ES2589736T3 - Derivados de piridina como inhibidores de DGAT - Google Patents

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ES2589736T3
ES2589736T3 ES10179556.5T ES10179556T ES2589736T3 ES 2589736 T3 ES2589736 T3 ES 2589736T3 ES 10179556 T ES10179556 T ES 10179556T ES 2589736 T3 ES2589736 T3 ES 2589736T3
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acetic acid
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Michael H. Serrano-Wu
Young-Shin Kwak
Wenming Liu
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura A-L1-B-C-D-L2-E o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A se selecciona entre fenilo sustituido o sin sustituir o un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo en la que los sustituyentes del resto A se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino; L1 se selecciona entre -N(H)-, -C(O)NH- o -NHC(O)-; B es una piridina divalente sustituida o sin sustituir en la que los sustituyentes del resto B se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino; C es un fenilo divalente sustituido o sin sustituir en la que los sustituyentes del resto C se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino; D es un cicloalquilo de 5 o 6 miembros; L2 es un grupo alquilo C1-4; y E es un grupo carboxilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de piridina como inhibidores de DGAT Antecedentes de la invencion
La obesidad se puede considerar como un trastorno del equilibrio energetico, que surge cuando la entrada de energla excede la produccion de la energla, con la mayorla del exceso de calorlas convertidas en trigliceridos y almacenadas en el tejido adiposo. Los medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de la obesidad intentan restablecer el equilibrio energetico, disminuyendo principalmente la entrada de energla, ya sea suprimiendo el apetito o interfiriendo con la absorcion de llpidos en el destino delgado. Debido al rapido aumento en la prevalencia de la obesidad en todo el mundo y a la falta de eficacia en las actuales terapias de medicamentos, son necesarias novedosas terapias farmacologicas para la obesidad.
Una estrategia terapeutica potencial, implica la inhibicion de la slntesis de trigliceridos. Aunque los trigliceridos son esenciales para la fisiologla normal, el exceso de acumulacion de trigliceridos da lugar a la obesidad y, particularmente cuando esta ocurre en tejidos no-adiposos, se asocia con la resistencia a la insulina. DGAT es una enzima que cataliza la ultima etapa en la bioslntesis del triacilglicerol. DGAT cataliza el acoplamiento de un 1,2- diacilglicerol con una acil-CoA graso resultando en la Coenzima A y triacilglicerol. Se han identificado dos enzimas que muestran actividad de DGAT: DGAT1 (acil coA-diacilglicerol acil transferasa 1, vease Cases y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 13018-13023, 1998) y DGAT2 (acil coA-diacilglicerol acil transferasa 2, vease Cases y col., J. Biol. Chem. 276: 38870-38876, 2001). DGAT1 y DGAT2 no comparten una significante homologla de la secuencia de protelna. Es importante destacar que, ratones carentes DGAT1 se protegen de la ganancia de peso inducida de una dieta alta en grasas y resistencia a la insulina (Smith y col., Nature Genetics 25:87-90, 2000). El fenotipo de los ratones carentes DGAT1 sugiere que un inhibidor de DGAT1 tiene utilidad para el tratamiento de obesidad y las complicaciones asociadas a la obesidad.
El documento WO2006113919 desvela los derivados del acido aril alquilo que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO2006044775 desvela los derivados del acido bifenil-4-il-carbonilamino que tiene actividad inhibidora de DGAT.
El documento WO2006134317 desvela los derivados del oxadiazol que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO2006082952 desvela los derivados de amida que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO2006082010 desvela los compuestos que tienen actividad inhibidora de DGAT.
Los documentos WO 2006/019020 A1 y WO 2006/004200 A1 desvelan derivados de urea que tienen actividad inhibidora de DGAT.
El documento WO 2005/044250 A1 desvela los compuestos de sulfonamida que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO 2005/013907 A2 desvela los derivados de pirrolo[1,2-b] que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento WO 2005/072740 A2 desvela los compuestos que tienen actividad inhibidora de DGAT.
El documento JP 2005/206492 A2 desvela los compuestos de sulfonamida que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento JP 2004/067635 A2 desvela los diesteres del acido fosfonico que tienen actividad inhibidora de DGAT. El documento US 2004/0224997 A1 desvela los derivados del acido aril alquilo que tienen actividad inhibidora de DGAT1.
El documento WO 2004/04775 A2 desvela heterociclos que contienen nitrogeno biclclico fusionado que tienen actividad inhibidora de DGAT.
El documento US 2005/0101660 A1 desvela derivados de dibenzo-p-dioxano que tienen actividad inhibidora de DGAT.
El documento US 2005/0143422 A1 se refiere a biaril sulfonamidas y su uso como inhibidores de la metaloproteinasa.
El documento WO 00/25780 se refiere a los compuestos de amina de la estructura general X-N(R)-B-D y su uso como inhibidores de IMPDH.
El documento WO 01/42241 se refiere a los compuestos de piridazina sustituidos que tienen actividad inhibidora de la citoquina.
El documento WO 02/055484 A1 se refiere a un compuesto de la formula general R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N(-X4-R2)-Z-Ar,
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en la que A y B representan anillos aromaticos de 5 o 6 miembros. El compuesto puede usarse como un depresor de llpidos en sangre.
El documento WO 02/085891 A1 se refiere a derivados de cromano 2,6-sustituidos que son utiles en el tratamiento de afecciones mediadas del beta-3 adrenoreceptor.
El documento WO 02/11724 A2 se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden 2-piridinaminas que se pueden utilizar para prevenir la muerte celular isquemica.
El documento WO 03/062215 A1 se refiere a tia-/oxa-/pirazoles sustituidos para inhibir la actividad de una o mas protelnas cinasas.
El documento WO 2004/000788 A1 se refiere a compuestos de la anilina ureido-sustituidos, que son utiles como inhibidores de la serina proteasa.
El documento WO 2004/032882 A2 se refiere a los derivados del oxazol que son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad inapropiada de la protelna cinasa.
El documento WO 2004/041810 A1 se refiere a los compuestos heteroarilo que contienen nitrogeno, que son utiles para el tratamiento de trastornos mediados por la protelna cinasa.
El documento WO 2004/046133 A1, se refiere a amino-heterociclos utiles como antagonistas de VR-1 para tratar el dolor.
El documento WO 2004/089286 A2, se refiere a los compuestos heteroarilo que contienen nitrogeno que son utiles para tratar trastornos asociados con actividad anormal de la tirosina cinasa.
El documento WO 2004/110350 A2 se refiere a los compuestos de la estructura general (A)-La-(B)-Lb-(C)-Lc-(D) en la que A, B, C y D representan fracciones arilo/heteroarilo. Los compuestos son utiles para tratar enfermedades neurodegenerativas.
El documento WO 2005/012295 A1, se refiere a derivados benzoisotiazoldioxo tiazol sustituidos que son utiles para tratar la diabetes.
El documento WO 2005/016862 A1, se refiere a derivados del acido arilalcanoico sustituidos que tiene actividad supresora de la produccion de la prostaglandina.
El documento WO 2005/085227 A1, se refiere a compuestos de piridina que son utiles como inhibidores de la actividad de la cinasa PKB/AKT y en el tratamiento del cancer y la artritis.
El documento WO 2005/100344 A1, se refiere a los compuestos que comprenden fracciones de piridazina y pirimidina sustituidas. Estos compuestos son utiles para inhibir la actividad de una serina/treonina protelna cinasa.
El documento WO 2005/116003 A2, se refiere a derivados sustituidos del dioxido de oxazolobenzoisotiazol que son utiles en el tratamiento de la diabetes.
El documento WO 98/46574, se refiere a derivados de piridazina y ftalazina que son utiles como anticonvulsivos.
El documento WO 99/24404, se refiere a los compuestos de piridina sustituidos que son utiles como agentes antiinflamatorios.
Breve descripcion de la invencion
La presente invencion proporciona derivados que son utiles para tratar o prevenir afecciones o trastornos asociados a la actividad de DGAT1 en animales, particularmente humanos.
El compuesto proporcionado por la presente invencion tiene la siguiente estructura
A-L1-B-C-D-L2-E
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que
A se selecciona entre fenilo sustituido o sin sustituir o un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno en el anillo en el que los sustituyentes del resto A se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
L1 se selecciona entre -N(H)-, -C(O)NH- o -NHC(O)-;
5 B es una piridina divalente sustituida o sin sustituir en el que los sustituyentes del resto B se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
C es un fenilo divalente sustituido o sin sustituir en el que los sustituyentes del resto C se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
D es un cicloalquilo de 5 o 6 miembros;
10 L2 es un grupo alquilo C1-4; y
E es un grupo carboxilo.
A menos que se indique otra cosa, los compuestos proporcionados en la formula anterior pretenden incluir todas las sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros, formas cristalinas o polimorfos de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto como se 15 ha definido anteriormente y un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien proporciona combinaciones farmaceuticas que comprenden:
i) un compuesto como se ha descrito anteriormente
ii) al menos un compuesto seleccionado entre a) agentes antidiabeticos,
20 b) agentes hipolipidemicos,
c) agentes anti-obesidad,
d) agentes anti-hipertensivo,
e) agonistas de los receptores activadores de los proliferadores de la peroxisoma.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto como se ha descrito anteriormente para uso en el 25 tratamiento de diabetes Tipo 2.
Descripcion detallada de la invencion
A continuacion se enumeran definiciones de diversos terminos usados para describir los compuestos de la presente invencion. Estas definiciones se aplican a los terminos que se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva, a menos que se limiten de otro modo en casos especlficos individualmente o como parte de un grupo mayor, por 30 ejemplo, donde un punto de union de un cierto grupo se limita a un atomo especlfico dentro de ese grupo.
La expresion "alquilo sustituido o sin sustituir" se refiere a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen 1-20 atomos de carbono, preferiblemente 1-10 atomos de carbono, que contienen de 0 a 3 sustituyentes. Los grupos alquilo sin sustituir ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, f-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo y octilo. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero sin limitacion, grupos 35 alquilo sustituidos por uno o mas de los siguientes grupos: halo, hidroxi, alcanollo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfamollo, sulfonamido, carbamollo, ciano, carboxi, acilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralcanollo, aralquiltio, arilsulfonilo, ariltio, arollo, aroiloxi, ariloxicarbonilo, aralcoxi, guanidino, amino opcionalmente sustituido, heterociclilo.
