴下添加した。混合物を1.5時間撹拌し、50℃に加熱し、この温度で5時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。冷却した混合物をNaOHを用いてpH10に塩基性化し、塩基溶液をエーテルで抽出した。有機相を乾燥(K2CO3)させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、化合物60Cを油として得た。
化合物60C(8.75g、38mmol)を1NのHCl(40mL)に溶解し、EtOH(40mL)を、次いで10%Pd/C(1.00g)を加えた。反応物を50psiで18時間水素化し、次いで濾過し、真空で濃縮して、化合物60Dを茶褐色固体として得た。
EtOH(40mL)中の化合物60E(3.90g、22mmol)を、Boc2O(5.30g、24mmol)およびEt3N(4.60mL、33mmol)で処理し、反応物を3時間撹拌した。水(100mL)を加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物60Eを黄色固体として得た。
化合物60EのTHF(50mL)溶液をNaBH4(1.50g、39mmol)で処理し、反応物を2時間撹拌した。次いでMeOH(10mL)を加え、更に1時間撹拌した後、水(100mL)を加えた。得られた溶液をエーテルで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物60Fを黄色固体として得た。
化合物61Bの調製
化合物62Dの調製
3,4−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド(62A、2.50g、11.8mmol)を、水(50mL)中のNa2SO3(11.2g、88mmol)に滴下添加した。NaOH(1.20g、30mmol)の水(10mL)溶液を滴下添加した。1時間後、MeOH(15mL)を加えた。更に1時間後、混合物を0℃に冷却し、濃HClでpH2に酸性化した。エーテルで抽出し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、化合物62Bを白色固体として得た。
化合物62B(1.30g、7.3mmol)を、DMF(4.0mL)中のシクロブチルブロミド(1.60g、12mmol)およびDIPEA(1.94mL、11mmol)と合わせた。混合物を密封管中100℃で72時間加熱し、次いで濃縮し、PLCを用いて精製して、化合物62Cを黄色油として得た。
化合物62C(0.100g、0.53mmol)を2.0MのNH3/イソプロパノール(10mL)と合わせ、密封管中110℃で48時間加熱した。濃縮し、PLCにより精製して、化合物62Dを黄色固体として得た。
化合物63Bの調製
化合物60F(0.100g、0.41mmol)を、THF(2mL)中のPh3P(0.129g、0.49mmol)および4−ニトロ安息香酸(0.076g、0.46mmol)と合わせた。次いでジエチルアゾジカルボキシラート(0.078mL、0.49mmol)を加え、反応物を24時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をPLCを用いて精製して、化合物63Aを黄色油として得た。
THF(2mL)中の化合物63A(0.098g、0.19mmol)を、KOH(0.200g)の水(1mL)溶液で処理し、得られた反応物を48時間撹拌し、次いでエーテルと水とで分配した。エーテル相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物63Bを黄色油として得た。
化合物64Aの調製
化合物65Bおよび65Cの調製
化合物67Bの調製
化合物68B〜68Eの調製
化合物70Gの調製
プロピオール酸メチル(10.0g、118mmol)、N−ブロモスクシンイミド(21.2g、119mmol)およびAgNO3(0.20g、1.2mmol)をアセトン(60mL)中で合わせた。混合物を22時間撹拌し、濾過し、濃縮し、ヘキサンに溶解し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をクーゲルロール蒸留を用いて精製して、化合物70Bを黄色油として得た。
ステップAの生成物(11.3g、69mmol)およびt−ブチルピロール−1−カルボキシラート(30mL、180mmol)を合わせ、95℃で加熱し、この温度で24時間撹拌した。シリカ上でクロマトグラフィーを用いて生成物を精製して、化合物70Cを黄色油として得た。
ステップBの生成物(4.00g、12.1mmol)およびEt3N(8.44mL、61mmol)をMeCN(25mL)中で合わせた。MeCN(15mL)中のEt2NH(1.38mL、13.4mmol)を滴下添加した。1.5時間後、10%HCl(20mL)を滴下添加した。4時間後、混合物をCH2Cl2と水とで分配した。CH2Cl2層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物70Dを黄色油として得た。
ステップCの生成物(2.18g、8.16mmol)を、MeOH(30mL)中の10%Pd/C(0.30g)と合わせ、大気圧で20時間水素化した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮して、化合物70Eを黄色油として得、これを更には精製せずに使用した。
ステップDの生成物(2.08g、7.73mmol)を10%HCl(70mL)と合わせ、得られた溶液を110℃で加熱し、この温度で3.5時間撹拌し、次いで濃縮して、黄色固体残渣を得た。残渣をCH2Cl2(15mL)に溶解し、Et3N(4.84mL、35mmol)を、続いてBoc2O(3.4g、15mmol)を加えた。18時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物70Fを黄色油として得た。
THF(10mL)中のステップEの生成物(1.34g、6.35mmol)に、NaBH4(0.480g、12.6mmol)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、この温度で20時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2と水とで分配した。CH2Cl2層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物70Gをexo−異性体とendo−異性体との混合物として無色油として得た。
化合物71A〜71Cの調製
化合物73Bの調製
化合物212の調製
化合物213および214の調製
化合物213(ステップAから得られた)のCH2Cl2(2.0mL)溶液に、Et3N(0.019mL、0.14mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(トルエン中1.0M、0.069ml、0.069mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をPLCを用いて精製して、化合物214を黄色固体として得た。
化合物215の調製
化合物263の調製
化合物264の調製
化合物326の調製
化合物333の調製
化合物334の調製
化合物335の調製
化合物336の調製
化合物337の調製
化合物338の調製
化合物339の調製
実施例84に記載した方法を用いて(60℃で18時間加熱し)、化合物215(0.049g、0.094mmol)を脱保護化し、得られたHCl塩をイソブチリルヒドラジドと反応させて、化合物341を得た。
化合物341の溶液(ステップAにて調製した)にPOCl3(0.100mL、1.1mmol)を加え、混合物を80℃に加熱し、この温度で30分間撹拌した。次いで温度を110℃に上げ、反応物をこの温度で20分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。冷却した反応混合物を7MのNH3/MeOH(5mL)で処理し、真空で濃縮し、得られた残渣をPLCを用いて精製して、化合物342を白色固体として得た。
化合物343の調製
化合物349の調製
化合物360の調製
化合物361の調製
化合物362の調製
化合物359の調製
