TWI393716B - 作為ｉｘａ因子抑制劑之雜環化合物 - Google Patents

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Description

作為IXA因子抑制劑之雜環化合物
本發明係關於雜環化合物，可作為絲胺酸蛋白酶抑制劑、調節劑或調制劑使用，特別是凝血階式反應及/或接觸活化系統之絲胺酸蛋白酶；例如凝血酶、XIa因子、Xa因子、IXa因子、VIIa因子及/或血漿激肽釋放酶。特定言之，其係關於作為選擇性IXa因子抑制劑之化合物，包含該化合物之醫藥組合物，及使用該化合物與組合物以治療各種血栓性插塞病症之方法，該病症譬如急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、心肌梗塞及動脈粥瘤硬化。
IXa因子為一種涉及調節血液凝固之血漿絲胺酸蛋白酶。雖然血液凝固為調節生物體等穩性之必須且重要部份，但異常血液凝固亦可具有有害作用。例如，血栓形成係為在血管或心臟腔穴內部之血凝塊形成或存在。此種血凝塊可留住在血管中，阻斷循環，及引致心臟病發作或中風。血栓性插塞病症為在已工業化世界中之死亡率與病廢之最大原因。
血液凝固係涉及三個不同階段：引發、引動及傳播。1,2,3 引發係涉及組織因子(TF)結合至經活化之VII因子，一種循環凝血因子。一般而言，血液不會曝露至TF，其係為表現在血管外細胞上之跨膜蛋白質。血管損傷會造成帶有TF之細胞曝露至血液，且引發凝血過程。1
TF/VIIa複合物會活化IX與X因子。1,4 IXa因子在血漿中係相對不安定，且會擴散朝向經活化之血小板。另一方面，Xa因子在血漿中係不安定，且會快速地被TF途徑抑制劑與抗凝血酶III抑制。1,5,6 Xa因子係結合帶有TF細胞之表面上之Va因子。1,7 Xa/Va複合物係依次產生少但足量之凝血酶，以造成血小板活化作用。1,8,9
凝血酶係在引動階段中活化血小板與凝血因子。1,2 凝血酶係結合且分裂血小板蛋白酶-活化受體(PAR1與PAR4)，引起訊息傳遞級聯反應，其會催化血小板活化作用及V因子自血小板α顆粒之釋出。凝血酶亦會活化V、VIII及XI因子。1
在傳播階段期間，凝血酶產生係於血小板之表面上達到最大程度。經引動、活化之血小板係結合IXa/VIIIa"tenase"複合物。其他IXa係藉由血小板表面上之XIa因子產生。10 物理接近Va之IXa/VIIIa複合物會將X因子添補至血小板表面，以供活化作用。在血小板表面上之Xa/Va複合物係被保護而隔離TF途徑抑制劑與抗凝血酶III。11,12
酶學研究已証實X因子藉由IXa/VIIIa之活化作用係比藉由VIIa/TF因子之活化作用更有效接近50x。13 血小板Xa/Va複合物會產生凝血酶之"突發"，而造成安定纖維蛋白-血小板凝塊。1
凝血之細胞為基礎之模式係強調IXa/VIIIa複合物在血塊形成上之重要性。因此，IXa因子表示關於抗凝血劑療法之優越標的。1 有需要IXa因子之有效抑制劑，以治療或預防血栓性插塞病症。
Vijaykumar等人,Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006),16(10),2796-2799係揭示羥基吡唑為基礎之IXa因子抑制劑。所引用之參考資料：
1.　Howard,EL,Becker KC,Rusconi,CP,Becker RC. IXa因子抑制劑作為新穎抗凝血劑.Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2007；27：722-727。
2.　Monroe DM,Hoffman M,Roberts HR.血小板與凝血酶產生.Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2002；22：1381-1389。
3.　Ahmad SS,London FS,Walsh PN.在經活化人類血小板上之X因子-活化複合物之組裝.J Thromb Haemost . 2003；1：48-59。
4.　Komiyama Y, Pedersen AH,Kisiel W.人類IX與X因子藉由重組人類VIIa因子之蛋白分解活化作用：鈣、磷脂及組織因子之作用.Biochemistry . 1990；29：9418-9425。
5.　Broze GJ,Warren LA,Novotny WF,Higuchi DA,Girard JJ,Miletich PJ.會抑制VII因子-組織因子複合物之脂蛋白有關聯凝血抑制劑亦會抑制Xa因子：洞察其可能作用機制.Blood . 1988；71：335-343。
6.　Rapaport SI.外部途徑抑制劑：組織因子依賴性血液凝固之調節器.Thromb Haemost . 1991；66：6-15。
7.　Monkovic DD,Tracy PB.人類V因子藉由Xa因子與凝血酶之活化作用.Biochemistry . 1990；29：1118-1128。
8.　Hoffman M,Monroe DM,Oliver JA,Roberts HR. IXa與Xa因子係在凝血之組織因子依賴性引發上扮演不同角色.Blood. 1995；86：1794-1801。
9.　Monroe DM,Hoffman M,Roberts HR.促凝劑訊息自帶有組織因子之細胞傳遞至血小板.Blood Coagul Fibrinolysis . 1996；7：459-464。
10.　Walsh PN,Sinha D,Koshy A,Seaman FS,Bradford H.血小板結合之XIa因子之功能性特徵表現：在血小板表面上保持XIa因子活性.Blood. 1986；68：225-230。
11.　Franssen J,Salemink I,Willems GM,Wun TC,Hemker HC,Lindhout T.凝血酶原酶係被保護而免於藉由組織因子途徑抑制劑之失活：在凝血酶原與抑制劑間之競爭.Biochem J. 1997；323：33-37。
12.　Rezaie AR.凝血酶原係保護在凝血酶原酶複合物中之Xa因子免於被肝素-抗凝血酶複合物之抑制.Blood . 2001；97：2308-2313。
13.　Lawson JH,Mann KG.人類IX因子藉由血液凝固之人類外部途徑之協力活化作用.J Biol Chem . 1991；266：11317-11327。
在本發明之許多具體實施例中，其係提供新穎雜環化合物種類，包含一或多種該化合物之醫藥組合物，及使用該化合物以治療或預防血栓性插塞病症之方法。
因此，於一方面，本發明係提供式(I)化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯；X1 係選自下列組成之組群：共價鍵、-S-及-O-；R1 係選自下列組成之組群：鹵基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成第一個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中當該第一個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成第二個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；X2 係選自下列組成之組群：共價鍵與-O-；R2 係選自下列組成之組群：H、鹵素及烷基，其附帶條件是，當X2 為共價鍵時，R2 為鹵素；X3 係選自下列組成之組群：共價鍵、-N(R)-及-O-；R為H或烷基；R3 係選自下列組成之組群：鹵基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成第一個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中當該第一個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成第二個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且R4 係選自下列組成之組群：烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其附帶條件是，當X1 與X3 均為-O-時，則-X2 -R2 不為-鹵基。
於另一方面，式I化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯可用於治療或預防藉由IXa因子所媒介之病症或疾病或血栓性插塞病症(各病症為一種"症狀")。
於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含至少一種式I化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯，及藥學上可接受之載劑。此組合物可用於治療或預防症狀。
於又另一方面，本發明係提供治療症狀之方法，此方法包括對病患投予有效量之至少一種式I化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯。
發明詳述
在一項具體實施例中，本發明係提供至少一種式I化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前體藥物。式I化合物可在病患中用於治療或預防症狀。
當使用於上文及整個本揭示內容時，下列術語，除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義：
"病患"包括人類與動物兩者。
"哺乳動物"係意謂人類及其他哺乳動物。
"烷基"係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且包含約1至約20個碳原子在此鏈中。較佳烷基係含有約1至約12個碳原子在此鏈中。更佳烷基係含有約1至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低碳烷基'係意謂具有約1至約6個碳原子之基團在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。"烷基"可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2 、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、羧基及-C(O)O-烷基。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及第三-丁基。
"烯基"係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。較佳烯基係具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。"低碳烯基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。"烯基"可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。適當烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。
"伸烷基"係意謂藉由從上文所定義之烷基移除一個氫原子所獲得之雙官能性基團。伸烷基之非限制性實例，包括亞甲基、伸乙基及伸丙基。
"炔基"係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並包含約2至約15個碳原子在此鏈中。較佳炔基係具有約2至約12個碳原子在此鏈中；且更佳為約2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。"低碳炔基"係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。"炔基"可為未經取代，或視情況被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自烷基、芳基及環烷基所組成之組群。
"芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約6至約14個碳原子，較佳為約6至約10個碳原子。芳基可視情況被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與萘基。
"雜芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，包含約5至約14個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中一或多個環原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。較佳雜芳基係含有約5至約6個環原子。"雜芳基"可視情況被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜芳基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物。"雜芳基"亦可包括如上文定義經稠合至如上文所定義芳基之雜芳基。適當雜芳基之非限制性實例，包括吡啶基、吡基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代之吡啶酮)、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、比基、嗒基、喹喏啉基、呔基、吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮吲哚基、1,2,4-三基、苯并噻唑基等。"雜芳基"一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
"芳烷基"或"芳基烷基"係意謂芳基-烷基-基團，其中芳基與烷基均如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。
"烷基芳基"係意謂烷基-芳基-基團，其中烷基與芳基均如前文所述。較佳烷基芳基係包含低碳烷基。適當烷基芳基之非限制性實例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳基。
"環烷基"係意謂非芳族單-或多環狀環系統，包含約3至約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烷基環係含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性實例，包括1-十氫萘基、正基、金鋼烷基等。
"環烷基烷基"係意謂如上文定義之環烷基部份基團，經由烷基部份基團(上文定義)連結至母體核心。適當環烷基烷基之非限制性實例包括環己基甲基、金鋼烷基甲基等。
"環烯基"係意謂非芳族單或多環狀環系統，包含約3至約10個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可視情況被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烯基之非限制性實例，包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基等。適當多環狀環烯基之非限制性實例為正烯基。
"環烯基烷基"係意謂如上文定義之環烯基部份基團，經由烷基部份基團(上文定義)連結至母體核心。適當環烯基烷基之非限制性實例，包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等。
"鹵素"係意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。
"環系統取代基"係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、-C(=N-CN)-NH2 、-C(=NH)-NH2 、-C(=NH)-NH(烷基)、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-烷基-、Y1 Y2 NC(O)-、Y1 Y2 NSO2 -及-SO2 NY1 Y2 ，其中Y1 與Y2 可為相同或不同，且係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基。"環系統取代基"亦可意謂單一部份基團，其同時在環系統之兩個相鄰碳原子上，置換兩個可取用氫(在每一個碳上之一個H)。此種部份基團之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3 )2 -等，其係形成例如以下部份基團：
"雜芳烷基"係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由烷基部份基團(上文定義)連結至母體核心。適當雜芳基之非限制性實例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
"雜環基"係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，包含約3至約10個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中。較佳雜環基係含有約5至約6個環原子。在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環基環中之任何-NH可以被保護成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等而存在；此種保護亦被視為本發明之一部份。雜環基可視情況被一或多個"環系統取代基"取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當單環狀雜環基環之非限制性實例，包括六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、噻唑啶基、1,4-二氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、內醯胺、內酯等。"雜環基"亦可意謂單一部份基團(例如羰基)，其係同時置換環系統之相同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為四氫吡咯酮：
"雜環基烷基"係意謂如上文定義之雜環基部份基團，經由烷基部份基團(上文定義)連結至母體核心。適當雜環基烷基之非限制性實例，包括六氫吡啶基甲基、六氫吡基甲基等。
"雜環烯基"係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統，包含約3至約10個環原子，較佳為約5至約10個環原子，其中在此環系統中之一或多個原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫原子，單獨或併用，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。沒有相鄰氧及/或硫原子存在於此環系統中。較佳雜環烯基環含有約5至約6個環原子。在雜環烯基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環烯基可視情況被一或多個環系統取代基取代，其中"環系統取代基"係如上文定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當雜環烯基之非限制性實例，包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-二氫吡咯基、3-二氫吡咯基、2-二氫咪唑基、2-二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫唑基、二氫二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟基二氫呋喃基、7-氧雙環并[2.2.1]庚烯基、二氫硫苯基、二氫硫代哌喃基等。"雜環烯基"亦可意謂單一部份基團(例如羰基)，其係同時置換環系統之相同碳原子上之兩個可取用氫。此種部份基團之實例為四氫吡咯酮：
