CN109503546A - 一种间苯二酚二苯甲醚及其应用 - Google Patents
一种间苯二酚二苯甲醚及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种间苯二酚二苯甲醚，该化合物的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，R1是2‑甲基丙氨酸基、哌嗪基、乙酰哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、环丙基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、N‑叔丁氧羰基‑1,2‑乙二胺基、N,N‑二甲基乙二胺基、乙二胺基、3‑羟基氮杂环丁基。本发明所述的间苯二酚二苯甲醚能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD‑1/PD‑L1)的相互结合，可用于制备PD‑1/PD‑L1抑制剂，该抑制剂的效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物，具体涉及间苯二酚二苯甲醚，该间苯二酚二苯甲醚能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)的相互结合，可用于治疗肿瘤。
背景技术
肿瘤免疫疗法被越来越多的运用在癌症治疗领域。目前，肿瘤免疫治疗主要运用的药物是大分子生物抗体。其中PD-1/PD-L1的抑制剂(也被称为免疫检查点抑制剂)对多种肿瘤有效。因此，近年来，PD-1/PD-L1成为抗肿瘤药物设计中最吸引人的一个靶标，同时也已被列为最具前景的肿瘤治疗靶点之一，因而备受关注。
PD-1/PD-L1抗体药物就其药效动力学而言具有靶点专属特异性和高效性等方面的优点。然而就其药代动力学而言，抗体药物的缺点也非常明显，首先，对相关组织和肿瘤细胞穿透性差，代谢半衰期长，口服生物利用度低等，其次，抗体药物具有免疫原性，因此会引起严重的不良反应，而且，抗体药物制造和分离纯化过程很复杂，导致其生产成本非常高昂。与大分子抗体药物相反，小分子化合物在药效动力学方面具有很多优势，例如，小分子化合物具有较好的口服生物利用度，对相关组织和肿瘤细胞渗透率高，半衰期合理等，而且小分子化合物具有毒性低，较高的选择性和有效性等优点，因此，小分子肿瘤免疫类药物有望克服大分子抗体药物存在的缺点。在肿瘤免疫治疗领域，小分子化合物既可以完善现有的抗体药物存在的不足，也可以与抗体药物共同使用发挥协同作用。随着科研人员在小分子肿瘤免疫药物研究中作出的巨大努力，一些高效的小分子化合物陆续被报道，其中有些小分子化合物已经进入临床研究。然而，迄今为止，没有一款小分子肿瘤免疫药物被FDA批准用于癌症相关治疗。因此，以小分子为基础的肿瘤免疫疗法仍然是肿瘤免疫治疗最值得的关注的科学领域之一。
含间苯二酚骨架的化合物主要包括香豆素类化合物、异黄酮类化合物、苯丙素类化合物、间苯二酚类大环内酯化合物。多项研究表明含间苯二酚骨架的化合物具有多方面的生物用途，例如香豆素类化合物代表之一补骨脂内酯，有增加皮肤黑色素的作用，适用于白癜风的治疗,其结构为7H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-7-酮，但是该化合物在紫外线灯的照射下可产生光毒反应；异黄酮类化合物代表之一甘草黄酮，其具有较强的抑制酪氨酸酶活性，可以达到较好的祛黄祛斑美白作用，同时甘草黄酮能清除氧自由基，具有较强的抗氧能力，但是甘草黄酮没有靶向细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)的文献和专利报道；苯丙素类化合物代表之一紫丁香酚苷，其具有显著的止血作用，也是一种强的抗肝毒药物，其恢复微粒体酶系统的酶活性及抑制脂质过氧化作用可以促进肝毒物代谢并改善肝功能使之正常化，该结构含有β-D-吡喃葡萄糖苷，该化合物和我们报道的间苯二酚二苯甲醚的结构和药理作用有很大区别；间苯二酚类大环内酯化合物代表之一间苯二酚大环内酯，其主要用于细菌传染病和呼吸道传染的治疗，该结构含有14元大环内酯，该结构的内酯键在体内环境中容易水解，使化合物活性降低。
公开号为WO2015/034820A1的PCT专利申请公开了名称为1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸结构式如下的间苯二酚二苯甲醚衍生物(见该专利申请的实施例8)：
上述PCT专利申请公开了所述衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)的相互结合，可用于治疗肿瘤。但是，上述PCT专利申请所公开的化合物对PD-1/PD-L1的抑制效果还不理想，其采用HTRF方法检测的IC50仅为146nM。因此，合成一种对PD-1/PD-L1抑制效果理想的化合物具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种间苯二酚二苯甲醚，该间苯二酚二苯甲醚能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配1(PD-1/PD-L1)的相互结合，且效果显著。
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种间苯二酚二苯甲醚，该间苯二酚二苯甲醚的化学结构如下式(I)所示，
式(I)中，R1是2-甲基丙氨酸基、哌嗪基、乙酰哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、环丙基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺基、N,N-二甲基乙二胺基、乙二胺基、3-羟基氮杂环丁基。
本发明所述的间苯二酚二苯甲醚优选下述化合物之一：
当R1是2-甲基丙氨酸基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为当R1是乙酰哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是甲基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是乙基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是异丙基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是环丙基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是叔丁氧羰基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是环丙基甲基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是N,N-二甲基乙二胺基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是乙二胺基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是3-羟基氮杂环丁基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
上述间苯二酚二苯甲醚的制备方法包括以下步骤：