ケトン110A(1.83g、8.12mmol、LeeらのBull. Korean Chem. Soc.、24巻:539〜540頁(2003年)に記載した通りに調製した)のメタノール(30mL)溶液に、0℃でNaBH4(0.47g、12.46mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘキサン類中のEtOAc(20→40%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)上で残渣を精製して、アルコール110B(1.50g、82%収率)を得た。
KOButの溶液(2.7mL、THF中1.0M、2.70mmol)を、窒素下0℃でアルコール110B(0.48g、2.11mmol)およびクロリド1B(0.65g、2.74mmol)の無水THF(10mL)溶液に加え、0℃から室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(15mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中のMeOH(NH3)(0→5%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)上で精製して、化合物359(1.0g、86%収率)を得た。LCMS:426.5。
化合物360の調製
化合物361の調製
化合物363の調製
N2雰囲気下、359(810mg、1.94mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)0℃溶液に、クロロギ酸1−クロロエチル(0.43mL、3.89mmol)をゆっくり加えた。添加後冷却浴を除去し、室温に達するまで反応物を撹拌し、次いで反応物を加熱還流させ、この温度で更に2時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をメタノール(30mL)に溶解し、N2雰囲気下に置き、加熱還流させ、この温度で1時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン(100mL)および水(100mL)に溶解し、得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液を用いて中性のpHにした。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン中のMeOH(NH3)(0→10%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)を用いて精製して、化合物113A(160mg、26%収率、反応は完結していなかった)を得た。LCMS:326.4。
化合物113A(50mg)およびイソプロピルクロロカルバマート(0.3mL、トルエン中1.0M)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃でEt3N(0.1mL)を加えた。次いで冷水浴を除去し、反応物を室温で6時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中のMeOH(NH3)(0→5%)を用いるシリカゲルカラム(ISCO)を用いて精製して、化合物363(55mg、87%収率)を得た。LCMS:412.5。
化合物365の調製
化合物366の調製
化合物367の調製
化合物368の調製
化合物369の調製
化合物370の調製
化合物371の調製
化合物372の調製
化合物373の調製
化合物374の調製
化合物375の調製
化合物376の調製
(実施例127)
化合物377の調製
化合物378の調製
化合物379の調製
化合物380の調製
化合物381の調製
化合物382の調製
化合物383の調製
化合物384の調製
化合物270B(0.359g、1.42mmol)を、ジオキサン(5mL)中の4,6−ジクロロピリミジン(0.150g、1.00mmol)およびK2CO3(0.195g、1.41mmol)と合わせた。得られた反応物を100℃に加熱し、この温度で22時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取TLCを用いて精製して、化合物134Aを黄色油として得た。
化合物134A(0.080g、0.22mol)、4−アミノ−3−クロロヘンゾニトリル(0.045g、0.29mmol)、(±)−BINAP(0.008g、0.01mmol)、Pd2dba3(0.0025g、0.004mmol)およびNaO−tBu(0.027g、0.28mmol)をトルエン(4mL)中で合わせ、得られた反応物を110℃に加熱し、この温度で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取TLCを用いて精製して、化合物384を黄色ゴム状物として得た。MS:m/e483、485。
化合物385の調製
化合物386の調製
化合物388の調製
化合物389の調製
化合物562の調製
化合物563の調製
化合物392の調製
化合物143Aの調製
化合物144Aの調製
化合物145Aの調製
化合物146Aの調製
化合物147Aの調製
化合物148Aの調製
化合物149Aの調製
化合物150Aの調製
化合物151Aの調製
化合物152Aの調製
化合物153Bの調製
化合物154Aの調製
化合物155Aの調製
化合物393の調製
化合物394の調製
化合物395の調製
化合物396の調製
化合物397の調製
化合物398の調製
化合物399の調製
化合物400の調製
化合物401の調製
化合物402の調製
化合物403の調製
化合物404の調製
化合物405の調製
化合物406の調製
化合物407の調製
化合物408の調製
化合物409の調製
化合物410の調製
化合物411の調製
化合物412の調製
化合物413の調製
化合物414の調製
化合物415の調製
化合物416の調製
化合物417の調製
化合物418の調製
化合物419の調製
化合物420の調製
化合物421の調製
化合物422の調製
化合物423の調製
実施例156、ステップAに記載した方法を用い、出発物として化合物186A(HodgsonらのTetrahedron、60巻、5185頁(2004年)に記載されている通りに調製した)に代えて、化合物186Bを調製した。
ヨードトリメチルシラン(450μL、3.4mmol)を、室温で化合物186B(350mg、1.13mmol)のDCM(4mL)溶液に加え、得られた溶液を50℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液を加え、得られた溶液をDCMで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して化合物186Cを得、これを引き続き実施例160に記載した方法を用い、化合物160Aを化合物186Cに置き換えて、続いて実施例158に記載した方法を用い、化合物144Aを化合物145Aに置き換えて、化合物423に変換した。LCMS(M+H)+=552.3(化合物423について)。
化合物424の調製
化合物425の調製
化合物426の調製
化合物427の調製
1,4−アンヒドロエリトリトール(5.0g、48mmoL)のH2O(60mL)溶液に、NaIO4(5.1g、24mmol)を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶液にMeCN(80mL)を加え、溶液を30分間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、濾液を真空で濃縮して、MeCNを除去した。水層に、1,3−アセトンジカルボン酸(7.0g、48mmol)、ベンジルアミン(6.1mL、52mmol)、濃HCl(2.5mL)を加え、溶液を室温で1時間、および50℃で2時間撹拌した。0℃に冷却し、1mのNaOHを加えてpH〜10にし、EtOAcおよびDCMで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮した。シリカゲルカートリッジ(ヘキサン類中EtOAc30%〜100%で溶離)を用いて残渣を精製して、化合物190A(3.2g、29%)を得た。
化合物190A(1.5g、6.5mmol)のMeOH(20mL)溶液にNaBH4(320mg、8.4mmol)を加え、溶液を室温で10時間撹拌した。H2O(100mL)を加え、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、化合物190B(1.4g、98%)を得た。
実施例156、ステップAに記載した方法を用い、出発物として化合物190Bを用いて、化合物190Cを調製した。
