KR20060034289A - 대사 조절제로서의 삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체,및 이에 관련된 장애의 예방 및 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대사 조절제로서의 화학식 I의 특정 삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대사 장애 및 당뇨병 및 비만과 같은 그의 합병증의 예방 및 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112006001754221-PCT00349
삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 대사-관련 장애

Description

대사 조절제로서의 삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 이에 관련된 장애의 예방 및 치료 {TRISUBSTITUTED ARYL AND HETEROARYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF METABOLISM AND THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO}
본 발명은 글루코스 대사 조절제로서의 특정 삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대사 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 그의 합병증의 예방 또는 치료에 유용하다.
당뇨병은 세계적으로 1억이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환이다. 미국에서는, 1천 2백만명을 초과하는 당뇨병 환자가 존재하며, 매년 600,000명이 신규 환자로 진단된다.
당뇨병은 상승된 혈당으로 인한 비정상적인 글루코스 항상성을 특징으로 하는 일군의 장애를 나타내는 진단 용어이다. 많은 유형의 당뇨병이 존재하지만, 가장 일반적인 2종의 당뇨병에는 I형 (인슐린-의존성 당뇨병 또는 IDDM으로도 나타냄) 및 II형 (비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 NIDDM으로도 나타냄)이 있다.
상이한 유형의 당뇨병에 대한 병인은 동일하지 않지만, 당뇨병에 걸린 모든 사람은 일반적으로 간에 의해 글루코스가 과생산되고, 글루코스를 신체의 제1 연료 로 하는 세포내로 혈액으로부터의 글루코스를 이동시키는 능력이 약하거나 없는 2가지를 갖는다.
당뇨병에 걸리지 않은 사람들은 췌장에서 만들어진 호르몬인 인슐린에 의존하여 혈액으로부터의 글루코스를 신체의 세포내로 운반한다. 그러나, 당뇨병에 걸린 사람들은 인슐린을 생산하지 못하거나, 또는 이들이 생산한 인슐린이 효과적으로 사용될 수 없고; 따라서, 당뇨병 환자들은 이들의 세포내로 글루코스를 운반할 수 없다. 글루코스가 혈액 중에 축적되면 고혈당증으로 불리는 상태가 되고, 시간이 지나면 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있다.
당뇨병은 대사성 요인, 혈관성 요인 및 신경병증 요인과 상호관계를 갖는 증후군이다. 일반적으로 고혈당증을 특징으로 하는 대사 증후군은, 존재하지 않거나 현저하게 감소된 인슐린 분비 및(또는) 비효과적인 인슐린 작용에 의해 발생하는 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변경을 포함한다. 혈관 증후군은 심장혈관, 망막 및 신장 합병증을 야기하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계에서의 이상은 또한 당뇨병성 증후군의 일부분이다.
당뇨병에 걸린 환자 중 약 5 내지 10％를 차지하는 IDDM에 걸린 환자들은 인슐린을 생산하지 못하고, 따라서 그들의 혈액 글루코스 수준을 정상으로 유지하기 위해 인슐린을 주사해야만 한다. IDDM은 인슐린을 생산하는 췌장의 β 세포의 파괴 (IDDM이 NIDDM으로부터 가장 용이하게 구별되는 특징)로 인하여, 낮거나 검출할 수 없는 수준의 내인성 인슐린을 생산하는 것을 특징으로 한다. 유년형 당뇨병으로도 지칭되는 IDDM는 청년 및 장년에게서도 마찬가지로 발병된다.
당뇨병에 걸린 대략 90 내지 95％의 환자들은 II형 (또는 NIDDM)이다. NIDDM 환자들은 인슐린을 생산하긴 하지만, 이들의 신체 내 세포들이 인슐린 내성이어서, 즉 세포들이 상기 호르몬에 적절하게 반응하지 못하여, 글루코스가 이들의 혈액 중에 축적된다. NIDDM은 내인성 인슐린 생산량과 인슐린 요구량 간의 상대적인 불일치를 특징으로 하며, 이로 인해 혈액 글루코스 수준으로 상승시킨다. IDDM과 달리, NIDDM에서는 항상 일부 내인성 인슐린을 생산하며; 다수의 NIDDM 환자들은 정상 또는 약간 상승된 혈액 인슐린 수준을 갖는 반면, 다른 NIDDM 환자들은 부적절하게 인슐린을 생산한다 (문헌[Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)]). NIDDM에 걸린 것으로 진단된 대부분의 환자들은 연령이 30세 이상이고, 모든 신규 경우의 절반은 연령이 55세 이상이다. 백인 및 아시아인과 비교하여, 아메리칸 원주민, 아프리카계 미국인, 라틴계 및 스페인계에서 NIDDM이 보다 일반적이다. 또한, 발병은 잠행성이거나 심지어 임상적으로 불현성일 수 있어서 진단이 어려울 수 있다.
NIDDM에 대한 1차적인 병원성 병변은 아직 알려지지 않았다. 대부분, 말초 조직의 1차적인 인슐린 내성을 개시 사건으로 제안하고 있다. 유전적 역학 연구는 상기 관점을 지지한다. 유사하게, 인슐린 분비 이상은 NIDDM에서의 1차적인 결점으로 논의되어 왔다. 상기 두 현상 모두 질환 진행에 대해 중요하게 기여할 것이다 (문헌[Rimoin, D. L., et. al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)]).
NIDDM에 걸린 많은 사람들은 사무적 생활양식을 갖고 비만이며; 이들의 체중은 이들의 키 및 체격에 대해 권장되는 체중의 대략 20％를 초과한다. 또한, 비만은 고인슐린혈증 및 인슐린 내성 (NIDDM과 공통적인 특징), 고혈압 및 죽상경화증을 특징으로 한다.
비만 및 당뇨병은 산업화된 사회에서 대부분의 일반인의 건강 문제이다. 산업화된 사회에서, 인구의 3분의 1은 적어도 20％ 과체중이다. 미국에서, 비만인 비율은 1970년대 말 25％에서 1990년대 초 33％로 증가하였다. 비만은 NIDDM에 대한 가장 중요한 위험 인자 중 하나이다. 비만의 정의는 사람마다 차이가 있기는 하지만, 일반적으로, 그(녀)의 키 및 체격에 대해 권장되는 체중의 적어도 20％ 초과의 체중을 갖는 사람을 비만인 것으로 간주한다. NIDDM을 발병시킬 위험은 30％ 과체중 대상체에서 3배이고, NIDDM에 걸린 4분의 3은 과체중이다.
칼로리 흡수 및 에너지 소비 간의 불균형의 결과로서의 비만은 실험 동물 및 인간에서의 인슐린 내성 및 당뇨병과 높은 관련성이 있다. 그러나, 비만-당뇨병 증상과 관련된 분자 메카니즘은 명확하지 않다. 비만의 초기 발병 동안, 증가된 인슐린 분비는 인슐린 내성과 균형을 이루고, 환자들을 고혈당증으로부터 보호한다 (문헌[Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)]). 그러나, 몇 십년 후에는, β 세포 기능이 열화되고, 비만 인구의 약 20％에서 비-인슐린-의존성 당뇨병이 발병한다 (문헌[Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989); 및 Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)]). 현대 사회에서는 비만 보급률이 높아서, 비만이 NIDDM에 대한 유도 위험 인자가 된다 (문헌 [Hill, J. O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)]). 그러나, 일부 환자들이 병에 걸리기 쉽게 하여 지방 축적에 대한 반응으로서 인슐린 분비를 변경시키는 인자는 아직 알려지지 않았다.
누군가를 과체중인지 또는 비만인지 분류하는 것은 일반적으로 체중 (kg)을 키의 제곱 (m2)으로 나누어 계산되는 이들의 체질량 지수 (BMI)를 기준으로 결정될 수 있다. 따라서, BMI의 단위는 kg/m2이며, 수명의 각 10년 중 최소 사망율과 연관된 BMI 범위를 계산하는 것이 가능하다. 25 내지 30 kg/m2의 BMI의 경우 과체중으로 정의되고, 30 kg/m2 초과의 BMI의 경우 비만으로 정의된다 (하기 표 참조). 이러한 정의의 문제점은 지방 (지방 조직)에 대한 근육의 체질량 비율을 고려하지 않는다는 것이다. 이에 대해 고려하면, 비만은 또한 체지방 함량을 기준으로도 정의될 수 있다 (남성 및 여성에서 각각 25％ 및 30％ 초과).
Figure 112006001754221-PCT00001
BMI가 증가함에 따라, 다른 위험 인자에 대해 독립적인 다양한 원인으로부터의 사망 위험이 증가한다. 비만과 함께 발병하는 가장 일반적인 질환은 심장혈관 질환 (특히 고혈압), 당뇨병 (비만은 당뇨병의 발병을 더욱 악화시킴), 담낭 질환 (특히 암) 및 생식 질환이다. 체중의 적절한 감소가 관상 심장 질환을 발병시키는 위험을 유의하게 감소시킬 수 있는 것으로 연구에 의해 밝혀졌다.
항비만제로 시판되는 화합물로는 오를리스타트(Orlistat)(제니칼(XENICAL)™) 및 시부트라민(Sibutramin)이 포함된다. 오를리스타트 (리파제 억제제)는 지방 흡수를 직접적으로 억제하고 설사와 같은 (비교적 무해하지만) 불쾌한 부작용 발생률이 높은 경향이 있다. 시부트라민 (혼합된 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제)은 일부 환자들에서 혈압 및 심장 박동률을 증가시킬 수 있다. 세로토닌 방출제/재흡수 억제제 펜플루라민 (폰디민(Pondimin)™) 및 덱스펜플루라민 (리둑스(Redux)™)는 지속 기간 (6 개월 초과)에 걸쳐 음식물 섭취 및 체중을 감소시키는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 상기 두 제품은 심장 판막 이상이 이들의 사용과 연관된다는 예비 증거가 보고된 이후에 금지되었다. 따라서, 보다 안전한 항비만제의 개발이 필요하다.
비만은 또한 심장혈관 질환의 발병에 대한 위험을 상당히 증가시킨다. 관상동맥부전, 죽상경화성 질환 및 심부전은 비만에 의해 유도되는 심장혈관 합병증의 전조이다. 전체 인구가 이상적인 체중을 갖는다면, 관상동맥부전의 위험은 25％까지 감소되고, 심부전 및 심혈관 발병의 위험은 35％까지 감소될 것으로 예측된다. 관상동맥 질환의 발병률은 연령 50세 미만의 30％ 과체중인 대상체에서 2배이다. 당뇨병 환자는 30％ 감소된 수명에 직면한다. 45세 이후에, 당뇨병에 걸린 환자들은 당뇨병에 걸리지 않은 환자보다 약 3배 이상 심각한 심장 질환에 걸리기 쉽고, 5배 까지 졸중에 걸리기 쉽다. 이러한 발견은 NIDDM에 대한 위험 인자와 관상 심장 질환 간의 상호 관계를 강조하고, 이러한 증상의 예방을 위한 통합적인 접근은 비만 예방을 근거하여 상기 증상을 예방하는 데 잠재적인 가치를 갖는다 (문헌[Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)]).
당뇨병은 또한 신장 질환, 안 질환 및 신경계 문제의 발생에 영향을 미친다. 신장병증으로도 지칭되는 신장 질환은 신장의 "여과 메카니즘"이 손상되어 단백질이 과량으로 소변내로 유출됨으로써 점차적으로 신장이 손상되는 경우에 발병한다. 당뇨병은 또한 눈의 뒷쪽에서 망막 손상을 유도하는 원인이고 백내장 및 녹내장의 위험을 증가시킨다. 마지막으로, 당뇨병은 특히 다리 및 발에서의 신경 손상과 연관되며, 이러한 신경 손상은 통증을 느끼는 능력을 방해하고 심각한 감염에 기여한다. 이와 함께, 당뇨병 합병증은 국가적 사망 주요 원인 중 하나이다.
<발명의 요약>
본 발명은 본원에 RUP3으로서 나타낸 GPCR에 결합하고 그의 활성을 조절하는 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본원에 사용되는 용어 RUP3은 진뱅크(GeneBank) 등록 번호 XM_066873 및 AY288416, 자연 발생적 대립형 변이체, 포유동물 오르토로그(ortholog) 및 이들의 재조합 돌연변이체에서 발견되는 인간 서열을 포함한다. 본 발명의 화합물을 스크리닝하고 시험하는 데 사용하기 위한 바람직한 인간 RUP3은 서열 1의 뉴클레오티드 서열 및 서열 2의 상응하는 아미노산 서열로 제공된다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I에 나타낸 바와 같은 특정 삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 N-옥시드를 포함한다.
Figure 112006001754221-PCT00002
상기 식 중,
A 및 B는 각각 독립적으로 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3 알킬렌이고;
D는 0, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 N-R2이고;
E는 N, C 또는 CR4이고;
Figure 112006001754221-PCT00003
는 E가 N 또는 CR4인 경우에는 단일 결합이거나, 또는 E가 C인 경우에는 이중 결합이고;
V1은 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1-2 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 V1은 결합이고;
V2는 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C3-6 시클로알킬렌 또는 C1-3 알킬렌이거나; 또는 V2는 결합이고;
W는 NR5, O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나; 또는 W는 존재하지 않고;
Q는 NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 CR8이고;
Z는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C4-8 디아실아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C2-6 디알킬술포닐아미노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬카르복스아미드, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록시카르밤이미도일, 히드록실아미노, 니트로 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 각각로 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬은 아미노로 임의 치환됨); 또는
Z는 하기 화학식 A의 기를 나타내며,
Figure 112006001754221-PCT00004
상기 식 중,
R9는 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고;
R10은 H, 니트로 또는 니트릴이고;
Ar1은 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서, R11은 C1-5 아실, C1-6 아실술폰아미드, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-5 아실, C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알 킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되며, 이때의 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환됨); 또는
R11은 하기 화학식 B의 기이며,
Figure 112006001754221-PCT00005
상기 식 중,
"p" 및 "r"은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R16은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고;
R12, R13, R14 및 R15는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 인접한 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 Ar1과 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 5-, 6- 또는 7-원의 기는 할로겐으로 임의 치환되고;
R1, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술 피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-8 알킬, 아미노, 아릴, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환됨); 또는
R2는 -Ar2-Ar3이거나 (여기서, 상기 Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카 르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
R2는 하기 화학식 C의 기이거나
Figure 112006001754221-PCT00006
(상기 식 중,
R17은 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR19이고; R18은 F, Cl, Br, CN 또는 NR20R21이고, 이때의 R19는 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
R2는 하기 화학식 D의 기이고
상기 식 중,
G는
i) D가 CR2R3일 때 -C(O)-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -OC(O)NR23-, -NR23C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR23R24-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이거나,
ii) D가 NR2일 때 -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- 또는 결합이고,
여기서 R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R22는 H, 또는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이 루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 여기서 상기 C1-7 알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
R3은 H, C1-8 알킬, C1-4 알콕시 또는 히드록실이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, 이때의 상기 C1-8 알킬은 C1-4 알콕시, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의 치환된다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 대사-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 대사-관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 음식물 섭취 감소를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 포만감을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 체중 증가의 조절 또는 감소을 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 체중 증가를 조절하거나 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 RUP3 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 RUP3 수용체에 대한 아고니스트이다. 일부 실시양태에서, RUP3 수용체 조절 방법은 대사-관련 장애의 치료법이다.
본 발명의 일부 실시양태는 RUP3 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체의 음식물 섭취를 감소시키는 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 RUP3 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서 포만감을 유도하는 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 RUP3 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체의 체중 증가를 조절하거나 또는 감소시키는 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 대사-관련 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 음식물 섭취 감소용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 포만감 유도용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 증가 조절 또는 감소용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인체 또는 동물체의 대사-관련 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인체 또는 동물체의 음식물 섭취의 감소 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인체 또는 동물체의 포만감 유도 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 요법에 의해 인체 또는 동물체의 체중 증가 조절 또는 감소 방법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 인간의 체질량 지수가 약 18.5 내지 약 45인 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 25 내지 약 45인이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 30 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 35 내지 약 45이다.
일부 실시양태에서 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 고지질혈증, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 특발성 1형 당뇨병 (1b형), 성인에서의 잠재적 자가면역 당뇨병 (LADA), 조발형 2형 당뇨병 (EOD), 유아 부정형 당뇨병 (YOAD), 청년층에서 발병하는 성인형 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상동맥성 심장 질환, 허혈성 졸중, 혈관형성 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색증 (예를 들어, 괴사 및 세포자살), 이상지질혈증, 식후 지혈증, 손상된 글루코스 내성 (IGT) 상태, 손상된 공복시 혈당 상태, 대사성 산혈증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신장병, 사구체경화증, 만성 신부전증, 당뇨성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬경화증, 심근경색증, 일시적 허혈성 발작, 졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인 슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 대사, 손상된 글루코스 내성 상태, 손상된 공복시 혈당 상태, 비만, 발기 불능, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양과 궤양성 대장염, 내피세포 기능이상 및 손상된 혈관 유순도이다.
일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 II형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 고혈당증이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 고지질혈증이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 고중성지방혈증이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 I형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 이상지질혈증이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 X 증후군이다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 1종 이상의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물 제조 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2개의 미국 가출원, 2003년 7월 11일자로 출원된 일련 번호 60/486,728호 및 2003년 7월 14일에 출원된 동 60/487,370호와 관련된 것이며, 상기 두 문헌의 그 전문을 참고로 포함한다.
본 출원인은 본 발명의 임의의 실시양태로부터 임의의 1종 이상의 화합물 이외의 화합물에 대한 권리를 보유한다. 본 출원인은 추가로 본 발명의 임의의 실시양태로부터 임의의 질환, 상태 또는 장애 이외에 대한 권리도 보유한다.
도 1A는 인간 조직에서의 RUP3 발현에 대한 RT-PCR 분석을 나타낸다. 총 22개의 인간 조직을 분석하였다.
도 1B는 인간 조직에서의 RUP3 발현에 대한 cDNA 점-블롯(Dot-blot) 분석을 나타낸다.
도 1C는 단리된 인간 췌장의 랑게르한스섬을 사용한 RT-PCR에 의한 RUP3 분석을 나타낸다.
도 1D는 RT-PCR에 의한 래트(rat) 기원의 cDNA를 사용한 RUP3 발현의 분석을 나타낸다.
도 2A는 토끼에서 제조된 폴리클로날 항-RUP3 항체를 나타낸다.
도 2B는 인슐린을 생산하는 췌장의 랑게르한스섬의 β 세포에서 RUP3의 발현을 나타낸다.
도 3은 시험관내 RUP3의 기능적 활성을 나타낸다.
도 4A는 RUP3 RNA 블롯을 나타낸다.
<정의>
수용체에 대해 전개된 과학 문헌에서는 수용체에 대해 다양한 효과를 갖는 리간드를 나타내는 다수의 용어를 채용하고 있다. 명확성 및 일관성을 위해, 하기 정의를 본 특허 문서 전반에 걸쳐 사용할 것이다.
"아고니스트"는 RUP3 수용체와 같은 수용체와 상호작용하여 이를 활성화시키고, 상기 수용체의 생리학적 또는 약물학적 반응 특징을 개시하게 하는 잔기를 의미한다. 예를 들어, 상기 잔기는 수용체에 결합함에 따라 세포내 반응을 활성화시키거나, 또는 막으로의 GTP 결합을 향상시킨다.
본원에 사용되는 "아미노산 약어"는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
용어 "길항제"는 아고니스트 (예를 들어, 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않고, 따라서 아고니스트 또는 부분 아고니스트에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 잔기를 의미한다. 길항제는 아고니스트 또는 부분 아고니스트의 부재하에서는 기저 세포내 반응을 제거하지 않는다.
<화학 기, 잔기 또는 라디칼>
용어 "C1-5 아실"은 카르보닐에 부착된 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬의 정의는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖고; 일부 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 이소-부타노일, sec-부타노일, t-부타노일 (즉, 피발로일), 펜타노일 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-5 아실옥시"는 산소 원자에 부착된 아실 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 아실은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖고; 일부 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 이소-부타노일옥시, sec-부타노일옥시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-6 아실술폰아미드"는 술폰아미드의 질소에 직접 부착된 C1-6 아실을 나타내며, 여기서 C1-6 아실 및 술폰아미드의 정의는 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖고, C1-6 아실술폰아미드는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00009
본 발명의 일부 실시양태는 아실술폰아미드가 C1-5 아실술폰아미드인 경우이고, 일부 실시양태는 C1-4 아실술폰아미드이고, 일부 실시양태는 C1-3 아실술폰아미드이고, 일부 실시양태는 C1-2 아실술폰아미드이다. 아실술폰아미드의 예로는 아세틸술파모일 [-S(=O)2NHC(=O)Me], 프로피오닐술파모일 [-S(=O)2NHC(=O)Et], 이소부티릴술파모일, 부티릴술파모일, 2-메틸-부티릴술파모일, 3-메틸-부티릴술파모일, 2,2-디메틸-프로피오닐술파모일, 펜타노일술파모일, 2-메틸-펜타노일술파모일, 3-메틸-펜타노일술파모일, 4-메틸-펜타노일술파모일 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 라디칼을 나타내며, 일부 실시양태는 2 내지 4개의 탄소, 일부 실시양태는 2 내지 3개의 탄소, 및 일부 실시양태는 2개의 탄소를 갖는다. E 및 Z 이성질체 둘다가 용어 "알케닐"에 포함된다. 또한, 용어 "알케닐"은 디-알케닐 및 트리-알케닐을 포함한다. 따라서, 1개 이상의 이중 결합이 존재하는 경우, 상기 결합은 모두 E 또는 Z일 수 있거나, 또는 E와 Z의 혼합일 수 있다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥사닐, 2,4-헥사디에닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-4 알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된 본원에서 정의된 바와 같은 라디칼 알킬을 나타낸다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 이소-부톡시 등이 포함된다.
용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소를 함유한 직선형 또는 분지형 탄소 라디칼을 나타내며, 일부 실시양태는 탄소가 1 내지 7개, 일부 실시양태는 탄소가 1 내지 6개, 일부 실시양태는 탄소가 1 내지 3개, 일부 실시양태는 탄소가 1 또는 2개이다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 C1-6 또는 C1-4 "알킬카르복스아미도" 또는 "알킬카르복스아미드"는 아미드기의 질소 또는 탄소에 부착된 단일 C1-6 또는 C1-4 알킬기를 나타내며, 여기서 상기 알킬은 본원에서 나타낸 동일한 정의를 갖는다. 상기 알킬카르복스아미드는 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00010
그 예로는 N-메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-이소-프로필카르복스아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-sec-부틸카르복스아미드, N-이소-부틸카르복스아미드, N-t-부틸카르복스아미드 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-3 알킬렌"은 C1-3의 2가 직쇄 탄소기를 나타낸다. 일부 실시양태에서, C1-3 알킬렌은, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등을 나타낸다. 일부 실시양태에서, C1-3 알킬렌은 -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- 등을 나타내며, 이러한 예는 일반적으로 "A"에 관한 것이다.
용어 "C1-4 알킬술피닐"은 화학식 -S(O)-의 술폭시드 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소-프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, 이소-부틸술피닐, t-부틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 알킬술폰아미드"는 하기의 기를 나타내며, 여기서 C1-4 알킬은 상기 정의된 바와 동일한 정의를 갖는다.
Figure 112006001754221-PCT00011
용어 "C1-4 알킬술포닐"은 화학식 -S(O)2-의 술폰 라디칼에 부착된 C1-4 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, t-부틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 알킬티오"는 화학식 -S-의 술피드에 부착된 C1-4 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 메틸술파닐 (즉, CH3S-), 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소-프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소-부틸술파닐, t-부틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 알킬티오카르복스아미드"는 하기 화학식의 티오아미드를 나타내며, 여기서 C1-4 알킬은 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112006001754221-PCT00012
용어 "C1-4 알킬티오우레일"은 화학식 -NC(S)N-의 기를 나타내며, 여기서 상기 질소 중 1개 또는 둘다는 동일 또는 상이한 C1-4 알킬기로 치환되고, 여기서 상기 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 알킬티오우레일의 예로는 CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 알킬우레일"은 화학식 -NC(O)N-의 기를 나타내고, 여기서 상기 질소 중 1개 또는 둘다는 동일 또는 상이한 C1-4 알킬기로 치환되고, 상기 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 알킬우레일의 예로는 CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 라디칼을 나타내며, 일부 실시양태는 탄소가 2 내지 4개, 일부 실시양태는 탄소가 2 내지 3개, 일부 실시양태는 탄소가 2개이다. 알키닐의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알키닐"로는 디-이엔 및 트리-이엔이 포함된다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 나타낸다.
용어 "C1-4 알킬아미노"는 아미노 라디칼에 부착된 1개의 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 이소-부틸아미노, t-부틸아미노 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태는 "C1-2 알킬아미노"이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소를 함유한 방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기로 추가 치환된 C1-C4 알킬렌, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2- 등을 정의한다. "아릴알킬"의 예로는 벤질, 펜에틸렌 등이 포함된다.
용어 "아릴카르복스아미도"는 아미드기의 질소에 부착된 단일 아릴기를 나타내며, 여기서 상기 아릴은 본원에서 밝힌 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 N-페닐카르복스아미드가 있다.
용어 "아릴우레일"은 질소 중 1개가 아릴로 치환된 기 -NC(O)N-을 나타낸다.
용어 "벤질"은 기 -CH2C6H5를 나타낸다.
용어 "카르밤이미도일"은 하기 화학식의 기를 나타내며, 일부 실시양태에서, 수소 중 하나 또는 둘다가 또다른 기로 대체된다.
Figure 112006001754221-PCT00013
예를 들어, 하나의 수소가 히드록실기로 대체되어 N-히드록시카르밤이미도일기를 제공할 수 있거나, 또는 하나의 수소가 알킬기로 대체되어 N-메틸카르밤이미도일, N-에틸카르밤이미도일, N-프로필카르밤이미도일, N-부틸카르밤이미도일 등을 제공할 수 있다.
용어 "카르보-C1-6-알콕시"는 카르복실산의 C1-6 알킬 에스테르를 나타내며, 상기 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 그 예로는 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보이소프로폭시, 카르보부톡시, 카르보-sec-부톡시, 카르보-이소-부톡시, 카르보-t-부톡시, 카르보-n-펜톡시, 카르보-이소-펜톡시, 카르보-t-펜톡시, 카르보-네오-펜톡시, 카르보-n-헥실옥시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "카르복스아미드"는 기 -CONH2를 나타낸다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 기 -CO2H를 나타내고; 또한 카르복실산으로도 나타난다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 나타낸다.
용어 "C3-6 시클로알케닐"은 3 내지 6개의 고리 탄소 및 1개 이상의 이중 결합을 함유한 비-방향족 고리 라디칼을 나타내고; 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 그 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다.
용어 "C3-6 시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소를 함유한 포화 고리 라디칼을 나타내고; 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다.
용어 "C3-7 시클로알킬렌"은 3 내지 6의 탄소를 함유한 2가의 시클로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같고; 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 2개의 결합 기는 동일한 탄소 상에 있으며, 예를 들어
Figure 112006001754221-PCT00014
이다. 일부 실시양태에서, 2개의 결합기는 상이한 탄소에 존재한다.
용어 "C4-8 디아실아미노"는 하기와 같이 동일 또는 상이할 수 있는 본원에 정의된 2개의 아실기와 결합된 아미노기를 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00015
C4-8 디아실아미노기의 예로는 디아세틸아미노, 디프로피오닐아미노, 아세틸프로피오닐아미노 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C2-6 디알킬아미노"는 동일 또는 상이한 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노를 나타내며, 여기서 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 일부 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 프로필이소프로필아미노 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태는 "C2-4 디알킬아미노"이다.
용어 "C1-4 디알킬카르복스아미도" 또는 "C1-4 디알킬카르복스아미드"는 아미드기에 부착된 동일 또는 상이한 2개의 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. C1-4 디알킬카르복스아미도는 하기 기에 의해 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00016
식중, C1-4는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 디알킬카르복스아미드의 예로는 N,N-디메틸카르복스아미드, N-메틸-N-에틸카르복스아미드, N,N-디에틸카르복스아미드, N-메틸-N-이소프로필카르복스아미드 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C2-6 디알킬술폰아미드"는 하기 나타낸 기 중 하나를 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00017
식중, C1-3은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖고, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등이 있다.
용어 "C2-6 디알킬티오카르복스아미도" 또는 "C2-6 디알킬티오카르복스아미드"는 티오아미드기에 부착된 동일 또는 상이한 2개의 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. C1-4 디알킬티오카르복스아미도는 하기 기에 의해 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00018
디알킬티오카르복스아미드의 예로는 N,N-디메틸티오카르복스아미드, N-메틸-N-에틸티오카르복스아미드 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C2-6 디알킬술포닐아미노"는 본원에 정의된 바와 같은 2개의 C1-3 알킬술포닐기와 결합된 아미노기를 나타낸다.
용어 "에티닐렌"은 하기 나타낸 바와 같은 탄소-탄소 삼중 결합기를 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00019
용어 "포르밀"은 기 -CHO를 나타낸다.
용어 "구아니딘"은 하기 화학식의 기를 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00020
용어 "C1-4 할로알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된 할로알킬을 나타낸다. 그 예로는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 할로알킬"은 하나의 할로겐으로 완전 치환될 때까지 치환된 본원에 정의된 C1-4 알킬기를 나타내고, 완전 치환된 C1-4 할로알킬은 화학식 CnL2n+1 (여기서, L은 할로겐이고, "n"은 1,2,3 또는 4임)로 표시될 수 있고; 1개 이상의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이하고, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 F이다. C1-4 할로알킬의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 할로알킬카르복스아미드"는 화학식 CnL2n+1 (여기서, L은 할로겐이고, "n"은 1,2,3 또는 4임)로 표시되는, 하나의 할로겐으로 완전 치환될 때까지 치환된 본원에 정의된 알킬카르복스아미드기를 나타낸다. 1개 이상의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이하고, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 F이다.
용어 "C1-4 할로알킬술피닐"은 화학식 -S(O)-의 술폭시드기에 부착된 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 할로알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 트리플루오로메틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 할로알킬술포닐"은 화학식 -S(O)2-의 술폰기에 부착된 할로알킬을 나타내며, 여기서 상기 할로알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 2,2-디플루오로에틸술포닐 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-4 할로알킬티오"는 황에 직접 부착된 알킬티오 라디칼을 나타내며, 여기서 할로알킬은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 그 예로는 트리플루오로메틸티오 (즉, CF3S-), 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 나타낸다.
용어 "C1-2 헤테로알킬렌"은 O, S, S(O), S(O)2 및 NH로부터 선택되는 헤테로원자에 결합된 C1-2 알킬렌을 나타낸다. 일부 대표 예로는 하기 화학식의 기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
Figure 112006001754221-PCT00021
용어 "헤테로아릴"은, 이에 제한되지 않지만 O, S 및 N로 이루어진 군 (여기서, N은 H, C1-4 아실 또는 C1-4 알킬로 임의 치환될 수 있음)으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 단일 고리, 2개의 융합된 고리 또는 3개의 융합된 고리일 수 있는 방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀린, 벤족사졸, 벤조티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 원자는 O, S, NH이며, 예로는 피롤, 인돌 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 다른 예로는 표 2A, 표 4 등에 있는 것들이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릭"은 1, 2 또는 3개의 고리 탄소가, 이에 제한되지 않지만 O, S, N로 이루어진 군 (여기서, N은 H, C1-4 아실 또는 C1-4 알킬로 임의 치환될 수 있음)으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 고리 탄소 원자가 옥소 또는 티오옥소로 임의 치환되어 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성하는 비-방향족 탄소 고리 (즉, 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 또는 시클로알케닐)를 나타낸다. 헤테로시클릭기는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 함유 고리이다. 헤테로시클릭기의 예로는 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일,피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, [1,3]-디옥솔란-2-일 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릭기의 추가 예는 하기 표 2B, 2C, 2D, 2E, 2F 및 2G에 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭-카르보닐"은 카르보닐 기 (즉, C=O)의 탄소에 직접 결합된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릭기의 고리 질소는 카르보닐기에 결합하여 아미드를 형성한다. 그 예로는
Figure 112006001754221-PCT00022
등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 고리 탄소는 카르보닐기에 결합하여 케톤기를 형성한다. 그 예로는
Figure 112006001754221-PCT00023
등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클릭-옥시"는 산소 원자에 직접 결합된, 상기 정의된 헤테로시클릭기를 나타낸다. 그 예로는
Figure 112006001754221-PCT00024
등이 포함된다.
용어 "헤테로시클릭술포닐"은 SO2 기에 직접 결합하여 술폰아미드를 형성하는 고리 질소를 갖는, 상기 정의된 헤테로시클릭기를 나타낸다. 그 예로는
Figure 112006001754221-PCT00025
등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "히드록실"은 기 -OH를 나타낸다.
용어 "히드록실아미노"는 기 -NHOH를 나타낸다.
용어 "니트로"는 기 -NO2를 나타낸다.
용어 "C4-7 옥소-시클로알킬"은 고리 탄소 중 1개가 카르보닐로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 C4-7 시클로알킬을 나타낸다. C4-7 옥소-시클로알킬의 예로는 2-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로펜틸, 4-옥소-시클로헥실 등이 포함되나 이에 제한되지 않고, 이들은 각각 하기 구조식으로 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00026
용어 "퍼플루오로알킬"은 상이하게 언급되는 화학식 -CnF2n+1의 기로서, 퍼플루오로알킬은 불소 원자로 완전 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 나타내며, 따라서 이는 할로알킬의 부분 집합으로 여겨진다. 퍼플루오로알킬의 예로는 CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 등이 포함된다.
용어 "페녹시"는 기 C6H5O-를 나타낸다.
용어 "페닐"은 기 C6H5-를 나타낸다.
용어 "포스포노옥시"는 하기 화학식을 갖는 기를 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00027
용어 "술폰아미드"는 기 -SO2NH2를 나타낸다.
용어 "술폰산"은 기 -SO3H를 나타낸다.
용어 "테트라졸릴"은 하기 화학식의 5원의 헤테로아릴을 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00028
일부 실시양태에서, 테트라졸릴기는 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 1 또는 5 위치 각각에 추가 치환된다.
용어 "티올"은 기-SH를 나타낸다.
"코돈(CODON)"이란 포스페이트기에 커플링된 뉴클레오시드 (아데노신 (A), 구아노신 (G), 사이티딘 (C), 우리딘 (U) 및 티미딘 (T))를 일반적으로 포함하는 3개의 뉴클레오티드 (또는 뉴클레오티드 등가물)의 군을 의미할 수 있고, 번역시 아미노산을 코팅한다.
"조성물"이란 2종 이상의 화합물 또는 2개의 성분을 포함하는 물질을 의미할 수 있으며; 이에 제한되지 않지만, 예를 들어, 제약 조성물은 본 발명의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
"접촉" 또는 "접촉하는"이란 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지정된 잔기를 함께 두는 것을 의미할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과 RUP3 수용체를 "접촉"시키는 것은 RUP3 수용체를 갖는, 뿐만 아니라, 예를 들어 RUP3 수용체를 함유하는 세포 또는 보다 정제된 제제를 함유하는 샘플 내에 본 발명의 화합물을 도입한 개체, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 "예방 또는 치료를 필요로 하는"이란 개체 또는 동물이 예방 또는 치료를 요구하거나 또는 그로부터 이익을 얻을 것인지 간병인 (예를 들어, 인간의 경우에는 외과의사, 간호사, 견습 간호사 등; 인간이 아닌 포유동물을 비롯한 동물의 경우에는 수의사)에 의한 판단을 의미한다. 이러한 판단은 간병인의 전문적 경험에 있어서의 다양한 인자를 근거로 하여 이루어지지만, 이는 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 증상 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 병에 걸려있는지, 또는 병에 걸릴 것인지에 대한 지식을 포함한다. 일반적으로, "예방을 필요로 하는"이란 개체가 병에 걸릴 것으로 간병인에 의해 판단되는 것을 의미한다. 본원에서, 본 발명의 화합물은 보호 또는 예방의 방식으로 사용된다. 그러나, "치료를 필요로 하는"이란 개체가 이미 병에 걸린 것으로 간병인에 의해 판단되고, 따라서 본 발명의 화합물이 질환, 증상 또는 장애를 완화, 억제 또는 개선하는 데 사용되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "개체"란 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 나타내며, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
용어 "반응하다"에 관련된 "억제하다" 또는 "억제하는"이란 화합물 부재하에서와 반대로 화합물 존재하에서 반응이 감소되거나 저해되는 것을 의미할 수 있다.
"역아고니스트"란 수용체의 내인성 형태 또는 수용체의 구성상 활성화된 형태에 결합하는 잔기를 의미할 수 있고, 이는 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 기저 반응을 아고니스트 또는 부분 아고니스트의 부재하에 관찰되는 활성의 정상 기저 수준 이하로 억제하거나, 또는 막으로의 GTP 결합을 감소시킨다. 바람직하게는, 세포내 기저 반응은 역아고니스트 부재하의 기저 반응과 비교하여 역아고니스트의 존재하에서 30％ 이상, 보다 바람직하게는 50％ 이상, 가장 바람직하게는 75％ 이상까지 억제된다.
"리간드"란 천연 발생적 내인성 수용체에 대해 특이적인 천연 발생적 내인성 분자를 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "조절하다" 또는 "조절하는"이란 특정 활성, 기능 또는 분자의 양, 질, 반응 또는 효과를 증가시키거나 감소시키는 것을 의미할 수 있다.
"제약 조성물"이란 1개 이상의 활성 성분을 포함하여, 이로써 포유동물 (예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 인간)에서 특이적이고 효율적인 검사에 대한 변화를 일으킬 수 있는 조성물을 의미할 수 있다. 당업자들은 활성 성분이 당업자의 필요에 따라 목적하는 효율적인 결과를 가지는지 측정하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 "치료 유효량"이란 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상학자에 의해 결정되며, 조직, 계통, 동물, 개체 또는 인간에서 하기 나타낸 사항 중 하나 이상을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해 내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 나타낸다.
(1) 질환의 예방; 예를 들어, 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않거나 나타나지 않았지만, 질환, 증상 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있는 개체에서 질환, 증상 또는 장애를 예방함.
(2) 질환의 억제; 예를 들어, 질환, 증상 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타나고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제함 (즉, 병리 및(찡후의 추가 발달을 저지함).
