JP7198269B2 - 大員環免疫調節剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年8月8日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第62/542,694号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれている。
適用なし
適用なし
本明細書では、「1つの」または「その」には、メンバーが1つであるアスペクトが含まれるだけでなく、メンバーが2つ以上のアスペクトも含まれる。例えば単数形の「1つの」と「その」は、文脈からそうでないことが明確にわかる場合は別にして、複数形を含んでいる。したがって例えば「1つの細胞」への言及には複数のそのような細胞が含まれ、「その薬剤」への言及には、当業者に知られている1つ以上の薬剤が含まれ、それ以外も同様である。
1つの側面では、本開示により、式(I)または(II)を持つ化合物:
Rは、H、ハロゲン、CN、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシからなる群から選択され;
R1は、ハロゲン、C5-8シクロアルキル、C6-10アリール、チエニルからなる群から選択され、その中のC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1~5個のR1a置換基で置換されており;
それぞれのR1aは、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され、その中のそれぞれのX1はC1-4アルキレンであり;それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときにはその窒素原子と合わさって、環メンバーとしてN、O、Sから選択された0~2個の追加へテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、その環は、場合によってはオキソで置換されており;それぞれのRcは、独立に、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキルからなる群から選択され;場合によって2個のR1a置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が合わさって縮合した5員、または6員、または7員の炭素環または複素環を形成し、その環は、場合によっては、ハロゲン、オキソ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1~3個の置換基で置換されているか;
R1は、
Lは、
Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、グアニジニル、キヌクリジン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、-NH2、-NHC1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-O-C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルキル、-CO2Hから独立に選択された1~3個の基で置換されているか;
Zは、-CO2Rz1と-NRz1Rz2からなる群から選択され;その中のRz1は、H、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、Rz2は、-C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル-COOH、C1-8アルキル-OH、C1-8アルキル-CONH2、C1-8アルキル-SO2NH2、C1-8アルキル-PO3H2、C1-8アルキル-C(O)NHOH、-C(O)-C1-8アルキル-OH、-C(O)-C1-8アルキル-COOH、C3-10シクロアルキル、-C3-10シクロアルキル-COOH、-C3-10 シクロアルキル-OH、C4-8ヘテロシクリル、-C4-8ヘテロシクリル-COOH、-C4-8ヘテロシクリル-OH、-C1-8アルキル-C4-8ヘテロシクリル、-C1-8アルキル-C3-10シクロアルキル、C5-10 へテロアリール、-C1-8アルキル-C5-10 へテロアリールから選択され;
それぞれのR2a、R2b、R2cは、独立に、H、ハロゲン、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-SF5、-S(O)2NReRfからなる群から選択され、その中のそれぞれのX2はC1-4アルキレンであり;それぞれのReとRfは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときにはその窒素原子と合わさって、環メンバーとしてN、O、Sから選択された0~2個の追加へテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、その環は、場合によってはオキソで置換されており;それぞれのRdは、独立に、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなる群から選択され;
R3は、-NRgRhとC4-12ヘテロシクリルからなる群から選択され、その中のC4-12ヘテロシクリルは、場合によっては1~6個のR3aで置換され;
それぞれのR3aは、独立に、ハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6アルキル-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、-CONHOH、-PO3H2、-NRj-X3-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-X3-ORj、-O-X3-NRjRk、-O-X3-CO2Rj、-O-X3-CONRjRk、-X3-ORj、-X3-NRjRk、-X3-CO2Rj、-X3-CONRjRk、-X3-CONHSO2Rj、SF5からなる群から選択され;その中のX3はC1-6アルキレンであり、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかでさらに置換されており、それぞれのRjとRkは、独立に、水素、C1-8アルキル(場