JP2007528856A - 代謝モジュレーターとしての三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する障害の予防および治療 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のある種の三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体に関し、これらは、代謝のモジュレーターである。従って、本発明の化合物は、代謝障害およびそれらの合併症(例えば、糖尿病および肥満)の予防または治療で有用である。本発明の1局面は、本発明の少なくとも1種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する薬学的組成物に関する。本発明の1局面は、個体の食物摂取を減らす方法に関し、該方法は、それを必要とする該個体に、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明の1局面は、個体において満腹感を誘発する方法に関する。本発明の1局面は、個体の体重増加を制御または減らす方法に関する。本発明の1局面は、個体におけるRUP3レセプターを調節する方法に関し、該方法は、該レセプターを、本発明の化合物と接触させる工程を包含する。
Description
本発明は、グルコース代謝のモジュレーターである特定の三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、代謝性障害およびその合併症(例えば、糖尿病および肥満症)の予防または処置に有用である。
真性糖尿病は、世界中で1億人を超える人々を苦しめる深刻な疾患である。米国では、1,200万人を超える糖尿病患者がおり、600,000人の新しい症例が毎年診断される。
Rotwein,R.ら,N.Engl.J.Med.308,65−71(1983) Rimoin,D.L.ら、Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics 第3版.1:1401−1402(1996) Le Stunffら、Diabetes 43,696−702(1989) Pederson,P.Diab.Metab.Rev.5,505−509(1989) Brancati,F.L.ら,Arch.Intern.Med.159,957−963(1999 Hill,J.O.ら,Science 280,1371−1374(1998) Perry,I.J.ら、BMJ 310,560〜564(1995)
本発明は、本明細書においてRUP3と呼ばれるGPCRに結合し、GPCRの活性を調節する化合物ならびにその使用を記載する。本明細書で使用される場合、用語RUP3は、GeneBank受託番号XM_066873およびAY288416に見出されるヒト配列、その配列の天然に存在する対立遺伝子改変体、その哺乳動物のオルソログ、およびその組換え変異体を含む。本発明の化合物のスクリーニングおよび試験の際に使用するため好ましいヒトRUP3が、配列番号1に核酸配列として、および配列番号2に、対応するアミノ酸配列として提供される。
AおよびBは、それぞれ別個に、C1〜3アルキレンであり、該C1〜3アルキレンは、1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2またはN−R2である;
Eは、N、CまたはCR4である;
−−−は、EがNまたはCR4のとき、単結合であり、またはEがCのとき、二重結合である;
V1は、C1〜3アルキレン、エチニレンおよびC1〜2ヘテロアルキレンからなる群から選択され、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;またはV1は、結合である;
V2は、C3〜6シクロアルキレンまたはC1〜3アルキレンであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;またはV2は、結合である;
Wは、NR5、O、S、S(O)またはS(O)2である;またはWは、存在しない;
Qは、NR6、O、S、S(O)またはS(O)2である;
Xは、NまたはCR7である;
Yは、NまたはCR8である;
Zは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C4〜8ジアシルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の基で置換されており、該基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルは、必要に応じて、アミノで置換されている;または
Zは、式(A)の基である:
R9は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである;そして
R10は、H、ニトロまたはニトリルである;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;ここで、R11は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群から選択され、ここで、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;または
R11は、式(B)の基である:
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そしてR16は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
R12、R13、R14およびR15からなる群から選択される2個の隣接した基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ar1と縮合された5員、6員または7員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該5員、6員または7員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている;
R1、R7およびR8は、それぞれ別個に、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
R2は、C1〜8アルキル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される;ここで、C1〜8アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、式(C)の基である:
R17は、H、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR19である;そしてR18は、F、Cl、Br、CNまたはNR20R21である;ここで、R19は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、そしてR20およびR21は、それぞれ別個に、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;または
R2は、式(D)の基である:
Gは、以下である:
i)DがCR2R3であるとき、−C(O)−、−C(O)NR23−、−C(0)O−、−OC(O)NR23−、−NR23C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−OC(S)−、−CR23R24−、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−;または
ii)DがNR2であるとき、−CR23R24C(O)−、−C(O)−、−CR23R24C(O)NR25−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−CR23R24−、−S(O)2−または結合;
ここで、R23、R24およびR25は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そしてR22は、H、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
R3は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシまたはヒドロキシルである;そして
R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、該C1〜8アルキルは、必要に応じて、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている。
(定義)
レセプターに関して発展してきた科学的文献は、レセプターに対する種々の効果を有するリガンドに関する多くの用語を採用している。明瞭性および一貫性のために、以下の定義が、本特許文書を通して使用される。
用語「C1〜5アシル」は、カルボニルに結合したアルキルラジカルを示し、アルキルの定義は、本明細書中に記載される定義と同じ定義を有し、いくつかの例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、iso−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわち、ピバロイル)、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
(1)疾患を予防すること;例えば、疾患、病気または障害に感染しやすいが疾患の症状または症候をまだ受けていないか示していない個体において、その疾患、病気または障害を予防すること、
(2)疾患を阻止すること;例えば、疾患、病気または障害の症状または症候を受けているか示している個体において、その疾患、病気または障害を阻止すること(すなわち、この症状および/または症候のさらなる進展を止めること)、および
(3)疾患を改善すること;例えば、疾患、病気または障害の症状または症候を受けているか示している個体において、その疾患、病気または障害を改善すること(すなわち、この症状および/または症候を逆行させること)。
本発明の1局面は、式(I)で示される三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはN−オキシドを包含する:
AおよびBは、それぞれ別個に、C1〜3アルキレンであり、該C1〜3アルキレンは、1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2またはN−R2である;
Eは、N、CまたはCR4である;
−−−は、EがNまたはCR4のとき、単結合であり、またはEがCのとき、二重結合である;
V1は、C1〜3アルキレン、エチニレンおよびC1〜2ヘテロアルキレンからなる群から選択され、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;またはV1は、結合である;
V2は、C1〜3アルキレンからなる群から選択され、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;またはV2は、結合である;
Wは、NR5、O、S、S(O)またはS(O)2である;またはWは、存在しない;
Qは、NR6、O、S、S(O)またはS(O)2である;
Xは、NまたはCR7である;
Yは、NまたはCR8である;
Zは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C4〜8ジアシルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキルは、それぞれ、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の基で置換されており、該基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;または
Zは、式(A)の基である:
R9は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである;そして
R10は、H、ニトロまたはニトリルである;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;ここで、R11は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環スルホニル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミドおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、C1〜5アシル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜6アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、フェノキシまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される;または
R11は、式(B)の基である:
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そしてR16は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;またはR12、R13、R14およびR15からなる群から選択される2個の隣接した基は、Ar1と縮合された5員、6員または7員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該5員、6員または7員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている;
R1、R7およびR8は、それぞれ別個に、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
R2は、H、C1〜8アルキル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される;ここで、C1〜8アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、式(C)の基である:
R17は、H、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR19である;そしてR18は、F、Cl、Br、CNまたはNR20R21である;ここで、R19は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、そしてR20およびR21は、それぞれ別個に、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;または
R2は、式(D)の基である:
Gは、以下である:
i)DがCR2R3であるとき、C(O)、C(O)NR23、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR23、C(S)O、OC(S)、CR23R24、O、S、S(O)またはS(O)2;または
ii)DがNR2であるとき、C(O)、C(O)NR23、C(O)O、C(S)、C(S)NR23、C(S)O、CR23R24またはS(O)2であって、ここで、R23およびR24は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
R22は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
R3は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシまたはヒドロキシルである;そして
R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである。
(表2A)
(表2B)
(表3)
R17は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである;そしてR18は、F、Cl、BrまたはCNである。いくつかの実施態様では、R17は、C1〜8アルキルであり、そしてR18は、F、ClまたはCNである。
Gは、C(O)、C(O)NR23、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR23、C(S)O、OC(S)、CR23R24、O、S、S(O)またはS(O)2である;ここで、R23およびR24は、別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そしてR22は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
(表4)
R17は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである;そしてR18は、F、Cl、BrまたはCNである。いくつかの実施態様では、R17は、C1〜8アルキルであり、そしてR17は、F、ClまたはCNである。
Gは、C(O)、C(O)NR23、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR23、C(S)O、OC(S)、CR23R24またはS(O)2である;ここで、R23およびR24は、別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そしてR22は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
Gは、−CR23R24C(O)−、−C(O)−、−CR23R24C(O)NR23−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−CR23R24−、−S(O)2−または結合である;ここで、R23およびR24は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
R22は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2 ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施態様は、ZがC1〜5アシル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、アリール、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群から選択される式(I)の化合物に関する。いくつかの実施態様では、Zは、ホルミル、NHC(O)CH3、NHC(O)CH2CH3、NHC(O)CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CF3、カルボキシ、シアノ、CF3、CF2CF3、ニトロおよび1H−テトラゾール−5−イルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Zは、カルボキシ、CF3、ニトロおよび1H−テトラゾール−5−イルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Zは、シアノである。さらに他の実施態様では、Zは、ホルミル[すなわち、−C(O)H]である。
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される。
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そしてR16は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換され得、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、p=0であり、そしてr=0である。いくつかの実施態様では、R16は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、このヘテロアリールは、1H−イミダゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1H−ピラゾール−3−イル、イミダゾール−1−イル、オキサゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、テトラゾール−1−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルおよび[1,2,3]チアジアゾール−4−イルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、p=0であり、そしてr=1である。いくつかの実施態様では、R16は、カルボ−C1〜6−アルコキシまたはカルボキシである。いくつかの実施態様では、p=2であり、そしてr=1である。いくつかの実施態様では、R16は、H、C1〜5アシルまたはC1〜8アルキルである。
(表5)
「p」および「r」は、別個に、0、1、2または3である;そしてR16は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換され得、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、p=0であり、そしてr=0である。いくつかの実施態様では、R16は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、このヘテロアリールは、1H−イミダゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,2,3]トリアゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、ピロール−1−イル、ピラゾール−1−イル、1H−ピラゾール−3−イル、イミダゾール−1−イル、オキサゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、[1,3,4]チアジアゾール−2−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、テトラゾール−1−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−2−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルおよび[1,2,3]チアジアゾール−4−イルからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、p=0であり、そしてr=1である。いくつかの実施態様では、R16は、カルボ−C1〜6−アルコキシまたはカルボキシである。いくつかの実施態様では、p=2であり、そしてr=1である。いくつかの実施態様では、R16は、H、C1〜5アシルまたはC1〜8アルキルである。
AおよびBは、それぞれ別個に、−CH2CH2−または−CH2−である;
Dは、N−R2である;
V1は、結合である;
V2は、−CH2−、−CH2CH2−または結合である;
WおよびQは、それぞれ別個に、NHまたはOである;
XおよびYは、それぞれ別個に、NまたはCHであるが、但し、もし、XまたはYのいずれかがCHであるなら、他方は、Nである;
Zは、ニトロ、C1〜5アシル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、アミノ、カルバムイミドイル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、複素環およびヒドロキシカルバムイミドイルからなる群から選択され、ここで、該複素環は、必要に応じて、−CH2NH2基で置換されている;
R2は、−C(O)OR22、−C(O)R22、−CH2R22、−R22、−S(O)2R22、−CR23R24C(O)R22または−CR23R24C(O)NR25R22であり、ここで、R22は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される;そしてR23およびR24は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される。
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Dは、N−R2である;
V1およびV2は、両方共に、結合である;
WおよびQは、それぞれ別個に、NHまたはOである;
XおよびYは、両方共に、Nである;
Zは、ニトロ、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、CH3、CH2CH3、C≡CH、NHS(O)2CH3、アミノ、カルバムイミドイル、シアノ、シクロプロピル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、5−アミノメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルおよびヒドロキシカルバムイミドイルからなる群から選択される;
R2は、−C(O)OR22であり、ここで、R22は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
Ar1は、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;
ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Dは、N−R2である;
V1およびV2は、両方共に、結合である;
Wは、NHである;
Qは、Oである;
XおよびYは、両方共に、Nである;
Zは、ニトロ、シアノ、C(O)CH3、アミノ、CH3、CH2CH3またはC≡CHである;
R2は、−C(O)OR22、−C(O)R22、−R22または−S(O)2R22であり、ここで、R22は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される;
Ar1は、フェニル、3−ピリジルまたは2−ピリジルであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されており、
ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、CH3またはFである。
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Dは、N−R2である;
V1およびV2は、両方共に、結合である;
WおよびQは、両方共に、Oである;
XおよびYは、両方共に、Nである;
Zは、CH3、CH2CH3、シクロプロピルまたはC≡CHからなる群から選択される;
R2は、−C(O)OR22、−C(O)R22、−R22、−CH2C(O)R22または−CH2C(O)NHR22からなる群から選択され、ここで、R22は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルは、必要に応じて、1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される;
Ar1は、フェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されており、
ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C2〜4ジアルキルアミノおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。
スルファモイル[−S(O)2NH2];
アセチルスルファモイル[−S(O)2NHC(O)CH3];
プロピオニルスルファモイル[−S(O)2NHC(O)CH2CH3];
ブチリルスルファモイル[−S(O)2NHC(O)CH2CH2CH3];
ペンタノイルスルファモイル[−S(O)2NHC(O)CH2CH2CH2CH3];
メタンスルホニル[−S(O)2CH3];
エタンスルホニル[−S(O)2CH2CH3];
プロパン−1−スルホニル[−S(O)2CH2CH2CH3];
ヒドロキシメチル(−CH2OH);
2−ヒドロキシエチル(−CH2CH2OH);
3−ヒドロキシプロピル(−CH2CH2CH2OH);
4−ヒドロキシ−ブチル(−CH2CH2CH2CH2OH);
ホスホノオキシメチル[−CH2OP(O)(OH)2];
2−ホスホノオキシ−エチル[−CH2CH2OP(O)(OH)2];
3−ホスホノオキシ−プロピル[−CH2CH2CH2OP(O)(OH)2];および
4−ホスホノオキシ−ブチル[−CH2CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]。
ピリミジンおよびピリジンは、高度な真核生物における難解な生物学的重要性および多数の市販の薬剤(スキーム1)および他の医薬関連化合物におけるピリミジンコアの利用の結果として、薬剤発見競争における化学型として、中心的な役割を果たす。この直接的な結果として、これらの種類の複素環の合成だけでなく化学変性および精巧化を記述している大量の化学文献が存在している。
から現発明の活性類似物へのさらに他の重要な有機金属変換には、「Suzukiカップリング反応」による適当に置換したアリールボロン酸の周知のパラジウム触媒カップリングが挙げられる(スキーム5e)。
本明細書中に開示された本発明の化合物に関する上記の有益な用途に加えて、本発明の化合物は、さらなる疾患の治療において有用である。限定されずに、これらは、以下を包含する。
本発明のさらに他の局面は、1種またはそれ以上の式(I)または本明細書中で開示されたいずれかの式の化合物と1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体とを含有する薬学的組成物に関する。本発明のいくつかの実施態様は、1種の式(I)の化合物と1種の薬学的に受容可能な担体とを含有する薬学的組成物に関する。
本発明の状況では、式(I)の化合物またはそれらの薬学的組成物は、本明細書中で記述したRUP3レセプターが媒介する疾患、病気および/または障害の活性を調節するのに利用できる。RUP3レセプターが媒介する疾患の活性を調製する例には、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびX症候群が挙げられるが、これらに限定されない。RUP3レセプターが媒介する疾患の活性を調製する他の例には、レシピエントが体重を減らすかおよび/または体重を維持するように、食物摂取を減らすことにより、満腹感(すなわち、お腹がいっぱいになった感じ)を誘発することにより、体重増加を制御することにより、体重増加を減らすことにより、および/または代謝に影響を及ぼすことにより、肥満および/または過体重を予防または治療することが挙げられる。
NVP−DPP−728)、アシルCoAコレステロールアセチル基転移酵素阻害剤(例えば、エゼチミベ、エフルシミベ(eflucimibe)および類似の化合物)、コレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミベ、パマクエシド、および類似化合物)、コレステロールエステル伝達タンパク質阻害剤(例えば、CP−529414、JTT−705、CETi−1、および類似化合物)、ミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質阻害剤(例えば、インプリタピド、および類似化合物)、コレステロールモジュレーター(例えば、NO−1886、および類似化合物)、胆汁酸モジュレーター(例えば、GT103−279、および類似化合物)、およびスクアレン合成酵素阻害剤。