(3) 질환의 완화; 질환, 증상 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하고 있거나 나타나고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 완화함 (즉, 병리 및(또는) 징후를 역행시킴).
본 발명의 화합물:
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 삼치환 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006001754221-PCT00029
상기 식 중, Ar1, V1, V2, W, Q, X, Y, Z, A, B, D, E,
Figure 112006001754221-PCT00030
및 R1은 상기 및 하기 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는
A 및 B가 각각 독립적으로 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3 알킬렌이고;
D가 0, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 N-R2이고;
E가 N, C 또는 CR4이고;
Figure 112006001754221-PCT00031
가 E가 N 또는 CR4인 경우에는 단일 결합이거나, 또는 E가 C인 경우에는 이중 결합이고;
V1이 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1-2 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 V1은 결합이고;
V2가 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C3-6 시클로알킬렌 또는 C1-3 알킬렌이거나; 또는 V2는 결합이고;
W가 NR5, O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나; 또는 W는 존재하지 않고;
Q가 NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
X가 N 또는 CR7이고;
Y가 N 또는 CR8이고;
Z가 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C4-8 디아실아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C2-6 디알킬술포닐아미노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬카르복스아미드, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록시카르밤이미도일, 히드록실아미노, 니트로 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 각각로 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬은 아미노로 임의 치환됨); 또는
Z가 하기 화학식 A의 기를 나타내며,
<화학식 A>
Figure 112006001754221-PCT00032
상기 식 중,
R9는 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고;
R10은 H, 니트로 또는 니트릴이고;
Ar1은 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서, R11은 C1-5 아실, C1-6 아실술폰아미드, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-5 아실, C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되며, 이때의 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환됨); 또는
R11은 하기 화학식 B의 기이며,
<화학식 B>
Figure 112006001754221-PCT00033
상기 식 중,
"p" 및 "r"은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R16은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고;
R12, R13, R14 및 R15는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 인접한 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 Ar1과 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 5-, 6- 또는 7-원의 기는 할로겐으로 임의 치환되고;
R1, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-8 알킬, 아미노, 아릴, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환됨); 또는
R2는 -Ar2-Ar3이거나 (여기서, 상기 Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
R2는 하기 화학식 C의 기이거나
<화학식 C>
Figure 112006001754221-PCT00034
(상기 식 중,
R17은 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR19이고; R18은 F, Cl, Br, CN 또는 NR20R21이고, 이때의 R19는 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
R2는 하기 화학식 D의 기이고
<화학식 D>
Figure 112006001754221-PCT00035
상기 식 중,
G는
i) D가 CR2R3일 때 -C(O)-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -OC(O)NR23-, -NR23C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR23R24-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이거나,
ii) D가 NR2일 때 -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- 또는 결합이고,
여기서 R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R22는 H, 또는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 여기서 상기 C1-7 알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
R3은 H, C1-8 알킬, C1-4 알콕시 또는 히드록실이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, 이때의 상기 C1-8 알킬은 C1-4 알콕시, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의 치환되는 것인
화학식 I의 삼치환 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
별도 실시양태의 내용에 명확히 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시양태의 조합으로 제공될 수 있을 것으로 인정된다. 반대로, 단일 실시양태의 내용에 간결하게 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
본원에서, "치환된"이란 화학기의 1개 이상의 수소가, 수소가 아닌 치환기 또는 기에 의해 대체된 것을 의미하며, 상기 수소가 아닌 치환기 또는 기는 1가 또는 2가일 수 있다. 치환기 또는 기가 2가인 경우, 이 기는 또다른 치환기 또는 기로 추가 치환되는 것으로 이해된다. 본원에서 화학기가 "치환된" 경우, 전체 치환가까지 치환될 수 있는데, 예를 들어 메틸기는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 메틸렌기는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있고, 나프틸기는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환기의 치환기로 치환될 수 있는 등이다. 마찬가지로, "하나 이상의 치환기로 치환된"이란 하나의 치환기 내지 기에 의해 물리적으로 허용되는 전체 갯수의 치환기로 기를 치환함을 나타낸다. 또한, 기가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 이들은 동일할 수 있거나, 또는 이들은 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해되고 인정된다. 본 발명은 모든 이러한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이에 제한되지 않는 라세미체를 비롯한 그의 혼합물로 확장되고 이를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태는 R 거울상 이성질체인 본 개시물 전체에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 화학식을 포함한다. 또한, 본 발명의 일부 실시양태는 S 거울상 이성질체인 본 개시물 전체에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 화학식을 포함한다. 하나 이상의 키랄 중심이 존재하는 예에서, 본 발명의 일부 실시양태는 RS 또는 SR 거울상 이성질체 화합물을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 RR 또는 SS 거울상 이성질체이다. 달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 본 개시물 전체에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 화학식은 모두 개별 거울상 이성질체 및 그의 혼합물을 나타내는 것을 의도함을 이해할 것이다.
올레핀, C=N 이중 결합, 이치환 시클로알킬 (즉, 1-4-시클로헥실기) 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체는 본 발명에 해당하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이성질체 혼합물로서 또는 개별 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변 이성질체 형태, 예를 들어 케토-에놀 호변 이성질체 등을 포함할 수 있다. 호변 이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 균형을 이룰 수 있거나 또는 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다. 다양한 호변 이성질체 형태는 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 및(또는) 최종 화합물에서 발생하는 모든 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 중수소 또는 삼중수소를 포함한다.
일부 실시양태에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 CH이나, X 또는 Y가 CH이면, 다른 하나는 N이다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 NR5인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, W는 NH이다.
일부 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기 도시되는 화학식 Ia의 화합물로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00036
상기 식 중, 화학식 Ia의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, V1은 결합이다. 추가 실시양태에서, V1 및 V2는 둘다 결합이다.
일부 실시양태에서, W는 O이다.
일부 실시양태에서 본 발명의 화합물은 W가 O인 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 이는 하기 도시되는 화학식 Ic의 화합물로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00037
상기 식 중, 화학식 Ic의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 일부 실시양태는 V1이 존재하지 않는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, Q는 산소 원자이다. 추가 실시양태에서, Q는 산소 원자이고, V1 및 V2는 둘다 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 S, S(O) 또는 S(O)2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 W가 존재하지 않는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 Q가 NR6인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-8 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, R6은 C3-7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R6은 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R6은 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, Q는 NH이다.
일부 실시양태에서, R6은 시클로프로필메틸이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Q가 NH인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이는 하기 도시된 바와 같은 화학식 Ie로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00038
상기 식 중, 화학식 Ie의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, V2는 결합이다.
일부 실시양태에서, Q는 O이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Q가 O (즉, 산소 원자)인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 하기 도시된 바와 같은 화학식 Ig로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00039
상기 식 중, 화학식 Ig의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, V2는 결합이다. 일부 실시양태에서, V2는 -CH2-이다. 추가 실시양태에서, V2는 -CH2CH2-이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Q가 S, S(O) 또는 S(O)2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, Q는 S이다.
본 발명의 일부 실시양태는 V1이 결합인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 V2가 결합인 화학식 I의 화합물.
일부 실시양태에서, V1 및 V2가 둘다 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태는 V2가 -CH2-인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 V2가 -CH2CH2-인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일부 실시양태는 A 및 B가 독립적으로 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-2 알킬렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 A 및 B가 둘다 1 내지 2개의 메틸로 임의 치환되는 C1 알킬렌기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, A 및 B는 둘다 -CH2-이다. 일부 실시양태에서, 본 발명 의 화합물은 하기 나타낸 바와 같은 화학식 Ik로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00040
상기 식 중, 화학식 Ik의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, A 및 B는 둘다 -CH2-이고, E는 CH이다.
일부 실시양태에서, A 및 B는 둘다 -CH2-이고, E는 CH이고, D는 N-R2이다.
일부 실시양태에서, A는 -CH2CH2-이고, B는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, A는 -CH2CH2-이고, B는 -CH2-이고, E는 CH이다.
일부 실시양태에서, A는 -CH2CH2-이고, B는 -CH2-이고, E는 CH이고, D는 N-R2이다.
본 발명의 일부 실시양태는 A가 1 내지 2개의 메틸기로 임의 치환되는 C2 알킬렌기이고, B가 1 내지 4개의 메틸기로 임의 치환되는 C2 알킬렌기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 나타낸 화학식 Im 및 In로 각각 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00041
상기 식 중, 화학식 Im 및 In의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, A는 -CH2-이고, B는 -CH2CH2-이다. 추가 실시양태에서, A는 -CH2-이고, B는 -CH2CH2-이고, V2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
본 발명의 일부 실시양태는 A가 1 내지 2개의 메틸기로 임의 치환되는 C1 알킬렌기이고, B가 1 내지 4개의 메틸기로 임의 치환되는 C3 알킬렌기인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 -CH2- 또는 -CH-이고, B는 -CH2CH2CH2-이고, 이들은 각각 하기 나타낸 바와 같은 화학식 Ip 및 Iq로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00043
Figure 112006001754221-PCT00044
상기 식 중, 화학식 Ip 및 Iq의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 A가 1 내지 4개의 메틸기로 임의 치환되는 C2 알킬렌기이고, B가 1 내지 2개의 메틸기로 임의 치환되는 C1 알킬렌기인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 -CHCH2-이고, B는 -CH2-이고; 이러한 실시양태는 하기 나타낸 화학식 It로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00045
상기 식 중, 화학식 It의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 A가 CH2이고, B가 -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH (CH3)CH2-, -CH2CH(CF3)- 또는 -CH(CF3)CH2-인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 나타낸 화학식 Iv, Iw 및 Ix로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00046
Figure 112006001754221-PCT00047
Figure 112006001754221-PCT00048
상기 식 중, 화학식 Iv, Iw 및 Ix의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, D는 N-R2이다. 추가 실시양태에서, D는 N-R2이며, 여기서 R2는 화학식 D로 표시된다. 추가 실시양태에서, D는 N-R2이며, R2는 -C(O)OC1-8 알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태는 A가 1 내지 4개의 메틸기로 임의 치환되는 C3 알킬렌기이고, B가 1 또는 2개의 메틸기로 임의 치환되는 C1 알킬렌기인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 -CHCH2CH2-이고, B는 -CH2-이고, 이는 하기 나타낸 화학식 IIa로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00049
상기 식 중, 화학식 IIa의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, A 및 B는 둘다 -CH2CH2-이다.
일부 실시양태에서, A 및 B는 둘다 -CH2CH2-이고, E는 CH이다.
일부 실시양태에서, A 및 B는 둘다 -CH2CH2-이고, E는 CH이고, D는 N-R2이다.
본 발명의 일부 실시양태는 A 및 B가 둘다 1 내지 4개의 메틸기로 임의 치환되는 C2 알킬렌기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, A는 -CH2CH2- 또는 -CHCH2-이고, B는 -CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 나타낸 화학식 IIc 및 IId로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00050
Figure 112006001754221-PCT00051
상기 식 중, 화학식 IIc 및 IId의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, A 및 B는 둘다 -CH2CH2-이고, D는 N-R2이고, E는 CR4이고; 이러한 실시양태는 하기 나타낸 화학식 IIf로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00052
상기 식 중, 화학식 IIf의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIf이고, R4는 H이다. 추가 실시양태에서, V2는 결합이다. 추가 실시양태에서, V2는 -CH2- 또는 -CH2CH2- 이다.
본 발명의 일부 실시양태는 A가 C2 알킬렌기이고, B가 C3 알킬렌기이며, 여기서 A 및 B는 1 내지 4개의 메틸기로 임의 치환되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 -CH2CH2- 또는 -CHCH2-이고, B는 -CH2CH2CH2-이고, 이는 하기 나타낸 화학식 IIh 및 IIi로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00053
Figure 112006001754221-PCT00054
상기 식 중, 화학식 IIh 및 IIi의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 A가 C3 알킬렌기이고, B가 C2 알킬렌기이며, 여기서 A 및 B는 1 내지 4개의 메틸기로 임의 치환되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 -CHCH2CH2-이고, B는 -CH2CH2-이며; 이러한 실시양태는 하기 나타낸 화학식 IIk로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00055
상기 식 중, 화학식 IIk의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 A 및 B가 둘다 1 내지 4개의 메틸기로 임의 치환되는 C3 알킬렌기인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, A는 -CH2CH2CH2- 또는 -CHCH2CH2-이고, B는 -CH2CH2CH2-이고, 이들은 각각 하기 나타낸 화학식 IIm 및 IIn으로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00056
Figure 112006001754221-PCT00057
상기 식 중, 화학식 IIm 및 IIn의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재 된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 가 단일 결합인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 E가 질소 원자 (즉, N)인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 E가 CR4인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R4는 H이고, 이는 하기 나타낸 화학식 IIp로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00059
상기 식 중, 화학식 IIp의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 추가 실시양태에서, V2는 결합이고, 이는 하기 화학식 IIr로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00060
상기 식 중, 화학식 IIr의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIr이고, Q는 NH이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIr의 화합물이고, Q는 O (즉, 산소 원자)이다.
본 발명의 일부 실시양태는
Figure 112006001754221-PCT00061
가 이중 결합인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure 112006001754221-PCT00062
가 이중 결합인 경우, E는 C (즉, 탄소 원자)이고 N (즉, 질소 원자)이 아닌 것으로 이해된다.
본 발명의 일부 실시양태는 V2가 CH2 또는 CH2CH2 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 V1이 결합이고, V2가 CH2 또는 CH2CH2 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 CR2R3인 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이는 하기 나타낸 화학식 IIt로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00063
상기 식 중, 화학식 IIt의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIt의 화합물이고, R2는 H, 아미노, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C1- 4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 -NR23C(O)O-(C1-8 알킬) 또는 -OC(O)NR23-(C1-8 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R2는 OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, 아미노, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3으로 이루어진 군으로부터 선택 된다. 일부 실시양태에서, R2는 CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH2)3, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(O)CH3, CH2S(O)CH2CH3, CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2S(O)CH(CH3)2, CH2S(O)CH2(CH3)2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH2CH3, CH2CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)CH(CH3)2, CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2S(O)2CH3, CH2S(O)2CH2CH3, CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2 및 CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 CH2OCH2-시클로프로필, CH2OCH2-시클로부틸, CH2OCH2-시클로펜틸, CH2OCH2-시클로헥실, CH2OCH2CH2-시클로프로필, CH2OCH2CH2-시클로부틸, CH2OCH2CH2-시클로펜틸, CH2OCH2CH2-시클로헥실, CH2CH2OCH2-시클로프로필, CH2CH2OCH2-시클로부틸, CH2CH2OCH2-시클로펜틸, CH2CH2OCH2-시클로헥실, CH2CH2OCH2CH2-시클로프로필, CH2CH2OCH2CH2-시클로부틸, CH2CH2OCH2CH2-시클로펜틸 및 CH2CH2OCH2CH2-시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-5-일 및 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-옥시다아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥시다아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥시다아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥시다아졸-5-일, 3-메틸-1,3,4-옥시다아졸-2-일, 3-에틸-1,3,4-옥시다아졸-2-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 3-에틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일 및 5-에틸-1,2,4-트리아졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2는 방향족 고리 내에 5개 원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00064
상기 식 중, 5-원의 헤테로아릴은 고리의 임의의 가능한 위치에 결합되며, 예를 들어, 이미다졸릴 고리는 고리 질소 중 하나 (즉, 이미다졸-1-일기) 또는 고리 탄소 중 하나 (즉, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일기)에 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, R2는, 예를 들어, 표 2A에 나타낸 것들에 제한되지 않지만, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C1-4 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 5-원의 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 방향족 고리 내에 5개 원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112006001754221-PCT00065
상기 식 중, 5-원의 헤테로아릴은 상기 기재된 바와 같이 고리의 임의의 가능한 위치에 결합된다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아민 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 5-원의 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는, 예를 들어, 하기 표 2B의 화학식으로 표시되는 헤테로시클릭기이다.
Figure 112006001754221-PCT00066
Figure 112006001754221-PCT00067
표 2B 내지 2E에 나타낸 임의의 1개의 헤테로시클릭기는, 달리 나타내지 않는 한 각 화학식에 의해 허용되는 임의의 고리 탄소 또는 고리 질소에서 결합될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 2,5-디옥소-이미다졸리디닐기는 고리 탄소, 또는 2개의 고리 질소 중 하나에 결합되어 각각 하기 화학식을 제공할 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00068
일부 실시양태에서, R2는, 예를 들어, 하기 표 2C의 화학식으로 표시되는 헤테로시클릭이다.
Figure 112006001754221-PCT00069
일부 실시양태에서, R2는, 예를 들어, 하기 표 2D의 화학식으로 표시되는 헤테로시클릭이다.
Figure 112006001754221-PCT00070
일부 실시양태에서, R2는, 예를 들어, 하기 표 2E의 화학식으로 표시되는 헤테로시클릭이다.
Figure 112006001754221-PCT00071
일부 실시양태에서, R2는, 예를 들어, 하기 표 2F의 화학식으로 표시되는 헤테로시클릭이며, 여기서 각각의 고리 질소 원자 상의 C1-6 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00072
일부 실시양태에서, R2는, 예를 들어, 하기 표 2G의 화학식으로 표시되는 헤테로시클릭이며, 여기서 각각의 고리 질소 원자 상의 C1-6 알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00073
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 IIt의 화합물을 포함하고, R2는 -Ar2-Ar3이며, 여기서 Ar2 및 Ar3은 독립적으로 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 헤테로아릴이고, Ar3은 페닐이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 및 페닐은 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 시아노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, Ar2는 방향족 고리 내에 5개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 하기 표 3에 나타낸 화학식으로 표현된다.
Figure 112006001754221-PCT00074
상기 식 중, 5-원의 헤테로아릴은 고리의 임의의 위치에 결합되며, 예를 들어, 이미다졸릴 고리는 고리 질소 중 하나 (즉, 이미다졸-1-일기) 또는 고리 탄소 중 하나 (즉, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일기)에 결합될 수 있고, Ar3은 임의의 남아있는 가능한 고리 탄소에 결합된다. 일부 실시양태에서 Ar2는 헤테로아릴이고, Ar3은 페닐이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 페닐이고, Ar3은 헤테로아릴 (예를 들어, 상기 표 2A로부터 선택되는 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 및 페닐은 H, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 CR2R3이고, R2는 하기 화학식 C인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
<화학식 C>
Figure 112006001754221-PCT00075
상기 식 중, R17은 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고; R18은 F, Cl, Br 또는 CN이다. 일부 실시양태에서, R17은 C1-8 알킬이고, R18은 F, Cl 또는 CN이다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 CR2R3이고, R2는 하기 화학식 D인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
<화학식 D>
Figure 112006001754221-PCT00076
상기 식 중,
G는 C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)O, OC(S), CR23R24, 0, S, S(O) 또는 S(O)2이고; 여기서 R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R22는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 화학식 D이고, G는 C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)0, OC(S) 또는 CR23R24인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D (즉, -G-R22)는 C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)C(CH3)3, C(O)CH2C(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH3)CH2CH3, C(O)NH(CH2CH3)2, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 및 CO2CH2(CH2)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 화학식 D이고, G는 C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)O, OC(S) 또는 CR23R24인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 페닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 화학식 D이고, G는 C(O), C(O)NR23, C(O)O, OC(O), C(S), C(S)NR23, C(S)O, OC(S) 또는 CR23R24인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R22는 예를 들어, 상기 표 2A에 나타낸 5-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R22는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 또는 2,4-디메틸-티아졸-5-일이다.
일부 실시양태에서, R22는 6-원의 헤테로아릴, 예를 들어 하기 표 4에 나타낸 바와 같은 6-원의 헤테로아릴이다.
Figure 112006001754221-PCT00077
상기 식 중, 헤테로아릴기는 임의의 고리 탄소에서 결합된다. 일부 실시양태에서 R22는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R22는 피리디닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R23 및 R24가 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 화학식 D이고, G가 0, S, S(O) 또는 S(O)2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬이다. 일부 실시양태에서, 화학식 D (즉, -G-R22)는 OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2 및 S(O)2CH2(CH2)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 화학식 D이고, G는 O, S, S(O) 또는 S(O)2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 페닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 화학식 D이고, G는 O, S, S(O) 또는 S(O)2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R22는, 예를 들어 상기 표 2A에 나타낸 바와 같은 5-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R22는 상기 표 4에 나타낸 바와 같은 6-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R22는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R22는 피리디닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3이 H인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, D는 N-R2이다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 N-R2인 화합물이 포함되고, 이는 하기 화학식 IIv로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00078
상기 식 중, 화학식 IIv의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, R2는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 2-피리딜이다. 일부 실시양태에서, R2는 CH2CH2C(CH3)3, CH2CH2CH(CH3)2 및 CH2(CH2)4CH3이다. 일부 실시양태에서, R2는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3 및 CH2(CH2)CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2OH, CH2CH2OH 및 CH2CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(O)CH3, CH2S(O)CH2CH3, CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2S(O)CH(CH3)2, CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH2CH3, CH2CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)CH(CH3)2, CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2S(O)2CH3, CH2S(O)2CH2CH3, CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2 및 CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 CH2-시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R2는 CH2OCH2-시클로프로필, CH2OCH2-시클로부틸, CH2OCH2-시클로펜틸, CH2OCH2-시클로헥실, CH2OCH2CH2-시클로프로필, CH2OCH2CH2-시클로부틸, CH2OCH2CH2-시클로펜틸, CH2OCH2CH2-시클로헥실, CH2CH2OCH2-시클로프로필, CH2CH2OCH2-시클로부틸, CH2CH2OCH2-시클로펜틸, CH2CH2OCH2-시클로헥실, CH2CH2OCH2CH2-시클로프로필, CH2CH2OCH2CH2-시클로부틸, CH2CH2OCH2CH2-시클로펜틸 및 CH2CH2OCH2CH2-시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-5-일 및 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-옥시다아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥시다아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥시다아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥시다 아졸-5-일, 3-메틸-1,3,4-옥시다아졸-2-일, 3-에틸-1,3,4-옥시다아졸-2-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 3-에틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 5-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일 및 5-에틸-1,2,4-트리아졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIv의 화합물이고, R2는 표 2A에 나타낸 기로부터 선택되는 방향족 고리 내에 5개의 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 5-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 이에 제한되지 않지만 표 2A의 기로부터 선택되는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-5 아실, C1-5 아실옥 시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 5-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 표 2B 내지 표 2G에 나타낸 기로부터 선택되는 헤테로시클릭기이다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 IIv의 화합물을 포함하고, R2는 -Ar2-Ar3이며, 여기서 Ar2 및 Ar3은 독립적으로 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치 환기로 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 방향족 고리에 5-원자를 포함하는 헤테로아릴이고, 표 3에 나타낸 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Ar2는 헤테로아릴이고, Ar3은 페닐이다. 일부 실시양태에서, Ar2는 페닐이고, Ar3은 헤테로아릴(예를 들어, 상기 표 2A 또는 표 4로부터 선택되는 헤테로아릴)이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 및 페닐은 H, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 N-R2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R2는 하기 화학식 C이다.
<화학식 C>
Figure 112006001754221-PCT00079
상기 식 중,
R17은 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고; R18은 F, Cl, Br 또는 CN이다. 일부 실시양태에서, R17은 C1-8 알킬이고, R18은 F, Cl 또는 CN이다.
일부 실시양태에서, R2는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소-프로폭시카 르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐 및 n-펜틸옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 이소-프로폭시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 N-R2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R2는 하기 화학식 D이다.
<화학식 D>
Figure 112006001754221-PCT00080
상기 식 중,
G는 C(O), C(O)NR23, C(O)O, C(S), C(S)NR23, C(S)O, CR23R24 또는 S(O)2이고; 여기서, R23 및 R24는 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R22는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로 알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 N-R2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R2는 화학식 D이고, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬이다. 일부 실시양태에서, D는 N-R2이고, R2는 화학식 D (즉, -G-R22)이며, -G-R22는 C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)C(CH3)3, C(O)CH2C(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(CH3)CH2CH3, C(O)NH(CH2CH3)2, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 및 CO2CH2(CH2)2CH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 N-R2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일 부 실시양태에서, R2는 화학식 D이고, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 페닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 N-R2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R2는 화학식 D이고, R22는 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R22는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R22는 피리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 하기 화학식 D의 기이다.
<화학식 D>
Figure 112006001754221-PCT00081
상기 식 중,
G는 -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR23-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- 또는 결합이고; 여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
R22는 H, 또는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 D는 -C(O)OR22이다.
일부 실시양태에서, 화학식 D는 -C(O)R22이다.
일부 실시양태에서, 화학식 D는 -CR23R24-R22이다.
일부 실시양태에서, 화학식 D는 -R22 (즉, -G-는 결합임)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 D는 -S(O)2R22이다.
일부 실시양태에서, 화학식 D는 -CR23R24C(O)OR22이다.
일부 실시양태에서, 화학식 D는 -CR23R24C(O)NR25R22이다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)OR22이고, R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로 알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)OR22이고, R22는 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)OR22이고, R22는 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이며, 이때의 상기 C3-7 시클로알킬은 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, 카르복시, C2-8 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환딘다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)OR22이고, R22는 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)OR22이고, R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 -C(O)OR22이고, R22는 H, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, 아미노, 카르복시, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 -CH2R22 또는 -R22이고, R22는 C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 -CH2R22 또는 -R22이고, R22는 C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
R2는 -S(O)2R22이고, R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환 된다.
일부 실시양태에서, R2는 -S(O)2R22이고, R22는 C1-8 알킬 또는 헤테로아릴이며, 이때의 상기 헤테로아릴은 1 내지 5개의 C1-7 알킬로 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 -CR23R24C(O)R22이고, 여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환된다
일부 실시양태에서, R2는 -CR23R24C(O)R22이고, 여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R22는 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 시아노, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이다.
R2는 -CR23R24C(O)NR25R22이고, 여기서 R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환된다
일부 실시양태에서, R2는 -CH2C(O)NHR22이고, 여기서 R22는 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, A 및 B는 둘다 -CH2CH2-이고, D는 NR2이고, E는 CR4이고,
Figure 112006001754221-PCT00082
은 단일 결합이고, V1 및 V2는 둘다 단일 결합이며; 이러한 실시양태는 하기 나타낸 화학식 IIx로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00083
상기 식 중, 화학식 IIx의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIx이고, W는 NR5이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 일부 실시양태에서, Z는 시아노이다. 추가 실시양태에서, Q는 NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2이다. 추가 실시양태에서, Q는 NH 또는 0이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R2가 화학식 D인 화학식 IIx의 화합물이며; 이러한 실시양태는 하기 나타낸 화학식 IIy로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00084
상기 식 중, 화학식 IIy의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, G는 C(O), C(O)NR23, C(O)O, C(S), C(S)NR23, C(S)O, CR23R24 또는 S(O)2이다. 일부 실시양태에서, G는 C(O)이고, 이는 하기 나타낸 화학식 IIz로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00085
상기 식 중, 화학식 IIz의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, G는 C(O)O이고, 이는 하기 나타낸 화학식 IIIa로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00086
상기 식 중, 화학식 IIIa의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIz 또는 IIIa의 화합물이고, R22는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIz 또는 IIIa의 화합물이고, R22는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIz 또는 IIIa의 화합물이고, R22는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스 아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 페닐은 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, 카르복시, C3-7 시클로알킬, C2-5 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 페닐은 C1-4 알킬술포닐, C1-4 할로알킬술포닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIz 또는 IIIa의 화합물이고, R22는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스 아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, 카르복시, C3-7 시클로알킬, C2-3 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-4 알킬술포닐, C1-4 할로알킬술포닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은, 예를 들어 상기 표 2A에 나타낸 5-원의 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은, 예를 들어, 상기 표 4에 나타낸 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으 로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리디닐이다.
일부 실시양태에서, R22는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 또는 2,4-디메틸-티아졸-5-일이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 W가 NR5인 화학식 IIy, IIx 또는 IIIa의 화합물이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 일부 실시양태에서, Z는 시아노이다. 추가 실시양태에서, Q는 NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2이다. 추가 실시양태에서, Q는 NH 또는 O이다.
본 발명의 일부 실시양태는 D가 0, S, S(O) 또는 S(O)2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 R23 및 R24가 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R23 및 R24는 H이다.
일부 실시양태에서, Z는 C1-5 아실, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, C3-7-시클로알킬, 헤테로시클릭 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬, C3-7-시클로알킬 및 헤테로시클릭은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1- 4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 각각 임의 치환되고, 이때의 상기 C1-7 알킬은 아미노로 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, Z는 C1-5 아실, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, C3-7-시클로알킬, 헤테로시클릭 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로시클릭은 -CH2NH2 기로 임의 치환된다.
일부 실시양태에서, Z는 C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C≡CH, NHS(O)2CH2, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, 시클로프로필, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 5-아미노메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 Z가 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, 아릴, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬 카르복스아미드, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록실아미드, 니트로 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, Z는 포르밀, NH(O)CH3, CHC(O)CH2CH3, NHC(O)CH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, NHC(O)CF3, 카르복시, 시아노, CF3, CF2CF3, 니트로 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Z는 카르복시, CF3, 니트로 및 1H-테트라졸-5일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Z는 시아노이다. 추가 실시양태에서, Z는 포르밀 [즉, -C(O)H]이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Z는 하기 화학식 A인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
<화학식 A>
Figure 112006001754221-PCT00087
상기 식 중,
R7은 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고; R8은 H, 니트로 또는 니트릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 H 또는 C1-8 알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1, R7 및 R8이 H, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, 아미노, C3-7 시클로알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, R1, R7 및 R8은 H, 할로겐 또는 아미노이다. 추가 실시양태에서, R1, R7 및 R8은 H이다.
일부 실시양태에서, Ar1은 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Arl은 아릴이다.
일부 실시양태에서, Arl은 R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되는 페닐이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고; R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Arl은 R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되는 페닐이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미 드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고; Rl2, Rl3, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Arl은 R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되는 페닐이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬 티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고; Rl2, Rl3, R14 및 R15는 C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 Ar1이 페닐인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 페닐은 R11로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, R11은 H, C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술포닐아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C3-7 시클로알킬, 할로겐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH2(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)CH(CH3)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2 및 SCH2(CH2)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 아미노, 아릴술포닐, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 페닐술포닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 및 SCH2CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rll은 헤테로시클릭, 헤테로아릴, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-프로필-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일, 4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5- 일, 3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 3-메틸-2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일, 3-메틸-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일, 3-에틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 3-에틸-2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일 및 3-에틸-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 1H-이미다졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, lH-피라졸-3-일, 이미다졸-1-일, 옥사졸-5-일, 옥사졸-2-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 및 [1,2,3]티아디아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 헤테로시클릭, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬 또는 C1-4 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, 카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-4 알킬술포닐이다. 일부 실시양태에서, C1-4 알킬술포닐은 헤테로아릴기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1H-이미다졸-4-일, [1,2,4]트리아졸- 1-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 이미다졸-1-일, 옥사졸-5-일, 옥사졸-2-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 및 [1,2,3]티아디아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 아릴술포닐, 헤테로아릴, 페녹시 또는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는아릴술포닐, 헤테로아릴, 페녹시 또는 페닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Arl이 페닐인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 페닐은 R11로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, R11은 하기 화학식 B의 기이다.
<화학식 B>
Figure 112006001754221-PCT00088
상기 식 중,
"p" 및 "r"은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R16은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, p = 0이고, r = 0이다. 일부 실시양태에서, R16은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 헤테로아릴 또는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 1H-이미다졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 이미다졸-1-일, 옥사졸-5-일, 옥사졸-2-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]티아 디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 및 [1,2,3]티아디아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p = 0이고, r = 1이다. 일부 실시양태에서, Rl6은 카르보-C1-6-알콕시 또는 카르복시이다. 일부 실시양태에서, p = 2이고, r = 1이다. 일부 실시양태에서, Rl6은 H, C1-5 아실 또는 C1-8 알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Ar1이 페닐인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐은 R11, R12, Rl3, R14 및 R15로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, R11, R12, Rl3, R14 및 R15는 H, C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, 할로겐, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 Ar1이 페닐이고, R11이 페닐 상의 파라 위치에서 치환된 것인 화학식 I의 화합물을 포함하고; 이러한 실시양태는 하기 나타낸 바와 같은 화학식 IIIc로 표시될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00089
상기 식 중, 화학식 IIIc의 각 변수들은 본원의 상기 및 하기에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 Ar1이 페닐이고, 2개의 인접한 R11, R12, R13, R14 및 R15 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 Arl과 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 이때의 상기 5-, 6- 또는 7-원의 기는 할로겐으로 임의 치환되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐 및 2개의 인접한 R11, R12, R13, R14 및 R15 기는 하기 표 5에 표시된 바와 같은 5-, 6- 또는 7-원의 시클로알킬을 형성한다.
Figure 112006001754221-PCT00090
상기 식 중, "a"는 1, 2 또는 3이어서, 2개의 고리 탄소가 시클로알킬과 페닐기 사이에 공유되어 있는 페닐기와 함께 융합된 5, 6 또는 7원의 시클로알킬을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 고리 탄소는 이에 제한되지 않지만 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되며, 여기서 N은 H 또는 C1-4 알킬로 치환된다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 기는 페닐기를 갖는 5원의 헤테로시클릭기를 형성한다. 일부 실시양태에서, 페닐기를 함께 갖는 상기 5원의 헤테로시클릭기는 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일 또는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 기이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 기는 페닐기를 갖는 6원의 헤테로시클릭기를 형성한다. 일부 실시양태에서, 페닐기를 함께 갖는 6원의 헤테로시클릭기는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일 기이다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 기는 페닐기를 갖는 7원의 헤테로시클릭기를 형성한다. 일부 실시양태에서, 페닐기를 함께 갖는 상기 7 원의 헤테로시클릭기는 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일 기이다.
일부 실시양태에서, Arl은 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, Arl은 R12, R13 및 R14로 임의 치환되는 페닐이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고; R12, R13 및 R14는 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, Arl은 R12, R13 및 R14로 임의 치환되는 피리딜이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C2-6 디알킬아미노 및 헤테로시클릭은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-4 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고; Rl2, Rl3 및 R14는 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-5 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, Arl은 R12, R13 및 R14로 임의 치환되는 피리딜이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C2-6 디알킬아미노 및 헤테로시클릭은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-4 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬옥시, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고; Rl2, Rl3 및 R14는 C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 Ar1이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 R11로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, C3-7 시클로알킬, 할로겐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)CH(CH3)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2 및 SCH2(CH2)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 아미노, 아릴술포닐, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 페닐술포닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CH3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 및 SCH2CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rll은 헤테로시클릭, 헤테로아릴, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-프로필-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일, 4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일, 3-메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 3-메틸-2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일, 3-메틸-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일, 3-에틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-4-일, 3-에틸-2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일 및 3-에틸-4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 1H-이미다졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4] 트리아졸-4-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 이미다졸-1-일, 옥사졸-5-일, 옥사졸-2-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 및 [1,2,3]티아디아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 헤테로시클릭, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬 또는 C1-4 알콕시이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, 카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-4 알킬술포닐이다. 일부 실시양태에서, C1-4 알킬술포닐은 헤테로아릴기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 1H-이미다졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 이미다졸-1-일, 옥사졸-5-일, 옥사졸-2-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 및 [1,2,3]티아디아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬티오, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 아릴술포닐, 헤테로아릴, 페녹시 또는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, 시아노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 아릴술포닐, 헤테로아릴, 페녹시 또는 페닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Ar1이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 R11로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, R11은 하기 화학식 B이다.
<화학식 B>
Figure 112006001754221-PCT00091
상기 식 중,
"p" 및 "r"은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; Rl6은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, p = 0이고, r = 0이다. 일부 실시양태에서, R16은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 헤테로아릴 또는 페닐이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 1H-이미다졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 이미다졸-1-일, 옥사졸-5-일, 옥사졸-2-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일 및 [1,2,3]티아디아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, p = 0이고, r = 1이다. 일부 실시양태에서, R16은 카르보-C1-6-알콕시 또는 카르복시이다. 일부 실시양태에서, p = 2이고, r = 1이다. 일부 실시양태에서, Rl6은 H, C1-5 아실 또는 C1-8 알킬이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Ar1이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 R11, R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, R11, R12, R13, R14 및 R15는 H, C1-5 아실, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, 할로겐, C1-4 할로알콕시 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 Ar1이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 R11, R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되고, 여기서 2개의 인접한 R11, R12, R13, R14 및 R15기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 Ar1과 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하며, 이때의 5-, 6- 또는 7-원의 기는 할로겐으로 임의 치환된다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 기는 헤테로아릴기를 갖는 5-원의 헤테로시클릭기를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 기는 헤테로아릴기를 갖는 6-원의 헤테로시클릭기를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 인접한 기는 헤테로아릴기를 갖는 7-원의 헤테로시클릭기를 형성한다.