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、B(OH)2、COO-C1-8アルキル、CO2Hから選択された1~2個の置換基で置換されている)、C1-8ハロアルキル(場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hから選択された1~2個の置換基で置換されている)から選択されるか、同じ原子に結合しているときにはRjとRkがその窒素原子と合わさって、環メンバーとしてN、O、Sから選択された0~2個の追加へテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、その環は、場合によってはオキソで置換されており;それぞれのRiは、独立に、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては、OH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、CO2Hのいずれかで置換されていてもよく;
Rgは、H、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルからなる群から選択され;
Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキル-CO2Rj、C1-8アルキル-CONRjRk、C1-8アルキル-CONHSO2Rj、C1-8アルキル-SO2NRjRk、C1-8アルキル-PO3H2、C1-8アルキル- C(O)NHOH、C1-8アルキル-NRjRk、-C(O)Rj、C3-10シクロアルキル、-C3-10シクロアルキル-COORj、-C3-10シクロアルキル-ORj、C4-8ヘテロシクリル、-C4-8 ヘテロシクリル-COORj、-C4-8 ヘテロシクリル-ORj、-C1-8アルキル-C4-8ヘテロシクリル、-C(=O)OC1-8アルキル-C4-8ヘテロシクリル、-C1-8アルキル-C3-10シクロアルキル、C5-10 ヘテロアリール、-C1-8アルキル-C5-10ヘテロアリール、-C1-8アルキル-C6-10 アリール、-C1-8アルキル-(C=O)-C6-10アリール、-CO2-C1-8アルキル-O2C-C1-8アルキル、-C1-8アルキル-NH(C=O)-C2-8アルケニル、-C1-8アルキル- NH(C=O)-C1-8アルキル、-C1-8アルキル-NH(C=O)-C2-8アルキニル、-C1-8 アルキル-(C=O)-NH-C1-8アルキル-COORj、-C1-8アルキル-(C=O)-NH-C1-8アルキル-ORj(場合によってはCO2Hで置換されている)から選択されるか;
Rhは、この基が結合しているNと合わさって、1~3個の天然アミノ酸と0~2個の非天然アミノ酸を含むモノペプチド、またはジペプチド、またはトリペプチドであり、
その中の非天然アミノ酸は、C2-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキル-グアニジニル、C1-4アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択されたα炭素置換基を持ち、
それぞれ天然アミノ酸または非天然アミノ酸のそのα炭素は、場合によってはメチル基でさらに置換されており、
前記モノペプチド、またはジペプチド、またはトリペプチドの末端部分は、C(O)OH、C(O)O-C1-6アルキル、PO3H2からなる群から選択され、
RhのC1-8アルキル部分は、場合によっては、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、COO-C1-4アルキル、PO3H2、C5-6ヘテロアリール(場合によっては1~2個のC1-3アルキル置換基で置換されている)から独立に選択された1~3個の置換基でさらに置換されており、
RhのC5-10ヘテロアリール部分とC6-10アリール部分は、場合によっては、OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、COO-C1-8アルキル、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-SO2NH2、C1-4アルキル-CONH2、C1-4アルキル-C(O)NHOH、C1-4アルキル- PO3H2、C1-4アルキル-COOH、フェニルから独立に選択された1~3個の置換基で置換されており、
RhのC4-8ヘテロシクリル部分とC3-10シクロアルキル部分は、場合によっては1~4個のRh1置換基で置換されており;
それぞれのRh1は、独立に、C1-4 アルキル、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-COOH、C1-4 アルキル-SO2NH2、C1-4アルキル-CONH2、C1-4アルキル-C(O)NHOH、C1-4アルキル-PO3H、OH、COO-C1-8アルキル、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、PO3H2、B(OH)2、オキソから選択され;
R4は、O-C1-8 アルキル、O-C1-8ハロアルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、-O-C1-4アルキル-C4-7へテロシクロアルキル、-O-C1-4 アルキル-C6-10アリール、-O-C1-4アルキル-C5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1~5個のR4aで置換されており;
それぞれのR4aは、独立に、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X4-ORn、-O-X4-NRnRp、-O-X4-CO2Rn、-O-X4-CONRnRp、-X4-ORn、-X4-NRnRp、-X4-CO2Rn、-X4-CONRnRp、-SF5、-S(O)2RnRp、-S(O)2NRnRp、C3-7シクロアルキル、C4-7ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その中のシクロアルキル環とヘテロシクロアルキル環は、場合によっては1~5個のRtで置換されており、それぞれのRtは、独立に、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X4-ORn、-O-X4-NRnRp、-O-X4-CO2Rn、-O-X4-CONRnRp、-X4-ORn、-X4-NRnRp、-X4-CO2Rn、-X4-CONRnRp、-SF5、-S(O)2NRnRpからなる群から選択され;