実施例158に記載した方法に従って、化合物190Cを化合物145Aと反応させることにより化合物427を調製した。LCMS(M+H)+=556.3。
化合物428の調製
化合物429の調製
化合物430の調製
化合物431の調製
化合物432の調製
化合物433の調製
化合物434の調製
化合物435の調製
化合物436の調製
化合物437の調製
化合物438の調製
化合物439の調製
化合物440の調製
化合物441の調製
化合物442の調製
化合物443の調製
化合物444の調製
化合物445の調製
化合物427(100mg、0.18mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、10%Pd/C(100mg)を加え、反応容器を排気し風船からH2で再充填(3回)した。反応物を16時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応物を濾過し、真空で濃縮して、化合物208A(70mg、84%)を得た。
実施例157に記載した方法を用い、化合物157Aを化合物208Aに置き換えて、化合物445を調製した。LCMS(M+H)+=552.3。
化合物446の調製
化合物447の調製
化合物448の調製
化合物449の調製
実施例157に記載した方法を用い、化合物157Aを化合物212Aに置き換えて、化合物449を調製した。LCMS(M+H)+=535.3。
化合物450の調製
化合物451の調製
化合物452の調製
化合物453の調製
化合物454の調製
化合物455の調製
化合物456の調製
化合物457の調製
化合物458の調製
化合物459の調製
化合物460の調製
化合物461の調製
化合物462の調製
化合物463の調製
化合物464の調製
化合物465の調製
化合物466の調製
化合物467の調製
化合物468の調製
化合物469の調製
化合物470の調製
化合物471の調製
化合物472の調製
化合物473の調製
化合物474の調製
化合物475の調製
化合物476の調製
化合物477の調製
化合物478の調製
化合物479の調製
化合物480の調製
化合物481の調製
化合物482の調製
化合物483の調製
化合物484の調製
ナトリウムメトキシド(メタノール中30%溶液)(1.46g、80.83mmol)のメタノール(約36mL)冷却懸濁液に、5℃でホルムアミジン塩酸塩(1.36g、16.84mmol)を加え、10分間撹拌した。続いてジエチルフルオロマロナート(3.0g、16.84mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してメタノールを除去した。得られた固体を氷冷水(約100mL)に溶解し、pH=7に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物247A(1.78g、81%)を得た。
化合物247A(1.78g、13.07mmol)をトルエン(25mL)に溶解し、これにトリエチルアミンを加え、混合物をほぼ還流状態に加熱した。POCl3をトルエン(4mL)に溶解し、混合物にゆっくり加え、得られた混合物を110℃で終夜還流させた。反応混合物を破砕した氷上に注ぎ入れ、トルエンで2回抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物247B(0.74g、32.5%)を得た。
NaH(0.44g、11.08mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌溶液に、4−アミノ−3−クロロベンゾニトリル(0.32g、2.08mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を加え、30分間撹拌した。30分後、反応混合物を0℃に冷却し、出発物247B(0.37g、2.22mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液をこれに加え、0℃で30分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、溶媒系として1%(MeOH中7NのNH3)−99%CH2Cl2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物247C(0.3g、48%)を単離した。
exo−アルコール1A(0.11g、0.5mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、KOBut(1mL、THF中1M、1mmol)をこれに加え、続いてテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した出発物247C(0.14g、0.5mmol)を加え、得られた混合物を84℃で終夜還流させた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、移動相として100%CH2Cl2を用いる分取TLCを用いて精製し、生成物484(0.075g、32%)を単離した。
化合物485の調製
化合物484(0.065g、0.14mmol)を、ジオキサン中4NのHCl(1mL)に加え、室温で1時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して過剰の酸を真空で除去して、アミン塩酸塩、248A(0.05g、96%)を得た。
化合物248A(0.012g、0.03mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.01mL、0.09mmol)をこれに加え、10分間撹拌した。続いてクロロギ酸イソプロピル(0.03mL、0.03mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、移動相として20%アセトン−80%ヘキサンを用いる分取TLCを用いて精製し、生成物485(0.01g、74.6%)を単離した。
化合物486の調製
化合物487および488の調製
実施例248に記載した方法を用いて、化合物487から化合物488を合成した。
化合物489および490の調製
化合物252A(160mg、0.55mmol、BrightyらのSynlett、11巻、1097〜1098頁(1996年)に従って調製した)をメタノール(5mL)に溶解し、10%Pd/C(18mg)で処理し、水素雰囲気下室温で44時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄して、化合物252B(83mg、97%)を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。
化合物252B(83mg、0.53mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、窒素下トリエチルアミン(0.08mL、0.59mmol)を加えた。反応物を0℃に冷却し、(Boc)2O(129mg、0.59mmol)を加えた。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、水で数回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカ(0〜20%EtOAc/ヘキサン類)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物252C(80mg、53%)を得た。
化合物252C(80mg、0.31mmol)のTHF(8mL)溶液に、室温でLAH(THF中1.0M、0.3mL)を加えた。反応物を18時間加熱還流させ、次いで氷水上に注ぎ入れ、エーテルで数回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物252D(60mg、91%)を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。
化合物252C(60mg、0.28mmol)および4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(50mg、0.31mmol)のTHF(5mL)混合物に、窒素下NaH(油中60%、48mg)を加えた。反応物を室温で5.5時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン類)を用いて精製して、化合物252E(69mg、66%)を得た。