본 발명의 일부 실시양태는 R4, R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 CH3인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 X가 N인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 Y가 N인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 X가 N이고, Y가 CH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 X가 CH이고, Y가 N인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 X 및 Y가 N인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 X 및 Y가 CH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는
A 및 B가 각각 독립적으로 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고;
D가 N-R2이고;
V1이 결합이고;
V2가 -CH2-, -CH2CH3- 또는 결합이고;
W 및 Q가 각각 독립적으로 NH 또는 O이고;
X 및 Y가 각각 독립적으로 N 또는 CH이며, 단 X 또는 Y 중 하나가 CH이면, 다른 하나는 N이고;
Z는 니트로, C1-5 아실, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때의 상기 헤테로시클릭은 -CH2NH2 기로 임의 치환되고;
R2는 -C(O)OR22, -C(O)R22, -CH2R22, -R22, -S(O)2R22, -CR23R24C(O)R22 또는 -CR23R24C(O)NR25R22이며, 여기서 R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고; R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는
A 및 B가 둘다 -CH2CH2-이고;
D가 N-R2이고;
V1 및 V2가 둘다 결합이고;
W 및 Q가 각각 독립적으로 NH 또는 O이고;
X 및 Y가 둘다 N이고;
Z가 니트로, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C≡CH, NHS(O)2CH3, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, 시클로프로필, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 5-아미노메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -C(O)OR22이며, 여기서 R22는 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고;
Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되는 페닐이며;
여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
R12, R13, R14 및 R15는 C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는
A 및 B가 둘다 -CH2CH2-이고;
D가 N-R2이고;
V1 및 V2가 둘다 결합이고;
W가 NH이고;
Q가 O이고;
X 및 Y가 둘다 N이고;
Z가 니트로, 시아노, C(O)CH3, 아미노, CH3, CH2CH3 또는 C≡CH이고;
R2는 -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22 또는 -S(O)2R22이며, 여기서 R22는 C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치화되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 페닐, 3-피리딜 또는 2-피리딜이고,
여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 CH3 또는 F인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는
A 및 B가 둘다 -CH2CH2-이고;
D가 N-R2이고;
V1 및 V2가 둘다 결합이고;
W 및 Q가 둘다 O이고;
X 및 Y가 둘다 N이고;
Z가 CH3, CH2CH3, 시클로프로필 또는 C≡CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22, -CH2C(O)R22 또는 -CH2C(O)NHR22이며, 여기서 R22는 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르복시, 시아노, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 페닐 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬은 C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;
Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜이며,
여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C2-6 디알킬아미노 및 헤테로아릴은 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 히드록실 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
R11, R13, R14 및 R15는 C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R11이
술파모일 [-S(O)2NH2],
아세틸술파모일 [-S(O)2NHC(O)CH3],
프로피오닐술파모일 [-S(O)2NHC(O)CH2CH3],
부티릴술파모일 [-S(O)2NHC(O)CH2CH2CH3],
펜타노일술파모일 [-S(O)2NHC(O)CH2CH2CH2CH3],
메탄술포닐 [-S(O)2CH3],
에탄술포닐 [-S(O)2CH2CH3],
프로판-1-술포닐 [-S(O)2CH2CH2CH3],
히드록시메틸 (-CH2OH);
2-히드록시에틸 (-CH2CH2OH);
3-히드록시프로필 (-CH2CH2CH2OH);
4-히드록시-부틸 (-CH2CH2CH2CH2OH);
포스포노옥시메틸 [-CH2OP(O)(OH)2];
2-포스포노옥시-에틸 [-CH2CH2OP(O)(OH)2];
3-포스포노옥시-프로필 [-CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]; 및
4-포스포노옥시-부틸 [-CH2CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 경우이다.
일부 실시양태에서, R11은 메톡시, 에톡시, 이소부톡시 또는 3-메틸-부톡시이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, 할로겐 또는 히드록실로 임의 치환되는 피리딜이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, 할로겐 또는 히드록실로 임의 치환되는 2-피리딜이다.
일부 실시양태에서, R11은 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, 할로겐 또는 히드록실로 임의 치환되는 3-피리딜이다.
본 발명의 일부 실시양태는 표 A, B, C, D 및 E에 나타낸 하나 이상의 화합물을 포함하며; 이들 표는 하기에 도시한다.
Figure 112006001754221-PCT00092
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Figure 112006001754221-PCT00094
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Figure 112006001754221-PCT00140
추가로 본 발명의 화합물은 그의 모든 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 특히 수화물을 포함한다.
<일반 합성 방법>
고등 진핵 생물에서의 충분한 생물학적 의미 및 다수의 시판 약물 (반응식 1) 및 다른 의약용 관련 화합물에서 피리미딘 코어의 유용성에 대한 결과로서, 피리미딘 및 피리딘은 약물 개발 캠페인에 있어서 화학형으로써 중요한 역할을 수행한다. 이러한 직접적인 결론에 따라, 이러한 부류의 헤테로사이클의 합성 절차 뿐만 아니라 화학적 변형 및 동화를 기재하는 과학 문헌의 가치가 있다.
Figure 112006001754221-PCT00141
본 발명의 신규 치환된 피리미딘 및 피리딘은 다양한 합성 조종에 따라 제조될 수 있고, 이러한 모든 조종은 합성 유기 화학 분야의 업자들에게 익숙할 것이다. 본 발명의 화합물의 특정 제조 방법은, 이에 제한되지 않지만 본 명세서의 본 섹션의 반응식 2 내지 13 및 하기 실시예에 기재되어 있는 것을 포함한다.
일반적인 디할로-치환된 중간체 9.1 및 9.2는 본 발명의 화합물의 합성에 출발점으로서 사용되고, 이들을 시판구입하거나, 또는 예를 들어 하기 반응식 2a에 도시된 바와 같이 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00142
이것은 디-C1-6-알킬말로네이트로부터 2 단계로 달성되며, 특히 유용한 디-C1-6-알킬말로네이트는 디에틸 말로네이트 5이다. C5-Z-치환된-4,6-디히드록시피리미딘 8로의 고리화를 개시 알칼리 금속 염기가 촉매화하는 탈양성자화, 알킬화 방법을 통해 또는 나트륨/EtOH를 사용하여 모노음이온을 발생시킨 다음 Z-Hal을 사용하는 알킬화를 통해 달성한 후에, 말로네이트 및 포름아미딘의 전부 또는 일부를 알콕시드와 또는 알콕시드와 나머지 포름아미드와 혼합함으로써 모노알킬 종 6을 알칼리 금속 알콕시드의 존재하에 포름아미딘과 반응시켰다. 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등을 비롯한 저분자량 알콜성 용매 중의 선택 시약, 예를 들어 디메틸말로네이트, 나트륨 메톡시드, 포름아미드를 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 30 분 내지 약 90 분 동안 가열한 다음 광물산 후처리함으로써 합성에 사용할 수 있다. 바람직한 변형법에서, 염화된 중간체 6.1을 출발점으로서 사용하여 피리미딘을 수득할 수 있고, 여기서 RgRhN과 같은 다른 C5 치환체를 열 친핵성 대체법에 의 해 도입하였다. 디히드록시피리미딘의 제조는 또한 로도코커스(Rhodococcus) (W0 97008152 A1호 참조)와 같은 미생물을 사용하여 달성할 수 있다. 오르토 금속화 방법을 이용하여, 상응하는 2,4-디클로로피리딜 코어 15의 C3-알킬화를 용이하게 할 수 있다. -78℃의 무수/불활성 조건하에서 n-BuLi를 사용한 다음, 생성된 모노음이온을 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오디드로 포획하였다 (반응식 2c) (문헌[Mongin, F.; Queguiner, G. 고급 아진 및 디아진 (피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 벤조디아진 및 카르볼린) 직접 금속화. 1부: 피리딘, 퀴놀린 및 카르볼린의 금속화. Tetrahedron (2001), 57 (19), 4059-4090. Turck, A.; Ple, N.; Mongin, F.; Queguiner, G. 고급 아진 및 디아진 (피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 벤조디아진 및 카르볼린). 2부. 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 벤조디아진의 금속화. Tetrahedron (2001), 57 (21), 4489-4505] 참조)
4 고리 위치 및 6 고리 위치를 염소화시켜 중간체 8을 생성하는 것은 8을 염소화 시약, 예를 들어 포스겐, POCl3 (문헌[A. Gomtsyan etal., J. Med. Chem. 2002, 45, 3639-3648] 참조), 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 및 PCl3/POCl3을 비롯한 상기 시약의 혼합물과 승온의 반응 온도에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00143
본 발명의 일부 실시양태에서, 교체 관능기는 C5 피리미디닐 위치에 요구되어 바람직한 생물학적 성과를 달성하였다. 이러한 관능기는 광범위한 유기 합성 절차를 통해 도입할 수 있다. 일부 예는 반응식 2b에 도시되어 있으며, 여기서 일반적인 중간체 10은 당업자들에게 익숙한 합성화학에 의해 11, 12, 13과 같은 중간체로 전환될 수 있다. 반응식 2bii 및 2biii은 개시에서는 코어의 고리 위치 3, 4 및 5에서 동시에 "합성 핸들"을 도입하는 빌스마이어-해크(Villsmeier-Haack) 반응의 1-용기 염소화 포르밀화 변형법으로 여겨진다 (문헌[Clorinating formylation reactions with pyrimidines. Kloetzer,W.; Herberz, M., Monatshefte fuer Chemie (1965), 96(5), 1567-72] 참조. 또는 문헌[Gontsyan et al Journal of Medicinal Chemistry, 2002,45, 3639-3648] 및 그안의 참조문헌 참조). Z가 니트로인 경우, 구입가능한 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘을 사용하였다. 본 발명에서 코어 형성 블록으로서 사용되는 모든 디클로로 중간체 피리미딘 (9.1, 11, 12, 13 등)이 필요한 경우, 이들은 임의로는 반응식 2a에 도시된 바와 같이 요오드화나트륨 및 45％ 요오드화수소산을 사용하는 할로 교환에 의해 4,6-디요오도피리미딘으로 전환될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00144
아민 및 알콜과 할로겐화된 피리미딘과의 통상적인 열 방향족 치환 반응은 문헌화되어 있다 (예를 들어, 문헌[A. G. Arvanitis etal., J. Medicinal Chemistry, 1999, 42, 805-818] 및 그안의 참조문헌 참조). 전자 결핍 할로겐화된 피리미딘의 친핵성 방향족 (SNAr) 치환 반응은 일반적으로 빠르고 고수율이다. 그러나, 특정 경우, 예컨대 전자 풍부 또는 중성 할로겐화된 헤테로사이클에서는, 가열을 연장했을 때 성공적으로 치환된다.
본 발명의 다수의 화합물 내로의 빠른 도입을 용이하게 하기 위해 마이크로파 합성을 이용하였다 (반응식 3 및 4). 퍼스날 케미스트리(Personal Chemistry)의 스미쓰(Smith) 합성기를 구입가능하며, 이 합성기는 반응식 3a, 3b 및 3c에 도시된 염기 촉매화 치환 반응을 수행하기 위해 보다 안전하고 보다 균일한 조건을 제공하는 집중 필드 가열기이다. 이러한 전환에 사용되는 염기 (여기서 Q = N)로는 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 휘니그 염기(Hunig's base) (즉, 디이소프로필-에틸아민), N-메틸모르폴린 등이 포함된다. 별법으로, 당업자는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 등), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, LiHCO3, NaHCO3, KHCO3 등)을 사용할 수 있다. Q = N인 경우, 불활성 저급 알킬 알콜성 용매 (예를 들어, MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH 등)를 사용할 수 있거나, 또는 Q = O인 경우, 에테르계 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 사용할 수 있다. 전형적인 일치환 중간체, 예를 들어 15 및 16을 생성하기 위한 반응 시간은 약 300 초 내지 약 3000 초일 수 있고, 통상의 열주입법을 사용하는 경우에는 (여기서 Q = O) 약 20 분 내지 약 120 분이다.
Figure 112006001754221-PCT00145
중간체인 일치환된 피리미딘 및 피리딘 15 및 16으로의 전환 방법은 반응식 4에 도시한다. Q = NR6인 예 (반응식 4a, 4b 및 4d)는 팔라듐 촉매화 아민화를 이용하여 수득하였다. 이 합성 방법은 치환된 아릴 및 헤테로아릴 아닐린 합성에 대 한 강력한 도구로서 근래에 판명된 바 있다 (문헌[S. L. Buchwald., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 131] 및 그안의 참조문헌 참조). 이에 제한되지 않지만 Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, CuI, Cu(OTf)2, Ni(COD)2, Ni(acac)2로부터 선택되는 팔라듐 또는 다른 전이 금속 촉매의 존재하에 적합한 무수 용매 (예를 들어, THF, 1,4-디옥산 등) 중에서 적합하게 치환된 아민 (예를 들어, 중간체 17)을 강한 알칼리 금속 알콕시드 염기 (예를 들어, NaOtBu, KOtBu 등)와 반응시켰다. 이 단계에서 사용되는 적합한 리간드는 촉매가 팔라듐 유래의 착체인 경우 BINAP, P(o-톨릴)3, tBu3P, DPPF, P[Ni(Bu)CH2CH3]3N 등으로부터 선택될 수 있다.
별법으로, 구리 유래의 착체에 의해 촉매화되는 "울만형(Ullman-type)" 아릴아민화에 대해, 사용되는 염기는 리간드로서의 L-프롤린, N-메틸글리신 또는 디에틸살리시클아미드를 갖는 비양성자성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드, DMF, DMSO 등) 중의 알칼리 금속 탄산염으로부터 선택될 수 있다 (문헌[D. Ma, Organic Lett., 2003,5, 14, 2453-2455] 참조).
Figure 112006001754221-PCT00146
화학식 19 내지 22의 화합물은 또한 상기 반응 단계의 순서를 역행함으로써 (즉, W에 이어 Q를 도입) 얻어질 수 있으며, 여기서 개시 단계는 iPrOH 중의 염기를 사용한 다음 디옥산 중 4N HCl을 첨가함으로써 중간체 17 또는 18을 도입하는 것으로 이루어져 있다.
반응식 5에 설명된 바와 같이, 유사한 전이 금속 촉매화 커플링을 이용하여 화학식 24 및 27의 분자를 수득하였고 (반응식 5.1), 여기서 중간체 23의 Ar1 치환기 (Hal = Br, I)를 변형하여 알킬 아미노 치환기 (즉, NRaRb, 본원에 기재한 바와 같이 이때의 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 치환된 C1-6 알킬이거나, 또는 Ra와 Rb는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성함)를 갖는 유사체를 얻었다. 별법으로, 링커 원자는 문헌[Buchwald, S. L. Buchwald; Organic Lett., 2002, 4, 6, 973-976]에 기재된 CuI가 촉매화하는 방향족 C-O의 형성 방법을 이용함으로써, 예를 들어, 110℃에서 18 시간 동안 CuI 10 mol％, 1,10-페난트롤린 20 mol％, Cs2CO3 2 당량을 사용함으로써 (반응식 5d), 기질에서 Ar1 요오도 치환된 산소일 수 있다. 할로 중간체 23으로부터 본 발명의 활성 유사체로의 추가의 중요한 유기금속 변환은 "스즈끼(Suzuki) 커플링 반응" (반응식 5e)을 통한, 적절하게 치환된 아릴 보론산의 공지된 팔라듐 촉매화 커플링을 포함한다.
Figure 112006001754221-PCT00147
스즈끼 커플링은 비아릴 화합물의 합성에 널리 이용되는 방법을 나타내고, 이것은 이미 산업적 규모에 적용된다. 오랜 시간 동안, 이 반응에 아릴 브로마이드, 아릴 요오다이드 또는 전자 결핍 아릴 클로라이드를 출발 물질로서 사용하는 것이 제한되었다. 따라서, 값싸고 쉽게 구할 수 있는 아릴 클로라이드를 사용하여 목적하는 비아릴 화합물을 얻는 일반적인 접근은 불가능하였다. 그러나, 지난 2년 동안, 아릴 클로라이드를 사용하는 스즈끼 커플링에 대한 몇몇 새로운 프로토콜이 개발되었다. 이러한 방법은 비아릴의 효율적인 합성, 출발 물질의 독립적인 치환 패턴 및 전자 성질을 허용한다. 연구 그룹 (Fu, Buchwald, Guram, Beller 및 Trudell) 및 Nolan에 의해 발전된 이러한 개념은 문헌["Modern methods of the Suzuki cross coupling: the long expected general synthetic routes using ary chlorides. Groger, Harald, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) (2000), 342 (4), 334-339]에서 강조되었다. 별법으로 추가의 관능기는 마이크로파 조사 조건 하에서 시안화아연(II)를 사용하는 시안화와 같이 다른 금속이 촉매화하는 변형으로 도입되어 화학식 25의 화합물을 얻을 수 있거나 또는 말단 알킨의 도입을 위해 문헌화된 Pd 촉매화 "소노가쉬라(Sonogashira) 반응" (반응식 5c)을 이용하여 도입될 수 있다. 가장 최근의 소노가쉬라 커플링은 팔라듐 촉매의 완전 부재하에 적절한 반응 조건을 이용하여 목적 생성물의 거의 정량적인 수율을 생성할 수 있는 것으로 기재되어 있다 (문헌["First Examples of Transition-Metal Free Sonogashira-Type Couplings" Leadbeater, Nicholas E.; Marco, Maria; Tominack,Bonnie J, Organic Letters (2003), 5(21), 3919-3922; 및 Transition-meta1-free Sonogashira-type Coupling Reactions in Water, Appukkuttan, Prasad; Dehaen, Wim; Van der Eycken, Erik, European Journal of Organic Chemistry (2003), (24), 4713-4716] 참조). 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 이러한 유기전이 금속 화학을 이용하여 유사한 관능기를 각각의 피리미딘 및 피리딜 코어의 C5 위치 또는 C3 위치에 도입할 수 있다. 예를 들어 C5 브로모 또는 요오도 중간체를 반응식 5.2 및 5.3에 도시된 바와 같이 시안화 또는 알키닐화할 수 있다. 사실, 본 발명의 개선된 니트릴 유도체는 반응식 5.1f 및 반응식 5.2a-c에 설명된 합성 조작을 통해 임의로 변형될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00148
한 특정 실시양태는 Ar 상의 Hal 기가 페닐 고리 (Ar)의 파라 위치에 위치하는 경우이다. 본 발명의 또다른 특정 실시양태는, Hal 기는 삼치환된 피리딜 잔기 (중간체 28)의 2 위치에서 클로로이다. 이 할로겐의 치환을 위한 유기전이 금속 촉매화 방법은 반응식 6에 도시되어 있다.
Figure 112006001754221-PCT00149
화합물 19 내지 29의 특정 치환은 D = NCOORc (여기서, Rc는 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬임)인 경우이며, 각각은 추가 치환될 수 있다. 이러한 유형의 우레탄을 D = NH인 경우에는 반응식 3 및 4에 도시된 중간체로부터 직접 제조할 수 있다. 특정 반응에서는, 적합한 질소 보호기 (예를 들어, tBoc, Cbz, Moz, Alloc, Fmoc 등)를 사용하는 것이 코어의 추가 화학 변형동안 필수적일 수 있다. 탈보호는 당업자들에게 익숙한 표준 시약 (여기에는 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, THF, 1,4-디옥산 등으로부터 선택되는 알콜성 또는 에테르계 용매계 중의 TFA, 광물산, 팔라듐/수소 기체 등이 포함될 수 있음)을 사용하여 달성할 수 있다. 표적 분자가 2개의 보호기를 함유하는 경우, 직각 보호 방법을 채용할 수 있다. 따라서 보호된 2급 아민 (D = NH)은 추후에 변형될 수 있다.
Figure 112006001754221-PCT00150
반응식 7, 8 및 9는 카르바메이트, 우레아 또는 아미드를 염기, 예를 들어, TEA, DIEA 등과 같은 3급 아민 염기의 존재하에 불활성 용매계 중에서 적절한 반응을 이용하여 발생시킬 수 있는 화학을 설명한다.
반응식 7에 나타낸 바와 같이, 불활성 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재하에 RcOCO-할라이드 (여기서, Ra는 상기 기재된 바와 같고, 할라이드는 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 특히 클로로가 유용함)를 사용하는 우레탄 반응에 의해 우레탄 19를 얻을 수 있다. 적합한 염기로는 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 3급 아민 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 이미다졸, 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매로는 저급 할로탄소 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등) 또는 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃이다.
Figure 112006001754221-PCT00151
반응식 8a에 나타낸 바와 같이, 30의 산성 탈보호로부터 얻어진 아민 중간체를 아미드 32로 관능화시킬 수 있다. 카르바메이트 20을 우선 디옥산 중의 4N HCl 또는 별법으로 디클로로메탄 중의 TFA와 반응시키고, 추가로 탈수 축합제를 갖는 카르복실산 (RdCO2H, 여기서 반응식 8a에 이용되는 바와 같이, Rd는 Ar 또는 C1-6-알킬렌-Ar이고; Ar는 치환 또는 비치환될 수 있고, 본원 기재된 바와 동일한 의미를 가짐)과 불활성 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재하에 반응시켜 본 발명의 아미드 23을 수득하였다. 탈수 축합제로는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-시클로헥실-3-메틸폴리스티렌-카르보디이미드가 포함된다. 염기로는 3급 아민 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)이 포함된다. 불활성 용매로는 저급 할로탄소 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드 로푸란, 디옥산 등), 니트릴 용매 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 아미드 용매 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 임의로는, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), HOBT-6-카르복스아미도메틸 폴리스티렌 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)을 반응제로 사용할 수 있다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃이다.
Figure 112006001754221-PCT00152
별법으로, 본 발명의 아미드 32를 산 할라이드 (예를 들어, RdCOCl) 및 염기를 불활성 용매 중에서 사용하는 아미드화 반응에 의해 수득할 수 있다 (반응식 8a). 염기로는 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 ( 예를 들어, 피리딘, 이미다졸, 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매로는 저급 할로탄소 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 등), 방향족 용매 (벤젠, 톨루엔, 피리딘 등) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃이다.
또한 반응식 8에 도시된 바와 같이, 아미드 32를 불활성 용매 중에서 환원제와 반응시켜 본 발명의 아민 33을 수득할 수 잇다. 환원제로는 알칼리 금속 알루미늄 수소화물 (예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물 등), 알칼리 금속 보로히드리드 (예를 들어, 리튬 보로히드리드 등), 알칼리 금속 트리알콕시알루미늄 수소화물 (예를 들어, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 수소화물 등), 디알킬알루미늄 수소화물 (예를 들어, 디-이소부틸알루미늄 수소화물 등), 보란, 디알킬보란 (예를 들어, 디-이소아밀 보란 등), 알칼리 금속 트리알킬보론 수소화물 (예를 들어, 리튬 트리에틸보론 수소화물 등)이 포함된다. 불활성 용매로는 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 용매 (예를 들어, 톨루엔 등) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 200℃, 예를 들어 약 50℃ 내지 120℃이다.
별법으로, 본 발명의 아민 33은, 불활성 용매 중의 산 존재 또는 부재하에 산 탈보호된 2급 아민 중간체를 사용하여 알데히드 (R6CHO) 및 환원제를 사용하는 환원성 아민화 반응에 의해 수득될 수 있다. 환원제로는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 보란-피리딘 착체 등이 포함된다. 불활성 용매로는 저급 알킬 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 저급 할로탄소 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등) 및 그의 혼합물이 포함된다. 산으로는 무기산 (예를 들어, 염산, 황산 등) 또는 유기산 (예를 들어, 아세트산 등)이 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃이다. 추가로, 이 반응은 임으로는 마이크로파 조건하에서 수행될 수 있다.
별법으로, 30을 산 탈보호시킨 중간체 아민 생성물을 염기의 존재하에 및 불활성 용매 중에서 알킬화제, 예를 들어 R6-할라이드 (식중, R6은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬-Ar이고, 할라이드는 클로로, 브로모 및 요오도임)를 사용하여 직접 알킬화시켜 아민 33을 수득할 수 있다. 염기로는 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물 등), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등); 알킬 리튬 (예를 들어, tert-부틸 리튬, n-부틸 리튬 등)이 포함된다. 불활성 용매로는 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 및 이들의 혼합물이 포함된 다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃이다.
또한 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 염기의 존재하의 불활성 용매 중에서 알킬-할라이드 (여기서, 할라이드는 클로로, 브로모 및 요오도임)를 사용하여 우레아 32의 질소를 알킬화시켜 디-치환된 우레아를 얻음으로써 본 발명의 추가 화합물을 제조한다. 염기로는 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어, 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물 등), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등); 알킬 리튬 (예를 들어, tert-부틸 리튬, n-부틸 리튬 등)이 포함된다. 불활성 용매로는 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃이다.
추가로, 반응식 9a에 나타낸 바와 같이, 우레아 34는, 일반 중간체 30을 탈보호시키고 아민 (즉, D = NH)을 허용하여 불활성 용매 중 염기의 존재 또는 부재하에 다양한 이소시아니드 (RaNCO, 여기서 Ra는 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 가짐)와 반응시켜 수득될 수 있다. 적합한 염기로는 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 3급 아민 (예를 들어, N,N-디이소프로필레닐아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 이미다졸 등)이 포함된다. 불활 성 용매로는 저급 할로탄소 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등) 또는 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등)가 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃이다.
Figure 112006001754221-PCT00153
또한, 반응식 9b에 나타낸 바와 같이, 티오우레아 35는 일반적인 중간체 30을 탈보호시키고 아민 (즉, D = NH)을 허용하여 불활성 용매 중 염기의 존재 또는 부재하에 다양한 티오이소시아네이트 (RaNCS, 여기서 Ra는 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 가짐)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 적합한 염기로는 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 3급 아민 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸 아민, N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 이미다졸 등)이 포함된다. 불활성 용매로는 저급 할로탄소 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 방향족 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등) 또는 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등)이 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 100℃이다.
반응식 10은 본 발명의 반응식 4에서 아릴 형성 블록으로서 사용되는 파라-알킬 술폰 37의 합성을 도시한다 (식중, R10 내지 R13은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 가짐). 이러한 술폰을 제조하기 위한 일반적인 방법으로는 강산 촉매의 존재하에 아릴 술포닐 할라이드 또는 아릴 술폰산을 사용하는 술피드의 산화 또는 아렌의 술포닐화가 포함된다 (문헌[the Organic Chemistry of Sulfur; Oae S. , Ed.; Plenum Press: New York, 1977] 참조). 임의로 2,5-디치환된 아렌 37로의 최적의 전환은 왕(Wang) 등의 방법에 의해 DMSO 중의 5 mol％ (CuOTf)2·PhH와 10 mol％ N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 열적으로 달성되었다 (여기서, Hal은 바람직하게는 요오도임) (문헌[Wang Z.; Baskin J. M. , Org. Lett. , 2002, 4, 25, 4423-4425] 참조). 일부 실시양태에서, R10 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고; R11 및 R12는 둘다 H이고; Hal = Br, I이고; Q1 = OH 또는 NH2이다.
Figure 112006001754221-PCT00154
별법의 표준 유기 합성 방법은 Ar 성분 내에 대체 치환기를 도입하는 데 이용될 수 있다. 링커 원자가 Q = N인 예에서, 이러한 조작은 표준 FmocCl 및 CbzCl 보호 및 당업자들에게 익숙한 탈보호 단계 (반응식 11, 여기서 R10 내지 R13은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 가짐)로 아닐린 아미노 관능기를 보호하고, 반응식 4에 기재된 것과 같이 추후 단계에서 탈보호 아닐린을 사용함으로써 수행될 수 있다. 니트릴 39는 별법으로 히드록실아민 HCl을 사용한 다음 아연/아세트산을 사용하여 환원시킴으로써 아미딘으로 변환될 수 있다 (화합물의 표 참조). 본 발명의 일부 실시양태에서 R10은 할로겐이고, R13은 H 또는 할로겐이다.
Figure 112006001754221-PCT00155
합성 반응식 11.1은 반응식 4c에서의 사용이 요구되는 개선된 방향족 형성 블록을 평가하기 위한 본 발명의 일부 유기 합성 방법을 도시한다 (여기서, R10 내지 Rl3은 바람직하게는 할로겐, 알콕시 또는 짧은 알킬임). 반응식 4c에 도시된 방법을 통해 본 발명의 유사체에 혼입된 후에, 화학식 38.3과 같은 중간체를 적합한 실릴 탈보호제, 예를 들어 TBAF 또는 HF를 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 말단 알콜은 임의로는 추가 변형될 수 있다 (문헌[T. Matsui etal.,Biorg. Med. Chem, 10,2002, 3787] 참고).
Figure 112006001754221-PCT00156
Figure 112006001754221-PCT00157
3,5-옥사디아졸로 변이체의 합성은 반응식 12에 도시되어 있다. 아미독신 44를 4-히드록시피페리딘과 아연(II) 클로라이드 촉매화로 커플링시켜, CNBr 유래의 46으로부터 산성 후처리 후에 형성 블록 47을 얻고, 이를 추후에 반응식 3에 도시된 바와 같은 반응 순서에 사용하였다.
Figure 112006001754221-PCT00158
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 술폰아미드기를 메타 또는 파라 Ar 위치에 도입할 수 있다. 이는 암모니아와 술포닐 클로라이드와의 반응을 비롯한 몇몇 변형된 합성 다단계를 통하여 달성될 수 있거나 (반응식 13A) 또는 별법으로 술폰아미드를 친전자성 질소 공급원, 예를 들어 히드록실아민-O-술폰산 또는 비스-(2,2,2-트리클로로에틸)-아조디카르복실레이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 바람직하게는 3-메톡시-3-옥사프로판-1-술피네이트는 간단한 알킬화를 통해 술피네이트 공여체 잔기로서 사용할 수 있고, 추후에 베타-제거 반응을 통해 제거될 수 있다. 생성된 술피네이트와 친전자성 질소 공급원과의 반응은 본 발명의 1급 술폰아미드 유사체를 제공한다. 이러한 중간체는 임의로 화학식 49로 나타낸 것과 같은 아미드로 추가 변형될 수 있다. 이러한 유형의 아실술폰아미드는 불활성 용매 중에서 산 할라이드 또는 무수물 (예를 들어, RgCOCl 또는 (RgCO)2O) 및 염기를 사용하는 아미드화 반응에 의해 수득될 수 있다 (반응식 13C). 염기로는 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 히드록시드 (예를 들어, 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (예를 들어, N,N-디메틸이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등) 또는 방향족 아민 (예를 들어, 피리딘, 이미다졸, 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매로는 저급 할로탄소 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 등), 방향족 용매 (벤젠, 톨루엔, 피리딘 등) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 40℃이다.
Figure 112006001754221-PCT00159
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 합성 반응식 뿐만 아니라 당업자들에 의해 이용되고 있는 명백한 공지 문헌의 절차에 따라 제조할 수 있다. 이러한 반응을 위한 시약 및 절차의 예는 이하 실시예에서 나타낸다. 보호 및 탈보호는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 절차에 따라 수행할 수 있다 (예를 들어, 문헌[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. , Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]] 참조; 상기 문헌의 전문은 본원에 참고로 포함됨).
본 발명은 또한 특정 화학식 I의 화합물의 구조적 비대칭의 결과로 나타나는 부분입체 이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어 라세미 혼합물 및 개별 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 비롯한 거울상 이성질체의 혼합물을 포함한다. 개별 이성질체의 분리 및 개별 이성질체의 선택적인 합성은 당업자들에게 공지되어 있는 다양한 방법을 적용하여 달성된다.
<예방 및(또는) 치료 지침 및 방법>
본 발명의 화합물은 본원에 개시된 본 발명의 화합물의 상기 유리한 용도 이외에도, 추가 질환의 예방 또는 치료에도 유용하다. 이에 제한되지는 않지만, 이러한 이점에는 하기 사항이 포함된다.
II형 당뇨병에서 가장 중요한 병리학은 그의 표적 조직에서 인슐린 신호가 손상되고 ("인슐린 내성"), 췌장의 인슐린-생성 세포가 고혈당 신호에 대반응하여 적절한 정도의 인슐린을 분비하지 못한다는 것이다. 인슐린을 분비하지 못한다는 것을 치료하기 위한 현행 치료법에는 β-세포 ATP-감응성 칼륨 채널의 억제제를 투여하여 저장된 내인성 인슐린을 방출시키는 방법 또는 외인성 인슐린을 투여하는 방법이 포함된다. 상기 중 어느 것도 혈액 글루코스 수준을 적절하게 정상화시키지 못하고, 둘다 저혈당증을 유도할 위험성을 가지고 있다. 이러한 이유로, 글루코스-의존성 작용에서 기능하는 약제, 즉 글루코스 신호 증진제(potentiator)의 개발에 대해 관심이 집중된다. 이러한 방식으로 기능하는 생리적 신호계는 잘 특징화되어 있고, 소화관 펩티드 GLP1, GIP 및 PACAP를 포함한다. 이들 호르몬은 이들의 동족 G-단백질이 커플링된 수용체를 통해 작용하여 췌장 β-세포에서의 cAMP 생산을 자극한다. 증가된 cAMP는 단식 상태 또는 식전 상태 동안 인슐린 방출을 자극하는 것으로 나타나지는 않는다. 그러나, ATP-감응성 칼륨 채널, 전압-감응성 칼륨 채널 및 토세포성(exocytotic) 기구를 비롯한 cAMP 신호에 대한 일련의 생화학적 표적은 식후 글루코스 자극에 대한 인슐린 분비 반응을 현저하게 향상시키는 방식으로 변형된다. 따라서, β-세포 GPCR와 유사하게 기능하는 RUP3을 비롯한 신규 아고니스트는 내인성 인슐린의 방출을 자극하여 결과적으로 II형 당뇨병에서 정상혈당을 촉진할 것이다.
또한, 예를 들어 GLP1 자극의 결과로서 증가된 cAMP는 β-세포 증식을 촉진하고 β-세포 사멸을 억제하고 따라서 랑게르한스섬 질량을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 β-세포 질량에 대한 플러스 효과는 II형 당뇨병 (불충분한 인슐린을 생산함) 및 I형 당뇨병 (β-세포가 부적절한 자기면역 반응으로 파괴됨) 둘다에 유리한 것으로 예상된다.
RUP3을 비롯한 일부 β-세포 GPCR은 또한 배고픔, 포만감을 조절하고, 음식물 섭취를 감소시키고, 체중을 조절하거나 또는 감소시키고, 에너지 소비를 감소시키는 시상하부에 존재한다. 따라서, 이들 수용체의 아고니스트 또는 역아고니스트는 시상하부 회로 내에서 작용하여 배고픔을 완화시키고 포만감을 촉진하고 따라서 체중을 조절한다.
또한, 대사 질환은 다른 생리학적 시스템에 악영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서, 종종 다발성 질환 상태 (예를 들어, "X 증후군"에서의 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만 또는 심장혈관 질환) 또는 당뇨병에 대해 2차적으로 명백히 발생하는 속발성 질환 (예를 들어, 신장 질환, 말 초 신경병증)이 공동 발병된다. 따라서, 당뇨병성 증상의 효과적인 치료가 상기 상호관련된 질환 상태에 대해 이점이 될 것으로 예상된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 고지질혈증, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 특발성 1형 당뇨병 (1b형), 성인에서의 잠재적 자가면역 당뇨병 (LADA), 조발형 2형 당뇨병 (EOD), 유아 부정형 당뇨병 (YOAD), 청년층에서 발병하는 성인형 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상동맥성 심장 질환, 허혈성 졸중, 혈관형성 후 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색증 (예를 들어, 괴사 및 세포자살), 이상지질혈증, 식후 지혈증, 손상된 글루코스 내성 (IGT) 상태, 손상된 공복시 혈당 상태, 대사성 산혈증, 케톤증, 관절염, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신장병, 사구체경화증, 만성 신부전증, 당뇨성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬경화증, 심근경색증, 일시적 허혈성 발작, 졸중, 혈관 재협착, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 대사, 손상된 글루코스 내성 상태, 손상된 공복시 혈당 상태, 비만, 발기 불능, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양과 궤양성 대장염, 내피세포 기능이상 및 손상된 혈관 유순도이다.
본 발명의 일부 실시양태는 치료 유효랑의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 대사 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 대사 장애는 I형, II형 당뇨병, 부적합 한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사-관련 장애는 II형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사-관련 장애는 고혈당증이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사-관련 장애는 고지질혈증이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사-관련 장애는 고중성지방혈증이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사-관련 장애는 I형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사 장애는 이상지질혈증이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사-관련 장애는 X 증후군이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료 유효량을 음식물 섭취 감소 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서 포유동물은 인간이다.
본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 포만감을 유도하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서 포유동물은 인간이다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 치료 유효량을 체중 증가의 조절 또는 감소 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 체중 증가를 조절하거나 또는 감소시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서 포유동물은 인간이 다.
본 발명의 일부 실시양태는 인간의 체질량 지수가 약 18.5 내지 약 45인 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 25 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 30 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 35 내지 약 45이다.
본 발명의 한 측면은 RUP3 수용체를 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 아고니스트이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 역아고니스트이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 길항제이다. 일부 실시양태에서, RUP3 수용체의 조절은 대사-관련 장애 및 그의 합병증의 치료이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 II형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 고혈당증이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 고지질혈증이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 고중성지방혈증이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 I형 당뇨병이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 이상지질혈증이다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 X 증후군이다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 일부 실시양태는 RUP3 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체의 음식물 섭취를 감소시키는 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 18.5 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 25 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 30 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 35 내지 약 45이다.
본 발명의 일부 실시양태는 RUP3 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서 포만감을 유도하는 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 18.5 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 25 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 30 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 35 내지 약 45이다.
본 발명의 일부 실시양태는 RUP3 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체의 체중 증가를 조절하거나 또는 감소시키는 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 18.5 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 25 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 30 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 35 내지 약 45이다.
본 발명의 일부 실시양태는 대사-관련 장애 치료용 의약을 생산하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대사-관련 장애는 II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 음식물 섭취 감소용 의약을 생산하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 18.5 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 25 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 30 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 35 내지 약 45이다.
본 발명의 한 측면은 개체의 포만감 유도용 의약을 생산하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 18.5 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 25 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 30 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 35 내지 약 45이다.
본 발명의 한 측면은 개체에서의 체중 증가 조절 또는 감소용 의약을 생산하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 18.5 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 25 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 30 내지 약 45이다. 일부 실시양태에서, 인간의 체질량 지수는 약 35 내지 약 45이다.
본 발명의 한 측면은, 본원에 기재된 바와 같이, 요법에 의해 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본원에 기재된 바와 같이, 요법에 의해 인체 또는 동물체의 대사-관련 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본원에 기재된 바와 같이, 요법에 의해 인체 또는 동물체의 음식물 섭취 감소 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본원에 기재된 바와 같이, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 포만감 유도 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은, 본원에 기재된 바와 같이, 요법에 의한 인체 또는 동물체의 체중 증가의 조절 또는 감소 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
<제약 조성물>
본 발명의 추가 측면은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일부 실시양태는 화학식 I의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 1종 이상의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물 제조 방법을 포함한다.
제제는는 임의의 적합한 방법, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액상 또는 미분된 고형 담체, 또는 둘다와 함께 요구되는 비율로 균일하게 혼합하고, 이어서 필요하다면 상기 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제는 경구 투여용 정제 및 캡슐제에 사용될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 용액제, 에멀젼, 수성 및 유성 현탁액제 및 시럽제의 형태일 수 있다. 다르게는, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분제의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예를 들어 현탁화제 또는 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향미제 및 착색제를 상기 액상 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 적합한 액체 비히클 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 이 용액을 필터 멸균한 후에 적절한 바이알 또는 앰플에 채우고 밀봉함으로써 제조할 수 있다. 이러한 것은 투여 형태를 제조하기 위해 당업계에 공지되어 있는 많은 적절한 방법 중 단지 일부의 예이다.
본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지되어 있는 기술을 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외에도 적합한 제약상-허용되는 담체가 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al.)]에 공지되어 있다.