"雜環烯基烷基"係意謂如上文定義之雜環烯基部份基團，經由烷基部份基團(上文定義)連結至母體核心。
應注意的是，在本發明含雜原子之環系統中，沒有羥基在鄰近N、O或S之碳原子上，以及沒有N或S基團在鄰近另一個雜原子之碳上。因此，例如在以下環中：
沒有-OH直接連接至標示為2與5之碳。
亦應注意的是，互變異構形式，例如以下部份基團：
在本發明之某些具體實施例中，被認為是相等的。
"炔基烷基"係意謂炔基-烷基-基團，其中炔基與烷基均如前文所述。較佳炔基烷基係含有低碳炔基與低碳烷基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。適當炔基烷基之非限制性實例包括炔丙基甲基。
"雜芳烷基"係意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基與烷基均如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當芳烷基之非限制性實例，包括吡啶基甲基與喹啉-3-基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。
"羥烷基"係意謂HO-烷基-基團，其中烷基係如前文定義。較佳羥烷基係含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例包括羥甲基與2-羥乙基。
"醯基"係意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例，包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。
"芳醯基"係意謂芳基-C(O)-基團，其中芳基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限制性實例，包括苯甲醯基與1-萘甲醯基。
"烷氧基"係意謂烷基-O-基團，其中烷基係如前文所述。適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。
"芳氧基"係意謂芳基-O-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳氧基之非限制性實例包括苯氧基與萘氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。
"芳烷氧基"係意謂芳烷基-O-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括苄氧基與1-或2-萘甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。
"烷硫基"係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。
"芳基硫基"係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳基硫基之非限制性實例包括苯硫基與萘基硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。
"芳烷硫基"係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。
"烷氧羰基"係意謂烷基-O-CO-基團。適當烷氧羰基之非限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。
"芳氧基羰基"係意謂芳基-O-C(O)-基團。適當芳氧基羰基之非限制性實例，包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。
"芳烷氧基羰基"係意謂芳烷基-O-C(O)-基團。適當芳烷氧基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。
"烷基磺醯基"係意謂烷基-S(O2 )-基團。較佳基團為其中烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。
"芳基磺醯基"係意謂芳基-S(O2 )-基團。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。
"經取代"一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原子於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。所謂"安定化合物"或"安定結構"，係意指化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。
"視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份基團之選用取代。
關於化合物之"經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與純化形式"術語，係指該化合物在自合成方法(例如自反應混合物)或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於化合物之"經純化"、"呈純化形式"或"呈單離與純化形式"術語，係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練技師所習知之方法(例如層析、再結晶作用等)後之物理狀態，其係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技術特徵鑒定。於一項具體實施例中，此種純度係意謂至少95%純，於另一項具體實施例中，至少90%純，於另一項具體實施例中，至少80%純，於另一項具體實施例中，至少70%純，而於另一項具體實施例中，至少60%純。
亦應注意的是，在本文之內文、圖式、實例及表格中，任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。
當化合物中之官能基被稱為"經保護"時，這意謂該基團係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. W. Greene等人，有機合成之保護基 ，第4版(2007),Wiley,New York。
當任何變數(例如芳基、雜環、R2 等)在任何組成或式I-VI中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。
於本文中使用之"組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。
本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於此處。前體藥物之討論係提供於T. Higuchi與V. Stella,前體藥物作為新穎傳輸系統 (1987)14 A.C.S.論集系列，及在藥物設計中之生物可逆載劑 ,(1987) Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社。"前體藥物"一詞係意謂會在活體內轉變而產生式(I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之化合物(例如藥物先質)。此轉變可藉由各種機制(例如藉由代謝或化學過程)發生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由T. Higuchi與W. Stella,"前體藥物作為新穎傳輸系統",A.C.S.論集系列第14卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑,Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987中提供。
例如，若式(I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如(C1 -C8 )烷基、(C2 -C12 )烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1 -C2 )烷胺基(C2 -C3 )烷基(譬如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1 -C2 )烷基、N,N-二(C1 -C2 )烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基，及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并(C2 -C3 )烷基等。
同樣地，若式(I)化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如(C1 -C6 )烷醯氧基甲基、1-((C1 -C6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1 -C6 )烷醯氧基)乙基、(C1 -C6 )烷氧羰基氧基甲基、N-(C1 -C6 )烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1 -C6 )烷醯基、α-胺基(C1 -C4 )烷基、芳基醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1 -C6 )烷基)2 或糖基(由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團)等。
若式(I)化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R與R'各獨立為(C1 -C10 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、苄基，或R-羰基為天然α-胺醯基或天然α-胺醯基、-C(OH)C(O)OY1 ，其中Y1 為H、(C1 -C6 )烷基或苄基，-C(OY2 )Y3 ，其中Y2 為(C1 -C4 )烷基，且Y3 為(C1 -C6 )烷基、羧基(C1 -C6 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基或單-N-或二-N,N-(C1 -C6 )烷胺基烷基，-C(Y4 )Y5 ，其中Y4 為H或甲基，且Y5 為單-N-或二-N,N-(C1 -C6 )烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶-1-基或四氫吡咯-1-基等。
一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑合物"係意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如，當一或多個溶劑分子被摻入結晶性固體之晶格中時。"溶劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"為溶劑合物，其中溶劑分子為H2 O。
一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人,J. Pharmaceutical Sci .,93(3) ,601-611(2004)係描述抗真菌劑氟康唑(fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E.C. van Tonder等人,AAPS PharmSciTech .,5(1) ,論文12(2004)；與A. L. Bingham等人,Chem. Commun .,603-604(2001)描述。一種典型非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所要量之所要溶劑(有機或水或其混合物)中，並使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑(或水)存在於結晶中，作為溶劑合物(或水合物)。
"有效量"或"治療上有效量"係意欲描述本發明化合物或組合物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之治療、改善、抑制或預防作用。
式I化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍內。本文對式I化合物之指稱，應明瞭的是，除非另有指出，否則係包括指稱其鹽。當於本文中採用時，"鹽"一詞係表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。此外，當式I化合物含有鹼性部份基團譬如但不限於吡啶或咪唑，與酸性部份基團譬如但不限於羧酸兩者時，則可形成兩性離子("內鹽")，且係包含在如本文中使用之"鹽"一詞內。藥學上可接受(意即無毒性、生理學上可接受)之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式I化合物之鹽可例如經由使式I化合物與某一數量之酸或鹼，譬如等量，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中反應，接著冷凍乾燥而形成。
舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P. Stahl等人,Camille G.(編著)醫藥鹽手冊.性質、選擇及用途 .(2002) Zurich：Wiley-VCH；S. Berge等人,醫藥科學期刊 (1977)66(l) 1-19；P. Gould,國際製藥學期刊(1986)33 201-217；Anderson等人，醫藥化學實務 (1996),大學出版社,New York；及在橘皮書 (食品藥物管理局,Washington,D.C.在其網站上)所討論者。此等揭示內容係併於本文供參考。
舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼(例如有機胺類)之鹽，該鹼類譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類，及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如二甲基、二乙基及二丁基之硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基與苯乙基溴化物)及其他。
所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍內之藥學上可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認為相當於相應化合物之自由態形式。
本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：(1)藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基(例如乙醯基、正-丙基、第三-丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，視情況被例如鹵素、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基或胺基取代)；(2)磺酸酯類，譬如烷基-或芳烷基磺醯基(例如甲烷磺醯基)；(3)胺基酸酯類(例如L-異纈草胺醯基或L-異白胺醯基)；(4)膦酸酯類，及(5)單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如C1-20 醇或其反應性衍生物，或被2,3-二(C6-24 )醯基甘油酯化。
式I化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構形式存在(例如作為醯胺或亞胺基醚)。所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一部份。
式(I)化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體異構形式存在。所意欲的是，式(I)化合物之所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之一部份。此外，本發明係包括所有幾何與位置異構物。例如，若式(I)化合物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式-形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍內。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物。一些式(I)化合物亦可為非向性異構物(例如經取代之聯芳基類)，且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。
式(I)化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種形式係被包含在本發明之範圍內。例如，化合物之所有酮基-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發明中。
本發明化合物(包括該化合物之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，以及該前體藥物之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物等)，譬如可由於不同取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌異構形式(其甚至可於不對稱碳不存在下存在)、旋轉異構形式、非向性異構物及非對映異構物形式，係意欲被涵蓋在本發明之範圍內，譬如位置異構物(例如4-吡啶基與3-吡啶基)(例如，若式(I)化合物併入雙鍵或稠合環，則順式-與反式-形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍內。例如，該化合物之所有酮基-烯醇與亞胺-烯胺形式，亦被包含在本發明中)。本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物，或可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如由IUPAC 1974建議所定義之S或R組態。術語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前體藥物"等之使用，係意欲同樣地適用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。
本發明亦包括以同位素方式標識之本發明化合物，其係與本文中所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。可被併入本發明化合物中之同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯及碘之同位素，譬如個別為2 H,3 H,11 C,13 C,14 C,15 N,18 O,17 O,31 P,32 P,35 S,18 F,36 Cl及123 I。