2−クロロ−4−シアノアニリン(30.5mg、0.20mmol)を、0℃でNaH(油中60%、19mg)のTHF(2mL)混合物に加えた。0℃で30分間撹拌した後、化合物252E(34mg、0.10mmol)を加えた。反応物を加熱還流させ、この温度で42時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン類)を用いて精製して、化合物502(3mg、7%)を得た。
化合物503の調製
化合物524の調製
実施例56に記載した方法を用いて、化合物255Cから化合物524を調製した。
ジヒドロ−2H−チオピラン−4(3H)−オン(4.65g、40.0mmol)、ベンジルアミン(9.2mL、84mmol)および酢酸(4.56mL、80.0mmol)の乾燥メタノール(150mL)溶液を、65℃で粗い粒子のパラホルムアルデヒド(5.32g、177mmol)の乾燥メタノール(150mL)懸濁液に1時間かけて加えた。更にパラホルムアルデヒド(5.32g、177mmol)を加え、混合物を65℃で1時間撹拌した。冷却した後、水(300mL)および1NのNaOH溶液(80mL)を加え、水相をジエチルエーテル(3×600mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(0%から20%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、256Aを油として得た(5.0g、51%)。
実施例50、ステップAに記載した方法を用いて、化合物256Aから化合物256Bを調製した。
256B(3.0g)のジクロロメタン(60mL)溶液に、0℃で撹拌しながらm−CPBA(2.6g)を加え、混合物を同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を1NのNaOH溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣、MeOH(20mL)およびTHF(40mL)の混合物に、室温で2時間1NのNaOH(24mL)を加えた。反応物をEtOAcで希釈し、1NのHClおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(0%から80%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製して、256Cを発泡体として得た(0.42g、12%)。
実施例54に記載した方法を用いて、化合物256Cから化合物539を調製した。
化合物545の調製
化合物546の調製
化合物547の調製
化合物548の調製
実施例75、ステップAに従って化合物215を脱保護化し、CH2Cl2(2mL)中の得られたアミン塩酸塩(0.060g、0.13mmol)を、Et3N(0.073mL、0.54mmol)、次いでBrCN(CH2Cl2中3.0M、0.087mL、0.26mmol)で処理した。4時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮して、化合物552を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
化合物552をTHF(3mL)に溶解し、イソブチルアミドオキシム(0.040g、0.39mmol)、次いでZnCl2(0.017g、0.13mmol)で処理した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで40℃に加熱し、この温度で30分間撹拌した。次いで濃HCl(0.30mL)を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルと1NのNaOH水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取TLC(30%アセトン/ヘキサン)を用いて精製して、化合物553を白色固体として得た、MS:m/e533。
化合物554の調製
化合物559の調製
化合物560の調製
化合物561の調製
化合物268Aの調製
化合物269Aの調製
化合物270Bの調製
Boc−ノルトロピノン(2.00g、8.9mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(11.6mmol)を1,2−ジメトキシエタン(30mL)およびエタノール(1.0mL)中で合わせ、得られた溶液を0℃に冷却した。冷却溶液に、反応温度を10℃未満に維持しながらカリウムtert−ブトキシド(2.39g、2.13mmol)を少しずつ加えた。添加完了後混合物を1時間撹拌し、次いで冷却浴を除去し、反応物を更に90時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、集めた固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、化合物270Aを黄色油として得た。
化合物270A(0.88g、3.7mmol)を、MeOH(5mL)とMeOH(20mL)中2.0MのMeNH2との混合物に溶解し、得られた溶液に10%Pd/Cを加えた。混合物を50psiで120時間水素化し、次いでセライトのショートパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、化合物270Bを白色固体として得、これを更には精製せずに使用した。
化合物271Bの調製
化合物272Aの調製
化合物273Cの調製
ブロモシクロプロパン(2.50g、20.8mmol)、ベンジルアルコール(4.50g、41.7mmol)およびNaO−tBu(4.00g、41.7mmol)をジオキサン(20mL)に溶解し、得られた反応物を100℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜20%CH2Cl2/ヘキサン)を用いて精製して、化合物273Aを油として得た。
化合物273A(0.60g、4.1mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に、10%Pd/C(0.30g)を加えた。混合物を50psiで70時間水素化し、次いで濾過し、集めた触媒をMeCN(2×10mL)で洗浄した。次いで化合物273Bを含む濾液を次のステップに使用した。
化合物273Bを含むステップBからの溶液に、ジスクシンイミジルカルボナート(2.11g、8.2mmol)およびEt3N(2.4mL、17mmol)を加え、得られた反応物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物273Cを黄色油として得た。
cAMPアッセイ
GPR119を活性化させ、cAMP濃度の増加を促進させる本発明の具体的な化合物の能力は、LANCE(商標)cAMPキット(Perkin Elmer)を用いて決定した。ヒトGPR119を発現するHEK293細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/mlPen/Strep、および0.5mg/mlジェネチシンを含むDMEM中37℃/5%CO2において培養フラスコ中で維持した。媒体をOptimemにし、細胞を終夜37℃/5%CO2においてインキュベートした。次いで、Optimemを吸引し、室温のハンクス液(Hank’s balanced saline solution)(HBSS)を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離(1300rpm、7分、室温)を用いて細胞をペレット化し、次いで、2.5×106個細胞/mLで刺激用緩衝液(HBSS、0.1%BSA、5mM HEPES、15μM RO−20)中に懸濁させた。次いで、この細胞懸濁液にAlexa Fluor 647−抗cAMP抗体(1:100)を添加し、30分間インキュベートした。次いで、2%DMSOを含む刺激用緩衝液中代表的な二環式ヘテロ環誘導体(2×濃度で6μl)を白色の384ウェルマトリックスプレートに添加した。細胞懸濁液混合物(6μl)をそれぞれのウェルに加え、二環式ヘテロ環誘導体と一緒に30分間インキュベートした。cAMP標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液(6μl)中標準濃度のcAMPを白色384ウェルプレートに加えた。その後、6μlの1:100抗−cAMP抗体をそれぞれのウェルに添加した。30分のインキュベーション期間後に、12μlの検出混合物(キット中に含まれる)を全てのウェルに添加し、室温で2〜3時間インキュベートした。Envision装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のcAMPの濃度は、cAMP標準曲線からの外挿によって決定する。