예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 원료 화학물질 또는 순 수한 화학물질로서 선택 사용되어 투여될 수 있을 것이지만, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 제약 조성물로서의 화합물 또는 활성 성분으로 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및(또는) 예방 성분을 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 혼화성이라는 관점에서 "허용"되어야 하고, 그의 수용자에게 과도하게 해롭지 않아야 한다.
제약 제제는 경구, 직장, 비내, 국부 (구강 및 설하 포함), 질 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여용으로 적합한 것들 또는 흡입, 취입, 또는 경피 패치에 의한 투여용으로 적합한 형태를 포함한다. 경피 패치는 약물의 분해를 최소화하는 효율적인 방식으로 흡수시키고자 하는 약물을 존재시킴으로써 제어된 속도로 약물을 분배하는 것이다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 후면층, 한방향 감압성 접착제, 및 방출 라이너를 갖는 제거가능한 보호층을 포함한다. 당업자는 당업자의 필요에 따라 목적하는 효율적인 경피 패치를 제작하는 데 적합한 기술을 이해하고 평가할 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 종래 아쥬번트, 담체 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여형이 될 수 있고, 상기 형태는 모든 경구용 고체 (예를 들어, 정제 또는 충전된 캡슐제) 또는 액체 (예를 들어, 용액제, 현탁액제, 에멀젼, 엘리시르, 겔제 또는 이러한 것들로 충전된 캡슐제)로서, 직장 투여용 좌약제 형태로; 또는 (피하를 비롯한) 비경구용 멸균 주사용 용액제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원소과 함께 또는 추가 활성 화합물 또는 원소 없이 종래 성분을 종래 비율로 포함할 수 있고, 상기 단위 투여 형태는 사용하고자 의도되는 일일 투여량 범위에 적합하도록 유효량의 임의의 적합한 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 현탁액제 또는 액제의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유한 투여량 단위의 형태로 제조된다. 상기 투여 단위의 예로는, 통상의 첨가제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예를 들어 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예를 들어 활석 또는 스테아르산마그네슘을 포함한, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제 또는 현탁액제가 있다. 활성 성분은 또한, 예를 들어, 염수, 덱스트로스 또는 물을 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 생리적으로 작용하는 유도체는 제약 조성물 중의 활성 성분으로서, 구체적으로는 RUP3 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"이란 "제약 조성물"의 내용물로서 정의되고 주요 약리 효과를 제공하는 제약 조성물 성분을 의미할 수 있으며, 일반적으로 제약적인 이익을 제공하지 않는 것으로 인정되는 "불활성 성분"과 반대되는 것이다.
본 발명의 화합물의 사용시 투여량은 넓은 한계 내에서 다양할 수 있고, 관 습적이며, 외과의사에게 공지되어 있고, 각각 개별 경우에 개체 상태에 맞추어야 한다. 이는, 예를 들어, 치료하고자 하는 질병의 성질 및 중증도에 따라, 환자의 증상에 따라, 사용되는 화합물에 따라, 또는 급성 또는 만성 질환 상태를 치료 또는 예방하는지에 따라, 또는 본 발명의 화합물 이외의 추가 활성 화합물을 투여하는지에 따라 좌우된다. 본 발명의 대표적인 투여량은, 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 내지 약 2500 mg, 약 0.001 내지 약 1000 mg, 0.001 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg to 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함한다. 다중 투여량은 1일 동안 투여될 수 있고, 특히 비교적 다량을 필요로 하는 경우, 예를 들어 2, 3 또는 4회 투여량으로 투여될 수 있다. 개체에 따라서 그리고 환자 주치의 또는 간병인에 의해 적절하다고 간주되는 바에 따라서, 일일 투여량으로부터 상위로 또는 하위로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
활성 성분, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 치료용으로 요구되는 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료하고자 하는 증상의 성질, 및 환자의 연령 및 증상에 따라서도 다양해질 것이고, 결국 담당 의사 또는 임상학자의 결정에 따를 것이다. 일반적으로, 당업자는, 전형적으로 동물 모델 내지 또다른 인간과 같은 모델 시스템에서 얻어진 생체내 데이타를 외삽하는 방법을 이해할 것이다. 전형적으로, 동물 모델에는 하기 실시예 5에 기재되어 있는 설치류 당뇨병 모델 (다른 동물 모델은 문헌[Reed and Scribner in Diabetes, Obesity and 대사, 1, 1999, 75-86]에 보고된 바 있음)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 일부 환경 에서, 이러한 외삽법은 포유동물, 바람직하게는 인간과 같은 다른 모델과 비교하여 동물 모델의 체중만을 기초로 할 수 있지만, 보다 종종 이러한 외삽법은 단순히 체중에 기초할 뿐만 아니라 다양한 인자를 더 포함한다. 상기 대표적인 인자로는, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의료 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독물학 프로파일, 약물 전달계를 사용하는지, 급성 또는 만성 질환 상태를 치료 또는 예방하는지, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가 활성 화합물을 약물 조합물의 부분으로서 투여하는지가 포함된다. 본 발명의 화합물 및(또는) 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투여량 섭생은 상기 언급된 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 사용되는 실제 투여량 섭생은 매우 다양할 수 있으므로 바람직한 투여량 섭생으로부터 벗어날 수도 있고, 당업자는 상기 전형적인 범위 외의 투여량 및 투여량 섭생을 시험할 수 있으며, 적절하다면 이것이 본 발명의 방법에 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
목적하는 투여량은 통상적으로 단일 투여량으로 또는 적절한 간격, 예를 들어 하루에 2, 3, 4회 이상의 하위 투여량으로 투여되는 분할 투여량으로서 존재할 수 있다. 하위-투여량 자체는, 예를 들어 여러 번의 분리된 넓은 간격의 투여로 분할될 수 있다. 특히 비교적 다량을 적절하게 투여하고자 하는 경우, 일일 투여량은 수 회, 예를 들어 2, 3 또는 4회의 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절하다면, 개체의 거동에 따라, 상기 나타낸 일일 투여량의 상위 또는 하위로 벗어나는 것이 필요할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있음은 당업자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체로는 고체, 액체 또는 이들의 혼합물이 선택될 수 있다. 고체형 제형으로는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약제 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화재로서도 작용할 수 있는 1종 이상의 성분일 수 있다.
산제 중의 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제 중의 활성 성분은 필요한 결합능을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압착된다.
산제 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 산제 또는 정제 중의 대표량은 활성 화합물 0.5 내지 약 90％의 양을 함유할 수 있지만; 당업자는 상기 범위 외의 양도 요구됨을 인지할 것이다. 산제 및 정제용으로 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 캡슐제를 제공하는 담체로서의 캡슐화재와 활성 화합물과의 제제를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 담체가 있거나 또는 담체가 없는 상기 캡슐제 안의 활성 성분은 담체에 의해 둘러싸여 있고, 따라서 담체와 합쳐진다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐 제, 환제, 카세제 및 로젠지제가 경구 투여용으로 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌약제 제조를 위해, 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반함으로써 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융 균질 혼합물을 통상의 크기 주형에 붓고 냉각시킴으로써 고체화시킨다.
질 투여용으로 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당업계에 적절하게 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림제, 겔제, 발포제 또는 분무제로 존재할 수 있다.
액체형 제제로는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액제가 포함된다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌글리콜 용액 중의 용액제로서 제형화될 수 있다. 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 종래 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액으로서의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 불휘발성유는 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 자극성이 적은 임의의 불휘발성유는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산 을 주사용 제제에 사용하기도 한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의함)용으로 제제화될 수 있고, 앰플, 미리 충전된 주사기, 소부피 주입기, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여량 컨테이너의 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산화제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별도로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 얻어지는 분말 형태일 수 있으며, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 피로젠 무함유수로 구성될 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 제제는 물 중 활성 성분을 용해시키거나 현탁시키고, 바람직하다면 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액제는 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 다른 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물 중 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액체형 제제로 전환하고자 하는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼이 포함된다. 이러한 제제는, 활성 성분 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 합성 또는 천연 감미제, 분산화제, 증점제, 안정화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국부 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물은 연고제, 크림제 또는 로션제로서 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다.
연고제 및 크림제는, 예를 들어, 적합한 증점제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있다. 로션제는 수성 또는 유성 기재와함께 제제화될 수 있고, 또한 일반적으로 1종 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강내 국부 투여용으로 적합한 제형으로는 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성제를 포함하는 로젠지제; 불활성 기재, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강세정제가 포함된다.
용액제 또는 현탁액제는 통상의 수단, 예를 들어 적하기, 피펫 또는 분무기에 의해 비강에 직접 도포된다. 이러한 제제는 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫의 다중 투여량 형태에서, 이는 용액제 또는 현탁액제의 소정의 적절한 부피를 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기의 경우, 이는 예를 들어 계량식 세분화 분무기 펌프를 이용하여 달성될 수 있다.
호흡관으로의 투여는 또한 활성 성분을 적합한 추진체와 함께 압축된 팩에 제공하는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이들을 포함하는 제약 조성물이 에어로졸로서, 예를 들어 비내 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여된다면, 이는, 예를 들어, 분무기, 네블라이저(nebulizer), 펌프 네블라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 이용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서의 화학식 I의 화합물의 제약 투여 형태는 당업자에게 공지된 방법으 로 제조될 수 있다. 이들을 제조하기 위해, 예를 들어, 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중의 화학식 I의 화합물의 용액 또는 분산액은 통상의 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등을 사용하여 사용될 수 있고, 적절하다면 통상의 추진체로는, 예를 들어 이산화탄소, CFC류, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등이 포함될 수 있다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브를 준비하여 조절할 수 있다.
비내용 제형을 비롯한 호흡관 투여용으로 의도된 제형에서, 화합물은 일반적으로 작은 입도, 예를 들어 10 미크론 이하의 차수를 갖는다. 상기 입도는 당업계에 공지된 방식, 예를 들어 초미세화에 의해 얻어질 수 있다. 원한다면, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 개조된 제형이 사용될 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어, 적합한 분말 기재, 예를 들어, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들어 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있도록 하는, 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩의 캡슐제 또는 카트리지의 형태로 존재할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 하위 분할된다. 단위 투여량 형태는 패키징된 제제 (분할된 양의 제제를 함유한 패키지), 예를 들어 패킷 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 산제일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 임의의 패키징된 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제 및 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로는 무기산 및 유기산을 비롯한 제약상 허용되는 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염을 비롯한 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 디클로로아세트사느 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 술피르산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등이 포함되나 이에 제한되지 않고, 이러한 제약상 허용되는 염은 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977)]에 열거되어 있으며, 이 문헌의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻을 수 있다. 별법으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유한 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시키거나 다르게는 염 및 용매를 분리함으로써 상기 염을 단리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"이란 당업계에 공지된 특이적 화학 기로 변형된 화합물을 나타내는 것으로서, 개체 내로 투여된 경우 이러한 기는 생체내에서 변환되어 모 화합물을 제공한다. 전구약물은 따라서 화합물의 성질을 변화시키거나 제거하지 않도록 일시적인 방식으로 사용되는 하나 이상의 특화된 비-독성 보호기를 함유한 본 발명의 화합물로서 나타낼 수 있다. 한 일반적인 측면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 촉진하는데 유용하다. 이러한 전 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되며, 상기 두 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 1종 이상의 화합물을 본원에 기재된 1종 이상의 공지된 약제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "병용 요법"용 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서 약제는 아포리포단백질-B 분비/미소체 트리글리세리드 전달 단백질 (아포-B/MTP) 억제제, MCR-4 아고니스트, 콜레스시스토키닌-A (CCK-A) 아고니스트, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 수용체 아고니스트, 도파민 아고니스트 (예를 들 어, 브로모크립틴), 흑색세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제 [예를 들어, SR141716: N-(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드], 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 아고니스트, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 테트라히드로립스타틴, 즉, 오를리스탓트), 식욕억제제 (예를 들어, 봄베신 아고니스트), 신경 펩티드-Y 길항제, 갑상선자극제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 아고니스트, 모양체 신경영양성 인자 (예를 들어, 악소킨(Axokine)™), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역아고니스트, 뉴로메딘 U 수용체 아고니스트, 노르아드레날린성 식욕 억제제 (예를 들어, 펜테르민, 마진돌 등), 식욕 저해제 (예를 들어, 부프로피온) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 약제는 오를리스탓트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 약제는 술포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시타제 억제제, 퍼록시좀 확산자-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 아고니스트, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤-저하제 (예를 들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 비롯한 피브레이트계; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 비롯한 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈 소판제 (예를 들어, 아스피린, 및 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 비롯한 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 아디포넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
RUP3 수용체 조절제가 제약 조성물 중 활성 성분으로서 사용되는 경우, 인간에서 뿐만 아니라 다른 비-인간 포유동물에서도 사용됨을 주의한다. 사실, 동물 건강-관리 분야의 최근 진보는 활성제, 예를 들어 RUP3 수용체 조절제를 가축 (예를 들어, 고양이 및 개)에서의 비만 치료에 사용하는 것, 및 질환 또는 장애가 분명하지 않은 다른 가축 (예를 들어, 식용 동물, 예를 들어 소, 닭, 생선 등)에서 RUP3 수용체 조절제를 사용하는 것에 대해 고려해야 한다. 당업자들은 상기와 같은 설정으로 상기 화합물의 유용성을 용이하게 이해한다.
<병용 요법 - 예방 및 치료>
본 발명의 내용에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 본원에 기재된 RUP3 수용체 매개 질환, 증상 및(또는) 장애의 활성을 조절하는 데 유용할 수 있다. RUP3 수용체 매개 질환의 활성을 조절하는 예는 대사-관련 장애, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군의 예방 또는 치료를 포함한다. RUP3 수용체 매개 질환의 활성 조절의 다른 예는 음식물 섭취의 감소, 포만감의 유도 (즉, 충만한 느낌), 체중 증가의 조절, 체중 감량 및(또는) 수용자가 체중을 감량하고(거나) 체중을 유지하도록 대사에 작용함으로써 비만 및(또는) 과체중의 예방 또는 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물이 단일 활성 약제로서 투여될 수 있는 경우 (즉, 단일-요법), 이들은 또한 다른 약제와 함께 사용되어 (즉, 병용-요법) 본원에 기재된 질환/증상/장애를 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I을 본원에 기재된 1종 이상의 추가 약제와 함께 대사-관련 장애 또는 체중 관련 장애, 예를 들어 비만의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 대사-관련 장애 또는 체중 관련 장애, 예를 들어 비만을 예방 및(또는) 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제로는 항비만제, 예를 들어 아포리포단백질-B 분비/미소체 트리글리세리드 전달 단백질 (아포-B/MTP) 억제제, MCR-4 아고니스트, 콜레스시스토키닌-A (CCK-A) 아고니스트, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어, 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린성 수용체 아고니스트, 도파민 아고니스트 (예를 들어, 브로모크립틴), 흑색세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 칸나비노이드 1 수용체 길항제 [예를 들어, SR141716: N-(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드], 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙톤 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 아고니스트, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 테트라히드로립스타틴, 즉, 오를리스탓트), 식욕 억제제 (예를 들어, 봄베신 아고니스트), 신경 펩티드-Y 길항제, 갑상선자극제, 데히드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항 제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 아고니스트, 모양체 신경영양성 인자 (예를 들어, 뉴욕주 타리타운 소재의 레게네론 파마수티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) 및 오하이오주 신신나티 소재의 프록터 앤드 감블 컴퍼니(Procter & Gamble Company)로부터 구입가능한 악소킨™), 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP), 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역아고니스트, 뉴로메딘 U 수용체 아고니스트, 노르아드레날린성 식욕억제제 (예를 들어, 펜테르민, 마진돌 등) 및 식욕 저해제 (예를 들어, 부프로피온)가 포함된다.
하기 언급되는 항비만제를 비롯한 다른 항비만제는 공지되어 있거나, 본 개시의 관점에서 당업자에게 명백할 것이다.
일부 실시양태에서, 항비만제는 오를리스탓트, 시부트라민, 브로모크립틴, 에페드린, 렙틴 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 병용 요법은 운동 및(또는) 양식을 갖춘 식습관과 함께 처방된다.
본 발명의 화합물과 항비만제, 식욕 억제제, 식욕 저해제 및 관련 작용제와의 병용 요법의 범주는 상기 열거된 것에 제한되지 않지만, 과체중 및 비만 개체의 치료에 유용한 임의의 약제 또는 제약 조성물과의 임의의 배합물을 원칙적으로 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항비만제 이외의 다른 적합한 약제에는 대사-관련 장애 및(또는) 그의 수반되는 질환, 예를 들어, 이에 제한되지 않 지만, 울혈성 심부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군, 망막병증, 신장병 및 신경병증의 치료에 유용한 작용제가 포함된다. 본원에 언급된 하나 이상의 질환의 예방 또는 치료는 술포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, α-글루코시타제 억제제, 퍼록시좀 확산자-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 아고니스트, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤-저하제 (예를 들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 비롯한 피브레이트계; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 비롯한 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 및 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 비롯한 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아디포넥틴 등으로 나타내지만 이에 제한되지 않는 약물의 부류에 속하는, 당업계에 공지된 1종 이상의 약제를 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 측면에 따라서, 본 발명의 화합물은 본원에 언급된 부류의 약물 중 하나 이상에 속하는 약제 또는 작용제와 함께 사용될 수 있다.
다른 약제와의 본 발명의 화합물의 병용 요법의 범주는 상기 또는 하기의 본원에 열거된 것들에 제한되지 않지만, 대사-관련 장애와 연결된 질환, 증상 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 임의의 약제 또는 제약 조성물과의 임의의 배합물을 원칙적으로 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 치료 유효량 또는 투여량의 본 발명의 화합물을, 술포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드,α-글루코시타제 억제제, 퍼록시좀 확산 자-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 아고니스트, 인슐린, 인슐린 유사체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤-저하제 (예를 들어, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트 등을 비롯한 피브레이트계; 콜레스티라민, 콜레스티폴 등을 비롯한 담즙산 격리제; 및 니아신), 항혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 및 클로피도그렐, 티클로피딘 등을 비롯한 아데노신 디포스페이트 수용체 길항제), 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 아디포넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약제와 함께, 본원에 개시된 질환, 장애, 증상 또는 그의 합병증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 질환, 장애, 증상 또는 그의 합병증의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물을 포함하고, 약제는 별도로 투여된다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 약제는 함께 투여된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 술포닐우레아가 포함된다. 술포닐우레아 (SU)는 세포막의 SU 수용체를 통해 인슐린 분비 신호를 전달함으로써 췌장 β 세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 약물이다. 술포닐우레아의 예로는 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드 및 당업계에 공지된 다른 술포닐우레아가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 메글리티니드가 포함된다. 메글리티니드는 인슐린 세크레타고구에의 새로운 부류를 나타내는 벤조산 유도체이다. 이 작용제는 식후의 고혈당증을 표적으로 하고, HbAIc를 감소시키 는 데 있어서 술포닐우레아에 필적하는 효능을 나타낸다. 메글리티니드의 예로는 레파글리니드, 나테글리니드 및 당업계에 공지되어 있는 메글리티니드가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 비구아니드가 포함된다. 비구아니드는 무산소 해당반응을 자극하고, 말초 조직에서 인슐린에 대한 민감성을 증가시키고, 소장의 글루코스 흡수를 억제하고, 간의 당신생합성을 저해하고, 지방산 산화를 억제하는 부류의 약물을 나타낸다. 비구아니드의 예로는 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 및 당업계에 공지된 비구아니드가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 α-글루코시타제 억제제가 포함된다. α-글루코시타제 억제제는 췌장 및(또는) 소장에서의 소화 효소, 예를 들어 α-아밀라제, 말타제, α-덱스트리나제, 수크라제 등을 경쟁적으로 억제한다. α-글루코시타제 억제제에 의한 가역적 억제는 전분 및 당의 소화를 지연시킴으로써 혈액 글루코스 수준을 저지하거나, 줄이거나, 다르게는 감소시킨다. α-글루코시타제 억제제의 예로는 아카르보스, N-(1,3-디히드록시-2-프로필)발리올라민 (일반명: 보글리보스), 미글리톨 및 당업계에 공지된 α-글루코시타제 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 퍼록시좀 확산자-활성화 수용체-γ (즉, PPAR-γ) 아고니스트가 포함된다. 퍼록시좀 확산자-활성화 수용체-γ 아고니스트는 핵 수용체 PPAR-γ를 활성화시키고 따라서 글루코스 생성, 이동 및 사용을 제어하는 것을 포함한 인슐린-반응성 유전자의 전사를 조절하는 부류의 화합물을 나타낸다. 이러한 부류의 작용제는 또한 지방산 대사의 조절을 용 이하게 한다. PPAR-γ 아고니스트의 예로는 로시글리타존, 피오글리타존, 데사글리자르, 네토글리타존, GW-409544, GW-501516 및 당업계에 공지된 PPAR-γ 아고니스트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 포함된다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 히드록시메틸글루탈릴 CoA (HMG-CoA) 리덕타제를 억제함으로써 혈액 콜레스테롤 수준을 보다 낮게 하는 부류의 약물에 속하는 스타틴(Statin) 화합물로서 언급되는 작용제이다. HMG-CoA 리덕타제는 콜레스테롤 생합성에서 속도-제한 효소이다. 스타틴은 LDL 수용체의 활성을 상향 조절함으로써 혈청 LDL 농도를 더 낮게하고 혈액으로부터 LDL을 제거하는 데 작용한다. 스타틴 화합물의 일부 대표 예로는 로수바스타틴, 프라바스티틴 및 그의 나트륨 염, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, BMS의 "수퍼스타틴", 및 당업계에 공지된 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 피브레이트가 포함된다. 피브레이트 화합물은 간에서 트리글리세리드의 합성 및 분비를 억제하고 리포단백질 리파제를 활성화시킴으로써 혈액 콜레스테롤 수준을 저하시키는 부류의 약물에 속하는 것이다. 피브레이트는 퍼록시좀 확산자-활성화 수용체를 활성화시키고, 리포단백질 리파제 발현을 유도하는 것으로 알려져 있다. 피브레이트 화합물의 예로는 베자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시플로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브르산, 에토피브레이트, 페노피브레이 트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트, 및 당업계에 공지된 피브레이트가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제가 포함된다. 안지오텐신 전환 효소 억제제는 안지오텐신 전환 효소를 억제함으로써 혈압을 저하시킬 뿐만 아니라 혈액 글루코스 수준을 부분적으로 저하시키는 부류의 약물에 속하는 것이다. 안지오텐신 전환 효소 억제제의 예로는 카프토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴; 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 벤즈아제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴레이트, 포시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 및 당업계에 공지된 안지오텐신 전환 효소 억제제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제에는 안지오텐신 II 수용체 길항제가 포함된다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 안지오텐신 II 수용체 서브형 1 (즉, AT1)을 표적으로 하고, 고혈압에 대한 유리한 효과를 입증한다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 예로는 로사르탄 (및 칼륨 염 형태), 및 당업계에 공지된 안지오텐신 II 수용체 길항제가 포함된다.
본원에 언급된 하나 이상의 질환의 다른 치료는 아밀린 아고니스트 (예를 들어, 프람린티드), 인슐린 세크레타고구에 (예를 들어, GLP-1 아고니스트; 엑센딘-4; 인슐리노트로핀 (NN2211); 디펩틸 펩티다제 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-728), 아실 CoA 콜레스테롤 아세틸트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 에제티미브(Ezetimibe), 에플루시미브 및 유사 화합물), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미브, 파마쿠시드 및 유사 화합물), 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414, JTT-705, CETi-1 및 유사 화합물), 미소체 트리글리세리드 전달 단백질 억제제 (예를 들어, 임플리타피드 및 유사 화합물), 콜레스테롤 조절제 (예를 들어, NO-1886 및 유사 화합물), 담즙산 조절제 (예를 들어, GT103-279 및 유사 화합물) 및 스쿠알렌 신타제 억제제로 나타내나 이에 제한되지 않는 부류의 약물에 속하는, 당업계에 공지된 약물을 사용하는 것을 포함한다.
스쿠알렌 합성 억제제는 스쿠알렌 합성을 억제함으로써 혈액 콜레스테롤 수준을 저하시키는 부류의 약물에 속하는 것이다. 스쿠알렌 합성 억제제의 예로는 (S)-α-[비스[2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메톡시]포스피닐]-3-페녹시벤젠부탄술폰산, 일칼륨 염 (BMS-188494) 및 당업계에 공지된 스쿠알렌 합성 억제제가 포함된다.
본 발명에 따라, 배합물은 각각의 활성 성분을 상기 기재된 바와 같은 생리학상 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 모두 함게 또는 독립적으로 혼합하고, 상기 혼합물 또는 혼합물들을 제약 조성물로서 경구 또는 비경구 투여함으로써 사용될 수 있다. 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 혼합물을 병용 요법으로서 다른 활성 화합물과 함께 투여하는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시점에 투여되는 개별 제약 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 투여될 수 있다.
<기타 유용성>
본 발명의 또다른 목적은, 방사성-상형성에서 뿐만 아니라 인간을 비롯한 조 직 샘플에서의 RUP3 국재화 및 정량화에 대한 시험관내 및 생체내 분석법에서, 및 방사능 표지된 화합물의 결합 억제에 의한 RUP3 리간드 식별에 유용한 방사능 표지된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 이러한 방사능 표지된 화합물을 포함하는 신규 RUP3 분석법을 개발하는 것이다.
본 발명은 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 및 임의의 하위 화합물, 예를 들어 이에 제한되지 않으나 화학식 Ia 내지 화학식 Is의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사능-표지된" 화합물은 본원에 개시된 화합물과 동일한 화합물이지만, 사실 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 천연 발생적인) 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환된 것이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종으로는 2H (중수소에 대한 D로서도 기재함), 3H (삼중수소에 대한 T로서도 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 즉시 방사능 표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 방사능 표지된 화합물의 특이적 적용에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 RUP3 표지 및 경쟁 분석법을 위해서는, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입시킨 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-상형성을 위해서는, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사능 표지된" 또는 "표지된 화합물"이란 1개 이상의 방사성 핵종이 혼입되어 있는 화학식 I의 화합물로 이해되고; 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I , 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 화합물 및(또는) 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 일부 실시양태에서 방사성 핵종 3H 및(또는) 14C 동위원소가 이러한 연구에 유용하다. 또한, 중수소 (즉, 2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환시키면 대사 안정성이 커져서 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소) 이에 따른 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 환경에 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 상기 반응식 및 하기 실시예에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다. 다른 유용한 합성 방법은 하기에 논의된다. 또한, 본 발명의 화합물에서 나타나는 모든 원자는 상기 원자의 가장 일반적으로 발생하는 동위원소 또는 보다 부족한 방사성-동위원소 또는 비방사성 동위원소일 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물에 해당하는 것들을 비롯한 유기 화합물 내로 방사성-동위원소를 혼입하기 위한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있고, 표적 분자에 활성 수준의 트리튬을 혼입시키는 것을 포함한다:
A. 트리튬 기체를 사용한 촉매적 환원 - 보통 이 절차로는 매우 특이 활성 생성물이 수득되고, 할로겐화된 전구체 또는 불포화 전구체가 요구된다.
B. 나트륨 보로히드리드 [3H]를 사용한 환원 - 이 절차는 또한 저렴하고, 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원가능한 관능기를 함유한 전구체가 요구된다.
C. 리튬 알루미늄 수소화물 [3H]를 사용한 환원 - 이 절차는 거의 이론적인 특이 활성의 생성물을 제공한다. 또한, 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원가능한 관능기를 함유한 전구체가 요구된다.
D. 트리튬 기체 노출 표지 - 이 절차에는 적합한 촉매의 존재하에서 트리튬 기체로 교환가능한 양성자를 함유한 전구체를 노출시키는 것이 포함된다.
E. 메틸 요오디드 [3H]를 사용한 N-메틸화 - 이 절차는 일반적으로 적절한 전구체를 높은 특이 활성의 메틸 요오디드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는 데 이용된다. 상기 방법은 일반적으로 높은 특이 활성, 예를 들어 약 70 내지 90℃i/mmol을 허용한다.
활성 수준의 125I를 표적 분자에 혼입시키는 합성 방법은 하기를 포함한다:
A. 샌드마이어(Sandmeyer) 및 유사 반응 - 이 절차는 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예를 들어 테트라플루오로보레이트 염으로 변형시킨 후, Na125I를 사용하여 125I 표지된 화합물로 변형시킨다. 대표적인 절차는 문헌[Zhu, D.-G. and co-workers in J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948]에 보고되어 있다.
B. 페놀의 오르토 125요오드화 - 이 절차는 문헌[Collier, T. L. and co-workers in J. Labelled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266]에 보고된 바에 따라 페놀의 오르토 위치에 125I를 혼입시킨다.
C. 125I를 사용한 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드의 교환 - 이 방법은 일반적으로 2 단계 방법이다. 제1 단계는 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재하에, 예를 들어, Pd 촉매화 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 사용하여 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시키는 단계이다. 표시된 절차는 문헌[Bas, M.-D. and co-workers in J. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에 보고되어 있다.
방사능 표지된 화학식 I의 RUP3 화합물은 화합물을 식별/평가하기 위한 스크리닝 분석법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 새롭게 합성되거나 식별된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 RUP3 수용체에 대한 "방사능 표지된 화학식 I의 화합물"의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대하여 평가될 수 있다. 따라서, RUP3 수용체에 대한 결합에 대하여 "방사능 표지된 화학식 I의 화합물"과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화력과 직접적으로 상호 관련된다.
본 발명의 표지된 화합물은 RUP3 수용체에 결합한다. 한 실시양태에서, 표지된 화합물의 IC50는 약 500 μM 미만, 또다른 실시양태에서 표지된 화합물의 IC50는 약 100 μM 미만, 또다른 실시양태에서 표지된 화합물의 IC50는 약 10 μM 미만, 또다른 실시양태에서 표지된 화합물의 IC50는 약 1 μM 미만이고, 또다른 실시양태에서 표지된 억제제의 IC50는 약 0.1 μM 미만이다.
개시된 수용체 및 방법의 기타 용도는 특히 본 특허 문헌을 검토한 당업자에게 명백할 것이다.
인지하는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계는 임의의 특정 횟수 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 추가 목적, 이점 및 신규 특징은 하기 실시예를 고찰한 당업자에게 명백할 것이며, 이러한 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 제한하려는 것은 아니다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제시된 것이며, 이러한 특정 예로써 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
RUP3에 대한 96-웰 시클릭 AMP 막 분석법
재료:
1) 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)의 아데닐릴 시클라제 활성화 플래쉬플레이트 (Flashplate) 분석 키트 -- 96 웰 (SMP004B) 및 125I 추적자 (NEX130)는 키트와 함께 제공된다. 냉장고 중 박스 내에서 보관하고, 플래쉬플레이트를 빛에 노출시키지 않는다.
2) 포스포크레아틴 - 시그마(Sigma) P-7936
3) 크레아틴 포스포키나제 - 시그마 C-3755
4) GTP - 시그마 G-8877
5) ATP - 시그마 A-2383
6) IBMX - 시그마 I-7018
7) 헤페스(Hepes) - 증류수 중 1M 용액 - 깁코(Gibco) #15630080
8) MgCl2 - 시그마 M-1028 - 1M 용액
9) NaCl - 시그마 - S6546 - 5M 용액
10) 브래드포드(Bradford) 단백질 분석 키트 - 바이오래드(Biorad) # 5000001
11) 프로클린(Proclin) 300 - 시그마 #4-8126
결합 완충액 - 45-미크론의 날겐(Nalgene) 필터를 통해 여과하고, 냉장고에 보관한다. 모든 완충액 및 막은 분석을 수행하는 동안 저온으로 유지해야 한다 (얼음 버킷 중에서 유지).
20 mM 헤페스, pH7.4
1 mM MgCl2
100 mM NaCl
2X 재생 완충액 (결합 완충액 중 제조):
20 mM 포스포크레아틴 (1.02 g/결합 완충액 200 ml)
20 유닛의 크레아틴 포스포키나제 (4 mg/200 ml)
20 μM GTP (결합 완충액 중 10.46 mg/ml로 제조, 200 ㎕/200 ml로 첨가)
0.2 mM ATP (22.04 mg/200 ml)
100 mM IBMX (IBMX 44.4 mg을 우선 100％ DMSO 1 ml 중에 용해시킨 다음, 완충액이 200 ml가 될 때까지의 전량을 첨가함).
재생 완충액을 40 내지 45 ml씩 (50 ml 들이 멸균 튜브에) 분취하여 2개월까지 동결 보관할 수 있다. 분석 당일에 간단하게 튜브를 실온의 물이 담긴 비이커에 넣어 재생 완충액을 해동시켰다.
A. 분석 절차
1) 매트릭스(Matrix) 1250 8-채널 피펫을 이용하여 모든 96 웰에 재생 완충액 50 ㎕를 피펫으로 첨가하였다.
2) 컬럼 1 및 컬럼 11 및 12에 DMSO 5 ㎕를 피펫으로 첨가하였다.
3) 하기 방식에 따라 컬럼 11 및 12에 cAMP 표준물 50 ㎕를 피펫으로 첨가하였다: A열에 50 pmol/웰, B열에 25 pmol/웰, C열에 12.5 pmol/웰, D열에 5 pmol/웰, E열에 2.5 pmol/웰, F열에 1.25 pmol/웰, G열에 0.5 pmol/웰, 및 H열에 0 pmol/웰 (완충액만 첨가).
4) IC50 측정을 위해 하기 희석 절차에 따라 화합물 희석 플레이트의 각 웰로부터 화합물 5 ㎕를 피펫으로 첨가하였다:
웰 H: 400 μM 화합물 (반응 믹스 중 화합물의 최종 농도 = 5/100 x 400 μM = 20 μM)
웰 G: 웰 H의 1:10 희석 (즉, 웰 H로부터의 화합물 5 ㎕ + 100％ DMSO 45 ㎕)(최종 농도 = 2 μM)
웰 F: 웰 G의 1:10 희석 (최종 농도 = 0.2 μM)
웰 E: 웰 F의 1:10 희석 (최종 농도 = 0.02 μM)
웰 D: 웰 E의 1:10 희석 (최종 농도 = 0.002 μM)
웰 C: 웰 D의 1:10 희석 (최종 농도 = 0.0002 μM)
웰 B: 웰 C의 1:10 희석 (최종 농도 = 0.00002 μM)
웰 A: 웰 B의 1:10 희석 (최종 농도 = 0.000002 μM)
IC50 또는 EC50은 3벌로 측정하였다. 따라서, 1개의 플래쉬플레이트로 3개의 화합물을 측정하도록 설정할 수 있다. (즉, 컬럼 2, 3 및 4는 화합물 #1에 대하여, 컬럼 5, 6 및 7은 화합물 #2에 대하여, 컬럼 8, 9 및 10은 화합물 #3에 대하여 설정할 수 있음)
5) 컬럼 2 내지 10의 모든 웰에 RUP3 막을 50 ㎕씩 첨가하였다. (분석을 시작하기 전에, RUP3 및 CMV 둘다 (RUP3 서열을 함유하지 않은 발현 플라스미드로 형질감염시킨 세포)에 대한 동결된 막 펠렛을 결합 완충액 (일반적으로 막의 1개 플 레이트에 대해 결합 완충액 1 ml) 중에 현탁시켰다. 상기 막을 계속 얼음 상에 유지하고, 폴리트론 (브링크맨(Brinkmann) 폴리트론, 모델 # PT-3100)을 사용하였다 (15 내지 20 초 동안 설정 6 내지 7) 균질한 막 현탁액을 얻음). 단백질 농도는 브래드포드 단백질 분석 키트를 사용하여 상기 키트에 제공된 지침서에 따라 키트에 함께 공급된 표준물을 기준 물질로 하여 측정하였다. 결합 완충액을 사용하여 막의 단백질 농도가 50 ㎕ 막 = 15 ㎍ 단백질 (즉, 0.3 mg/ml 단백질)이 되도록 조정하였다.
6) 컬럼 1에서, 웰 A, B, C 및 D에는 RUP3 학 50 ㎕를 첨가하였다. 웰 E, F, G, 및 H에는 CMV 막 50 ㎕를 첨가하였다 (CMV 막은 RUP3 막과 단백질 농도가 동일함).
7) 회전 플랫폼 진탕기 상에서 교반하면서 실온에서 1 시간 인큐베이션하였다. 진탕하는 동안에는 호일로 덮어 둔다.
8) 1 시간 후에, 하기 방식에 따라 플래쉬플레이트 키트에 공급된 검출 완충액에 프로클린를 첨가하고, 여기에 100 ㎕의 125I 추적자를 첨가하고, 이것을 (모든 96 웰에) 가하였다.
플래쉬플레이트 당 10 ml를 피펫으로 첨가함: 검출 완충액 100 ml + 125I 1 ml + 프로클린 0.2 ml (프로클린은 cAMP 생산 정지를 보조함). 플레이트의 수가 더 적은 경우에는 검출ㅇ ㅜㅏㄴ충액 혼합물을 더 소량으로 제조한다.
9) 플레이트를 납 시트로 덮어, 회전 플랫폼 진탕기 상에서 플레이트를 2 시 간 동안 진탕한다.
10) 플래쉬플레이트 키트에 제공된 플라스틱 필름 밀봉재로 플레이트를 밀봉한다.
11) TRILUX 1450 마이크로베타 카운터(Microbeta Counter)를 이용하여 플레이트를 카운팅하였다. 사용할 카운팅 프로토콜을 결정하기 위해서는 카운터의 안내서를 참조한다.
12) 96-웰 cAMP 막 분석에 대한 RUP3 비-융합, IC50, EC50에 따른 아레나(Arena) 데이타베이스 상에서 데이타를 분석하되, 화합물 수 및 화합물 농도는 사용자가 입력해야 한다.
B. 막 시클라제 척도
1) 신호 대 노이즈(noise):
RUP3에 대해 허용가능한 신호-대-노이즈 비율은 4 내지 6으로 다양할 수 있다. 초기 cpm은 RUP3에 대해 대략 1800 내지 2500이고, CMV에 대해 3500 내지 4500이다. cpm (또는 궁극적으로는 cAMP의 pmol/웰)은 표준 곡선의 외부에 존재할 수 없고, 표준 곡선의 웰 A (50 pmol/웰) 및 웰 H (cAMP 없음)에 근접하진 않을 것이다. 일반적으로, RUP3 수용체에 의해 생성되는 cAMP의 pmol은 약 11 내지 13 pmol/웰 (단백질 15 ㎍/웰)이고, CMV에 대해서는 2 내지 3 pmol/웰 (단백질 15 ㎍/웰)이다.