本发明的间苯二酚二苯甲醚的制备方法，该方法包括以下步骤：首先将化合物VII和化合物VI进行光延反应生成化合物V；然后将化合物V和化合物IV进行亲核取代反应生成化合物III；最后化合物III和化合物II进行还原胺化反应生成化合物I。
上述方法的反应式如下所示：
上述反应式中，R1是2-甲基丙氨酸基、哌嗪基、乙酰哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、环丙基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺基、N,N-二甲基乙二胺基、乙二胺基、3-羟基氮杂环丁基。
上述间苯二酚二苯甲醚能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)的相互结合，可用于制备PD-1/PD-L1抑制剂，该抑制剂的抗肿瘤效果显著。所述的PD-1/PD-L1抑制剂由所述的间苯二酚二苯甲醚和医学上可接受的辅料组成。
采用HTRF(均相时间分辨荧光)技术标准操作程序测定本发明所述的间苯二酚二苯甲醚对PD-1/PD-L1的抑制效果，结果显示该化合物对PD-1/PD-L1抑制效果显著优于现有技术。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1(制备C1)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：化合物V的制备
将4g化合物V和5g化合物IV，8.4g三苯基磷(PPh3)加入50ml无水四氢呋喃中，搅拌15分钟，将8.2mL偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)分批次少量滴入反应液中，反应10小时，薄层色谱(TLC)监测，反应结束后，将反应液倾入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×5)萃取，静置分液，有机相分别用5％的碳酸氢钠(NaHCO3)(80mL×3)、饱和食盐水(80mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1得白色固体V 6g。
将所得到的黄色固体采用核磁共振谱、质谱技术进行鉴定，鉴定结果为：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.65,162.90,160.93,143.04,142.65,142.46,134.99,134.11,133.95,133.43,131.60,130.42,127.18,125.59,122.52,118.19,116.84,114.99,114.80,101.55,70.31,64.39,16.14.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.93(s,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.28(s,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,1H),6.81–6.77(m,1H),6.63(s,1H),5.22(s,2H),5.20(s,2H),4.33(s,4H),2.30(s,3H).ESI-MS：m/z＝409.1[M-1]-由上述鉴定结果可知，所得白色固体为化合物V。
步骤二：化合物III的制备
将6g化合物V和3.5g化合物IV，3g碳酸钾(K2CO3)加入30ml无水DMF中，搅拌，加热至80℃，反应4小时，TLC监测，反应结束后，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1得白色固体化合物III 5g。
将所得到的化合物III采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.93(s,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.28(s,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,1H),6.81–6.77(m,1H),6.63(s,1H),5.22(s,2H),5.20(s,2H),4.33(s,4H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ186.55,160.47,159.88,143.08,142.73,142.62,137.10,134.83,134.14,133.48,132.12,131.32,130.52,130.21,129.73,127.25,125.63,122.44,119.37,118.14,117.04,116.91,113.13,98.72,70.48,69.80,64.40,16.25.由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为化合物III。
步骤三：化合物C1的制备
将40mg化合物III和60mg 2-甲基丙氨酸，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入42mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C1 8mg。
将所得到的C1采用核磁共振谱、质谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.89(d,J＝7.3Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.29(s,2H),5.27(s,2H),4.29(s,4H),3.86(s,2H),2.25(s,3H),1.27(s,6H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为化合物C1。
实施例2(制备C2)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C2的制备
将40mg化合物III和50mg哌嗪，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入40mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C2 6mg。
将所得到的C2采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,2H),7.96(s,1H),7.88–7.77(m,2H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝6.5Hz,1H),7.36(s,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.77–6.71(m,1H),5.29(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),3.53(s,2H),3.08(s,4H),2.57(s,4H),2.25(s,3H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C2。
实施例3(制备C3)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C3的制备