某些以同位素方式標識之式(I)化合物(例如以3 H與14 C標識者)係可用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氚化(意即3 H)與碳-14(意即14 C)同位素係為特佳，因其易於製備與可偵測性。某些以同位素方式標識之式(I)化合物可用於醫學成像目的。例如，以陽電子-發射同位素例如11 C或18 F所標識者可用於陽電子發射局部X射線檢法(PET)之應用中，而以γ射線發射同位素例如123 I所標識者可用於單光子發射計算局部X射線檢法(SPECT)之應用中。再者，以較重質同位素譬如氘(意即2 H)取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增加之活體內半生期或降低之劑量需要量)，且因此在一些情況中可能較佳。此外，在其中發生差向異構化作用之位置上之同位素取代可減緩或降低差向異構化作用過程，且藉以保留化合物之較具活性或有效形式，歷經較長期時間。以同位素方式標識之式(I)化合物，特別是包含具有較長半衰期(T1/2>1天)之同位素者，一般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以適當同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。
此處所述一些經氘化類似物之物理性質可藉由以氘取代氫，經由採用含有氘之試劑而顯著地被修改。這可能會導致具有經改良藥物動力學作用形態之化合物。製備含氘類似物之可能方法之三種代表性實例係於下文提出：可使中間物2 以阮尼鎳，在氘氣體下還原，其係提供3-D 。使用硼氘化鈉，可使中間物77 還原，以提供類似物78-D 。同樣地，可首先使P51 轉化成其亞胺，及隨後以氰硼氘化鈉還原，接著為脫苄基化作用，而得80-D 。
式I化合物之多晶形式，及式I化合物之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明中。
本發明之雜環化合物
本發明係提供式(I)化合物：
或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：X1 係選自下列組成之組群：共價鍵、-S-及-O-；R1 係選自下列組成之組群：鹵基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成第一個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中當該第一個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成第二個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；X2 係選自下列組成之組群：共價鍵與-O-；R2 係選自下列組成之組群：H、鹵素及烷基，其附帶條件是，當X2 為共價鍵時，R2 為鹵素；X3 係選自下列組成之組群：共價鍵、-N(R)-及-O-；R為H或烷基；R3 係選自下列組成之組群：鹵基、烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中當各該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成第一個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中當該第一個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成第二個五-或六-員環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；且R4 係選自下列組成之組群：烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；其附帶條件是，當X1 與X3 均為-O-時，則-X2 -R2 不為-鹵基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X2 為-O-，且R2 為H或烷基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X2 為共價鍵，且R2 為鹵基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，-X2 R2 係選自下列組成之組群：羥基、甲氧基及氟基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X1 係選自下列組成之組群：共價鍵與-O-。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，其中X1 為共價鍵，且R1 為鹵基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，R1 芳基為苯基，其係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，R1 芳基為苯基，其係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代，其中此環系統取代基係選自下列組成之組群：鹵基、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-C(=O)OH及-C(=NH)NH2 。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X1 為-O-，且R1 為苯基，其係被環系統取代基取代，取代基選自下列組成之組群：氟基、氯基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基及-C(=NH)NH2 。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 係選自下列組成之組群：烷基、環烷基、雜環基及芳基，其中當各該環烷基、雜環基及芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為烷基，其係為未經取代或被選自芳基所組成組群之取代基取代，其中當該芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為烷基-苯并吡啶基，其中苯并吡啶基係經過該苯并吡啶基之苯環連接至烷基，其中該苯并吡啶基係為未經取代或被環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為烷基-苯并吡啶基，其中苯并吡啶基係經過該苯并吡啶基之苯環連接至烷基，其中該苯并吡啶基係為未經取代或被環系統取代基取代，其中該環系統取代基為-NH2 。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為環烷基，其中當該環烷基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為環烷基，其中當該環烷基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基，其中該R3 環烷基，視情況伴隨著該五-或六-員芳基或雜芳基，係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為環烷基，選自環己基與噻唑基-稠合環己基所組成之組群，其每一個未經取代或被環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為環烷基，選自環己基與噻唑基-稠合環己基所組成之組群，其每一個未經取代或被環系統取代基取代，其中此環系統取代基係選自下列組成之組群：烷基、-NH2 、胺基烷基-、-烷基-NH-C(=O)O-烷基、-NH-C(=O)O-烷基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為雜環基，其中當該雜環基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為雜環基，其中當該雜環基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基，其中該R3 雜環基，視情況伴隨著該五-或六-員芳基或雜芳基，係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為六氫吡啶基，其係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為六氫吡啶基，其係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代，其中此環系統取代基為-C(=O)-O-烷基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為芳基，其中當該芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員環己基、芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為芳基，其中當該芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員環己基、芳基或雜芳基，其中該R3 芳基，視情況伴隨著該五-或六-員雜芳基，係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為芳基，其中當該芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員環己基、芳基或雜芳基，其中該R3 芳基係選自下列組成之組群：苯基、、異吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、、苯并吡啶基、
其每一個係獨立為未經取代或被至少一個環系統取代基取代，且其中係指示R3 芳基之連接點。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為NH，且R3 為芳基，其中當該芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員環己基、芳基或雜芳基，其中該R3 芳基，視情況伴隨著該五-或六-員雜芳基，係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代，其中此環系統取代基係選自下列組成之組群：烷基、胺基烷基、-NH2 、-C(=NH)NH2 、氰基、鹵基、-C(=O)O-烷基、烷氧基、鹵烷氧基、雜芳基、羥基及-C(=O)NH2 。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為共價鍵，且R3 為雜芳基，其中當該雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為共價鍵，且R3 為雜芳基，其中當該雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基，其中該R3 ，視情況伴隨著該五-或六-員芳基或雜芳基，係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為共價鍵，且R3 為雜芳基，其中當該雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基，其中該R3 ，視情況伴隨著該五-或六-員芳基或雜芳基，係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代，其中該R3 雜芳基為苯并四氫吡咯基，其係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為共價鍵，且R3 為雜芳基，其中當該雜芳基在相鄰碳原子上具有取代基時，該取代基可視情況和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成五-或六-員芳基或雜芳基，其中該R3 ，視情況伴隨著該五-或六-員芳基或雜芳基，係為未經取代或被至少一個環系統取代基取代，其中此環系統取代基係選自下列組成之組群：氰基、烷基及胺基烷基-。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X3 為共價鍵，且R3 為鹵基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，X1 與X3 均為-O-，且R1 與R3 均為H或芳基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，R4 為烷基，且為第三-丁基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，R4 為環烷基，且係選自下列組成之組群：環丙基與環己基。
於另一項具體實施例中，在式(I)中，R4 為芳基，且為苯基。
於另一項具體實施例中，式(I)化合物係選自下列組成之組群：
及；或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
製造本發明化合物之方法 一般方法 所使用之縮寫
μW　微波
10%Pd(C)　10%鈀/碳
Ac　乙醯基
AcOH　醋酸
Ag2 CO3 　碳酸銀
BBr3 　三溴化硼
BF3 ‧OEt2 　三氟化硼醚化物
BH3 ‧SMe2 　硼烷硫化二甲烷複合物
n-BuOH　正-丁醇
t-BuOH　第三-丁醇
t-BuOK　第三-丁氧化鉀
CH2 Cl2 或DCM　二氯甲烷
Cs2 CO3 　碳酸銫
DIPEA　N,N-二異丙基乙胺
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMAP　二甲胺基吡啶
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DPPA　疊氮化二苯基膦醯
EDCI　1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
Et　乙基
Et3 N　三乙胺
EtOAc　醋酸乙酯
EtOH　乙醇
H2 O　水
HATU　六氟磷酸2-(1H-7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
HCl　氯化氫
HPLC　高性能液相層析法
hr或h　小時
KOH　氫氧化鉀
LiOH　氫氧化鋰
Me　甲基
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
MeI　碘甲烷
MgSO4 　硫酸鎂
NaHCO3 　碳酸氫鈉
NaH　氫化鈉
NaN3 　疊氮化鈉
NaOAc　醋酸鈉
Na2 CO3 　碳酸鈉
NaOEt　乙醇鈉
NH4 OAc　醋酸銨
NH3 　氨
NH4 Cl　氯化銨
Pd2 (dba)3 　參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0))
PhSNa　硫酚鈉
PMB　對-甲氧基苄基
RT或rt　室溫
SGC　矽膠層析
TBAF　氟化第三丁基銨
TBS　第三-丁基二甲基矽烷基
TFA　三氟醋酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析法
市購可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使用。不能市購取得之試劑與中間物係以如下文所述之方式製成。1 H　NMR光譜係在Varian AS-400(400 MHz)上獲得，且係以距Me4 Si低磁場之ppm作報告，其中質子數、多重性及偶合常數(以Hz表示)係以括弧方式指示。在提出LC/MS數據之情況下，分析係使用應用生物系統(Applied　Biosystems) API-100質譜儀與Shimadzu SCL-10A　LC管柱進行：Altech鉑C18,3微米,33毫米x 7毫米內徑；梯度液流量：0分鐘-10% CH3 CN,5分鐘-95%CH3 CN,7分鐘-95%CH3 CN,7.5分鐘-10%CH3 CN,9分鐘-終止。MS數據係使用Agilent技術LC/MSD SL或1100系列LC/MSD質譜儀獲得。
 實驗
化合物譬如P6-P9 之一般合成係描述於圖式A中。此合成係以市購可得之甲脒開始，其在與丙二酸酯P1 之反應上係獲得P2 ，其在以POCl3 之後續處理上係獲得P3 。可使胺基苯甲腈P4 與P3 反應，而得P5 ，可使其接受Suzuki反應，而得P6 。酚醚之去除保護可使用LiI，於高溫下(對於R1 =Me)或使用H2 、Pd-C(對於R1 =Bn)達成。可使P7 之腈基轉化成苄胺P8 與脒P9 。中間物P6 亦可經由如圖式中所描繪之替代途徑合成。首先可使二氯嘧啶中間物P3 接受Suzuki反應，而得P10 ，其可與苯胺P4 偶合，使用NaH或使用鈀所媒介之交叉偶合反應，而得P6 。
實例1 4-[[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]苯甲腈
於50毫升無水THF中之1克4-胺基苯甲腈內，在0℃下，添加1.34克在礦油中之60%氫化鈉，並將混合物於氮氣下攪拌10分鐘。然後添加1.5克4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(市購可得)，且使混合物溫熱至室溫，同時攪拌。約16小時後，以水使反應混合物淬滅，接著，將混合物以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸，產生2.73克黃褐色固體。將此固體以乙醚研製，且過濾，產生1.73克所要之產物。
於4毫升甲苯、2毫升水及2毫升DME中之750毫克P11 內，添加490毫克對-甲苯基二羥基硼烷、1.19克碳酸鉀及330毫克肆(三苯膦)鈀。在以氬起泡2分鐘後，將反應混合物於油浴中加熱至100℃，歷經16小時。將反應混合物傾倒至水上，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，產生210毫克1 。LCMS：317.4(MH+ )
實例2 4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]苯甲腈
於3毫升喹啉中之200毫克1 內，添加845毫克碘化鋰，並使混合物以氬起泡數分鐘。將反應混合物在耐壓管中密封，且使用微波反應器加熱至200℃，歷經10分鐘。使目前在室溫下為固體之殘留物藉急驟式層析純化，產生232毫克2 。LCMS：303.2(MH+ )
實例3 4-[[4-(胺基甲基)苯基]胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
於5毫升在甲醇中之7M氨內之110毫克2 中，添加約3毫升在水中之50%阮尼鎳漿液，並使混合物在45 psi之H2 下振盪2小時。將反應混合物過濾，且蒸發至乾涸。藉RP-HPLC純化，產生53毫克3 。LCMS：307.2(MH+ )
實例4 4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]苯羧醯亞胺醯胺
於175毫升EtOH中之975毫克2 內，在-78℃下，以HCl氣體起泡，直到溶液變成飽和為止。然後，將反應燒瓶以橡膠隔片密封，並使其溫熱至室溫，同時攪拌。16小時後，使反應混合物蒸發至乾涸。於殘留物中添加EtOH兩次，接著蒸發至乾涸。於殘留物中添加150毫升在甲醇中之7M氨，且將混合物於室溫下在以橡膠隔片密封之燒瓶中攪拌。16小時後，使反應混合物蒸發至乾涸，並使殘留物藉RP-HPLC純化，產生395毫克4 。LCMS：320.2(MH+ )
實例5 步驟1 2-[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-1h-吲哚-6-甲腈