2) 표준 곡선:
기울기는 선형일 수 있고, 2벌 시험에 대한 오차 막대는 매우 작아야 한다. 수용체 및 CMV 대조군은 상기 기재된 바와 같이 표준 곡선을 벗어나선 안된다. 수용체 대조군이 표준 곡선의 최고점을 벗어나면, 즉 50 pmol/웰 이상이면, 더 소량의 단백질로 실험을 반복해야만 한다. 그러나, 일시적으로 형질감염된 RUP3 막을 사용해서는 이러한 경우가 관찰되지 않는다 (DNA 10 ㎍/15 cm 플레이트, 리포펙타민(Lipofectamine) 60 ㎕ 사용, 형질 감염 24 시간 후에 막 제조).
3) IC50 또는 EC50 곡선은 대조군 RUP3 막의 상위 100％ (+ 또는 -20％)에 있어야 하고, 최하위에서 0 (또는 20％ 이하)까지 낮추어져야 한다. 3회 시험의 표준 오차는 + 또는 -10％여야 한다.
C. HIT-T15 세포에서의 cAMP 자극
HIT-T15 (ATCC CRL#1777)는 햄스터의 불멸화된 인슐린-생성 세포주이다. 상기 세포는 RUP3을 발현시키고, 따라서 내인성으로 발현된 그의 수용체를 통해 cAMP 축적을 자극 또는 억제하는 RUP3 리간드의 능력을 평가하는 데 사용될 수 있다. 이러한 분석법에서는, 세포를 80％로 전면생장시키고, 그후 "cAMP 플래쉬플레이트 분석" (넨(NEN), Cat # SMP004)을 통해 cAMP 검출용 96-웰 플래쉬플레이트 (50,000 세포/웰)내로 분배하였다. 간단하게 설명하자면, 비히클, 관심 농도의 시험 리간드(들) 또는 1 μM 포스콜린을 함유하는 항-cAMP 항체-코팅된 웰에 세포를 넣었다. 포스콜린은 아데닐릴 시클라제의 직접적인 활성화제이고, HIT-T15 세포에서 cAMP 자극에 대한 양의 대조군으로서 기능한다. 모든 조건은 3벌로 시험하였다. 1 시 간 동안 인큐베이션하여 cAMP를 자극한 후에, 125I-cAMP를 함유하는 검출 믹스를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 1 시간 동안 더 인큐베이션하였다. 이어서, 웰을 흡입시켜 결합되지 않은 125I-cAMP를 제거하였다. 결합된 125I-cAMP를 월락 마이크로베타 카운터(Wallac Microbeta Counter)를 이용하여 검출하였다. 각 샘플 중 cAMP의 양은 알고 있는 농도의 cAMP를 플레이트의 일부 웰에 넣어 얻은 표준 곡선과 비교하여 결정하였다.
본원에 개시된 다수의 화합물을 상기 기재된 분석법으로 스크리닝하였다. 대표적인 화합물 및 이들의 상응하는 EC50 값을 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112006001754221-PCT00160
D. HIT-T15 세포에서의 인슐린 분비의 자극
배양 배지 중 글루코스 농도가 3 mM에서 15 mM로 변화되는 경우, HIT-T15 세포에서의 cAMP 자극이 인슐린 분비를 증가시킨다는 것은 공지되어 있다. 따라서, HIT-T15 세포에서 글루코스-의존성 인슐린 분비 (GSIS)를 자극하는 RUP3 리간드의 능력을 또한 시험할 수 있다. 이 분석법에서는, 12-웰 플레이트 중 30,000개 세포/웰을, 3 mM 글루코스를 함유하고 혈청을 함유하지 않은 배양 배지에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 배지를 교환하고, 3 mM 또는 15 mM 글루코스를 함유한 배지로 웰을 채우고, 이들 두 경우 모두에서 배지는 비히클 (DMSO) 또는 관심 농도의 RUP3 리간드를 함유하였다. 일부 웰에는 양의 대조군으로서 1 μM 포스콜린을 함유한 배지를 채웠다. 모든 조건은 3벌로 시험하였다. 세포를 30 분 동안 인큐베이션하고,페닌술라 래버레이토리스(Peninsula Laboratories)(Cat # ELIS-7536) 또는 크리스탈 켐 인크(Crystal Chem Inc.)(Cat # 90060)의 키트를 사용하여 배지로 분비된 인슐린의 양을 ELISA로 측정하였다.
E. 단리된 래트 랑게르한스섬에서의 인슐린 분비의 자극
HIT-T15 세포에서와 같이, 배양 배지 중 글루코스가 60 mg/dl에서 300 mg/dl로 변경되는 경우, 단리된 래트 랑게르한스섬에서의 cAMP의 자극이 인슐린 분비를 증가시킨다는 것은 공지되어 있다. RUP3은 래트 랑게르한스섬의 인슐린-생성 세포에서 내인성으로 발현된 GPCR이다. 따라서, 래트 랑게르한스섬 배양액에서 GSIS를 자극하는 RUP3 리간드의 능력을 또한 시험할 수 있다. 이러한 분석을 하기에 따라 수행하였다:
A. 해부 현미경을 이용하여 각 분석 조건을 위해 75 내지 150종의 랑게르한스섬 등가물 (IEQ)을 선택하였다. 저-글루코스 배양 배지에서 밤새 인큐베이션하였다. (선택사항)
B. 샘플 당 25 내지 40개의 랑게르한스섬 등가물을 3벌의 샘플로 나누었다. 저 글루코스 (60 mg/dl) 크렙(Kreb)-링거 완충액 (KRB) 분석 배지 5 ml로 6-웰 플레이트의 웰의 40 ㎛ 메쉬 멸균 세포 여과기를 옮겼다.
C. 37℃ 및 5％ CO2에서 30 분 인큐베이션하였다 (밤샘 단계 생략 시 1 시간). RIA에 대한 양의 대조군이 필요하다면 상청액을 모은다.
D. 랑게르한스섬을 포함한 여과기에 5 ml/웰의 저 글루코스 KRB를 채운 새로운 웰로 이동시켰다. 이것은 제2 예비 인큐베이션이고, 배양 배지로부터 잔류 또는 잔여 인슐린을 제거하는데 작용한다. 30 분 인큐베이션하였다.
E. 여과기를 4 또는 5 ml의 저 글루코스 KRB가 담긴 다음 웰 (1 열)로 이동시켰다. 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 식별을 위해 상청액을 미리-표지된 저-결합 폴리프로필렌 튜브에 수집하고 차갑게 유지하였다.
F. 고 글루코스 웰 (300 mg/dl, 16.7 mM와 같음)에 여과기를 이동시켰다. 상청액을 직전에 인큐베이션하고 수집하였다. 저-글루코스 중 이들의 여과기에서 랑게르한스섬을 행구어 잔류 인슐린을 제거하였다. 분석을 위해 상기 헹굼액을 수집한 경우, 각 조건에 대한 1개의 행굼액 웰을 사용하였다 (즉, 3회 세트).
G. 저-글루코스 분석 배지가 담긴 최종 웰 (2 열)에 여과기를 이동시켰다. 상청액을 직전에 인큐베이션하고 수집하였다.
H. 상청액을 차갑게 유지하고 1800 rpm에서 5 분 동안 4 내지 8℃에서 원심분리하여 40 mm 메쉬를 빠져나온 작은 랑게르한스섬/랑게르한스섬 조각을 제거하였다. 모든, 그러나 보다 적은 0.5 내지 1 ml를 제거하고 예비-표지된 저-결합 튜브에 2개로 분산시켰다. 인슐린 농도를 측정할 수 있을 때까지 <-20℃에서 동결 및 저장하였다.
I. 상기와 같이 또는 래트 인슐린 RIA (Cat. # RI-13K)를 사용하는 링코 랩스(Linco Labs)의 소비자 서비스로 인슐린을 측정하였다.
실시예 2
A. 인간 조직에서 RUP3 발현의 RT-PCR 분석 (도 1A).
RT-PCR을 사용하여 RUP3의 조직 분포를 측정하였다. PCR에 사용된 올리고뉴클레오티드는 하기 서열을 가졌다:
ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (정방향 프라이머), (서열 3);
ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (역방향 프라이머), (서열 4);
인간 다중 조직 cDNA 패널 (MTC, 클론테크(Clontech))을 주형으로 사용하였다 (PCR 증폭 당 cDNA 1 ng). 22종의 인간 조직을 분석하였다. PCR을 플래티늄(Platinum) PCR 슈퍼믹스(SuperMix)(라이프 테크놀로지스, 인크.(Life Technologies, Inc.); 제조자 지침에 따름)를 사용하여 50 ㎕ 반응물 중에서 하기 순서에 따라 PCR을 수행하였다: 단계 1, 95℃에서 4 분; 단계 2, 95℃에서 1 분; 단계 3, 60℃에서 30 초; 단계 4, 72℃에서 1 분; 및 단계 5, 72℃에서 7 분. 단계 2 내지 4를 35회 반복하였다.
생성된 PCR 반응물 (15 ㎕)을 1.5％ 아가로스 겔에 로딩하여 RT-PCR 생성물을 분석하고, RUP3을 나타내는 특이적인 466개의 염기쌍 DNA 단편을 특히 췌장 기원의 cDNA로부터 증폭시켰다. 뇌의 하위지역에서 낮게 발현되는 것이 명확하였다.
B. 인간 조직에서 RUP3 발현에 대한 cDNA 점-블롯 분석법 (도 1B).
RT-PCR 분석으로부터의 결과는 cDNA 점-블롯 분석에서 추가 확인되었다. 상기 분석에서, 50개의 인간 조직으로부터의 cDNA를 함유한 점-블롯 막 (클론테크)을 인간 RUP3으로부터 유래된 서열을 갖는 32P-방사능 표지된 DNA 프로브와 혼성화시켰다. 혼성화 신호는 췌장 및 태아의 간에서 나타나며, 이들 조직에서 RUP3을 발현시키는 것으로 제안되었다. 분석된 다른 조직에서는 유의한 발현이 검출되지 않았다.
C. 단리된 인간 췌장의 랑게르한스섬을 사용한 RT-PCR에 의한 RUP3 분석 (도 1C).
추가로, 단리된 인간 췌장의 랑게르한스섬을 사용한 RT-PCR에 의한 RUP3 분석은 랑게르한스섬 세포에서는 강한 RUP3 발현이 나타나지만 대조군 샘플에서는 나타나지 않음을 나타냈다.
D. 래트 기원의 cDNA를 사용한 RT-PCR에 의한 RUP3 발현의 분석 (도 1D).
RUP3 발현을 RT-PCR 기술에 의해 래트 기원의 cDNA를 사용하여 추가 분석하였다. 상기 분석에 사용된 조직 cDNA는 자체적으로 준비한 시상하부 및 랑게르한스섬의 cDNA를 제외하고는 클론테크로부터 입수하였다. RUP3 발현을 분석하기 전에, 하우스-키핑(house-keeping) 유전자인 GAPDH의 대조군 RT-PCR 분석을 통해 각 cDNA 샘플의 농도를 정상화하였다. PCR에 사용된 올리고뉴클레오티드는 하기 서열을 가졌다:
래트 RUP3 ("rRUP3") 정방향: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (서열 5);
rRUP3 역방향: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (서열 6).
플래티늄 PCR 슈퍼믹스 (라이프 테크놀로지스, 인크.; 제조자 지침에 따름)를 사용하여 50 ㎕ 반응물 중에서 하기 순서에 따라 PCR을 수행하였다: 단계 1, 95℃에서 4 분; 단계 2, 95℃에서 1 분; 단계 3, 60℃에서 30 초; 단계 4, 72℃에서 1 분; 및 단계 5, 72℃에서 7 분. 단계 2 내지 4를 35회 반복하였다.
생성된 PCR 반응물 (15 ㎕)을 1.5％ 아가로스 겔에 로딩하여 RT-PCR 생성물을 분석하고, 래트 RUP3을 나타내는 특이적인 547개의 염기쌍 DNA 단편을 특히 췌장 기원의 cDNA로부터 증폭시켰고, 인간에서와 유사한 발현 프로파일을 나타냈다. 특히, 단리된 랑게르한스섬 및 시상하부에서 강한 발현을 나타냈다.
실시예 3
RUP3 단백질 발현은 췌장의 랑게르한스섬의 β 세포 계통에 제한된다 (도 2).
A. 폴리클로날 항-RUP3 항체를 토끼에서 제조 (도 2A).
래트 RUP3 ("rRUP3")으로부터 유래된 서열을 가진 항원성 펩티드로 토끼를 면역화시켰다. 펩티드 서열은 RGPERTRESAYHIVTISHPELDG (서열 7)이고, 상응하는 부분에 있어서 마우스 RUP3과 100％ 동일성을 공유하였다. 상기 항원성 펩티드의 N-말단에 시스테인 잔기를 혼입하여 KLH 가교를 용이하게 한 후에 토끼에 주사하였다. 생성된 항혈청 ("항-rRUP3") 및 상응하는 예비면역 혈청 ("pre-rRUP3")을 면역블롯 분석 (레인 1 내지 4)에서의 마우스 RUP3에 대한 면역 반응성에 대해 시험하였다. 상기 분석법에서, GST-RUP3 융합 단백질은 항-rRUP3 항혈청에 의해 신속하게 인지되지만 (레인 4), 예비면역 혈청에 의해서는 인지되지 않았다 (레인 2). 면역블롯 분석을 과량의 항원성 펩티드 존재하에 수행하는 경우, 면역반응성 신호가 효과적으로 제거될 수 있다 (레인 6).
B. 췌장의 랑게르한스섬의 인슐린-생성 β 세포에서의 RUP3 발현 (도 2B).
래트 췌장에 PBS 중 4％ 파라포름알데히드 (PFA)를 살포하고 OCT 포함 배지 중에 포함시켰다. 10 미크론의 절편을 준비하고, 유리 슬라이드 상에 고정시키고, pre-rRUP3 (도 2B, 패널 a) 또는 항-rRUP3 항혈청 (도 2B, 패널 c 및 e)으로 면역염색한 후에, 플루오로크롬 Cy-3에 접합된 당나귀 항-토끼 IgG로 2차 염색하였다. 각 절편을 또한 1차 염색에서 모노클로날 항-인슐린 항체 (산타 크루즈(Santa Cruz), 도 2B, 패널 b 및 d)로 공동-면역염색시키고, 그후 FITC와 접합된 당나귀 항-마우스 IgG로, 또는 FITC에 커플링된 염소 항-글루카곤 항체 (산타 크루즈, 도 2B, 패널 f) 및 당나귀 항-염소 IgG로 2차 염색시켰다. 면역형광 신호를 형광 현미경 하에 검사하였다. RUP3는 인슐린 생성 세포 (패널 c 및 d)에서 발현되지만, 글루카곤 생성 세포 (패널 e 및 f)에서는 발현되지 않음이 밝혀졌다. 이러한 데이타는 RUP3이 래트 췌장의 랑게르한스섬의 β 세포에서는 발현되지만 α 세포에서는 발현되지 않음을 증명하는 것이다. 마우스 췌장 절편을 RUP3 발현에 대해 조사했을 때 유사한 결과가 얻어졌다.
실시예 4
시험관내 RUP3의 기능적 활성 (도 3).
(1) CRE-루시퍼라제 리포터 (여기서, 개똥벌레 루시퍼라제의 생산을 자극하는 능력은 세포에서 증가된 cAMP에 좌우됨) 및 (2) 인간형 RUP3을 코딩하는 발현 플라스미드로 293 세포를 공동형질감염시켜 RUP3이 cAMP 생산을 자극하는 것이 달성되었다 (도 3A). RUP3 서열을 함유하지 않은 발현 플라스미드로 공동-형질감염된 세포 (도 3A에서의 "CMV")는 매우 적은 루시퍼라제 활성을 생성한 반면, RUP3을 코딩하는 발현 플라즈미드로 형질감염된 세포 (도 3A에서의 "RUP3")에서는 루시퍼라제 활성이 10배 이상 증가되었음을 인지한다. 이것은 RUP3이 293 세포에 도입되었을 때 cAMP 생산을 자극함을 나타낸다. RUP3의 이러한 성질은 종간에도 유지되어, 햄스터 RUP3은 인간 RUP3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 293 세포에 도입된 경우 루시퍼라제 활성을 자극하였다 (도 3B).
췌장의 인슐린-생성 세포에서 cAMP가 증가되는 경우, 이러한 세포는 글루코스 농도 상승 시 인슐린을 분비하는 향상된 능력을 나타냄이 확증되었다. RUP3이 향상된 글루코스-의존성 인슐린 방출을 부여할 수 있는 지에 대한 시험에, 레트로바이러스 함유 인간 RUP3을 사용하여 높은 수준의 RUP3을 발현시키는 Tu6 세포를 발생시켰다. 증가된 글루코스가 배양 배지에 존재하는 경우, Tu6 세포는 인슐린을 생산하지만, 감지가능한 수준의 RUP3을 발현시키지는 않고, 일반적으로 인슐린 방출 증가를 나타내지 않았다. 도 3C에 나타낸 바와 같이, 수용체를 함유하지 않는 대조군 바이러스로 형질도입된 Tu6 세포는 여전히 인슐린을 생산할 수 있지만, 배양 배지 중 글루코스 농도를 1 mM에서 16 mM로 변경할 때 인슐린 분비 증가를 보이지 않았다. 반대로, RUP3-함유 레트로바이러스로 형질도입된 Tu6 세포는 유의한 글루코스-의존성 인슐린 분비를 나타냈다 (도 3C).
실시예 5
래트에서의 글루코스 항상성에 대한 RUP3 아고니스트의 생체내 효과.
A. 경구 글루코스 내성 시험 (oGTT)
체중이 대략 200 g 내지 250 g인 수컷 스프라구 다울리(Sprague Dawley) 래트를 15 시간 동안 단식시키고, 랜덤하게 그룹화하여 (n=6) RUP3 아고니스트 (화합물 A78, A88 또는 A118)를 3,10 또는 30 mg/kg로 투여하였다. 화합물을 위관영양 바늘 (경구 투여, 부피 3 ml/kg)을 통해 경구적으로 전달하였다. 시간 0에서, 혈액 글루코스 수준을 글루코미터 엘리트(Glucometer Elite) XL (바이엘(Bayer))을 이용하여 측정하고, 래트에게 비히클 (20％ 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린) 또는 시험 화합물을 투여하였다. 시험 화합물을 투여한지 30 분 후에, 혈액 글루코스 수준을 다시 측정하고, 래트에게 투여량 2 g/kg의 덱스트로스를 경구 투여하였다. 이어서, 혈액 글루코스는 이 시간 이후 30 분, 60 분, 120 분에 측정하였다. 표 7은 각 시험 화합물에 대한 글루코스 수송(excursion) 억제의 평균 백분율을 나타내고, 이는 처리군에서 6마리의 동물을 평균한 것이다. 이러한 결과는 RUP3 아고니스트, 화합물 A78, A88 및 A118이 글루코스로의 유발 후에 혈액 글루코스를 저하시키는 것을 입증하였다.
글루코스 수송의 평균％ 억제
화합물 글루코스 수송의 평균％ 억제 (투여량, mg/kg)
A78 39％, (10)
A88 38％, (30)
A118 43％, (30)
실시예 6
Tu6/RUP3의 안정한 세포주 생성
RUP3을 높은 수준으로 발현시키는 Tu6 세포를 생성하기 위해, 레트로바이러스를 보유한, RUP3용 발현 카세트를 발생시켰다. 간단하게, RUP3 코딩 서열을 레트로바이러스성 벡터 pLNCX2 (클론테크, Cat# 6102-1)에 클로닝하였다. 이어서, 양생 패키지 세포주 PT-67 (클론테크, K1060-D)를 모 벡터 pLNCX2 또는 pLNCX2/RUP3에 리포펙타민을 사용하여 형질감염시키고, PT-67 판매자가 제공한 지침tjfmf 이용하여 안정한 세포주를 확립하였다. 제조자 지침에 따라 생성된 안정한 세포주로부터 배지를 수집하여 레트로바이러스-함유 상청액을 얻었다. 이어서, 10 cm 디쉬 중의 Tu6 세포를 40 ㎍/ml 폴리브렌을 함유한 바이러스성 상청액 1 ml/배양 배지 9 ml의 용액 중에 24 시간 동안 인큐베이션함으로써 상기 레트로바이러스로 감염시켰다. 이어서, 배지를 300 ㎍/ml의 G418을 함유한 배양 배지로 교환하였다. pLNCX2 벡터에 존재하는 네오마이신-내성 유전자 카세트에 의해 결국 G418-내성 클론이 생성되고, 따라서 Tu6 게놈 내로의 레트로바이러스가 성공적으로 혼입됨을 나타냈다. Tu6/RUP3 G418-내성 콜로니에서의 RUP3 발현은 노던 블롯으로 확인하였다.
실시예 7
인슐린 분비, Tu6 안정한 세포주
설치류의 인슐린-생성 세포주로부터의 인슐린 분비를 측정하기 위해, 우선 세포를 혈청이 없는 글루코스-결핍 배지 중에서 밤새 배양하였다. 이어서, 다음날 아침, 세포를 1 mM 또는 16 mM 글루코스로 보충된 동일한 배지에 넣었다. 4 시간 인큐베이션한 후, 배지를 수집하고, 래트 인슐린 효소-면역분석 (EIA) 시스템 (아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech), Cat. # RPN 2567)을 이용하여 인슐린 함량을 분석하였다. 전형적으로, 샘플 배지를 다중 희석하여 분석함으로써, 샘플 측정치가 제조자에 의해 권장되는 표준 곡선 (알려진 양의 인슐린을 이용하여 제작함)의 경계선 내에 있도록 확보하였다.
실시예 8
수용체 결합 분석
본원에 기재된 방법 이외에, 시험 화합물을 평가하기 위한 또다른 수단은 RUP3 수용체에 대한 결합 친화력을 측정하는 것이다. 이러한 유형의 분석은 일반적으로 RUP3 수용체에 대한 방사능 표지된 리간드를 요구한다. RUP3 수용체에 대해 공지된 리간드 및 그의 방사성표지를 사용하지 않고도, 화학식 I의 화합물을 방사성동위원소로 표지하여 RUP3 수용체에 대한 시험 화합물의 친화력을 평가하기 위해 분석에 사용할 수 있다.
방사능 표지된 RUP3 화학식 I의 화합물을 스크리닝 분석에 사용하여 화합물을 식별/평가할 수 있다. 일반적으로, 새로이 합성되거나 식별된 화합물 (즉, 시험 화합물)을 RUP3 수용체에 대한 "방사능 표지된 화학식 I의 화합물"의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대해 평가하였 수 있다. 따라서, RUP3 수용체에 결합하기 위해 "방사능 표지된 화학식 I의 화합물" 또는 "방사능 표지된 RUP3 리간드"와 경쟁하는 능력은 RUP3 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 친화력에 직접적으로 관련된다.
RUP3에 대한 수용체 결합을 측정하기 위한 분석 프로토콜
A. RUP3 수용체 준비
인간 RUP3 수용체 10 ㎍ 및 리포펙타민 60 ㎕ (15-cm 디쉬 당)으로 일시적으로 형질감염된 293 세포 (인간 신장, ATCC)를 24 시간 동안 디쉬에서 성장시키면서 (75％ 전면생장) 배지를 교환하고, 헤페스-EDTA 완충액 10 ml/디쉬 (20 mM 헤페스 + 10 mM EDTA, pH 7.4)로 제거하였다. 이어서, 세포를 20 분 동안, 17,000 rpm (JA-25.50 로터)의 벡맨 콜터(Beckman Coulter) 원심분리기에서 원심분리하였다. 그후, 펠렛을 20 mM 헤페스 + 1 mM EDTA, pH 7.4 중에 재현탁시키고, 50-ml 다운스(Dounce) 균질화기로 균질화시킨 다음 다시 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후에, 펠렛을 결합 분석에 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 분석에 사용되는 경우, 막을 얼음상에서 20 분 동안 해빙시킨 다음, 인큐베이션 완충액 10 mL (20 mM 헤페스, 1 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7.4)를 첨가하였다. 이어서, 상기 막을 볼텍스하여 조질 막 펠렛을 재현탁시키고 브링크맨(Brinkmann) PT-3100 폴리트론 균질화기로 설정 6에서 15 초 동안 균질화시켰다. 막 단백질의 농도는 BRL 브래드포드 단백질 분석으로 측정하였다.
B. 결합 분석
전체 결합을 위해, 총 부피 50 ㎕의 적절히 희석된 막 (50 mM 트리스 HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유한 분석 완충액; 단백질 5 내지 50 ㎍)을 96-웰 폴리프로필렌 미세적정 플레이트에 첨가한 다음, 분석 완충액 100 ㎕ 및 방사능 표지된 RUP3 리간드 50 ㎕를 첨가하였다. 비특이적 결합에 대해, 분석 완충액 50 ㎕를 10 μM 저온 RUP3 100 ㎕ 및 추가 50 ㎕ 대신 첨가한 다음, 방사능 표지된 RUP3 리간드 50 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 60 내지 120 분 동안 인큐베이션하였다. 브랜델(Brandell) 96-웰 플레이트 수확기가 장착된 마이크로플레이트 장치 GF/C 유니필터(Unifilter) 여과 플레이트를 통해 분석 플레이트를 여과함으로써 결합 반응을 종결시킨 다음, 0.9％ NaCl을 함유한 저온 50 mM 트리스 HCl (pH 7.4)로 세척하였다. 이어서, 여과 플레이트의 바닥을 밀봉하고, 옵티페이즈 수퍼믹스(Optiphase Supermix) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트 상부를 밀봉하고, 플레이트를 트릴룩스 마이크로베타 신틸레이션(Trilux MicroBeta scintillation) 카운터에서 카운팅하였다. 화합물 경쟁 연구를 위하여, 분석 완충액 100 ㎕를 첨가하는 대신, 적절하게 희석된 시험 화합물 100 ㎕를 적절한 웰에 첨가한 다음, 방사능 표지된 RUP3 리간드 50 ㎕를 첨가하였다.
C. 결론
시험 화합물을 1 및 0.1 μM에서 초기 분석한 다음, 중간 투여량이 방사성-RUP3 리간드 결합을 약 50％ 억제하도록 하는 선택된 농도 범위 (즉, IC50)에서 분석하였다. 시험 화합물 부재시의 특이적 결합 (BO)은 전체 결합 (BT)에서 비특이적 결합 (NSB)을 뺀 차이이고, 유사하게 시험 화합물 존재시의 특이적 결합 (B)은 치환 결합 (BD)에서 비특이적 결합 (NSB)을 뺀 차이이다. 억제 반응 곡선(％ B/BO 대 시험 화합물 농도의 로지트-로그(logit-log) 플롯)으로부터 IC50을 결정할 수 있다.
쳉(Cheng) 및 프루스토프(Prustoff) 변형에 의해 Ki를 계산하였다:
Ki = IC50/(1 + [L]/KD)
식 중, [L]은 분석에 사용된 방사성-RUP3 리간드의 농도이고, KD는 동일 결합 조건 하에 독립적으로 측정된 방사성-RUP3 리간드의 해리 상수이다.
<화학>
<본 발명의 화합물의 합성>
실시예 9
본 발명의 화합물 및 이들의 합성은 하기 실시예로 추가 설명된다. 거러나, 하기 실시예는 본 발명을 추가 정의하기 위한 것이지 이들 실시에의 상세사항으로 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 본원의 상기 및 하기에 기재된 화합물은 CS 켐 드로우 울트라 버전 7.0 (CS Chem Draw Ultra Version 7.0) 1, 오토놈 버젼 2.2 (AutoNom version 2.2)에 따라 명명한다.. 특정 예에서는, 일반명이 사용되고, 이러한 일반 명은 당업자가 인지할 것으로 이해된다.
화학:
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 4개의 핵 자동 전환가능한 탐침 및 z-구배가 장착된 배리안 머큐리(Varian Mercury) Vx-400, 또는 QNP (쿼드(Quad) 핵 탐침) 또는 BBI (광대역 인버스(Broad Band Inverse)) 및 z-구배가 장착된 브루커 어드밴스(Bruker Avance)-400에서 기록하였다. 화학 이동은 기준으로 사용된 잔류 용매 신호에 대해 백만 당 부 (ppm)로 나타낸다. NMR 약어는 하기 와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓음. 마이크로파 조사를 스미스 신테사이저(스미쓰 Synthesizer)(퍼스널 케미스트리(퍼스날 케미스트리))를 이용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카겔 60 F254 (머크(Merck)) 상에서 수행하였고, 정제용 박층 크로마토그래피 (정제용 TLC)를 PK6F 실리카겔 60 A 1 mm 플레이트 (왓트만(Whatman)) 상에서 수행하였고, 컬럼 크로마토그래피를 키젤겔(Kieselgel) 60, 0.063 내지 0.200 mm (머크)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 수행하였다. 부치(Buchi) 회전 증발기 상에서 진공하에 증발을 수행하였다. 팔라듐 여과 동안 셀라이트 545(R)를 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: 1) PC: HPLC-펌프: LC-10AD VP, 시마쯔 인크.(Shimadzu Inc.); HPLC 시스템 조절기: SCL-10A VP, 시마쯔 인크.; UV-검출기: SPD-10A VP, 시마쯔 인크.; 자동샘플링기: CTC HTS, PAL, 립 사이언티픽(Leap Scientific); 질량 분광계: 터보 이온 분무기(Turbo Ion Spray) 공급원이 장착된 API 150EX, AB/MDS 시엑스(Sciex); 소프트웨어: 어날리스트(Analyst) 1.2. 2) Mac: HPLC-펌프: LC-8A VP, 시마쯔 인크.; HPLC 시스템 조절기: SCL-10A VP, 시마쯔 인크. UV-검출기: SPD-10A VP, 시마쯔 인크.; 자동샘플링기: 215 리퀴드 핸들러(Liquid Handler), 길슨 인크.; 질량 분광계: 터보 이온 스프레이 공급원이 장착된 API 150EX, AB/MDS 시엑스; 소프트웨어: 매스크롬(Masschrom) 1.5.2.
실시예 9.1: 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A1)의 제조
4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.03 mmol, 610 mg) 및 나트륨 수소화물 (10.6 mmol, 255 mg)을 무수 THF (20 mL) 중에 용해시키고 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (3.03 mmol, 1.0 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 진행을 박층 크로마토그래피 및 LCMS로 모니터링하였다. 나트륨 수소화물을 물로 켄칭하고, 목적 화합물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60;30/70 EtOAc/헥산)로 화합물 A1를 황색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 68％).
Figure 112006001754221-PCT00161
실시예 9.2: (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (화합물 A2)의 제조
화합물 A1 (1.42 mmol, 700 mg)를 시중에서 구입한 1,4-디옥산 (25 mL) 중의 4M HCl 용액 중에 용해시켰다. 혼합물을 40℃에서 1.0 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 화합물 A2를 황색 고체로서 수득하였다 (580 mg, 100％).
Figure 112006001754221-PCT00162
실시예 9.3: 1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온 (화합물 A3)의 제조
화합물 A2 (0.12 mmol, 50 mg), 3,3-디메틸-부티릴 클로라이드 (0.18 mmol, 24 mg) 및 트리에틸아민 (0.63 mmol, 88 ㎕)을 DMF 중에 용해시키고, 80℃에서 5 분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 진공하에 유기 용매를 제거하여 화합물 A3 황색 고체로서 수득하였다 (46 mg, 78％).
Figure 112006001754221-PCT00163
실시예 9.4: (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-티오펜-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-티오펜-3-일메틸-아민 (화합물 A4)의 제조
화합물 A2 (0.12 mmol, 50 mg), 3-클로로메틸-티오펜 (0.12 mmol, 16 mg) 및 트리에틸아민 (0.63 mmol, 88 ㎕)을 DMF 중에 용해시키고, 80℃에서 10 분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. HPLC로 정제하여 화합물 A4를 황색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 34％).
Figure 112006001754221-PCT00164
실시예 9.5: (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (화합물 A5)의 제조
화합물 A2 (0.12 mmol, 50 mg), 2-클로로메틸-피리딘 (0.12 mmol, 20 mg) 및 트리에틸아민 (0.63 mmol, 88 ㎕)을 DMF 중에 용해시키고, 80℃에서 10 분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 순수한 화합물 A5를 황색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 47％).
Figure 112006001754221-PCT00165
실시예 9.6: (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (화합물 A6)의 제조
화합물 A2 (0.12 mmol, 50 mg), 3-클로로메틸-피리딘 (0.12 mmol, 20 mg) 및 트리에틸아민 (0.63 mmol, 88 ㎕)을 DMF 중에 용해시키고, 80℃에서 10 분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 순수한 화합물 A6을 황색 고체로서 수득하였다 (39 mg, 66％).
Figure 112006001754221-PCT00166
실시예 9.7: {6-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (화합물 A7)의 제조
화합물 A2 (0.20 mmol, 80 mg) 및 3,3-디메틸-부티르알데히드 (0.24 mmol, 30 ㎕)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로히드리드 (0.25 mmol, 8.7 mg)를 첨가하고, 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (1 mL)으로 켄칭한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 정제용-LCMS로 정제하여 화합물 A7을 황색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 13％).
Figure 112006001754221-PCT00167
실시예 9.8: (4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민 (화합물 A8)의 제조
화합물 A2 (0.15 mmol, 60 mg) 및 3-메틸-부티르알데히드 (0.15 mmol, 13 mg)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로히드리드 (0.18 mmol, 6.3 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 보로히드리드를 첨가함에 따라 반응이 즉시 완결되었다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (1 mL)으로 켄칭한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고 HPLC로 정제하여 화합물 A8을 황색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 36％).
Figure 112006001754221-PCT00168
실시예 9.9: (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (화합물 A9)의 제조
화합물 A2 (0.13 mmol, 50 mg) 및 2-브로모-피리딘 (0.53 mmol, 53 ㎕)을 DMF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.46 mmol, 63 ㎕) 중에 용해시켰다. 반응물을 마이크로파하에 165℃에서 40 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고 정제용-TLC로 정제하여 화합물 A9를 황색 고체로서 수득하였다 (12 mg, 20％).
Figure 112006001754221-PCT00169
실시예 9.10: 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 A10)의 제조
화합물 A2 (0.13 mmol, 50 mg) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.13 mmol, 13 ㎕)를 DMF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.36 mmol, 50 ㎕) 중에 용해시켰다. 반응물을 마이크로파하에 80℃에서 4 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 화합물 A10을 황색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 89％).
Figure 112006001754221-PCT00170
실시예 9.11: 1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온 (화합물 A11)의 제조
화합물 A2 (0.12 mmol, 50 mg) 및 1-브로모-3,3-디메틸-부탄-2-온 (0.12 mmol, 16 ㎕)을 DMF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.36 mmol, 50 ㎕) 중에 용해시켰다. 반응물을 마이크로파하에 80℃에서 4 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고 HPLC로 정제하여 화합물 A11을 황색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 25％).
Figure 112006001754221-PCT00171
실시예 9.12: {6-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (화합물 A12)의 제조
화합물 A2 (0.13 mmol, 50 mg) 및 1-브로모-2-에톡시-에탄 (0.65 mmol, 99 mg)을 DMF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.91 mmol, 127 ㎕) 중에 용해시켰다. 반응물을 마이크로파하에 80℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고 정제용-TLC로 정제하여 화합물 A12을 황색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 330％).
Figure 112006001754221-PCT00172
실시예 9.13: 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A13)의 제조
4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mmol, 226 mg) 및 나트륨 수소화물 (1.0 mmol, 25 mg)을 디메틸 아세트아미드 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (0.21 mmol, 70 mg)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 20 분 동안 교반하고, 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 및 LCMS로 모니터링하였다. 나트륨 수소화물을 물로 켄칭하고, 목적 화합물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 용매을 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60; 40/60 EtOAc/헥산)로 화합물 A13을 황색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 10％).
Figure 112006001754221-PCT00173
실시예 9.14: 4-{2-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A14)의 제조
4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mmol, 230 ㎕) 및 나트륨 수소화물 (1.0 mmol, 26 mg)을 디메틸 아세트아미드 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (0.21 mmol, 70 mg)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 20 분 동안 교반하였다. 그의 진행을 박층 크로마토그래피 및 LCMS로 모니터링하였다. 나트륨 수소화물을 물로 켄칭하고, 목적 화합물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60; 40/60 EtoAc/헥산)로 화합물 A14를 황색 오일로서 수득하였다 (90 mg, 82％).
Figure 112006001754221-PCT00174
실시예 9.15: 3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A15)의 제조
3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mmol, 197 mg) 및 나트륨 수소화물 (1.0 mmol, 26 mg)을 THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (0.21 mmol, 70 mg)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그의 진행을 박층 크로마토그래피 및 LCMS로 모니터링하였다. 나트륨 수소화물을 물로 켄칭하고, 목적 화합물 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60;50/50 EtOAc/헥산)로 화합물 A15를 황색 오일로서 수득하였다 (60 mg, 60％).
Figure 112006001754221-PCT00175
실시예 9.16: 3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A16)의 제조
3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.65 mmol, 131 mg) 및 나트륨 수소화물 (1.3 mmol, 31 mg)을 N,N-디메틸 아세트아미드 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (0.26 mmol, 84 mg)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그의 진행을 박층 크로마토그래피 및 LCMS로 모니터링하였다. 나트륨 수소화물을 물로 켄칭하고, 목적 화합물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60; 50/50 EtoAc/헥산)로 화합물 A16을 황색 고체로서 수득하였다 (96 mg, 54％).
Figure 112006001754221-PCT00176
실시예 9.17: 3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A17)의 제조
(S)-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.65 mmol, 131 mg) 및 나트륨 수소화물 (1.3 mmol, 31 mg)을 N,N-디메틸 아세트아미드 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (0.26 mmol, 84 mg)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그의 진행을 박층 크로마토그래피 및 LCMS로 모니터링하였다. 나트륨 수소화물을 물로 켄칭하고, 목적 화합물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60; 50/50 EtoAc/헥산)로 화합물 A17을 황색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 15％).
Figure 112006001754221-PCT00177
실시예 9.18: 4-[5-시아노-6-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A18)의 제조
DMF 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (304 mg, 1.51 mmol)의 용액에 나트륨 수소화물 (36 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 분 후에, 4-클로로-6-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트, 탄산수소나트륨으로 후처리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 화합물 A18을 백색 고체로서 수득하였다 (80.0 mg, 59.8％).