その中のそれぞれのX4はC1-6アルキレンであり;それぞれのRnとRpは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときにはその窒素原子と合わさって、環メンバーとしてN、O、Sから選択された0~2個の追加へテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、その環は、場合によってはオキソで置換されており;それぞれのRmは、独立に、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなる群から選択され;場合によっては2つのR4a置換基が隣接した原子上にあるとき、それらが合わさって、場合によってはオキソで置換された縮合した5員または6員の炭素環または複素環を形成し;
R3とR4は合わさって、12~20員の大員環を形成し;
nは、0、1、2、3のいずれかであり;
それぞれのR5は、独立に、ハロゲン、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)2Rq、-NRrC(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X5-ORr、-O-X5-NRrRs、-O-X5-CO2Rr、-O-X5-CONRrRs、-X5-ORr、-X5-NRrRs、-X5-CO2Rr、-X5-CONRrRs、-SF5、-S(O)2NRrRsからなる群から選択され、その中のそれぞれのX5はC1-4アルキレンであり;それぞれのRrとRsは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときにはその窒素原子と合わさって、環メンバーとしてN、O、Sから選択された0~2個の追加へテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、その環は、場合によってはオキソで置換されており;それぞれのRqは、独立に、C1-8アルキルとC1-8ハロアルキルからなる群から選択され;
R6aとR6cは、それぞれ独立に、H、C1-4 アルキル、C1-4ハロアルキルからなる群から選択され;
mは、0、1、2、3のいずれかであり;
それぞれのR6bは、独立に、F、C1-4 アルキル、O-Ru、C1-4ハロアルキル、NRuRvからなる群から選択され、その中のRuとRvは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルからなる群から選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときにはその窒素原子と合わさって、環メンバーとしてN、O、Sから選択された0~2個の追加へテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、その環は、場合によってはオキソで置換されている。
WはNまたはC(R9)であり;
X、Y、Vは、それぞれ独立に、結合、O、NH、N(CH3)、C(O)、メチレン、エチレンからなる群から選択され、その中のメチレンとエチレンは、場合によっては1個または2個のR7aで置換されており;
R1は、C6-10アリールとチエニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1~5個のR1a置換基で置換されており;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hから選択された1個または2個のメンバーで置換されており;
それぞれのR8aとR8bは、独立に、HとC1-6アルキルからなる群から選択され、場合によってはハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hで置換されており;
R9は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-CO2H、-C1-6アルキル-CO2-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)NH2、-C1-6アルキル-C(O)NHC1-6 アルキル、-C1-6アルキル-C(O)N(C1-6アルキル)2からなる群から選択されたメンバーであり、
残りの基は、上記の式(I)と(II)を参照して提示されている意味を持つ。
WはNまたはC(R9)であり;
X、Y、Vは、それぞれ独立に、結合、O、NH、N(CH3)、C(O)、メチレン、エチレンからなる群から選択され、その中のメチレンとエチレンは、場合によっては1個または2個のR7aで置換されており;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hから選択された1個または2個のメンバーで置換されており;
それぞれのR8aとR8bは、独立に、HとC1-6アルキルからなる群から選択され、場合によってはハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hで置換されており;
R9は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-CO2H、-C1-6アルキル-CO2-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)NH2、-C1-6アルキル-C(O)NHC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)N(C1-6アルキル)2からなる群から選択されたメンバーであり、
残りの基は、上記の式(I)と(II)を参照して提示されている意味を持つ。
X9はC1-8アルキレンであり;
X、Y、Vは、それぞれ独立に、結合、O、NH、N(CH3)、C(O)、メチレン、エチレンからなる群から選択され、その中のメチレンとエチレンは、場合によっては1個または2個のR7aで置換されており;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hから選択された1個または2個のメンバーで置換されており;