経口的ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄C57B1/6NCrlマウス(6〜8週齢)を一晩絶食させ、溶媒(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または本発明の代表化合物(3、10または30mg/kgで)を経口接触により無作為に投与した(n=8匹マウス/群)。投与後30分にブドウ糖を動物に投与した(3g/kg経口)。血糖値を、試験化合物およびブドウ糖の投与前、およびブドウ糖投与後20分に携帯型血糖計(Ascensia Elite、Bayer)を用いて測定した。
糖尿病の動物モデルにおける本発明の化合物の効果
4週齢雄C57B1/6NCrlマウスを用いて、前述のとおりの2型糖尿病の非遺伝的モデルを作製することができる(Metabolism 47巻(6号):663〜668頁、1998年)。簡単には、高脂肪給餌(脂肪としてkcalの60%)することによってマウスをインスリン抵抗性にさせ、次いで、低用量のストレプトゾトシン(100mg/kg腹腔内)を用いて高血糖を誘発させる。ストレプトゾトシン投与後8週目に、糖尿病マウスを以下の処置を受ける4群(n=13匹/群)の1つに配置する:ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン経口)、試験する化合物(30mg/kg経口)、グリピジド(20mg/kg経口)またはエキセンジン−4(10μg/kg腹腔内)。連続13日間、マウスに1日1回投与し、例えば、携帯型血糖計を用いて血糖値を毎日測定し、糖尿病動物の血糖値に対する試験化合物の効果を決定する。
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における病状を治療または予防するためにヒトおよび獣医薬に有用である。本発明によれば、二環式ヘテロ環誘導体は、病状の治療または予防を必要としている患者に投与することができる。
二環式ヘテロ環誘導体は、肥満症または肥満症関連障害を治療するために有用であることもできる。
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病を治療する方法であって、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するためにも有効である。したがって、一実施形態において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体を該患者に投与する段階を含む方法が提供される。
二環式ヘテロ環誘導体は、代謝異常を治療するために有用であることもできる。治療可能な代謝異常の例には、代謝症候群(「シンドロームX」としても知られている)、耐糖能異常、空腹時耐糖能異常、高コレステロール血症、高脂血症、トリグリセリド過剰血症、低HDL濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシスおよびアシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
二環式ヘテロ環誘導体は、患者における心血管疾患を治療または予防するために有用である。
一実施形態において、本発明では、患者における病状を治療する方法であって、1種または複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、ならびに二環式ヘテロ環誘導体ではない少なくとも1種の追加の治療薬を患者に投与する段階を含み、投与される量が病状を治療または予防するために一緒に有効である方法が提供される。
一実施形態において、本発明では、有効量の1種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
一態様において、本発明では、有効量の1種もしくは複数の二環式ヘテロ環誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。
Claims (126)
- 式:
Aは、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルキル−OH、−O−アルキル−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択される)で場合によって置換され得;
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−S(O)2−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得る)で場合によって置換され得、ここで、Bがアリールである場合、アリール基は、4から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Xは、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;
Yは、−O−(アルキレン)t−、−N(R10)−(アルキレン)t−、または−S−であり;
Zは、単結合、二重結合、−C(O)−、−C=NOR12、−C=C(R14)2、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S(O)n−であり、qが0である場合、Zは二重結合以外であり;
R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは−OR7であり;ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは以下の基:−O−アルキル、−OHまたは−N(R4)2の1つまたは複数で場合によって置換され得;ここで、任意の2個のジェミナルR1基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式3員から6員シクロアルキル基、スピロ環式3員から6員のヘテロシクロアルキル基またはスピロ環式3員から6員のヘテロシクロアルケニル基を形成することができ;ここで、別個の環炭素原子上に存在する任意の2個のR1基は、連結して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの橋かけを形成することができ;ここで、任意のR1基が−OHである場合、R1基が結合している炭素原子はまた、別の酸素原子または窒素もしくはハロゲン原子に結合しておらず;
R2のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R3は、アルキル、−(アルキレン)t−アルケニル、−(アルキレン)t−アルキニル、−(アルキレン)t−C(O)R4、−(アルキレン)t−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
R4のそれぞれの存在は、H、アルキル、シクロアルキルまたは−(アルキレン)t−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R7はHまたはアルキルであり;
R9は、1から4個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−(O)−(アルキレン)t−R13、−S−(アルキレン)t−R13、−N(R13)−(アルキレン)t−R13、−(アルキレン)t−R13、−C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)O−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−OC(O)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)O−(アルキレン)t−R13、−S(O)−(アルキレン)t−R13または−S(O)2(アルキレン)t−R13から選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、または−C(O)OR4であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R12は、H、アルキルまたはアリールであり;
R13のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