於5毫升甲苯、3毫升水及3毫升DME中之1.44克4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶內，添加1克5-氰基吲哚-2-二羥基硼烷、2.23克碳酸鉀及311毫克肆(三苯膦)鈀。在以氬起泡2分鐘後，將反應混合物於耐壓管中使用微波反應器加熱至140℃。將反應混合物傾倒至水上，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。將固體殘留物在醋酸乙酯中研製，並過濾。然後，使濾液蒸發至乾涸，且藉急驟式層析純化，產生240毫克P12 。
於2毫升甲苯、1毫升水及1毫升DME中之240毫克P12 內，添加4-甲苯基二羥基硼烷、350毫克碳酸鉀及49毫克肆(三苯膦)鈀。在以氬起泡2分鐘後，將反應混合物於油浴中加熱至100℃，歷經16小時。將反應混合物傾倒至水上，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，產生69毫克5 。LCMS：341.2(MH+ )
實例6 4-[5-(胺基甲基)-1h-吲哚-2-基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
於1.5毫升喹啉中之200毫克11 內，添加138毫克碘化鋰，並使混合物以氬起泡數分鐘。將反應混合物在耐壓管中密封，且使用微波反應器加熱至200℃，歷經10分鐘。使反應混合物蒸發至乾涸，並藉急驟式層析純化，產生23毫克去甲基化產物。
將上述產物在5毫升於甲醇中之2M氨內之溶液注入裝有阮尼Ni藥筒之H-Cube氫化作用裝置中，並以60 psi之H2 ，在50℃下，使用0.5毫升/分鐘之流率處理。在經過此裝置四次循環後，使流出物蒸發至乾涸，且使殘留物藉RP-HPLC純化，產生12毫克6 。LCMS：331.2(MH+ )
實例7
實例7 係使用類似6 之製備之程序製成。LCMS：331.2(MH+ )
實例8 1,3-二氫-5-[[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-2h-異吲哚-2-羧酸1,1-二甲基乙酯 步驟1
於50毫升DCM中之390毫克5-亞硝基吲哚啉內，在0℃下，添加540微升三乙胺與510毫克二碳酸二-第三-丁酯，並將混合物在氮氣下攪拌，同時溫熱至室溫。16小時後，將反應混合物傾倒至水上，且以DCM萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，產生560毫克P13 。
在20毫升乙醇中之560毫克P13 內，添加56毫克10%Pd/C，並使混合物在35 psi之氫氣下振盪15分鐘。將混合物過濾，且蒸發至乾涸，產生516毫克P14 。
於20毫升甲苯、5毫升水及5毫升DME中之2.5克4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶內，添加1.9克4-甲苯基二羥基硼烷、5.8克碳酸鉀及810毫克肆(三苯膦)鈀。在以氬起泡2分鐘後，將反應混合物於油浴中加熱至100℃，歷經16小時。將反應混合物傾倒至水上，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，產生2.17克P15 。
於15毫升THF中之517毫克P14 內，在0℃下，添加350毫克在礦油中之60%氫化鈉，並將混合物攪拌10分鐘。然後添加570毫克P15 ，且使混合物溫熱至室溫。三天後，以水使反應混合物淬滅，接著以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。藉急驟式層析純化，產生450毫克8 。LCMS：433.2(MH+ )
實例9 4-[(2,3-二氫-1h-異吲哚-5-基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
於7毫升DME中之100毫克8 內，添加132微升TMSI，並將混合物在氮氣下攪拌四小時。添加另外198微升TMSI，且將混合物於耐壓管中加熱至80℃，歷經兩天。將反應混合物傾倒至水上，並以DCM萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。藉RP-HPLC純化，產生25毫克9 。LCMS：319.2(MH+ )
實例10 4,6-雙(4-氟基苯氧基)-5-甲氧基嘧啶
於4-氟基酚(630毫克，5.61毫莫耳)在20毫升THF中之溶液內，在室溫下，添加t BuOK(815毫克，7.26毫莫耳，1.3當量)，並將混合物攪拌約10分鐘，且冷卻至0℃。於其中以一份添加4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1.0克，5.59毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜，同時溫熱至室溫。以NH4 Cl水溶液使其淬滅，以醋酸乙酯萃取3x，將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並將殘留物藉急驟式層析，使用己烷中之10%醋酸乙酯純化，提供950毫克P16 與14毫克10。 LCMS對10 ：331.2(MH+ )
實例11 4-[[6-(4-氟基苯氧基)-5-甲氧基-4-嘧啶基]胺基]苯甲腈
於P16 (520毫克，2.04毫莫耳)與4-胺基苯甲腈(265毫克，2.24毫莫耳，1.1當量)在10毫升DMF中之溶液內，在室溫下，添加氫化鈉在礦油中之60%懸浮液(410毫克，10.25毫莫耳，5當量)，並將混合物攪拌2小時。以NH4 Cl水溶液使其淬滅，以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，且將粗製物藉急驟式層析，使用二氯甲烷中之5%醋酸乙酯純化，提供239毫克11 。LCMS：337.2(MH+ )
實例12 4-[[6-(4-氟基苯氧基)-5-羥基-4-嘧啶基]胺基]苯羧醯亞胺醯胺
將11 (185毫克，0.55毫莫耳)、碘化鋰(740毫克，5.53毫莫耳，10當量)在5毫升2-甲基吡啶中之混合物，於密封管中，在微波反應器中，於200℃下加熱15分鐘。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌3x，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉急驟式層析，使用己烷中之40%醋酸乙酯純化，提供109毫克P17 。
於含有P17 (45毫克)之燒瓶中添加1.4毫升無水乙醇。將燒瓶以氮沖洗，並以隔片加蓋。使用銅導線將隔片緊密地連接至燒瓶，因此其可抵抗將在反應期間發展之少許壓力。使溶液在冰浴中冷卻，且逐滴添加1.1毫升氯化乙醯，歷經數分鐘期間。一旦添加完成，立即將混合物攪拌過夜，同時溫熱至室溫。使溶劑蒸發至乾涸，並使殘留物溶於MeOH中之7N NH3 內，且在密封管中於60℃下加熱2.5小時。使溶劑蒸發至乾涸，並使殘留物藉RP-HPLC純化，提供31毫克12 。LCMS：340.2(MH+ )
實例13 與14 4-[(2,3-二氫-1-亞胺基-1h-異吲哚-5-基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇(13 ) 2,3-二氫-1-亞胺基-n-[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-1h-異吲哚-5-胺(14 )
將2-甲基-4-硝基苯甲腈(10克，61.7毫莫耳)、N-溴基琥珀醯亞胺(13.2克(74.17毫莫耳，1.2當量))及偶氮雙異丁腈(AIBN)(2.0克，12.18毫莫耳，0.2當量)在300毫升CCl4 中之經脫氣溶液，於回流下加熱3天。在蒸發溶劑後，使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以NaHCO3 水溶液、Na2 S2 O3 水溶液、鹽水洗滌2x，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，且藉層析使用己烷中之15%醋酸乙酯純化，提供11.7克2-溴基甲基-4-硝基苯甲腈。
將上述產物、亞胺基二羧酸二-第三-丁酯(13.8克，63.5毫莫耳，1.3當量)、碳酸鉀(13.3克，97.7毫莫耳，2當量)及碘化四丁基銨(1.8克，4.87毫莫耳，0.1當量)在150毫升DMF中之混合物於室溫下攪拌過夜，以水稀釋，並以醚萃取3x。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，且藉急驟式層析，使用己烷中之15%醋酸乙酯純化，提供14.4克P18 。
將P18 (3.3克)與10% Pd-C(330毫克)在各30毫升THF與甲醇中之懸浮液於氫氣瓶下攪拌過夜。藉由經過矽藻土墊過濾而移除觸媒；使濾液濃縮，並藉急驟式層析，使用己烷中之30%醋酸乙酯純化，提供2.1克P19 。
使P19 (300毫克，0.795毫莫耳)、P15 (190毫克(0.81毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(23毫克，0.04毫莫耳，5莫耳%)、(±)BINAP(74毫克，0.119毫莫耳，15莫耳%)及第三-丁醇鈉(115毫克，1.20毫莫耳，1.5當量)在5毫升甲苯中之混合物，於密封管中以氬起泡，並在油浴中於110℃下加熱過夜。以NH4 Cl水溶液使混合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉急驟式層析，使用己烷中之30%醋酸乙酯純化，提供132毫克P20 。
步驟4
將P20 (80毫克，0.18毫莫耳)與碘化四丁基銨(14毫克，0.038毫莫耳，0.2當量)在2毫升47%氫碘酸水溶液中之混合物，於微波反應容器中使用渦動混合激烈攪拌。將此容器加蓋，然後在微波反應器中於100℃下加熱30分鐘。使混合物蒸發至乾涸，接著以乙醇蒸發兩次。使殘留物藉RP-HPLC純化，提供20毫克13 與44毫克14 。LCMS對13 ：333.2(MH+ )；LCMS對14 ：346.2(MH+ )
實例15 4-[(6-氯基-2,3-二氫-1-亞胺基-1h-異吲哚-5-基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
於P19 (950毫克，2.73毫莫耳)在10毫升異丙醇中之溶液內，在60℃下，添加N-氯基琥珀醯亞胺(400毫克，2.99毫莫耳，1.1當量)。將混合物於回流下加熱1.5小時，在室溫下留置過夜，濃縮，並以醋酸乙酯稀釋。將溶液以水、鹽水洗滌2x，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉急驟式層析，使用己烷中之40%醋酸乙酯純化，提供319毫克P21 與288毫克P22 。
使用類似P19 之轉變成13 之程序，15 係得自P21 。LCMS：366.2(MH+ )
實例16 6-氯基-2,3-二氫-1-亞胺基-n-[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-1h-異吲哚-5-胺
使用類似P19 之轉變成P20 之程序，P23 係得自P21 。
將20毫克P23 之溶液與各0.5毫升三氟醋酸與二氯甲烷於室溫下一起攪拌2小時。使其濃縮，並藉RP-HPLC純化，獲得15毫克16 。LCMS：380.2(MH+ )
實例17 4-[(4-氯基-2,3-二氫-1-亞胺基-1h-異吲哚-5-基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
使用類似P19 之轉變成13 之程序，17 係得自P22 。LCMS：366.2(MH+ )
實例18 4-[6-[(2,3-二氫-1-亞胺基-1h-異吲哚-5-基)胺基]-5-羥基-4-嘧啶基]苯甲酸
P24 係使用類似P15 之製備之程序，製自3,5-二氯-5-甲氧基嘧啶與4-(第三-丁氧羰基)苯基二羥基硼烷。
使P19 (300毫克，0.795毫莫耳)、P24 (255毫克，0.795毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(23毫克，0.04毫莫耳，5莫耳%)、BINAP(74毫克，0.119毫莫耳，15莫耳%)及第三-丁醇鈉(115毫克，1.20毫莫耳，1.5當量)在5毫升甲苯中之混合物，於密封管中以氬起泡，並在油浴中於110℃下加熱約20小時。以NH4 Cl水溶液使混合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉急驟式層析，使用己烷中之30%醋酸乙酯純化，提供72毫克P25 與151毫克P26 。
將100毫克P25 、150毫克P26 及30毫克碘化四丁基銨在3毫升濃氫碘酸中之混合物，於微波反應器中，在130℃下加熱30分鐘。將產物過濾，獲得120毫克固體，其在分析時顯示不完全反應。使其再一次溶於2毫升濃氫碘酸中，並與20毫克碘化四丁基銨於130℃下再加熱30分鐘。將固體過濾，以水、醚洗滌，且在真空烘箱中乾燥，提供52毫克18 ，為氫碘酸鹽。LCMS：362.2(MH+ )
實例19 5-[[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-2-吡啶甲腈
於P15 (500毫克，2.13毫莫耳)與3-胺基-6-氰基吡啶(330毫克，2.77毫莫耳，1.3當量)在10毫升DMF中之溶液內，在室溫下，添加氫化鈉在礦油中之60%懸浮液(430毫克，10.75毫莫耳，5當量)，並於室溫下攪拌2小時。藉由添加NH4 Cl水溶液使其淬滅，且以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉層析使用二氯甲烷中之20%醋酸乙酯純化，提供510毫克19 。LCMS：318.2(MH+ )
實例20 5-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-2-吡啶甲腈
使用類似1 之轉變成2 之程序，使19 轉變成20 。LCMS：304.2(MH+ )
實例21 5-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-2-吡啶羧醯亞胺醯胺
使用類似P17 之轉變成12 之程序，使20 轉變成21 。LCMS：321.2(MH+ )
實例22-29
使用類似上文所述之程序，製成下列實例。
實例30 1-胺基-n-[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-6-異喹啉甲胺
於50毫克1 在3毫升DMF中之溶液內，添加44毫克6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺與59毫克碳酸鉀，並將混合物在氮氣下攪拌16小時，然後，溫度升高至60℃。十天後，將反應混合物傾倒至水上，且以醋酸乙酯萃取三次。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，產生30毫克30 。LCMS：372.2(MH+ )
實例31 3-氯基-4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]氧基]苯甲腈
將P15 (500毫克，2.14毫莫耳)、3-氯基-4-羥基苯甲腈(400毫克，2.60毫莫耳，1.2當量)、碘化四丁基銨(480毫克，1.30毫莫耳，0.6當量)及碳酸鉀(350毫克，2.57毫莫耳，1.2當量)在10毫升DMSO中之混合物，於密封管中，在130℃下加熱2小時。將其以醋酸乙酯稀釋，以水、鹽水洗滌3x，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉層析使用己烷中之15%醋酸乙酯純化，提供370毫克P27 。
使用類似1 之轉變成2 之程序，31 係得自P27 。LCMS：338.2(MH+ )
實例32 3-氯基-4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]氧基]苯羧醯亞胺醯胺
使用類似P17 之轉變成12 之程序，32 係得自31 。LCMS：355.2(MH+ )
實例33 4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]氧基]苯羧醯亞胺醯胺
於4-氰基酚(400毫克，3.36毫莫耳)在10毫升THF中之溶液內，在室溫下，添加第三-丁醇鉀(380毫克，3.39毫莫耳，1.2當量)，並攪拌20分鐘。於其中添加4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶(500毫克，2.79毫莫耳)，且在室溫下攪拌3天。藉由添加NH4 Cl水溶液使其淬滅，並以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，且藉急驟式層析，使用己烷中之20%醋酸乙酯純化，提供175毫克P28。
使用類似P11 之轉變成4 之程序，33 係得自P28 。LCMS：321.2(MH+ )
實例34 2,3-二氫-5-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-1h-異吲哚-1-酮
將2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(3.5克，18.19毫莫耳)、N-溴基琥珀醯亞胺(3.9克，21.91毫莫耳，1.2當量)及過氧化二苯甲醯(3.63毫莫耳，0.2當量)在100毫升CC14中之經脫氣溶液於回流下加熱4小時。使其濃縮至乾涸，溶於醚中，以水、Na2 S2 O3 水溶液、鹽水洗滌2x，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉層析使用己烷中之15%醋酸乙酯純化，提供4.11克2-溴基甲基-4-硝基苯甲酸甲酯。
於上述產物在40毫升DMF中之溶液內，在室溫下，添加2,4-二甲氧基苄胺(2.7毫升，17.98毫莫耳，1.2當量)、碳酸鉀(4.1克，30.12毫莫耳，2當量)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將其以醋酸乙酯稀釋，以水、1N HCl、鹽水洗滌2x，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，且藉層析使用二氯甲烷中之5%醋酸乙酯純化，提供2.43克P29 。
步驟2
將500毫克P29 與100毫克10% Pd-C在15毫升乙醇與10毫升THF中之混合物於氫氣瓶下攪拌1小時。使其經過矽藻土墊過濾，並濃縮，提供440毫克P30 。
使用類似P15 之轉變成19 之程序，使P15 轉化成P31 。
將220毫克P31 在5毫升95:5 TFA-水混合物中之溶液，於微波反應器中，在120℃下加熱20分鐘。使其濃縮，並以NaHCO3 水溶液稀釋。將固體過濾，以水、醚洗滌，且在真空烘箱中乾燥，提供200毫克P32 。
使用類似1 至2 之製備之程序，34 係得自P32 。LCMS：333.2(MH+ )
實例35 2,3-二氫-6-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-1h-異吲哚-1-酮
使用類似P19 之轉變成P20 之程序，使市購可得之6-胺基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮與P15 偶合，獲得P33 。
將P33 (28毫克，0.081毫莫耳)、碘化四丁基銨(6毫克，0.2當量)在1毫升濃氫碘酸中之混合物，於微波反應器中，在130℃下加熱30分鐘。使混合物濃縮，並藉RP-HPLC純化，提供11毫克35 。LCMS：333.2(MH+ )
實例36 4-[(4-乙烯基苯基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