El termino "halogeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
40 El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monoclclicos, biclclicos o triclclicos opcionalmente
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sustituidos de 3-12 atomos de carbono, cada uno de los cuales que puede contener uno o mas dobles enlaces carbono a carbono, o el cicloalquilo puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes, tales como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanollo, acilamino, carbamollo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamollo y heterociclilo.
Los grupos hidrocarburo monoclclicos ejemplares incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Los grupos hidrocarburo biclclicos ejemplares incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo y biciclo[2.2.2]octilo.
Los grupos hidrocarburo triclclicos ejemplares incluyen adamantilo.
El termino "alcoxi" se refiere a alquil-O-.
El termino "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo clclico opcionalmente sustituido, completamente saturado o insaturado, aromatico o no aromatico clclico, por ejemplo, que es un sistema anular monoclclico de 4 a 7 miembros, que tiene al menos un heteroatomo en al menos un anillo que contiene un atomo de carbono. Cada anillo del grupo heteroclclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxlgeno y atomos de azufre, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre tambien pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heteroclclico puede estar unido en un heteroatomo o un atomo de carbono.
Los grupos heteroclclicos monoclclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, piridil N- oxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1, 1 -dioxotienilo, y 1, 1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo.
El termino "heterociclilo" incluye grupos heteroclclicos sustituidos. Los grupos heteroclclicos sustituidos se refieren a grupos heteroclclicos sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes.
El termino "divalente" se refiere a un residuo unido al menos a dos residuos y que tiene opcionalmente sustituyentes adicionales. Como ejemplo, dentro del contexto de la presente invention, la expresion "residuo fenilo divalente sustituido o sin sustituir" se considera equivalente a la expresion "residuo fenileno sustituido o sin sustituir".
La presente invencion proporciona un compuesto que tiene la siguiente estructura
A-L1-B-C-D-L2-E
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que
A se selecciona entre fenilo sustituido o sin sustituir o un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno en el anillo el que los sustituyentes del resto A se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
L1 se selecciona entre -N(H)-, -C(O)NH- o -NHC(O)-;
B es una piridina divalente sustituida o sin sustituir en el que los sustituyentes del resto B se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
C es un fenilo divalente sustituido o sin sustituir en el que los sustituyentes del resto C se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
D es un cicloalquilo de 5 o 6 miembros;
L2 es un grupo alquilo C1-4; y
E es un grupo carboxilo.
A menos que se indique otra cosa, los compuestos proporcionados en la formula anterior pretenden incluir todas las sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros, formas cristalinas o polimorfos de los mismos.
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En una realizacion preferida, el grupo L1 es un grupo amina -NH-.
En otra realizacion preferida, el grupo L1 es un grupo amida -C(O)NH- o -NHC(O)-.
El grupo amida que representa L1 puede tener las siguientes orientaciones:
A—C(O)-NH®B o A—-NH-C(O) ®B
Sin embargo, en una realizacion preferida, el atomo de carbono de carbonilo se une al resto A.
Ademas de los restos L1 y C-D a los que esta unido, el resto B puede tener de 1 a 3 sustituyentes adicionales.
De acuerdo con la presente invention, el resto C dentro del elemento estructural C-D es un grupo fenilo divalente. Como se ha analizado anteriormente, los terminos "fenileno" o "bencenodiilo" se consideran equivalentes.
El residuo de fenilo divalente puede estar sin sustituir o puede tener de 1 a 4 sustituyentes. Cuando el resto D es un anillo monociclico no aromatico divalente sustituido o sin sustituir, especialmente un ciclohexilo, el resto A-L1-B-C- y el resto -L2-E estan en una configuration trans, por ejemplo
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Los derivados de profarmacos de cualquier compuesto de la invencion son derivados de dichos compuestos que tras la administration liberan el precursor in vivo a traves de algunos procesos quimicos o fisiologicos, por ejemplo, un profarmaco que se llevara a pH fisiologico o a traves de una action enzimatica se convierte en el precursor.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de formula;
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disenados respectivamente como el grupo SIGMA y el grupo SIGMA', en las que los restos A , L1, B y -L2-E son los mismos que los restos preferidos descritos en el presente documento anteriormente para la estructura A-L1-B-C-D- L2-E.
Los compuestos de la invencion, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, poseen uno o mas centros estereogenicos. Los diaestereoisomeros resultantes, isomeros opticos, es decir, enantiomeros e isomeros geometricos, y mezclas de los mismos, se incluyen por la presente invencion.
Las realizaciones particulares de la invencion son los compuestos:
Acido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[6-(3-metilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[6-(3-Trifluorometilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[6-(3-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[6-(2-Fluorofenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[6-(2-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[6-(6-Metoxi-piridin-3-ilamino)-5-metil-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-Fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(6-T rifl uorometil-pi ridi n-3-ilamino)-pi ridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
5 Acido (4-{4-[5-(Piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido {4-[4-(5-Fenilaminopiridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico;
Acido (4-{4-[5-(5-Cianopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(5-T rifl uorometilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(4-T rifl uorometilfenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
10 Acido (4-{4-[5-(5-Metilpi ridi n-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(5-Cloropiridin-2-ilamino)-pi ridi n-2-il]-fenil}-ci clohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(6-Metoxipiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(5-Fluoropiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido {4-[4-(3-Metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico;
15 Acido {4-[4-(3-Metoxi-5-(3-fluorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico;
Acido {4-[4-(3-Metoxi-5-(4-trifluorometil-fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico;
Acido {4-[4-(3-Metoxi-5-(3-clorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico;
Acido (4-{4-[5-(3-Fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
20 Acido (4-{4-[5-(1-Metil-1H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(Isoxazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(Pi ridi n-2-carbonil)-amino]-pi ridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
25 Acido [4-(4-{5-[(Pi ridi n-3-carbonil)-amino]-pi ridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(6-Metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(5-Bromo-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(5-Cloro-6-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico; Acido [4-(4-{5-[(5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
30 Acido [4-(4-{5-[(3-terc-Butil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(5-Isopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[((S)-5-Oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico; v(4-{4-[5-(4-Fluoro-3-trifluorometil-benzoilamino)-pi ridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
v(4-{4-[5-(4-Trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico; Acido [4-(4-{5-[(6-T rifluorometil-piridina- 5 3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido (4-{4-[5-(3-Fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(5-Bromo-2-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(2,5-Dimetil-1 H-pi rrol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
10 Acido [4-(4-{5-[(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(5-Isopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(1-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
Acido [4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
15 Acido [4-(4-{5-[(6-Metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
[4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico;
(Acido (4-{4-[5-(5-Trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico);
Acido (4-{4-[5-(5-Fluoro-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(6-Isopropoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
20 Acido (4-{4-[5-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(2-Metoxi-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-([1,2,4]T riazi n-3-ilamino)-pi ridi n-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(3,5-Difluoro-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
25 Acido (4-{4-[5-(5-Cloro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(5-Fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-pi ridi n-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[3-Fluoro-5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
Acido (4-{4-[5-(2-Metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
30 Acido (4-{4-[5-(5-terc-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico;
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o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realization adicional, los compuestos enumerados anteriormente estan en forma de sus sales de potasio, sodio, clorhidrico, metanosulfonico, acido fosforico o sulfuricos. Las sales pueden prepararse mediante los metodos descritos en el presente documento.
En una realizacion mas, los compuestos que se han enumerado anteriormente, en los que el resto D es un grupo ciclohexilo divalente sustituido o in sustituir, estan en una configuration trans como se representa por la figura "B"
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Los procesos descritos en el presente documento para la preparation de compuestos anteriores pueden realizarse en atmosfera inerte, preferiblemente en una atmosfera de nitrogeno.
En los compuestos de partida e intermedios que se convierten en los compuestos de la presente invention de una manera descrita en el presente documento, los grupos funcionales presentes, tales como amino, tiol, carboxilo y grupos hidroxilo, estan opcionalmente protegidos por grupos protectores convencionales que son comunes en la qufmica organica preparativa. Los grupos amino, tiol, carboxilo y hidroxilo protegidos son aquellos que pueden convertirse en condiciones moderadas en grupos amino tiol, carboxilo e hidroxilo sin destruir el marco molecular o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias no deseadas.
El proposito de introducir los grupos protectores, es proteger a los grupos funcionales de las reacciones no deseadas con los componentes de reaction, bajo las condiciones utilizadas para realizar una transformation qufmica deseada. La necesidad y la election de grupos protectores para una reaccion particular, se conoce por aquellos de habilidad en el oficio y depende de la naturaleza del grupo funcional que se protege (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), la estructura y estabilidad de la molecula de la cual el sustituyente es parte y de las condiciones de reaccion.
Los grupos protectores bien conocidos que reunen estas condiciones y su introduction y elimination se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, NY (1973): y Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
Las reacciones que se han mencionado anteriormente se realizan de acuerdo con metodos estandar, en presencia o ausencia del diluyente, preferiblemente, como son inertes a los reactivos y son disolventes de los mismos, de catalizadores, agentes de condensation o dichos otros agentes, respectivamente y/o atmosferas inertes, a bajas temperaturas, TA o temperaturas elevadas, preferiblemente a o cerca del punto de ebullition de los disolventes utilizados, y a presion atmosferica o super-atmosferica. Los disolventes, catalizadores y condiciones de reaccion preferidos, se establecen en los Ejemplos ilustrativos adjuntos.
Los compuestos de la invencion y los intermedios tambien se pueden convertir uno en otro de acuerdo con metodos comunmente conocidos per se.
Dependiendo de la eleccion de los materiales iniciales y de los metodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isomeros o las mezclas de estos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereomeros, isomeros opticos (antipodas), racematos o mezclas de estos. Los posibles isomeros mencionados o las mezclas de estos estan dentro del alcance de esta invencion.
Cualquiera de las mezclas de isomeros, resultantes se puede separar basandose en las diferencias fisicoquimicas de los constituyentes, en los isomeros opticos o geometricos puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, por cromatograffa y/o cristalizacion fraccionada.
Finalmente, los compuestos de la invencion se obtienen ya sea en la forma libre, o en forma de sal de estos, preferiblemente, en una forma de sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, o como un derivado profarmaco de los mismos.