本発明の別の目的は、式(I)の放射標識化合物に関し、これは、放射線画像化においてだけでなく、インビトロおよびインビボの両方でのアッセイにおいても、組織サンプル(ヒトを含む)中のRUP3レセプターを局在化および定量するために、および放射標識化合物の結合の阻害によりRUP3レセプターリガンドを同定するために有用である。そのような放射標識化合物を含む新規なRUP3レセプターアッセイを開発することが、本発明のさらなる目的である。
A.トリチウムガスを用いる触媒的還元 − この手順は、通常は、高い比活性の生成物を生じ、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体を必要とする。
A.Sandmeyerなどの反応 − この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩(例えば、テトラフルオロホウ酸塩)へと変換し、その後、Na125Iを使用して、125I標識化合物へと変換する。示された手順は、Zhu,D.G.および共同研究者、J.Org.Chem.2002.67,943−948によって報告された。
(RUP3についての96ウェルサイクリックAMP膜アッセイ)
(材料)
1)Perkin Elmerからのアデニルシクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイキット―96ウェル(SMP004B)および125Iトレーサー(NEX130)がこのキットに付随している。箱の中で冷蔵庫中に維持し、フラッシュプレートを光に曝さないこと
2)ホスホクレアチン―Sigma P−7936
3)クレアチン―Sigma C−3755
4)GTP−Sigma G−8877
5)ATP−Sigma A−2383
6)IBMX−Sigma I−7018
7)Hepes−蒸留水中1M溶液―Gibco#15630080
8)MgCl2−Sigma M−1028−1M溶液
9)NaCl−Sigma S−6546−5M溶液
10)Bradofordタンパク質アッセイキット―Biorad#5000001
11)Proclin 300−Sigma#4−8126。
20mM Hepes,pH7.4
1mM MgCl2
100mM NaCl。
20mMホスホクレアチン(1.02mg/200ml結合緩衝液)
20単位クレアチンホスホキナーゼ(4mg/200ml)
20μM GTP(結合緩衝液中10.46mg/mlから構成し、200μl/200mlを添加)
0.2mM ATP(22.04mg/200ml)
100mM IBMX(1ml 100% DMSO中にまず44.4mg IBMXを溶解し、次に、全量を200mlの緩衝液に添加する)。
1)Matrix 1250 8チャンネルピペッターを使用して、96ウェルすべてに50μlの再生緩衝液をピペッティングする。
ウェルH:400μM化合物(反応混合物中の化合物の最終濃度=5/100×400μM=20μM)
ウェルG:ウェルHの1:10希釈(すなわち、ウェルHからの5μl化合物+45μlの100% DMSO)(最終濃度=2μM)
ウェルF:ウェルGの1:10希釈(最終濃度=0.2μM)
ウェルE:ウェルFの1:10希釈(最終濃度=0.02μM)
ウェルD:ウェルEの1:10希釈(最終濃度=0.002μM)
ウェルC:ウェルDの1:10希釈(最終濃度=0.0002μM)
ウェルB:ウェルCの1:10希釈(最終濃度=0.00002μM)
ウェルA:ウェルBの1:10希釈(最終濃度=0.000002μM)。
フラッシュプレート1枚当たり10mlをピペッティングする:100mlの検出緩衝液+1mlの125I+0.2mlのプロクリン(このプロクリンは、cAMPの生成を停止するのを補助する)。より少数のプレートを有する場合には、より少量の検出緩衝液混合物を生成する。
1)シグナル対ノイズ:
RUP3についての受容可能なシグナル対ノイズ比は、4から6まで変化し得る。未加工cmpは、RUP3について約1800〜2500であり、CMVについて3500〜4500である。このcpm(または最終的には、cAMPのpmole/ウェル)は、標準曲線の外側ではあり得ず、標準曲線のウェルA(50pmole/ウェル)およびウェルH(cAMPなし)に接近するはずがない。一般的には、RUP3レセプターにより生成されるcAMPのpmoleは、約11〜13pmole/ウェル(15μg/ウェルタンパク質について)であり、CMVについては、2〜3pmole/ウェル(15μgタンパク質/ウェル)である。
その傾きは、直線であるはずであり、二連についての誤差バーは、非常に小さいはずである。レセプターおよびCMVコントロールは、上記のように標準曲線の目盛り外にはあり得ない。レセプターコントロールが、標準曲線の上端外にある(すなわち、50pmole/ウェル以上である)場合、より少ないタンパク質を使用して実験を反復しなければならない。しかし、そのような場合は、一過性トランスフェクトRUP3膜(10μgDNA/15cmプレート、60μlリポフェクタミンを使用、24時間のトランスフェクション後に調製)を用いては観察されなかった。
HIT−T15(ATCC CRL#1777)は、不死化ハムスターインシュリン産生細胞である。これらの細胞は、RUP3を発現し、従って、これらの細胞は、RUP3リガンドが、その内因的に発現するレセプターを介してcAMP蓄積を刺激または阻害する能力を評価するために、使用され得る。このアッセイにおいて、細胞を、80%コンフルエンスまで増殖させ、その後、「cAMPフラッシュプレートアッセイ」(NEN,カタログ番号SMP004)を介するcAMPの検出のために、96ウェルフラッシュプレート(50,000細胞/ウェル)に分配する。簡単に述べると、細胞を、ビヒクル、目的濃度の試験リガンド、または1μMフォルスコリンのいずれかを含む抗cAMP抗体コートウェル中に配置する。後者は、アセニリルシクラーゼの直接的アクチベーターであり、HIT−T15細胞においてcAMPの刺激についての陽性コントロールとして作用する。すべての条件を、3連で試験する。1時間インキュベートしてcAMP刺激をさせた後、125I−cAMPを含む検出混合物を、各ウェルに添加し、プレートをさらに1時間インキュベートさせる。その後、そのウェルを吸引して、未結合型125I−cAMPを除去した。結合型125I−cAMPを、Wallac Microbeta Counterを使用して検出する。各サンプル中のcAMPの量を、そのプレートのいくつかのウェルに既知濃度のcAMPを配置することによって得た標準曲線と比較することによって、決定する。
(表6)
HIT−T15細胞におけるcAMPの刺激は、培養培地中のグルコース濃度が3mMから15mMへと変化した場合に、インシュリン分泌の増加を引き起こすことが、公知である。従って、RUP3リガンドをまた、HIT−T15細胞におけるグルコース依存性インシュリン分泌(GSIS)を刺激する能力について、試験し得る。このアッセイにおいて、12ウェルプレート中30,000細胞/ウェルを、3mMグルコースを含み血清を含まない培養培地において、2時間インキュベートする。その後、この培地を充填し、ウェルに、3mMまたは15mMのいずれかのグルコースを含む培地を添加する。両方の場合に、この培地は、ビヒクル(DMSO)またはRUP3リガンドのいずれかを、目的濃度で含む。いくつかのウェルには、1μMフォルスコリンを含む培地を、陽性コントロールとして添加する。すべての条件を、3連で試験する。細胞を、30分間インキュベートし、培地中に分泌されるインシュリンの量を、ELISAによって、Peninsula Laboratoriesから得るキット(カタログ番号ELIS−7536)またはCrystal Chem Inc.から得るキット(カタログ番号90060)のいずれかを使用して、決定する。
HIT−T15細胞と同様に、単離されたラット島におけるcAMPの刺激は、培養培地中のグルコース濃度が60mg/dlから300mg/dlまで変化した場合に、インシュリン分泌の増加を引き起こすことが、公知である。RUP3は、ラット島のインシュリン産生細胞において内因的に発現されるGPCRである。従って、RUP3リガンドはまた、ラット島培養物においてGSISを刺激する能力について試験され得る。このアッセイは、以下の通りに実施される:
A.解剖顕微鏡を使用して、各アッセイ条件について75〜150個の島等価物(IEQ)を選択する。低グルコース培養培地中で(必要に応じて)一晩インキュベートする。
(A.ヒト組織におけるRUP3発現のRT−PCR分析(図A))
RT−PCRを適用して、RUP3の組織分布を決定した。PCR用のオリゴヌクレオチドは、以下の配列:
ZC47:5’−CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC−3’(順方向プライマー)(配列番号3);
ZC48:5’−GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG−3’(逆方向プライマー)(配列番号4)
を有した。ヒト多組織cDNAパネル(MTC,Clontech)を、テンプレート(PCR増幅1回につき、1ng cDNA)を使用した。22種のヒト組織を分析した。PCRを、50μl反応においてPCR SuperMix(Life Technologies,Inc.)を製造業者の指示に従って使用して、以下の順序によって実施した:工程1 95℃を4分間;工程2 95℃を1分間;工程3 60℃を30秒間;工程4 72℃を1分間;および工程5 72℃を7分間。工程2〜工程4を、35回反復した。
RT−PCR分析からの結果を、cDNAドットブロット分析においてさらに確認した。このアッセイにおいて、50種のヒト組織由来のcDNAを含むドットブロット膜(Clontech)に、ヒトRUP3由来の配列を有する32P放射標識DNAプローブをハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーションシグナルが、膵臓および胎児肝臓において観察された。このことは、これらの組織が、RUP3を発現することを示唆する。分析した他の組織においては、有意な発現は検出されなかった。
単離されたヒト膵臓ランゲルハンス島を用いるRT−PCRによるRUP3のさらなる分析は、島細胞におけるRUP3の強固な発現を示したが、コントロールサンプルにおいては示さなかった。
RUP3発現を、RT−PCR技術によって、ラット起源のcDNAを用いてさらに分析した。このアッセイのために使用する組織cDNAを、視床下部および島についてのcDNA(これらは、研究所内で調製した)以外は、Clontechから得た。各cDNAサンプルの濃度を、RUP3発現についてアッセイする前に、ハウスキーピング遺伝子GAPDHのコントロールRT−PCR分析を介して、正規化した。PCRのために使用したオリゴヌクレオチドは、以下の配列:
ラットRUP3(「rRUP3」)順方向:5’−CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG−3’(配列番号5);
rRUP3逆方向:5’−GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA−3’(配列番号6)
を有した。PCRは、50μl反応においてPlatinum PCR SuperMix(Life Technologies,Inc.)を製造業者の指示に従って使用して、以下の順序によって実施した:工程1 95℃を4分間;工程2 95℃を1分間;工程3 60℃を30秒間;工程4 72℃を1分間;および工程5 72℃を7分間。工程2〜工程4を、35回反復した。
(RUPタンパク質発現は、膵島のP細胞系に限定される(図2))
(A.ポリクローナル抗RUP3抗体を、ウサギにおいて調製した(図2A))
ウサギを、ラットRUP3に由来する配列を有する抗原性ペプチド(「rRUP3」)で免疫した。このペプチドを配列は、RGPERTRESAYHIVTISHPELDGであり、そして、その対応する領域においてマウスRUP3との100%同一性を共有している。システイン残基を、この高原性ペプチドのN末端に取り込み、ウサギに注射する前にKLH架橋を促進した。この得られた抗血清(「抗rRUP3」)およびその対応する免疫前(preimmune)抗血清(「前rRUP3(pre−rRUP3)」)を、免疫ブロッティングアッセイ(レーン1〜4)においてマウスRUP3に対する免疫反応性について試験した。このアッセイにおいて、そのGST−rRUP3融合タンパク質を、抗rRUP3抗血清(レーン4)で容易に認識したが、前rRUP3血清(レーン2)では認識されなかった。この免疫反応シグナルは、その免疫アッセイを、過剰の抗原性ペプチドの存在下で実施すると効率的に惹起された(レーン6)。
ラットの膵臓中を、PBS中の4%パラハルムアルデヒド(PFA)で灌流し、そして、OCT包埋媒体中に包媒した。10ミクロンの切片を、調製して、ガラススライド上に固定して、前rRUP3(図2B、パネルa)または抗rRUP3抗血清(図2B、パネルcおよびe)のいずれかで免疫染色して、その後、フルオロクロムCy3に結合体化したロバ抗ウサギIgGを用いて第2の染色を行った。切片の各々を、1次染色におけるモノクローナル抗インシュリン抗体(Santa Cruz、図2B パネルbおよびd)、その後の、抗マウスIgGを用いた2次染色におけるFITCに結合体化したロバ抗マウスIgGで共染色するか、または、ヤギ抗グルカゴン抗体(Santa Cruz、図2B、パネルf)およびFITCに結合体化したロバ抗ヤギIgGで共染色した。免疫蛍光シグナルを、蛍光顕微鏡の下で調べた。RUP3を、インシュリン産生細胞において発現することが見出された(パネルcおよびd)GA<グルカゴン産生細胞においては見出されなかった(パネルeおよびf)。これらのデータによって、RUP3が、β細胞において発現されるが、ラットの膵島のα細胞においては、発現されない。類似の結果を、膵臓切片をRUP3発現について調べたときに、得た。
RUP3は、以下の(1)および(2)での293細胞の共トランスフェクションによってcAMPの産生を刺激することを確立した:(1)CRE−ルシフェラーゼレポーターであって、ここで、そのホタルルシフェラーゼの産生を刺激する能力は、細胞中のcAMPの増大に依存する、CRE−ルシフェラーゼレポーター、および(2)RUP3のヒト形態をコードする発現プラスミド(図3A)。RUP3配列を含まない発現プラスミド(図3Aにおける「CMV」)で共トランスフェクションされる細胞は、非常に小さなルシフェラーゼ活性を生じるが、他方、RUP3をコードする発現プラスミド(図3Aの「RUP3」)は、ルシフェラーゼ活性において少なくとも10倍、増大した。これは、RUP3は、293細胞に導入されたときにcAMPの賛成を刺激することを示す。RUP3のこの特性は、種に亘って保存されている。なぜならば、ハムスターRUP3は、ヒトRUP3について記載された様式を類似の様式で293細胞に導入されたときに、ルシフェラーゼ活性を刺激するからである(図3B)。
(ラットにおけるグルコースホメオスタシスに対するRUP3アゴニストのインビボ効果)
(A.経口グルコース寛容試験(oGTT)
約200g〜250gの雄性SDラットを、15時間にわたって断食させて、無作為にグループ分けして(n=6)、3、10または30mg/kgでRUP3アゴニスト(化合物A78、A88またはA118)を与えるた。化合物を、胃管栄養法針(gavage needle)(p.o.容量3ml/kg)を介して経口的に送達した。0時間で、血糖値を、グルコメーター(Elite XL,Bayer)を用いて評価し、そしてラットに、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または試験化合物のいずれかを投与した。試験化合物を投与してから30分後、血糖値を再度評価し、そしてラットに、2g/kgで、デキストロースを経口投与した。次いで、この時点の30分後、60分後および120分後に、血糖値の測定を行った。表8は、各試験化合物に対するグルコー可動域の平均阻害割合を示し、これらは、その処理群の6匹の動物にわたって、平均した。これらの結果は、そのRUP3アゴニストである化合物A78、A88およびA118が、グルコースを追加したあとに血糖を低減することを実証した。
(Tu6/RUP3安定株の作製)
高レベルでRUP3を発現するTu6細胞を作製するために、RUP3のための発現カセットを保持するレトロウイルスを作製した。簡潔には、RUP3コード配列を、そのレトロウイルスpLNCX2(Clontech,カタログ番号6102−1)にクローニングする。次いで、この両種性パッケージ株PT−67(Clontech,K1060−D)を、Lipofectアミンを使用してその親ベクターであるpLNCX2またはpLNCX2/RUP3のいずれかを用いて、トランスフェクトし、そして、安定株を、PT−67ベンダーによって提供されるガイドラインを使用して樹立した。レトロウイルスを含む上清を、製造者の指示書に従って、得られた安定物から培地を回収することによって、得た。10cmディッシュ中の、Tu6細胞を、24時間に亘って、1mlウイルス上清/40μg/mlのポリブレン(polybrene)を含む培養培地の溶液中で、インキュベートすることによってレトロウイルスで感染した。次いで、この培地を、300μg/ml G418を含む培養培地に変更した。G418耐性クローンを、最終的に、pLNCX2ベクターに存在するネオマイシン耐性遺伝子カセットによって、作製して、これは、Tu6ゲノム中へのレトロウイルスの首尾よい取り込みを示した。Tu6/RUP3G418耐性コロニーにおけるRUP3の発現を、ノーザンブロットによって確認した。
(インシュリン分泌、Tu6安定体)
げっ歯類インシュリン産生細胞株からのインシュリン分泌を測定するために、まずはじめに、細胞を、無血清グルコース欠乏培地において、一晩、培養した。次いで、次の日の朝に、それらの細胞を、1mMのグルコースまたは16mMのグルコースのいずれかを補充したその同じ培地中においた。4時間のインキュベーション後に、その培地を、回収して、ラットインシュリン酵素免疫アッセイ(EIA)法(Amersham Pharmacia Biotech,カタログ番号 RPN 2567)を用いて、インシュリン含量について分析した。代表的には、そのアッセイを、サンプル培地の複数回の希釈を使用して実施して、それらのサンプル測定が、その製造者によって推奨されるように、標準曲線(これは、インシュリンの既知量を使用して生成される)の境界内におさまることを確認する。
(レセプター結合アッセイ)
本明細書に記載の方法に加えて、試験化合物を評価するために別の手段は、RUP3レセプターに対する結合親和性を決定することによる。この型のアッセイは、そのRUP3レセプターに対する放射性同位体標識されたリガンドを必要とする。そのRUP3セプターに対する既知リガンドおよびそれらの放射性同位体標識体のしようがないと、式(I)の化合物は、放射性同位体で標識され、そのRUP3レセプターに対する試験化合物の親和性の評価のためのアッセイにおいて使用され得る。
(A.RUP3レセプター調製)
293細胞(ヒト腎臓、ATCC)を、10μgのヒトRUP3レセプターおよび60μlのLipofectine(15cmディッシュ毎)で一過的にトランスフェクションし、これらの293細胞を、その培地を換えて、24時間に亘ってそのディッシュ上で増殖(75%コンフルーフエンシー)して、10ml/ディッシュのHepers−EDTA緩衝液(20mM Hepes+10mM EDTA,pH7.4)を用いて取り出した。次いで、これらの細胞を、Bechman Coulter遠心機中で、17,000rpm(JA−25.50ローター)で、20分間に亘って遠心分離した。その後、そのペレットを、20mM Hepes+1mM EDTA(pH7.4)中に再懸濁して、そして、50ml Dounceホモジナイザーも用いてホモジナイズする。その上清を取り除き、それらのペレットを、結合アッセイに使用するまで、−80℃で貯蔵した。そのアッセイで使用するときに、メンブレンを、20分間に亘って氷上で解凍して、次いで、10mLのインキュベーション緩衝液(20mM Hepes,1mM MgCl2,100mM NaCl、pH7.4)を添加した。次いで、これらのメンブレンを、ボルテックス処理して、それらの粗メンブレンペレットを再懸濁して、Brinkmann PT−3100 Polytronホモジナイザーを用いて15秒間に亘って、設定6でホモジナイズした。膜タンパク質の濃度を、BRL Brandordタンパク質アッセイを使用して決定した。
総タンパク質について、全容量(50μl)の適切に希釈した膜(50mM Tris HC1(pH7.4)、10mM MgCl2および1mM EDTA;5−50ugタンパク質を含むアッセイ緩衝液に希釈した)を、96ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに添加し、次いで100μlのアッセイ緩衝液および50μlの放射標識RUP3リガンドを添加する。非特異的結合について、100μlのアッセイ緩衝液のかわりに50μlのアッセイ緩衝液を添加し、そして50μlの放射標識RUP3リガンドを添加する前に、さらに50μlの10uM冷RUP3を添加する。次いで、プレートを室温で60〜120分間インキュベートする。アッセイプレートを、Brandell 96ウェルプレート回収器を備えるMicroplate Devices GF/C Unifilter濾過プレートを通して濾過することによって結合反応を終結させ、次いで0.9%NaClを含む冷50mM Tris HCl(pH7.4)で洗浄する。次いで、濾過プレートの底面をシールし、50μlのOptiphase Supermixを各ウェルに添加し、プレートの上部をシールし、そしてこのプレートを、Trilux MicroBetaシンチレーションカウンターで計数する。化合物の競合研究について、100μlのアッセイ緩衝液を添加するかわりに、100μlの適切に希釈した試験化合物を、適切なウェルに添加し、次いで50μlの放射標識RUP3リガンドを添加する。
試験化合物を、1μMおよび0.1μMでアッセイを開始し、次いで中央の容量が放射−RUP3リガンド結合の約50%阻害(すなわち、IC50)を引き起こすように、濃度範囲を選択する。試験化合物(BO)が存在しない場合の特異的結合は、全結合(BT)−(マイナス)非特異的結合(NSB)の差であり、そして類似の特異的結合(試験化合物が存在する場合)(B)は、置換結合(BD)−(マイナス)非特異的結合(NSB)の差である。IC50は、阻害応答曲線、%B/BOのロジット−ログプロット(logit−log plot) 対 試験化合物濃度から決定される。
Ki;=IC50/(1+[L]/KD)
ここで、[L]は、アッセイにおいて使用された放射−RUP3リガンドの濃度であり、KDは、同じ結合条件下で独立して決定された、放射−RUP3リガンドの解離定数である。
(本発明の化合物の合成)
(実施例9)
本発明の化合物およびそれらの合成は、以下の実施例により、さらに説明される。以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されているが、しかしながら、本発明をこれらの特定の実施例に限定するものではない。上記および下記において本明細書中で記述した化合物は、the CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1,AutoNom version 2.2に従って命名されている。ある場合には、慣用名が使用され、これらの慣用名は、当業者ににより認識されることが分かる。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.03mmol、610mg)および水素化ナトリウム(10.6mmol、255mg)を乾燥THF(20mL)に溶解しそして室温で、30分間撹拌した。次いで、(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(3.03mmol、1.0g)を加えた。その反応物を、室温で、30分間撹拌した。その進行は、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。水素化ナトリウムを水でクエンチし、そして所望化合物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60;30/70 EtOAc/ヘキサン)により、黄色固形物(1.2g、68%)として、化合物A1を得た。
化合物A1(1.42mmol、700mg)を市販の4M HCl溶液(1,4−ジオキサン(25mL)中)に溶解した。その混合物を、40℃で、1.0時間撹拌した。真空中で有機溶媒を除去すると、黄色固形物(580mg、100%)として、化合物A2が得られた。
化合物A2(0.12mmol、50mg)、塩化3,3−ジメチル−ブチリル(0.18mmol、24mg)およびトリエチルアミン(0.63mmol、88L)をDMFに溶解し、そして80℃で、5分間マイクロ波にかけた。その反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去すると、黄色固形物(46mg、78%)として、化合物A3が得られた。
化合物A2(0.12mmol、50mg)、3−クロロメチル−チオフェン(0.12mmol、16mg)およびトリエチルアミン(0.63mmol、88μL)をDMFに溶解し、そして80℃で、10分間マイクロ波にかけた。その反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。HPLCで精製すると、黄色固形物(24mg、34%)として、化合物A4が得られた。
化合物A2(0.12mmol、50mg)、2−クロロメチル−ピリジン(0.12mmol、20mg)およびトリエチルアミン(0.63mmol、88μL)をDMFに溶解し、そして80℃で、10分間マイクロ波にかけた。その反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去すると、黄色固形物(27mg、47%)として、化合物A5が得られた。
化合物A2(0.12mmol、50mg)、3−クロロメチル−ピリジン(0.12mmol、20mg)およびトリエチルアミン(0.63mmol、88μL)をDMFに溶解し、そして80℃で、10分間マイクロ波にかけた。その反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去すると、黄色固形物(39mg、66%)として、化合物A6が得られた。
化合物A2(0.20mmol、80mg)および3,3−ジメチル−ブチルアルデヒド(0.24mmol、30μL)をメタノール(2mL)に溶解し、そして室温で、5分間撹拌した。次いで、ホウ水素化ナトリウム(0.25mmol、8.7mg)を加え、そして室温で、10分間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)でクエンチし、続いて、ジクロロメタンで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そして分取LCMSで精製すると、黄色固形物(12mg、13%)として、化合物A7が得られた。
化合物A2(0.15mmol、60mg)および3−メチル−ブチルアルデヒド(0.15mmol、13mg)をメタノール(2mL)に溶解し、そして室温で、5分間撹拌した。次いで、0℃で、ホウ水素化ナトリウム(0.18mmol、6.3mg)を加えた。この反応は、ホウ水素化ナトリウムを加えると、直ちに完結した。その混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)でクエンチし、続いて、ジクロロメタンで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてHPLCで精製すると、黄色固形物(25mg、36%)として、化合物A8が得られた。
化合物A2(0.13mmol、50mg)および2−ブロモ−ピリジン(0.53mmol、53μL)をDMF(1mL)およびトリエチルアミン(0.46mmol、63μL)に溶解した。その反応物を、マイクロ波中にて、165℃で、40分間加熱した。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そして分取TLCで精製すると、黄色固形物(12mg、20%)として、化合物A9が得られた。
化合物A2(0.13mmol、50mg)およびクロロギ酸エチル(0.13mmol、13μL)をDMF(1mL)およびトリエチルアミン(0.36mmol、50μL)に溶解した。その反応物を、マイクロ波中にて、80℃で、4分間加熱した。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去すると、黄色固形物(50mg、89%)として、化合物A10が得られた。
化合物A2(0.12mmol、50mg)および1−ブロモ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(0.12mmol、16μL)をDMF(1mL)およびトリエチルアミン(0.36mmol、50μL)に溶解した。その反応物を、マイクロ波中にて、80℃で、4分間加熱した。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてHPLCで精製すると、黄色固形物(15mg、25%)として、化合物A11が得られた。
化合物A2(0.13mmol、50mg)および1−ブロモ−2−エトキシ−エタン(0.65mmol、99mg)をDMF(1mL)およびトリエチルアミン(0.91mmol、127μL)に溶解した。その反応物を、マイクロ波中にて、80℃で、20分間加熱した。この混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を除去し、そして分取TLCで精製すると、黄色固形物(20mg、33%)として、化合物A12が得られた。
4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0mmol、226mg)および水素化ナトリウム(1.0mmol、25mg)をジメチルアセトアミド(1.0mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。次いで、(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(0.21mmol、70mg)を加えた。その反応物を、70℃で、20分間撹拌し、この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。水素化ナトリウムを水でクエンチし、そして所望化合物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60;40/60 EtOAc/ヘキサン)にかけると、黄色固形物(10mg、10%)として、化合物A13が得られた。
4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0mmol、230μL)および水素化ナトリウム(1.0mmol、26mg)をジメチルアセトアミド(1.0mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。次いで、(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(0.21mmol、70mg)を加えた。その反応物を、70℃で、20分間撹拌した。その進行は、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。水素化ナトリウムを水でクエンチし、そして所望化合物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60;40/60 EtOAc/ヘキサン)にかけると、黄色油状物(90mg、82%)として、化合物A14が得られた。