Figure 112006001754221-PCT00178
중간체 4-클로로-6-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴을 하기 방법에 따라 제조하였다.
A. 4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드
옥시염화인 (200 mL, 2184.8 mmol)을 0℃로 냉각된 DMF에 (첨가 깔때기를 통해) 적가하였다. 1 시간 후에, 4,6 디히드록시피리디미딘 (50.0 g, 446.1 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 생성된 불균질 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 빙수에 붓고, CHCl3/Et2O로 추출하고, 탄산수소나트륨으로 세척하고, 고압하에 농축하였다. 최종 생성물을 CH2Cl2를 사용하는 실리카 플러그에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (54.0 g). 1H NMR 400MHz CDCl3 δ (ppm): 10.3 (s, 1H, 알데히드), 8.7 (s, 1H, 피리미딘).
B. 4,6-디클로로-피리미딘-5-카르보니트릴
4,6-디클로로-피리미딘-5-카르브알데히드 (15.0 g, 84,75 mmol, 1.0 당량)를 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드와 혼합하고, 나트륨 아세테이트를 첨가하였다. 반응물을 실온에 1.5 시간 동안 두었다. 에틸 아세테이트, 탄산수소나트륨으로 후처리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 고압하에 회전 증발 및 건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (14.593 g). 백색 고체 (이미노히드록시 중간체)를 염화티오닐 (100 mL)에 0℃에서 교반하면서 첨가하고, 실온으로 3 시간 동안 가온하였다. 반응물을 얼음 (500 g)으로 켄칭하고, 침전물을 여과 수거하고, 저온수로 세척하고, 고압하에 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (10.739 g, 72.8％). 1H NMR 400MHz CDCl3 δ (ppm): 8.95 (s, 1H, 피리미딘).
C. 4-클로로-6-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴
DMF (1 mL) 중 6-메틸술파닐-피리딘-3-일아민 (500.0 mg, 3.57 mmol, 1.0 당량)을 4,6-디클로로-피리미딘-5-카르보니트릴 (616.9 mg, 3.57 mmol, 1.O 당량), 탄산칼륨 (542.1 mg, 3.92 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 반응하도록 두었다. 생성물을 에틸 아세테이트, 헥산으로 결정화시키고, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (650.00 mg, 65.62％). C11H8ClN5S에 대한 LCMS (ESI): m/z 278.0 (M + H+, 100％).
실시예 9.19: 4-[5-시아노-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A19)의 제조
CH2Cl2 (5 mL) 중 화합물 A18 (52.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 mCPBA (101.5 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 30 분 후에, 혼합물을 물 (수산화암모늄을 사용한 염기성 조건, pH=10), 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨으로 후처리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 화합물 A19를 백색 고체로서 수득하였다 (24.9 mg, 43.9％).
Figure 112006001754221-PCT00179
실시예 9.20: [6-(1-헥실-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (화합물 A20)의 제조
일반적인 절차; (6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민의 알콕시드 치환: 16 mL 들이 반응 바이알에 나트륨 수소화물 (25 mg, 오일 중 60％, 0.625 mmol) 및 THF 1.5 mL을 넣었다. 1-헥실-피페리딘-4-올 (30 mg, 0.162 mmol)을 이 현탁액에 첨가하고, 그 혼합물을 20 분 동안 N2하 실온에서 교반한 다음, (6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (41 mg, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 밤새 N2하 실온에서 교반한 후에, LCMS에 의해 나타나는 바와 같이 모든 출발 클로로피리미딘을 완전히 전환시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 정제용 HPLC로 정제하여 화합물 A20을 수득하였다.
Figure 112006001754221-PCT00180
실시예 9.21: [6-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (화합물 A21)의 제조
화합물 A21을 N-시클로프로파닐-4-히드록시-피페리딘을 사용하여 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00181
실시예 9.22: 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A22)의 제조
카르바메이트, 피리딘아미드 및 술폰아미드의 합성을 위한 일반적인 절차.
16 mL 들이 반응 용기에 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (42 mg, 0.1 mmol)을 넣고, 트리에틸아민 (90 ㎕)과 DMF (1.5 mL)을 가하여 고체 물질을 완전히 용해시켰다. 이소프로필 클로로포르메이트 (0.15 mL, 톨루엔 중 1.O M)를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 N2하 실온에서 교반하였다. LCMS에 의해 나타나는 바와 같이 모든 출발 아민을 완전히 전환시킨 후에, 반응물을 물로 켄칭하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 A22를 수득하였다.
Figure 112006001754221-PCT00182
실시예 9.23: 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 (화합물 A23)의 제조
화합물 A23을 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (15 mg, 0.035 mmol), 트리에틸아민 (50 ㎕), 메틸 클로로포르메이트 (10 mg, 0.046 mmol), DMF (0.6 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00183
실시예 9.24: {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논 (화합물 A24)의 제조
화합물 A24를 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (16 mg, 0.037 mmol), 트리에틸아민 (50 ㎕), 니코티노일 클로라이드 (10 mg, 0.046 mmol), DMF (1 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00184
실시예 9.25: (2-클로로-피리딘-3-일)-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논 (화합물 A25)의 제조
화합물 A25를 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (16 mg, 0.037 mmol), 트리에틸아민 (50 ㎕), 2-클로로-니코티노일 클로라이드 (1O mg, 0.046 mmol), DMF (1 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00185
실시예 9.26: {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-2-일-메타논 (화합물 A26)의 제조
화합물 A26을 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (16 mg, 0.037 mmol), 트리에틸아민 (50 ㎕), 피리딘-2-카르보닐 클로라이드 (10 mg, 0.046 mmol) [피리딘-2-카르보닐 클로라이드는 피콜린산을 SOCl2와 함께 3 시간 동안 환류시키고 일반적인 방법으로 후처리하여 제조함], DMF (1 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00186
실시예 9.27: (4-메탄술포닐-페닐)-[6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-아민 (화합물 A27)의 제조
화합물 A27을 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (15 mg, 0.035 mmol), 트리에틸아민 (50 ㎕), 메탄술포닐 클로라이드 (10 mg, 0.087 mmol), DMF (1 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00187
실시예 9.28: (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민 (화합물 A28)의 제조
화합물 A28을 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (15 mg, 0.035 mmol), 트리에틸아민 (20 ㎕), 프로판-1-술포닐 클로라이드 (8 mg, 0.056 mmol), DMF (0.6 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00188
실시예 9.29: {6-[1-(부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (화합물 A29)의 제조
화합물 A29를 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (15 mg, 0.035 mmol), 트리에틸아민 (20 ㎕), 부탄-1-술포닐 클로라이드 (8 mg, 0.056 mmol), DMF (0.6 mL)를 사용하여 제조하였다
Figure 112006001754221-PCT00189
실시예 9.30: (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[1-(티오펜-2-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민 (화합물 A30)의 제조
화합물 A30을 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (15 mg, 0.035 mmol), 트리에틸아민 (20 ㎕), 티오펜-2-술포닐 클로라이드 (9 mg, 0.049 mmol), DMF (0.6 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00190
실시예 9.31: (4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민 (화합물 A31)의 제조
화합물 A31을 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (15 mg, 0.035 mmol), 트리에틸아민 (20 ㎕), 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (9 mg, 0.050 mmol), DMF (0.6 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00191
실시예 9.32: {6-[1-(2,4-디메틸-티아졸-5-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (화합물 A32)의 제조
화합물 A32를 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (즉, 화합물 A2) (15 mg, 0. 035mmol), 트리에틸아민 (20 ㎕), 2,4-디메틸-티아졸-5-술포닐 클로라이드 (10 mg, 0.047 mmol), DMF (0.6 mL)를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00192
실시예 9.33: 4-[5-시아노-6-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A33)의 제조
화합물 A33을 실시예 9.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 제조하였다 (78％).
Figure 112006001754221-PCT00193
실시예 9.34: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A34)의 제조
화합물 A34를 실시예 9.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 수득하였다 (287 mg, 93％).
Figure 112006001754221-PCT00194
실시예 9.35: 4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A35)의 제조
화합물 A35를 실시예 9.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 수득하였다 (1.930 g, 72％).
Figure 112006001754221-PCT00195
실시예 9.36: 4-[6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A36)의 제조
화합물 A36을 실시예 9.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 수득하였다 (1.848 g, 76％).
Figure 112006001754221-PCT00196
실시예 9.37: 4-[5-아세틸-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A37)의 제조
4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.2 mmol, 633 mg) 및 나트륨 수소화물 (3.2 mmol, 76 mg)을 N,N-디메틸 아세트아미드 (1.5 mL) 중에 용해시키고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그후에, 화합물 1-[4-클로로-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-에타논 (0.63 mmol, 207 mg)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 및 LCMS로 모니터링하였다. 나트륨 수소화물을 조심스럽게 물로 켄칭하고, 목적 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60;50/50 EtoAc/헥산)로 정제하여 화합물 A37을 황색 고체로서 수득하였다 (156 mg, 50％).
Figure 112006001754221-PCT00197
실시예 9.38: 4-[5-아미노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 A38)의 제조
화합물 A34를 수소화 조건, 즉 10％ Pd/C 및 에틸 아세테이트 존재하의 H2에 적용시켜 화합물 A38을 황색 고체로서 수득하였다 (503 mg, 89％).
Figure 112006001754221-PCT00198
실시예 9.39: 4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A39)의 제조
화합물 A39를 실시예 9.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (80％).
Figure 112006001754221-PCT00199
실시예 9.40: 4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 A40)의 제조
화합물 A40을 실시예 9.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (75％).
Figure 112006001754221-PCT00200
실시예 9.41: 4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르 (화합물 A41)의 제조
화합물 A41을 실시예 9.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (76％).
Figure 112006001754221-PCT00201
실시예 9.42: 4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 A42)의 제조
화합물 A42를 실시예 9.24에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (75％).
Figure 112006001754221-PCT00202
실시예 9.43: 4-[1-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 A43)의 제조
화합물 A43을 실시예 9.5에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (70％).
Figure 112006001754221-PCT00203
실시예 9.44: 4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 A44)의 제조
화합물 A44를 실시예 9.24에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (88％).
Figure 112006001754221-PCT00204
실시예 9.45: 4-(1-포르밀-피페리딘-4-일옥시)-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 A45)의 제조
화합물 A45를 실시예 9.24에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (60％).
Figure 112006001754221-PCT00205
실시예 9.46: 4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 A46)의 제조
화합물 A46을 실시예 9.24에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (23％).
Figure 112006001754221-PCT00206
실시예 9.47: 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-이소프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A63)의 제조
4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (250 mg, 0.48 mmol), 이소프로필아민 (408 ㎕, 4.8 mmol), 피롤린 (99 mg, 0.86 mmol), 요오드화구리 (92 mg, 0.48 mmol) 및 탄산칼륨 (152 mg, 1.1 mmol)을 DMSO (4 mL) 중에 함께 혼합하였다. 반응 용기를 마이크로파하에 80℃에서 1.0 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. HPLC로 정제하여 화합물 A63을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 23％).
Figure 112006001754221-PCT00207
실시예 9.48: 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A64)의 제조
4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (250 mg, 0.48 mmol), n-프로필아민 (408㎕, 4.8 mmol), 피롤린 (99 mg, 0.86 mmol), 요오드화구리 (92 mg, 0.48 mmol) 및 탄산칼륨 (152 mg, 1.1 mmol)을 DMSO (4 mL) 중에 함께 혼합하였다. 반응 용기를 마이크로파하에 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. HPLC로 정제하여 화합물 A64를 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 37％).
Figure 112006001754221-PCT00208
실시예 9.49: 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A65)의 제조
디옥산 (3.5 mL) 중 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (250 mg, 0.48 mmol),프로판-1-올 (2 mL, 과량), 요오드화구리 (9.1 mg, .048 mmol), 1,10-페난트롤린 (18.1 mg, 0.096 mmol) 및 탄산세슘 (313 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 30 분 동안 90℃에서 가열하였다. 조질의 혼합물을 진공하에 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 A65를 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 12％). C23H28FN5O4에 대한 정확한 질량 계산치 457.50, 실측치 458.8 (MH+).
실시예 9.50: 4-[5-시아노-6-(6-프로필-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A66)의 제조
컨덴서 및 N2 유입구가 장착된 25 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 4-[6-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-5-시아노-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 1.3 mmol), n-프로필아연 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 0.72 mL), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (28 mg, 0.024 mmol) 및 THF (3.5 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 밤새 N2 분위기하에서 환류시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006001754221-PCT00209
실시예 9.51: 4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에틸술파닐)-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A67)의 제조
마이크로파 반응 튜브에 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (10 mg, 0.19 mmol), 2-디메틸아미노-에탄티올 (27 mg, 0.19 mmol), 디-m-브로모비스(트리-t-부틸포스피노)디팔라듐(I) (8 mg, 0.0095 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (55 mg, 0.57 mmol) 및 DMSO (0.5 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로파하에 4 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 시린지 필터로 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure 112006001754221-PCT00210
실시예 9.52: 4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에탄술포닐)-2-플루오로-페닐아미노]-3-옥시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A68)의 제조
빙조에 담긴 50 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에틸술파닐)-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (25 mg, 0.04 mmol) 및 CH2Cl2 (15 mL)를 넣었다. CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시킨 mCPBA (20 mg, 0.089 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 추후에 나트륨 비술피트 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 조물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. C24H31FN6O6S에 대한 정확한 질량 계산치 550.20, 실측치 551.2 (MH+)
실시예 9.53: 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A71)의 제조
DMSO (1 mL) 중 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (60 mg, 0.114 mmol), 모르폴린 (50 ㎕, 0.571 mmol), CuI (21 mg, 0.114 mmol), 프롤린 (23 mg, 0.205 mmol) 및 탄산칼륨 (36 mg, 0.262 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 30 분 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A71을 고체로서 수득하였다 (25.1 mg, 45％).
Figure 112006001754221-PCT00211
실시예 9.54: 4-[5-시아노-6-(4-디메틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A73)의 제조
화합물 A73을 실시예 9.53에 기재된 바와 유사한 절차로 갈색빛 고체로서 제조하였다 (20 mg, 39.6％).
Figure 112006001754221-PCT00212
실시예 9.55: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A75)의 제조
화합물 A75를 황갈색 고체로서 수득하였다 (HCl 염, 219 mg, 21％).
Figure 112006001754221-PCT00213
실시예 9.56: 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A77)의 제조
단계 1: 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
THF 100 mL 중 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (6. 26 g, 33.4 mmol)와 4,6-디클로로-5-메틸-피리미딘 (5.45 g, 33.4 mmol)의 용액에, THF 중 1M 칼륨 tert-부톡시드 (40 mL, 40 mmol)를 시린지 펌프로 서서히 첨가하였다. 1 시간 후에, 모두 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다 (10.3 g, 98％).
Figure 112006001754221-PCT00214
단계 2: 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A77)의 제조
디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (2.58 g, 8.22 mmol), 팔라듐 아세테이트 (185 mg, 0.82 mmol), 비페닐-3-일-디-tert-부틸-포스판 (25 mg, 0.08 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.4 g, 21.2 mmol) 및 4-요오도-2-플루오로 아닐린 (2.0 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/AcOEt으로 침전 분리시켜 화합물 A77을 황갈색 고체로서 수득하였다 (1.99 g, 47％).
Figure 112006001754221-PCT00215
실시예 9.57: 4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A79)의 제조
화합물 A79을 실시예 9.47에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 수득하였다 (HCl 염, 401 mg, 38％).
Figure 112006001754221-PCT00216
실시예 9.58: 4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A80)의 제조
디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (330 mg, 1.05 mmol), 팔라듐 아세테이트 (23.6 mg,0.01 mmol), 비페닐-3-일-디-tert-부틸-포스판 (4 mg, 0.013 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (330 mg, 3.43 mmol) 및 2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아민 (HCl 염, 235 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하고, THF로 처리하여 화합물 A80을 백색 고체로서 수득하였다 (HCl 염, 140 mg, 27％).
Figure 112006001754221-PCT00217
실시예 9.59: 4-[6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A81)의 제조
DMSO 4 mL 중 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 196 mmol), L-프롤린 (45 mg, 0.39 mmol), 요오드화구리 (37.6 mg, 0.198 mmol) 및 프로필아민 (32 ㎕, 3.91 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A81을 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 108.6 mg, 99％).
Figure 112006001754221-PCT00218
실시예 9.60: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A82)의 제조
DMSO 4 mL 중 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 196 mmol), L-프롤린 (45 mg, 0.39 mmol), 요오드화구리 (37.6 mg, 0.198 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (340 ㎕, 3.91 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A82를 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 101.7 mg, 90％).
Figure 112006001754221-PCT00219
실시예 9.61: 4-(6-{2-플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐아미노}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A83)의 제조
DMSO 4 mL 중 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 196 mmol), L-프롤린 (45 mg, 0.39 mmol), 요오드화구리 (37.6 mg, 0.198 mmol) 및 C-(테트라히드로-푸란-2-일)-메틸아민 (404 ㎕, 3.91 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A83을 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 119 mg, 100％).
Figure 112006001754221-PCT00220
실시예 9.62: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A84)의 제조
DMSO 4 mL 중 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 196 mmol), L-프롤린 (45 mg, 0.39 mmol), 요오드화구리 (37.6 mg, 0.198 mmol) 및 2-메탄술포닐-에틸아민 (307 ㎕, 2.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A84를 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 52.9 mg, 44％).
Figure 112006001754221-PCT00221
실시예 9.63: 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A85)의 제조
DMSO 4 mL 중 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페니아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 196 mmol), L-프롤린 (5 mg, 0.39 mmol), 요오드화구리 (37.6 mg, 0.198 mmol) 및 (2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아민 (268 ㎕, 1.95 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 80℃에서 3 시간 동안 및 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A85를 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 22.4 mg, 18％).
Figure 112006001754221-PCT00222
실시예 9.64: 4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A86)의 제조
디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.03 g, 3.28 mmol), 팔라듐 아세테이트 (74 mg, 0.33 mmol), 비페닐-3-일-디-tert-부틸-포스판 (9.7 mg, 0.033 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (708 mg, 7.36 mmol) 및 4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아민 (706 mg, 3.39 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)로 정제하고, 헥산/AcOEt로부터 재결정화하여 화합물 A86을 황갈색 고체로서 수득하였다 (652 mg, 41％).
Figure 112006001754221-PCT00223
실시예 9.65: 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A87)의 제조
화합물 A87을 황갈색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 387.1 mg, 28％).
Figure 112006001754221-PCT00224
실시예 9.66: 4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A88)의 제조
화합물 A88을 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 308.9 mg, 22％).
Figure 112006001754221-PCT00225
실시예 9.67: 4-[6-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A89)의 제조
DMSO 15 mL 중 4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (645 mg, 1.33 mmol), L-프롤린 (306 mg, 2.66 mmol), 요오드화구리 (253 mg, 1.33 mmol), 탄산칼륨 (211 mg, 1.53 mmol) 및 모르폴린 (2.3 mL, 26 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A89를 황갈색 고체로서 수득하였다 (HCl 염, 251 mg, 30％).
Figure 112006001754221-PCT00226
실시예 9.68: 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A90)의 제조
디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.546 g, 4.93 mmol), 팔라듐 아세테이트 (110 mg, 0.49 mmol), 비페닐-3-일-디-tert-부틸-포스판 (18.5 mg, 0.062 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.20 g, 12.5 mmol) 및 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아민 (709 mg, 4.97 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 2 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 혼합물을 정제하여 화합물 A90을 황갈색 고체로서 수득하였다 (640 mg, 31％).
Figure 112006001754221-PCT00227
실시예 9.69: 4-[5-(4,5-디히드로-IH-이미다졸-2-일)-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A92)의 제조
클로로벤젠 (15 mL) 중 염화아연 (28 mg, 0.149 mmol)과 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1 g, 2.09 mmol)의 용액에 에탄-1,2-디아민 (0.100 mL, 1.463 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. LCMS가 목적 생성물을 나타냈다. 조물질을 진공하에 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 A92를 황색 고체로서 수득하였다 (303 mg, 23％).
Figure 112006001754221-PCT00228
실시예 9.70: (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일}-아민 (화합물 A93)의 제조
무수 THF (10 mL) 중 (6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민 (HCl 염, 1.76 g, 5.0 mmol)과 1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-올 (1.05 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 칼륨 t-부톡시드 (20 mL, 20 mmol)로 처리하고, 불활성 분위기하에 놓고, 4 시간 동안 환류시키고, 이 시점에서 반응물이 60％ 전환되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에테르 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 (20 mL)에 이어 염수 (20 mL)로 헹구고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매 제거 후에, 잔류물을 끓는 에테르 (2 X 20 mL)로 헹구고, 합친 헹굼액을 냉각시켰다. 결정화하여 백색 고체를 얻고 (LCMS에 의한 순도 91％), 이를 고온 에테르로 연화처리하고, 고온 여과하여 화합물 A93을 백색 고체로서 95％ 초과의 순도로 수득하였다 (731 mg, 수율 30％). 이 물질을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 여기에 1N HCl/에테르 (1.5 mL)를 첨가하였다. 용매를 제거함에 따라, 연회색 발포체를 수득하였다 (800 mg).
Figure 112006001754221-PCT00229
실시예 9.71: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A95)의 제조
아릴 할라이드에 알콜을 커플링시키는 일반적인 절차:
2-메탄술포닐-에탄올 (3 mL) 중 4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (103 mg, 0.2 mmol), 탄산세슘 (130 mg, 0.4 mmol), 요오드화구리 (8 mg, 0.04 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (14 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 조질의 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A95를 황색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 3％). C23H31FN406S에 대한 정확한 질량 계산치 510.2, 실측치 511.3 (MH+).
실시예 9.72: 4-[6-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A94)의 제조
화합물 A94를 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (38 mg, 84％).
Figure 112006001754221-PCT00230
실시예 9.73: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A96)의 제조
화합물 A96을 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 황갈색 고체로서 수득하였다 (76 mg, 83％).
Figure 112006001754221-PCT00231
실시예 9.74: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A97)의 제조
화합물 A97을 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 수득하였다 (86 mg, 88％).
Figure 112006001754221-PCT00232
실시예 9.75: 4-[6-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A98)의 제조
디옥산 20 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.80 g, 5.74 mmol), 팔라듐 아세테이트 (155 mg, 0.69 mmol), 비페닐-3-일-디-tert-부틸-포스판 (21.5 mg, 0.072 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.38 g, 14.4 mmol) 및 6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아민 (838 mg, 5.80 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)로 정제하여 화합물 A98을 황갈색 고체로서 수득하였다 (702 mg, 29％).
Figure 112006001754221-PCT00233
실시예 9.76: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-(N-히드록시카르밤이미도일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A99)의 제조
4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.5 g, 1.04 mmol)를 에탄올/물 (30 mL/14 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.22 g, 104 mmol) 및 탄산칼륨 (14.5 g, 105 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하며 유지하였다. 조물질을 여과하고, 회수된 고체를 아세토니트릴로 철저하게 세척하였다. 그 여액을 감압하에 농축시켜 황색 고체 잔류물을 얻고, 이를 HPLC로 정제하여 화합물 A99를 수득하였다 (0.51 g, 78％). C21H27FN6O6S에 대한 정확한 질량 계산치 510.17, 실측시 511.2 (MH+).
실시예 9.77: 4-[5-카르밤이미도일-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A100)의 제조
4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-(N-히드록시카르밤이미도일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.510 g, 0816 mmol)를 빙초산 (20 mL) 중에 용해시키고, 아연 분진 (1 g, 16.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 40 분 동안 가열하였다. 조물질을 여과하고, 그 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 A100을 수득하였다 (43 mg, 8.65％). C21H27FN605S에 대한 정확한 질량 계산치 494.17, 실측치 495.5 (MH+).
실시예 9.78: 4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A101)의 제조
화합물 A101을 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (35 mg, 24％).
Figure 112006001754221-PCT00234
실시예 9.79: 4-{6-[6-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A103)의 제조
2-메톡시에탄올 4.5 mL 중 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (507 mg, 1.21 mmol)와 탄산칼륨 (1.62 g, 12 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 16.5 시간 동안 180℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A103을 황갈색 고체로서 수득하였다 (HCl 염, 103.5 mg, 17％).
Figure 112006001754221-PCT00235
실시예 9.80: 4-{6-[6-(2-메톡시-에톡시)-4-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A104)의 제조
2-메톡시에탄올 4 mL 중 4-[6-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (353 mg, 0.84 mmol)와 탄산칼륨 (1.1 g, 7.96 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 17 시간 동안 180℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A104를 황갈색 고체로서 수득하였다 (HCl 염, 61.8 mg, 15％).
Figure 112006001754221-PCT00236
실시예 9.81: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸술파모일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A106)의 제조
디옥산 (2 mL) 중 4-아미노-3-플루오로-N-(2-이소프로폭시-에틸)-벤젠술폰아미드 (116 mg, 0.42 mmol), 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 0.3 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, .017 mmol), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (7.1 mg, .034 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (87 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 60 분 동안 150℃에서 가열하였다. 조질의 혼합물을 진공하에 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 A106을 갈색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 22％).
Figure 112006001754221-PCT00237
실시예 9.82: 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A107) 및 4-[6-(4-카르바모일-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A108)의 제조
EtOH/H2O (2:1 v/v) 6 mL 중 4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (TFA 염, 181 mg, 0.332 mmol), 히드록실아민 (283.8 mg, 4.08 mmol) 및 탄산칼륨 (283.9 mg, 2.05 mmol)의 혼합물을 75℃에서 45 분 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A107을 오일로서 (TFA 염, 111 mg, 58％) 및 화합물 A108을 오일의 부산물로서 (TFA 염, 74 mg, 40％) 수득하였다.
Figure 112006001754221-PCT00238
실시예 9.83: 4-[6-(4-카르밤이미도일-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A110)의 제조
아세트산 (3 mL) 중 화합물 A107 (TFA 염, 107.5 mg, 0.186 mmol)과 아연 분진 (242.6 mg, 3.71 mmol)의 혼합물을 75℃에서 45 분 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A110을 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 97.4 mg, 93％).
Figure 112006001754221-PCT00239
실시예 9.84: 4-{6-[4-(2-에톡시-에톡시)-2-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A111)의 제조
화합물 A111을 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 갈색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 55％).
Figure 112006001754221-PCT00240
실시예 9.85: 4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A112)의 제조
화합물 A112를 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 오렌지색 고체로서 수득하였다 (71 mg, 49％).
Figure 112006001754221-PCT00241
실시예 9.86: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A113)의 제조
화합물 A113을 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 오렌지색 고체로서 수득하였다 (76 mg,84％).
Figure 112006001754221-PCT00242
실시예 9.87: 4-{6-[2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A117)의 제조
화합물 A117을 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 11％). C26H30FN5O4에 대한 정확한 질량 계산치 495.2, 실측치 496.3 (MH+).
실시예 9.88: 4-[2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A118)의 제조
단계 1: 2,4-디클로로-3-메틸-피리딘의 제조
헥산 중 1.6 M n-부틸 리튬 (3.75 mL, 6.0 mmol) 및 무수 THF (5 mL)를 화염-건조된 플라스크에 질소 분위기하에서 가하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고, 2,4-디클로로-피리딘을 교반하면서 적하가고, 이 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후에, 요오드화메틸 (0.374 mL, 6.0 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 질소 분위기하에 교반한 후에, 빙초산 (0.114 mL, 2.0 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물 pH (습식 pH지)를 5 내지 6으로 하였다. 반응 혼합물을 Et20 (100 mL) 중에 용해시키고, 유기 층을 물 (10 mL)에 이어 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 얻고, 이를 헥산:CH2Cl2 (50:50 v/v) 내지 헥산:CH2Cl4:EtOAc (50:47:3 v/v/v)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디클로로-3-메틸-피리딘을 백색 고체로서 수득하였다 (589 mg, 72％). 2,4-디클로로-3-메틸-피리딘이 진공하에 쉽게 승화됨을 주의한다.
Figure 112006001754221-PCT00243
단계 2: 4-(2-클로로-3-메틸-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.496 mL, 2.90 mmol)를 무수 디메틸아세트아미드 (DMA, 5 mL) 중에 용해시키고, NaH (60％ 오일 분산액, 116 mg, 2.90 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 23℃에서 45 분 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 2,4-디클로로-3-메틸-피리딘에 적가하고, 이를 무수 DMA (4 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 15 시간 동안 가열하고, 그 후 이 혼합물을 Et20 (140 mL)로 희석하고, 물 (14 mL)에 이어 염수로 2회 (2 x 14 mL) 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 얻고, 이를 헥산-EtOAc (75:25, v/v)에 이어 헥산-EtOAc (50:50, v/v)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-3-메틸-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 고체로서 수득하였다 (223 mg, 27％).
Figure 112006001754221-PCT00244
단계 3: 4-[2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A118)의 제조
유리 염기 형태의 화합물 A118을 실시예 9.64에 기재된 바와 유사한 방식으로, Pd(OAc)2 대신 Pd2dba3, 디옥산 대신 톨루엔을 사용하고, 반응물을 2 시간 대신 4 시간 동안 가열하는 것으로 변경하여 제조하였다. 또한, 후처리를 수행하지 않았고, 반응 혼합물을 헥산:CH2Cl2:EtOAc (10:30:60, v/v/v)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 직접 정제하여 유리 염기 형태의 화합물 A118을 고체로서 수득하였다 (166 mg, 51％).
Figure 112006001754221-PCT00245
실시예 9.89: 1-[4-(1-벤질-아제티딘-3-일옥시)-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-에타논 (화합물 A61)의 제조
화합물 A61을 실시예 9.37에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-벤질-아제티딘-3-올을 사용하여 제조하였다. C22H23N504S에 대한 정확한 질량 계산치 453.15, 실측치 489.6 (MH+).
실시예 9.90: 4-[5-아세틸-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르 (화합물 A60)의 제조
DMF (1.0 mL) 중 1-[4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-5-일]-에타논 (48 mg, 0.11 mmol), 이소부틸클로로포르메이트 (14 ㎕, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민 (45 ㎕, 0.34 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 3 분 동안 80℃에서 가열하였다. 조질의 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 A60을 백색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 65％).
Figure 112006001754221-PCT00246
실시예 9.91: 4-[5-메틸-6-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A102)의 제조
모르폴린 4.5 mL 중 4-[6-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (223 mg, 0.53 mmol)의 용액을 마이크로파의 조사하에 180℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 A102를 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 74％).
Figure 112006001754221-PCT00247
실시예 9.92: 4-[5-메틸-6-(2-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A91)의 제조
모르폴린 15 mL 중 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (613 mg, 1.46 mmol)의 용액을 마이크로파의 조사하에 180℃에서 14 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 A91를 백색 고체로서 수득하였다 (427 mg, 58％).
Figure 112006001754221-PCT00248
실시예 9.93: 4-[5-아미노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A120)의 제조
THF 2 mL과 H2O 2 mL 중 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (197 mg, 0.3 mmol), 아연 분진 (2.4 mmol, 8 당량) 및 포화 NH2Cl 용액 1 mL의 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반하였다. 아연 분진을 셀라이트로 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/2, Rf=0.44)로 정제하여 화합물 A120을 황색 오일로서 수득하였다 (100 mg, 71％).
Figure 112006001754221-PCT00249
실시예 9.94: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온 (화합물 A114)의 제조
아미드 형성 일반적인 절차
DMF (0.5 mL) 중에 HBTU (1.2 당량, 24 mg)를 용해시키고, 부티르산 (1.2 당량, 5.8 ㎕)에 이어 디이소프로필 에틸 아민 (2.2 당량, 20.3 ㎕)을 첨가하였다. 대략 3 분 후에, (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-[5-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민 (0.053 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 물을 0.1 ㎛ 시린지 필터로 여과하고, 정제용-LCMS로 정제하였다. 분획을 동결시키고, 고체 생성물로 동결건조시켰다. 정확한 질량치: 450.2, 측정치: 451.3 (MH+).
실시예 9.95: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온 (화합물 A115)의 제조
화합물 A115를 실시예 9.94에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 정확한 질량치: 464.2, 실측치: 465.4 (MH+).
실시예 9.96: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온 (화합물 A116)의 제조
화합물 A116을 실시예 9.94에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 정확한 질량치: 464.2, 실측치: 465.6 (MH+).
실시예 9.97: 4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 A105)의 제조
화합물 A105를 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 222.5 mg, 16％).
Figure 112006001754221-PCT00250
실시예 10
본 발명의 화합물의 합성
실시예 10.1: 4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 B1)의 제조
피리미딘에 아민을 첨가하는 일반적인 절차:
(6-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일)-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (132 mg, 0.4 mmol), 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.4 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (0.4 mmol, 1 당량)을 DMF 중에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 최종 생성물을 물로 침전시켜 화합물 B1을 황색 고체로서 수득하였다 (152 mg, 77％).
Figure 112006001754221-PCT00251
실시예 10.2: N-(4-메탄술포닐-페닐)-5-니트로-N'-피페리딘-4-일-피리미딘-4,6-디아민 (화합물 B2)의 제조
일반적인 탈보호 절차: 디옥산 중 화합물 B1과 4M HCl의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고 농축하였다. 잉여의 HCl을 이소프로필 알콜과 함께 증발시켜 화합물 B2를 황색 고체로서 (261 mg, 97％).
Figure 112006001754221-PCT00252
실시예 10.3: 1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-에타논 (화합물 B3)의 제조
아세틸화의 일반적인 절차: 화합물 B2와 아세틸 클로라이드의 혼합물을 180℃에서 2 시간 동안 마이크로파하에 교반하여 화합물 B3을 황색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 18％).
Figure 112006001754221-PCT00253
실시예 10.4: 1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-2,2-디메틸-프로판-1-온 (화합물 B4)의 제조
화합물 B4를 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 제조하였다 (7 mg, 11％).
Figure 112006001754221-PCT00254
4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
화합물 B5를 실시예 10.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (23 mg, 23％). C26H38FN5O4S에 대한 정확한 질량 계산치 535.2, 실측치 536.4 (MH+).
실시예 11
본 발명의 화합물의 합성
실시예 11.1: 4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C3)의 제조
디옥산 (3 mL) 중 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C130, 500 mg, 1.07 mmol), 모르폴린 (121 mg, 1.39 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.011 mmol), 비스페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 (4 mg, 0.012 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 (257 mg, 2.14 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 조질의 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C3을 황색 오일로서 수득하였다 (235 mg, 46％).
Figure 112006001754221-PCT00255
실시에 11.2: (6-아미노-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논 (화합물 C5)의 제조
6-아미노-니코틴산 (21.5 mg, 0.155 mmol), HATU (59 mg, 0.155 mmol) 및 트리에틸아민 (0.05 mg, 0.359 mmol)을 DMF 중에 혼합하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(피페미딘-4-일옥시)-피리미딘을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 조물질을 HPLC로 정제하여 화합물 C5를 황색 고체로서 수득하였다 (67 mg, 90.7％).
Figure 112006001754221-PCT00256
실시예 11.3: 4-[5-에틸-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C6)의 제조
단계 1: 4-(6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
무수 THF 중 4,6-디클로로-5-에틸-피리미딘 (1 g, 5.65 mmol)과 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.05 g, 5.65 mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1M 용액, 6.78 mL)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 그후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 HPLC로 정제하여 4-(6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.74 g, 39.8％)를 무색 오일로서 수득하였다. C15H22ClN3O3에 대한 정확한 질량 계산치 327.13, 실측치 328.2 (MH+).
단계 2: 4-[5-에틸-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C6)의 제조
4-(6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (50 mg, 0.152 mmol), 2-플루오로-4-메탄술포닐-페놀 (43.5 mg, 0.228 mmol) 및 나트륨 수소화물 (광물 오일 중 60％ 분산액, 7.28 mg, 0.182 mmol)을 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파의 조사하에 1 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 조물질을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 C6 (20.3 mg, 27.6％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112006001754221-PCT00257
실시예 11.4: 4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C10)의 제조
디옥산 1.5 mL 중 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (60 mg, 0.143 mmol), 팔라듐 아세테이트 (12 mg, 0.05 mmol), 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파-비시클로[3,3,3]운데칸 (5 mL, 0.015 mmol), 2-이소프로폭시-에틸아민 (35 ㎕, 0.28 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 1 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C10을 황갈색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 44.1 mg, 51％).
Figure 112006001754221-PCT00258
실시예 11.5: 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C12)의 제조
2-머캅토-에탄올 3 mL 중 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (835 mg, 1.98 mmol)와 탄산칼륨 (305 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 80℃에서 교반하였다. 17 시간 후에, 혼합물을 100℃에서 30 분 동안에 이어 120℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 HPLC 및 컬럼 크로마토그래피 (헥산/AcOEt)로 정제하여 화합물 C12를 백색 고체로서 수득하였다 (16.4 mg, 2％).
Figure 112006001754221-PCT00259
실시예 11.6: 4-[5-메틸-6-(2-메틸-6-펜틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C15)의 제조
THF 1 mL와 NMP 0.1 mL 중의 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (75.1 mg, 0.140 mmol)와 철(III) 아세틸아세토네이트 (3.1 mg, 0.0088 mmol)의 용액에 디에틸에테르 중 2M 펜틸마그네슘 브로마이드 용액 (135 ㎕, 0.275 mol)을 첨가하였다. 실온에서 몇 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C15를 오일로서 수득하였다 (TFA 염, 1.8 mg, 2％). C25H36N4O4에 대한 정확한 질량 계산치 456.27, 실측치 457.4 (MH+).
실시예 11.7: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-2-온 (화합물 C93)의 제조
4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 히드로클로라이드 염 (42 mg, 0.1 mmol), 1-브로모-부탄-2-온 (0.1 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (0.2 mmol, 2 당량)을 DMF (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 조물질을 여과한 다음, 정제용-LCMS 5-95％를 통해 정제하여 화합물 C93을 오일로서 수득하였다 (39.6 mg, 88％). C21H26FN3O5S에 대한 정확한 질량 계산치 451.2, 실측치 452.3 (MH+).
실시예 11.8: 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(2-피리딘-3-일-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘 (화합물 C18)의 제조
DMF (2 mL) 중 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 (100 mg, 0.24 mmol), 톨루엔-4-술폰산 2-피리딘-3-일-에틸 에스테르 (133 mg, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민 (167 ㎕, 1.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 60 분 동안 150℃에서 가열하였다. 조질의 혼합물을 진공하에 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 C18을 오일로서 수득하였다 (15 mg, 13％).