R14のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキルもしくはアリールであるか、または、R14の両方の基およびそれらが結合している炭素原子は結合して、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
mのそれぞれの存在は、独立して、1または2であり;
nのそれぞれの存在は、独立して、0、1または2であり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1であり;
uは、0、1または2である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。 - u、p、q、r、およびsが、それぞれ独立して、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、結合、−C(O)O−または−S(O)2−である、請求項1に記載の化合物。
- Wが−C(O)O−である、請求項3に記載の化合物。
- Wが−S(O)2−である、請求項3に記載の化合物。
- R3が、アリール、アルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−O−アルキレン−アリール、または−アルキレン−シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキル基で場合によって置換され得る、請求項4に記載の化合物。
- R3が、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキル基で場合によって置換され得る、請求項6に記載の化合物。
- R3が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、シクロプロピルまたはシクロブチル基は、アルキル基で場合によって置換され得る、請求項7に記載の化合物。
- R3が、シクロアルキル、ハロアルキルまたは−アルキレン−O−アルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、アルキル基で場合によって置換され得る、請求項5に記載の化合物。
- R3がシクロアルキルであり、これは、アルキル基で場合によって置換され得る、請求項9に記載の化合物。
- R3がシクロプロピルまたはシクロブチルであり、これらのそれぞれは、アルキル基で場合によって置換され得る、請求項10に記載の化合物。
- R3がシクロプロピルである、請求項11に記載の化合物。
- Wが結合である、請求項3に記載の化合物。
- R3がベンジルである、請求項13に記載の化合物。
- Yが−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−O−である。請求項19に記載の化合物。
- Xが−NH−である、請求項19に記載の化合物。
- Aがヘテロアリールであり、Bがアリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基である、請求項1に記載の化合物。
- Aがピリミジニルである、請求項23に記載の化合物。
- Qが、H、メチル、Fまたはメトキシである、請求項25に記載の化合物。
- QがHである、請求項25に記載の化合物。
- Bがピリジルであり、これは、非置換であるかまたは最大2個の同じかまたは異なることができるアルキル基で場合によって置換されている、請求項23に記載の化合物。
- Bがフェニルであり、これは、非置換であるか、または、アルキル、−CN、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、ヘテロアリールおよびハロからそれぞれ独立して選択される、最大3個の基で場合によって置換されている、請求項28に記載の化合物。
- 式:
Wは、結合、−C(O)−O−または−S(O)2−であり;
Xは、−O−または−NH−であり;
Yは、−O−であり、基−Y−A−X−Bは、可変のYが結合している二環に対してexo−またはendo−立体配置であることができ;
Zは、結合、−CH2−または−O−であり;
Aは、ヘテロアリールであり、これは、非置換であるかまたは、(同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ハロおよび−O−アルキルから選択される)最大2個の基で場合によって置換されており、Yが−O−である場合、Aはピリジル以外であり;
Bは、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは、非置換であるかまたは、(同じかまたは異なっていることができ、アルキル、ヘテロアリール、ハロ、−CN、−S(O)2−アルキルおよび−S(O)2−シクロアルキルから選択される)最大3個の基で場合によって置換され得;
R3は、アルキル、−アルキレン−アリール、−シクロアルキル、−アルキレン−O−アルキルまたはハロアルキルであり、ここで、シクロアルキル基は、非置換であるかまたはアルキル基で置換され得;
R7はHであり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
uは、0、1または2である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。 - 式:
Aは、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルキル−OH、−O−アルキル−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択される)で場合によって置換され得、Yが−O−である場合、Aは、フェニルまたはピリジル以外であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得る)で場合によって置換され得、ここで、Bがアリールである場合、アリール基は、4から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得、ここで、4員から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Xは、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;
Yは、−O−(アルキレン)t−、−N(R10)−(アルキレン)t−、または−S−であり;基−Y−A−X−Bは、可変のYが結合している二環に対してexo−またはendo−立体配置であることができ;
Yが−C(R1)2−である場合、RはR1であり、Yが−C(R1)2−以外である場合、RはR4であり;
R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロまたは−OR7であるか;または、任意の2個のジェミナルR1基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式3員から6員シクロアルキル基もしくはスピロ環式3員から6員のヘテロアリール基を形成するか;または、隣接する炭素原子上に存在する任意の2個のR1基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合3員から6員のシクロアルキル基、縮合3員から6員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し;ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは1個または複数の以下の基:−O−アルキル、−OHもしくは−N(R4)2で場合によって置換され得;ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の2個の隣接する環炭素原子間に存在することができ;
R3は、アルキル、−(アルキレン)t−アルケニル、−(アルキレン)t−アルキニル、−(アルキレン)t−C(O)R4、−(アルキレン)t−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