於二碳酸二-第三-丁酯(4.9克，22.45毫莫耳，1.5當量)在30毫升THF中之溶液內，在室溫下，添加(R)-α-甲基-4-硝基苄基胺鹽酸鹽(3.0克，14.81毫莫耳)，接著為30毫升1N NaOH水溶液。將混合物激烈攪拌2小時，以水稀釋，並以醚萃取3x。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供5.50克(S)-1-(4-硝基苯基)乙基胺基甲酸第三-丁酯。
將2.7克上述產物與500毫克10% Pd-C在各25毫升THF與EtOH中之混合物於氫氣瓶下攪拌過夜。使混合物經過矽藻土墊過濾，濃縮，並藉層析使用30%醋酸乙酯純化，提供1.05克P34 。
使用類似P15 之轉變成19 之程序，P35 係得自P34 與P15 。
當使P35 接受類似1 之轉變成2 之反應條件時，獲得36 。LCMS：304.2(MH+ )
實例37 4-[[4-(胺基甲基)苯基]胺基]-2-環丙基-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇步驟1
於17毫升甲醇鈉在甲醇中之30重量%溶液內，在0℃下，分次添加3.65毫升甲氧基丙二酸二甲酯與3.34克環丙烷羧甲脒鹽酸鹽。30分鐘後，將混合物加熱至回流，歷經1.5小時，然後冷卻至室溫。16小時後，使混合物冷卻至0℃，並以8毫升濃HCl水溶液使反應淬滅。使白色沉澱物藉真空過濾濃縮，接著在真空烘箱中於50℃下乾燥過夜。獲得3.76克P36 。
於4毫升甲苯中之3.76克P36 內，添加3.2毫升三乙胺，並在接近回流下逐滴添加4.2毫升氯化磷醯。然後，將混合物加熱至回流，歷經2小時，接著冷卻至室溫，且將冰添加至此混合物中，將其攪拌，直到冰已熔解為止。分離液相，並將水相以甲苯萃取兩次。將合併之有機相以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，且蒸發至乾涸，產生3.85克P37 。
步驟3
使用類似實例3 之製備之程序，使P37 轉化成實例37 。LCMS：347.2(MH+ )
實例38 4-[[2-環丙基-5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]苯羧醯亞胺醯胺
使用類似實例4 之製備之程序，使P37 轉化成實例38 。LCMS：360.2(MH+ )
實例39 2-氟基-4-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基胺基)苯甲腈步驟1：-2-(苄氧基)丙二酸二甲酯
2-(苄氧基)丙二酸二甲酯係如Tetrahedron Asymmetry；12 (2001 )p271-277中所報告而合成。
步驟2：-5-(苄氧基)嘧啶-4,6-二醇
使2-(苄氧基)丙二酸二甲酯(16.1克，0.0675莫耳)溶於MeOH(27毫升)中，添加NaOMe(42.59毫升在MeOH中之30%溶液，3.5當量)，並使混合物冷卻至0℃。添加甲脒鹽酸鹽(5.68克，1.05當量)，且將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後於回流下2小時。在冷卻至0℃後，添加濃HCl(21毫升)，並藉過濾收集固體(以冷水3x20毫升洗滌)，而得15.14克標題化合物。
步驟3：-5-(苄氧基)-4,6-二氯嘧啶
使得自步驟2之化合物(15.14克，0.0694莫耳)溶於PhMe(70毫升)中，並添加Et3 N(10.72毫升，1.1當量)。將溶液加熱至80℃，且添加POCl3(13.93毫升，2.2當量)。一旦添加完成，立即將混合物在回流下加熱2小時。於冷卻至0℃後，以冰使混合物淬滅，且以EtOAc萃取。將EtOAc萃液以水、NaHCO3(飽和) 洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得12.78克標題化合物。
步驟4：-5-(苄氧基)-4-氯基-6-對-甲苯基嘧啶
使得自步驟3之化合物(12.78克，0.05莫耳)溶於(4:1:1)PhMe/H2 O/DME(111毫升)中。添加Pd(Ph3 P)4 (2.9克，0.05當量)、K2 CO3 及對-甲苯基二羥基硼烷(6.81克，1當量)，使混合物脫氣，並在100℃下加熱過夜。於冷卻至室溫後，使有機層藉矽膠層析純化(0-10% EtOAc在己烷中)，而得5.5克標題化合物。
步驟5：-4-(5-(苄氧基)-6-對-甲苯基嘧啶-4-基胺基)-2-氟基苯甲腈
使得自步驟4之化合物(0.3克，0.96毫莫耳)溶於DMF(4.83毫升)中，添加4-氰基-3-氟苯胺(0.131克，1當量)與NaH(0.155克在礦油中之60%分散液，4當量)。1小時後，LCMS顯示完全轉化，以NH4 C1(飽和) 使反應淬滅，並以EtOAc萃取。使萃液脫水乾燥，濃縮，且使殘留物藉矽膠層析純化(0-20%EtOAc在己烷中)，而得0.3克標題化合物。LCMS MH+ =411。
步驟6：-2-氟基-4-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基胺基)苯甲腈
使得自步驟5之化合物(0.3克，0.73毫莫耳)溶於(3:1)MeOH/THF(7.3毫升)中，添加10%鈀/碳(30毫克)，並將混合物放置在H2 (1大氣壓)下。1小時後，LCMS顯示反應已完成，藉過濾移除觸媒，且使混合物濃縮，而得200毫克標題化合物。LCMS=321.2(MH+ )
下列化合物係使用類似程序合成。
實例56 ：4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基胺基)-6-對-甲苯基嘧啶-5-醇
使實例39 (80毫克，0.25毫莫耳)溶於BuOH(1.67毫升)中，添加肼水合物(0.785，100當量)，並將混合物在120℃下加熱過夜。於冷卻至室溫後，使混合物濃縮，且藉C18 HPLC純化(89.95:9.95:0.1 H2 O：MeCN：HCO2 H-9.95:89.95:0.1 H2 O：MeCN：HCO2 H)，而得52毫克標題化合物。LCMS=333.2(MH+ )
實例57 ：4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基胺基)-6-(4-氯苯基)嘧啶-5-醇
實例57 係以類似前文所述之方式，自55 合成。LCMS=353.0(MH+ )
實例58 ：4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基胺基)-6-對-甲苯基嘧啶-5-醇
實例58 係以類似前文所述之方式，自46 合成。LCMS=353.0(MH+ )
實例59 ：4-(4-(胺基甲基)-3-氟苯基胺基)-6-對-甲苯基嘧啶-5-醇
使實例39 (0.047毫克，0.147毫莫耳)溶於THF(4.9毫升)中，於其中添加硼烷硫化二甲烷複合物(0.367毫升在THF中之2M溶液，5當量)，接著為三氟化硼醚化物(0.091毫升，5當量)。然後，將混合物在回流下加熱6小時，於冷卻至室溫後，添加6N HCl，並將混合物於回流下再加熱一小時，接著在減壓下濃縮。使殘留物藉C18 HPLC純化(89.95:9.95:0.1 H2 O：MeCN：HCO2 H-9.95:89.95:0.1H2 O：MeCN：HCO2 H)，而得25毫克標題化合物。LCMS=325.2(MH+ )。
下列化合物係使用類似程序，自適當起始物質合成。
實例63 ：2-氟基-4-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基胺基)苯甲醯胺
使實例39 (0.075毫克，0.234毫莫耳)溶於EtOH/THF之1:1混合物(3.9毫升)中。添加30% H2 O2 溶液(0.7毫升)，接著為3M NaOH(0.7毫升)，然後，將混合物攪拌4天。以稀HCl使混合物中和，以EtOAc洗滌，留下含水懸浮液。將水層過濾，並使固體乾燥，而得49毫克標題化合物。LCMS=339.2(MH+ )
實例64 ：4-(3-胺基苯并[d]異唑-6-基胺基)-6-對-甲苯基嘧啶-5-醇
步驟1：-2-氟基-4-((6-對-甲苯基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)嘧啶-4-基)((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)胺基)苯甲腈
使實例39 (100毫克，0.312毫莫耳)溶於DMF中，添加NaH(37.5毫克在礦油中之60%分散液，3當量)，10分鐘後，添加SEMCl(0.131毫升，2.4當量)，並將混合物攪拌過夜。以NH4 Cl(飽和) 使反應淬滅，且以EtOAc萃取。使萃液脫水乾燥，濃縮，並使殘留物藉矽膠層析純化(0-20%EtOAc在己烷中)，而得0.146克標題化合物。LCMS=581(MH+ )。
步驟2：-4-(3-胺基苯并[d]異唑-6-基胺基)-6-對-甲苯基嘧啶-5-醇
將丙酮肟(23.9毫克，1.3當量)與t-BuOK(36.7毫克，1.3當量)在DMF(1毫升)中一起混合，於攪拌30分鐘後，添加DMF(2毫升)中之得自步驟1之化合物(0.146，0.251毫莫耳)，並將所形成之混合物攪拌1小時。將混合物以EtOAc稀釋，且以H2 O/NH4 Cl(飽和) 洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使所形成之殘留物溶於1:1 1N HCl/EtOH中，並在80℃下加熱2.5小時。使混合物冷卻至室溫，以NaHCO3(飽和) 使反應淬滅，且以EtOAc萃取，使萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得31毫克標題化合物。LCMS=334.2(MH+ )
實例65 ：2-羥基-4-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基胺基)苯并醯亞胺醯胺 步驟1：-N6 -(5-甲氧基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基)苯并[d]異唑-3,6-二胺
標題化合物係使用前文所述之程序，自4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶合成。
步驟2：-2-羥基-4-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基胺基)苯并醯亞胺醯胺
使得自步驟1之產物(75毫克，0.216毫莫耳)溶於濃(47%)HI(水溶液) (2.16毫升)中，添加Bu4 I(16毫克，0.2當量)，並將混合物在130℃下於微波中加熱30分鐘。使混合物蒸發至乾涸，且自EtOH濃縮(x2)。使殘留物藉C18 HPLC純化(89.95:9.95:0.1 H2 O：MeCN：HCO2 H-9.95:89.95:0.1 H2 O:MeCN:HCO2 H)，而得25毫克標題化合物。LCMS=336.2(MH+ )
實例66 ：4-(苯并[d]唑-6-基胺基)-6-對-甲苯基嘧啶-5-醇 步驟1：-N-(5-(苄氧基)-6-對-甲苯基嘧啶-4-基)苯并[d]唑-6-胺
使5-(苄氧基)-4-氯基-6-對-甲苯基嘧啶(50毫克，0.161毫莫耳)溶於PhMe中，於其中添加苯并[d]唑-6-胺(23.7毫克，1.1當量)、Pd(dba)2 (4.6毫克，0.05當量)、t-BuONa(31毫克，2當量)及(±)-BINAP(15毫克，0.15當量)。使混合物脫氣，並在115℃下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，且以H2 O洗滌。製備型TLC係獲得17毫克標題化合物。
步驟2：-4-(苯并[d]唑-6-基胺基)-6-對-甲苯基嘧啶-5-醇
使化合物P44 (17毫克，0.042毫莫耳)溶於MeOH(4毫升)中，添加10%鈀/碳(5毫克)，並將混合物放置在H2 (1大氣壓)下。1.5小時後，LCMS顯示反應已完成，藉過濾移除觸媒，且使混合物濃縮，獲得10毫克標題化合物。LCMS=319.2(MH+ )
實例67 ：-4-(6-氯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基胺基)-6-對-甲苯基嘧啶-5-醇
實例67 係以類似66 之方式，使用6-氯基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺合成。LCMS=352.2(MH+ )
實例68 4-[[4-(1(S)-胺基乙基)苯基]胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
使用類似P19 之轉變成P20 之程序，使P34 與P40 偶合。
將80毫克P45 與12毫克10% Pd-C在5毫升醋酸乙酯中之懸浮液於氫氣瓶下攪拌2小時，此時，添加另外10毫克觸媒，並再攪拌2小時。使其經過矽藻土墊過濾，及濃縮，提供60毫克P46 。
將60毫克P46 在各1毫升TFA與DCM中之溶液於0℃下攪拌1.5小時，濃縮，然後添加醚中之HCl，提供58毫克68 。LCMS：321.2(MH+ )
實例69 4-[[4-(1(R)-胺基乙基)苯基]胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
P47 係使用類似P34 之製備之程序製成，且使用類似68 之製備之程序轉化成69 。LCMS：321.2(MH+ )
實例70 4-[[6-(胺基甲基)-3-吡啶基]胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
使用類似19 之製備之程序，使P40 轉化成P48 。
將350毫克P48 與60毫克10% Pd-C在各5毫升THF與MeOH中之懸浮液於氫氣瓶下攪拌。3小時後，添加另外50毫克觸媒，並將混合物攪拌過夜。使其經過矽藻土墊過濾，濃縮，且藉RPHPLC純化，提供51毫克70 。LCMS：308.2(MH+ )
實例71 4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]苯甲醯胺
將2 (90毫克，0.30毫莫耳)與KOH(85毫克，1.52毫莫耳，5當量)在各1毫升THF、MeOH及水中之混合物，於密封管中，在110℃下攪拌過夜。使混合物藉RP-HPLC純化，提供18毫克71 。LCMS：321.2(MH+ )
實例72 4-[[4-(胺基甲基)苯基]胺基]-6-(3-甲基苯基)-5-嘧啶醇
於4-胺基苯甲腈(3.0克，11.76毫莫耳)在30毫升DMF中之溶液內，在室溫下，添加氫化鈉在礦油中之60%懸浮液，並攪拌10分鐘。使其冷卻至0℃，然後以一份添加P39 。將混合物於室溫下攪拌1小時，以NH4 Cl水溶液使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取3x。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉急驟式層析，使用1:1:3醋酸乙酯-二氯甲烷-己烷純化，提供820毫克P49 。
P50 係使用類似1 之製備之程序，製自P49 與間-甲苯基二羥基硼烷。
將75毫克P50 、~75毫克Ra-Ni及10毫克10% Pd-C在3毫升於甲醇溶液中之7N NH3 內之混合物，在氫氣瓶下攪拌1小時。將其過濾，濃縮，並藉RP-HPLC純化，提供24毫克72 。LCMS：307.2(MH+ )
下列實例係以類似方式製成。
實例77 2,3-二氫-5-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-1h-茚-1-酮
將化合物P40 (34毫克，0.11毫莫耳)、5-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(29毫克，0.20毫莫耳)、碳酸銫(89毫克，0.27毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (9毫克，0.01毫莫耳)及外消旋BINAP(8毫克，0.01毫莫耳)在甲苯(1毫升)中合併。將混合物以氮滌氣，並於130℃下攪拌16小時。將混合物過濾，以EtOAc洗滌，及在真空中濃縮。將殘留物於矽膠藥筒上分離(以DCM中之丙酮(0→20%)溶離)，而得化合物P51 ，為黃褐色固體(26毫克，56%產率)。
將化合物P51 於MeOH中之10% Pd/C上，在氫大氣下，於室溫下攪拌2小時。將混合物過濾，並在真空中濃縮，而得化合物77 ，為黃色固體(100%)。LCMS：332.2(MH+ )。
實例78 4-[(2,3-二氫-1-羥基-1h-茚-5-基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
使酮77 以習用方式，使用NaBH4 ，在MeOH中，於室溫下還原，獲得醇78 ，為黃色固體。LCMS：334.2(MH+ )。
實例79 (1E)-2,3-二氫-5-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-1h-茚-1-酮肟
將酮78 以習用方式，使用羥胺鹽酸鹽，在吡啶中，於室溫下處理，獲得肟79 ，為黃色固體。LCMS：347.2(MH+ )。
實例80 4-[(1-胺基-2,3-二氫-1h-茚-5-基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
將化合物P51 (13毫克，0.031毫莫耳)與醋酸銨(0.10克，1.4毫莫耳)，在i-PrOH(1.5毫升)中，於室溫下攪拌1小時。添加氰基硼氫化鈉(11毫克，0.18毫莫耳)，並在100℃下加熱4小時。以飽和NH4 Cl使混合物淬滅，且以DCM洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。將殘留物於製備型TLC板上分離(5% 2N NH3 /MeOH在DCM中)，而得化合物P52 ，為透明樹脂。
步驟2
以如化合物77 之製備之類似方式，使化合物P52 轉化成化合物80 。LCMS：333.2(MH+ )。
實例81 4-[(1-胺基-6-異喹啉基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
以如化合物P51 之製備之類似方式，使用苯胺P53 (如WO 2007002313中所示製成)，使化合物P40 轉化成化合物P54 。
以如化合物77 自P51 之製備之類似方式，使化合物54 轉化成化合物55 。
將化合物P55 以三氟醋酸，在DCM中，於室溫下去除保護。在真空中濃縮，接著以逆相HPLC純化，獲得化合物81 甲酸酯，為黃色固體。LCMS：344.2(MH+ )。
實例82 4-[(1-胺基-5-氯基-6-異喹啉基)胺基]-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
將化合物P53 (0.10克，0.26毫莫耳)與N-氯基琥珀醯亞胺(0.038克，0.28毫莫耳)在DMF(2毫升)中於室溫下攪拌2小時。使混合物在真空中濃縮。將殘留物於矽膠藥筒上分離(以己烷中之EtOAc(0→50%)溶離)，而得化合物P54 (0.06克)。
以如化合物81 自P53 之製備之類似方式，使化合物P54 轉化成化合物82 。LCMS：378.2(MH+ )。
實例83 4-[(1-胺基-6-異喹啉基)胺基]-6-(4-氯苯基)-5-嘧啶醇
使用類似P40 之轉變成P51 之程序，使P53 與P39 偶合，獲得P55 。
藉由習用Suzuki偶合方法，使化合物P55 轉化成化合物P56 。
以如化合物81 自P54 之製備之類似方式，使化合物P55 轉化成化合物83 。LCMS：364.2(MH+ )。
下列化合物係使用上述方法，並使用適當二羥基硼烷，製自化合物P55 ：
製備實例 P57