それぞれのR8aとR8bは、独立に、HとC1-6アルキルからなる群から選択され、場合によってはハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hで置換されており;
残りの基は、上記の式(I)と(II)を参照して提示されている意味を持つ。
WはNまたはC(R9)であり;
R1は、C6-10アリールとチエニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1~5個のR1a置換基で置換されており;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hから選択された1つまたは2つのメンバーで置換されており;
R9は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-CO2H、-C1-6アルキル-CO2-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)NH2、-C1-6アルキル-C(O)NHC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)N(C1-6アルキル)2からなる群から選択されたメンバーであり、
残りの基は、上記の式(I)と(II)を参照して提示されている意味を持つ。
WはNまたはC(R9)であり;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hから選択された1つまたは2つのメンバーで置換されており;
R9は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-CO2H、-C1-6アルキル-CO2-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)NH2、-C1-6アルキル-C(O)NHC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)N(C1-6アルキル)2からなる群から選択されたメンバーであり、
残りの基は、上記の式(I)と(II)を参照して提示されている意味を持つ。
WはNまたはC(R9)であり;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CN、CO2Hから選択された1つまたは2つのメンバーで置換されており;
R9は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-CO2H、-C1-6アルキル-CO2-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)NH2、-C1-6アルキル-C(O)NHC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(O)N(C1-6アルキル)2からなる群から選択されたメンバーであり、
残りの基は、上記の式(I)と(II)を参照して提示されている意味を持つ。
これら化合物の組成物は、本明細書に提示されている化合物に加え、典型的には医薬用の基剤または希釈剤を含有することになる。
本開示の化合物は、免疫調節剤として用いることができる。本開示の化合物は、インビトロと生体内の多彩な文脈において、PD-1および/またはPD-L1のアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニスト、逆アゴニスト、阻害剤として用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、PD-1/ PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、PD-L1の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、CD80/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤として用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、インビトロまたは生体内で、PD-1と PD-L1の間の相互作用、および/またはPD-1とCD80の間の相互作用、および/またはPD-1とPD-L2の間の相互作用を抑制するのに用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、VISTAおよび/またはTIM-3の抑制に用いることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤と、VISTAおよび/またはTIM-3の阻害剤になることができる。いくつかの実施態様では、本開示の化合物は、PD-1/PD-L1タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤になることに加え、CTLA-4および/またはBTLAおよび/またはLAG-3および/またはKLRG-1および/または2B4および/またはCD160および/またはHVEMおよび/またはCD48および/またはE-カドヘリンおよび/またはMHC-IIおよび/またはガレクチン-9 および/またはCD86および/またはPD-L2および/またはVISTAおよび/またはTIM-3 および/またはCD80の阻害剤になることができる。
組み合わせ
用量
実施態様は、主題である化合物またはその医薬として許容可能な塩を調製する上で有用な方法と中間体にも向けられている。
カラム:ZORBAX(SB-C18 2.1×50 mm、5μm)
移動相A:95%H2O、5%MeCN(0.1%ギ酸を含む)
移動相B:5%H2O、95%MeCN(0.1%ギ酸を含む)
流速:1.0 ml/分
勾配:3.5分間で20%から100%のB へ
96ウエルのプレートを、1μg/mlのヒトPD-L1(R&D社から取得)を含むPBSで、4℃にて一晩かけて被覆した。次にウエルを、2%BSAを含むPBS(w/v)/0.05%TWEEN-20を用いて37℃で1時間ブロックした。プレートをPBS/0.05%TWEEN-20で3回洗浄した後、化合物を希釈培地の中で段階希釈(1:5)し、ELISAプレートに添加した。ヒトPD-1とビオチン0.3μg/ml(ACRO Biosystems社)を添加し、37℃で1時間インキュベートした後、PBS/0.05%TWEEN-20で3回洗浄した。2%BSAを含むPBS(w/v)/0.05%TWEEN-20を用いて37℃で2回目のブロックを10分間実施した後、PBS/0.05%TWEEN-20で3回洗浄した。ストレプトアビジン-HRPを37℃で1時間かけて添加した後、PBS/0.05%TWEEN-20で3回洗浄した。TMB基質を添加して37℃で20分間反応させた。停止溶液(2 NのH2SO4水溶液)を添加した。マイクロプレート分光測光器を用いて吸光度を450 nmで読み取った。結果を表1に示す。