R4のそれぞれの存在は、H、アルキル、シクロアルキルまたは−(アルキレン)t−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R5のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)t−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R7のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R9は、1から4個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−(O)−(アルキレン)t−R13、−S−(アルキレン)t−R13、−N(R13)−(アルキレン)t−R13、−(アルキレン)t−R13、−C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)O−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−OC(O)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)O−(アルキレン)t−R13、−S(O)−(アルキレン)t−R13または−S(O)2(アルキレン)t−R13から選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、または−C(O)OR4であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R13のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
mのそれぞれの存在は、独立して、1または2であり;
nのそれぞれの存在は、独立して、0、1または2であり;
pは、0から3の範囲の整数であり、pおよびqの合計は少なくとも1であり;
qは、0から3の範囲の整数であり;
rは、0から3の範囲の整数であり、rおよびsの合計は少なくとも1であり;
sは、0から3の範囲の整数であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。 - p、q、rおよびsが、それぞれ1である、請求項49に記載の化合物。
- R1のそれぞれの存在がHである、請求項49に記載の化合物。
- Wが−C(O)O−である、請求項49に記載の化合物。
- Wが−S(O)2−である、請求項49に記載の化合物。
- R3が、アリール、−アルキレン−アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−O−アルキレン−アリールまたは−アルキレン−シクロアルキルである、請求項52に記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項54に記載の化合物。
- R3が、アリール、アルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−アリールまたはシクロアルキルである、請求項53に記載の化合物。
- R3がシクロアルキルである、請求項56に記載の化合物。
- AおよびBが、それぞれ独立して、5員または6員のヘテロアリール基である、請求項49に記載の化合物。
- YおよびXが、それぞれ−O−である、請求項58に記載の化合物。
- R1の少なくとも1つの存在が、OHまたはハロである、請求項49に記載の化合物。
- 式:
Aは、アリールまたは5員もしくは6員のヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アルキル−OH、−O−アルキル−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択される)で場合によって置換され得、Yが−O−である場合、Aは、フェニルまたはピリジル以外であり;
Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの任意のものは、最大4個の基(これは、同じかまたは異なっていることができ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−O−ハロアルキル、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、−CN、−N(R4)2、−C(O)H、−C(O)R4、−C(O)OR4、−C(O)N(R4)2、−NHC(O)R4、−NHS(O)mR4、−S(O)nR4および−S(O)mN(R4)2から選択され、ここで、シクロアルキルまたはヘテロアリール置換基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得る)で場合によって置換され得、ここで、Bがアリールである場合、アリール基は、4員から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基に場合によって縮合され得、ここで、4員から7員のシクロアルキル基またはシクロアルカノイル基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
Wは、結合、アルキレン、−C(O)−、−C(O)−O−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R10)−または−C(O)−N(R10)−であり;
Xは、−C(R1)2−、−O−、−N(R10)−または−S−であり;
Yは、−O−(アルキレン)t−、−N(R10)−(アルキレン)t−、または−S−であり;基−Y−A−X−Bは、可変のYが結合している二環に対してexo−またはdendo−立体配置であることができ;
Yが−C(R1)2−である場合、RはR1であり、Yが−C(R1)2−以外である場合、RはR4であり;
R1のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ハロもしくは−OR7であるか;または任意の2個のgem−R1基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結して、スピロ環式3員から6員のシクロアルキル基もしくはスピロ環式3員から6員のヘテロアリール基を形成するか;または隣接する炭素原子上に存在する任意の2個のR1基は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒に連結して、縮合3員から6員のシクロアルキル基、縮合3員から6員のヘテロアリール基もしくは縮合アリール基を形成し;ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは1個もしくは複数の以下の基:−O−アルキル、−OHまたは−N(R4)2で場合によって置換され得;ここで、任意選択の環内二重結合は、任意の2個の隣接する環炭素原子間に存在することができ;
R2のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、ハロまたは−OHであり;
R3は、アルキル、−(アルキレン)t−アルケニル、−(アルキレン)t−アルキニル、−(アルキレン)t−C(O)R4、−(アルキレン)t−ハロアルキル、−アルキレン−O−アルキル、−アルキレン−O−(アルキレン)t−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−N(R4)C(O)O−アルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−(アルキレン)t−アリール、−(アルキレン)t−シクロアルキル、−(アルキレン)t−シクロアルケニル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルキル、−(アルキレン)t−ヘテロシクロアルケニルまたは−(アルキレン)t−ヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるかまたはR9で場合によって置換され得;
R4のそれぞれの存在は、H、アルキル、シクロアルキルまたは−(アルキレン)t−アルケニルであり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたはハロ、−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R5のそれぞれの存在は、独立して、H、アルキル、−(アルキレン)t−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり;
R7のそれぞれの存在は、独立して、Hまたはアルキルであり;