Figure 112006001754221-PCT00260
실시예 11.9: 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논 (화합물 C21)의 제조
화합물 C21를 실시예 11.7에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006001754221-PCT00261
실시예 11.10: 4-{6-[6-(2-메톡시-에탄술포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C24)의 제조
메틸렌 클로라이드 1 mL 중 4-{6-[6-(2-메톡시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (8.8 mg, 0.0185 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 3-클로로퍼록시벤조산 (9.4 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 수성 탄산수소 용액으로 켄칭하고, HPLC로 정제하여 화합물 C24를 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 7.6 mg, 66％).
Figure 112006001754221-PCT00262
실시예 11.11: 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘 (화합물 C27)의 제조
단계 1: N-히드록시-이소부티르아미딘의 제조
EtOH (2.0 L) 중 이소부티로니트릴 (276 g, 4.0 mol)의 용액을 히드록실아민 (50％ 수용액, 1.1 L, 16 mol)과 합치고, 5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류한 물을 톨루엔과 함께 공비적으로 제거하였다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다 (402 g, 수율 98％).
Figure 112006001754221-PCT00263
단계 2: 1-시아노-4-히드록시피페리딘의 제조
5-리터 들이 3-구 플라스크에 기계식 교반기, 환류 컨덴서 및 분말 첨가 깔대기를 장착하였다. 탄산수소나트륨 (840 g, 10 mmol)을 교반하면서 분말 깔대기를 통해 첨가한 다음, 물 (약 300 내지 400 mL)을 점차 첨가하면서, 격렬하게 교반하여 농후한 단일형 슬러리를 형성하였다. 이어서, 플라스크를 빙조에 넣고, CH2Cl2 (1.0 L) 중 4-히드록시피페리딘 (506 g, 5.00 mol)의 용액을 첨가하고, 그 내용물을 냉각시키면서 격렬하게 혼합하였다. CH2Cl2 (600 mL) 중 브롬화시아노겐 (640 g, 6.0 mol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하고, 첨가하는 30 분 동안 교반을 계속하였다. 빙조를 제거하고, 기계식 교반기를 자성 교반기로 대체하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 플라스크를 한번 더 기계식 교반 하에 두고, 탄산나트륨 (100 g)을 첨가하여 완전히 중화시켰다. MgSO4 (500 g)를 첨가하고, 15분 동안 격렬하게 계속 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, CHOCl2 (2.0 L)로 헹구었다. 용매를 제거함으로써 1-시아노-4-히드록시피페리딘을 연호박색의 점성 오일로서 수득하였다 (574 g, 수율 91％)
Figure 112006001754221-PCT00264
단계 3: 1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-올의 제조
문헌[Yarovenko et al., Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1991, 40, 1924]에 기재된 방법을 변형하여, ZnCl2 (에테르 중 1 N, 120 mL, 120 mmol)를 자석식으로 교반된 에틸 아세테이트 (500 mL) 중 N-히드록시-이소부티르아미딘 (12.2 g, 120 mmol)과 4-히드록시-피페리딘-1-카르보니트릴 (12.6 g, 100 mmol)의 용액에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 첨가에 따라 침전물이 즉시 형성되고, 이 시점에서 교반 막대를 매트릭스 중에 고정시키고, 나머지의 첨가를 위해 반응물을 기계식으로 진탕시켰다. 15 분 동안 정치시킨 후, 상청액을 기울여 따라버리고 여과하고, 그 잔류물을 에테르로 2회 헹구고, 경질의 백색 침전물을 생성시켜 이를 여과 수집하였다. 이 물질을 진한 HCl (50 mL)에 용해시키고, EtOH (100 mL)을 사용하여 4 N로 희석시키고, 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각에 따라, 백색 침전물을 여과 제거하고, 그 후 그 여액을 50 mL로 감소시키고, 물 100 mL로 희석시켰다. 고체 Na2CO3을 혼합물이 염기성이 될 때까지 첨가하고, CH2Cl2를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 헹구었다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 점성의 호박색 오일로서 1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-올을 수득하였다 (15.0 g, 수율 71％).
Figure 112006001754221-PCT00265
단계 4: 4-클로로-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘의 제조
THF (70 mL) 중 1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-올 (3.65 g, 17 mmol)과 4,6-디클로로-5-메틸 피리미딘 (2.83 g, 17 mmol)의 용액에 THF 중 1M 칼륨-t-부톡시드 (16 mL, 16 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1 v/v)를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘을 고체로서 수득하였다 (4.15 g, 71％). C15H2OClN502에 대한 정확한 질량 계산치 337.13, 실측치 338. 2 (MH+).
단계 5: 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘 (화합물 C27)의 제조
DMAA (30 mL) 중 4-클로로-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘 (756 mg, 2.24 mmol), 2-플루오로-4-메탄술포닐-페놀 (635 mg, 3.33 mmol) 및 나트륨 수소화물 (광물 오일 중 60％ 분산액, 232 mg, 5.81 mmol)의 혼합물을 2개의 20 mL 마이크로파 바이알에 분배하고, 이를 마이크로파의 조사하에 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 조질의 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C27을 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 75.5 mg, 5.6％).
Figure 112006001754221-PCT00266
실시예 11.12: 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-히드록시-에틸카르바모일)-메틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C31)의 제조
화합물 C31을 실시예 11.36에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (39 mg, 24％).
Figure 112006001754221-PCT00267
실시예 11.13: 4-[6-(5-요오도-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C34)의 제조
DMF 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.02 g, 3.25 mmol), 2-히드록시-5-요오도피리딘 및 탄산칼륨 (903 mg, 6.53 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 1 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C34를 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 177 mg, 9％).
Figure 112006001754221-PCT00268
실시예 11.14: 4-(6-{2-플루오로-4-[N-(2-이소프로폭시-에틸)-카르밤이미도일]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C36) 및 4-[6-(4-카르바모일-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C139)의 제조
단계 1: 4-[6-(2-플루오로-4-페닐술파닐카르본이미도일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Et20 (1 mL) 중 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (TFA 염, 109 mg, 0.21 mmol)과 티오펜올 (27 ㎕, 0.21 mmol)의 혼합물을 빙조내에서 HBr 분위기하에 30 분 동안 교반하였다. 조질의 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C27H29FN4O4S에 대한 정확한 질량 계산치 524.19, 실측치 525.3 (MH+).
단계 2: 4-(6-{2-플루오로-4-[N-(2-이소프로폭시-에틸)-카르밤이미도일]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C36) 및 4-[6-(4-카르바모일-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C139)의 제조
MeOH (2 mL) 중 4-[6-(2-플루오로-4-페닐술파닐카르본이미도일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (108.4 mg, 0.21 mmol)와 2-아미노에틸 이소프로필 에테르 (101 ㎕, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 추가의 2-아미노에틸 이소프로필 에테르 (2 mL, 16.3 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 70℃하에서 10 분 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C36을 고체로서 (TFA 염, 19.6 mg, 15％) 및 화합물 C139를 고체의 부산물로서 (TFA 염, 23.7 mg,21％) 수득하였다.
화합물 C36:
Figure 112006001754221-PCT00269
화합물 C36, C26H36FN5O6에 대한 정확한 질량 계산치 517.27, 실측치 518.5 (MH+) 및 화합물 C139에 대해, C21H25FN4O5에 대한 정확한 질량 계산치 432.18, 실측치 433.1 (MH+).
실시예 11.15: 4-[6-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C38)의 제조
DMSO 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (300 mg, 0.96 mmol), 2 (150 mg, 0.96 mmol) 및 탄산칼륨 (160 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 4 시간 동안 160℃에서 교반하였다. 혼합물을 HPLC를 통해 정제하여 화합물 C38을 고체로서 (200 mg, 48％) 및 화합물 C9를 부산물로서 수득하였다.
화합물 C38:
Figure 112006001754221-PCT00270
화합물 C9: C20H24FN3O4에 대한 정확한 질량 계산치 389.2, 실측치 390.3 (MH+)
실시예 11.16: 4-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘 (화합물 C40)의 제조
DMF 15 mL 중 4-클로로-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘 (1.51 g, 4.46 mmol), 탄산칼륨 (1.25 g, 9.03 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로페놀 (1.11 g, 5.82 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1 v/v)를 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C40을 오일로서 수득하였다 (1.05 g, 48％).
Figure 112006001754221-PCT00271
실시예 11.17: 4-[6-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C42)의 제조
DMSO 1.5 mL 중 4-[6-(5-요오도-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (TFA 염, 35.1 mg, 0.07 mmol), 나트륨 메탄술피네이트 (21.4 mg, 0.21 mmol), 구리(I) 트리플루오로메탄풀포네이트 벤젠 착체 (3.5 mg, 0.007 mmol) 및 N,N'-디메틸-에탄-1,2-디아민의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 30 분 동안 160℃에서 가열하엿다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C42를 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 11.5 mg, 30％).
Figure 112006001754221-PCT00272
실시예 11.18: 4-{6-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C43)의 제조
메틸렌 클로라이드 중 4-{6-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (TFA 염, 87 mg, 0.152 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 요오디드 (300 ㎕, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, HPLC로 정제하여 화합물 C43을 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 40.6 mg, 48％).
Figure 112006001754221-PCT00273
실시예 11.19: 4-[5-시클로프로필-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C44)의 제조
단계 1: 4-(6-클로로-5-시클로프로필-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
무수 THF 중 4,6-디클로로-5-시클로프로필-피리미딘 (700 mg, 3.70 mmol)과 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르(636.6 mg, 3.70 mmol)의 용액에 질소하 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1M 용액, 4.45 mL)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 4-(6-클로로-5-시클로프로필-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.927 g, 73.7％)를 무색 오일로서 수득하였다. C16H22ClN3O3에 대한 정확한 질량 계산치 339.13, 실측치 340.3 (MH+).
단계 2: 4-[5-시클로프로필-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C44)의 제조
4-(6-클로로-5-시클로프로필-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (200 mg, 0.588 mmol), 2-플루오로-4-메탄술포닐-페놀 (168 mg, 0.883 mmol) 및 나트륨 수소화물 (광물 오일 중 60％ 분산액, 53 mg, 1.325 mmol)을 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 질소하에 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 마이크로파의 조사하에 1 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 조물질을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 농축하고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 C44를 오일로서 수득하였다 (51 mg, 14.3％).
Figure 112006001754221-PCT00274
실시예 11.20: 4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C46)의 제조
화합물 C10의 제조에 대한 실시예 11.4에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 화합물 C46을 황갈색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 27.0 mg, 30％).
Figure 112006001754221-PCT00275
실시예 11.21: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-헥산-1-온 (화합물 C121)의 제조
4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 (42 mg, O.1 mmol), 5-메틸-헥산산 (0.12 mmol, 1.2 당량), HATU (0.12 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (0.2 mmol, 2 당량)을 DMF (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조물질을 여과한 다음, 정제용-LCMS 5-95％를 통해 정제하여 화합물 C121를 백색 분말로서 수득하였다 (28.2 mg, 57％). C24H32FN305S에 대한 정확한 질량 계산치 493.2, 실측치 LCMS (ESI) m/z 494.5 (MH+).
실시예 11.22: 4-{6-[6-(2-메톡시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C56)의 제조
THF 1 mL 중 화합물 C12 (15 mg, 0.0324 mmol)의 용액에 나트륨 수소화물 분산액 (8 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후에, 요오드화메틸 (20 ㎕, 0.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt/헥산)로 정제하여 화합물 C56을 백색 고체로서 수득하였다 (10.1 mg, 65％).
Figure 112006001754221-PCT00276
실시예 11.23: 1-(2,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논 (화합물 C60)의 제조
화합물 C60을 실시예 11.7에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 이를 오일로서 수득하였다 (35.9 mg, 64％). C27H30FN3O7S에 대한 정확한 질량 계산치 559.2, 실측치 LCMS(ESI) m/z 560.4 (MH+).
실시예 11.24: 4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C65)의 제조
DMF 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.03 g, 3.27 mmol), 6-클로로-2-메틸-피리딘-3-올 (470 mg, 3.27 mmol) 및 탄산칼륨 (903 mg, 6.53 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 정제하여 화합물 C65를 백색 고체로서 수득하였다 (0.975 g, 71％).
Figure 112006001754221-PCT00277
실시예 11.25: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온 (화합물 C78)의 제조
화합물 C78을 실시예 11.7에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 이를 오일로서 수득하였다 (26 mg, 54％). C23H30FN3O5S에 대한 정확한 질량 계산치 479.2, 실측치 LCMS (ESI) m/z 480.4 (MH+).
실시예 11.26: 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논 (화합물 C22)의 제조
화합물 C22를 실시예 11.7에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006001754221-PCT00278
실시예 11.27: 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-플루오로-페닐)-에타논 (화합물 C16)의 제조
화합물 C16을 실시예 11.7에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하고, 이를 정제용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006001754221-PCT00279
실시예 11.28: 4-(6-{2-플루오로-4-[(2-이소프로폭시-에틸카르바모일)-메틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C101)의 제조
화합물 C101을 실시예 11.36에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (30 mg, 20％).
Figure 112006001754221-PCT00280
실시예 11.29: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C113)의 제조
화합물 C113을 실시예 11.36에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (25 mg, 83％).
Figure 112006001754221-PCT00281
실시예 11.30: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온 (화합물 C115)의 제조
화합물 C115를 실시예 11.21에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 분말로서 수득하였다 (27.1 mg, 60％). C21H26FN3O5S에 대한 정확한 질량 계산치 451.2, 실측치 452.2 (MH+).
실시예 11.31: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온 (화합물 C116)의 제조
화합물 C116을 실시예 11.21에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 백색 분말로서 수득하였다 (29.9 mg, 64％). C22H28FN3O5S에 대한 정확한 질량 계산치 465.2, 실측치 466.4 (MH+).
실시예 11.32: 4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C117)의 제조
DMF (11 mL) 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.0 g, 3.19 mmol), 2,4-디플루오로-페놀 (585 mg, 4.5 mmol) 및 탄산칼륨 (882 mg, 6.38 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 80 분 동안 150℃에서 가열하였다. 조질의 혼합물을 진공하에 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 C117을 베이지색 고체로서 수득하였다 (890 mg, 69％).
Figure 112006001754221-PCT00282
실시예 11.33: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온 (화합물 C119)의 제조
화합물 C119를 실시예 11.21에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 분말로서 수득하였다 (28.5 mg, 61％). C22H28FN3O5S에 대한 정확한 질량 계산치 465.2, 실측치 466.4 (MH+).
실시예 11.34: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-1-온 (화합물 C120)의 제조
화합물 C120을 실시예 11.21에 기재된 바와 유사한 방식으로 오일로서 수득하였다 (33.3 mg, 69％). C23H30FN3O5S에 대한 정확한 질량 계산치 479.2, 실측치 LCMS (ESI) m/z 480.4 (MH+).
실시예 11.35: 4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부티르산 (화합물 C51)의 제조
화합물 C51을 실시예 11.21에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 분말로서 수득하였다 (11.9 mg, 25％). C21H24FN3O7S에 대한 정확한 질량 계산치 481.1, 실측치 LCMS (ESI) m/z 482.2 (MH+).
실시예 11.36: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C122)의 제조
DMF (5 mL) 중 4-[6-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (150 mg, 0.346 mmol), 2-메톡시-에틸아민 (31 mg, 0.41 mmol), HATU (157 mg, 0.42 mmol) 및 트리에틸 아민 (70 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC를 통해 정제하여 화합물 C122를 고체로서 수득하였다 (115 mg, 68％).
Figure 112006001754221-PCT00283
실시예 11.37: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C127)의 제조
단계 1: 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
DMF 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.0098 g, 3.2 mmol), 탄산칼륨 (889.5 mg, 6.43 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로페놀 (458 ㎕, 4.18 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 황갈색 고체의 TFA 염으로서 수득하였다 (화합물 C130, 741 mg, 39％).
C20H23BrFN3O4에 대한 정확한 질량 계산치 467.09, 실측치 468.3 (MH+).
단계 2: 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C127)의 제조
DMSO 10 mL 중 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (741 mg, 1.27 mmol), 나트륨 메탄 술피네이트 (288.4 mg, 2.82 mmol) 및 N,N'-디메틸-에틸렌 디아민 (28 mg, 0.317 mmol) 및 구리(I) 트리플루오로메탄 술포네이트 벤젠 착체 (95.6 mg, 0.190 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 30 분 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C127을 백색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 327.1 mg, 44％).
Figure 112006001754221-PCT00284
실시예 11.38: 4-{6-[2-플루오로-4-(메톡시-메틸-카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C132)의 제조
화합물 C132를 실시예 11.36에 기재된 바와 유사한 방식으로 오일로서 수득하였다 (40 mg, 85％).
Figure 112006001754221-PCT00285
실시예 11.39: 1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-1-온 (화합물 C133)의 제조
화합물 C132를 실시예 11.21에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하고, 이를 백색 분말로서 수득하였다 (30.5 mg, 65％). C21H26FN3O6S에 대한 정확한 질량 계산치 467.1, 실측치 LCMS (ESI) m/z 468.2 (MH+).
실시예 11.40: 4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C134)의 제조
DMF (15 mL) 중 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C130, 1.14 g, 2.4 mmol), 아연 시아니드 (290 mg, 2.42 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (281 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징시키고, 마이크로파의 조사하에 180℃에서 8 분 동안 가열하였다. 조질의 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C134를 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 318 mg, 27％).
Figure 112006001754221-PCT00286
실시예 11.41: 4-[5-(5-아미노메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C135)의 제조
컨덴서 및 N2 유입구가 장착된 1OO mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1 g, 2mmol), ZnCl2 (30 mg, 0.2 mmol), 1,3-디아미노-프로판-2-올 (180 mg, 2 mmol) 및 클로로벤젠 (20 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 이를 실온으로 냉각 저하시킨 다음, 반응물을 H2O로 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 C135를 수득하였다.
Figure 112006001754221-PCT00287
실시예 11.42: 4-{6-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C136)의 제조
화합물 C10의 제조에 대한 실시예 11.4에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 화합물 C136을 황갈색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 167.8 mg, 65％).
Figure 112006001754221-PCT00288
실시예 11.43: 4-{6-[6-(3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C137)의 제조
화합물 C10의 제조에 대한 실시예 11.4에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 화합물 C137을 오일로서 수득하였다 (TFA 염, 54.4 mg, 58％).
Figure 112006001754221-PCT00289
실시예 11.44: 4-[6-(6-벤질아미노-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C138)의 제조
화합물 C10의 제조에 대한 실시예 11.4에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 화합물 C138을 오일로서 수득하였다 (TFA 염, 80.8 mg, 61％).
Figure 112006001754221-PCT00290
실시예 11.45: 2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논 (화합물 C61)의 제조
화합물 C61을 실시예 11.7에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006001754221-PCT00291
실시예 11.46: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸아미노)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C140)의 제조
화합물 C140을 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 오렌지색 오일로서 수득하였다 (화합물 A95) (54 mg,55％).
Figure 112006001754221-PCT00292
실시예 11.47: 4-(6-{2-플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C141)의 제조
화합물 C141을 실시예 9.71에 기재된 바와 유사한 방식으로 황갈색 고체로서 수득하였다 (62 mg, 63％).
Figure 112006001754221-PCT00293
실시예 11.48: 4-(6-{6-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일옥시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C142)의 제조
화합물 C10의 제조에 대한 실시예 11.4에 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여, 화합물 C142를 오일로서 수득하였다 (TFA 염, 54.1 mg, 50％).
Figure 112006001754221-PCT00294
실시예 11.49: 4-[6-(2-플루오로-4-히드록시카르바모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C143)의 제조
화합물 C143을 실시예 11.36에 기재된 바와 유사한 방식으로 오일로서 수득하였다 (66 mg, 80％). C21H25FN4O6에 대한 정확한 질량 계산치 448.2, 실측치 449.3 (MH+).
실시예 11.50: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C144)의 제조
화합물 C144를 실시예 11.36에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (30 mg,58％).
Figure 112006001754221-PCT00295
실시예 11.51: 4-{6-[2-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C145)의 제조
화합물 C145를 실시예 11.36에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 수득하였다 (29 mg,53％).
Figure 112006001754221-PCT00296
실시예 11.52: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C146)의 제조
단계 1: (3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
MeOH (150 mL) 중 (3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아세트산 (20 g, 117.5 mmol)의 용액에 H2SO4 (3 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고 2 시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 5 g을 부분씩 첨가하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 에테르 (200 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 층을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 에테르 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적 화합물을 오일로서 수득하였다 (19.9 g, 92％). 조질의 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006001754221-PCT00297
단계 2: (4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 제조
DMF (50 mL) 중 (3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (15 g,, 54.3 mmol)와 벤질 브로마이드 (9.28 g, 54.3 mmol)의 용액에 K2CO3 (7.24 g, 54.3 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2 시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (150 mL)에 부었다. 유기 화합물을 에테르 (150 mL)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 추출하였다. 에테르 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 목적 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (12.9 g, 87.9％). 조질의 화합물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006001754221-PCT00298
단계 3: 2-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-에탄올의 제조
에테르 (150 mL) 중 (4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (7.1 g, 25.7 mmol)의 용액에 LAH (1.07 g, 28.3 mmol)를 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 동일 온도에서 교반하여다. 반응물을 H2O (5 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 고체 물질을 여과 수거하고, 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 에테르를 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.2 g, 82％). 조질의 화합물을 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112006001754221-PCT00299
단계 4: 1-벤질옥시-4-(2-브로모-에틸)-2-플루오로-벤젠의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중 2-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-에탄올 (1.0 g, 4.0 mmol)과 CBr4 (1.5 g, 4.5 mmol)의 용액에 PPh3 (1.2 g, 4.5 mmol)을 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상기 동일 온도에서 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 에테르 (10 mmol) 중에 교반하였다. 주로 트리페닐포스핀 옥시드인 고체를 여과 제거하고, 그 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 정제하여 목적 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (1.15 g, 93.5％).
Figure 112006001754221-PCT00300
단계 5: 2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페놀의 제조
DMF (5 mL) 중 1-벤질옥시-4-(2-브로모-에틸)-2-플루오로-벤젠 (1.0 g, 3.2 mmol)과 모르폴린 (278 mg, 3.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (432 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 6 시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O (50 mL)에 부었다. 유기 화합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 층을 진공하에 농축하고, 메탄올 (50 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 Pd/C (20 mg)로 처리하고, H2 (1 atm)하에 3 시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 목적 화합물을 백색 오일로서 수득하였다 (790 mg, 93％). 조질의 화합물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006001754221-PCT00301
단계 6: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C146)의 제조
DMF (5 mL) 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (270 mg, 0.84 mmol)와 2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페놀 (225 mg, 0.84 mmol)의 용액에 K2CO3 (137 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 150℃에서 조사시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, SiO2 상에서 정제하여 화합물 C146을 백색 고체로서 수득하였다 (380 mg, 90％).
Figure 112006001754221-PCT00302
실시예 11.53: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C147)의 제조
단계 1: 1-벤질옥시-2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-벤젠의 제조
MeOH (150 mL) 중 1-벤질옥시-4-(2-브로모-에틸)-2-플루오로-벤젠 (1.9 g, 6.25 mmol)의 용액에 NaSCH3 (439 mg, 6.25 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 5 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, mCPBA (2.7 g, 15.6 mmol)를 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르 (20 mL)로 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 에테르 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 정제하여 목적 화합물을 황색빛 결정으로서 수득하였다 (1.92 g, 89.6％).
Figure 112006001754221-PCT00303
단계 2: 2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페놀의 제조
MeOH (25 mL) 중 1-벤질옥시-2-플루오로-4-(2-메틸술포닐-에틸)-벤젠 (1.5 g, 4.87 mmol)의 용액에 Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2하에 (1 atm) 3 시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 그 여액을 진공하에 농축하여 목적 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다 (981 mg, 92.4％). 조질의 화합물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006001754221-PCT00304
단계 3: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C147)의 제조
DMF (5 mL) 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (270 mg, 0.84 mmol)와 2-플루오로-4-(2,2-메틸술포닐-에틸)-페놀 (218 mg, 0.84 mmol)의 용액에 K2CO3 (137 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 150℃에서 조사시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, SiO2 상에서 정제하여 화합물 C147을 백색 고체로서 수득하였다 (286 mg, 68％).
Figure 112006001754221-PCT00305
실시예 11.54: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C148)의 제조
단계 1: 4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-플루오로-페놀의 제조
CH2Cl2 (150 mL)과 TBDMS-Cl (5.6 g, 37.4 mmol) 중 2-(4-벤질옥시-3-플루오로-페닐)-에탄올 (9.2 g, 37.4 mmol)의 용액에 Et3N (5.2 mmol, 37.4 mmol)을 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 상기와 동일한 온도에서 교반하였다. 반응물을 H2O (150 mL)로 세척하였다. CH2Cl2를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. MeOH (100 mL) 중 잔류물의 용액에 Pd/C (150 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2 (1 atm)하에서 5 시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 그 여액을 진공하에 농축하여 목적 화합물을 회색빛 고체로서 수득하였다 (8.9 g, 88.3％). 조질의 화합물을 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112006001754221-PCT00306
단계 2: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C148)의 제조
DMF (5 mL) 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (270 mg, 0.84 mmol)와 4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-플루오로-페놀 (279 mg, 0.84 mmol)의 용액에 K2CO3 (137 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 1 시간 동안 150℃에서 조사시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, THF 중 1.0 M TBAF (0.9 mL)로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 H2O (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, SiO2 상에서 정제하여 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (321 mg, 89％).
Figure 112006001754221-PCT00307
실시예 11.55: 4-[6-(4-카르복시메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C149)의 제조
디메틸아세트아미드 (18 mL) 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.6 g, 5.32 mmol), (3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아세트산 (1.8 g, 10.64 mmol) 및 나트륨 수소화물 (638 mg, 26.61 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C149를 백색 고체로서 수득하였다 (3.4 g, 48％).
Figure 112006001754221-PCT00308
실시예 11.56: 4-[6-(4-디메틸카르바모일메틸-2-플루오로-페녹시)5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C150)의 제조
DMF (4 mL) 중 4-[6-(4-카르복시메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (150 mg, 0.335 mmol) 및 HATU (178 mg, 0.469 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 디메틸아민 (235 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 C150을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 25％).
Figure 112006001754221-PCT00309
실시예 11.57: 4-[6-(2-플루오로-4-술파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C151)의 제조
테트라히드로푸란 5 mL 중 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (475 mg, 1.01 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬을 첨가하였다. 30 분 동안 -78℃에서 교반한 후에, 황 디옥시드를 상기 용액을 통해 10 분 동안 격렬하게 버블링시켰다. 이 용액을 실온으로 가온시키고, 회전 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 2 mL 중에 용해시키고, 헥산을 백색 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켰다 (백색 고체, 265 mg). 상기 백색 고체를 메틸렌 클로라이드 15 mL 중에 용해시키고, 술푸릴 클로라이드 (100 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을 디옥산 1 mL 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 수산화암모늄 5 mL (28 내지 30％ NH3)를 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 C151을 백색 고체로서 수득하였다 (46.7 mg, 10％).
Figure 112006001754221-PCT00310
실시예 11.58: 4-[6-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C152)의 제조
메틸렌 클로라이드 3 mL 중 화합물 C151 (33.5 mg, 0.0715 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (30 ㎕, 0.215 mmol) 및 프로피온산 무수물 (27.7 ㎕, 0.215 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 22 시간 동안 교반한 후에, 용액을 농축하고 HPLC로 정제하였다. 중간체를 함유하는 분획을 농축하고, 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2 mL 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (6.9 mg, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용액을 농축하고, 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 동결건조시켜 화합물 C152를 백색 고체로서 수득하였다 (34.0 mg,87％).
Figure 112006001754221-PCT00311
실시예 11.59: 4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C153)의 제조
4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-트리메틸실라닐에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (10 mg, 0.018 mmol)를 THF (0.60 mL)와 MeOH (0.30 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (0.036 mL, 0.036 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙초산 (0.0041 mL, 0.072 mmol)을 첨가하여 pH 5를 얻은 다음, 용매를 진공하에 증발시켜 화합물 C153을 조질의 고체 (11 mg)로서 수득하였다 (이는 2 mol 당량의 AcONa를 함유하고, 순도가 80％임 (LCMS)). C22H24FN3O6S에 대해 계산된 LRMS: 477.14. 실측치: 478.3 (M+H)+.
실시예 11.60: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-포스포노옥시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C154)의 제조
디클로로에탄 (5 mL) 중 4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 0.23 mmol)과 염화옥시인 (0.105 mL, 1.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 반응물을 물로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 C154를 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 33％).
Figure 112006001754221-PCT00312
실시예 11.61: 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(2-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물C 156)의 제조
화합물 C156을 실시예 11.56에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (200 mg, 77％). C27H35FN4O7S에 대한 정확한 질량 계산치 578.65, 실측치 579.4 (MH+).
실시예 11.62: 4-[6-(4-카르바모일메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C157)의 제조
화합물 C157을 실시예 11.56에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (80 mg, 40％). C22H27FN4O5에 대한 정확한 질량 계산치 446.47, 실측치 447.6 (MH+).
실시예 11.63: 4-[6-(2-플루오로-4-{[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C158)의 제조
화합물 C158을 실시예 11.56에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (230 mg, 97％). C27H35FN4O6에 대한 정확한 질량 계산치 530.59, 실측치 531.5 (MH+).
실시예 11.64: 4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C166)의 제조
화합물 C166을 실시예 11.56에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (150 mg, 62％). C27H35FN4O5에 대한 정확한 질량 계산치 530.59, 실측치 531.3 (MH+).
실시예 11.65: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C167)의 제조
화합물 C167을 실시예 11.56에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (90 mg, 38％). C26H33FN4O6에 대한 정확한 질량 계산치 516.56, 실측치 517.4 (MH+).
실시예 11.66: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C168)의 제조
알킬화의 일반적인 프로토콜
DMF (4 mL) 중 4-{6-[4-(2-브로모-에틸)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (30.0 mg, 0.44 mmol)와 나트륨 수소화물 (11.0 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이미다졸 (200 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고, HPLC로 정제하여 화합물 C168을 백색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 15％).
Figure 112006001754221-PCT00313
실시예 11.67: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C169)의 제조
화합물 C169를 실시예 11.66에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (105 mg, 54％). C24H29FN6O4에 대한 정확한 질량 계산치 484.52, 실측치 485.4 (MH+).
실시예 11.68: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 (R)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (화합물 C177)의 제조
THF 1 mL 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (54.8 mg, 0.338 mmol)의 용액에 (R)-(+)-3-히드록시테트라히드로푸란 (32 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후에, 트리에틸아민 1 mL, THF 1 mL 및 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 (70 mg, 0.166 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 48 시간 동안 교반하고, HPLC로 정제하여 화합물 C177을 백색 고체로서 수득하였다 (35.3 mg, 42％).
Figure 112006001754221-PCT00314
실시예 11.69: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 (S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (화합물 C176)의 제조
화합물 C176을 실시예 11.68에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (40. 8 mg, 46％).
Figure 112006001754221-PCT00315
실시예 11.70: 4-{6-[2-플루오로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C181)의 제조
THF 4 mL와 H2O 0.4 mL 중 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (184 mg, 0.393 mmol), 6-메톡시피리딘-3-보론산 (67.3, 0.396 mmol), 탄산칼륨 (164 mg, 1.24 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (20 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 1 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C181을 무색 오일로서 제조하였다 (TFA 염, 186 mg,78％).
Figure 112006001754221-PCT00316
실시예 11.71: 4-[5-브로모-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C155)의 제조
아세트산 (10 mL) 중의 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.02 g, 2.25 mmol)와 NBS (601 mg, 3.38 mmol)를 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC를 통해 정제하여 화합물 C155를 고체로서 수득하였다 (685 mg, 50％).
Figure 112006001754221-PCT00317
실시예 11.72: 4-[6-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C179)의 제조
화합물 C179을 실시예 11.15에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (60 mg,67％).
Figure 112006001754221-PCT00318
실시예 11.73: 4-[6-(2-아미노-4-에탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C178)의 제조
화합물 C178을 실시예 11.15에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (66 mg, 69％).
Figure 112006001754221-PCT00319
실시예 11.74: 4-[5-메틸-6-(4-술포-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C185)의 제조
화합물 C185를 실시예 11.15에 기재된 바와 유사한 방식으로 고체로서 제조하였다 (21 mg, 23％).
Figure 112006001754221-PCT00320
실시예 11.75: 4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C184)의 제조
DMSO 2 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (147 mg, 0.47 mmol), 2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페놀 (0.47 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (0.75 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 150℃에서 40 분 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C184를 황색 오일로서 수득하였다 (273 mg, 96％).
Figure 112006001754221-PCT00321
실시예 11.76: 3-tert-부톡시-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온 (화합물 C161)의 제조
DMF 2 mL 중 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 (76 mg, 0.2 mmol), 3-tert-부톡시-프로피온산 (0.26 mmol, 1.3 당량), HATU (0.26 mmol, 1.3 당량) 및 트리에틸아민 (0.4 mmol, 2 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C161을 백색 고체로서 수득하였다 (88 mg, 86％).
Figure 112006001754221-PCT00322
실시예 11.77: 2-에톡시-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논 (화합물 C163)의 제조
THF 2 mL 중 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 (76 mg, 0.2 mmol), 2-에톡시아세트산 (0.26 mmol, 1.3 당량), HATU (0.26 mmol, 1.3 당량) 및 TEA (0.4 mmol, 2 당량)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C163을 백색 고체로서 수득하였다 (55 mg, 59％).
Figure 112006001754221-PCT00323
실시예 11.78: {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(테트라히드로-푸란-2-일)-메타논 (화합물 C164)의 제조
THF 2 mL 중 4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘 (76 mg, 0.2 mmol), 테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (0.26 mmol, 1.3 당량), HATU (0.26 mmol, 1.3 당량) 및 TEA (0.4 mmol, 2 당량)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C164를 황색 고체로서 수득하였다 (78 mg, 81％).
Figure 112006001754221-PCT00324
실시예 11.79: (S)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-2-메틸아미노-부탄-1-온 (화합물 C165)의 제조
화합물 C165를 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 수득하였다 (7 mg, 7％). C23H31FN4O5S에 대한 정확한 질량 계산치 494.2, 실측치 495.5 (MH+).
실시예 11.80: (S)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-히드록시-부탄-1-온 (화합물 C171)의 제조
화합물 C171를 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (31 mg, 33％). C21H26FN3O6S에 대한 정확한 질량 계산치 467.2, 실측치 468.6 (MH+).
실시예 11.81: (R)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-2-메틸아미노-부탄-1-온 (화합물 C170)의 제조
화합물 C170을 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 수득하였다 (16 mg, 16％). C23H31FN4O5S에 대한 정확한 질량 계산치 494.2, 실측치 495.5 (MH+).
실시예 11.82: (R)-N-(1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-아세트아미드 (화합물 C172)의 제조
화합물 C172를 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (83 mg, 80％).
Figure 112006001754221-PCT00325
실시예 11.83: (S)-N-(1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-아세트아미드 (화합물 C173)의 제조
화합물 C173을 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (89 mg, 80％).
Figure 112006001754221-PCT00326
실시예 11.84: (R)-N-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드 (화합물 C174)의 제조
화합물 C174를 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (84 mg, 85％).
Figure 112006001754221-PCT00327
실시예 11.85: (S)-N-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드 (화합물 C175)의 제조
화합물 C175를 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (81 mg, 82％).
Figure 112006001754221-PCT00328
실시예 11.86: 3-아미노-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-1-온 (화합물 C182)의 제조
화합물 C182를 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (3 mg, 3％). C23H31FN4O5S에 대한 정확한 질량 계산치 494.2, 실측치 495.5 (MH+).
실시예 11.87: (1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 C180)의 제조
화합물 C180을 실시예 11.78에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 수득하였다 (143 mg, 88％). C27H37FN4O7S에 대한 정확한 질량 계산치 580.2, 실측치 581.4 (MH+).
실시예 11.88: 2-아미노-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온 (화합물 C183)의 제조
디옥산 중 4M HCl (1.5 mL) 중의 화합물 C180 (68 mg, 0.12 mmol)과 디옥산 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 C183을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 86％).
Figure 112006001754221-PCT00329
실시예 11.89: 4-[6-(3-플루오로-비페닐-4-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C236)의 제조
화합물 C236을 실시예 11.70에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (51 mg, 55％).
Figure 112006001754221-PCT00330
실시예 11.90: 4-[6-(2-플루오로-4-피리딘-3-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C237)의 제조
화합물 C237을 실시예 11.70에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 12％).
Figure 112006001754221-PCT00331
실시예 11.91: 4-[6-(2-플루오로-4-피리딘-4-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C235)의 제조
화합물 C235를 실시예 11.70에 기재된 바와 유사한 방식으로 황색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 14％).
Figure 112006001754221-PCT00332
실시예 11.92: 4-[6-(2-플루오로-4-티오펜-3-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C239)의 제조
화합물 C239를 실시예 11.70에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (29 mg, 31％).
Figure 112006001754221-PCT00333
실시예 11.93: 4-[6-(2-플루오로-4-피리미딘-5-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C238)의 제조
화합물 C238을 실시예 11.70에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (10 mg, 11％). C24H26FN5O4에 대한 정확한 질량 계산치 467.2, 실측치 468.6.
실시예 11.94: 4-{6-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C234)의 제조
화합물 C234를 실시예 11.70에 기재된 바와 유사한 방식으로 백색 고체로서 제조하였다 (TFA 염, 192 mg, 71％).
Figure 112006001754221-PCT00334
실시예 11.95: 4-[6-(4-에티닐-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 C240)의 제조
Pd(II)(PhCN)2Cl2 (15 mg, 0.039 mmol) 및 CuI (9 mg, 0.047 mmol)을 무수 디옥산 (3 mL) 중에 용해시키고, 헥산 중 10 wt％ P(t-Bu)3 (0.200 mL, 13.6 mg, 0.067 mmol), NH(i-Pr)2 (0.085 mL, 0.60 mmol), 4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (243 mg, 0.50 mmol) 및 TMS-아세틸렌 (0.083 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉하고, 질소로 퍼징하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석시키고, 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 23℃에서 증발시켜 암색 오일을 수득하고, 이를 THF (3.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 1.0N NaOH (0.75 mL, 0.75 mmol)를 첨가하고, 5 분 후에 빙초산 (0.086 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 실리카 (2.4 g)를 첨가한 후에, 용매를 진공하 25℃에서 증발시켜 고체를 얻고, 이를 막자와 막자사발로 분쇄하였다. 이 조질의 생성물을 실리카 상에 흡수시키고, 헥산-EtOAc (82:18)에 이어 헥산-EtOAc (75:25, v/v)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 C240을 수지로서 수득하였다 (67 mg, 2 단계에 걸쳐 32％).
