JP2021536445A

JP2021536445A - 小型分子ｐｄ−ｌ１インヒビターによる癌治療法

Info

Publication number: JP2021536445A
Application number: JP2021510360A
Authority: JP
Inventors: リーシーチエ; ビラルタ−コロメルマルタ; パナスリーニバス; マラソンビエンカム; シンラジンダー; チャンペングリー
Original assignee: ケモセントリックス，インコーポレイティド
Priority date: 2018-08-29
Filing date: 2019-08-28
Publication date: 2021-12-27
Also published as: EP3843711A1; US20210236476A1; MA53506A; WO2020047035A1; EP3843711A4

Abstract

本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することにより、癌を治療する方法を提供する。一部の実施態様において、この癌は、固形癌である。一部の実施態様において、この癌は、メラノーマである。一部の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することにより、固形腫瘍微小環境におけるＣＤ８＋Ｔ細胞／ＣＤ４＋Ｔ細胞の比を増大する方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／７２４，４３５号及び２０１８年１１月２８日に出願された第６２／７７２，２２６号の、米国特許法１１９条（ｅ）項の下での優先権の恩恵を主張するものであり、これら各々の開示はそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。

連邦政府支援の研究開発で生じた発明に対する権利に関する陳述
該当なし。

コンパクトディスク上で提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリスト付属品の言及
該当なし。

背景
プログラム細胞死−１／プログラム死−リガンド１（ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１）免疫チェックポイント系(axis)を標的化するＦＤＡが承認した抗体−ベースの療法は、最近、癌の免疫療法においてかなり注目され且つ成功している。これらの抗体により提供される治療の選択肢における改善にもかかわらず、免疫に関連した有害作用及び実行可能な抗体を製造する経費は、当該分野において問題点で有り続けている。

ＰＤ−Ｌ１を標的化する小型分子は、より費用効果のある選択肢を提供し、且つ免疫に関連した有害作用を減少し、これにより、改善された癌治療の選択肢を提供する。

本開示は、これらの必要性に対処し、且つ更に関連した利点を提供する。

簡単な概要
本開示は、小型分子プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターの有効量を投与することを含む、それを必要とする個体において癌を予防及び／又は治療する方法を提供する。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、式（Ｉ）の化合物：

であり、ここで各変動は、以下に説明されている。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、化合物１．００４の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、化合物１．０４１の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、化合物１．２２７の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、化合物１．３４７の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。

一部の実施態様において、この癌は、メラノーマである。

一部の態様において、それを必要とする個体においてメラノーマを予防及び／又は治療する方法が、本明細書に提供され、該方法は：

からなる群から選択される小型分子プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビター、又はその医薬として許容し得る塩の有効量を投与する工程を含む。

一部の態様において、固形腫瘍微小環境におけるＣＤ８^＋Ｔ細胞／ＣＤ４^＋Ｔ細胞の比を増大する方法が、本明細書に提供され、該方法は、式（Ｉ）の小型分子プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビター：

の有効量を投与することを含み、ここで各変動は、以下に説明されている。

図面の簡単な説明
図１Ａ−Ｄは、様々なアッセイにおける化合物１．０４１の相対活性を報告している：ＥＬＩＳＡアッセイ（パネルＡ）；二量体化ＥＬＩＳＡアッセイ（パネルＢ）；細胞−ベースのアッセイ（パネルＣ）；及び、混合リンパ球反応アッセイ（パネルＤ）。

図２Ａ−Ｃは、化合物１．０４１は、ブドウ球菌エンテロトキシンＢにより誘導されるＴ細胞疲弊表現型を逆行することを明らかにしている。パネルＡは、Ｔ細胞疲弊アッセイからのデータを報告し；パネルＢは、増殖アッセイ(CellTiter-Gloアッセイ)からのデータを報告し；並びに、パネルＣは、ＰＤ−Ｌ１表面発現アッセイからのデータを報告している。＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝３、（×３）。

図３Ａ−Ｂは、破壊された腫瘍細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）上のＰＤ−Ｌ１発現レベルを決定する、フローサイトメトリーアッセイからのデータを報告している。パネルＡは、化合物１．０４１が提供された場合には、ＰＤ−Ｌ１発現は減少することを示している。パネルＢは、抗−ＰＤ−Ｌ１抗体が提供された場合には、類似の作用は認められないことを示している。