於2-(苄氧基)丙二酸二甲酯(7.0克，29毫莫耳)在MeOH(27毫升)中之溶液內，在0℃下，分次添加NaOMe(5.5克，0.10莫耳)，歷經大約10分鐘。然後分次添加第三-丁基脲胍鹽酸鹽(4.23克，31毫莫耳)，歷經大約15分鐘，並將所形成之混合物於0℃下攪拌30分鐘。將混合物以回流冷凝管固定，加熱至85℃，且攪拌3.5小時。使混合物冷卻至0℃，以濃HCl(~10毫升)處理，並攪拌15分鐘。使所形成之黃色固體經過中等玻璃燒結漏斗濾出，且以冷水(3 x 15毫升)洗滌。使固體在真空烘箱中於35℃下乾燥12小時，而得5.8克(73%產率)灰白色固體，使用之而無需進一步純化。LC-MS：M+H=275.2
製備實例 P58
利用製備實例2中所述之程序，將2-(苄氧基)丙二酸二甲酯(7.0克，29毫莫耳)以NaOMe(5.5克，0.10莫耳)與環己基羧甲脒鹽酸鹽(5.0克，31毫莫耳)處理，而得7.0克(79%產率)淡黃色固體，使用之而無需進一步純化。LC-MS：M+H=301.2。
製備實例 P59
於P57 (5.7克，20.7毫莫耳)在甲苯(40毫升)中之溶液內，添加Et3 N(3.2毫升，22.8毫莫耳)。將混合物以回流冷凝管固定，並加熱至100℃。逐滴添加POCl3 (4.3毫升，46毫莫耳)，歷經五分鐘，且將混合物加熱至125℃。將混合物攪拌2.5小時，冷卻至0℃，及以冰(~20克)處理。將混合物攪拌20分鐘，同時溫熱至室溫。分離液層，並以甲苯(2 x 15毫升)萃取水層。將有機層合併，且以飽和NaHCO3 水溶液(1 x 20毫升)與鹽水(1 x 20毫升)相繼洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得5.1克(79%產率)橘色油，使用之而無需進一步純化。LC-MS：M+H=311.1。
製備實例 P60
利用製備實例P59 中所述之程序，P58 (5.7克，19毫莫耳)以Et3 N(2.9毫升，21毫莫耳)與POCl3 (4.0毫升，42.0毫莫耳)之處理係獲得5.0克(78%產率)黃色半固體，使用之而無需進一步純化。LC-MS：M+H=337。
製備實例 P61
標題化合物係根據US2005/046652中所述之程序製成。
製備實例 P62
使用類似P15 之製備之程序，製備實例P62-P64 係經由使適當嘧啶氯化物與對-甲苯基二羥基硼烷偶合而製成。
實例86 4-[[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
於P15 (0.14克，0.60毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之溶液內，在室溫下添加Et3 N(0.42毫升，3毫莫耳)，接著為4-胺基-1-Boc六氫吡啶(0.18克，0.89毫莫耳)。將混合物以冷凝器固定，並加熱至115℃。將混合物攪拌14小時，此時，添加另一份胺(100毫克，0.5毫莫耳)，並攪拌8小時。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且置於高真空下。使粗製物質藉製備型薄層層析法純化，以30:1 CH2 Cl2 /MeOH溶離，而得0.16克(67%產率)86 。LCMS=399.2(MH+ )
基本上藉由實例86 中所述之相同程序，僅取代表2之胺類，並與氯化物P15 或P64 反應。
實例90 4-(4-甲基苯基)-6-(4-六氫吡啶基胺基)-5-嘧啶醇
於得自實例1之5-甲氧基嘧啶(0.13克，0.33毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.5毫升)中之溶液內，在0℃下逐滴添加BBr3 (1.49毫升，在CH2 Cl2 中之1.0M溶液)。使混合物溫熱至室溫，並攪拌14小時，此時，將混合物以H2 O(3毫升)處理。將混合物攪拌30分鐘，且濾出所形成之固體，並置於高真空下。使粗製物質藉逆相HPLC純化(C18管柱：95:5 H2 O：CH3 CN(具有0.1% TFA)至90:10 CH3 CN：H2 O)，而得84毫克(70%產率)淡橘色固體，為TFA鹽。LC-MS：M+H(-TFA)=285.2。
實例 91-99
基本上藉由製備實例6中所述之相同程序，僅取代先質加成物，製成表3中之其相應之產物：
製備實例P66
於4-胺基苯甲腈(97毫克，0.82毫莫耳)在THF(4.5毫升)中之溶液內，在0℃下，添加NaH(78毫克，3.27毫莫耳)，並將混合物攪拌15分鐘。以一份添加P59 (0.30克，0.82毫莫耳)，且將混合物於室溫下攪拌12小時。使混合物冷卻至0℃，並以水(3毫升)處理，接著以EtOAc(9毫升)稀釋。分離液層，且以EtOAc(2 x 9毫升)萃取水層，並合併有機層。將有機層以鹽水(1 x 5毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，使用CH2 Cl2 /MeOH之50:1混合物作為溶離劑，而得0.27克(73%產率)標題化合物，為黃色固體。LC-MS：M+H=449.2。
製備實例P67、P68
基本上藉由製備實例P66 中所述之相同程序，惟利用所指示之氯基加成物，製成表4中之產物：
實例94 N-[5-甲氧基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]-7-異喹啉胺
使用類似關於P66 所概述之程序，將7-胺基喹啉(0.15克，1.05毫莫耳)以NaH(0.18克，4.4毫莫耳)，在P15 (0.30克，1.2毫莫耳)存在下處理，而得0.20克(59%產率)橘色固體。LC-MS：M+H=343.2。
實例95 4-[[2-環己基-5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]苯甲腈
於P68 (0.43克，0.91毫莫耳)在MeOH/THF(2:1；總計25毫升)中之溶液內，在室溫下添加10% Pd/C(40毫克)。使混合物脫氣，並以N2 充填，接著重複此程序，惟以H2 充填。將混合物於H2 氣瓶下攪拌1小時，且經過矽藻土墊過濾。將矽藻土墊以MeOH/THF(4:1；總計100毫升)洗滌，並使所形成之濾液在減壓下濃縮，且放置在高真空下，而得0.35克(99%產率)淡黃色固體。LC-MS：M+H=385.2。使用此物質，無需進一步純化。
實例96 4-[[2-(1,1-二甲基乙基)-5-羥基-6-(4-甲基苯基)-4-嘧啶基]胺基]苯甲腈
使用實例95 中所概述之程序，使P66 (0.43克，0.96毫莫耳)轉化成0.33克(99%產率)標題化合物，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。LC-MS：M+H=359.5。
實例97 4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基]胺基]苯甲腈
P67 (0.20克，0.52毫莫耳)在關於實例90 之製備所列示條件下之處理係產生80毫克(41%產率)標題化合物，為黃色固體。LC-MS：M+H=379.2。
實例98 4-[[4-(胺基甲基)苯基]胺基]-2-環己基-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
於裝有MeOH(5毫升)中之7M NH3 內之95 (0.10克，0.26毫莫耳)之壓力瓶中，在室溫下添加H2 O中之50%阮尼Ni(~4毫升)。使混合物在50 psi之H2 下振盪3小時，並以N2 沖洗。使混合物經過矽藻土墊過濾，將其以MeOH中之7M NH3 (50毫升)大量洗滌。使濾液在減壓下濃縮，且置於高真空下。使粗製物質藉逆相HPLC純化(C18管柱：95:5 H2 O：CH3 CN(具有0.1% TFA)至90:10 CH3 CN：H2 O)，在HCl處理後，獲得110毫克(70%產率)淡橘色固體，為單鹽酸鹽。LC-MS：M+H=285.2。
基本上藉由實例98 中所述之相同程序，僅取代先質腈類，製成表5中之化合物：
實例101-102 4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基]胺基]苯甲醯胺(101 ) 4-[[5-羥基-6-(4-甲基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基]胺基]苯羧醯亞胺醯胺(102 )
於裝有MeOH(2毫升)中之97 (50毫克，0.07毫莫耳)之耐壓管內，在0℃下逐滴添加AcCl(2毫升)。將此管件滌氣至N2 ，加蓋，並於室溫下攪拌12小時。使混合物在減壓下濃縮，且放置在高真空下，以移除微量揮發性物質。使粗製醯亞胺酸酯產物溶於MeOH中之7M NH3 (10毫升)內，轉移至耐壓管。將此管件加蓋，並攪拌72小時。在減壓下濃縮溶液，且使粗製混合物藉逆相HPLC純化，在HCl處理(LC-MS=M+H(-HCl)=396.2)後，獲得3毫克(11%產率)醯胺101 (LC-MS=M+H=397)與50毫克(87%產率)脒102 ，為單鹽酸鹽。
基本上藉由實例101-102 中所述之相同程序，僅取代先質腈類，製成表6中之化合物：
實例106 4-(7-異喹啉基胺基)-6-(4-甲基苯基)-5-嘧啶醇
94 (0.20克，0.50毫莫耳)在關於實例90 之製備所概述之反應條件下之處理係獲得25毫克(16%產率)標題化合物，為褐色固體。LC-MS：M+H=329.2。
實例107 2-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯亞胺醯胺 步驟1：5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-甲腈P69 之製備
於4-氯基-5-甲氧基-6-對-甲苯基嘧啶P5 (100毫克，0.43毫莫耳)在DMF(2毫升)與NMP(0.5毫升)中之溶液內，添加三乙二胺(62毫克，0.55毫莫耳)與氰化鉀(55毫克，0.85毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加二氯甲烷與1N鹽酸。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。使有機溶劑於減壓下蒸發。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，而得所要之5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-甲腈P69 (70毫克，0.33毫莫耳)。
步驟2：5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸P70 之製備
於5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-甲腈P69 (360毫克，1.71毫莫耳)中，添加水(20毫升)與濃硫酸(20毫升)。將反應混合物在回流下加熱4小時。將反應混合物傾倒至冰上。過濾沉澱物，並以水洗滌。使固體產物於減壓下乾燥，而得所要之5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸P70 (210毫克，0.91毫莫耳)。步驟3：5-(苄氧基)-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸苄酯P71 之製備
於5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸P70 (40毫克，0.17毫莫耳)在無水DMF(2毫升)中之溶液內，添加第三-丁醇鉀(39毫克，0.35毫莫耳)與溴化苄(44毫克，0.26毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使有機溶劑於減壓下蒸發，添加醋酸乙酯與1N鹽酸。將有機層以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥。使有機溶劑在減壓下蒸發。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，而得所要之5-(苄氧基)-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸苄酯P71 (50毫克，0.12毫莫耳)。
步驟4：5-(苄氧基)-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸P72 之製備
於5-(苄氧基)-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸苄酯P71 (90毫克，0.22毫莫耳)在甲醇(5毫升)中之溶液內，添加氫氧化鋰單水合物(46毫克，1.10毫莫耳)。將反應混合物在微波反應器中於90℃下加熱10分鐘。使有機溶劑在減壓下蒸發。添加醋酸乙酯與1N鹽酸。將有機層以水與飽和鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。使有機溶劑於減壓下蒸發。使固體產物在減壓下乾燥，而得所要之5-(苄氧基)-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸P72 (70毫克，0.22毫莫耳)。
步驟5：2-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈P73 之製備
於5-(苄氧基)-6-對-甲苯基嘧啶-4-羧酸P72 (80毫克，0.25毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加3,4-二胺基苯甲腈(40毫克，0.30毫莫耳)、HATU(124毫克，0.33毫莫耳)及二異丙基乙胺(48毫克，0.37毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使有機溶劑於減壓下蒸發。添加醋酸乙酯與1N鹽酸。將有機層以水與飽和鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下蒸發有機溶劑。使中間物藉急驟式管柱層析純化。使中間物溶於醋酸(5毫升)中，並在微波反應器中於160℃下加熱1小時。使有機溶劑在減壓下蒸發。添加三氟醋酸(5毫升)，且將溶液於微波反應器中在120℃下加熱30分鐘。於減壓下蒸發有機溶劑，使粗產物藉RP-HPLC純化，而得所要之2-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈P73(16毫克，0.049毫莫耳)。
步驟6：2-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯亞胺醯胺P74 之製備
於2-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈P73 (16毫克，0.049毫莫耳)在無水乙醇(2毫升)中之已在冰浴中冷卻之溶液內，添加氯化乙醯(2毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。在減壓下蒸發有機溶劑。將甲醇性氨溶液(7N，5毫升)添加至中間物中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。於減壓下蒸發有機溶劑。使粗產物藉RP-HPLC純化，而得所要之2-(5-羥基-6-對-甲苯基嘧啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧醯亞胺醯胺107 (3毫克，0.0087毫莫耳)。LCMS：345(MH+ )
實例108 2-(5-羥基-6-苯基-4-嘧啶基)-1h-苯并咪唑-6-羧醯亞胺醯胺
實例107 係使用類似106 之製備之程序製成。
LSMS：331(MH+ )
下列化合物係使用類似程序，自適當起始物質合成。
利用性
本發明化合物為IXa因子之抑制劑，並可作為抗凝血劑使用，於哺乳動物中治療或預防血栓性插塞病症(意即IXa因子有關聯之病症)。一般而言，血栓性插塞病症為因血凝塊所造成之循環疾病(意即，涉及纖維蛋白形成、血小板活化作用及/或血小板凝集之疾病)。
於本文中使用之"血栓性插塞病症"一詞包括動脈心血管血栓性插塞病症、靜脈心血管或腦血管血栓性插塞病症，及在心室中之血栓性插塞病症。於本文中使用之"血栓性插塞病症"一詞亦包括特定病症，選自但不限於不安定絞痛或其他急性冠狀徵候簇、首次或復發心肌梗塞、絕血性猝死、短暫絕血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟插塞、肺插塞及由於以下所造成之血栓形成，(a)彌補瓣膜或其他植入物，(b)留駐在內之導管，(c)血管支架，(d)心與肺分流，(e)血液透析，或(f)其他程序，其中血液係曝露至會促進血栓形成之人工表面。應注意的是，血栓形成係包括閉塞(例如分流後)與再閉塞(例如經皮經管腔冠狀血管造形術期間或之後)。
血栓性插塞病症可由於一些症狀所造成，包括但不限於動脈粥瘤硬化、手術或手術併發症、長期固定化作用、動脈纖維顫動、先天性插塞質、癌症、糖尿病、藥療法或激素之作用及懷孕之併發症。本發明化合物之抗凝血作用咸認係由於抑制涉及凝血階式反應及/或接觸活化系統之絲胺酸蛋白酶所致，更明確言之，係為抑制凝血因子：XIa因子、VIIa因子、IXa因子、Xa因子、血漿激肽釋放酶或凝血酶。
本發明化合物亦為血漿激肽釋放酶之抑制劑，並可作為消炎劑使用，以治療或預防與接觸活化系統之活化作用有關聯之疾病(意即，血漿激肽釋放酶有關聯之病症)。一般而言，接觸活化系統病症係為因血液在人造表面上之活化作用所造成之疾病，該表面包括彌補瓣膜或其他植入物、留駐在內之導管、血管支架、心肺分流、血液透析、微生物(例如細菌、病毒)或其他程序，其中血液係曝露至會促進接觸活化作用、血凝塊(意即涉及纖維蛋白形成、血小板活化作用及/或血小板凝集之疾病)之人造表面。其亦包括系統炎性回應徵候簇、敗血病、急性呼吸困難徵候簇、遺傳性血管神經性水腫或其他接觸活化成份或其抑制劑(血漿激肽釋放酶、XIIa因子、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制劑)之遺傳或後天缺乏。其亦可包括關節、血管或其他哺乳動物器官之急性與慢性發炎。
本發明化合物作為凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血漿激肽釋放酶或凝血酶之抑制劑之有效性，可個別使用有關聯之經純化絲胺酸蛋白酶，與適當合成受質測定。色原質或螢光原受質藉由有關聯絲胺酸蛋白酶之水解速率，係於本發明化合物不存在與存在下度量。此受質之水解作用會造成釋出pNA(對硝基苯胺)，其以分光光度測定方式監測，藉由度量405毫微米下吸光率之增加，或釋出AMC(胺基甲基香豆素)，其係以螢光計量方式監測，藉由度量460毫微米下發射之增加，與380毫微米下之激發。於抑制劑存在下，在吸光率或螢光變化之速率上之降低，係為酵素抑制之指標。此種方法係為熟諳此藝者所已知。此項檢測之結果係以抑制常數Ki 表示。
XIa因子測定可在含有145 mM NaCl、5 mM KCl及0.1% PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)之50 mM HEPES緩衝劑中，於pH 7.4下施行。測定可使用經純化人類XIa因子，在最後濃度為75-200 pM下(Haematologic技術)，與合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)，在0.0002-0.00025 M之濃度下施行。在XIa因子檢測中測試之化合物，若其顯示Ki 等於或低於15 μM，則係被認為是活性的。較佳之本發明化合物係具有等於或低於1 μM之Ki 。更佳之本發明化合物係具有等於或低於0.1 μM之Ki 。又更佳之本發明化合物係具有等於或低於0.01 μM之Ki 。