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos acidos, se pueden convertir en sales con bases farmaceuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales de metal alcalino, como sales de sodio, litio y potasio; sales de metal alcalinoterreo, como sales de calcio y magnesio; sales de amonio con bases organicas, por ejemplo, sales de trimetilamina, sales de dietilamina, sales tris(hidroximetil)metilamina, sales de diciclohexilamina y sales de N-metil-D-glucamina; sales con aminoacidos como arginina y lisina. Las sales se pueden formar utilizando metodos
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convencionales, de manera ventajosa en presencia de un disolvente etereo o alcoholico, tal como un alcanol inferior. A partir de las soluciones de los ultimos, las sales se pueden precipitar con eteres, por ejemplo, eter dietllico o acetonitrilo. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante el tratamiento con acidos. Estas u otras sales tambien se pueden utilizar para la purificacion de los compuestos obtenidos.
Como alternativa, las sales de metal alcalino de compuestos acidos tambien se pueden preparar a partir del ester correspondiente, es decir, el acido metil o etil carboxllico ester. El tratamiento del ester apropiado con una base alcalina tal como hidroxido de sodio, potasio o litio en un solvente alcoholico o etereo, puede producir directamente las sales de metal alcalino, que se pueden precipitar a partir de una mezcla de reaccion, mediante la adicion de un co-disolvente tal como eter dietllico o acetonitrilo.
Los compuestos de la invencion, en general, pueden convertirse en sales de adicion de acidos, especialmente sales farmaceuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con acidos inorganicos, tales como acidos minerales, por ejemplo, acido sulfurico, acido fosforico o hidrohalico, o con acidos carboxllicos organicos, tales como acidos (Ci-C4)-alcanocarboxllicos que, por ejemplo, estan sin sustituir o sustituidos por halogeno, por ejemplo, acido acetico, tales como acidos dicarboxllicos saturados o insaturados, por ejemplo, acido oxalico, succlnico, maleico o fumarico, tales como acidos hidroxicarboxllico, por ejemplo, acido glicolico, lactico, malico, tartarico o cltrico, tales como aminoacidos, por ejemplo, acido aspartico o glutamico, o con acidos sulfonicos organicos, tales como acidos (C1-C4)-alquilsulfonicos, por ejemplo, acido metanosulfonico; o acidos arilsulfonicos que estan sin sustituir o sustituidos (por ejemplo por halogeno). Las sales preferidas se forman con acido clorhldrico, acido maleico y acido metanosulfonico.
Estas sales pueden prepararse por suspension o disolucion de los compuestos preferidos en un disolvente organico o agua o mezcla apropiada de los dos, seguido de la adicion del acido apropiado. La sal resultante puede aislarse por precipitacion y/o eliminacion del disolvente. La precipitacion de la sal puede mejorarse mediante la adicion de codisolventes, tales como disolventes etereos o acetonitrilo, enfriamiento, siembra, u otros metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
Los derivados de profarmacos de cualquier compuesto de la invencion son derivados de dichos compuestos que tras la administracion liberal el precursor in vivo a traves de alguno proceso qulmico o fisiologico, por ejemplo, un profarmaco que se lleva al pH fisiologico o a traves de la accion enzimatica se convierte en el precursor. Los derivados de profarmaco ejemplares son, por ejemplo, esteres de acidos carboxllicos libres y derivados de S-acilo y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, en los que el acilo tiene un significado como se define en el presente documento.
Los compuestos, incluyendo sus sales, tambien se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes utilizados para su cristalizacion.
Como se ha descrito anteriormente en el presente documento, los compuestos de la presente invencion se pueden emplear para el tratamiento de afecciones mediadas por la actividad de DGAT1. De esta manera, tales compuestos pueden ser empleados via terapeutica para el tratamiento de tolerancia alterada a la glucosa, diabetes Tipo 2 y obesidad.
La presente invencion, ademas proporciona las composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto farmacologicamente activo de la presente invencion, en solitario o en combinacion con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son aquellas apropiadas para administracion por via enteral, tal como oral o rectal; transdermica y parenteral a mamlferos, incluyendo los hombres, para el tratamiento de afecciones mediadas por actividad de DGAT1. Tales afecciones incluyen tolerancia alterada a la glucosa, diabetes Tipo 2 y obesidad.
Por lo tanto, los compuestos farmacologicamente activos de la invencion se pueden emplear en la fabricacion de composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de este en conjunto o mezcla con excipientes o portadores apropiados para ya sea aplicacion enteral o parenteral. Se prefieren los comprimidos y las capsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con:
a) diluentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; tambien para los comprimidos
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c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa y o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones isotonicas acuosas o suspensiones, y se preparan de manera ventajosa supositorios a partir de suspensiones o emulsiones oleosas.
Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, de humectacion o emulsificantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y/o soluciones reguladoras. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con metodos convencionales de mezcla, granulacion o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75 %, preferiblemente aproximadamente 1-50 %, del principio activo.
Las formulaciones apropiadas para la aplicacion transdermica incluyen una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invention con vehlculo. Los vehlculos ventajosos incluyen disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Caracterlsticamente, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un vendaje que contiene un elemento soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con vehlculos, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo, y los medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones farmaceuticas pueden contener una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion segun se define anteriormente, ya sea solo o en combination con otro agente terapeutico, por ejemplo, cada uno a una dosis efectiva terapeuticamente como se informa en la tecnica. Tales agentes terapeuticos incluyen:
a) agentes antidiabeticos, tales como insulina, derivados de la insulina y mimeticos; secretagogos de la insulina tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receptor de la sulfonilurea insulinotropico tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; inhibidores de la protelna tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glucogeno sintasa-cinasa-3) tales como SB- 517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN- 194204; inhibidores del cotransportador de la glucosa dependiente del sodio tales como T-1095; inhibidores de glucogeno fosforilasa A, tales como BAY R3401; biguanidas tales como metformina; inhibidores de la alfa- glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (glucagon similar al peptido-1), analogos de GLP-1 tales como Exendin-4 y mimeticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como la vildagliptina;
b) agentes hipolipemiantes tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la escualeno sintasa; ligandos del FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor del hlgado X); colestiramina; fibratos; resinas del acido biliar - acido nicotlnico tales como colestiramina; fibratos; acido nicotlnico y otros agonistas de GPR109; inhibidores de absorcion del colesterol tales como ezetimiba; inhibidores de CETP (inhibidores de la protelna de transferencia de ester del colesterol), y aspirina:
c) agentes anti-obesidad tales como orlistat, sibutramina y antagonistas del Receptor de Cannabinoide 1 (CB1) por ejemplo rimonabant: y
d) agentes anti-hipertensivos, por ejemplo, diureticos del asa tales como acido etacrlnico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como benazeprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, moexiprilo, perinodoprilo, quinaprilo, ramiprilo y trandolaprilo; inhibidores de la bomba Na-K- ATPasa de la membrana tales como digoxina; inhibidores de la neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotrilo; antagonistas de la angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; inhibidores de la renina tales como ditekiren, zankiren, terlakiren, aliskiren, RO 66-1132 y RO-66-1168; bloqueadores del receptor p- adrenergico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotropicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino y verapamilo; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la aldosterona sintasa.
e) agonistas de los receptores activadores de los proliferadores de la peroxisoma, tales como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS-298585, L-796449, los compuestos descritos especlficamente en la
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solicitud de patente WO 2004/103995 i.e. los compuestos de los ejemplos 1 a 35 o los compuestos enumerados especlficamente en la reivindicacion 21, o los compuestos descritos especlficamente en la solicitud de patente WO 03/043985 i.e. los compuestos de los ejemplos 1 a 7 o los compuestos especlficamente enumerados en la reivindicacion 19 y especialmente (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3- dihidro-1H-indol-2-carboxllico o una sal de este.
Otros compuestos anti-diabeticos especlficos se describen por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12 (4), 623-633, en las figuras 1 a 7. Un compuesto de la presente invencion se puede administrar, ya sea de forma simultanea, antes o despues del otro ingrediente activo, ya sea por separado mediante la misma o diferente ruta de administracion o juntos en la misma formulacion farmaceutica.
La estructura de los agentes terapeuticos identificados por codigos numericos, nombres genericos o comerciales se pueden tomar de la edicion actual del compendio estandar "The Merck Index" o a partir de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo IMS World Publications).
Por consiguiente, la presente invencion proporciona las composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion en combinacion con una cantidad terapeuticamente efectiva de otro agente terapeutico, preferiblemente seleccionado de agentes anti-diabeticos, hipolipemiantes, agentes anti-obesidad o agentes anti-hipertensivos, mas preferiblemente de agentes antidiabeticos o hipolipemiantes como se describe anteriormente.
Una dosificacion unitaria para un mamlfero de aproximadamente 50-70 kg pueden contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, de manera ventajosa entre aproximadamente 5-500 mg del principio activo. La dosificacion terapeuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie del animal de sangre caliente (mamlfero), del peso corporal, la edad y condicion individual, de la forma de administracion, y del compuesto involucrado.
De acuerdo con lo anterior, la presente invencion tambien proporciona una combinacion terapeutica, por ejemplo, un kit, kit de partes, por ejemplo, para utilizar en cualquier metodo como se define en este documento, que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones y se describe anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, que se utiliza de forma concomitante o en secuencia con al menos una composicion farmaceutica que comprende al menos otro agente terapeutico, preferiblemente seleccionado de agentes anti-diabeticos, agentes hipolipemiantes, agentes anti-obesidad y agentes anti-hipertensivos, o una sal farmaceuticamente aceptable de estos. El kit puede contener las instrucciones para su administracion. La combinacion puede ser una combinacion fija (por ejemplo en la misma composicion farmaceutica) o una combinacion libre (por ejemplo en composiciones farmaceuticas separadas).
De manera similar, la presente invencion proporciona un kit de partes que comprende: (i) una composicion farmaceutica de la invencion; y (ii) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto seleccionado de un agente anti-diabetico, un hipolipemiante, un agente anti-obesidad y un agente anti-hipertensivo, o una sal farmaceuticamente aceptable de estos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii).
Preferiblemente, un compuesto de la invencion se administra a un mamlfero con necesidad del mismo.
Como se utiliza a lo largo de esta especificacion y en las reivindicaciones, el termino "tratamiento" abarca todas las diferentes formas o modos de tratamiento segun se conoce por los expertos en la tecnica pertinente y, en particular, incluye tratamiento preventivo, curativo, retraso del progreso y paliativo.
Las propiedades citadas anteriormente son demostrables con pruebas in vitro e in vivo utilizando de manera ventajosa mamlferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y preparaciones de estos. Dichos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo ya sea por via enteral, via parenteral, de manera ventajosa via intravenosa, por ejemplo, como una suspension o en solucion acuosa. La dosificacion in vitro puede oscilar entre concentraciones de aproximadamente 10-2 molar y 10-9 molar. Una cantidad terapeuticamente efectiva in vivo puede oscilar dependiendo de la ruta de administracion, entre aproximadamente 0,1 mg/kg y 1000 mg/kg. Preferiblemente entre aproximadamente 1 mg/kg y 100 mg/kg.