3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0mmol、197mg)および水素化ナトリウム(1.0mmol、26mg)をTHF(1.5mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。次いで、(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(0.21mmol、70mg)を加えた。その反応物を、0℃で、30分間撹拌した。その進行は、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。水素化ナトリウムを水でクエンチし、そして所望化合物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60;50/50 EtOAc/ヘキサン)にかけると、黄色油状物(60mg、60%)として、化合物A15が得られた。
3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.65mmol、131mg)および水素化ナトリウム(1.3mmol、31mg)をN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。次いで、(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(0.26mmol、84mg)を加えた。その反応物を、70℃で、30分間撹拌した。その進行は、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。水素化ナトリウムを水でクエンチし、そして所望化合物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60;50/50 EtOAc/ヘキサン)にかけると、黄色固形物(96mg、54%)として、化合物A16が得られた。
(S)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.65mmol、131mg)および水素化ナトリウム(1.3mmol、31mg)をN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。次いで、(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(0.26mmol、84mg)を加えた。その反応物を、70℃で、30分間撹拌した。その進行は、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。水素化ナトリウムを水でクエンチし、そして所望化合物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60;50/50 EtOAc/ヘキサン)にかけると、黄色固形物(26mg、15%)として、化合物A17が得られた。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(304mg、1.51mmol)のDMF溶液に、水素化ナトリウム(36mg、1.51mmol)を加え、そして得られた混合物を、室温で撹拌させた。30分後、4−クロロ−6−(6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリルを加え、そして得られた混合物を、70℃で、1時間撹拌した。酢酸エチル、炭酸水素ナトリウムでワークアップし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、化合物A18(80.0mg、59.8%)として、白色固形物を得た。
A.4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−カルバルデヒド
0℃まで冷却したDMFに、(追加漏斗を経由して)、オキシ塩化リン(200mL、2184.8mmol)を滴下した。1時間後、4,6−ジヒドロキシピリミジン(50.0g、446.1mmol)を加え、その混合物を室温まで温めた。得られた不均一混合物を3時間還流した。減圧下にて揮発性物質を除去し、その残渣を氷水に注ぎ、CHCl3/Et2Oで抽出し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして高真空下にて濃縮した。最終生成物をシリカプラグ(これは、CH2Cl2を使用する)で精製して、黄色固形物(54.0g)を得た。
4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−カルバルデヒド(15.0g、84、75mmol、1.0当量)を酢酸エチル(150mL)に溶解し、水(30mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩と混合し、そして酢酸ナトリウムを加えた。反応物を、室温で、1.5時間放置した。酢酸エチル、炭酸水素ナトリウムでワークアップし、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転乾燥し、そして高真空下にて乾燥して、白色固形物(14.593g)を得た。この白色固形物(イミノヒドロキシ中間体)を、0℃で、撹拌しつつ、塩化チオニル(100mL)に加え、そして3時間にわたって、室温まで温めた。この反応を氷(500g)でクエンチし、その沈殿物を濾過により除き、そして高真空下にて乾燥して、生成物(10.739g、72.8%)として、白色固形物を得た。
4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−カルボニトリル(616.9mg、3.57mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(542.1mg、3.92mmol、1.1当量)の懸濁液に、0℃で、撹拌下にて、DMF(1mL)中の6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イルアミン(500.0mg、3.57mmol、1.0当量)を滴下した。その反応物を、室温で、1.5時間反応させたままにした。生成物を、酢酸エチル、ヘキサンを使用して結晶化して、生成物(650.00mg、65.62%)として、黄色固形物を得た。
化合物A18(52.0mg、0.11mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、mCPBA(101.5mg、0.59mmol)を加え、得られた混合物を還流状態まで加熱した。30分後、この混合物を水(水酸化アンモニウムを使用する塩基性条件、pH=10)、ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウムでワークアップし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、白色固形物(24.9mg、43.9%)として、化合物A19を得た。
一般的な手順;(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミンのアルコキシド置換:
16mL反応容器に、水素化ナトリウム(25mg、オイル中で60%、0.625mmol)およびTHF(1.5mL)を入れた。その懸濁液に1−ヘキシル−ピペリジン−4−オール(30mg、0.162mmol)を加え、この混合物を、N2下にて、室温で、20分間撹拌し、続いて、(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(41mg、0.125mmol)を加えた。N2下にて、室温で、一晩撹拌した後、全ての出発クロロピリミジンは、LCMSで示されるように、完全に変換された。次いで、この反応混合物を真空下にて濃縮し、そして分取HPLCで精製して、化合物A20を得た。
N−シクロプロパニル−4−ヒドロキシ−ピペリジンを使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A21を調製した。
(カーバメート、ピリジナミドおよびスルホンアミドを合成する一般的な手順)
16mL反応容器に(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(42mg、0.1mmol)を入れ、トリエチルアミン(90111)およびDMF(1.5mL)を加えて、その固形物質を完全に溶解した。この溶液にクロロギ酸イソプロピル(0.15mL、トルエン中で1.0M)を加え、その混合物を、N2下にて、室温で、30分間撹拌した。全ての出発アミンがLCMSで示されるように完全に変換された後、その反応を、水でクエンチすることにより、停止した。この反応混合物を真空下にて濃縮し、そして分取HPLCで精製して、化合物A22を得た。
上記様式と類似の様式で、(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(15mg、0.035mmol)、トリエチルアミン(50U1)、クロロギ酸メチル(10mg、0.046mmol)、DMF(0.6mL)を使用して、化合物A23を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(16mg、0.037mmol)、トリエチルアミン(50A1)、ニコチノイルクロライド(10mg、0.046mmol)、DMF(1mL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A24を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(16mg、0.037mmol)、トリエチルアミン(50μL)、2−クロロ−ニコチノイルクロライド(10mg、0.046mmol)、DMF(ImL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A25を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(16mg、0.037mmol)、トリエチルアミン(501)、塩化ピリジン−2−カルボニル(10mg、0.046mmol)[ピコリン酸をSOCl2と共に3時間還流することにより調製した塩化ピリジン−2−カルボニルであって、これは、一般的な方法で、ワークアップした]、DMF(ImL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A26を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(15mg、0.035mmol)、トリエチルアミン(50μL)、塩化メタンスルホニル(10mg、0.087mmol)、DMF(1mL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A27を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(15mg、0.035mmol)、トリエチルアミン(20μl)、塩化プロパン−1−スルホニル(8mg、0.056mmol)、DMF(0.6mL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A28を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(15mg、0.035mmol)、トリエチルアミン(20μL)、塩化ブタン−1−スルホニル(8mg、0.056mmol)、DMF(0.6mL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A29を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(15mg、0.035mmol)、トリエチルアミン(20μL)、塩化チオフェン−2−スルホニル(9mg、0.049mmol)、DMF(0.6mL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A30を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(15mg、0.035mmol)、トリエチルアミン(20μL)、塩化1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル(9mg、0.050mmol)、DMF(0.6mL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A31を調製した。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(すなわち、化合物A2)(15mg、0.035mmol)、トリエチルアミン(20μL)、塩化2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニル(10mg、0.047mmol)、DMF(0.6mL)を使用して、上記様式と類似の様式で、化合物A32を調製した。
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(78%)として、化合物A33を調製した。
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(287mg、93%)として、化合物A34を調製した。
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(1.930g、72%)として、化合物A35を調製した。
実施例9.1で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(1.848g、76%)として、化合物A36を調製した。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.2mmol、633mg)および水素化ナトリウム(3.2mmol、76mg)をN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)に溶解し、そして室温で、30分間撹拌した。引き続いて、化合物1−[4−クロロ−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−エタノン(0.63mmol、207mg)を加えた。その反応物を、70℃で、30分間撹拌した、この反応の進行は、薄層クロマトグラフィーおよびLCMSでモニターした。水素化ナトリウムを慎重に加え、水でクエンチし、そして所望化合物を酢酸エチルで抽出した。真空中で有機溶媒を蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル 60;50/50 EtoAc/ヘキサン)で精製して、黄色固形物(156mg、50%)として、化合物A37を得た。
化合物A34を、10%Pd/Cおよび酢酸エチルの存在下にて、水素化条件H2にかけて、黄色固形物(503mg、89%)として、化合物A38を得た。
実施例9.10で記述した様式と類似の様式で、固形物(80%)として、化合物A39を得た。
実施例9.10で記述した様式と類似の様式で、固形物(75%)として、化合物A40を得た。
実施例9.10で記述した様式と類似の様式で、固形物(76%)として、化合物A41を得た。
実施例9.24で記述した様式と類似の様式で、固形物(75%)として、化合物A42を得た。
実施例9.5で記述した様式と類似の様式で、固形物(70%)として、化合物A43を得た。
実施例9.24で記述した様式と類似の様式で、固形物(88%)として、化合物A44を得た。
実施例9.24で記述した様式と類似の様式で、固形物(60%)として、化合物A45を得た。
実施例9.24で記述した様式と類似の様式で、固形物(23%)として、化合物A46を得た。
4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(250mg、0.48mmol)、イソプロピルアミン(408μL、4.8mmol)、プロリン(99mg、0.86mmol)、ヨウ化銅(92mg、0.48mmol)および炭酸カリウム(152mg、1.1mmol)を、DMSO(4mL)中にて、一緒に混合した。その反応容器を、マイクロ波中にて、80℃で、1.0時間加熱した。この反応の進行は、TLCおよびLCMSでモニターした。HPLCで精製すると、白色固形物(50mg、23%)として、化合物A63が得られた。
4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(250mg、0.48mmol)、n−プロピルアミン(408μL、4.8mmol)、プロリン(99mg、0.86mmol)、ヨウ化銅(92mg、0.48mmol)および炭酸カリウム(152mg、1.1mmol)を、DMSO(4mL)中にて、一緒に混合した。その反応容器を、マイクロ波中にて、80℃で、30分間加熱した。この反応の進行は、TLCおよびLCMSでモニターした。HPLCで精製すると、白色固形物(80mg、37%)として、化合物A64が得られた。
ジオキサン(3.5mL)中の4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(250mg、0.48mmol)、プロパン−1−オール(2mL、過剰)、ヨウ化銅(9.1mg、.048mmol)、1,10−フェナントロリン(18.1mg、0.096mmol)および炭酸セシウム(313mg、0.96mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、90℃で、30分間加熱した。その粗混合物を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(10mg、12%)として、化合物A65を得た。C23H28FN5O4について計算した正確な質量457.50、実測値458.8(MH+)。
25mL丸底フラスコ(これには、冷却器およびN2入口を取り付けた)に、4−[6−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−シアノ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(100mg、1.3mmol)、臭化n−プロピル亜鉛(THF中で0.5M、0.72mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(28mg、0.024mmol)およびTHF(3.5mL)を入れた。その反応混合物を、N2雰囲気下にて、一晩還流した。その生成物を、分取HPLCで精製した。
マイクロ波反応チューブに、4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(10mg、0.19mmol)、2−ジメチルアミノ−エタンチオール(27mg、0.19mmol)、ジ−m−ブロモビス(トリ−t−ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)(8mg、0.0095mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(55mg、0.57mmol)およびDMSO(0.5mL)を入れた。その反応混合物を、マイクロ波下にて、120℃で、4時間加熱した。得られた混合物を注射器フィルターで濾過し、そして分取HPLCで精製した。
50mL丸底フラスコ(これは、氷浴に浸けた)に、撹拌棒、4−{5−シアノ−6−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニル)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(25mg、0.04mmol)およびCH2Cl2(15mL)を入れた。0℃で、CH2Cl2(2mL)に溶解したmCPBA(20mg、0.089mmol)を滴下した。得られた混合物を、0℃で、1時間撹拌し、引き続いて、亜硫酸水素ナトリウムでクエンチした。その有機層を分離した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、そして真空下にて濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を分取HPLCで精製した。C24H31FN6O6Sについて計算した正確な質量550.20、実測値551.2(MH+)。
DMSO(1mL)中の4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(60mg、0.114mmol)、モルホリン(50μL、0.571mmol)、CuI(21mg、0.114mmol)、プロリン(23mg、0.205mmol)および炭酸カリウム(36mg、0.262mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、80℃で、30分間加熱した。この混合物をHPLCで精製して、固形物(25.1mg、45%)として、化合物A71を得た。
実施例9.53で記述した手順と類似の手順で、褐色がかった固形物(20mg、39.6%)として、化合物A73を調製した。
黄褐色固形物(HCl塩、219mg、21%)として、化合物A75を得た。
(工程1:4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの調製)
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(6.26g、33.4mmol)および4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン(5.45g、33.4mmol)のTHF(100mL)溶液に、注射器ポンプにより、THF(40mL、40mmol)中の1Mカリウムtert−ブトキシドをゆっくりと加えた。1時間後、全てのものを加え終えて、混合物を濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物(10.3g、98%)として、4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。
ジオキサン15mL中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(2.58g、8.22mmol)、酢酸パラジウム(185mg、0.82mmol)、ビフェニル−3−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(25mg、0.08mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(2.4g、21.2mmol)および4−ヨード−2−フルオロアニリン(2.0g、8.4mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、120℃で、1時間加熱した。固形物を濾過により除き、混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、そしてヘキサン/AcOEtから沈殿させて、黄褐色固形物(1.99g、47%)として、化合物A77を得た。
実施例9.47で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(HCl塩、401mg、38%)として、化合物A79を得た。
ジオキサン15mL中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(330mg、1.05mmol)、酢酸パラジウム(23.6mg、0.01mmol)、ビフェニル−3−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(4mg、0.013mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(330mg、3.43mmol)および2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミン(HCl塩、235mg、1.05mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、120℃で、1時間加熱した。混合物をHPLCで精製し、そしてTHFで処理して、白色固形物(HCl塩、140mg、27%)として、化合物A80を得た。
DMSO(4mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(100mg、196mmol)、L−プロリン(45mg、0.39mmol)、ヨウ化銅(37.6mg、0.198mmol)およびプロピルアミン(321μl、3.91mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、80℃で、1時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、108.6mg、99%)として、化合物A81を得た。
DMSO(4mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(100mg、196mmol)、l−プロリン(45mg、0.39mmol)、ヨウ化銅(37.6mg、0.198mmol)および2−メトキシエチルアミン(340μl、3.91mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、80℃で、1時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、101.7mg、90%)として、化合物A82を得た。
DMSO(4mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(100mg、196mmol)、L−プロリン(45mg、0.39mmol)、ヨウ化銅(37.6mg、0.198mmol)およびC−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチルアミン(404μl、3.91mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、80℃で、1時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、119mg、100%)として、化合物A83を得た。
DMSO(4mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(100mg、196mmol)、l−プロリン(45mg、0.39mmol)、ヨウ化銅(37.6mg、0.198mmol)および2−メタンスルホニル−エチルアミン(307μl、2.5mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、80℃で、1時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、52.9mg、44%)として、化合物A84を得た。
DMSO(4mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(100mg、196mmol)、L−プロリン(45mg、0.39mmol)、ヨウ化銅(37.6mg、0.198mmol)および(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミン(268μl、1.95mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、80℃で、3時間、そして90℃で、2時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、22.4mg、18%)として、化合物A85を得た。
ジオキサン15mL中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.03g、3.28mmol)、酢酸パラジウム(74mg、0.33mmol)、ビフェニル−3−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(9.7mg、0.033mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(708mg、7.36mmol)および4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミン(706mg、3.39mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、120℃で、1時間加熱した。固形物を濾過により除き、混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製し、そしてヘキサン/AcOEtから結晶化して、黄褐色固形物(652mg、41%)として、化合物A86を得た。
黄褐色固形物(TFA塩、387.1mg、28%)として、化合物A87を得た。
白色固形物(TFA塩、309.8mg、22%)として、化合物A88を得た。
DMSO(15mL)中の4−[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(645mg、1.33mmol)、L−プロリン(306mg、2.66mmol)、ヨウ化銅(253mg、1.33mmol)、炭酸カリウム(211mg、1.53mmol)およびモルホリン(2.3mL、26mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、80℃で、18時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、黄褐色固形物(HCl塩、251mg、30%)として、化合物A89を得た。
ジオキサン15mL中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.546g、4.93mmol)、酢酸パラジウム(110mg、0.49mmol)、ビフェニル−3−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(18.5mg、0.062mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.20g、12.5mmol)および6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミン(709mg、4.97mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、120℃で、2時間加熱した。固形物を濾過により除き、混合物を精製して、黄褐色固形物(640mg、31%)として、化合物A90を得た。
塩化亜鉛(28mg、0.149mmol)および4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1g、2.09mmol)のクロロベンゼン(15mL)溶液に、エタン−1,2−ジアミン(0.100mL、1.463mmol)を加えた。その混合物を、還流下にて、24時間加熱した。LCMSにより、所望生成物が示された。その粗製物を真空下にて濃縮し、そしてHPLCで精製して、黄色固形物(303mg、23%)として、化合物A92を得た。