図４は、マウスモデルでの化合物１．０４１の予防的投薬に使用された試験デザインを図示している。

図５Ａ−Ｈは、予防薬投薬試験において各マウスについて測定した腫瘍容積をプロットしており、各パネルは、異なる処置コホートを表している：ビヒクル処置したＡ３７５細胞単独（パネルＡ）；ビヒクル処置したＡ３７５細胞＋ｈＰＢＭＣ（パネルＢ）；化合物１．０４１処置したＡ３７５細胞単独（パネルＣ）；化合物１．０４１処置したＡ３７５細胞＋ｈＰＢＭＣ（パネルＤ）；アイソタイプ処置したＡ３７５細胞単独（パネルＥ）；アイソタイプ処置したＡ３７５細胞＋ｈＰＢＭＣ（パネルＦ）；抗−ＰＤ−Ｌ１処置したＡ３７５細胞単独（パネルＧ）；抗−ＰＤ−Ｌ１処置したＡ３７５細胞＋ｈＰＢＭＣ（パネルＨ）。“ＴＦ”は、“無腫瘍”を指す。図５Ａ−Ｈは、予防薬投薬試験において各マウスについて測定した腫瘍容積をプロットしており、各パネルは、異なる処置コホートを表している：ビヒクル処置したＡ３７５細胞単独（パネルＡ）；ビヒクル処置したＡ３７５細胞＋ｈＰＢＭＣ（パネルＢ）；化合物１．０４１処置したＡ３７５細胞単独（パネルＣ）；化合物１．０４１処置したＡ３７５細胞＋ｈＰＢＭＣ（パネルＤ）；アイソタイプ処置したＡ３７５細胞単独（パネルＥ）；アイソタイプ処置したＡ３７５細胞＋ｈＰＢＭＣ（パネルＦ）；抗−ＰＤ−Ｌ１処置したＡ３７５細胞単独（パネルＧ）；抗−ＰＤ−Ｌ１処置したＡ３７５細胞＋ｈＰＢＭＣ（パネルＨ）。“ＴＦ”は、“無腫瘍”を指す。

図６は、マウスモデルでの化合物１．０４１の治療的投薬に使用された試験デザインを図示している。

図７は、治療的投薬試験における各コホートに関する相対腫瘍増殖をプロットしている。＊＊ｐ＜０．０１。

図８Ａ−Ｄは、治療的投薬試験における各腫瘍の増殖割合をプロットしており、各パネルは、異なる処置コホートを表している：ビヒクル（パネルＡ）；化合物１．０４１（パネルＢ）；アイソタイプ抗体対照（パネルＣ）；抗−ＰＤ−Ｌ１（パネルＤ）。

図９Ａ−Ｃは、化合物１．０４１は、ビヒクル対照と比べ、ｈＣＨ４^＋Ｔ細胞に対するｈＣＨ８^＋Ｔ細胞の割合を増加することを明らかにしている、フローサイトメトリーデータを提供する。パネルＡは、ビヒクル及び化合物１．０４１処置群におけるｈＣＤ４^＋細胞／ｈＣＤ４５^＋細胞の割合を報告する。パネルＢは、ビヒクル及び化合物１．０４１処置群におけるｈＣＤ８^＋細胞／ｈＣＤ４５^＋細胞の割合を報告し；パネルＣは、ビヒクル及び化合物１．０４１処置群におけるｈＣＨ８^＋Ｔ細胞／ｈＣＤ４^＋Ｔ細胞の比を報告する。

図１０は、ビヒクル及び化合物１．０４１処置群のＰＤ−１の平均蛍光強度をプロットしている。化合物１．０４１処置群は、ＰＤ−１発現の減少を示し、これは、これらの細胞は、ビヒクル処置群由来の細胞と比べ、余り疲弊されていないことを示唆している。

発明の詳細な説明
Ｉ．全般
本開示は、一つには、式（Ｉ）の化合物（ＰＤ−Ｌ１インヒビター）は、インビボにおいて癌を効果的に治療するために使用することができるという知見を描いている。特に本開示の化合物は、抗−ヒトＰＤ−Ｌ１抗体と同様の程度に、腫瘍増殖を減少する。従って本開示は、免疫合併症又は生物学的治療薬に関連した経費を伴わない、ＰＤ−Ｌ１阻害及び関連したＴ細胞調節の有利な特性を提供する。