La actividad de los compuestos de acuerdo con la invencion, se puede evaluar, mediante los siguientes metodos o metodos bien descritos en la tecnica:
La preparacion de la enzima utilizada en este ensayo es una preparacion de membrana de celulas Sf9 que sobreexpresan (His)6DGAT1 humana. Durante todas las etapas, las muestras se refrigeraron a 4 °C. Las celulas Sf9 que expresan (His)6DGAT1 humana se descongelaron a tA y se volvieron a suspender a una relacion 10:1 (ml de solucion reguladora/g de celulas) en HEPES 50 mM, 1x Inhibidor de Proteasa Completo, pH 7,5. El granulo re- suspendido se homogeneizo durante 1 min, utilizando un homogeneizador Brinkman PT 10/35 con un generador de
5
10
15
20
25
30
35
40
20 mm. Las celulas se lisaron utilizando Avestin Emulsiflex (refrigerado a 4 °C) a 10000-15000 psi. El lisado se centrifugo a 100.000 x g durante 1 h a 4 °C. El sobrenadante se retiro y los granulos se volvieron a suspender en HEPES 50 mM 1x Inhibidor de Proteasa Completo, pH 7,5 a 1/6 el volumen del sobrenadante. Los granulos re- suspendidos se mezclaron y se homogeneizaron con 10 pulsos de un mortero de teflon conducido con motor Glas- Col en la configuracion 70. La concentracion de protelnas de la preparacion de membranas se cuantifico utilizando un ensayo de protelna BCA con un 1 % de SDS. La preparacion de membranas se dividio en allcuotas, se congelo en hielo seco, y se almaceno a -80 °C.
Para 50 ml, se anaden 25 ml de solucion reguladora stock HEPES 0,2 M, 0,5 ml de MgCl2 1 M (concentracion final 5 mM), y 24,5 ml de H2O milli-Q al homogeneizador Wheaton Potter-Elvehjem de 55 ml. Se anade la preparacion de la enzima (0,1 ml) a la solucion reguladora y la mezcla se homogeneiza con 5 pulsos sobre hielo utilizando el sistema homogeneizador de velocidad variable Glas-Col en la configuracion 70.
Para 50 ml, se anaden 0,5 ml de diolelna 10 mM a 9,5 ml de EtOH en un tubo de centrlfuga conico de tapa rosca Falcon de 50 ml. Se anaden cinco ml de acetato de sodio 10 mM pH 4,5, seguidos de 0,5 ml de oleoil-CoA 10 mM. Finalmente, se anaden los restantes 4,5 ml de acetato de sodio 10 mM pH 4,5, seguidos de 30 ml de H2O milli-Q. La solucion se debe agitar suavemente, con la mano, para inducir la mezcla. Las concentraciones finales de EtOH y acetato de sodio son 20 % y 2 mM, respectivamente.
Los compuestos secos se disuelven en el volumen apropiado de DMSO para una concentracion final de 10 mM. Para evaluar la potencia del compuesto, se utiliza una respuesta-dosis 3 veces, de 10 puntos. Todas las diluciones se realizan en DMSO en una microplaca Greiner de 384 pocillos.
1. Se anaden 2 ml del compuesto en DMSO a los pocillos apropiados. Se anaden 2 ml de DMSO para controles de inhibicion al 100 % y 100 % de actividad.
2. Se anaden 25 ml de mezcla de enzimas a todos los pocillos y la placa o placas se incuban durante 10 min a TA.
3. Se anaden 10 ml de acido acetico al 20 % refrigerado a los pocillos de control de inhibicion al 100 %. La placa o placas se agitan vorticialmente utilizando un vortex multi-tubo Troemner (ajuste 7, durante 10 s).
4. Se anaden 25 pl de la mezcla de sustrato a todos los pocillos. La placa o placas se agitan vorticialmente utilizando un vortex multi-tubo Troemner (ajuste 7, durante 10 s). La placa o placas se incuban durante 30 min a TA.
5. Se anaden 10 ml de acido acetico al 20 % refrigerado a todos los pocillos. La placa o placas se agitan vorticialmente utilizando un vortex multi-tubo Troemner (ajuste 7, durante 10 s).
6. Se anaden 50 pl de 1-butanol con patron interno de tripalmitoleato de glicerilo a todos los pocillos.
7. La placa o placas se cierran hermeticamente con el sellador de placa super fuerte pierce utilizando el termo- sellador.
8. La placa o placas se agitan vorticialmente utilizando un vortex multi-tubo Troemner (ajuste 10, durante 5 min).
9. La placa o placas se centrifugan a 162 x g (1000 rpm para rotor GH-3.8) durante 5 min utilizando una centrlfuga de mesa Beckman GS-6R.
Las muestras se analizaron por LC/MS/MS utilizando un LC Waters 1525P y Quattro Micro API MS. Cuando se indica, se uso tripalmitolelna como un patron interno para controlar la variacion del Instrumento.
Los datos se convierten a % de inhibicion antes del ajuste de curva utilizando la siguiente ecuacion:
(respuesta del compuesto- respuesta del control inhibicion 100%)
% de Inhibicion ~ 1 X 100
(respuesta del control actividad 100% - respuesta del control inhibicion 100%)
Utilizando el metodo que se ha descrito anteriormente, se demostro que los compuestos de la presente invencion, poseen actividad inhibidora con los valores de CI50 que variaban de 0,001 uM a 100 uM.
METODOS DE PREPARACION
Los compuestos de la presente invention se pueden preparar a partir de reactivos disponibles en el mercado empleando tecnicas de sfntesis generales, conocidas por los expertos en la tecnica. A continuation se describen esquemas de reaction adecuados para preparar dichos compuestos. Se encuentra una ilustracion adicional en los ejemplos especfficos proporcionados.
5
Para los compuestos de la presente invencion, donde B es un anillo piridina, puede usarse la secuencia sintetica general descrita en el Esquema 4. Un derivado amino puede hacerse reaccionar con el derivado de piridina apropiado para proporcionar el intermedio amino piridina correspondiente. Por ejemplo, cuando Y es un grupo saliente colocado adecuadamente (es decir, en la position 2 o 4) tal como un atomo de halogeno, toluenosulfonato, 10 metanosulfonato o trifluorometanosulfonato, el derivado amino R1NH2 puede hacerse reaccionar en presencia de acido (tal como HCl o acido sulfurico) o base (tal como hidruro sodico, trietilamina, o DBU) para proporcionar el intermedio amino piridina. El uso de metales de transition, tales como paladio o cobre, tambien puede facilitar esta transformation, independientemente de donde se disponga Y. Como alternativa, las sales de cobre pueden mediar el proceso donde Y es un derivado de acido o ester boronico [Vease Tet. Lett. (1998) vol. 39, pag. 2941 ]. El derivado 15 amino piridina resultante puede entonces acoplarse al intermedio aril-W anterior usando una metodologfa de acoplamiento cruzado catalizado por metal de transicion. Por ejemplo, cuando W es un acido/ester boronico, trialquilestano o trialquilsilano, el companero aril-X apropiado donde X es un atomo de halogeno o sulfonato, puede hacerse reaccionar en presencia de un metal de transicion, tal como paladio con o sin un ligando de soporte para realizar esta construction de enlace carbono-carbono. Como alternativa, W y X pueden invertirse en esta 20 desconexion de enlace.
Como alternativa, la secuencia anterior puede reordenarse como se indica a continuacion:
imagen4
imagen5
En el esquema anterior, W puede ser un ester boronico o un equivalente adecuado, X puede ser un halogeno o sulfonato apropiado, e Y puede ser un precursor de nitrogeno, tal como nitro o nitrogeno protegido, tal como NHBoc. 25 Despues, puede Y elaborarse para dar el derivado amino correspondiente, que despues puede acoplarse con el derivado R1-X apropiado en condiciones acidas, basicas o promovidas por metales como se ha descrito anteriormente.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos ilustran la invencion. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se 30 realizan a presion reducida, preferiblemente entre aproximadamente 50 mm de Hg y 100 mm de Hg. La estructura de los productos finales, los intermedios y los materiales iniciales se confirma por metodos analfticos estandar, por ejemplo, microanalisis, punto de fusion (p.f.) y caracterfsticas espectroscopicas, por ejemplo, MS, IR y NMR. Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la tecnica.
Condiciones de HPLC:
35 A: Columna C8-3 Inertsil de 4,6 mm x 5 cm, Acetonitrilo del 10 al 90 % en amonio formato 5 mM, gradiente 2 min, 4 ml/min, 50 grados centfgrados
B: Columna C8-3 Inertsil 4,6 mm x 5 cm, Acetonitrilo del 40 al 90 % en amonio formato 5 mM, gradiente 2 min, 4 ml/min, 50 grados centfgrados
C: Columna C8-3 Inertsil 4,6 mm x 5 cm, Acetonitrilo del 40 al 90 % en acido acetico al 0,1 %, gradiente 2 min,
5
10
15
20
25
30
35
4 ml/min, 50 grados centfgrados D:
Columna: Atlantis C18 (Waters, Inc.), 15 cm x 4,6 mm x 5 gm
Temperatura de columna: Ambiente
Velocidad de flujo: 1,4 ml/min
Volumen de inyeccion: 3,0 gl
Gradiente:
A = Acido Trifluoroacetico al 0,1 % (TFA) en Agua
B = Acido Trifluoroacetico al 0,05 % (TFA) en Acetonitrilo 0 - 95 % de B en 19,0 min, mantener durante 1,8 min E: Gemini C18 4,6 x 50 mm, tamano de partfcula 5 um; ACN al 5-100 %/H2O + NH4OH 5 mM/8 min Ejemplo de referencia 1-1.
Acido (4-{4-[2-(3-Fluorofenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
imagen6
A. (5-Bromopirimidin-2-il)-(3-fluorofenil)-amina
En un vial para microondas se anaden 3-fluorofenilamina (0,293 ml, 2,58 mmol), 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg,
2,58 mmol), EtOH (10 ml) y HCl concentrado (0,2 ml). Despues, la mezcla de reaction se calienta a 50 °C durante 15 min. Se anade agua (20 ml) y esta se extrae con EtOAc. La capa organica se lava con NaHCO3, se seca con Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatograffa en columna para dar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 6,83 - 6,88 (m, 1 H), 7,24 - 7,26 (m, 1 H) 7,28 (s a, 1 H) 7,34 - 7,40 (m, 1 H), 7,74 (dt, J = 11,37, 2,27 Hz, 1 H) 8,56 (s, 2 H); (M+H)+ 269,9.