無水THF(10mL)中の(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(HCl塩、1.76g、5.0mmol)および1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−オール(1.05g、5.0mmol)の混合物をカリウムt−ブトキシド(20mL、20mmol)で処理し、不活性雰囲気下に置き、その反応が60%転化率で止まる時点で、4時間還流した。この反応混合物を冷却し、水(30mL)でクエンチし、そしてエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)に続いてブライン(20mL)でリンスし、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、その残渣を沸騰エーテル(2×20mL)でリンスし、合わせたリンス物を冷却するまで置いた。結晶化すると、白色固形物(LCMSにより純度91%)が得られ、これを、熱エーテルで倍散し、そして熱い状態で濾過して、白色固形物として、純度>95%(731mg、収率30%)で、化合物A93を得た。この物質をCH2Cl2(10mL)に吸収させ、そこに、1N HCl/エーテル(1.5mL)を加えた。溶媒を除去すると、薄い灰色の泡状物が得られた(800mg):
アルコールをハロゲン化アリールにカップリングする一般的な手順:2−メタンスルホニル−エタノール(3mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(103mg、0.2mmole)、炭酸セシウム(130mg、0.4mmole)、ヨウ化銅(8mg、0.04mmole)および1,10−フェナントロリン(14mg、0.08mmole)の混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、1時間加熱した。その粗混合物をHPLCで精製して、黄色固形物(3mg、3%)として、化合物A95を得た。C23H31FN4O6Sについて計算した正確な質量510.2、実測値511.3(MH+)。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、固形物(38mg、84%)として、化合物A94を得た。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、黄褐色固形物(76mg、83%)として化合物A96を得た。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(86mg、88%)として、化合物A97を得た。
ジオキサン20mL中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.80g、5.74mmol)、酢酸パラジウム(155mg、0.69mmol)、ビフェニル−3−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(21.5mg、0.072mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.38g、14.4mmol)および6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イルアミン(838mg、5.80mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、120℃で、1時間加熱した。固形物を濾過により除き、混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製して、黄褐色固形物(702mg、29%)として、化合物A98を得た。
4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.5g、1.04mmol)をエタノール/水混合物(30mL/14mL)に溶解し、そして80℃まで加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.22g、104mmol)および炭酸カリウム(14.5g、105mmol)をゆっくりと加え、その混合物を、80℃で、1時間撹拌し続けた。その粗製物を濾過し、回収した固形物をアセトニトリルで十分に洗浄した。その濾液を減圧下にて濃縮して、黄色固形残渣を得、これを、HPLCで精製して、化合物A99(0.51g、78%)を得た。C21H27FN6O6Sについて計算した正確な質量510.17、実測値511.2(MH+)。
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.510g、0816mmol)を氷酢酸(20mL)に溶解し、そして亜鉛末(1g、16.32mmol)を加えた。その反応混合物を、70℃で、40分間加熱した。その粗製物を濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣をHPLCで精製して、化合物A100(43mg、8.65%)を得た。C21H27FN6O6Sについて計算した正確な質量494.17、実測値495.5(MH+)。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、固形物(35mg、24%)として、化合物A101を得た。
2−メトキシエタノール4.5mL中の4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(507mg、1.21mmol)および炭酸カリウム(1.62g、12mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、180℃で、16.5時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、黄褐色固形物(HCl塩、103.5mg、17%)として、化合物A103を得た。
2−メトキシエタノール4mL中の4−[6−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(353mg、0.84mmol)および炭酸カリウム(1.1g、7.96mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、180℃で、17時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、黄褐色固形物(HCl塩、61.8mg、15%)として、化合物A104を得た。
ジオキサン(2mL)中の4−アミノ−3−フルオロ−N−(2−イソプロポキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(116mg、0.42mmol)、4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(100mg、0.3mmol)、酢酸パラジウム(3mg、.017mmol)、ビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(7.1mg、0.034mmol)およびナトリウムt−ブトキシド(87mg、0.90mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、60分間加熱した。その粗混合物を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、褐色固形物(50mg、22%)として、化合物A106を得た。
EtOH/H2O(2:1 v/v、6mL)中の4−[6−(4−シアノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(TFA塩、181mg、0.332mmol)、ヒドロキシルアミン(283.8mg、4.08mmol)および炭酸カリウム(283.9mg、2.05mmol)の混合物を、75℃で、45分間撹拌した。その粗混合物をHPLCで精製して、油状物(TFA塩、111mg、58%)として、化合物A107を得、そして副生成物(TFA塩、74mg、40%)としての油状物として、化合物A108を得た。
酢酸(3mL)中の化合物A107(TFA塩、107.5mg、0.186mmol)および亜鉛末(242.6mg、3.71mmol)の混合物を、75℃で、45分間撹拌した。その粗混合物をHPLCで精製して、固形物(TFA塩、97.4mg、93%)として、化合物A110を得た。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、褐色固形物(52mg、55%)として、化合物A111を得た。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、橙色固形物(71mg、49%)として、化合物A112を得た。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、橙色固形物(76mg、84%)として、化合物A113を得た。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(11mg、11%)として、化合物A117を得た。C26H30FN5O4について計算した正確な質量495.2、実測値496.3(MH+)。
(工程1:2,4−ジクロロ−3−メチル−ピリジン)
火炎乾燥したフラスコに、窒素雰囲気下にて、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム(3.75mL、6.0mmol)と無水THF(5mL)とを加えた。この溶液を−78Cまで冷却し、撹拌しつつ2,4−ジクロロ−ピリジンを滴下し、その混合物を、−78℃で、30分間撹拌し、その時点の後、−78℃で、ヨウ化メチル(0.374mL、6.0mmol)を滴下した。この混合物を、−78℃で、窒素雰囲気下にて、1時間撹拌し、その時点の後、氷AcOH(0.114mL、2.0mmol)を加えて、5〜6のpH(湿潤pH紙)の反応混合物を得た。この反応混合物をEt2O(100mL)に溶解し、その有機層を水(10mL)で洗浄し、次いで、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で溶媒を蒸発させて、油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン:CH2Cl2(50:50 v/v)〜ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc(50:47:3 v/v/v)を使用する)で精製して、白色固形物(589mg、72%)として、2,4−ジクロロ−3−メチル−ピリジンを得た。2,4−ジクロロ−3−メチル−ピリジンは、真空中で、容易に昇華することに注目した。
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.496mL、2.90mmol)を無水ジメチルアセトアミド(DMA、5mL)に溶解し、NaH(60%オイル分散体、116mg、2.90mmol)を加え、この混合物を、23℃で、45分間撹拌し、次いで、この混合物を2,4−ジクロロ−3−メチル−ピリジンに滴下し、これを、無水DMA(4mL)に溶解した。この混合物を、23℃で、2時間撹拌し、次いで、50℃で、15時間加熱し、その時点の後、その混合物をEt2O(140mL)で希釈し、水(14mL)で洗浄し、次いで、ブラインで2回(2×14mL)洗浄した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で溶媒を蒸発させて、油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−EtOAc、75:25、v/vに次いで、ヘキサン−EtOAc、50:50、v/vを使用する)で精製して、固形物(223mg、27%)として、4−(2−クロロ−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。
Pd(OAc)2に代えてPd2dba3を使用し、ジオキサンに代えてトルエンを使用し、そして反応物を2時間ではなく4時間加熱する変更を加えて、実施例9.64で記述した様式と類似の様式で、遊離塩基形状の化合物A118を調製した。さらに、ワークアップを実行せず、その反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン:CH2Cl2:EtOAc(10:30:60、v/v/v)を使用する)に直接適用して、固形物(166mg、51%)として、遊離塩基形状の化合物A118を得た。
1−ベンジル−アゼチジン−3−オールを使用して、実施例9.37で記述した様式と類似の様式で、化合物A61を調製した。C22H23N5O4Sについて計算した正確な質量453.15、実測値489.6(MH+)。
DMF(1.0mL)中の1−[4−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−5−イル]−エタノン(48mg、0.11mmol)、クロロギ酸イソブチル(14.0μL、0.11mmol)およびトリエチルアミン(45μL、0.34mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、80℃で、3分間加熱した。その粗混合物をHPLCで精製して、白色固形物(35mg、65%)として、化合物A60を得た。
4−[6−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(223mg、0.53mmol)のモルホリン4.5mL溶液を、マイクロ波照射下にて、180℃で、16時間反応させた。混合物を濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(200mg、74%)として、化合物A102を得た。
4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(613mg、1.46mmol)のモルホリン15mL溶液を、マイクロ波照射下にて、180℃で、14時間反応させた。混合物を濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(427mg、58%)として、化合物A91を得た。
THF(2mL)およびH2O(2mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(197mg、0.3mmole)、Zn Dust(2.4mmole、8当量)および飽和NH2Cl溶液1mLの混合物を、室温で、25分間撹拌した。Zn Dustをセライトで濾過して除き、そして酢酸エチルで洗浄した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2、Rf=0.44)で精製して、黄色油状物(100mg、71%)として、化合物A120を得た。
(アミド形成の一般的な手順)
HBTU(1.2当量、24mg)をDMF(0.5mL)に溶解し、そして酪酸(1.2当量、5.8μL)を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量、20.3μL)を加える。約3分後、(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(0.053mmol)を加え、そして室温で、一晩撹拌した。反応物を0.1μm注射器フィルターで濾過し、そして分取LCMSで精製した。画分を凍結し、そして凍結乾燥して、固形生成物を得た。正確な質量:450.2、実測値:451.3(MH+)。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、化合物A115を調製した。正確な質量:464.2、実測値:465.4(MH+)。
実施例9.94で記述した様式と類似の様式で、化合物A116を調製した。正確な質量:464.2、実測値:465.6(MH+)。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、固形物(TFA塩、222.5mg、16%)として、化合物A105を得た。
(本発明の化合物の合成)
(実施例10.1:4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物B1)の調製)
アミンをピリミジンに付加する一般的な手順:(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(132mg、0.4mmole)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.4mmole、1当量)およびK2CO3(0.4mmole、1当量)をDMFに溶解し、その混合物を、60℃で、1時間撹拌した。最終生成物を水で沈殿させて除いて、黄色固形物(152mg、77%)として、化合物B1を得た。
一般的な脱保護手順:ジオキサン中の化合物B1および4M HClの混合物を、40℃で、一晩撹拌した。過剰のHClをイソプロピルアルコールと共に蒸発させて、黄色固形物(261mg、97%)として、化合物B2を得た。
一般的なアルキル化手順:B2および塩化アセチルの混合物を、180℃で、マイクロ波中にて、2時間撹拌して、黄色固形物(10mg、18%)として、化合物B3を得た。
上記様式と類似の様式で、黄色固形物(7mg、11%)として、化合物B4を調製した。
(本発明の化合物の合成)
(実施例11.1:4−[6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(化合物C3)の調製)
ジオキサン(3mL)中の4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(化合物C130、500mg、1.07mmole)、モルホリン(121mg、1.39mmole)、酢酸パラジウム(3mg、0.011mmole)、ビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(4mg、0.012mmole)およびナトリウムt−ブトキシド(257mg、2.14mmole)の混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、1時間加熱した。その粗混合物をHPLCで精製して、黄色油状物(235mg、46%)として、化合物C3を得た。
6−アミノ−ニコチン酸(21.5mg、0.155mmol)、HATU(59mg、0.155mmol)およびトリエチルアミン(0.05mL、0.359mmol)をDMF中で混合し、そして室温で、20分間撹拌した。次いで、4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジンを加え、その混合物を、室温で、2時間撹拌した。その粗製物をHPLCで精製して、黄色固形物(67mg、90.7%)として、化合物C5を得た。
4,6−ジクロロ−5−エチル−ピリミジン(1g、5.65mmol)および4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.05g、5.65mmol)の乾燥THF溶液に、窒素下にて、0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M THF溶液、6.78mL)を滴下した。その反応物を、室温で、30分間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAc(3×)で抽出した。その有機層を飽和NH4Clおよびブラインで洗浄し、続いて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。得られた油状物をHPLCで精製して、無色油状物として、4−(6−クロロ−5−エチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.74g、39.8%)を得た。C15H22ClN3O3について計算した正確な質量327.13、実測値328.2(MH+)。
4−(6−クロロ−5−エチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(50mg、0.152mmol)、2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノール(43.5mg、0.228mmol)および水素化ナトリウム(60%鉱油分散体、7.28mg、0.182mmol)をDMSO(2mL)に溶解し、その混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、1時間加熱した。この粗製物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を濃縮し、その残渣をHPLCで精製して、白色粉末として、化合物C6(20.3mg、27.6%)を得た。
ジオキサン1.5mL中の4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(60mg、0.143mmol)、酢酸パラジウム(12mg、0.05mmol)、2,8,9−トリイソブチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファ−ビシクロ[3,3,3]ウンデカン(5mL、0.015mmol)、2−イソプロポキシ−エチルアミン(35μL、0.28mmol)およびナトリウムtert−ブトキシドの混合物を、マイクロ波照射下にて、120℃で、1時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、黄褐色固形物(TFA塩、44.1mg、51%)として、化合物C10を得た。
2−メルカプト−エタノール3mL中の4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(835mg、1.98mmol)および炭酸カリウム(305mg、2.2mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、80℃で撹拌した。17時間後、混合物を、100℃で、30分間、次いで、120℃で、30分間撹拌し続けた。混合物をHPLCおよびカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt)で精製して、白色固形物(16.4mg、2%)として、化合物C12を得た。
4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(75.1mg、0.140mmol)およびアセチルアセトン酸鉄(III)(3.1mg、0.0088mmol)のTHF(1mL)およびNMP(0.1mL)溶液に、臭化ペンチルマグネシウムの2M ジエチルエーテル溶液(135μl、0.275mol)を加えた。室温で数時間撹拌した後、混合物をHPLCで精製して、油状物(TFA塩、1.8mg、2%)として、化合物C15を得た。C25H36N4O4について計算した正確な質量456.27、実測値457.4(MH+)。
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン塩酸塩(42mg、0.1mmol)、1−ブロモ−ブタン−2−オン(0.1mmol、1当量)およびトリエチルアミン(0.2mmol、2当量)をDMF(1mL)に溶解し、次いで、室温で、一晩撹拌した。その粗製物を濾過し、次いで、分取LCMS(5〜95%)で精製して、油状物(39.6mg、88%)として、化合物C93を得た。C21H26FN3O5Sについて計算した正確な質量451.2、実測値452.3(MH+)。
DMF(2mL)中の4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン(100mg、0.24mmol)、トルエン−4−スルホン酸2−ピリジン−3−イル−エチルエステル(133mg、0.48mmol)およびトリエチルアミン(167μL、1.2mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、60分間加熱した。その粗混合物を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、油状物(15mg、13%)として、化合物C18を得た。
実施例11.7で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物C21を調製し、そして分取HPLCで精製した。
4−{6−[6−(2−メトキシ−エチルスルファニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(8.8mg、0.0185mmol)の塩化メチレン1mL溶液を、氷浴中にて冷却し、そして3−クロロプロポキシ安息香酸(9.4mg、0.038mmol)を加えた。氷浴中にて1時間撹拌した後、混合物を炭酸水素塩水溶液でクエンチし、そしてHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、7.6mg、66%)として、化合物C24を得た。
(工程1:N−ヒドロキシ−イソブチルアミジン)
イソブチロニトリル(276g、4.0mol)のEtOH(2.0L)溶液をヒドロキシルアミン(50%水溶液、1.1L、16mol)と混ぜ合わせ、そして5時間還流した。次いで、真空中で溶媒を除去し、その残留水をトルエンと共に共沸除去した。次いで、その残渣をCH2Cl2に吸収し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を除去して、白色固形物(402g、収率98%)を得た。
5リットルの三ッ口フラスコに、機械攪拌機、還流冷却器および粉末滴下漏斗を備え付けた。撹拌しつつ、この粉末滴下漏斗を介して、炭酸水素ナトリウム(840g、10mmol)を加え、次いで、激しく撹拌しつつ、水(約300〜400mL)を徐々に加えて、濃厚で均一なスラリーを形成した。次いで、このフラスコを氷浴に入れ、そして4−ヒドロキシピペリジン(506g、5.00mol)のCH2Cl2(1.0L)溶液を加え、冷却しつつ、その内容物を激しく混合した。臭化シアン(640g、6.0mol)のCH2Cl2(600mL)溶液を、滴下様式で、2時間にわたって加え、さらに30分間、撹拌を継続した。この氷浴を取り除き、この機械攪拌機を磁気攪拌機と取り替え、その反応混合物を16時間撹拌した。このフラスコをもう一度機械撹拌下に置き、そして完全な中和を確保するために、炭酸ナトリウム(100g)を加えた。MgSO4(500g)を加え、そして激しい撹拌を15分間継続した。得られた懸濁液を濾過し、CH2Cl2(2.0L)でリンスした。溶媒を除去すると、淡琥珀色の粘稠な油状物が得られ、1−シアノ−4−ヒドロキシピペリジン(574g、収率91%)を得た。
Yarovenkoらが記述した方法(Bull.Acad.Sci.USSR,Div.Chem.Sci.1991,40,1924)のバリエーションにおいて、N−ヒドロキシ−イソブチルアミジン(12.2g、120mmol)および4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニトリル(12.6g、100mmol)の酢酸エチル(500mL)機械撹拌溶液に、滴下様式で、15分間にわたって、ZnCl2(エーテル中で1N、120mL、120mmol)を加えた。添加すると直ちに沈殿物が形成され、撹拌棒がマトリックスに固定化した時点で、添加の残りの期間にわたって、その反応物を手で振盪する必要があった。15分間放置した後、その上澄み液をデカントし、その残渣をエーテルでリンスして、硬い白色固形物を得、これを、濾過により集めた。この物質に濃HCl(50mL)を吸収させ、EtOH(100mL)で4Nまで希釈し、そして1時間還流した。冷却すると、濾過により白色沈殿物を除去し、次いで、その濾液を50mLまで減らし、そして水100mLで希釈した。その混合物が塩基性になるまで、固形Na2CO3を加え、CH2Cl2を加え、得られた混合物を濾過し、CH2Cl2でリンスした。その有機抽出物を分離し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を除去して、1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−オール(15.0g、収率71%)として、粘稠で琥珀色のオイルを得た:
1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−オール(3.65g、17mmol)および4,6−ジクロロ−5−メチル ピリミジン(2.83g、17mmol)のTHF(70mL)溶液に、THF(16mL、16mmol)中の1M カリウム−t−ブトキシドを滴下した。その混合物を、室温で、10分間撹拌した。その粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/酢酸エチル(3:1 v/v)を使う)で精製して、固形物(4.15g、71%)として、4−クロロ−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジンを得た。C15H20ClN5O2について計算した正確な質量337.13、実測値338.2(MH+)、
(工程5:4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン(化合物C27))
DMAA(30mL)中の4−クロロ−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン(756mg、2.24mmol)、2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノール(635mg、3.33mmol)および水素化ナトリウム60%鉱油分散体(232mg、5.81mmol)の混合物を、2個の20mLマイクロ波バイアルに分配し、そしてマイクロ波照射下にて、150℃で、1時間加熱した。その粗混合物をHPLCで精製して、固形物(TFA塩、75.5mg、5.6%)として、化合物C27を得た。
実施例11.36で記述した様式と類似の様式で、固形物(39mg、24%)として、化合物C31を得た。
DMF(15mL)中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.02g、3.25mmol)、2−ヒドロキシ−5−ヨードピリジンおよび炭酸カリウム(903mg、6.53mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、1時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物として、化合物C34(TFA塩、177mg、9%)を得た。
(工程1:4−[6−(2−フルオロ−4−フェニルスルファニルカルボイミドイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル)
Et2O(1mL)中の4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(TFA塩、109mg、0.21mmol)およびチオフェノール(27μl、0.21mmol)の混合物を、氷浴中で、HBr雰囲気下にて、30分間撹拌した。その粗化合物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。C27H29FN4O4Sについて計算した正確な質量524.19、実測値525.3(MH+)。