将40mg化合物III和55mg乙酰哌嗪，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入50mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C34mg。
将所得到的C3采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(s,1H),7.83(t,J＝6.9Hz,2H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(dd,J＝11.7,3.4Hz,2H),5.29(s,2H),5.23(s,2H),4.29(s,4H),3.47(s,2H),3.42(d,J＝3.3Hz,4H),2.38(d,J＝5.1Hz,2H),2.32(d,J＝4.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.97(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.45,156.28,153.78,143.38,142.93,142.07,139.16,135.45,134.82,134.79,134.48,132.62,132.08,131.22,130.19,128.05,125.89,122.53,120.11,119.10,118.12,117.21,113.30,111.88,101.19,99.93,70.03,69.26,64.52,55.29,53.19,52.73,46.12,21.56,16.29.由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C3。
实施例4(制备C4)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C4的制备
将40mg化合物III和55mg甲基哌嗪，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入45mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C42mg。
将所得到的C4采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.86–7.77(m,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),7.08(s,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.28(s,2H),5.22(s,2H),4.28(s,4H),3.41(s,2H),2.31(d,J＝62.1Hz,8H),2.24(s,3H),2.14(s,3H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C4。
实施例5(制备C5)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C5的制备
将40mg化合物III和56mg乙基哌嗪，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入47mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C52mg。
将所得到的C5采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.83(dd,J＝11.9,7.9Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.28(s,2H),5.22(s,2H),4.28(s,4H),3.42(s,2H),2.99(d,J＝12.7Hz,2H),2.83(d,J＝12.6Hz,2H),2.37(d,J＝5.4Hz,4H),2.33(d,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,3H),0.98(d,J＝7.2Hz,3H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C5。
实施例6(制备C6)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C6的制备
将40mg化合物III和58mg异丙基哌嗪，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入52mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C67mg。
将所得到的C6采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.94(s,1H),7.83(dd,J＝12.8,7.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.15(m,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.28(s,2H),5.22(s,2H),4.28(s,4H),3.41(s,2H),2.98(s,2H),2.75(s,2H),2.64(d,J＝6.5Hz,1H),2.37(q,J＝6.8Hz,4H),2.24(s,3H),0.96(s,3H),0.95(s,3H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C6。
实施例7(制备C7)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C7的制备
将40mg化合物III和56mg环丙基哌嗪，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入50mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C78mg。
将所得到的C7采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.84–6.69(m,2H),5.29(s,2H),5.22(s,2H),4.29(s,4H),3.41(s,2H),2.58(s,4H),2.33(s,4H),2.25(s,3H),1.59(s,1H),0.38(d,J＝5.1Hz,2H),0.26(s,2H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C7。
实施例8(制备C8)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C8的制备
将40mg化合物III和60mg叔丁氧羰基哌嗪，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入55mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C8 3mg。