B. Ester metflico del acido (4-{4-[2-(3-fluorofenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
La mezcla de (5-bromopirimidin-2-il)-(3-fluorofenil)-amina (75 mg, 0,28 mmol), ester metflico del acido {4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-ciclohexil}-acetico (Patente WO2004 047755) (100 mg, 0,28 mmol), pdChdppf (12 mg, 0,014 mmol), carbonato sodico (solution 2 M, 0,35 ml) y DME (2 ml) se calienta en un microondas a 125 °C durante 15 min. La mezcla de reaccion se extrae con EtOAc, se lava con una solucion de NH4Cl. La fase organica se seca con MgSO4, se filtra y esta se usa directamente en la siguiente etapa: (M+H)+ 420,3.
C. Acido (4-{4-[2-(3-fluorofenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
A una solucion de ester metflico del acido (4-{4-[2-(3-fluorofenilamino)-pirimidin-5-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico (en bruto a partir de lo anterior) en DMF (2,5 ml) se le anade LiOH (solucion al 10 %, 1 ml) y la mezcla de reaccion se calienta a 60 °C durante 1,5 h. Despues, la mezcla se somete a purification por HPLC para dar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,09- 1,15 (m, 1 H) 1,50 (td, J = 12,44, 9,98 Hz, 1 H) 1,63 (d, J = 5,31 Hz, 6 H) 2,37 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 6,76 (td, J = 8,21, 2,27 Hz, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 4 H) 7,52 (dd, J = 8,34, 1,26 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1H) 7,63 (t, J = 4,04 Hz, 2 H) 7,87 (d, J = 12,38 Hz, 1 H) 8,84 - 8,86 (m, 2 H) 9,99 (s, 1 H); (M+H)+= 406,2.
Como alternativa, el ester metflico puede disolverse en THF y tratarse con hidroxido sodico acuoso (4 equiv.). Despues, la mezcla puede agitarse a 50 grados durante 12 horas, momento en el que puede anadirse agua y la mayor parte del disolvente organico puede eliminarse a presion reducida. La adicion de acetonitrilo seguido de enfriamiento puede producir un precipitado que puede aislarse por filtration para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal sodica correspondiente.
Ejemplo 4-3.
imagen7
A. (5-Bromo-piridin-2-il)-(3-clorofenil)-amina
5 Se cargo un vial de 1 dram con 2,5-dibromopiridina (0,5 g, 2,1 mmol, 1,0 equiv.) y 3-clorofenilo amina (0,89 ml, 8,4 mmol. 4 equiv.). La mezcla de reaccion pura se calento a 180 °C durante 3 horas. La reaccion se enfrio, despues se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar el compuesto del tftulo. (M+H)+ 285,0.
B. Acido (4-{4-[6-(3-cloro-fenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
El compuesto del tftulo se sintetizo usando ester metflico del acido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)- 10 fenil]-ciclohexil}-acetico y los procedimientos que se han descrito anteriormente: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 5 1,30 - 1,36 (m, 1 H) 1,65 - 1,78 (m, 1 H) 1,85 (m, 5 H) 1,89 - 1,97 (m, 1 H) 2,00 - 2,11 (m, 1 H) 2,53 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,80 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 8,21 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,52 (t, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,81 (d, J =
8,08 Hz, 2 H) 7,74 - 7,83 (m, 1 H) 8,15 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,31 (t, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,76 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H); (M+H)+421,2.
15 Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma analoga usando la anilina apropiada:
Ejemplo
Nombre Quimico tr LC Metodo MS (M+H)+
Ej. 4-4
Acido (4-{4-[6-(3-metilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico 1,53 A 401,2
Ej. 4-5
Acido (4-{4-[6-(3-Trifluorometilfenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,62 A 455,2
Ej. 4-6
Acido (4-{4-[6-(3-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico 1,55 A 417,2
Ej. 4-7
Acido (4-{4-[6-(2-Fluorofenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico 1,49 A 405,2
Ej. 4-8
Acido (4-{4-[6-(2-Metoxifenilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico 1,55 A 417,2
Ej. 4-9
Acido (4-{4-[6-(6-T rifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,53 A 456,3
Los siguientes compuestos tambien pueden prepararse de manera similar a partir de la anilina y el haloareno correspondientes:
Ejemplo
Nombre tr LC Metodo (M+H)+
Ej. 4-10
Acido (4-{4-[6-(6-Metoxi-piridin-3-ilamino)-5-metil-piridin-3-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,47 A 432,1
Ej. 4-11
Acido (4-{4-[5-Fluoro-6-(6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,44 A 436,1
Ejemplo 4-12
imagen8
A. (5-Bromo-piridin-2-il)-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina
5 Se disolvieron 2,5-dibromopiridina (474 mg, 2 mmol) y 2-Metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (352 g, 2 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en un recipiente a presion. Se anadieron Pd2dba3 (55 mg, 0,06 mmol) y xAnTPHOS (46 mg, 0,08 mmol) seguido de carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmol). La mezcla se rocio con nitrogeno durante 10 minutos, despues el recipiente se cerro hermeticamente y se calento a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se repartio entre EtOAc y NH4Cl acuoso saturado, despues la capa organica se lavo con salmuera, se seco con sulfato de magnesio, 10 se filtro y se concentro a traves de evaporation rotatoria. El material en bruto se purifico a traves de cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (7-60 %) para obtener el compuesto diana en forma de un solido: 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 2,62 (s, 3 H) 6,36 (s a, 1 H) 6,75 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1 H) 8,32 - 8,37 (m, 2 H); MS (M+H)+ 334,7.
B. Ester metflico del acido (4-{4-[6-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
15 Se disolvieron (5-bromo-piridin-2-il)-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina (290 mg, 0,87 mmol) y ester metflico del acido {4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (312 mg, 0,87 mmol) en DME anhidro (3 ml) en un recipiente a presion. Se anadio PdChdppf (21 mg, 0,026 mmol) seguido de carbonato sodico acuoso (2 M, 0,870 ml, 1,74 mmol). La mezcla se rocio con nitrogeno durante 10 minutos, despues el recipiente se cerro hermeticamente y se calento a 80 °C durante 18 horas. La mezcla se repartio entre EtOAc y agua, se lavo con 20 salmuera, se seco con sulfato de magnesio, se filtro y se concentro a traves de evaporacion rotatoria. El material en bruto se purifico a traves de cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (7-50 %) para obtener el compuesto diana en forma de un solido: 1H RmN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,08 - 1,21 (m, 2 H) 1,50 (td,J=12,44, 10,23 Hz, 2 H) 1,81 (m, 4 H) 2,25 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 3,60 (s, 3 H) 7,22 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,66 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,97 25 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,66 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); MS (M+H)+ 484,3.
C. Acido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
Se disolvio ester metflico del acido (4-{4-[6-(2-Metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico (332 g, 0,69 mmol) en THF/MeOH (3:1, 4 ml) y a este se le anadio LiOH acuoso (4 M, 1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, despues el disolvente organico se retiro a traves de evaporacion 30 rotatoria. El producto en bruto restante se diluyo con agua y el pH se ajusto a 2 con HCl 1 M. El precipitado resultante se recogio por filtration y se seco al vacfo para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 5 ppm 0,95 - 1,04 (m, 2 H) 1,44 (dd, J = 12,51,2,91 Hz, 2 H) 1,67 (s a, 1 H) 1,74 - 1,87 (m, 6 H) 2,47 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 7,25 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,30 (d; J=8,34 Hz, 2 H) 7,56 (d, J =
8,34 Hz, 2 H) 7,66 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,48 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,67 (d, J = 35 8,34 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H); MS (M+H)+ 470,3.
Ejemplo 5-1.
Acido (4-{4-[5-(6-T rifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
imagen9
A. Ester metflico del acido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico
A una solucion de ester metliico del acido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (4,0 g, 11,2 mmol, 1,0 equiv.) y 2,5-dibromopiridina (3,2 g, 13,4 mmol, 1,2 equiv.) en 50 Ml de tolueno/etanol (1:1) se le anadio Na2CO3 2 M (16,8 Ml, 3 equiv.) seguido de Pd(PPh3)4 (0,38 g, 0,34 mmol, 0,03 equiv.). La mezcla bifasica se rocio con nitrogeno durante 10 min, y despues se calento a 60 °C durante 3 dlas. La reaccion se enfrio a 5 temperatura ambiente y despues se repartio entre acetato de etilo y una solucion saturada de cloruro de amonio. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, despues se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vaclo. La purificacion por cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc al 7-40 % en hexanos) proporciono el compuesto del tltulo en forma de un solido de color amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 1,11 (dd, J = 13,01, 2,15 Hz, 2 H) 1,41 - 1,54 (m, 2 H) 1,76 - 1,90 (m, 5 H) 2,20 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,46 (tt, J = 12,09, 3,19 Hz, 1 H) 3,62 (s, 3 H) 7,23 (d, J = 10 8,08 Hz, 2 H) 7,53 (dd, J = 8,59, 0,76 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J = 8,46, 2,40 Hz, 1 H) 7,81 (c, J = 3,87 Hz, 1 H) 7,81 (d, J =
8,34 Hz, 1 H) 8,64 (d, J = 1,77 Hz, 1 H); (M+H)+390,0.