MeOH(2mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−フェニルスルファニルカルボイミドイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(108.4mg、0.21mmol)および2−アミノエチルイソプロピルエーテル(101μl、0.83mmol)の混合物を、室温で、30分間撹拌した。2−アミノエチルイソプロピルエーテル(2mL、16.3mmol)を追加し、その混合物を、70℃にて、10分間撹拌した。その粗混合物をHPLCで精製して、固形物(TFA塩、19.6mg、15%)として、化合物C36を得、また、副生成物(TFA塩、23.7mg、21%)としての固形物中にて、化合物C139を得た。
DMSO中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(300mg、0.96mmol)、2(150mg、0.96mmol)および炭酸カリウム(160mg、1.15mmol)の混合物を、マイクロ波下にて、160℃で、4時間加熱した。この混合物をHPLCで精製して、固形物として、化合物C38(200mg、48%)を得、また、副生成物として、化合物C9を得た。
DMF(15mL)中の4−クロロ−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン(1.51g、4.46mmol)、炭酸カリウム(1.25g、9.03mmol)および4−ブロモ−2−フルオロフェノール(1.11g、5.82mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、150℃で、1時間加熱した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/酢酸エチル(3:1 v/v)を使う)で精製して、油状物(1.05g、48%)として、化合物C40を得た。
DMSO(1.5mL)中の4−[6−(5−ヨード−ピリジン−2−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(TFA塩、35.1mg、0.07mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(21.4mg、0.21mmol)、トリフルオロメタンスルフィン酸銅(I)−ベンゼン錯体(3.5mg、0.007mmol)およびN,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミンを、マイクロ波照射下にて、160℃で、30分間加熱した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、11.5mg、30%)として、化合物C42を得た。
4−{6−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(TFA塩、87mg、0.152mmol)の塩化メチレン溶液に、ヨウ化トリメチルシリル(300μl、1.5mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物をメタノールでクエンチし、そしてHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、40.6mg、48%)として、化合物C43を得た。
(工程1:4−(6−クロロ−5−シクロプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの調製)
4,6−ジクロロ−5−シクロプロピル−ピリミジン(700mg、3.70mmol)および4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(636.6mg、3.70mmol)の乾燥THF溶液に、窒素下にて、0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M THF溶液、4.45mL)を滴下した。その反応物を、室温で、30分間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてEtOAc(3×)で抽出した。その有機層を、水、飽和NH4Clおよびブラインで洗浄し、続いて、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、無色油状物として、4−(6−クロロ−5−シクロプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.927g、73.7%)を得た。C16H22ClN3O3について計算した正確な質量339.13、実測値340.3(MH+)。
4−(6−クロロ−5−シクロプロピル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(200mg、0.588mmol)、2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノール(168mg、0.883mmol)および水素化ナトリウム(60%鉱油分散体、53mg、1.325mmol)をDMSO(2mL)に溶解し、その混合物を、窒素下にて、室温で、10分間撹拌した。次いで、この混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、1時間加熱した。その粗製物を水でクエンチし、そしてEtOAc(3×)で抽出した。その有機層を濃縮し、その残渣をHPLCで精製して、油状物として、化合物C44(51mg、14.3%)を得た。
化合物C10の調製について実施例11.4で記述した手順と類似の手順を使用して、黄褐色固形物(TFA塩、27.0mg、30%)として、化合物C46を得た。
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン(42mg、0.1mmol)、5−メチル−ヘキサン酸(0.12mmol、1.2当量)、HATU(0.12mmol、1.2当量)およびトリエチルアミン(0.2mmol、2当量)をDMF(1mL)に溶解し、次いで、室温で、1時間撹拌した。その粗製物を濾過し、次いで、分取LCMS(5〜95%)で精製して、白色粉末(28.2mg、57%)として、化合物C121を得た。C24H32FN3O5Sについて計算した正確な質量493.2、実測値LCMS(ESI)m/z 494.5(MH+)。
化合物C12(15mg、0.0324mmol)のTHF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム分散体(8mg、0.2mmol)を加えた。10分後、ヨウ化メチル(20μl、0.32mmol)を加え、そして混合物を、室温で、17時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)で精製して、白色固形物(10.1mg、65%)として、化合物C56を得た。
実施例11.7で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物C60を調製し、そして油状物(35.9mg、64%)として得た。C27H30FN3O7Sについて計算した正確な質量559.2、実測値LCMS(ESI)m/z 560.4(MH+)。
DMF(15mL)中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.03g、3.27mmol)、6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−オール(470mg、3.27mmol)および炭酸カリウム(903mg、6.53mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、150℃で、1時間加熱した。その混合物を精製して、白色固形物(0.975g、71%)として、化合物C65を得た。
実施例11.7で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物C78を調製し、そして油状物(26mg、54%)として得た。C23H30FN3O5Sについて計算した正確な質量479.2、実測値LCMS(ESI)m/z 480.4(MH+)。
実施例11.7で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物C22を調製し、そして分取HPLCで精製した。
実施例11.7で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物C16を調製し、そして分取HPLCで精製した。
実施例11.36で記述した様式と類似の様式で、固形物(30mg、20%)として、化合物C101を得た。
実施例11.36で記述した様式と類似の様式で、固形物(25mg、83%)として、化合物C113を得た。
実施例11.21で記述した様式と類似の様式で、化合物C115を調製し、そして白色粉末(27.1mg、60%)として得た。C21H26FN3O5Sについて計算した正確な質量451.2、実測値452.2(MH+)。
実施例11.21で記述した様式と類似の様式で、化合物C116を調製し、そして白色粉末(29.9mg、64%)として得た。C22H28FN3O5Sについて計算した正確な質量465.2、実測値466.4(MH+)。
DMF(11mL)中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.0g、3.19mmol)、2,4−ジフルオロ−フェノール(585mg、4.5mmol)および炭酸カリウム(882mg、6.38mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、80分間加熱した。その粗混合物を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、ベージュ色固形物(890mg、69%)として、化合物C117を得た。
実施例11.21で記述した様式と類似の様式で、白色粉末(28.5mg、61%)として、化合物C119を得た。C22H28FN3O5Sについて計算した正確な質量465.2、実測値466.4(MH+)。
実施例11.21で記述した様式と類似の様式で、油状物(33.3mg、69%)として、化合物C120を得た。C23H30FN3O5Sについて計算した正確な質量479.2、実測値LCMS(ESI)m/z 480.4(MH+)。
実施例11.21で記述した様式と類似の様式で、白色粉末(11.9mg、25%)として、化合物C51を得た。C21H24FN3O7Sについて計算した正確な質量481.1、実測値LCMS(ESI)m/z 482.2(MH+)。
DMF(5mL)中の4−[6−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(150mg、0.346mmol)、2−メトキシ−エチルアミン(31mg、0.41mmol)、HATU(157mg、0.42mmol)およびトリエチルアミン(70mg、0.7mmol)の混合物を、室温で、2時間撹拌した。この混合物をHPLCで精製して、固形物として、化合物C122(115mg、68%)を得た。
(工程1:4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの調製)
DMF(15mL)中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.0098g、3.2mmol)、炭酸カリウム(889.5mg、6.43mmol)および4−ブロモ−2−フルオロフェノール(458μl、4.18mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、150℃で、1時間加熱した。この混合物をHPLCで精製して、黄褐色固形物として、そのTFA塩(化合物C130、741mg、39%)として、4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。C20H23BrFN3O4について計算した正確な質量467.09、実測値468.3(MH+)。
DMSO(10mL)中の4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(741mg、1.27mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(288.4mg、2.82mmol)およびN,N−ジメチル−エチレンジアミン(28mg、0.317mmol)およびトリフルオロメタンスルフィン酸銅(I)−ベンゼン錯体(95.6mg、0.190mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、160℃で、30分間加熱した。この混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、327.1mg、44%)として、化合物C127を得た。
実施例11.36で記述した様式と類似の様式で、油状物(40mg、85%)として、化合物C132を得た。
実施例11.21で記述した様式と類似の様式で、化合物C132を調製し、そして白色粉末(30.5mg、65%)として得た。C21H26FN3O6Sについて計算した正確な質量467.1、実測値LCMS(ESI)m/z 468.2(MH+)。
DMF(15mL)の4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(化合物C130、1.14g、2.4mmol)、シアン化亜鉛(290mg、2.42mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(281mg、0.24mmol)の混合物をアルゴンでパージし、そしてマイクロ波照射下にて、180℃で、8分間加熱した。その粗混合物をHPLCで精製して、固形物(TFA塩、318mg、27%)として、化合物C134を得た。
100mL丸底フラスコ(これには、冷却器およびN2入口を取り付けた)に、撹拌棒、4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1g、2mmol)、ZnCl2(30mg、0.2mmol)、1,3−ジアミノ−プロパン−2−オール(180mg、2mmol)およびクロロベンゼン(20mL)を入れた。その反応混合物を、還流下にて、一晩加熱した。室温まで冷却した後、この反応物をH2Oでクエンチした。得られた懸濁液をEtOAcで抽出した。その有機抽出物を乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その粗残渣を分取HPLCで精製して、化合物C135を得た。
化合物C10の調製について実施例11.4で記述した手順と類似の手順を使用して、黄褐色固形物(TFA塩、167.8mg、65%)として、化合物C136を得た。
化合物C10の調製について実施例11.4で記述した手順と類似の手順を使用して、油状物(TFA塩、54.4mg、58%)として、化合物C137を得た。
化合物C10の調製について実施例11.4で記述した手順と類似の手順を使用して、油状物(TFA塩、80.8mg、61%)として、化合物C138を得た。
実施例11.7で記述した様式と類似の様式で、化合物C61を調製した。
実施例9.71(化合物A95)で記述した様式と類似の様式で、橙色油状物(54mg、55%)として、化合物C140を得た。
実施例9.71で記述した様式と類似の様式で、黄褐色固形物(62mg、63%)として、化合物C141を得た。
化合物C10の調製について実施例11.4で記述した手順と類似の手順を使用して、油状物(TFA塩、54.1mg、50%)として、化合物C142を得た。
実施例11.36で記述した様式と類似の様式で、油状物(66mg、80%)として、化合物C143を得た。C21H25FN4O6について計算した正確な質量448.2、実測値449.3(MH+)。
実施例11.36で記述した様式と類似の様式で、固形物(30mg、58%)として、化合物C144を得た。
実施例11.36で記述した様式と類似の様式で、固形物(29mg、53%)として、化合物C145を得た。
(工程1:(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルの調製)
(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(20g、117.5mmol)のMeOH(150mL)溶液に、H2SO4(3滴)を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして2時間維持した。この反応物を室温まで冷却し、そして5gのNaHCO3を少しずつ加えた。この反応物を真空下にて濃縮し、そしてエーテル(200mL)に溶解した。そのエーテル層を飽和NaHCO3で洗浄した。このエーテル層をMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、油状物として、所望化合物(19.9g、92%)を得た。その粗化合物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(15g、54.3mmol)および臭化ベンジル(9.28g、54.3mmol)のDMF(50mL)溶液に、外界温度で、K2CO3(7.24g、54.3mmol)を加えた。その反応混合物を60℃まで加熱し、そして2時間維持した。この反応物を室温まで冷却し、そしてH2O(150mL)に注いだ。その有機化合物をエーテル(150mL)で抽出し、そして飽和NaHCO3(100mL)で洗浄した。そのエーテル層をMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、白色結晶として、所望化合物(12.9g、87.9%)を得た。この粗化合物は、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(7.1g、25.7mmol)のエーテル(150mL)溶液に、0℃で、LAH(1.07g、28.3mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、同じ温度で、2時間撹拌した。この反応混合物を、0℃で、H2O(5mL)でクエンチした。濾過により固形物質を除き、そしてエーテル(50mL)で洗浄した。このエーテルをMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮して、白色固形物として、所望化合物(5.2g、82%)を得た、その粗化合物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
2−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−エタノール(1.0g、4.0mmol)およびCBr4(1.5g、4.5mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、0℃で、PPh3(1.2g、4.5mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、同じ温度で、2時間撹拌した。この反応物を真空下にて濃縮し、その残渣をエーテル(10mmol)中にて撹拌した。濾過により固形物(主に、トリフェニルホスフィンオキシド)を除き、その濾液を真空下にて濃縮した。その残渣をSiO2で精製して、白色結晶として、所望化合物(1.15g、93.5%)を得た。
1−ベンジルオキシ−4−(2−ブロモ−エチル)−2−フルオロ−ベンゼン(1.0g、3.2mmol)およびモルホリン(278mg、3.2mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(432mg、3.2mmol)を加えた。その反応混合物を60℃まで加熱し、そして6時間維持した。この反応物を室温まで冷却し、そしてH2O(50mL)に注いだ。その有機化合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、そしてMgSO4で乾燥した。その酢酸エチル層を真空下にて濃縮し、そしてメタノール(50mL)に溶解した。この溶液をPd/C(20mg)で処理し、そしてH2(1atm)下にて、3時間撹拌した。濾過により固形物を除き、その濾液を真空下にて濃縮して、白色油状物として、所望化合物(790mg、93%)を得た。この粗化合物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(270mg、0.84mmol)および2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノール(225mg、0.84mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(137mg、0.84mmol)を加えた。その反応混合物を、マイクロ波下にて、150℃で、1時間照射した。この反応物を室温まで冷却し、H2O(50mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。この酢酸エチルをMgSO4で乾燥し、真空下にて濃縮し、そしてSiO2で精製して、白色固形物として、化合物C146(380mg、90%)を得た。
(工程1:1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ベンゼンの調製)
1−ベンジルオキシ−4−(2−ブロモ−エチル)−2−フルオロ−ベンゼン(1.9g、6.25mmol)のMeOH(150mL)溶液に、0℃で、NaSCH3(439mg、6.25mmol)を加えた。その反応混合物を室温まで温めた。5時間撹拌した後、この反応物を真空下にて濃縮した。その残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、そして0℃で、mCPBA(2.7g、15.6mmol)を少しずつ加えた。この反応物を室温まで温め、そして3時間撹拌した。この反応物をエーテル(20mL)に溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。そのエーテル層をMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残渣をSiO2で精製して、黄色がかった結晶として、所望化合物(1.92g、89.6%)を得た。
1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−(2−メチルスルホニル−エチル)−ベンゼン(1.5g、4.87mmol)のMeOH(25mL)溶液に、Pd/C(50mg)を加えた。その反応物を、H2(1atm)下にて、3時間撹拌した。固形物質を濾過により除き、その濾液を真空下にて濃縮して、黄色がかった固形物として、所望化合物(981mg、92.4%)を得た、この粗化合物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(270mg、0.84mmol)および2−フルオロ−4−(2−2−メチルスルホニル−エチル)−フェノール(218mg、0.84mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(137mg、0.84mmol)を加えた。その反応混合物を、マイクロ波下にて、150℃で、1時間照射した。この反応物を室温まで冷却し、H2O(50mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。この酢酸エチルをMgSO4で乾燥し、真空下にて濃縮し、そしてSiO2で精製して、白色固形物として、化合物C147(286mg、68%)を得た。
(工程1:4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−フルオロ−フェノールの調製)
2−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−エタノール(9.2g、37.4mmol)のCH2Cl2(150mL)およびTBDMS−Cl(5.6g、37.4mmol)溶液に、0℃で、Et3N(5.2mmol、37.4mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を室温まで温め、同じ温度で、2時間撹拌した。この反応物をH2O(150mL)で洗浄した。このCH2Cl2をMgSO4で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。その残渣のMeOH(100mL)溶液に、Pd/C(150mg)を加えた。この反応物を、H2(1atm)下にて、5時間撹拌した。固形物質を濾過により除き.その濾液を真空下にて濃縮して、灰色がかった固形物として、所望化合物(8.9g、88.3%)を得た。この粗化合物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(270mg、0.84mmol)および4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−フルオロ−フェノール(279mg、0.84mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(137mg、0.84mmol)を加えた。その反応混合物を、マイクロ波下にて、150℃で、1時間照射した。この反応物を室温まで冷却し、そしてTHF(0.9mL)中の1.0M TBAFで処理した。2時間撹拌した後、この反応物をH2O(50mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(50mL)で抽出した。この酢酸エチルをMgSO4で乾燥し、真空下にて濃縮し、そしてSiO2で精製して、白色固形物として、所望化合物(321mg、89%)を得た。
ジメチルアセトアミド(18mL)中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.6g、5.32mmol)、(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(1.8g、10.64mmol)および水素化ナトリウム(638mg、26.61mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、1時間加熱した。この反応物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固形物(3.4g、48%)として、化合物C149を得た。
DMF(4mL)中の4−[6−(4−カルボキシメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(150mg、0.335mmol)およびHATU(178mg、0.469mmol)の混合物を、室温で、30分間撹拌した。次いで、ジメチルアミン(235μL、0.47mmol)を加え、その反応物を、室温で、24時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(40mg、25%)として、化合物C150を得た。
4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(475mg、1.01mmol)のテトラヒドロフラン5mL溶液を−78℃まで冷却し、そしてn−ブチルリチウムを加えた。−78℃で30分間撹拌した後、この溶液に、10分間にわたって、二酸化イオウを激しく泡立たせた。溶液を室温まで温め、そしてロータリーエバポレーター中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン2mLに溶解し、そして白色固形物が沈殿するまで、ヘキサンを加えた。固形物を濾過し、そして高真空下にて乾燥した(白色固形物、265mg)。白色固形物を塩化メチレン15mLに溶解し、そして塩化スルフリル(100μl、1.2mmol)を加えた。室温で10分間撹拌した後、混合物を濃縮し、そして残渣を高真空下にて乾燥した。残渣をジオキサン1mLに溶解し、氷浴中にて冷却し、そして水酸化アンモニウム(28〜30%NH3)5mLを加えた。5分間撹拌した後、混合物を濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(46.7mg、10%)として、化合物C151を得た。
化合物C151(33.5mg、0.0715mmol)の塩化メチレン3mL溶液に、トリエチルアミン(30μl、0.215mmol)および無水プロピオン酸(27.7μl、0.215mmol)を加えた。室温で22時間撹拌した後、溶液を濃縮し、そしてHPLCで精製した。中間体を含有する画分を濃縮し、そして高真空下にて乾燥した。残渣をメタノール2mLに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム(6.9mg、0.082mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した後、溶液を濃縮し、水/アセトニトリルに溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物(34.0mg、87%)として、化合物C152を得た。
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(10mg、0.018mmol)をTHF(0.60mL)およびMeOH(0.30mL)に溶解し、その反応混合物に1.0N NaOH(0.036mL、0.036mmol)を加え、それを、室温で、1時間撹拌した。次いで、氷AcOH(0.0041mL、0.072mmol)を加えて、pHを5にし、次いで、真空中で溶媒を蒸発させて、粗固形物(11mg)として、化合物C153を得、これは、2mol当量のAcONaを含有し、そして純度80%(LCMS)であった。C22H24FN3O6Sについて計算したLRMS:477.14。実測値:478.3(M+H)+。
ジクロロエタン(5mL)中の4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(100mg、0.23mmol)およびオキシ塩化リン(0.105mL、1.15mmol)の混合物を、室温で、5時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させると、この反応物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(40mg、33%)として、化合物C154を得た。
実施例11.56で記述した様式と類似の様式で、固形物(200mg、77%)として、化合物C156を調製した。C27H35FN4O7Sについて計算した正確な質量578.65、実測値579.4(MH+)。
実施例11.56で記述した様式と類似の様式で、固形物(80mg、40%)として、化合物C157を調製した。C22H27FN4O5について計算した正確な質量446.47、実測値447.6(MH+)。
実施例11.56で記述した様式と類似の様式で、固形物(230mg、97%)として、化合物C158を調製した。C27H35FN4O6について計算した正確な質量530.59、実測値531.5(MH+)。
実施例11.56で記述した様式と類似の様式で、固形物(150mg、62%)として、化合物C166を調製した。C27H35FN4O5について計算した正確な質量530.59、実測値531.3(MH+)。
実施例11.56で記述した様式と類似の様式で、固形物(90mg、38%)として、化合物C167を調製した。C26H33FN4O6について計算した正確な質量516.56、実測値517.4(MH+)。