VIIa因子測定可在0.005 M氯化鈣、0.15 M氯化鈉、含有0.5% PEG 8000之0.05 M HEPES緩衝劑中，於pH值7.4下施行。測定可使用經純化人類因子VIIa(Haematologic技術)或重組人類因子VIIa(Novo Nordisk)，於最後檢測濃度2-5 nM下，重組可溶性組織因子，在18-35 nM之濃度下，及合成受質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)，在0.001 M之濃度下施行。在VIIa因子檢測中測試之化合物，若其顯示Ki 等於或低於15 μM，則係被認為是活性的。
IXa因子測定係根據下述檢測程序施行：
緩衝劑：
50 mM Tris pH 8.0
5 mM CaCl2 ‧2H2 O
100 mM NaCl
15%體積/體積乙二醇
酵素：
人類血漿IXa因子(美國Diagnostica公司產物)
將酵素在緩衝劑中稀釋1:800，以達成0.0057微克/毫升工作儲備液，供使用於檢測中。藉由逆轉混合。
受質：
Spectrozyme IXa因子螢光原受質(美國Diagnostica公司)
受質(10微莫耳，經凍乾)係以1毫升水重製，而得10 mM儲備液。然後，將受質進一步在緩衝劑中稀釋至300 μM，供使用於檢測中。藉由逆轉混合。
在384井板中之程序：
添加10微升媒劑或化合物
添加10微升IXa因子酵素。
添加10微升螢光原受質。
將反應物在室溫下培養2小時。
以5微升50%醋酸使反應淬滅。
讀取螢光-吸收360毫微米；發射440毫微米
Xa因子測定係根據下述檢測程序施行：
緩衝劑：
20 mM Tris pH 8.0
2.5 mM CaCl2 ‧2H2 O
200 mM NaCl
酵素：
人類血漿Xa因子(美國Diagnostica公司)
使酵素再懸浮於水中，至80微克/毫升。
將酵素在緩衝劑中稀釋至0.133微克/毫升。藉由逆轉混合。
受質：
Spectrozyme IXa因子螢光原受質(美國Diagnostica公司)
以1毫升水重製，而得10mM儲備液。然後，將受質於緩衝劑中進一步稀釋至300 μM，供使用於檢測中。藉由逆轉混合。
在384井板中之程序：
添加10微升媒劑或化合物
添加10微升Xa因子酵素。
添加10微升螢光原受質。
將反應物在室溫下培養2小時。
以5微升50%醋酸使反應淬滅。
讀取螢光-吸收360毫微米；發射440毫微米
關於IXa與Xa因子之IC50測定係針對如下文所述之本發明化合物施行
IC50計算
化合物係在多重濃度下測試，於100 μM下開始，且在半對數間隔下降低。然後，化合物對各凝血因子之IC50值係使用ActivityBase(IDBS軟體)內之非線性曲線吻合軟體產生。經測試之各化合物係在至少2個各別檢測(每個實驗4份複製)中測試。所獲得之最後IC50值係表示所有測定之平均。
於一項具體實施例中，本發明化合物具有IXa因子IC50 (nM；毫微莫耳濃度)數值範圍為約10 nM至大於25,000 nM。於另一項具體實施例中，關於一些化合物，數值係涵蓋範圍為約10 nM至約20,000 nM，而於另一項具體實施例中，從約20 nM至約10,000 nM，而於另一項具體實施例中，從約20 nM至約1000 M，而於另一項具體實施例中，從約20 nM至約500 nM，而於另一項具體實施例中，從約20 nM至約100 nM，而於另一項具體實施例中，從約5 nM至約100 nM。
於一項具體實施例中，一些本發明化合物為選擇性IXa因子抑制劑，意即對於IXa因子具選擇性，勝過其他凝血因子，譬如Xa因子。
選擇性計算
對於IXa因子活性勝過Xa因子活性之選擇性可藉由下列計算而測得：(IC50 Xa因子)/(IC50 IXa因子)。類似計算可針對化合物對IX因子相較於其他凝血因子之選擇性而施行。
血漿激肽釋放酶測定可在含有0.2 M氯化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 M磷酸鈉緩衝劑中，於pH值7.4下施行。測定可使用經純化人類激肽釋放酶(酵素研究實驗室)，在最後檢測濃度200 pM下，與合成受質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)，在0.00008-0.0004 M之濃度下施行。用於計算Ki 之Km值為0.00005至0.00007 M。在血漿激肽釋放酶檢測中測試之化合物，若其顯示Ki 等於或低於15 μM，則係被認為是活性的。較佳之本發明化合物係具有等於或低於1 μM之Ki 。更佳之本發明化合物係具有等於或低於0.1 μM之Ki 。又更佳之本發明化合物係具有等於或低於0.01 μM之Ki 。
凝血酶測定可在含有0.2 M氯化鈉與0.5% PEG 8000之0.1 M磷酸鈉緩衝劑中，於pH值7.4下施行。測定係使用經純化人類α凝血酶(Haematologic技術或酵素研究實驗室)，在最後檢測濃度為200-250 μM下，與合成受質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)，在0.0002 M之濃度下施行。在凝血酶檢測中測試之化合物，若其顯示Ki 等於或低於15 μM，則係被認為是活性的。
本發明之化合物可作為凝血階式反應及/或接觸活化系統之有效抑制劑使用，並可作為抗凝血劑使用，以在哺乳動物中預防或治療血栓性插塞病症，及/或作為消炎劑，以在哺乳動物中預防或治療炎性病症。
關於受質被各蛋白酶水解之米氏(Michaelis)常數Km ，可於25℃下，使用Lineweaver與Burk之方法測定。Ki 值係於抑制劑存在下，經由允許蛋白酶與受質反應而測得。允許反應進行20-180分鐘期間(依蛋白酶而定)，並度量速度(吸光率或螢光變化之速率對時間)。使用下列關係，計算Ki 值：
。　(vo -vs )/vs =I/(Ki (1+S/Km ))關於具有一個結合位置之競爭性抑制劑；或
。　vs /vo =A+((B-A)/1+((IC50 /(I)n )))及
。　Ki =IC50 /(1+S/Km )關於競爭性抑制劑
。　其中：
。　vo 為對照物於抑制劑不存在下之速度；
。　vs 為於抑制劑存在下之速度；
。　I為抑制劑之濃度；
。　A為殘留最低活性(經常閉鎖在零)；
。　B為殘留最高活性(經常閉鎖在1.0)；
。　n為Hill係數，潛在抑制劑結合位置之數目與協力性之一種度量；
。　IC50 為抑制劑於檢測條件下產生50%抑制作用之濃度；
。　Ki 為酵素：抑制劑複合物之解離常數；
。　S為受質之濃度；及
。　Km 為受質之米氏常數。
本發明化合物作為凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa或凝血酶之抑制劑之有效性，可使用有關聯之活體內血栓形成模式測定，包括活體內以電方式引致之頸動脈血栓形成模式與活體內兔子動脈-靜脈旁路血栓形成模式。
活體內以電方式引致之頸動脈血栓形成模式：本發明化合物之抗血栓作用可在兔子中以電方式引致之頸動脈血栓形成(ECAT)模式証實。在此模式中，係以氯胺酮(50毫克/公斤，肌肉內)與甲苯噻(10毫克/公斤，肌肉內)之混合物，使兔子麻醉。將股靜脈與股動脈單離，並插入導管。亦將頸動脈單離，以致其血流可以連結至流量計之經校準流量探針度量。將不銹鋼製兩極鈎子電極置於頸動脈中，且以尾部方式定位在與流量探針有關係處，作為施加電刺激之裝置。為保護周圍組織，將一片帕拉膜(Parafilm)置於電極下方。
待測化合物係在藉由電刺激引致血栓形成之後，以其在頸動脈中保持血流之能力為基礎，被認為是有效作為抗凝血劑。待測化合物或媒劑係經由股靜脈，以連續靜脈內灌注給予，於電刺激前1小時開始，並持續至試驗結束。血栓形成係藉由施加4 mA之直接電流歷經3分鐘，至外部動脈表面而引致，使用恒定電流單元與d.c.刺激器。監測頸動脈血流，並記下達閉塞之時間(在引致血栓形成之後，血流降至零)，以分鐘表示。在所發現血流上之改變，係被計算為在引致血栓形成前血流之百分比，並提供當與其中未投予化合物之情況比較時，待測化合物作用之一種度量方式。使用此資訊以估計ED50 值，增加血流至對照組(引致血栓形成前之血流) 50%之劑量，且係藉由非線性最小平方回歸達成。
活體內兔子動脈-靜脈旁路血栓形成模式：本發明化合物之抗血栓作用可以兔子動脈-靜脈(AV)旁路血栓形成模式証實。在此模式中，係使用體重2-3公斤之兔子，以甲苯噻(10毫克/公斤，肌肉內)與氯胺酮(50毫克/公斤，肌肉內)之混合物麻醉。將一個充填鹽水之AV旁路裝置連接在股動脈與股靜脈套管之間。此AV旁路裝置包含一段6-公分Tygon管件，其含有一段絲線。血液將從股動脈經由AV-旁路流入股靜脈中。流動血液曝露至絲線，將引致顯著血栓形成。四十分鐘後，解開旁路，並將以血栓覆蓋之絲線稱重。在打開AV旁路之前，給予試劑或媒劑(靜脈內、腹膜腔內、皮下或口服)。對各治療組測定血栓形成之抑制百分比。ID50 值(產生血栓形成之50%抑制之劑量)係藉由線性回歸估計。
此等化合物之消炎作用可在伊文斯藍染料外滲檢測中，使用C1-酯酶抑制劑缺乏之老鼠証實。在此模式中，老鼠係服用本發明化合物，將伊文斯藍經由尾靜脈注射，並藉由分光光度測定裝置，自組織萃取物，測定藍色染料之外滲。
本發明化合物降低或預防系統炎性回應徵候簇(例如在泵送心血管程序期間所發現者)之能力，可在活體外灌注系統中，或藉由泵送手術程序，在較大哺乳動物包括狗與狒狒中測試。為評估本發明化合物利益之讀出值，包括例如降低之血小板損失、降低之血小板/白血球複合物、於血漿中降低之嗜中性白血球彈性蛋白酶含量、降低之互補因子活化作用及接觸活化作用蛋白質(血漿激肽釋放酶、XII因子、XI因子、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制劑)之降低活化及/或消耗。
本發明化合物降低或預防敗血病之發病率及/或死亡率之利用性，可經由以細菌或病毒或其萃取物及本發明化合物，注射哺乳動物宿主，進行評估。此功效之典型讀出值包括LD50與血壓保持上之改變。
本發明化合物亦可作為其他絲胺酸蛋白酶之抑制劑使用，值得注意的是人類凝血酶、人類血漿激肽釋放酶及人類血纖維蛋白溶酶。由於其抑制作用，故此等化合物係被顯示供使用於預防或治療生理學反應，包括血液凝固、血纖維蛋白溶酶作用、血壓調節與發炎及藉前述種類之酵素催化之傷口癒合。明確言之，此等化合物具有作為藥物之利用性，用於治療由於前述絲胺酸蛋白酶之提高凝血酶活性而發生之疾病，譬如心肌梗塞，及作為試劑，在處理血液成為血漿中作為抗凝血劑使用，供診斷及其他商業目的。
本發明化合物可單獨或併用一或多種其他治療劑投藥。其包括其他抗凝血劑或凝血抑制劑、破壞血小板或血小板抑制劑、消炎劑、凝血酶抑制劑或溶解血栓或纖維蛋白溶解劑。
化合物係以治療上有效量投予哺乳動物。所謂"治療上有效量"係指本發明化合物之量，當單獨或併用另一種治療劑投予哺乳動物時，係有效治療(意即預防、抑制劑或改善)血栓性插塞及/或炎性疾病狀態，或治療宿主中之疾病進展。
本發明化合物較佳係單獨以治療上有效量投予哺乳動物。但是，本發明化合物亦可併用另一種如下文所定義之治療劑，以治療上有效量投予哺乳動物。當以組合投藥時，化合物之組合較佳但未必為增效組合。增效作用，譬如由Chou與Talalay,Adv. Enzyme Regul . 1984,22,27-55所述，係發生在當合併投藥時化合物之作用(於此情況中為所要標的之抑制)大於當化合物以單一藥劑單獨投藥時之相加作用時。一般而言，增效作用係最顯著地被証實於化合物之亞最適宜濃度下。增效作用可以該組合之較低細胞毒性、增加之抗凝血劑作用或一些其他有利作用為觀點，與個別成份比較。
所謂"合併投藥"或"組合療法"係指本發明化合物與一或多種其他治療劑係共同地投予被治療之哺乳動物。當合併投藥時，各成份可同時或相繼以任何順序在不同時點投藥。因此，各成份可個別投藥，但於時間上足夠接近，以提供所要之治療效果。
可併用本發明化合物投藥之化合物，包括但不限於抗凝血劑、抗凝血酶劑、破壞血小板劑、分解纖維蛋白劑、血脂肪過少劑、抗高血壓劑及抗絕血劑。
可與本發明化合物合併使用之其他抗凝血劑(或凝血抑制劑)，包括哇華靈(warfarin)、肝素(未分餾肝素或任何市購可得之低分子量肝素，例如)、抑肽酶、合成五糖類，直接作用凝血酶抑制劑，包括水蛭素與阿革搓汴(argatroban)，以及此項技藝中已知之其他因子VIIa、VIIIa、IXa、Xa、XIa、凝血酶、TAFI及血纖維蛋白原抑制劑。不同於式I-III化合物之IXa因子抑制劑包括單株抗體、合成活性-位置經阻斷之競爭性抑制劑、口服抑制劑及RNA阿普塔體(aptamer)。此等係被描述於先前引用之Howard等人參考資料(Howard,EL,Becker KC,Rusconi,CP,Becker RC. IXa因子抑制劑作為新穎抗凝血劑.Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2007；27：722-727)中。
於本文中使用之破壞血小板劑(或血小板抑制劑)一詞，係表示會抑制血小板功能之藥劑，例如藉由抑制血小板之凝集、黏連或粒狀分泌。此種藥劑包括但不限於各種已知非類固醇消炎藥物(NSAID)，譬如阿斯匹靈、異丁苯丙酸(ibuprofen)、那丙新(naproxen)、沙林達克(sulindac)、吲哚美薩辛(indomethacin)、甲滅酸酯、卓克氧胺(droxicam)、二可吩拿克(diclofenac)、沙芬吡宗(sulfinpyrazone)及吡氧胺(piroxicam)，包括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。於NSAID中，阿斯匹靈(乙醯柳酸或ASA)與吡氧胺為較佳。其他適當血小板抑制劑包括IIb/IIIa拮抗劑(例如提洛飛邦(tirofiban)、約伯提菲巴太(eptifibatide)及亞伯西瑪伯(abciximab))、前列凝素-A2-受體拮抗劑(例如衣費多邦(ifetroban))、前列凝素-A2-合成酶抑制劑、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制劑(例如二吡達莫(dipyridamole)、西洛史塔唑(cilostazol))及PDE V抑制劑(譬如席墊那費(sildenafil))，及其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
於本文中使用之破壞血小板劑(或血小板抑制劑)一詞，亦意欲包括ADP(腺苷二磷酸)受體拮抗劑，較佳為嘌呤能受體P2 Y1 與P2 Y12 之拮抗劑，其中P2 Y12 為又更佳。較佳P2 Y12 受體拮抗劑包括替克羅匹定(ticlopidine)與克羅匹多葛瑞(clopidogrel)，包括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。克羅匹多葛瑞為又更佳藥劑。替克羅匹定與克羅匹多葛瑞亦為較佳化合物，因已知其在使用時對胃腸道係為溫和的。本發明化合物亦可與抑肽酶一起合併服藥。
於本文中使用之凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)一詞，係表示絲胺酸蛋白酶凝血酶之抑制劑。藉由抑制凝血酶，各種凝血酶所媒介之過程係被瓦解，譬如凝血酶所媒介之血小板活化作用(意即，例如血小板之凝集，及/或血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1及/或血清素之粒狀分泌)、內皮細胞活化作用、炎性反應及/或纖維蛋白形成。許多凝血酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知，且此等抑制劑係意欲與本發明化合物合併使用。此種抑制劑包括但不限於硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素及阿革搓汴(argatroban)，包括其藥學上可接受之鹽及前體藥物。硼精胺酸衍生物與硼肽，包括二羥基硼烷之N-乙醯基與肽衍生物，譬如離胺酸、鳥胺酸、精胺酸、高精胺酸及其相應異硫類似物之C-末端α-胺基二羥基硼烷衍生物。於本文中使用之水蛭素一詞，包括水蛭素之適當衍生物或類似物，於本文中稱為類水蛭素，譬如二硫酸基水蛭素。
"凝血酶受體拮抗劑"一詞，亦稱為蛋白酶活化受體(PAR)拮抗劑或PAR-1拮抗劑，可用於治療血栓形成、炎性、動脈粥瘤硬化性及纖維增生性病症，以及其中凝血酶及其受體係扮演一項病理學角色之其他病症。
凝血酶受體拮抗劑肽已以涉及胺基酸於凝血酶受體上之取代之結構-活性研究為基礎經確認。在Bernatowicz等人,J. Med. Chem .,第39卷，第4879-4887頁(1996)中，四-與五肽係被揭示為有效凝血酶受體拮抗劑，例如N-反式-桂皮醯基-對-氟基Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-NH2 與N-反式-桂皮醯基-對-氟基Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2 。肽凝血酶受體拮抗劑亦被揭示於1994年2月17日公告之WO 94/03479中。
經取代之三環狀凝血酶受體拮抗劑係被揭示於美國專利6,063,847、6,326,380及WO 01/96330與10/271,715中。
其他凝血酶受體拮抗劑包括美國專利7,304,078；7,235,567；7,037920；6,645,987；及歐洲專利EP1495018與EP1294714中所揭示者。
於本文中使用之溶解血栓(或分解纖維蛋白)劑(或溶解血栓劑或分解纖維蛋白劑)一詞，係表示會溶解血凝塊(血栓)之藥劑。此種藥劑包括組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(TPA，天然或重組)及其經改質形式，對甲氧苯甲醯基化鏈激酶複合物、尿激酶、鏈激酶、腱激酶(TNK)、羊毛激酶(nPA)、VIIa因子抑制劑、PAI-I抑制劑(意即組織血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑之失活劑)、α-2-抗血纖維蛋白酶抑制劑及對甲氧苯甲醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，包括其藥學上可接受之鹽或前體藥物。於本文中使用之對甲氧苯甲醯基化鏈激酶複合物一詞，係指對甲氧苯甲醯基化血纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物，例如在歐洲專利申請案028,489中所述者，其揭示內容係據此併於本文供參考。於本文中使用之尿激酶一詞，係意欲表示雙與單鏈尿激酶兩者，後者亦於本文中稱為原尿激酶。
與本發明化合物合併使用之適當抗節律不齊劑之實例，包括：種類I藥劑(譬如丙巴吩酮(propafenone))；種類II藥劑(譬如卡呱二醇(carvadiol)與丙喏羅(propranolol))；種類III藥劑(譬如梭達羅(sotalol)、多菲提得(dofetilide)、乙胺碘呋酮、阿吉米來得(azimilide)及愛布替來得(ibutilide))；種類IV藥劑(譬如硫氮酮(ditiazem)與異博停(verapamil))；K+ 通道開啟劑，譬如IAch 抑制劑與IKur 抑制劑(例如，於WO01/40231中所揭示之化合物)。
於本文中使用之抗高血壓劑一詞，包括：α腎上腺素能阻斷劑；β腎上腺素能阻斷劑；鈣通道阻斷劑(例如迪耳替阿簡(diltiazem)、異博停(verapamili)、硝苯吡啶(nifedipine)、胺若地平(amlodipine)及麥貝弗拉迪(mybefradil))；利尿劑(例如氯噻、氫氯噻、氟甲噻、氫氟甲噻、苄氟甲噻、甲基氯噻、三氯甲噻、多噻、苄噻、利尿酸三可利那吩(tricrynafen)、氯噻酮、利尿磺胺、目索里敏(musolimine)、丁苯氧酸(bumetanide)、三安催寧(triamtrenene)、胺氯吡咪、螺甾內酯)；腎浩素；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如卡普脫普利(captopril)、利辛諾普利(lisinopril)、弗新諾普利(fosinopril)、安那拉普利(enalapril)、謝拉諾普利(ceranopril)、西拉坐普利(cilazopril)、迪拉普利(delapril)、片投普利(pentopril)、奎那普利(quinapril)、瑞米普利(ramipril)、利辛諾普利(lisinopril))；血管收縮素-II受體拮抗劑(例如愛貝制菌素(irbestatin)、若沙坦(losartan)、法沙坦(valsartan))；ET受體拮抗劑(例如西塔仙坦(sitaxsentan)、阿特仙坦(atrsentan)及揭示於美國專利5,612,359與6,043,265中之化合物)；雙重ET/AII拮抗劑(例如揭示於WO 00/01389中之化合物)；中性內肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑(雙ACE/NEP抑制劑，例如歐馬巴列特(omapatrilat)、吉莫巴列特(gemopatrilat)、硝酸鹽)；及β-阻斷劑(例如丙喏羅(propanolol)、萘羥心安(nadolo)或卡威迪羅(carvedilol))。