B. Ester metllico del acido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
Un vial para microondas se cargo con ester metllico del acido {4-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (3,4 g, 8,8 mmol, 1,0 equiv.), 3-amino-6-trifluorometil piridina (2,1 g, 13,1 mmol, 1,2 equiv.), carbonato de cesio 15 (7,1 g, 21,9 mmol, 2,5 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X-Phos, 0,42 g, 0,88 mmol, 0,1 equiv.) y
acetato de paladio (0,30 g, 0,44 mmol, 0,05 equiv.) en 20 Ml de tolueno/t-butanol (9:1). La suspension se rocio con nitrogeno durante 10 min, despues se calento a 150 °C con calentamiento por microondas durante 45 min. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se repartio entre acetato de etilo y agua. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, despues se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vaclo. La purificacion por 20 cromatografla sobre gel de sllice proporciono el compuesto del tltulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,10 - 1,21 (m, 1 H) 1,51 (cd, J = 12,72, 2,78 Hz, 2 H) 1,70 - 1,87 (m, 5 H) 2,26 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,50 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H)
7.33 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,67 - 7,74 (m, 2 H) 7,89 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J =
8.34 Hz, 2 H) 8,46 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 9,18 (s, 1 H); (M+H)+ 427,3.
C. Acido (4-{4-[5-(6-T rifl uorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
25 Una solucion en THF de ester metllico del acido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico se trato con LiOH acuoso al 10 % y se calento a 50 °C durante una noche. Tras la finalizacion de la reaccion, la mezcla se acidifico con HCl concentrado. El precipitado resultante se aislo por filtracion para proporcionar el compuesto del tltulo: 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 1,08 - 1,19 (m, 1 H) 1,14 (dd, J = 12,63, 2,27 Hz, 1 H) 1,44 - 1,56 (m, 1H) 1,50 (dd, J = 12,51, 2,65 Hz, 1 H) 1,75 (s a, 1H) 1,84 (d, J = 10,61 Hz, 4 H) 2,14 (d, 30 J = 6,82 Hz, 2 H) 2,54 (m, 1 H) 7,33 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,68 - 7,74 (m, 1 H) 7,70 (d, J =
8.34 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 8,46 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,53 Hz, 1 H)
9,20 (s, 1 H); (M+H)+ 456,3. Como alternativa, el ester metllico puede disolverse en una mezcla de THF y agua, y
tratarse con hidroxido sodico acuoso (4 equiv.). Despues, la mezcla puede agitarse a 50 grados durante 12 horas, momento en el que el THF se retira a presion reducida para producir una suspension opaca de color blanco, que
35 proporciona el compuesto del tltulo en forma de la sal sodica correspondiente tras la filtracion. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 5 10,05 (s, 1 H), 8,59 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,54 (s, 1H), 7,92 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,75 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,69 (s, 2 H), 7,27 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 2,45 (m, 1 H), 1,84 (m, 4 H), 1,67-1,80 (m, 3 H), 1,41 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H); MS m/z 456 (M-Na+2H)+.
Usando el derivado amino apropiado, tambien pueden prepararse los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre qulmico tr LC Metodo MS (M+H)+
Ej. 5-2
Acido (4-{4-[5-(Piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico 1,30 A 388,3
Ej. 5-3
Acido {4-[4-(5-Fenilaminopiridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico 1,42 A 387,3
Ej. 5-4
Acido (4-{4-[5-(5-Cianopiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,28 A 413,3
Ej. 5-5
Acido (4-{4-[5-(5-T rifluorometilpi ridi n-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,47 A 456,4
Ej. 5-6
Acido (4-{4-[5-(4-T rifl uorometilfenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,54 A 455,4
5
10
15
20
25
30
Ejemplo
Nombre qufmico tr LC Metodo MS (M+H)+
Ej. 5-7
Acido (4-{4-[5-(5-Metilpiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,44 A 402,3
Ej. 5-9
Acido (4-{4-[5-(5-Cloropiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,48 A 422,3
Ej. 5-10
Acido (4-{4-[5-(6-Metoxipiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,35 A 418,4
Ej. 5-11
Acido (4-{4-[5-(5-Fluoropiridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,39 A 406,4
Ejemplo 5-13.
Acido {4-[4-(3-Metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico
imagen10
A. Ester metflico del acido {4-[4-(3-Metoxi-5-nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico
A una solution de 2-cloro-3-metoxi-5-nitro-piridina (0,10 g, 0,53 mmol, 1,0 equiv.) y ester metflico del acido {4-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (0,2 g, 0,56 mmol, 1,05 equiv.) en 5 Ml de dMe se le anadio 0,5 Ml de solucion saturada de carbonato potasico y 10 mg de catalizador Pd(PPh3)4. La reaction se calento a 100 °C durante 2 h. Despues, la mezcla de reaccion en bruto se concentro al vacfo y despues se cargo directamente sobre una columna de gel de sflice. La elucion con EtOAc al 30 %/hexanos proporciono el compuesto del tftulo: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,12 - 1,19 (m, 2 H) 1,15 (d, J = 13,14 Hz, 1 H) 1,46 - 1,59 (m, 1 H) 1,51 (dd, J = 12,38, 2,78 Hz, 2 H) 1,81 (d, J = 5,56 Hz, 4 H) 2,26 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 7,36 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,90 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,20 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 9,05 (s, 1 H); (M+H)+385,1.
B. Ester metflico del acido {4-[4-(5-Amino-3-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico
A una solucion de ester metflico del acido {4-[4-(3-Metoxi-5-nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (0,14 g) en 10 Ml de EtOAc se le anadieron 30 mg de Pd/C. El recipiente de reaccion se purgo con hidrogeno, despues se agito durante una noche en una atmosfera de globo de hidrogeno. La filtration a traves de Celite seguido de la elimination del disolvente al vacfo proporciono el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,94 - 1,02 (m, 1 H) 1,01 (s, 3 H) 1,31 (td, J = 12,57, 9,98 Hz, 2 H) 1,64 (d, J = 11,37 Hz, 4 H) 2,09 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,44 (s, 3 H)
3,59 (s, 3 H) 5,25 (s, 2 H) 6,52 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,02 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,54 (d, J =
8,34 Hz, 2 H); (M+H)+ 355,1.
C. Ester metflico del acido {4-[4-(3-metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico
A una solucion de ester metflico del acido {4-[4-(5-Amino-3-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (0,12 g, 0,3 mmol, 1,0 equiv.) y acido fenil boronico (0,082 g, 0,67 mmol, 2,0 equiv.) en 5 Ml de diclorometano se le anadieron piridina (0,054 Ml, 0,67 mmol, 2,0 equiv.), acetato de cobre (II) (0,092 g, 0,50 mmol, 1,5 equiv.), y 4 A de tamices moleculares. La mezcla de reaccion heterogenea se dejo en agitation abierta a la atmosfera durante 18 h. La retirada del disolvente y la purification por cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 40 % en hexanos) proporcionaron el compuesto del tftulo: 1H rMn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,14-1,31 (m, 2 H) 1,50 (s a, 1 H) 1,55 (dd, J = 12,51,2,40 Hz, 2 H) 1,87 (d, J = 12,38 Hz, 5 H) 2,31 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 6,96 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,20-7,38 (m, 7 H) 7,82 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,11 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H); (M+H)+ 431,2.
D. Acido {4-[4-(3-etoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico
5
10
15
20
25
30
A una solucion de ester metilico del acido {4-[4-(3-Metoxi-5-fenilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (0,082 g) en 5 Ml de THF se le anadieron 5 Ml de una solucion 4 M de LiOH. La reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente, y despues se calento a 60 °C durante 5 h. La acidificacion a pH 1 usando HCl concentrado proporciono un precipitado que se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 - 1,13 (m, 1 H) 1,07 (dd, J = 12,38, 2,27 Hz, 2 H) 1,39 - 1,59 (m, J = 12,88, 12,63, 12,63, 3,03 Hz, 3 H) 1,77 (d, J = 10,36 Hz, 4 H) 2,09 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 7,00 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,20-7,24 (m, 2 H) 7,31 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,91 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 9,27 (s a, 1 H); (M+H)+ 417,1.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera analoga:
Ejemplo
Nombre qufmico tr LC Metodo MS (M+H)+
Ej. 5-14
Acido {4-[4-(3-Metoxi-5-(3-fluorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]- ciclohexil}-acetico 1,4 A 435
Ej. 5-15
Acido {4-[4-(3-Metoxi-5-(4-trifluorometil-fenil)amino-piridin-2-il)-fenil]- ciclohexil}-acetico 1,5 A 485
Ej. 5-16
Acido {4-[4-(3-Metoxi-5-(3-clorofenil)amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}- acetico 1,5 A 451
Ejemplo 5-17.
Acido (4-{4-[5-(3-Fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
imagen11
A. Ester metilico del acido {4-[4-(5-Nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico
A una solucion de 2-bromo-5-nitropiridina (0,81 g, 4,0 mmol, 1,0 equiv.) y ester metilico del acido {4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (1,5 g, 4,0 mmol, 1,05 equiv.) en 20 Ml de DmE se le anadieron 2 Ml de una solucion saturada de carbonato potasico seguido de 50 mg de catalizador de Pd(PPh3)4. Despues, la reaccion se calento a 80 °C durante el fin de semana. La elimination de los volatiles al vacfo seguido de cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 20 % en hexanos) proporciono el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,94 - 1,06 (m, 1 H) 1,00 (dd, J = 12,76, 2,15 Hz, 2 H) 1,30-1,42 (m, J = 12,82, 12,60, 12,60, 2,91 Hz, 2 H) 1,65 (s a, 2 H) 1,68 (d, J = 3,54 Hz, 3 H) 2,11 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,46 (s, 3 H) 7,27 (d, J =
8,34 Hz, 2 H) 7,98 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,08 (dd, J = 8,84, 0,51 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J = 8,84,2,78 Hz, 1 H) 9,27 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) (M+H)+ 355,1.
B. Ester metilico del acido {4-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico
A una solucion de ester metilico del acido {4-[4-(5-Nitro-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (1,4 g, 4,0 mmol) en 20 Ml de EtOH se le anadio Pd/C (0,4 g) seguido de formiato amonico (2 g). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 h, despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de Celite. La retirada del disolvente al vacfo proporciono el compuesto del tftulo: 1 H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,08 - 1,20 (m, 2 H) 1,43 - 1,54 (m, 1 H) 1,48 (dd, J = 12,57, 2,46 Hz, 2H) 1,81 (d, J = 11,75 Hz, 6 H) 2,26 (d, J = 6,69 Hz, 2 H) 3,61 (s, 3 H) 6,98 (dd, J = 8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,00 (d, J = 2,65 Hz, 1 H); (M+H)+ 325,2.