将所得到的C8采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝6.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.29(s,2H),5.22(s,2H),4.28(s,4H),3.44(s,2H),3.30(s,4H),2.40–2.27(m,4H),2.24(s,3H),1.38(s,9H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C8。
实施例9(制备C9)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C9的制备
将40mg化合物III和58mg环丙基甲基哌嗪，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入48mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C9 2mg。
将所得到的C9采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.83(t,J＝8.3Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.81–6.72(m,2H),5.29(s,2H),5.22(s,2H),4.29(s,4H),3.43(s,2H),3.00(d,J＝12.6Hz,1H),2.94(d,J＝12.1Hz,1H),2.56(dd,J＝22.5,10.1Hz,2H),2.38(d,J＝5.4Hz,4H),2.24(s,3H),2.19(d,J＝6.8Hz,2H),0.80(s,1H),0.44(d,J＝8.2Hz,2H),0.08–0.05(m,2H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C9。
实施例10(制备C10)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C10的制备
将40mg化合物III和60mg N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入48mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C10 3mg。
将所得到的C10采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.86–6.75(m,2H),6.71(s,1H),5.28(s,2H),5.22(s,2H),4.29(s,4H),3.65(s,2H),3.02(d,J＝5.9Hz,2H),2.38(d,J＝5.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.16(s,1H),1.36(s,9H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C10。
实施例11(制备C11)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C11的制备
将40mg化合物III和61mg N,N-二甲基乙二胺，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入47mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C11 3mg。
将所得到的C11采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝6.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),7.10(s,1H),6.94(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.80–6.78(m,1H),6.76(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.29(s,2H),5.23(s,2H),4.29(s,4H),3.39(s,2H),2.47(s,1H),2.38(s,3H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),2.17(s,4H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C11。
实施例12(制备C12)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C12的制备
将40mg化合物III和61mg N,N-二甲基乙二胺，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入47mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C12 4mg。
将所得到的C12采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.86–6.75(m,2H),6.89(s,1H),5.29(s,2H),5.24(s,2H),4.30(s,4H),3.67(s,2H),3.02(d,J＝5.9Hz,2H),2.38(d,J＝5.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.12(s,1H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C12。
实施例13(制备C13)
结构式为化合物的制备方法由以下步骤组成：
步骤一：C13的制备
将40mg化合物III和60mg氮杂环丁烷-3-醇，2滴冰醋酸加入5ml无水甲醇中，搅拌，加热至60℃，反应4小时，然后加入55mg氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，室温反应12小时，TLC监测，反应结束后，旋干溶剂，将反应物倾入100mL水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，静置分液，有机相分别用5％的NaHCO3(20mL×3)、饱和食盐水(20mL×3)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，之后进行柱层析V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20:1得白色固体化合物C13 3mg。
将所得到的C13采用核磁共振谱技术进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),5.22(s,2H),4.29(s,4H),4.21(dd,J＝12.4,6.1Hz,1H),3.53(d,J＝10.3Hz,4H),2.81(s,2H),2.24(s,3H).由上述鉴定结果可知，所得白色固体产物为C13。
实施例14、本发明所述的间苯二酚二苯甲醚对PD-1/PD-L1的抑制效果研究
本发明化合物的对PD-1/PD-L1的抑制效果采用如下方法测试所证明。
这些效果表明本发明化合物对PD-1/PD-L1的抑制效果明显，其可用于治疗癌症，特别是治疗转移性非小细胞肺癌、尿路上皮癌和头颈部鳞状细胞癌。具体测试方法如下：
一、实验目的及原理