ＩＩ．略号及び定義
本明細書において使用される用語「ある(a、an又はthe)」は、１つのメンバーによる態様を含むのみではなく、２以上のメンバーによる態様も含む。例えば、単数形の冠詞(a、an又はthe)は、文脈が別に明確に定めない限りは、複数の言及を含む。従って、例えば、「ある(a)細胞」の言及は、複数のそのような細胞を含み、且つ「その(the)物質」の言及は、当業者に公知の１又は複数の物質の言及を含むなどである。

用語「約」及び「およそ」は、一般に、測定値の所定の性質又は精度で測定された量に関する許容し得る誤差の程度を意味するものとする。典型的には、例証的誤差の程度は、所定の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、及びより好ましくは５％以内である。或いは、及び特に生物学的システムにおいて、用語「約」及び「およそ」は、所定の値の一桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内である値を意味してよい。本明細書において与えられる数値の量は、別に言及しない限りは、概数であり、このことは明確に言及されなくとも、用語「約」及び「およそ」は推定され得ることを意味する。

用語「アルキル」は、それら自身又は他の置換基の一部として、別に指定しない限りは、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含む。用語「アルケニル」は、１個以上の二重結合を有する、不飽和アルキル基を指す。同様に用語「アルキニル」は、１個以上の三重結合を有する、不飽和アルキル基を指す。アルケニル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル及び３−（１，４−ペンタジエニル）を含む。アルキニル基の例は、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより高次の同族体及び異性体を含む。用語「シクロアルキル」は、指定された数の環原子（例えば、Ｃ_３−６シクロアルキル）を有し、且つ完全に飽和されるか又は環頂点間に１個以下の二重結合を有する、炭化水素環を指す。「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど、二環式及び多環式炭化水素環を指すことも意味する。二環式又は多環式の環は、縮合される、架橋される、スピロ又はそれらの組合せであってよい。用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、並びに窒素原子（複数可）は任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環、二環又は多環の環系であってよい。二環式又は多環式の環は、縮合される、架橋される、スピロ又はそれらの組合せであってよい。Ｃ_４−１２ヘテロシクリルの列挙は、その環員の少なくとも１個はヘテロ原子である、４〜１２個の環員を有する基を指すことは理解される。ヘテロシクロアルキル基の非限定的例は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、テトラゾロン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどを含む。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残余に結合されることができる。

用語「アルキレン」は、それら自身又は他の置換基の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−により例示される、アルカン由来の二価基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜１２個の炭素原子を有し、８個以下の炭素原子を有するそれらの基が、本開示において好ましい。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、各々、二重結合又は三重結合を有する、「アルキレン」の不飽和形を指す。

用語「ヘテロアルキル」は、それ自身又は他の用語と組合せて、別に指定しない限りは、言及された数の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖又は分岐鎖、又は環状の炭化水素基、又はそれらの組合せを意味し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、並びに窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、そこでアルキル基が分子の残余に結合される位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてよい。例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３を含む。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など、最大２個のヘテロ原子は、連続してよい。同様に用語「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それ自身又は他の用語と組合せて、別に指定しない限りは、各々、言及された数の炭素を含み、並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく並びに窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてよい。

用語「ヘテロアルキレン」は、それら自身又は他の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の、飽和又は不飽和又はポリ不飽和の、二価の基を意味し、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−及び−Ｓ−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−により例示される。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか又は両方を占拠することもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの通常の意味において使用され、且つ各々、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して、分子の残余に結合された、それらのアルキル基を指す。加えてジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同じ又は異なることができ、且つ同じく各々が結合されている窒素原子と一緒に、３〜７員環を形成することもできる。従って−ＮＲ^ａＲ^ｂにより表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自身又は他の置換基の一部として、別に指定しない限りは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。加えて「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ_１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。

用語「ヒドロキシアルキル」又は「アルキル−ＯＨ」は、少なくとも１個（及び最大３個）の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、先に定義したようなアルキル基を指す。アルキル基に関してのように、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ_１−６など、任意の適切な数の炭素原子を有することができる。ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ここでヒドロキシは、１−又は２位にある）、ヒドロキシプロピル（ここでヒドロキシは、１−、２−又は３−位にある）、及び２，３−ジヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。

用語「Ｃ_１−３アルキル−グアニジニル」は、少なくとも１個の水素原子が、グアニジニル基（−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２）により置き換えられている、先に定義したようなＣ_１−３アルキル基を指す。