R9は、1から4個の任意選択の置換基を表し、これらは、同じであるかまたは異なっていることができ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−CN、−NO2、−(O)−(アルキレン)t−R13、−S−(アルキレン)t−R13、−N(R13)−(アルキレン)t−R13、−(アルキレン)t−R13、−C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)O−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)−(アルキレン)t−R13、−C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−OC(O)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)N(R7)−(アルキレン)t−R13、−N(R7)C(O)O−(アルキレン)t−R13、−S(O)−(アルキレン)t−R13または−S(O)2(アルキレン)t−R13から選択され;
R10は、H、アルキル、アリール、または−C(O)OR4であり、ここで、アルキル基は、非置換であるかまたは−OHもしくは−O−アルキルで場合によって置換されており;
R13のそれぞれの存在は、独立して、H、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールであり;
mのそれぞれの存在は、独立して、1または2であり;
nのそれぞれの存在は、独立して、0、1または2であり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
rは、0、1または2であり;
sは、0、1または2であり;
tのそれぞれの存在は、独立して、0または1である)
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。 - u、p、q、r、およびsが、それぞれ独立して、0または1である、請求項62に記載の化合物。
- R1のそれぞれの存在がHである、請求項62に記載の化合物。
- Wが−C(O)O−である、請求項62に記載の化合物。
- Wが−S(O)2−である、請求項62に記載の化合物。
- R3が、アリール、−アルキレン−アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−O−アルキレン−アリールまたは−アルキレン−シクロアルキルである、請求項65に記載の化合物。
- R3がアルキルである、請求項67に記載の化合物。
- R3が、アリール、アルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−アリールまたはシクロアルキルである、請求項66に記載の化合物。
- R3がシクロアルキルである、請求項69に記載の化合物。
- AおよびBが、それぞれ独立して、5員または6員のヘテロアリール基である、請求項62に記載の化合物。
- YおよびXが、それぞれ−O−である、請求項71に記載の化合物。
- R1の少なくとも1つの存在が、OHまたはハロである、請求項62に記載の化合物。
- 少なくとも1つの環内二重結合を有する、請求項62に記載の化合物。
- 本明細書において1〜611と番号付けした任意の化合物である化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体。
- 1種または複数の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 1種または複数の請求項49に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 1種または複数の請求項62に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 1種または複数の請求項76に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項77から97のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の1種または複数の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
- 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の1種または複数の請求項49に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
- 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の1種または複数の請求項62に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
- 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の1種または複数の請求項76に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
- 患者における糖尿病、肥満症または代謝症候群を治療する方法であって、有効量の1種または複数の請求項77から97のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を前記患者に投与する段階を含む方法。
- 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される、1種または複数の追加の治療薬をさらに含む、請求項98から101のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗糖尿病薬および抗肥満薬から選択される1種または複数の追加の治療薬を前記患者に投与する段階をさらに含む、請求項103から106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が糖尿病のためである、請求項103から106のいずれかに記載の方法。
- 前記治療がII型糖尿病のためである、請求項110に記載の方法。
- 前記治療が肥満症のためである、請求項103から106のいずれかに記載の方法。
- 前記抗糖尿病薬が、インスリン感受性改善薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、DPP−IV阻害剤、インスリン分泌促進薬、肝グルコース放出低下化合物、血圧降下薬、ナトリウムグルコース摂取トランスポーター2(SGLT−2)阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物、および抗肥満薬から選択される、請求項108に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬がインスリン感受性改善薬である、請求項113に記載の方法。
- 前記インスリン感受性改善薬がPPAR活性化剤である、請求項114に記載の方法。
- 前記PPAR活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項115に記載の方法。
- 前記インスリン感受性改善薬がメトホルミンである、請求項114に記載の方法。
- 前記抗糖尿病薬がDPP−IV阻害剤である、請求項113に記載の方法。
- 前記DPP−IV阻害剤が、シタグリプチン、サキサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項118に記載の方法。
- 前記抗糖尿病薬が、インスリン分泌促進薬である、請求項113に記載の方法。
- 前記インスリン分泌促進薬が、スルホニル尿素、メグリチニド、GLP−1またはGLP−1模倣体である、請求項120に記載の方法。
- 前記インスリン分泌促進薬が、GLP−1模倣体である、請求項121に記載の方法。
- 前記GLP−1模倣体が、バイエッタ−エクサナチドまたはリラグルチニドである、請求項122に記載の方法。
- 前記抗糖尿病薬が、SGLT−2阻害剤である、請求項113に記載の方法。
- 前記SGLT−2阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項124に記載の方法。
- 前記抗肥満薬が、神経ペプチドYアンタゴニスト、MCR4アゴニスト、MCH受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、AMPキナーゼ活性化剤、CB1アンタゴニスト、GLP−1アゴニストおよびリパーゼ阻害剤から選択される、請求項108に記載の方法。
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