参考公开号为CN108593615A专利申请说明书第[0016]、[0017]和[0034]段所述方法，采用HTRF方法快速高效检测实施例1～13所制备的化合物(编号依次为C1～C13)对PD-1/PD-L1的抑制效果。HTRF(均相时间分辨荧光)检测技术是基于时间分辨荧光(TRF)和荧光共振能量转移(FRET)两大技术原理开通的高通量药物筛选技术。时间分辨荧光(TRF)利用稀土元素中镧系元素半衰期长，荧光比普通荧光持续时间长的特性，通过延迟50-100微秒排除背景，从而反映样品实际情况。荧光共振能量转移(FRET)是指在两个不同的荧光基团中，如果一个荧光基团(供体Donor)的发射光谱与另一个基团(受体Acceptor)的吸收光谱有一定的重叠，当这两个荧光基团间的距离合适时(一般小于)，就可观察到荧光能量由供体向受体转移的现象，即以前一种基团的激发波长激发时，可观察到后一个基团发射的荧光。简单地说，就是在供体基团的激发状态下由一对偶极子介导的能量从供体向受体转移的过程。能量供给体－接受体(D–A)对之间发生有效能量转移的条件是苛刻的，主要包括：(1)能量供体的发射光谱与能量受体的吸收光谱必须重叠；(2)能量供体与能量受体的荧光生色团必须以适当的方式排列；(3)能量供体、能量受体之间必须足够接近，这样发生能量转移的几率才会高。HTRF是利用了具有穴状结构的铕(Eu)元素的螯和标记物作为一个能量供体(Donor)和XL665(改良过的别藻蓝蛋白)作为一个能量受体(Acceptor)，是基于Eu穴状化合物的供体与XL665受体(第二荧光标记物)之间的时间分辨荧光(TRF)和荧光共振能量转移(FRET)特性开通的高通量药物筛选技术。在荧光共振能量转移中，受体发射荧光的寿命等同与供体的发射荧光的寿命。因为Eu的荧光衰减周期较长，所以含Eu的供体会诱导XL665受体长时间地发射荧光，受体激发后产生的荧光便能持续较长时间，这样通过时间分辨就可以区分短寿命的自身散射荧光，这样从短寿命荧光背景中就很容易区分出FRET信号。当由于生物分子相互作用导致两个荧光基团接近时，在激发时被Eu穴状化合物捕获的部分能量释放，发射波长为620nm；另一部分能量转移到受体(Acceptor)上，发射波长为665nm。665nm的发射光仅由供体(Donor)引起的FRET产生。在HTRF检测试剂盒中，Eu穴状化合物的能量供体能够特异性的结合PD-L1蛋白，XL665能量受体能够特异性的结合PD-1蛋白，从而形成四个物质聚合的复合物。拉近Donor和Acceptor的距离，能量能够从Donor上转移到Acceptor上，使Acceptor产生荧光；若测试化合物能够阻断二者结合，则随着测试化合物浓度的增加，665nm/620nm的比值降低；待检测体系稳定后测定荧光值的变化便可量化阻断剂的效价IC50；检测的为HTRF两个荧光665nm和620nm，即时间分辨荧光(TRF)，当665nm/620nm的比值降低，阻断剂的效应越高。HTRF检测试剂盒，就是综合利用抗原抗体的特异性结合反应，受体供体间能量共振转移而开发的，高灵敏度，快速免洗，低背景的高通量检测技术。
二、试剂基本信息
三、实验试剂准备
四、实验过程
(1)向96孔板中每孔加入2μl的化合物稀释液，1000rpm离心1min.
(2)向每孔加入4μl(2.5X)PD-1混合液，1000rpm离心1min.
(3)向每孔加入4ul(2.5X)PD-L1混合液，1000rpm离心1min，室温孵育15min.
(4)每孔加入10μl(2X)测试混合液,1000rpm离心1min.
(5)室温孵育120min,使用Tecan酶标仪读取荧光值(Ex:320nM；Em:620and665nM).
(6)按下列公式计算抑制率，抑制率(Inibition)％＝(1-(各孔665nm/620nm信号值-低对照组平均值)/(高对照组平均值-低对照组平均值))*100。其中高对照组为没有加化合物处理，仅用等量浓度DMSO溶液加入反应体系组；低对照组为没有PD-1混合液，只加入等量detection检测混合液。该检测体系中，DMSO终浓度为0.5％。
下表列出了在PD-1/PD-L1均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定中测量的本发明的实施例1-实施例12的IC50。化合物的IC50在1μM到100nM之间被标示为+；化合物的IC50在100nM到10nM之间被标示为++。具体见下表：
化合物C1～C13对PD-1/PD-L1的抑制效果
根据上述体外实验结果，我们可以得出本发明所述的间苯二酚二苯甲醚能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)的相互结合，且效果显著优于公开号为WO2015/034820A1的PCT专利申请所公开的化合物1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸。
Claims (4)
1.一种间苯二酚二苯甲醚，该间苯二酚二苯甲醚的化学结构如下式(I)所示，
式(I)中，R1是2-甲基丙氨酸基、哌嗪基、乙酰哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、环丙基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺基、N,N-二甲基乙二胺基、乙二胺基、3-羟基氮杂环丁基。
2.根据权利要求1所述的间苯二酚二苯甲醚，其特征在于，所述的间苯二酚二苯甲醚为下述化合物中的一种：
当R1是2-甲基丙氨酸基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是乙酰哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是甲基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是乙基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是异丙基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是环丙基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是叔丁氧羰基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是环丙基甲基哌嗪基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是N-叔丁氧羰基-1,2-乙二胺时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是N,N-二甲基乙二胺基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是乙二胺基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
当R1是3-羟基氮杂环丁基时，所述间苯二酚二苯甲醚的化学结构为
3.权利要求1或者2所述的间苯二酚二苯甲醚在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的PD-1/PD-L1抑制剂由权利要求1所述的间苯二酚二苯甲醚和医学上可接受的辅料组成。
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