Claims (57)
- 式(I)または式(II)の化合物:
(式中、
Rは、H、ハロゲン、CN、C1-3ハロアルキル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシからなる群から選択され;
R1は、ハロゲン、C5-8シクロアルキル、C6-10アリール、チエニルからなる群から選択され、その中のC6-10アリールとチエニルは、場合によっては1~5個のR1a置換基で置換されており;
それぞれのR1aは、独立に、ハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5、-S(O)2NRaRbからなる群から選択され、その中のそれぞれのX1はC1-4アルキレンであり;それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子に結合しているときにはその窒素原子と合わさって、環メンバーとしてN、O、Sから選択された0~2個の追加へテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、その環は、場合によってはオキソで置換されており;それぞれのRcは、独立に、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8ハロアルキルからなる群から選択され;場合によって2個のR1a置換基が隣接した原子上にあるときには、それら置換基が合わさって縮合した5員、または6員、または7員の炭素環または複素環を形成し、その環は、場合によっては、ハロゲン、オキソ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1~3個の置換基で置換されているか;
R1は、
Lは、
Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、グアニジニル、キヌクリジン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、-NH2、-NHC1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-O-C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ハロアルキル、-CO2Hから独立に選択された1~3個の基で置換されているか;
Zは、-CO2Rz1と-NRz1Rz2からなる群から選択され;その中のRz1は、H、C1-8アルキル、C1-8 ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、Rz2は、-C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキル-COOH、C1-8アルキル-OH、C1-8アルキル-CONH2、C1-8アルキル-SO2NH2、C1-8アルキル-PO3H2、C1-8アルキル-C(O)NHOH、-C(O)-C1-8アルキル-OH、-C(O)-C1-8アルキル-COOH、C3-10シクロアルキル、-C3-10シクロアルキル-COOH、-C3-10 シクロアルキル-OH、C4-8ヘテロシクリル、-C4-8ヘテロシクリル-COOH、-C4-8ヘテロシクリル-OH、-C1-8アルキル-C4-8ヘテロシクリル、-C1-8アルキル-C3-10シクロアルキル、C5-10 へテロアリール、-C1-8アルキル-C5-10 へテロアリールから選択され;
それぞれのR2a、R2b、R2cは、独立に、H及びハロゲンからなる群から選択され、R 3は、-NRgRh であり;
Rgは、Hであり;
Rhは、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C1-8ヒドロキシアルキル、C1-8アルキル-CO2Rj、C1-8アルキル-CONRjRk、C1-8アルキル-CONHSO2Rj、C1-8アルキル-SO2NRjRk、C1-8アルキル-PO3H2、C1-8アルキル- C(O)NHOH、C1-8アルキル-NRjRk、及び-C(O)Rj から選択され、それぞれのR j とR k は独立にハロゲン及びC 1-8 アルキルから選択され;
RhのC1-8アルキル部分は、場合によっては、OH、COOH、SO2NH2、CONH2、C(O)NHOH、COO-C1-4アルキル、及びPO3H2 から独立に選択された1~3個の置換基でさらに置換されており、
R 4は、O-C1-8 アルキル、O-C1-8ハロアルキル、-O-C1-4 アルキル-C6-10アリール、-O-C1-4アルキル-C5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1~5個のR4aで置換されており;
それぞれのR4aは、独立に、ハロゲン、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、及び-C(O)Rn からなる群から選択され;それぞれのRnとRpは、独立に、水素、C1-8アルキル、及びC1-8ハロアルキルから選択され、それぞれのRmは、独立に、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C1-8ハロアルキルからなる群から選択され;
R3とR4は合わさって、12~20員の大員環を形成し;
R 6aとR6cは、それぞれHである)。 - 式(I)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(Ia)または式(IIa)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
WはNまたはC(R9)であり;
X、Y、Vは、それぞれ独立に、結合、O、NH、N(CH3)、C(O)、メチレン、エチレンからなる群から選択され、その中のメチレンとエチレンは、場合によっては1個または2個のR7aで置換されており;