(アルキル化の一般的なプロトコル)
DMF(4mL)中の4−{6−[4−(2−ブロモ−エチル)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(30.0mg、0.44mmol)および水素化ナトリウム(11.0mg、0.44mmol)の混合物を、室温で、30分間撹拌した。次いで、イミダゾール(200μL、0.40mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、2時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を真空中で濃縮し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(28mg、15%)として、化合物C168を得た。
実施例11.66で記述した様式と類似の様式で、固形物(105mg、54%)として、化合物C169を調製した。C24H29FN6O4について計算した正確な質量484.52 実測値485.4(MH+)。
1,1’−カルボニルジイミダゾール(54.8mg、0.338mmol)のTHF(1mL)溶液に、(R)−(+)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(32μl、0.38mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、トリエチルアミン1mL、THF(1mL)および4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン(70mg、0.166mmol)を加えた。得られた混合物を、60℃で、48時間撹拌し、そしてHPLCで精製して、白色固形物(35.3mg、42%)として、化合物C177を得た。
実施例11.68で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(40.8mg、46%)として、化合物C176を調製した。
THF(4mL)およびH2O(0.4mL)中の4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(184mg、0.393mmol)、6−メトキシピリジン−3−ボロン酸(67.3、0.396mmol)、炭酸カリウム(164mg、1.24mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.046mmol)の混合物を、マイクロ波照射下にて、120℃で、1時間照射した。この混合物をHPLCで精製して、無色油状物(TFA塩、186mg、78%)として、化合物C181を得た。
酢酸(10mL)中の4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.02g、2.25mmol)およびNBS(601mg、3.38mmol)を、40℃で、3日間撹拌した。その混合物をHPLCで精製して、固形物(685mg、50%)とし、化合物C155を得た。
実施例11.15で記述した様式と類似の様式で、固形物(60mg、67%)として、化合物C179を調製した。
実施例11.15で記述した様式と類似の様式で、固形物(66mg、69%)として、化合物C178を調製した。
実施例11.15で記述した様式と類似の様式で、固形物(21mg、23%)として、化合物C185を調製した。
DMSO(2mL)中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(147mg、0.47mmole)、2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェノール(0.47mmole、1当量)およびK2CO3(0.75mmole、1.5当量)の混合物を、マイクロ波照射下にて、150℃で、40分間加熱した。混合物をHPLCで精製して、黄色油状物(273mg、96%)として、化合物C184を得た。
DMF(2mL)中の4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン(76mg、0.2mmole)、3−tert−ブトキシ−プロピオン酸(0.26mmole、1.3当量)、HATU(0.26mmole、1.3当量)およびトリエチルアミン(0.4mmole、2当量)の混合物を、室温で、2時間撹拌した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(88mg、86%)として、化合物C161を得た。
THF(2mL)中の4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン(76mg、0.2mmole)、2−エトキシ酢酸(0.26mmole、1.3当量)、HATU(0.26mmole、1.3当量)およびTEA(0.4mmole、2当量)の混合物を、マイクロ波照射下にて、120℃で、30分間加熱した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(55mg、59%)として、化合物C163を得た。
THF(2mL)中の4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン(76mg、0.2mmole)、テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸(0.26mmole、1.3当量)、HATU(0.26mmole、1.3当量)およびTEA(0.4mmole、2当量)の混合物を、マイクロ波照射下にて、120℃で、30分間加熱した。混合物をHPLCで精製して、黄色固形物(78mg、81%)として、化合物C164を得た。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(7mg、7%)として、化合物C165を得た。C23H31FN4O5Sについて計算した正確な質量494.2、実測値495.5(MH+)。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(31mg、33%)として、化合物C171を得た。C21H26FN3O6Sについて計算した正確な質量467.2、実測値468.6(MH+)。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(16mg、16%)として、化合物C170を得た。C23H31FN4O5Sについて計算した正確な質量494.2、実測値495.5(MH+)。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(83mg、80%)として、化合物C172を得た。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(89mg、80%)として、化合物C173を得た。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(84mg、85%)として、化合物C174を得た。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(81mg、82%)として、化合物C175を得た。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(3mg、3%)として、化合物C182を得た。C23H31FN4O5Sについて計算した正確な質量494.2、実測値495.5(MH+)。
実施例11.78で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(143mg、88%)として、化合物C180を得た。C27H37FN4O7Sについて計算した正確な質量580.2、実測値581.4(MH+)。
4M HCl(ジオキサン(1.5mL)中)およびジオキサン(2mL)中の化合物C180(68mg、0.12mmole)の混合物を、室温で、40分間撹拌した。混合物をHPLCで精製して、白色固形物(50mg、86%)として、化合物C183を得た。
実施例11.70で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(51mg、55%)として、化合物C236を製造した。
実施例11.70で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(11mg、12%)として、化合物C237を製造した。
実施例11.70で記述した様式と類似の様式で、黄色固形物(13mg、14%)として、化合物C235を製造した。
実施例11.70で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(29mg、31%)として、化合物C239を製造した。
実施例11.70で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(10mg、11%)として、化合物C238を製造した。C24H26FN5O4について計算した正確な質量467.2、実測値468.6。
実施例11.70で記述した様式と類似の様式で、白色固形物(TFA塩、192mg、71%)として、化合物C234を製造した。
Pd(II)(PhCN)2Cl2(15mg、0.039mmol)およびCuI(9mg、0.047mmol)を無水ジオキサン(3mL)に溶解し、ヘキサン中10重量%P(t−Bu)3(0.200mL、13.6mg、0.067mmol)、NH(i−Pr)2(0.085mL、0.60mmol)、4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(243mg、0.50mmol)およびTMS−アセチレン(0.083mL、0.60mmol)を加え、その反応混合物を密封し、窒素でパージし、そして室温で、12時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、その混合物をシリカパッドで濾過し、そして23℃で、真空中で溶媒を蒸発させて、黒色油状物を得、これを、THF(3.5mL)およびMeOH(1.5mL)に溶解した。1.0N NaOH(0.75mL、0.75mmol)を加え、5分後、氷AcOH(0.086mL、1.5mmol)を加えた。シリカ(2.4g)を加えた後、25℃で、真空中で溶媒を蒸発させて、固形物を得、これを、乳鉢と乳棒で微粉砕した。この粗生成物をシリカに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン−EtOAc、82:18に次いで、ヘキサン−EtOAc、75:25(v/v)を使用する)で精製して、樹脂(67mg、2工程にわたって、32%)として、表題化合物C240を得た。
(本発明の化合物の合成)
実施例12.1:4−({シクロプロピル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(化合物D1)の調製)
DMF(2mL)中の4−{[(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−シクロプロピル−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.5mmole)、炭酸カリウム(208mg、1.5mmole)および2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノール(95mg、0.5mmole)の混合物を、マイクロ波照射下にて、160℃で、4時間加熱した。混合物をHPLCで精製して、黄色固形物(93mg、35%)として、化合物D1を得た。
THF(2mL)中のシクロプロピル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−イルメチル−アミン(65mg、0.15mmole)およびトリエチルアミン(23mg、0.225mmole)の混合物を、室温で、10分間撹拌した。この混合物に、クロロギ酸イソプロピル(0.225mmole)を滴下した。その混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空乾燥して、黄色固形物(65mg、83%)として、化合物D2を得た。
(本発明の化合物の合成)
(実施例13.1:4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(化合物E1)の調製)
(工程1:4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製)
THF(15mL)中の4−メルカプト−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.5352g、7.06mmol)および4,6−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン(1.1512g、7.06mmol)の混合物を、ナトリウムt−ブトキシド(THF中で1M、8.3mL、8.3mmol)と共に、滴下した。5分後、混合物を濃縮し、そして残渣をCH2Cl2およびH2Oで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色がかった固形物(2.3469g、97%)として、4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。C15H22ClN3O2Sについて計算した正確な質量343.11、実測値344.1(MH+)。
ジオキサン中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.3469g、6.82mmol)および4M HCl(40mL)の混合物を、室温で、一晩撹拌した。混合物を濃縮して、黄色がかった固形物(1.8985g、99%)として、4−クロロ−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−ピリミジンを得た。C10H14ClNaSについて計算した正確な質量243.06、実測値244.1(MH+)。
CH3CN(50mL)中の4−クロロ−5−メチル−6−(ピペリジン−4−イルスルファニル)−ピリミジン(HCl塩、1.8985g、6.77mmol)およびトリエチルアミン(2.825mL、0.02mol)の混合物を、室温下にて、撹拌した。15分後、0℃下にて、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中で1M、8.13mL、8.13mmol)をゆっくりと加えた。混合物を、室温下にて、撹拌した。3時間後、混合物を濃縮し、そして残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色がかった油状物(1.9143g、85%)として、4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。C14H20ClN3O2Sについて計算した正確な質量329.1、実測値330.3(MH+)。
1,4−ジオキサン15mL中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルスルファニル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.2234g、3.7mmol)、2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミン(702mg、3.7mmol)、酢酸パラジウム(84.3mg、0.37mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(11mg、0.037mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(891.8mg、9.28mmol)の混合物を、マイクロ波中にて、120℃で、2時間加熱した。この混合物をHPLCで精製して、黄褐色固形物(TFA塩、601.1mg、27%)として、化合物E1を得た。
(メラニン保有細胞におけるRUP3用量応答のプロトコル)
メラニン保有細胞を、Potenza,M.N.and Lerner,M.R.,in Pigment Cell Research,Vol.5,372−378,1992で報告されているように、培地にて維持し、そしてエレクトロポレーションを使用して、RUP3発現ベクター(pCMV)に形質移入する。エレクトロポレーションに続いて、形質移入した細胞を、アッセイ用の96ウェルプレートに入れる。次いで、これらの細胞を、このエレクトロポレーションから回収すると共に最大レセプター発現レベルに到達させるために、48時間成長させる。
で示す:
(表8)
(食物摂取研究)
体重350g〜400gのオスZDF(Zucker糖尿病性脂肪)ラットに、別個に、RUP3レセプターに対してアゴニズムを示す2種の構造的に相違する化学型を投薬した。ラットには、毎日、経口胃管栄養法により、3ml/kgの容量で、ビヒクル(100%PEG 400)、第一化合物(30mg/kg、100mg/kg)または第二化合物(10mg/kg、30mg/kg)を投薬した。体重および食物摂取をモニターし、そして毎日記録した。以下で示した表は、7日間および14日間の投薬後の体重(g)および累積食物摂取(g)を明らかにする。
DMSO中の4−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(300mg、0.96mmol)、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸(150mg、0.96mmol)および炭酸カリウム(160mg、1.15mmol)の混合物を、マイクロ波下にて、160℃で、4時間加熱した。この混合物をHPLCで精製して、固形物として、化合物C38(200mg、48%)を得、また、副生成物として、化合物C9を得た。
DMSO(10mL)中の4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン 酸イソプロピルエステル(741mg、1.27mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(288.4mg、2.82mmol)およびN,N−ジメチル− エチレンジアミン(28mg、0.317mmol)およびトリフルオロメタンスルフィン酸銅(I)−ベンゼン錯体(95.6mg、0.190mmol)の 混合物を、マイクロ波中にて、160℃で、30分間加熱した。この混合物をHPLCで精製して、白色固形物(TFA塩、327.1mg、44%)として、 化合物C127を得た。
Claims (124)
- 式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物、またはN−オキシド:
AおよびBは、それぞれ別個に、C1〜3アルキレンであり、該C1〜3アルキレンは、1個〜4個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;
Dは、O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3またはN−R2である;
Eは、N、CまたはCR4である;
−−−は、EがNまたはCR4のとき、単結合であり、またはEがCのとき、二重結合である;
V1は、C1〜3アルキレン、エチニレンおよびC1〜2ヘテロアルキレンからなる群から選択され、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;またはV1は、結合である;
V2は、C3〜6シクロアルキレンまたはC1〜3アルキレンであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される;またはV2は、結合である;
Wは、NR5、O、S、S(O)またはS(O)2である;またはWは、存在しない;
Qは、NR6、O、S、S(O)またはS(O)2である;
Xは、NまたはCR7である;
Yは、NまたはCR8である;
Zは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C4〜8ジアシルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびテトラゾリルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび複素環は、それぞれ、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の基で置換されており、該基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルは、必要に応じて、アミノで置換されている;または
Zは、式(A)の基である:
R9は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである;そして
R10は、H、ニトロまたはニトリルである;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;ここで、R11は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸およびチオールからなる群から選択され、ここで、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;または
R11は、式(B)の基である:
「p」および「r」は各々、別個に、0、1、2または3である;そしてR16は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
R12、R13、R14およびR15からなる群から選択される2個の隣接した基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ar1と縮合された5員、6員または7員のシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、ここで、該5員、6員または7員基は、必要に応じて、ハロゲンで置換されている;
R1、R7およびR8は、それぞれ別個に、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
R2は、C1〜8アルキル、アミノ、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびヒドロキシルからなる群から選択される;ここで、C1〜8アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C3〜6−シクロアルキル−C1〜3−ヘテロアルキレン、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、−Ar2−Ar3であり、ここで、Ar2およびAr3は、それぞれ別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜6−シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から選択される;または
R2は、式(C)の基である:
R17は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはOR19である;そしてR18は、F、Cl、Br、CNまたはNR20R21である;ここで、R19は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、そしてR20およびR21は、それぞれ別個に、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;または
R2は、式(D)の基である:
Gは、以下である:
i)DがCR2R3であるとき、−C(O)−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−OC(O)NR23−、−NR23C(O)O−、−OC(O)−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−OC(S)−、−CR23R24−、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−;または
ii)DがNR2であるとき、−CR23R24C(O)−、−C(O)−、−CR23R24C(O)NR25−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−CR23R24−、−S(O)2−または結合;
ここで、R23、R24およびR25は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そしてR22は、H、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される;
R3は、H、C1〜8アルキル、C1〜4アルコキシまたはヒドロキシルである;そして
R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、該C1〜8アルキルは、必要に応じて、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。 - Xが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- XおよびYが、両方共に、Nである、請求項1に記載の化合物。
- −−−が、単結合である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、NHである、請求項1に記載の化合物。
- Wが、Oである、請求項1に記載の化合物。
- Qが、NR6である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、C1〜8アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R6が、C3〜7シクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R6が、Hである、請求項5に記載の化合物。
- Qが、Oである、請求項1に記載の化合物。
- Qが、Sである、請求項1に記載の化合物。
- AおよびBの両方が、−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−CH2CH2−であり、そしてBが、−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- AおよびBの両方が、−CH2CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- V2が、結合である、請求項1に記載の化合物。
- V2が、−CH2−または−CH2CH2−基である、請求項1に記載の化合物。
- V1が、結合である、請求項1に記載の化合物。
- Dが、N−R2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、式(D)の基である、請求項1に記載の化合物:
Gは、−CR23R24C(O)−、−C(O)−、−CR23R24C(O)NR23−、−C(O)NR23−、−C(O)O−、−C(S)−、−C(S)NR23−、−C(S)O−、−CR23R24−、−S(O)2−または結合である;ここで、R23およびR24は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
R22は、H、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアシルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアシルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択される、
化合物。 - R2が、−C(O)OR22であり、そしてR22が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)OR22であり、そしてR22が、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)OR22であり、そしてR22が、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、該C3〜7シクロアルキルが、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、カルボキシ、C2〜8ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)OR22であり、そしてR22が、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)R22であり、そしてR22が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−C(O)R22であり、そしてR22が、C1〜8アルキル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、H、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、アミノ、カルボキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびフェノキシが、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−CH2R22または−R22であり、そしてR22が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−CH2R22または−R22であり、そしてR22が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−S(O)2R22であり、そしてR22が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−S(O)2R22であり、R22が、C1〜8アルキルまたはヘテロアリールであり、そして該ヘテロアリールが、必要に応じて、1個〜5個のC1〜7アルキルで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−CR23R24C(O)R22であり、ここで、R23およびR24が、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルであり;そして
R22が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−CR23R24C(O)R22であり、ここで、R23およびR24が、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
R22が、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−CR23R24C(O)NR25R22であり、ここで、R23、R24およびR25が、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;そして