C. Ester metilico del acido (4-{4-[5-(3-Fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
A una solucion de ester metilico del acido {4-[4-(5-amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (0,10 g, 0,3 mmol,
1,0 equiv.) y acido 3-fluorofenilbor6nico (0,086 g, 0,61 mmol, 2,0 equiv.) en 5 Ml de diclorometano se le anadieron piridina (0,05 Ml, 0,61 mmol, 2,0 equiv.), acetato de cobre (II) (0,084 g, 0,46 mmol, 1,5 equiv.) y 4 A de tamices moleculares. La mezcla heterogenea se dej6 en agitaci6n abierta a la atm6sfera durante 18 h. La purificaci6n por cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 20-45 % en hexanos) proporcion6 el compuesto del tftulo: 1 H RMN 5 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,12 - 1,27 (m, 2 H) 1,47 (s a, 1 H) 1,53 (dd, J = 12,51, 2,65 Hz, 1 H) 1,67 (s a, 1 H)
1,85 (d, J = 12,38 Hz, 4 H) 2,29 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 3,34 (s, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 6,69 (td, J = 8,46, 2,53 Hz, 1 H) 6,89 (dt, J = 11,62, 2,15 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,63 (dd, J = 8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,47 (s, 1 H) 8,71 (s, 1H); (M+H)+ 419,3.
D. Acido (4-{4-[5-(3-Fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
10 A una soluci6n de ester metflico del acido (4-{4-[5-(3-Fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico (0,10 g) en 5 Ml de THF se le anadieron 5 Ml de una soluci6n 4 M de LiOH. La reacci6n se agit6 durante una noche a temperatura ambiente, despues se calent6 a 60 °C durante una noche. La acidificaci6n a pH 1 usando HCl concentrado proporcion6 un precipitado que se filtr6 para proporcionar el compuesto del tftulo: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,95 - 1,12 (m, 1 H) 1,02 (dd, J = 11,62, 9,35 Hz, 2 H) 1,33 (s a, 1 H) 1,38 (dd, J = 12,51,2,65 Hz,
15 2 H) 1,62 (d, J = 9,35 Hz, 2 H) 1,71 (d, J = 10,11 Hz, 4 H) 2,03 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 6,64 - 6,73 (m, 1 H) 6,86 - 6,93
(m, 2 H) 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,21 - 7,35 (m, 1 H) 7,78 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,83 - 7,89 (m, 1 H) 7,89 - 7,97 (m, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,26 (s a, 1 H); (M+H)+ 405,1.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma analoga:
Ejemplo
Nombre qufmico tr LC Metodo MS (M+H)+
Ej. 5-18
Acido (4-{4-[5-(3-Cloro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,5 10 421,1
20 Ejemplo 5-19.
Acido (4-{4-[5-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
imagen12
A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amina
A una soluci6n de 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina (0,23 g, 2,3 mmol, 1,0 equiv.) y acido 2-bromopiridil-5-bor6nico 25 (0,70 g, 3,5 mmol, 1,5 equiv.) en 10 Ml de diclorometano se le anadieron piridina (0,43 Ml, 5,4 mmol, 2,4 equiv.),
acetato de cobre (II) (0,63 g, 3,5 mmol, 1,5 equiv.) y 4 A de tamices moleculares. La mezcla de reacci6n heterogenea se dej6 en agitaci6n vigorosamente abierta al aire durante una noche. Despues, la reacci6n se filtr6 a traves de Celite, se concentr6 al vacfo y se purific6 por cromatograffa sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,80 (s, 3 H) 5,84 (s, 1 H) 7,45 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,60 30 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J = 8,59, 3,03 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,92 (s, 1 H); (M+H)+ 255,1.
B. Ester metflico del acido (4-{4-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
A una soluci6n de (6-bromo-piridin-3-il)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amina (0,15 g, 0,6 mmol, 1,0 equiv.) y ester metflico del acido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (0,23 g, 0,7 mmol, 1,1 equiv.) en 5 Ml de DME se le anadieron 0,5 Ml de una soluci6n saturada de carbonato potasico seguido de 5 mg de catalizador 35 de Pd(PPh3)4. Despues, la reacci6n se calent6 a 80 °C durante 2 h. La eliminaci6n de los volatiles al vacfo seguido de cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 20 % en hexanos) proporcion6 el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,14 - 1,26 (m, 2 H) 1,54 (cd, J = 12,59, 2,40 Hz, 2 H) 1,68 (s a, 1 H) 1,87 (d, J = 11,12 Hz, 5 H)2,31 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 5,86 (s, 1 H) 7,33 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 2,02 Hz; 1 H) 7,80 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,97 (dd, J = 8,84, 2,78 Hz, 1H) 8,65 (d, J = 40 2,27 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H); (M+H)+ 405,2.
A una solution de ester metflico del acido (4-{4-[5-(1 -Metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico (0,12 g) en 5 Ml de THF se le anadieron 5 Ml de una solucion 4 M de LiOH. La reaction se agito durante una noche a temperatura ambiente, despues se calento a 60 °C durante una noche. La acidification a pH 1 usando HCl 5 concentrado proporciono un precipitado que se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 - 1,13 (m, 2 H) 1,40 - 1,59 (m, J = 12,82, 12,66, 12,66, 3,03 Hz, 3H) 1,77 (d, J = 9,60 Hz, 5 H)
2,09 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 2,48 - 2,54 (m, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 5,84 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,58 (s, 1 H) 7,83 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,09 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 11,62 Hz, 1 H) 8,88(s, 1 H) 9,79 (s a, 1 H); (M+H)+ 391,1.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de forma analoga:
Ejemplo
Nombre qufmico tr LC Metodo MS (M+H)+
Ej. 5-20
Acido (4-{4-[5-(Isoxazol-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico 1,2 A 378,1
10
Ejemplo 5-21.
Acido (4-{4-[5-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
imagen13
A. (6-Bromo-piridin-3-il)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-amina
15 A una solucion de 6-bromo-piridin-3-ilamina (0,20 g, 1,2 mmol, 1,0 equiv.) y acido 2-metoxi-3-fluoropiridil-5-boronico (0,39 g, 2,3 mmol, 2,0 equiv.) en 10 Ml de diclorometano se le anadieron piridina (0,24 Ml, 3,0 mmol, 2,5 equiv.), acetato de cobre (II) (0,32 g, 1,7 mmol, 1,5 equiv.) y 4 A de tamices moleculares. La mezcla de reaccion heterogenea se dejo en agitation vigorosamente abierta al aire durante una noche. Despues, la reaccion se filtro a traves de Celite, se concentro al vacfo y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice para proporcionar el 20 compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,96 (s, 3 H) 7,35 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 7,42 -7,46 (m, 1 H) 7,62 (dd, J = 11,87, 2,27 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H); (M+H)+ 300,0.
B. Ester metflico del acido (4-{4-[5-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
A una solucion de (6-bromo-piridin-3-il)-(5-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-amina (0,17 g, 0,6 mmol, 1,0 equiv.) y ester 25 metflico del acido {4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico (0,22 g, 0,6 mmol, 1,0 equiv.) en 15 Ml de dMe se le anadio 1 Ml de una solucion saturada de carbonato sodico seguido de 10 mg de catalizador de Pd(PPh3)4. Despues, la reaccion se calento a 80 °C durante una noche. La elimination de los volatiles al vacfo seguido de cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc al 20 % en hexanos) proporciono el compuesto del tftulo: 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,93 - 1,08 (m, 1 H) 1,01 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 1,31 - 1,52 (m, 3 H) 1,62 30 (s, 2 H) 1,69 (d, J = 9,85 Hz, 4 H) 2,02 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 7,28 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,58 (d, J =
13,89 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,34 Hz, 3 H) 7,70 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,04 (s a, 1 H); (M+H)+ 450,3.
C. Acido (4-{4-[5-(5-Fluoro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
Usando los procedimientos de saponification que se han descrito anteriormente, se produjo el compuesto del tftulo: 35 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,93 - 1,08 (m, 1 H) 1,01 (d, J = 2,78 Hz, 1H) 1,31 - 1,52 (m, J = 12,95, 12,66,
12,66, 3,16 Hz, 3 H) 1,62 (s, 2 H) 1,69 (d, J = 9,85 Hz, 4 H) 2,02 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 7,28 (d, J =
8,34 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 13,89 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,34 Hz, 3 H) 7,70 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 9,04 (s a, 1 H); (M+H)+ 436,1.
Usando procedimientos analogos a los que se han descrito anteriormente, tambien pueden prepararse los siguientes 40 compuestos:
Ejemplo n.°
Nombre tr LC Metodo (M+H)+
Ej. 5-27
Acido (4-{4-[5-(3-Trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,53 A 483,2
Ej. 5-28
Acido [4-(4-{5-[(Piridin-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acetico 1,4 A 416,2
Ej. 5-33
Acido [4-(4-{5-[(Piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acetico 9,8 D 416,1
Ej. 5-34
Acido [4-(4-{5-[(6-Metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclohexil]-acetico 9,6 D 430,1
Ej. 5-35
Acido [4-(4-{5-[(5-Bromo-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclohexil]-acetico 12 D 495,8
Ej. 5-36
Acido [4-(4-{5-[(5-Cloro-6-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 1,42 A 480
Ej. 5-37
Acido [4-(4-{5-[(5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclohexil]-acetico 13,9 D 462,1
Ej. 5-38
Acido [4-(4-{5-[(3-terc-Butil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin- 2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico 13,2 D 475,2
Ej. 5-39
Acido [4-(4-{5-[(5-terc-Butil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 12,3 D 461,2
Ej. 5-40
Acido [4-(4-{5-[(5-Isopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 13,2 D 448,2
Ej. 5-42
Acido [4-(4-{5-[((S)-5-Oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 9,4 D 422,1
Ej. 5-43
Acido (4-{4-[5-(4-Fluoro-3-trifluorometil-benzoilamino)-pi ridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,51 A 501,2
Ej. 5-44
Acido (4-{4-[5-(4-T rifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,49 A 482,9
Ej. 5-45
Acido [4-(4-{5-[(6-T rifluorometil-piridina-3-carbonil)-amino]-pi ridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 1,39 A 483,9
Ej. 5-46
Acido (4-{4-[5-(3-Fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino)-pi ridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,56 A 501
Ej. 5-48
Acido [4-(4-{5-[(5-Bromo-2-metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2- il}-fenil)-ciclohexil]-acetico 1,55 A 523,9
Ej. 5-49
Acido [4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 1,24 A 432,9
Ej. 5-51
Acido [4-(4-{5-[(2,5-Dimetil-1 H-pirrol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 11,3 D 432,1
Ej. 5-52
Acido [4-(4-{5-[(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]- pi ri di n-2-i l}-fenil)-cicl o h exil]-aceti co 11,8 D 487
5
10
15
20
25
Ejemplo n.°
Nombre tr LC Metodo (M+H)+
Ej. 5-57
Acido [4-(4-{5-[(5-Isopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 12 D 448,3
Ej. 5-58
Acido [4-(4-{5-[(1 -Metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]- piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acetico 11,8 D 487,3
Ej. 5-59
Acido [4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 3,2 E 446
Ej. 5-61
Acido [4-(4-{5-[(5-Ciclopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 4,01 E 446
Ej. 5-62
Acido [4-(4-{5-[(6-Metoxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)- ciclohexil]-acetico 1,26 A 446
Ej. 5-65
Acido [4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}- fenil)-ciclohexil]-acetico 3,58 E 433
Ejemplo 5-75
(Acido (4-{4-[5-(5-Trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico)
imagen14
Se agitaron 128 mg de trifluoroacetil hidrazida en 3 ml de DMF y se trataron con 178 mg de tiocarbonildiimidazol a temperatura ambiente. Se agito durante 3 horas y se analizo por LC-MS. Despues, la mezcla de reaction en bruto se trato con 330 mg de ester metflico del acido {4-[4-(5-Amino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico y se agito durante una noche a temperatura ambiente seguido de calentamiento a 60 °C durante 8 horas. La reaccion se analizo por LC-MS que indico un consumo completo del material de partida. Esta mezcla de reaccion en bruto se trato con 100 mg de EDCl a 60 °C y se agito durante una noche a la misma temperatura. Despues, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua. Los precipitados resultantes se recogieron por filtration y se purificaron por cromatograffa en columna usando heptano y acetato de etilo como sus eluyentes para proporcionar ester metflico del acido ((4-{4-[5-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico. Todo el material se recogio para la siguiente etapa de hidrolisis y se disolvio en 4 ml de THF y agua (mezcla 1:1). Se anadieron 80 mg de LiOH y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El analisis por lC-MS indico la finalization de la reaccion. Despues, la mezcla de reaccion se neutralizo con HCl 6 N y los precipitados resultantes se trituraron en una mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo y se recogieron por filtracion. La torta de filtro cremosa se seco al aire y en el embudo de suction para proporcionar el compuesto del tftulo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm 1,17 (s a, 1 H) 1,14 (d, J = 12,38 Hz, 2 H) 1,49 (d, J = 10,36 Hz, 3 H) 1,82 (s a, 5 H) 2,15 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 7,31 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,92 (t, J = 9,09 Hz, 3 H) 8,07 (dd, J = 8,72, 2,65 Hz, 1 H) 8,67 (d, J = 2,53 Hz, 1 H); LCMS (M+H)+ = 447,2.