Figure 112006001754221-PCT00335
실시예 12
본 발명의 화합물의 합성
실시예 12.1: 4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 D1)의 제조
DMF 2 mL 중 4-{[(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-시클로프로필-아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.5 mmol), 탄산칼륨 (208 mg, 1.5 mmol) 및 2-플루오로-4-메탄술포닐-페놀 (95 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파의 조사하에 160℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 D1을 황색 고체로서 수득하였다 (93 mg, 35％).
Figure 112006001754221-PCT00336
실시예 12.2: 4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 D2)의 제조
THF 2 mL 중 시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-피페리딘-4-일메틸-아민 (65 mg, 0.15 mmol)과 트리에틸아민 (23 mg, 0.225 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 이소프로필 클로로포르메이트 (0.225 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공하에 건조시켜 화합물 D2를 황색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 83％).
Figure 112006001754221-PCT00337
실시예 13
본 발명의 화합물의 합성
실시예 13.1: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 E1)의 제조
단계 1: 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
나트륨 t-부톡시드 (THF 중 1M, 8.3 mL, 8.3 mmol)를 함유한 THF 15 mL 중 4-머캅토-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5352 g, 7.06 mmol)와 4,6-디클로로-5-메틸-피리미딘 (1.1512 g, 7.06 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 5 분 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 및 H2O로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색빛 고체로서 수득하였다 (2.3469 g, 97％). C15H22ClN3O2S 343.11에 대한 정확한 질량 계산치, 실측치 344.1 (MH+).
단계 2: 4-클로로-5-메틸-6-(피페리딘-4-일술파닐)-피리미딘의 제조
디옥산 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.3469 g, 6.82 mmol)와 4M HCl 40 mL의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 4-클로로-5-메틸-6-(피페리딘-4-일술파닐)-피리미딘을 황색빛 고체로서 수득하였다 (1.8985 g, 99％). C10H14ClN3S에 대한 정확한 질량 계산치 243.06, 실측치 244.1 (MH+).
단계 3: 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
CH3CN 50 mL 중 4-클로로-5-메틸-6-(피페리딘-4-일술파닐)-피리미딘 (HCl 염, 1.8985 g, 6.77 mmol)와 트리에틸아민 (2.825 mL, 0.02 mol)의 혼합물을 실온하에 교반하였다. 15 분 후에, 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1M, 8.13 mL, 8.13 mmol)를 0℃하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온하에 교반하였다. 3 시간 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 황색빛 오일로서 수득하였다 (1.9143 g, 85％). C14H20ClN3O2S에 대한 정확한 질량 계산치 329.1, 실측치 330.3 (MH+).
단계 4: 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (화합물 E1)의 제조
1,4-디옥산 15 mL 중 4-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.2234 g, 3.7 mmol), 2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아민 (702 mg, 3.7 mmol), 팔라듐 아세테이트 (84.3 mg, 0.37 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (11 mg, 0.037 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (891.8 mg, 9.28 mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 2 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물 E1를 황갈색 고체로서 수득하였다 (TFA 염, 601.1 mg, 27％).
Figure 112006001754221-PCT00338
실시예 14
흑색소포에서 RUP3 투여 반응에 대한 프로토콜
흑색소포를 문헌[Potenza, M. N. and Lerner, M. R., in Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1992]에 보고된 바와 같은 배양물에 보관하고, 전기천공법을 이용하여 RUP3 발현 벡터 (pCMV)로 형질감염시켰다. 전기천공 후에, 형질감염된 세포를 분석을 위해 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 그후, 상기 세포를 48 시간 동안 성장시켜 전기천공법으로부터 회복시키고 최대 수용체 발현 수준을 수득하였다.
분석일에, 세포 상의 성장 배지를 1O nM 멜라토닌을 함유하는 혈청 무함유 완충액으로 대체하였다. 멜라토닌은 흑색소포 내의 내인성 Gi-커플링된 GPCR을 통해 작용하여 세포내 cAMP 수준을 저하시킨다. 저하된 cAMP 수준에 대한 반응으로, 흑색소포는 세포 중앙에 그들의 안료를 편재시킨다. 이것의 알짜 효과는 웰 내의 세포 단일층의 흡광도 판독에 있어서 600 내지 650 nM에서 측정했을 때 유의한 감소를 나타낸다는 것이다.
멜라토닌 중에 1 시간 인큐베이션한 후에, 세포에서 안료가 완전 응집되었다. 이 시점에서, 기저 흡광도 판독을 수집하였다. 이어서, 일련의 시험 화합물의 희석물을 플레이트에 첨가하고, RUP3 생산을 자극하는 화합물은 세포내 cAMP 수준을 증가시킨다. 이렇게 증가된 cAMP 수준에 대한 반응에서, 흑색소포는 세포 주변에 그 안료를 다시 편재시킨다. 1 시간 후에, 자극된 세포에서 안료가 완전히 분산된다. 분산 상태의 세포 단일층은 600 내지 650 nm 범위에서 보다 많은 빛을 흡수한다. 기저 판독과 비교하여 측정된 흡광도 증가는 수용체 자극 정도를 정량화하고 투여량-반응 곡선을 도시하게 한다.
상기 실시예의 화합물을 흑색소포 검사법으로 스크리닝하였다. 대표 화합물 및 그들의 상응하는 EC50 값을 하기 표 8에 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00339
실시예의 다른 화합물은 막 시클라제 분석법에서 EC50 활성이 약 10 μM 미만이다.
실시예 15
음식물 섭취 연구
체중이 350 g 내지 400 g인 수컷 ZDF (Zucker diabetic fatty) 래트에게 RUP3 수용체에 대한 유사체를 나타내는 2개의 구조적 분기된 화학형을 독립적으로 투여하였다. 3 ml/kg의 부피에서 비히클 (100％ PEG 400), 제1 화합물 (30 mg/kg, 100 mg/kg) 또는 제2 화합물 (10 mg/kg, 30 mg/kg)을 매일 경구 위관영양법을 통해 매일 래트에게 투여하였다. 체중 및 음식물 섭취를 매일 모니터링하고 기록하였다. 하기 나타낸 표는 투여 제7일 및 제14일 후에 취한 체중 (g) 및 누적 음식물 섭취량 (g)을 나타낸다.
Figure 112006001754221-PCT00340
당업자들은 본원에 나타낸 예시적인 실시예에 대한 다양한 변형, 추가, 대체 및 변이가 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 만들어질 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내인 것으로 간주됨을 인지할 것이다. 상기 참조된 모든 문헌에는 인쇄 간행물, 및 가특허 출원 및 일반 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Arena Pharmaceuticals, Inc. Jones, Robert M. Semple, Graeme Xiong, Yifeng Shin, Young-Jun Ren, Albert S. Calderon, Imelda Fioravanti, Beatriz Choi, Jin Sun Karoline Lehmann, Juerg Bruce, Marc A. <120> TRISUBSTITUTED ARYL AND HETEROARYL DERIVATIVES AS MODULATORS OF METABOLISM AND THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO <130> 69.WO1 <150> 60/487,370 <151> 2003-07-14 <150> 60/486,728 <151> 2003-07-11 <160> 7 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 1191 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 1 atgtacccat acgacgtccc agactacgct ggaagcttgg aatcatcttt ctcatttgga 60 gtgatccttg ctgtcctggc ctccctcatc attgctacta acacactagt ggctgtggct 120 gtgctgctgt tgatccacaa gaatgatggt gtcagtctct gcttcacctt gaatctggct 180 gtggctgaca ccttgattgg tgtggccatc tctggcctac tcacagacca gctctccagc 240 ccttctcggc ccacacagaa gaccctgtgc agcctgcgga tggcatttgt cacttcctcc 300 gcagctgcct ctgtcctcac ggtcatgctg atcacctttg acaggtacct tgccatcaag 360 cagcccttcc gctacttgaa gatcatgagt gggttcgtgg ccggggcctg cattgccggg 420 ctgtggttag tgtcttacct cattggcttc ctcccactcg gaatccccat gttccagcag 480 actgcctaca aagggcagtg cagcttcttt gctgtatttc accctcactt cgtgctgacc 540 ctctcctgcg ttggcttctt cccagccatg ctcctctttg tcttcttcta ctgcgacatg 600 ctcaagattg cctccatgca cagccagcag attcgaaaga tggaacatgc aggagccatg 660 gctggaggtt atcgatcccc acggactccc agcgacttca aagctctccg tactgtgtct 720 gttctcattg ggagctttgc tctatcctgg acccccttcc ttatcactgg cattgtgcag 780 gtggcctgcc aggagtgtca cctctaccta gtgctggaac ggtacctgtg gctgctcggc 840 gtgggcaact ccctgctcaa cccactcatc tatgcctatt ggcagaagga ggtgcgactg 900 cagctctacc acatggccct aggagtgaag aaggtgctca cctcattcct cctctttctc 960 tcggccagga attgtggccc agagaggccc agggaaagtt cctgtcacat cgtcactatc 1020 tccagctcag agtttgatgg cgaattcgga tccaagggca attctgcaga tatccagcac 1080 agtggcggcc gctcgagtct agagggcccg cggttcgaag gtaagcctat ccctaaccct 1140 ctcctcggtc tcgattctac gcgtaccggt catcatcacc atcaccattg a 1191 <210> 2 <211> 396 <212> PRT <213> Homo sapien <400> 2 Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Leu Glu Ser Ser 1 5 10 15 Phe Ser Phe Gly Val Ile Leu Ala Val Leu Ala Ser Leu Ile Ile Ala 20 25 30 Thr Asn Thr Leu Val Ala Val Ala Val Leu Leu Leu Ile His Lys Asn 35 40 45 Asp Gly Val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala Val Ala Asp Thr 50 55 60 Leu Ile Gly Val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp Gln Leu Ser Ser 65 70 75 80 Pro Ser Arg Pro Thr Gln Lys Thr Leu Cys Ser Leu Arg Met Ala Phe 85 90 95 Val Thr Ser Ser Ala Ala Ala Ser Val Leu Thr Val Met Leu Ile Thr 100 105 110 Phe Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Gln Pro Phe Arg Tyr Leu Lys Ile 115 120 125 Met Ser Gly Phe Val Ala Gly Ala Cys Ile Ala Gly Leu Trp Leu Val 130 135 140 Ser Tyr Leu Ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro Met Phe Gln Gln 145 150 155 160 Thr Ala Tyr Lys Gly Gln Cys Ser Phe Phe Ala Val Phe His Pro His 165 170 175 Phe Val Leu Thr Leu Ser Cys Val Gly Phe Phe Pro Ala Met Leu Leu 180 185 190 Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala Ser Met His Ser 195 200 205 Gln Gln Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met Ala Gly Gly Tyr 210 215 220 Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu Arg Thr Val Ser 225 230 235 240 Val Leu Ile Gly Ser Phe Ala Leu Ser Trp Thr Pro Phe Leu Ile Thr 245 250 255 Gly Ile Val Gln Val Ala Cys Gln Glu Cys His Leu Tyr Leu Val Leu 260 265 270 Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly Val Gly Asn Ser Leu Leu Asn Pro 275 280 285 Leu Ile Tyr Ala Tyr Trp Gln Lys Glu Val Arg Leu Gln Leu Tyr His 290 295 300 Met Ala Leu Gly Val Lys Lys Val Leu Thr Ser Phe Leu Leu Phe Leu 305 310 315 320 Ser Ala Arg Asn Cys Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu Ser Ser Cys His 325 330 335 Ile Val Thr Ile Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly Glu Phe Gly Ser Lys 340 345 350 Gly Asn Ser Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser Ser Leu Glu 355 360 365 Gly Pro Arg Phe Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu 370 375 380 Asp Ser Thr Arg Thr Gly His His His His His His 385 390 395 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Homo sapien Primer <400> 3 cattgccggg ctgtggttag tgtc 24 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Homo sapien Primer <400> 4 ggcatagatg agtgggttga gcag 24 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Rat Primer <400> 5 catgggccct gcaccttctt tg 22 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Rat Primer <400> 6 gctccggatg gctgatgata gtga 24 <210> 7 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 7 Arg Gly Pro Glu Arg Thr Arg Glu Ser Ala Tyr His Ile Val Thr Ile 1 5 10 15 Ser His Pro Glu Leu Asp Gly 20

Claims (125)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure 112006001754221-PCT00341
    상기 식 중,
    A 및 B는 각각 독립적으로 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3 알킬렌이고;
    D는 0, S, S(O), S(O)2, CR2R3 또는 N-R2이고;
    E는 N, C 또는 CR4이고;
    Figure 112006001754221-PCT00342
    는 E가 N 또는 CR4인 경우에는 단일 결합이거나, 또는 E가 C인 경우에는 이중 결합이고;
    V1은 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환되는 C1-3 알킬렌, 에티닐렌 및 C1-2 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 V1은 결합이고;
    V2는 C1-3 알킬, C1-4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1-3 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C3-6 시클로알킬렌 또는 C1-3 알킬렌이거나; 또는 V2는 결합이고;
    W는 NR5, O, S, S(O) 또는 S(O)2이거나; 또는 W는 존재하지 않고;
    Q는 NR6, O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
    X는 N 또는 CR7이고;
    Y는 N 또는 CR8이고;
    Z는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C4-8 디아실아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C2-6 디알킬술포닐아미노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬카르복스아 미드, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 히드록실, 히드록시카르밤이미도일, 히드록실아미노, 니트로 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 각각로 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬은 아미노로 임의 치환됨); 또는
    Z는 하기 화학식 A의 기를 나타내며,
    <화학식 A>
    Figure 112006001754221-PCT00343
    상기 식 중,
    R9는 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고;
    R10은 H, 니트로 또는 니트릴이고;
    Ar1은 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서, R11은 C1-5 아실, C1-6 아실술폰아미드, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미도일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4-7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 및 티올로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-5 아실, C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬 술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되며, 이때의 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환됨); 또는
    R11은 하기 화학식 B의 기이며,
    <화학식 B>
    Figure 112006001754221-PCT00344
    상기 식 중,
    "p" 및 "r"은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R16은 H, C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-6 알키닐, C2-8 디알킬아미노, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고;
    R12, R13, R14 및 R15는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 인접한 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 Ar1과 융합된 5-, 6- 또는 7-원의 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 상기 5-, 6- 또는 7-원의 기는 할로겐으로 임의 치환되고;
    R1, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-8 알킬, 아미노, 아릴, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, C1-8 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬-C1-3-헤테로알킬렌, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환됨); 또는
    R2는 -Ar2-Ar3이거나 (여기서, 상기 Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 H, C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C1-4 알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-6-시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
    R2는 하기 화학식 C의 기이거나
    <화학식 C>
    Figure 112006001754221-PCT00345
    (상기 식 중,
    R17은 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 OR19이고; R18은 F, Cl, Br, CN 또는 NR20R21이고, 이때의 R19는 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임); 또는
    R2는 하기 화학식 D의 기이고
    <화학식 D>
    Figure 112006001754221-PCT00346
    상기 식 중,
    G는
    i) D가 CR2R3일 때 -C(O)-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -OC(O)NR23-, -NR23C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -OC(S)-, -CR23R24-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이거나,
    ii) D가 NR2일 때 -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR25-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- 또는 결합이고,
    여기서 R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고; R22는 H, 또는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술 피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R3은 H, C1-8 알킬, C1-4 알콕시 또는 히드록실이고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고, 이때의 상기 C1-8 알킬은 C1-4 알콕시, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X 및 Y가 둘다 N인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112006001754221-PCT00347
    가 단일 결합인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, W가 NH인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, W가 0인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 NR6인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R6이 C1-8 알킬인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R6이 C3-7 시클로알킬인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R6이 H인 화합물
  12. 제1항에 있어서, Q가 O인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Q가 S인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, A 및 B가 둘다 -CH2-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, A가 -CH2CH2-이고, B가 -CH2-인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, A 및 B가 둘다 -CH2CH2-인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, V2가 결합인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, V2가 -CH2- 또는 -CH2CH2- 기인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, V1이 결합인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, D가 N-R2인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R2가 하기 화학식 D의 기인 화합물.
    <화학식 D>
    Figure 112006001754221-PCT00348
    상기 식 중,
    G는 -CR23R24C(O)-, -C(O)-, -CR23R24C(O)NR23-, -C(O)NR23-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(S)NR23-, -C(S)O-, -CR23R24-, -S(O)2- 또는 결합이고;
    여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
    R22는 H, 또는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할 로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬티오카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬티오카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, C1-4 알킬티오우레일, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 각각 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환된다.
  22. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)OR22이고, R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)OR22이고, R22는 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)OR22이고, R22는 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이며, 이때의 상기 C3-7 시클로알킬은 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, 카르복시, C2-8 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)OR22이고, R22는 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)OR22이고, R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R2가 -C(O)OR22이고, R22는 H, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, 아미노, 카르복시, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R2가 -CH2R22 또는 -R22이고, R22는 C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 것인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R2가 -CH2R22 또는 -R22이고, R22는 C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R2가 -S(O)2R22이고, R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알 킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R2가 -S(O)2R22이고, R22는 C1-8 알킬, 또는 1 내지 5개의 C1-7 알킬로 임의 치환되는 헤테로아릴인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R2가 -CR23R24C(O)R22이고, 여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
    R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 것인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R2가 -CR23R24C(O)R22이고, 여기서 R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
    R22는 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 시아노, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R2가 -CR23R24C(O)NR25R22이고, 여기서 R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
    R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-3 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환 되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 것인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R2가 -CH2C(O)NHR22이고, 여기서 R22는 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 할로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되는 페닐인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로부터 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R12, R13, R14 및 R15는 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, Ar1이 아릴인 화합물.
  38. 제36항에 있어서, Ar1이 헤테로아릴인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되는 페닐이며;
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R12, R13, R14 및 R15는 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬 아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되는 페닐이며;
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4는 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 것이고;
    R12, R13, R14 및 R15는 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되는 페닐이며;
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카 르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R12, R13, R14 및 R15는 C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, Ar1이 R11, R12, R13 및 R14로 임의 치환되는 피리딜이며;
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 것이고;
    R12, R13 및 R14는 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, Ar1이 R11, R12, R13 및 R14로 임의 치환되는 피리딜이며;
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C2-6 디알킬아미노 및 헤테로시클릭은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-4 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개 의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R12, R13 및 R14는 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, Ar1이 R11, R12, R13 및 R14로 임의 치환되는 피리딜이며;
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C2-6 디알킬아미노 및 헤테로시클릭은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-4 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬옥시, 헤테로아릴, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, Z가 C1-5 아실, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬 및 헤테로시클릭은 C1-5 아실, C1-5 아실옥시, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, C1-2 알킬아미노, C2-4 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 포르밀, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1-4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록시, 히드록시아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 기로 각각 임의 치환되고, 이때의 상기 C1-7 알킬은 아미노로 임의 치환되는 것인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, Z가 C1-5 아실, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때의 상기 헤테로시클릭은 -CH2NH2 기로 임의 치환되는 것인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, Z이 C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C≡CH, NHS(O)2CH3, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, 시클로프로필, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 5-아미노메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2일 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  48. 제1항에 있어서,
    A 및 B가 각각 독립적으로 -CH2CH2- 또는 -CH2-이고;
    D가 N-R2이고;
    V1이 결합이고;
    V2가 -CH2-, -CH2CH3- 또는 결합이고;
    W 및 Q가 각각 독립적으로 NH 또는 O이고;
    X 및 Y가 각각 독립적으로 N 또는 CH이며, 단 X 또는 Y 중 하나가 CH이면, 다른 하나는 N이고;
    Z는 니트로, C1-5 아실, C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C1-4 알킬술폰아미드, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때의 상기 헤테로시클릭은 -CH2NH2 기로 임의 치환되고;
    R2가 -C(O)OR22, -C(O)R22, -CH2R22, -R22, -S(O)2R22, -CR23R24C(O)R22 또는 -CR23R24C(O)NR25R22이며, 여기서 R22는 C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의 치환되고; R23 및 R24는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
    Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카 르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C3-7 시클로알킬옥시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 시아노, C2-6 디알킬아미노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  49. 제1항에 있어서,
    A 및 B가 둘다 -CH2CH2-이고;
    D가 N-R2이고;
    V1 및 V2가 둘다 결합이고;
    W 및 Q가 각각 독립적으로 NH 또는 O이고;
    X 및 Y가 둘다 N이고;
    Z가 니트로, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, CH3, CH2CH3, C≡CH, NHS(O)2CH3, 아미노, 카르밤이미도일, 시아노, 시클로프로필, 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 5-아미노메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일 및 히드록시카르밤이미도일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 -C(O)OR22이며, 여기서 R22는 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이고;
    Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 임의 치환되는 페닐이며;
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 -카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록시, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R12, R13, R14 및 R15는 C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  50. 제1항에 있어서,
    A 및 B가 둘다 -CH2CH2-이고;
    D가 N-R2이고;
    V1 및 V2가 둘다 결합이고;
    W가 NH이고;
    Q가 O이고;
    X 및 Y가 둘다 N이고;
    Z가 니트로, 시아노, C(O)CH3, 아미노, CH3, CH2CH3 또는 C≡CH이고;
    R2가 -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22 또는 -S(O)2R22이며, 여기서 R22는 C1-5 아실, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이때의 상기 C1-7 알킬, 페닐 및 페녹시는 아미노, C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 것이고;
    Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 페닐, 3-피리딜 또는 2-피리딜이며,
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, 카르복스아미드, 카르복실, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술폰아미드, C1-4 알킬술포 닐, C1-4 알킬티오, 카르밤이미도일, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐 및 헤테로아릴은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, 카르복시, C2-6 디알킬아미노, C2-6 디알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 페닐 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R12, R13, R14 및 R15가 각각 독립적으로 CH3 또는 F인 화합물.
  51. (없음)
  52. 제1항에 있어서,
    A 및 B가 둘다 -CH2CH2-이고;
    D가 N-R2이고;
    V1 및 V2가 둘다 결합이고;
    W 및 Q가 둘다 O이고;
    X 및 Y가 둘다 N이고;
    Z가 CH3, CH2CH3, 시클로프로필 또는 C≡CH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 -C(O)OR22, -C(O)R22, -R22, -CH2C(O)R22 또는 -CH2C(O)NHR22이며, 여기서 R22는 C1-4 알콕시, C1-7 알킬, C1-4 알킬술포닐, 아미노, 카르복시, 시아노, C2-8 디알킬아미노, C1-4 할로알콕시, C1-4 할로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 히드록실, 페닐 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되는 C1-8 알킬, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, 이때의 상기 C1-7 알킬은 C1-4 할로알콕시 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;
    Ar1이 R11, R12, R13, R14 및 R15로 각각 임의 치환되는 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜이며,
    여기서 R11은 C1-6 아실술폰아미드, C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, 아미노, 카르밤이미도일, 카르복시, 시아노, C2-6 디알킬아미노, 할로겐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알콕시, C1-8 알킬, C1-4 알킬아미노, C1-6 알킬카르복스아미드, C1-4 알킬술포닐, C1-4 알킬티오, C2-6 디알킬아미노 및 헤테로아릴은 C1-4 알콕시, C1-7 알 킬, C1-4 알킬카르복스아미드, 헤테로아릴, 히드록실 및 포스포노옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되며, 이때의 상기 C1-7 알킬 및 C1-4 알킬카르복스아미드는 C1-4 알콕시 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    R11, R13, R14 및 R15가 C1-8 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐 및 n-펜틸옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  54. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 술파모일, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일, 부티릴술파모일, 펜타노일술파모일, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판-1-술포닐, 히드록시메틸; 2-히드록시에틸; 3-히드록시프로필; 4-히드록시-부틸; 포스포노옥시메틸; 2-포스포노옥시-에틸; 3-포스포노옥시-프로필; 및 4-포스포노옥시-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  55. 제1항에 있어서,
    3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    [6-(1-헥실-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민;
    [6-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민;
    4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르;
    {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-피리딘-3-일-메타논;
    (2-클로로-피리딘-3-일)-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논;
    {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1- 일}-피리딘-2-일-메타논;
    (4-메탄술포닐-페닐)-[6-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일옥시)-5-니트로-피리미딘-4-일]-아민;
    (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민;
    {6-[1-(부탄-1-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민;
    (4-메탄술포닐-페닐)-{5-니트로-6-[1-(티오펜-2-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-아민;
    (4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민;
    {6-[1-(2,4-디메틸-티아졸-5-술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민;
    4-[5-시아노-6-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페 리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[5-아세틸-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[5-아미노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴;
    4-[1-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴;
    4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-5-카르보니트릴;
    4-(1-포르밀-피페리딘-4-일옥시)-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-5-카르보니트릴; 및
    4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-6-[1-(피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일옥시] -피리미딘-5-카르보니트릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  56. 제1항에 있어서,
    4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민;
    1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온;
    (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민;
    (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민;
    {6-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민;
    (4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-아민;
    (4-메탄술포닐-페닐)-[5-니트로-6-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디 닐-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-아민;
    4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온;
    {6-[1-(2-에톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-5-니트로-피리미딘-4-일}-(4-메탄술포닐-페닐)-아민;
    4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-{2-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르; 및
    3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  57. 제1항에 있어서,
    4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘- 1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    N-(4-메탄술포닐-페닐)-5-니트로-N'-피페리딘-4-일-피리미딘-4,6-디아민;
    1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-에타논; 및
    1-{4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-피페리딘-1-일}-2,2-디메틸-프로판-1-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  58. 제1항에 있어서,
    4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일아미노}-3-플루오로-벤조니트릴;
    {5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일}-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-아민;
    4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-술파모일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{2-[4-플루오로-6-(2-이소프로폭시-에틸)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-에티닐-6-[2-플루오로-4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-프로피오닐술파모일-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및
    4-{6-[2,3-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  59. 제1항에 있어서,
    4-[5-아세틸-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    1-[4-(1-벤질-아제티딘-3-일옥시)-6-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-5-일]-에타논;
    4-[5-시아노-6-(6-프로필아미노-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-이소프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(6-프로필-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에틸술파닐)-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에탄술포닐)-2-플루오로-페닐아미노]-3-옥시-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-시아노-6-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-2-플루오로-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(4-디메틸아미노-2-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-시아노-6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2,5-디플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-프로필아미노-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{2-플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페닐아미노}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{2-플루오로-4-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-시아노-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2,5-디플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-메틸-6-(2-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-{6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일}-아민;
    4-[6-(2-플루오로-4-프로폭시-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-(N-히드록시카르밤이미도일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-카르밤이미도일-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-푸란-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-메틸-6-(4-메틸-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-메톡시-에톡시)-2-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-메톡시-에톡시)-4-메틸-피리딘-3-일아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸술파모일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2,5-디플루오로-4-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-카르바모일-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-카르밤이미도일-2,5-디플루오로-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[4-(2-에톡시-에톡시)-2-플루오로-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온;
    4-{6-[2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[2-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-메틸-피리딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(6-클로로-4-플루오로-피리딘-3-일아미노)-5-시아노-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및
    4-[5-아미노-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  60. 제1항에 있어서, 화학식 4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  61. 제1항에 있어서,
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-메톡시-프로필)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-2-올;
    4-{6-[2-플루오로-4-(5-이소프로폭시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-시클로프로폭시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(피리딘-2-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메탄술포닐아미노-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-메톡시-6'-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로판-1-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-에타논;
    N-(4-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드;
    N-(3-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드;
    N-(3,5-디클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-페닐-아세트아미드;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-프로판-1-술포닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-메틸-6-[2-메틸-6-(2-피리딘-2-일-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(티오펜-2-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{6-[(2-이소프로폭시-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일옥시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에탄술포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-히드록시-에탄술포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논;
    1-(3,4-디클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    1-(3-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-3-일-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-페닐-에타논;
    1-(2,4-디메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(4-메틸-펜틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-이소프로폭시-프로판-1-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-이소프로폭시-부탄-1-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-히드록시-프로판-1-온;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-일)-에타논;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(5-메틸-헥실)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘;
    3-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로판-1-술폰산;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-에타논;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-(1-펜틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘;
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일옥시)-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘;
    4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-시클로헥산카르복실산;
    1-(4-디에틸아미노-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(2-메틸-4-페닐-푸란-3-일)-에타논;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-(1-헥실-피페리딘-4-일옥시)-5-메틸-피리미딘;
    4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부티르산;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-2-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-헥산-2-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-헥산-2-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-2-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-헥산-2-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-6-메틸-헵탄-2-온;
    5-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-펜탄산;
    5-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-펜탄니트릴;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-2-피리딘-2-일-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-4-일-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일메틸}-아크릴산;
    1-[1,4]디옥산-2-일-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    1-(2,3-디히드로-[1,4]디옥신-2-일)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-p-톨릴-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-메톡시-페닐)-에타논;
    1-(2-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    3-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세틸)-벤조니트릴;
    1-(2,4-디메틸-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    1-(4-클로로-3-메틸-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    1-(4-디플루오로메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(5-페닐-티오펜-2-일)-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-티오펜-2-일-에타논;
    {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세트산 에틸 에스테르;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-2-올;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(4-메톡시-시클로헥실)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-헥산-1-온;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소부톡시-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[4-(2-시클로프로폭시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[4-(2-에톡시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-프로폭시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[4-(2-tert-부톡시-에톡시)-2-플루오로-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-술포-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-5-프로프-1-이닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-에티닐-6-(6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-에티닐-6-[6-(2-이소프로폭시-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-{4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-피리딘-2-일-프로판-1-온;
    4-{5-에티닐-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-3-플루오로-벤조니트릴;
    5-에티닐-4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘;
    4-[1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘;
    4-[1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘;
    4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐아미노-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    시스-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    트랜스-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    N-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-3-메틸-부티르아미드;
    N-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-시클로헥실}-이소부티르아미드;
    4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[4-플루오로-6-(2-메탄술포닐-에틸)-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-시클로프로필-6-[2,5-디플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(5-시클로프로필-6-{2,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{2-플루오로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(1-히드록시-시클로프로필메틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{2-[2,5-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    (R)-4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    (S)-4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    (R)-4-(5-에티닐-6-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    (S)-4-(2-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-3-메틸-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[4-플루오로-6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-에티닐-6-[4-플루오로-6-(2-메탄술포닐-에틸)-피리딘-3-일옥시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{2-[2,5-디플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸)-페녹시]-3-메틸-피리딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-프로피오닐술파모일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-술파모일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-술파모일-에틸)-페녹시]-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2,5-디플루오로-4-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2,3-디플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(2-{2-플루오로-4-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-페녹시}-3-메틸-피리딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(3-플루오로-1-옥시-피리딘-4-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(5'-메톡시-6-메틸-[2,2']비피리디닐-5-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{5-에티닐-6-[2-플루오로-4-(4-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{2,5-디플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및
    4-(6-{2,5-디플루오로-4-[2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-5-에티닐-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  62. 제1항에 있어서,
    4-[6-(2-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-메타논;
    (6-아미노-피리딘-3-일)-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-메타논;
    4-[5-에틸-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-이소프로폭시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-메틸-6-(2-메틸-6-펜틸-피리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-플루오로-페닐)-에타논;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-6-[1-(2-피리딘-3-일-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-피리미딘;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논;
    4-{6-[6-(2-메톡시-에탄술포닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘;
    4-(6-{2-플루오로-4-[(2-히드록시-에틸카르바모일)-메틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(5-요오도-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{2-플루오로-4-[N-(2-이소프로폭시-에틸)-카르밤이미도일]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-카르복시-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-6-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시]-5-메틸-피리미딘;
    4-[6-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-히드록시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-시클로프로필-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-메탄술포닐-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부티르산;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논;
    4-{6-[6-(2-메톡시-에틸술파닐)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-(2,5-디메톡시-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-2-일-에타논;
    4-[6-(6-클로로-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-플루오로-페닐)-에타논;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에타논;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-피리딘-3-일-에타논;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-2-온;
    4-(6-{2-플루오로-4-[(2-이소프로폭시-에틸카르바모일)-메틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논;
    1-(4-클로로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    4-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-아세틸)-벤조니트릴;
    1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-부탄-1-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-펜탄-1-온;
    4-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-1-온;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-5-메틸-헥산-1-온;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(메톡시-메틸-카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메톡시-프로판-1-온;
    4-[6-(4-시아노-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-(5-아미노메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[6-(3-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-2-메틸-피리딘-3-일옥시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(6-벤질아미노-2-메틸-피리딘-3-일옥시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-카르바모일-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에틸아미노)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{2-플루오로-4-[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{6-[(2-메탄술포닐-에틸)-메틸-아미노]-2-메틸-피리딘-3-일옥시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-히드록시카르바모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-메탄술포닐-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-카르복시메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-디메틸카르바모일메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-술파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-프로피오닐술파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-에티닐-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-포스포노옥시-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[5-브로모-6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-(6-{2-플루오로-4-[2-(2-메탄술포닐-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-카르바모일메틸-2-플루오로-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-{[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-3-술파모일-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    C-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-C-(4-플루오로-페닐)-메틸렌아민;
    3-tert-부톡시-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    2-에톡시-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-에타논;
    {4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-(테트라히드로-푸란-2-일)-메타논;
    (S)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-2-메틸아미노-부탄-1-온;
    4-(6-{2-플루오로-4-[2-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페녹시}-5-메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에틸)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    (R)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-2-메틸아미노-부탄-1-온;
    (S)-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-히드록시-부탄-1-온;
    (R)-N-(1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-아세트아미드;
    (S)-N-(1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-아세트아미드;
    (R)-N-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드;
    (S)-N-(2-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-1-메틸-2-옥소-에틸)-아세트아미드;
    4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 (S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르;
    4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 (R)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르;
    4-[6-(2-아미노-4-에탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-[6-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    (1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    4-{6-[2-플루오로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    3-아미노-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-4-메틸-펜탄-1-온;
    2-아미노-1-{4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-1-온;
    4-{6-[2-플루오로-4-(2-이소프로폭시-에톡시)-페녹시]-5-메틸-피리미딘-4-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및
    4-[5-메틸-6-(4-술포-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  63. 제1항에 있어서,
    4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-({시클로프로필-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    4-({[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-이소프로필-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및
    4-({시클로프로필메틸-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-5-메틸-피리미딘-4-일]-아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  64. 제1항에 있어서, 화학식 4-[6-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일술파닐]-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용 되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  66. 치료 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제65항의 제약 조성물을 대사-관련 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 대사-관련 장애의 치료 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 II형 당뇨병인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 고혈당증인 방법.
  70. 제67항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 고지질혈증인 방법.
  71. 제67항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 고중성지방혈증인 방법.
  72. 제67항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 I형 당뇨병인 방법.
  73. 제67항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 이상지질혈증인 방법.
  74. 제67항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 X 증후군인 방법.
  75. 제66항 내지 제74항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체가 포유동물인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  77. 치료 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제65항의 제약 조성물을 음식물 섭취 감소를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 음식물 섭취를 감소시키는 방법.
  78. 치료 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제65항의 제약 조성물을 포만감 유도를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 포만감을 유도하는 방법.
  79. 치료 유효량의 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제65항의 제약 조성물을 체중 증가의 조절 또는 감소를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 체중 증가를 조절하거나 또는 감소시키는 방법.
  80. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 포유동물인 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 18.5 내지 약 45인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 25 내지 약 45인 방법.
  84. 제81항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 30 내지 약 45인 방법.
  85. 제81항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 35 내지 약 45인 방법.
  86. RUP3 수용체를 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 개체에서의 RUP3 수용체 조절 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 화합물이 아고니스트인 RUP3 수용체 조절 방법.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 RUP3 수용체의 조절이 대사-관련 장애의 치료인 RUP3 수용체 조절 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 RUP3 수용체 조절 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 II형 당뇨병인 RUP3 수용체 조절 방법.
  91. 제89항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 인슐린 내성인 RUP3 수용체 조절 방법.
  92. 제89항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 고혈당증인 RUP3 수용체 조절 방법.
  93. 제89항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 고지질혈증인 RUP3 수용체 조절 방법.
  94. 제89항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 고중성지방혈증인 RUP3 수용체 조절 방법.
  95. 제89항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 I형 당뇨병인 RUP3 수용체 조절 방법.
  96. 제89항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 이상지질혈증인 RUP3 수용체 조절 방법.
  97. 제89항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 X 증후군인 RUP3 수용체 조절 방법.
  98. 제86항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 포유동물인 RUP3 수용체 조절 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 RUP3 수용체 조절 방법.
  100. 제86항 또는 제87항에 있어서, RUP3 수용체의 조절이 개체의 음식물 섭취를 감소시키는 것인 RUP3 수용체 조절 방법.
  101. 제86항 또는 제87항에 있어서, RUP3 수용체의 조절이 개체에서의 포만감을 유도하는 것인 RUP3 수용체 조절 방법.
  102. 제86항 또는 제87항에 있어서, RUP3 수용체의 조절이 개체의 체중 증가를 조절하거나 또는 감소시키는 것인 RUP3 수용체 조절 방법.
  103. 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 포유동물인 RUP3 수용체 조절 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 RUP3 수용체 조절 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 18.5 내지 약 45인 방법.
  106. 제104항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 25 내지 약 45인 방법.
  107. 제104항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 30 내지 약 45인 방법.
  108. 제104항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 35 내지 약 45인 방법.
  109. 대사-관련 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  110. 제109항에 있어서, 상기 대사-관련 장애가 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물의 용도.
  111. 개체에서의 음식물 섭취 감소용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  112. 개체에서의 포만 유도용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  113. 개체에서의 체중 증가 조절 또는 감소용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  114. 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 포유동물인 용도.
  115. 제114항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 용도.
  116. 제115항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 18.5 내지 약 45인 용도.
  117. 제115항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 25 내지 약 45인 용도.
  118. 제115항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 30 내지 약 45인 용도.
  119. 제115항에 있어서, 상기 인간의 체질량 지수가 약 35 내지 약 45인 용도.
  120. 요법에 의해 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  121. 요법에 의해 인체 또는 동물체의 대사-관련 장애의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  122. 요법에 의해 인체 또는 동물체의 음식물 섭취 감소 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  123. 요법에 의해 인체 또는 동물체의 포만감 유도 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  124. 요법에 의해 인체 또는 동물체의 체중 증가 조절 또는 감소 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  125. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
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