R22が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々が、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R2が、−CH2C(O)NHR22であり、ここで、R22が、フェニルであり、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Ar1が、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;
ここで、R11が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、アリールである、請求項36に記載の化合物。
- Ar1が、ヘテロアリールである、請求項36に記載の化合物。
- Ar1が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;
ここで、R11が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;
ここで、R11が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;
ここで、R11が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15が、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、R11、R12、R13およびR14で置換されている;
ここで、R11が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドが、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13およびR14が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、R11、R12、R13およびR14で置換されている;
ここで、R11が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、該C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C2〜6ジアルキルアミノおよび複素環が、それぞれ必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;そして
R12、R13およびR14が、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、ピリジルであり、該ピリジルが、必要に応じて、R11、R12、R13およびR14で置換されている;
ここで、R11が、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環およびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C2〜6ジアルキルアミノおよび複素環が、それぞれ必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;そして
R12、R13およびR14が、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Zが、C1〜5アシル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、アミノ、カルバムイミドイル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、複素環およびヒドロキシカルバムイミドイルからなる群から選択され、ここで、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキルおよび複素環が、それぞれ、必要に応じて、1個、2個、3個または4個の基で置換されており、該基が、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜2アルキルアミノ、C2〜4ジアルキルアミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルが、必要に応じて、アミノで置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Zが、C1〜5アシル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、アミノ、カルバムイミドイル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、複素環およびヒドロキシカルバムイミドイルからなる群から選択され、ここで、該複素環が、必要に応じて、−CH2NH2基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Zが、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、CH3、CH2CH3、C≡CH、NHS(O)2CH3、アミノ、カルバムイミドイル、シアノ、シクロプロピル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、5−アミノメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルおよびヒドロキシカルバムイミドイルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
AおよびBは、それぞれ別個に、−CH2CH2−または−CH2−である;
Dは、N−R2である;
V1は、結合である;
V2は、−CH2−、−CH2CH2−または結合である;
WおよびQは、それぞれ別個に、NHまたはOである;
XおよびYは、それぞれ別個に、NまたはCHであるが、但し、もし、XまたはYのいずれかがCHであるなら、他方は、Nである;
Zは、ニトロ、C1〜5アシル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、アミノ、カルバムイミドイル、シアノ、C3〜7シクロアルキル、複素環およびヒドロキシカルバムイミドイルからなる群から選択され、ここで、該複素環は、必要に応じて、−CH2NH2基で置換されている;
R2は、−C(O)OR22、−C(O)R22、−CH2R22、−R22、−S(O)2R22、−CR23R24C(O)R22または−CR23R24C(O)NR25R22であり、ここで、R22は、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される;そしてR23およびR24は、それぞれ別個に、HまたはC1〜8アルキルである;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択される;ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Dは、N−R2である;
V1およびV2は、両方共に、結合である;
WおよびQは、それぞれ別個に、NHまたはOである;
XおよびYは、両方共に、Nである;
Zは、ニトロ、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、CH3、CH2CH3、C≡CH、NHS(O)2CH3、アミノ、カルバムイミドイル、シアノ、シクロプロピル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル、5−アミノメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルおよびヒドロキシカルバムイミドイルからなる群から選択される;
R2は、−C(O)OR22であり、ここで、R22は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される;
Ar1は、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されている;
ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Dは、N−R2である;
V1およびV2は、両方共に、結合である;
Wは、NHである;
Qは、Oである;
XおよびYは、両方共に、Nである;
Zは、ニトロ、シアノ、C(O)CH3、アミノ、CH3、CH2CH3またはC≡CHである;
R2は、−C(O)OR22、−C(O)R22、−R22または−S(O)2R22であり、ここで、R22は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキル、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、アミノ、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される;
Ar1は、フェニル、3−ピリジルまたは2−ピリジルであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されており、
ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、カルバムイミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環−カルボニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、カルボキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、フェニルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、CH3またはFである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
AおよびBは、両方共に、−CH2CH2−である;
Dは、N−R2である;
V1およびV2は、両方共に、結合である;
WおよびQは、両方共に、Oである;
XおよびYは、両方共に、Nである;
Zは、CH3、CH2CH3、シクロプロピルまたはC≡CHからなる群から選択される;
R2は、−C(O)OR22、−C(O)R22、−R22、−CH2C(O)R22または−CH2C(O)NHR22からなる群から選択され、ここで、R22は、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、各々は、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルは、必要に応じて、1個または2個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4ハロアルコキシおよび複素環からなる群から選択される;
Ar1は、フェニル、2−ピリジルまたは3−ピリジルであり、各々は、必要に応じて、R11、R12、R13、R14およびR15で置換されており、
ここで、R11は、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アミノ、カルバムイミドイル、カルボキシ、シアノ、C2〜6ジアルキルアミノ、ハロゲン、複素環、複素環−オキシ、複素環−カルボニル、ヘテロアリールおよびスルホンアミドからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C2〜6ジアルキルアミノおよびヘテロアリールは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびホスホノオキシからなる群から選択され、ここで、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、それぞれ、必要に応じて、1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される;そして
R12、R13、R14およびR15は、それぞれ別個に、C1〜8アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。 - R2が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、iso−プロポキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、iso−ブトキシカルボニルおよびn−ペンチルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項48〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が、スルファモイル、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパン−1−スルホニル、ヒドロキシメチル;2−ヒドロキシエチル;3−ヒドロキシプロピル;4−ヒドロキシ−ブチル;ホスホノオキシメチル;2−ホスホノオキシ−エチル;3−ホスホノオキシ−プロピル;および4−ホスホノオキシ−ブチルからなる群から選択される、請求項48〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
3−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[5−シアノ−6−(6−メチルスルファニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[5−シアノ−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[6−(1−ヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;
[6−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;
4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシルエステル;
{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ピリジン−2−イル−メタノン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]−アミン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;
{6−[1−(ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−{5−ニトロ−6−[1−(チオフェン−2−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−アミン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[1−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;
{6−[1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;
4−[5−シアノ−6−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[5−シアノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[5−アセチル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[5−アミノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−[5−シアノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シアノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−[5−シアノ−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;
4−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−6−[1−(テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−6−[1−(ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−(1−ホルミル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリルおよび
4−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−6−[1−(ピリジン−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;または
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
1−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
{6−[1−(3,3−ジメチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[1−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−アミン;
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[5−ニトロ−6−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イルオキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン;
4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
1−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;
{6−[1−(2−エトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル}−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;
4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−{2−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび
3−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルオキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;または
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−ニトロ−N’−ピペリジン−4−イル−ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノンおよび
1−{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イルアミノ]−ピペリジン−1−イル}−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;または
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−エチニル−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルアミノ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
{5−エチニル−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イル}−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;
4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−[6−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{2−[4−フルオロ−6−(2−イソプロポキシ−エチル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−エチニル−6−[2−フルオロ−4−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−プロピオニルスルファモイル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および
4−{6−[2,3−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;または
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[5−アセチル−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル;
1−[4−(1−ベンジル−アゼチジン−3−イルオキシ)−6−(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−エタノン;
4−[5−シアノ−6−(6−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−イソプロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シアノ−6−(6−プロピル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−シアノ−6−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニル)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−シアノ−6−[4−(2−ジメチルアミノ−エタンスルホニル)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−3−オキシ−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−シアノ−6−[2−フルオロ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−シアノ−6−[2−フルオロ−4−(3−メチル−ブチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−シアノ−6−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シアノ−6−(4−ジメチルアミノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−シアノ−6−[2−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−シアノ−6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シアノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−プロピルアミノ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{2−フルオロ−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニルアミノ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{2−フルオロ−4−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−フェニルアミノ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−シアノ−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−メチル−6−(2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−{6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イル}−アミン;
4−[6−(2−フルオロ−4−プロポキシ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−カルバムイミドイル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−メチル−6−(4−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−メトキシ−エトキシ)−4−メチル−ピリジン−3−イルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチルスルファモイル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−カルバモイル−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−カルバムイミドイル−2,5−ジフルオロ−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−1−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;
4−{6−[2−フルオロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[2−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(6−クロロ−4−フルオロ−ピリジン−3−イルアミノ)−5−シアノ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および
4−[5−アミノ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;または
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 式:4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−メトキシ−プロピル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール;
4−{6−[2−フルオロ−4−(5−イソプロポキシメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−シクロプロポキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(ピリジン−2−カルボニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メタンスルホニルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−メトキシ−6’−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−プロパン−1−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−エタノン;
N−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;
N−(3−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセトアミド;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−フェニル−アセトアミド;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−(4−イソプロピル−フェニル)−アセトアミド;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロパン−1−スルホニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−イソプロポキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−メチル−6−[2−メチル−6−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(チオフェン−2−カルボニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{6−[(2−イソプロポキシ−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−イソプロポキシ−エタンスルホニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(6−アミノ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(3−メチル−ブチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−(3−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−3−イル−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−フェニル−エタノン;
1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(4−メチル−ペンチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−イソプロポキシ−プロパン−1−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−イソプロポキシ−ブタン−1−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−プロパン−1−オン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−エタノン;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(5−メチル−ヘキシル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;
3−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロパン−1−スルホン酸;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−2−イル−エタノン;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−(1−ペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリミジン;
4−(1−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン;
4−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸;
1−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(2−メチル−4−フェニル−フラン−3−イル)−エタノン;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−(1−ヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン;