R1は、C6-10アリールとチエニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1~5個のR1a置換基で置換されており;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CO2Hから選択された1個または2個のメンバーで置換されており;
それぞれのR8aとR8bは、独立に、HとC1-6アルキルからなる群から選択され、場合によってはハロゲン、OH、NH2、CO2Hで置換されており;かつ、
R9は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、及び-O-C1-6アルキルからなる群から選択されたメンバーである)。 - 式(Ia)を有する、請求項4に記載の化合物。
- 式(IIa)を有する、請求項4に記載の化合物。
- 式(Ib)または式(IIb)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
WはNまたはC(R9)であり;
X、Y、Vは、それぞれ独立に、結合、O、NH、N(CH3)、C(O)、メチレン、エチレンからなる群から選択され、その中のメチレンとエチレンは、場合によっては1個または2個のR7aで置換されており;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CO2Hから選択された1個または2個のメンバーで置換されており;
それぞれのR8aとR8bは、独立に、HとC1-6アルキルからなる群から選択され、場合によってはハロゲン、OH、NH2、CO2Hで置換されており;かつ、
R9は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、及び-O-C1-6アルキルからなる群から選択されたメンバーである)。 - 式(Ib)を有する、請求項7に記載の化合物。
- 式(IIb)を有する、請求項7に記載の化合物。
- 式(Ic)または式(IIc)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
X9はC1-8アルキレンであり;
X、Y、Vは、それぞれ独立に、結合、O、NH、N(CH3)、C(O)、メチレン、エチレンからなる群から選択され、その中のメチレンとエチレンは、場合によっては1個または2個のR7aで置換されており;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、CH2OH、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CO2Hから選択された1個または2個のメンバーで置換されており;かつ、
それぞれのR8aとR8bは、独立に、HとC1-6アルキルからなる群から選択され、場合によってはハロゲン、OH、NH2、CO2Hで置換されている)。 - 式(Ic)を有する、請求項10に記載の化合物。
- 式(IIc)を有する、請求項10に記載の化合物。
- R3とR4が合わさって形成される大員環は、15員または16員の大員環である、
請求項1に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩。 - 式(Ia1)または式(IIa1)を有する、請求項1に記載の化合物:
(式中、
WはNまたはC(R9)であり;
R1は、C6-10アリールとチエニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1~5個のR1a置換基で置換されており;
それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、C1-6アルキル、CO2H、-CO2-(C1-6アルキル)、PO3H2からなる群から選択され、その中のC1-6アルキルは、場合によっては、ハロゲン、OH、NH2、CO2Hから選択された1つまたは2つのメンバーで置換されており;かつ、
R9は、H、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、及び-O-C1-6アルキルからなる群から選択されたメンバーである)。 - 式(Ia1)を有する、請求項14に記載の化合物。
- 式(IIa1)を有する、請求項14に記載の化合物。
- R9はCNである、請求項14に記載の化合物。
- それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、CO2H、およびCH2OHからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- 式(Ib1)を有する、請求項19に記載の化合物。
- 式(IIb1)を有する、請求項19に記載の化合物。
- R9はCNである、請求項19に記載の化合物。
- それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、CO2H、およびCH2OHからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- 式(Ic1)を有する、請求項24に記載の化合物。
- 式(IIc1)を有する、請求項24に記載の化合物。
- R9はCNである、請求項24に記載の化合物。
- それぞれのR7aとR7bは、独立に、H、CO2H、およびCH2OHからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
- R1は、場合によっては1~3個のR1a置換基で置換されているフェニルである、請求項1~6及び13~16のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩。
- R1は、場合によっては1~3個のR1a置換基で置換されているフェニルであり、それぞれのR1aは、独立に、ハロゲン、C1-8アルキル、O-C1-8アルキル、O-C1-8ハロアルキル、-NRaRb、CNから選択され、場合によっては2つのR1a置換基が隣接した原子上にあるときには、それらが合わさって縮合した6員の複素環を形成し、その環は、場合によっては、オキソ、C1-8ハロアルキル、C1-8アルキルから独立に選択された1~3個の置換基で置換されている、請求項1~6及び13~16のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩。
- R1は、場合によってはFで置換されたフェニルである、請求項1~6及び13~16のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩。