與本發明化合物合併使用之適當心糖苷之實例，包括洋地黃與烏本苷。
與本發明化合物合併使用之適當礦物類皮質激素受體拮抗劑之實例，包括螺甾內酯與伊普利酮(eplirinone)。
與本發明化合物合併使用之適當膽固醇/脂質降低劑與脂質分佈形態治療劑之實例，包括：HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普拉伐制菌素(pravastatin)、洛伐制菌素(lovastatin)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、NK-104(a.k.a.愛他伐制菌素(itavastatin)或尼斯伐制菌素(nisvastatin)或尼斯巴制菌素(nisbastatin))及ZD-4522(a.k.a.洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)或阿他伐制菌素(atavastatin)或維沙制菌素(visastatin)))；角鯊烯合成酶抑制劑；纖維酸酯；膽汁酸多價螯合劑(譬如消膽胺(questran))；ACAT抑制劑；MTP抑制劑；脂氧化酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；及膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑(例如CP-529414)。
與本發明化合物合併使用之適當抗糖尿病劑之實例，包括：雙縮胍(例如二甲雙胍(metformin))；葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡糖(acarbose))；胰島素(包括胰島素促分泌素或胰島素敏化劑)；美革里汀奈(meglitinide)(例如瑞巴葛奈(repaglinide))；磺醯基脲類(例如葛利美皮利得(glimepiride)、葛來布賴得(glyburide)及葛利皮再得(glipizide))；雙縮胍/葛來布賴得(glyburide)組合(例如葡柯凡斯(glucovance))、噻唑啶二酮類(例如卓葛塔宗(troglitazone)、若西葛塔宗(rosiglitazone)及皮歐葛塔宗(pioglitazone))、PPAR-α催動劑、PPAR-γ催動劑、PPARα/γ雙重催動劑、SGLT2抑制劑，脂肪酸結合蛋白質(aP2)之抑制劑，譬如在WO00/59506中所揭示者，似胰高血糖素肽-1(GLP-1)及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑。
與本發明化合物合併使用之適當抗抑鬱劑之實例，包括那發坐酮(nefazodone)與色他林(sertraline)。
與本發明化合物合併使用之適當消炎劑之實例，包括：潑尼松；地塞米松；恩布瑞爾(enbrel)；蛋白質酪胺酸激酶(PTK)抑制劑；環氧化酶抑制劑(包括NSAID與COX-1及/或COX-2抑制劑)；阿斯匹靈；吲哚美薩辛(indomethacin)；異丁苯丙酸(ibuprofen)；吡氧胺(prioxicam)；那丙新(naproxen)；塞拉庫西比(celecoxib)；及/或羅費庫西比(rofecoxib)。
與本發明化合物合併使用之適當抗骨質疏鬆劑之實例，包括阿連宗酸鹽(alendronate)與瑞洛西吩(raloxifene)。
與本發明化合物合併使用之適當激素替補治療劑之實例，包括雌激素(例如共軛雌激素)與雌二醇。
與本發明化合物合併使用之適當抗肥胖劑之實例，包括奧麗斯特(orlistat)與aP2抑制劑(譬如在WO00/59506中所揭示者)。
與本發明化合物合併使用之適當抗焦慮劑之實例，包括苯甲二氮、羅拉吉片(lorazepam)、丁螺旋酮(buspirone)及羥(hydroxyzine)雙羥萘酸鹽。
與本發明化合物合併使用之適當抗焦慮劑之實例，包括苯甲二氮、羅拉吉片(lorazepam)、丁螺旋酮(buspirone)及羥(hydroxyzine)雙羥萘酸鹽。
與本發明化合物合併使用之適當抗增生劑之實例，包括環孢素A、培克里他索(paclitaxel)、亞德里亞霉素；表硫爾酮(epithilone)、順氯胺鉑及碳氯胺鉑。
與本發明化合物合併使用之適當抗潰瘍及胃與食管回流疾病劑之實例，包括發莫提定(famotidine)、瑞尼提定(ranitidine)及歐美普唑(omeprazole)。
本發明化合物(意即第一種治療劑)併用至少一種其他治療劑(意即第二種治療劑)之投藥，較佳係能夠提供功效優點，勝過單獨之化合物與藥劑，較佳係同時允許使用較低劑量之每一種。較低劑量會使副作用之可能性降至最低，於是提供增加之安全限度。較佳係將至少一種治療劑以亞治療劑量投藥。又更佳係將所有治療劑以亞治療劑量投藥。亞治療係意謂對於被治療之症狀或疾病不能單獨獲得所要治療效果之治療劑之量。增效組合係意謂該組合之所發現作用，係大於個別藥劑單獨投予之總和。
本發明化合物亦可作為標準或參考化合物使用，例如在涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶之試驗或檢測中，作為品質標準或對照物。此種化合物可被提供於市售套件中，例如供使用於涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶之醫藥研究中。例如，本發明化合物可在一項檢測中作為參考物使用，以將其已知活性與具有未知活性之化合物比較。這將使實驗者確保檢測係正確地進行，且提供比較基礎，尤其是若待測化合物為參考化合物之衍生物時。當發展新檢測或擬案時，可使用根據本發明之化合物以測試其有效性。
本發明化合物亦可被使用於涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶之診斷檢測中。例如，凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶在未知試樣中之存在，可藉由添加有關聯之色原質受質，例如對XIa因子之S2366，至一系列含有測試試樣及視情況選用之其中一種本發明化合物之溶液中而測得。若pNA之產生被發現於含有測試試樣之溶液中，但於本發明化合物存在下則未發現，則吾人推斷有XIa因子存在。
極端地有效且選擇性之本發明化合物，對於標的蛋白酶具有Ki 值低於或等於0.001 μM，而對於其他蛋白酶大於或等於0.1 μM，亦可被使用於涉及定量血清試樣中之凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa及/或血漿激肽釋放酶之診斷檢測中。例如，IXa因子在血清試樣中之量，可於有關聯色原質受質S2366存在下，經由以有效且選擇性之本發明IXa因子抑制劑，小心滴定蛋白酶活性而測得。
本發明亦涵蓋製造物件。於本文中使用之製造物件係意欲包括但不限於套件與包裝。本發明之製造物件包含：(a)第一個容器；(b)醫藥組合物，位於該第一個容器內，其中此組合物包含：第一種治療劑，其包含：本發明化合物或其藥學上可接受之鹽形式；及(c)包裝說明書，陳述該醫藥組合物可用於治療血栓性插塞及/或炎性病症(如前文定義)。於另一項具體實施例中，包裝插圖係陳述該醫藥組合物可併用(如前文定義)第二種治療劑，以治療血栓性插塞及/或炎性病症。製造物件可進一步包含：(d)第二個容器，其中組件(a)與(b)係位於第二個容器內，而組件(c)係位於第二個容器內或外部。位於第一個與第二個容器內，係意謂個別容器容納該項目在其邊界內。
第一個容器為用以容納醫藥組合物之貯藏器。此容器可供製造、儲存、運輸及/或個別/整體銷售。第一個容器係意欲涵蓋瓶子、廣口瓶、小玻瓶、燒瓶、注射器、管件(例如供乳膏製劑用)或任何其他用以製造、容納、儲存或分配醫藥產物之容器。
第二個容器為用以容納第一個容器與視情況選用之包裝插圖者。第二個容器之實例包括但不限於箱子(例如硬紙板或塑膠)、板條箱、紙板盒、袋子(例如紙或塑膠袋)、小袋及袋囊。包裝插圖可經由膠帶、膠、訂書針，以物理方式貼附至第一個容器外側，或另一種貼附方法，或其可安置於第二個容器內部，未使用貼附至第一個容器之任何物理裝置。或者，包裝插圖係位在第二個容器外部。當位在第二個容器外部時，包裝插圖較佳係經由膠帶、膠、訂書針，以物理方式貼附，或另一種貼附方法。或者，其可為鄰近或接觸第二個容器外部，未以物理方式貼附。
包裝插圖係為標籤、懸垂物、標記物等，敘述關於位在該第一個容器內之醫藥組合物之資訊。所敘述之資訊經常由控制其中製造物件欲被銷售領域之管理機構(例如美國食品藥物管理局)決定。包裝插圖較佳係明確地敘述醫藥組合物已被許可之適應徵。包裝插圖可由人們可於其上讀取包含於其中或於其上之資訊之任何材料製成。包裝插圖較佳為可印刷材料(例如紙、塑膠、硬紙板、箔、加黏著劑背襯之紙或塑膠等)，於其上已形成所要之資訊(例如印刷或塗敷)。
劑量與配方
本發明化合物可以口服劑型投藥，譬如片劑、膠囊(其每一個係包含持續釋出或按時釋出配方)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳化液。其亦可以靜脈內(大丸劑或灌注劑)、腹膜腔內、皮下或肌內形式投藥，全部均使用一般熟諳醫藥技藝者所習知之劑型。其可單獨投藥，但一般係伴隨著醫藥載劑投藥，該載劑係以所選擇之投藥途徑及標準醫藥實務為基礎作選擇。
本發明化合物之劑量服法當然係依已知因素而改變，譬如特定藥劑之藥效特性及其投藥模式與途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫療症狀及體重；病徵之性質與程度；共同治療之種類；治療頻率；投藥途徑、病患之腎與肝功能及所要之作用。醫師或獸醫可決定並開立為預防、抗衡或遏制血栓性插塞病症之進展所需要藥物之有效量。
以下述作為一般指引，各活性成份之每日口服劑量，當用於所指示之作用時，其範圍每天係在約0.001至1000毫克/公斤體重之間，較佳係在約0.01至100毫克/公斤體重之間，而最佳係在約1.0至20毫克/公斤/天之間。靜脈內方式之最佳劑量範圍，在恒定速率灌注期間，為約1至約10毫克/公斤/分鐘。本發明化合物可以單一日服劑量投藥，或總日服劑量可以每日二、三或四次之分離劑量投藥。
本發明化合物可經由局部使用適當鼻內媒劑，以鼻內形式投藥，或經由經皮途徑，使用經皮皮膚貼藥。當以經皮傳輸系統形式投藥時，劑量投藥在整個劑量服法中當然是連續的，而非間歇性的。
化合物典型上係與適當醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(於本文中總稱為醫藥載劑)呈混合物投藥，該載劑係適當地針對所意欲之投藥形式作選擇，意即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等，並與習用醫藥實務一致。
例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，活性藥物成份可併用口服、無毒性、藥學上可接受之惰性載劑，譬如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、花楸醇等；對於呈液體形式之口服投藥而言，口服藥物成份可併用任何口服、無毒性、藥學上可接受之惰性載劑，譬如乙醇、甘油、水等。再者，當想要或必要時，亦可將適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉、明膠，天然糖類，譬如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在此等劑型中使用之潤滑劑，包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑係包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、蒼耳膠等。
本發明化合物亦可以微脂粒傳輸系統形式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自多種磷脂類，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。
本發明化合物亦可與作為可成為標的藥物載體之可溶性聚合體結合。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基乙基天門冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚離胺酸。再者，本發明化合物可被偶合至可用於達成藥物受控釋出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε-己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基醯化物及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
適合投藥之劑型(醫藥組合物)，每劑量單位可含有約1毫克至約100毫克活性成份。在此等醫藥組合物中，活性成份通常係以約0.5-95重量%之量存在，以組合物之總重量為基準。
明膠膠囊可含有活性成份與粉末狀載劑，譬如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似稀釋劑可用以製造壓縮片劑。片劑與膠囊兩者可被製成持續釋出產物，以提供藥物之連續釋出，歷經數小時期間。壓縮片劑可經糖塗覆或薄膜塗覆，以掩蓋任何令人不愉快之味道及保護片劑隔離大氣，或經腸溶性物質塗覆，以在胃腸道中提供選擇性崩解。
供口服投藥之液體劑型，可含有著色與矯味劑，以增加病患接納性。
一般而言，水、適當油、鹽水、含水右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液，以及二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇，係為非經腸溶液之適當載劑。供非經腸投藥用之溶液，較佳係含有活性成份之水溶性鹽、適當安定劑及若必要時使用之緩衝物質。抗氧化劑，譬如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，單獨或合併，係為適當安定劑。亦使用者為檸檬酸及其鹽類，以及EDTA鈉。此外，非經腸溶液可含有防腐劑，譬如氯化苄烷氧銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，及氯丁醇。
適當醫藥載劑係描述於Remington氏醫藥科學 ,Mack出版公司，其為在此項領域中之標準參考書。
在本發明化合物併用其他抗凝血劑之情況下，例如，日服劑量可為每千克病患體重約0.1至100毫克本發明化合物，與約1至7.5毫克第二種抗凝血劑。對片劑劑型而言，本發明化合物通常可以每劑量單位約5至10毫克之量存在，而第二種抗凝血劑以每劑量單位約1至5毫克之量存在。
在本發明化合物併用破壞血小板劑一起投藥之情況下，以下述作為一般指引，典型上日服劑量可為每千克病患體重約0.01至25毫克本發明化合物與約50至150毫克破壞血小板劑，較佳為約0.1至1毫克本發明化合物與約1至3毫克破壞血小板劑。
在本發明化合物併用溶解血栓劑一起投藥之情況下，典型上日服劑量可為每千克病患體重約0.1至1毫克本發明化合物，而在溶解血栓劑之情況中，溶解血栓劑當單獨投藥時之常用劑量，可在伴隨著本發明化合物投藥時，被降低達約70-80%。
在兩種或多種前述第二種治療劑伴隨著本發明化合物投藥之情況下，一般而言，各成份在典型日服劑量與典型劑型中之量，鑒於治療劑當合併投藥時之加成或增效作用，可相對於該藥劑當單獨投藥時之常用劑量被降低。
特別是當以單一劑量單位提供時，在所合併活性成份之間可能存在化學交互作用。因此，當式I化合物與第二種治療劑被合併在單一劑量單位中時，其係經調配，以致雖然將活性成份合併在單一劑量單位中，但活性成份間之物理接觸係被降至最低(意即被減少)。例如，一種活性成份可經腸溶性物質塗覆。藉由腸溶性塗覆其中一種活性成份，不僅能夠使所合併活性成份間之接觸降至最低，而且能夠控制其中一種此等成份在胃腸道中之釋出，以致使其中一種此等成份不會在胃中釋出，而是在腸中釋出。活性成份之一亦可以一種會影響在整個胃腸道中之持續釋出且亦用以使所合併活性成份間之物理接觸降至最低之物質塗覆。再者，此持續釋出成份可另外經腸溶性物質塗覆，以致使此成份之釋出僅發生於腸中。又另一種處理方式係涉及組合產物之調配，其中係將一種成份塗覆持續及/或腸溶性釋出之聚合體，而另一種成份亦塗覆聚合體，譬如低黏度級之羥丙甲基纖維素(HPMC)或其他如此項技藝中已知之適當物質，以進一步隔離活性成份。此聚合體塗層係用以形成對於與另一種成份交互作用之額外障壁。
使本發明組合產物成份間之接觸降至最低之此等以及其他方式，無論是以單一劑型投藥或以個別形式投藥，但係同時藉由相同方式，一旦明瞭本發明揭示內容後，均將為熟諳此藝者所立即明瞭。
本發明並不受限於藉由實例中所揭示特殊具體實施例之範圍，該實例係意欲作為本發明少數方面之說明，且於功能上相當之任何具體實施例係在本發明之範圍內。事實上，除了本文中所示與所述者以外，本發明之各種修正，將為熟諳有關聯技藝者所明瞭，且係意欲落在隨文所附請求項之範圍內。
已引用許多參考資料，其全部揭示內容已以其全文併於本文。

Claims (8)

  1. 一種化合物，其係選自下列組成之組群： 及；或其藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯，及至少一種藥學上可接受之載劑。
  3. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療藉由IXa因子所媒介之病症或疾病。
  4. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療血栓性插塞病症。
  5. 如請求項4之用途，其中血栓性插塞病症係選自下列組成之組群：動脈心血管血栓性插塞病症、靜脈心血管血栓性插塞病症及在心室中之血栓性插塞病症。
  6. 如請求項5之用途，其中血栓性插塞病症係選自不安定絞痛、急性冠狀徵候簇、心房纖維顫動、首次心肌梗塞、復發心肌梗塞、絕血性猝死、短暫絕血性發作、中風、動脈粥瘤硬化、末梢堵塞動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈插塞、冠狀動脈血栓形成、大腦動脈血栓形成、大腦插塞、腎臟插塞、肺插塞及由於以下所造成之血栓形成，(a)彌補瓣膜或其他植入物，(b)留駐在內之導管，(c)血管支架，(d)心與肺分流，(e)血液 透析，或(f)其他程序，其中血液係曝露至會促進血栓形成之人工表面。
  7. 如請求項6之用途，其中該藥劑係供與抗凝血劑投藥，該抗凝血劑獨立選自下列組成之組群：凝血酶抑制劑、凝血酶受體(PAR-1)拮抗劑、不同於如請求項1之化合物之IXa因子抑制劑、VIIa因子抑制劑、VIIIa因子抑制劑、Xa因子抑制劑、Aspirin® 及Plavix® 。
  8. 如請求項7之用途，其中該IXa因子抑制劑係選自下列組成之組群：單株抗體、合成活性位置-經阻斷競爭性抑制劑、口服抑制劑及RNA阿普塔體(aptamer)。
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