4−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酪酸;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−2−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−2−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−2−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−ペンタン−2−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ヘキサン−2−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−6−メチル−ヘプタン−2−オン;
5−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ペンタン酸;
5−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−ペンタンニトリル;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−2−ピリジン−2−イル−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−4−イル−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イルメチル}−アクリル酸;
1−[1,4]ジオキサン−2−イル−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン−2−イル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−p−トリル−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン;
1−(2−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
3−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセチル)−ベンゾニトリル;
1−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(5−フェニル−チオフェン−2−イル)−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−チオフェン−2−イル−エタノン;
{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−2−オール;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(4−メトキシ−シクロヘキシル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ヘキサン−1−オン;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソブトキシ−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[4−(2−シクロプロポキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[4−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−2−フルオロ−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−スルホ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2,5−ジフルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェノキシ)−5−プロプ−1−イニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−エチニル−6−(6−メトキシ−4−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−エチニル−6−[6−(2−イソプロポキシ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−{4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オン;
4−{5−エチニル−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−3−フルオロ−ベンゾニトリル;
5−エチニル−4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;
4−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン;
4−[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
シス−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;
トランス−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;
N−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−3−メチル−ブチルアミド;
N−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−シクロヘキシル}−イソブチルアミド;
4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[4−フルオロ−6−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−シクロプロピル−6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(5−シクロプロピル−6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−フルオロ−エチル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
(R)−4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
(S)−4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
(R)−4−(5−エチニル−6−{2−フルオロ−4−[2−(2−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
(S)−4−(2−{2−フルオロ−4−[2−(2−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[4−フルオロ−6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−エチニル−6−[4−フルオロ−6−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピリジン−3−イルオキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{2−[2,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチル)−フェノキシ]−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−プロピオニルスルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−スルファモイル−エチル)−フェノキシ]−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2,5−ジフルオロ−4−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2,3−ジフルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(2−{2−フルオロ−4−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−フェノキシ}−3−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(3−フルオロ−1−オキシ−ピリジン−4−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(5’−メトキシ−6−メチル−[2,2’]ビピリジニル−5−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{5−エチニル−6−[2−フルオロ−4−(4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および
4−(6−{2,5−ジフルオロ−4−[2−(3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェノキシ}−5−エチニル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;または
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[6−(2−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピリジン−3−イル]−メタノン;
(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−メタノン;
4−[5−エチル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−イソプロポキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エチルスルファニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−メチル−6−(2−メチル−6−ペンチル−ピリジン−3−イルオキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−フルオロ−フェニル)−エタノン;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−6−[1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ピリミジン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
4−{6−[6−(2−メトキシ−エタンスルホニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;
4−(6−{2−フルオロ−4−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(5−ヨード−ピリジン−2−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{2−フルオロ−4−[N−(2−イソプロポキシ−エチル)−カルバムイミドイル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−カルボキシ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン;
4−[6−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−シクロプロピル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−メタンスルホニル−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−酪酸;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン;
4−{6−[6−(2−メトキシ−エチルスルファニル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
4−[6−(6−クロロ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−ピリジン−3−イル−エタノン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−2−オン;
4−(6−{2−フルオロ−4−[(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン;
1−(4−クロロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
4−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−アセチル)−ベンゾニトリル;
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ブタン−1−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン;
4−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−ペンタン−1−オン;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−5−メチル−ヘキサン−1−オン;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メトキシ−プロパン−1−オン;
4−[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−(5−アミノメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[6−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(6−ベンジルアミノ−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−カルバモイル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エチルアミノ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{2−フルオロ−4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{6−[(2−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシカルバモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−メタンスルホニル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−カルボキシメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−ジメチルカルバモイルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−スルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−プロピオニルスルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−エチニル−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−ホスホノオキシ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[5−ブロモ−6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(2−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−カルバモイルメチル−2−フルオロ−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−{[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−3−スルファモイル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
C−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−C−(4−フルオロ−フェニル)−メチレンアミン;
3−tert−ブトキシ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
2−エトキシ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン;
{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メタノン;
(S)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−2−メチルアミノ−ブタン−1−オン;
4−(6−{2−フルオロ−4−[2−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェノキシ}−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−エチル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
(R)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−2−メチルアミノ−ブタン−1−オン;
(S)−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−ブタン−1−オン;
(R)−N−(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−アセトアミド;
(S)−N−(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−アセトアミド;
(R)−N−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−アセトアミド;
(S)−N−(2−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチル)−アセトアミド;
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イルエステル;
4−[6−(2−アミノ−4−エタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−[6−(4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
(1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{6−[2−フルオロ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
3−アミノ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−4−メチル−ペンタン−1−オン;
2−アミノ−1−{4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−イル}−3−メチル−ブタン−1−オン;
4−{6−[2−フルオロ−4−(2−イソプロポキシ−エトキシ)−フェノキシ]−5−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および
4−[5−メチル−6−(4−スルホ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;または
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−({シクロプロピル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−({シクロプロピル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−({[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−イソプロピル−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;および
4−({シクロプロピルメチル−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノキシ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−アミノ}−メチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;または
それらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物。 - 式:4−[6−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イルスルファニル]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;または
その薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬学的組成物。
- 個体における代謝関連障害を治療するための方法であって、このような治療を必要とする該個体に、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物または請求項65に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症およびX症候群からなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、II型糖尿病である、請求項67に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、高血糖症である、請求項67に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、高脂血症である、請求項67に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、高トリグリセリド血症である、請求項67に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病である、請求項67に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、異脂肪血症である、請求項67に記載の方法。
- 前記代謝関連障害が、X症候群である、請求項67に記載の方法。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項66〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項75に記載の方法。
- 個体の食物摂取を減らす方法であって、それを必要とする該個体に、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物または請求項65に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 個体において満腹感を誘発する方法であって、それを必要とする該個体に、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物または請求項65に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 個体の体重増加を制御または減らす方法であって、それを必要とする該個体に、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物または請求項65に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項77〜79のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項80に記載の方法。
- 前記ヒトが、約18.5〜約45のボディマス指数を有する、請求項81に記載の方法。
- 前記ヒトが、約25〜約45のボディマス指数を有する、請求項81に記載の方法。
- 前記ヒトが、約30〜約45のボディマス指数を有する、請求項81に記載の方法。
- 前記ヒトが、約35〜約45のボディマス指数を有する、請求項81に記載の方法。
- 個体におけるRUP3レセプターを調節する方法であって、該レセプターを、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、アゴニストである、請求項86に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記RUP3レセプターの前記調節が、代謝関連障害の治療である、請求項86または87に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはX症候群からなる群から選択される、請求項88に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、II型糖尿病である、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、インシュリン耐性である、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、高血糖症である、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、高脂血症である、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、高トリグリセリド血症である、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病である、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、異脂肪血症である、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記代謝関連障害が、X症候群である、請求項89に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項86〜97のいずれか1項に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項98に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記RUP3レセプターの前記調節が、前記個体の食物摂取を減らす、請求項86または87に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記RUP3レセプターの前記調節が、前記個体における満腹感を誘発する、請求項86または87に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記RUP3レセプターの前記調節が、前記個体の体重増加を制御または減らす、請求項86または87に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項100〜102のいずれか1項に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項103に記載のRUP3レセプターを調節する方法。
- 前記ヒトが、約18.5〜約45のボディマス指数を有する、請求項104に記載の方法。
- 前記ヒトが、約25〜約45のボディマス指数を有する、請求項104に記載の方法。
- 前記ヒトが、約30〜約45のボディマス指数を有する、請求項104に記載の方法。
- 前記ヒトが、約35〜約45のボディマス指数を有する、請求項104に記載の方法。
- 代謝関連障害の治療で使用する医薬を製造するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記代謝関連障害が、I型糖尿病、II型糖尿病、不十分なグルコース耐性、インシュリン耐性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはX症候群からなる群から選択される、請求項109に記載の化合物の使用。
- 個体における食物摂取を減らす際に使用する医薬を製造するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 個体における満腹感を誘発するのに使用する医薬を製造するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 個体における体重増加を制御または減らす際に使用する医薬を製造するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記個体が、哺乳動物である、請求項111〜113のいずれか1項に記載の使用。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項114に記載の使用。
- 前記ヒトが、約18.5〜約45のボディマス指数を有する、請求項115に記載の使用。
- 前記ヒトが、約25〜約45のボディマス指数を有する、請求項115に記載の使用。
- 前記ヒトが、約30〜約45のボディマス指数を有する、請求項115に記載の使用。
- 前記ヒトが、約35〜約45のボディマス指数を有する、請求項115に記載の使用。
- 療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- 療法によりヒトまたは動物の身体の代謝関連障害を予防または治療する方法で使用するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- 療法によりヒトまたは動物の身体の食物摂取を減らす方法で使用するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- 療法によりヒトまたは動物の身体の満腹感を誘発する方法で使用するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- 療法によりヒトまたは動物の身体の体重増加を制御または減らす方法で使用するための、請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬学的組成物を製造する方法であって、請求項1〜64のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを混合する工程を包含する、方法。
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