- R2bとR2cは両方ともHであり、R2aはハロゲンである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩。
- R2bとR2cは両方ともHであり、R2aはClである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩。
- R4は、場合によっては1~2個のR4aで置換されており。それぞれのR4aは、独立に、ハロゲン、-CN、及びCONRnRp からなる群から選択される、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩。
- R4は、O-C1-4アルキル、-O-C1-2アルキル-ピリジニル、及び-O-C1-2アルキル-フェニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合によっては1~2個のR4aで置換されており、それぞれのR4aは、独立に、ハロゲン、-CN、-CO2Rn、-CONR n R p 、-NRnRp、-ORnから選択される、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩。
- 請求項1~46のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬として許容可能な塩および医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 1種類以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記1種類以上の追加の治療剤は、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、免疫治療剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤からなる群から選択される、請求項48に記載の医薬組成物。
- 対象におけるPD-1シグナル伝達経路によって媒介される免疫応答を調節するための、請求項47に記載の医薬組成物。
- 対象における、免疫応答を増強する、および/または刺激する、および/または調節する、および/または増大させるための、請求項47に記載の医薬組成物。
- 対象における、がん細胞の成長、または増殖、または転移を抑制するための、請求項47に記載の医薬組成物。
- PD-1シグナル伝達経路によって媒介される疾患又は障害を患っているか又はなりやすい対象を処置するための、
請求項47に記載の医薬組成物。 - 対象は、感染性疾患、細菌感染疾患、ウイルス感染疾患、真菌感染疾患、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、免疫障害、炎症性疾患、がんから選択される疾患または障害を患っている、請求項50~53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害は、黒色腫、神経膠芽腫、食道腫瘍、鼻咽頭癌、ブドウ膜黒色腫、リンパ腫、リンパ性リンパ腫、原発CNSリンパ腫、T細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、髄膜腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、肉腫、敗血症、胆管腫瘍、基底細胞癌、胸腺腫瘍、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、子宮がん、副腎のがん、肝臓感染症、メルケル細胞癌、神経腫瘍、濾胞中心リンパ腫、大腸がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病、慢性または急性の白血病(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む)、多発性骨髄腫、卵巣腫瘍、骨髄異形成症候群、皮膚または眼内の悪性黒色腫、腎細胞癌、小細胞肺がん、肺がん、中皮腫、乳がん、扁平上皮非小細胞肺がん(SCLC)、非扁平上皮NSCLC、直結腸がん、卵巣がん、胃がん、肝細胞癌、膵臓癌、膵臓がん、膵管腺癌、頭頸部扁平上皮癌、頭部または首のがん、胃腸管がん、胃がん、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルス、インフルエンザ、骨がん、皮膚がん、直腸がん、肛門領域のがん、精巣がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸の癌、膣の癌、陰門の癌、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、尿道のがん、陰茎のがん、膀胱のがん、腎臓のがん、尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍 (CNS)、腫瘍血管新生、脊髄腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、扁平上皮がん、石綿肺症、癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、移行細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、多形線腫、肝細胞パピローマ、尿細管線腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫からなる群から選択される、請求項53に記載の医薬組成物。
- 対象は、更に1つ以上の追加治療剤を治療に有効な量で投与される、請求項50~55のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の追加治療剤は、抗微生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤、遺伝子発現調節剤、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、抗線維化剤、放射線療法、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤からなる群から選択される、請求項56に記載の医薬組成物。
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