Como alternativa, el ester metflico puede disolverse en THF y tratarse con hidroxido sodico acuoso (4 equiv.). Despues, la mezcla puede agitarse a 50 grados durante 12 horas, momento en el que puede anadirse agua y la mayor parte del disolvente organico puede eliminarse a presion reducida. La adicion de acetonitrilo seguido de enfriamiento puede producir un precipitado que puede aislarse por filtracion para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de la sal sodica correspondiente.
Usando procedimientos analogos a los que se han descrito anteriormente tambien pueden prepararse los siguientes compuestos:
Ejemplo
Nombre tr LC Metodo (M+H)+
Ej. 5-76
Acido (4-{4-[5-(5-Fluoro-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 11,1 D 406,2
Ej. 5-77
Acido (4-{4-[5-(6-lsopropoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,49 A 446,2
Ej. 5-78
Acido (4-{4-[5-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,51 A 468,1
Ej. 5-79
Acido (4-{4-[5-(2-Metoxi-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 1,21 A 419,1
Ej. 5-81
Acido (4-{4-[5-([1,2,4]Triazin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico 7,6 D 390,2
Ej. 5-82
Acido (4-{4-[5-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,3 A 432,2
Ej. 5-83
Acido (4-{4-[5-(3,5-Difluoro-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico 0,87 B 424,1
Ej. 5-85
Acido (4-{4-[5-(5-Cloro-6-metoxi-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,5 A 452,1
Ej. 5-86
Acido (4-{4-[5-(5-Fluoro-4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 0,89 B 420,1
Ej. 5-87
Acido (4-{4-[5-(3-Cloro-5-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,62 A 436,2
Ej. 5-90
Acido (4-{4-[3-Fluoro-5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 1,48 A 474,1
Ej. 5-93
Acido (4-{4-[5-(2-Metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamino)-piridin-2-il]- fenil}-ciclohexil)-acetico 1,42 A 459
Ej. 5-97
Acido (4-{4-[5-(5-terc-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico 13 D 435
Ejemplo 8-1
Acido (4-{4-[5-(6-Trifluorometil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico
imagen15
5 Se disolvio 6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (963 mg, 6 mmol) en DCM (50 ml). Se anadieron acido 6-bromo- nicotfnico (1 g, 5 mmol) y clorhidrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,9 g, 10 mmol). Se agitaron durante una noche, se evaporaron a sequedad y se purificaron pasando sobre un lecho pequeno de gel de sflice eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexanos para proporcionar 6-Bromo-N-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- nicotinamida: M+1 = 347,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7,91 (dd, J = 19,83, 8,46 Hz, 2 H) 8,26 (dd, J =
5
10
15
20
25
30
8,34, 2,53 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 8,34, 2,27 Hz, 1 H) 8,95 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 9,06 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 11,00 (s, 1 H).
A 200 mg (1 mmol) de 6-Bromo-N-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-nicotinamida, 217 mg (1 mmol) de ester metllico del acido {4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acetico en DME (20 ml), aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (37 mg, 5 % en mol), y una solucion acuosa saturada de carbonato sodico (2 ml) se les anadieron y la mezcla se agito a 80 °C durante una noche en una atmosfera de N2. Se evaporo a sequedad y se purifico pasando sobre un lecho pequeno de gel de sllice (acetato de etilo al 30 % en hexanos) para proporcionar ester metllico del acido (4-{4-[5-(6-T rifluorometil-pi ridin-3-ilcarbamoil)- piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico: M+1 = 498,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,06 (s, 4 H) 1,12 - 1,20 (m, 2 H) 1,45 - 1,57 (m, 2 H) 1,81 (d, J = 8,59 Hz, 4 H) 2,25 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,50 - 2,57 (m, 1 H) 3,60 (s, 2 H) 7,39 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,94 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,07 - 8,15 (m, 2 H) 8,35 - 8,43 (m, 1 H) 8,50 (d, J = 8,59 Hz, 1 H)
9.10 (s, 1 H) 9,20 (d, J = 2,02 Hz, 1 H).
A 60 mg (0,1 mmol) de ester metllico del acido (4-{4-[5-(6-Trifluorometil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acetico en THF/H2O (10 ml; 4:1), se le anadieron 5 ml (4 M) de una solucion acuosa de hidroxido de litio y la mezcla se agito a 60 °C durante 5 horas. Se acidifico con acido clorhldrico concentrado que precipito el compuesto deseado. Se filtro y se seco al vaclo para proporcionar acido (4-{4-[5-(6-Trifluorometil-piridin-3- ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico, que posteriormente se disolvio en metanol (5 ml). Se anadieron un equivalente de hidroxido potasico y 2 ml de H2O y la mezcla resultante se agito a 40 °C durante 2 horas. Se evaporo a sequedad para proporcionar acido (4-{4-[5-(6-Trifluorometil-piridin-3-ilcarbamoil)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico como la sal potasica: M+1 = 484,1, HRMS = 484,1822. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,79 (d, J = 7,33 Hz, 1 H)
1.11 (td, J = 12,44, 2,91 Hz, 3 H) 1,43 - 1,55(m, 2 H) 1,67 - 1,78 (m, J = 7,14, 7,14, 6,95, 6,57 Hz, 2 H) 1,79 - 1,89 (m, 3 H) 2,02 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 2,14(t, J = 7,33 Hz, 1 H) 2,47 (s, 1 H) 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,75 (d, J =
8,59 Hz, 1 H) 7,88 - 7,95 (m, 2 H) 8,31(dd, J = 8,46, 2,40 Hz, 1 H) 8,43 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 9,08 (d, J = 1,52 Hz, 1H)
Como alternativa, el ester metllico puede disolverse en THF y tratarse con hidroxido sodico acuoso (4 equiv.). Despues, la mezcla puede agitarse a 50 grados durante 12 horas, momento en el que puede anadirse agua y la mayor parte del disolvente organico puede eliminarse a presion reducida. La adicion de acetonitrilo seguido de enfriamiento puede producir un precipitado que puede aislarse por filtracion para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de la sal sodica correspondiente.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura
    A-L1-B-C-D-L2-E
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que
    A se selecciona entre fenilo sustituido o sin sustituir o un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir de 5 o 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno en el anillo en la que los sustituyentes del resto A se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
    L1 se selecciona entre -N(H)-, -C(O)NH- o -NHC(O)-;
    B es una piridina divalente sustituida o sin sustituir en la que los sustituyentes del resto B se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
    C es un fenilo divalente sustituido o sin sustituir en la que los sustituyentes del resto C se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino;
    D es un cicloalquilo de 5 o 6 miembros;
    L2 es un grupo alquilo C1-4; y
    E es un grupo carboxilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo sustituido o sin sustituir piridina, pirazol o isoxazol y en el que los sustituyentes del resto A se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3.12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo piridina sustituido o sin sustituir y en el que los sustituyentes del grupo piridina se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que A es un grupo oxadiazol sustituido o sin sustituir y en el que los sustituyentes del grupo oxadiazol se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3.12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que B es una piridina divalente sustituida o sin sustituir que esta unida a L1 a traves de la posicion del anillo 2 o la posicion del anillo 3 del anillo piridina, y en el que los sustituyentes del resto B se seleccionan entre halogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-12, ciano, trifluorometilo, alcoxi C1-10, hidroxilo y amino.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L1 es -N(H)-.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L1 es -C(O)NH- o -NHC(O)-.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que D es un ciclohexilo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es (acido (4-{4-[5-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2- ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es acido (4-{4-[5-(5-terc-butil-[1,3,4]oxadiazol-2- ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acetico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5 12. Una composicion farmaceutica, que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  12. 13. Una composicion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto
    10 con una cantidad terapeuticamente eficaz de otro agente terapeutico.
  13. 14. Una combination farmaceutica que comprende:
    i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    ii) al menos un compuesto seleccionado entre 15 a) agentes antidiabeticos,
    b) agentes hipolipidemicos,
    c) agentes anti-obesidad,
    d) agentes anti-hipertensivo,
    e) agonistas de los receptores activadores de los proliferadores de la peroxisoma.
    20 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmaceuticamente
    aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de diabetes Tipo 2.
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