用語「アリール」は、別に指定しない限りは、一緒に縮合されるか又は共有結合されている、単環又は多環（最大３個の環）であることができる、ポリ不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含む、アリール基（又は環）を指し、ここで窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてよく、並びに窒素原子（複数可）は任意に四級化されてよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残余に結合され得る。Ｃ_５−１０ヘテロアリールの列挙は、少なくとも１個の環員は、ヘテロ原子である、５〜１０個の環員を有するヘテロアリール部分を指すことは理解される。アリール基の非限定的例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含み、他方ヘテロアリール基の非限定的例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル(pyrimindinyl)、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含む。先に注記したアリール環系及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に説明した許容し得る置換基の群から選択される。

用語「炭素環」、「炭素環式」又は「カルボシクリル」は、環頂点として炭素原子のみを伴う、環状部分を指す。炭素環部分は、飽和又は不飽和であってよく、芳香族であることができる。一般に、炭素環式部分は、３〜１０個の環員を有する。複数の環構造（例えば二環式）を伴う炭素環式部分は、芳香環に縮合されたシクロアルキル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）を含むことができる。従って、炭素環は、シクロペンチル、シクロヘキセニル、ナフチル、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。用語「複素環」は、「ヘテロシクロアルキル」部分及び「ヘテロアリール」部分の両方を指す。従って、複素環は、飽和又は不飽和であってよく、芳香族であることができる。一般に、複素環は、４〜１０個の環員であり、並びにピペリジニル、テトラジニル、ピラゾリル及びインドリルを含む。

前記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のいずれかが、更に置換基について注記することなく「置換されている」と言及される場合、指定された基の置換された形は、以下に提供されるようなものであろう。

アルキル基（時にはアルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと称されるそれらの基を含む）に関する置換基は、以下から選択された様々な基であることができる：０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ_２（ここでｍ’は、そのような基における炭素原子の総数である）。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して、水素、非置換Ｃ_１−８アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンにより置換されたアリール、非置換Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシもしくはＣ_１−８チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ_１−４アルキル基を指す。Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子に結合されている場合は、これらは、その窒素原子と一緒に、３−、４−、５−、６−、又は７−員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。用語「アシル」は、それら自身又は他の基の一部として使用される場合、その基の結合点に最も近い炭素上の２個の置換基が、置換基＝Ｏにより置き換えられているアルキル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ’など）を指す。

同様に、アリール基及びヘテロアリール基に関する置換基は、変動し、且つ一般に以下から選択される：０から芳香環系上のオープン価(open valence)の総数の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ”、−Ｎ_３、ペルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；且つここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、水素、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ_１−４アルキル、並びに非置換アリールオキシ−Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される。他の好適な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーにより、環原子に結合された前記アリール置換基の各々を含む。

アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、任意に式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｕ−の置換基により置き換えられてよく、ここでＴ及びＵは、独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−又は単結合であり、並びにｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、任意に、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−の置換基により置き換えられてよく、ここでＡ及びＢは、独立して−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−又は単結合であり、及びｒは、１〜３の整数である。そのように形成された新規環の単結合の一つは、任意に二重結合により置き換えられてよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、任意に式−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｔ−の置換基により置き換えられてよく、ここでｓ及びｔは、独立して０〜３の整数であり、及びＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素又は非置換Ｃ_１−６アルキルから選択される。

本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。

本明細書の開示は更に、そのプロドラッグ及び生物学的等価体に関する。好適な生物学的等価体は、例えば、カルボン酸置換物(replacement)（ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びテトラゾールなどの酸複素環式基）を含むであろう。好適なプロドラッグは、生理的条件下で加水分解及び／又は酸化され、式Ｉの化合物を提供することがわかっている、それらの慣習的基を含むであろう。

用語「患者」及び「対象」は、霊長類（特にヒト）、飼い馴らされた愛玩動物（イヌ、ネコ、ウマなど）、及び家畜（ウシ、ブタ、ヒツジなど）を含む。

本明細書において使用される用語「治療する」又は「治療」は、疾患を変更する治療及び症候性治療の両方を包含しており、そのいずれも、予防的（すなわち、症状を予防、遅延、又は重症度を減少するために、症状が発症する前に）、又は治療的（すなわち、症状の重症度及び／又は期間を減少するために、症状の発症後に）であってよい。

用語「医薬として許容し得る塩」は、本明細書記載の化合物上に認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基により調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩を、無希釈の溶媒又は好適な不活性溶媒のいずれかの中で、そのような化合物の中性型を十分量の所望の塩基と接触することにより、得ることができる。医薬として許容し得る無機塩基から誘導された塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。医薬として許容し得る有機塩基から誘導された塩は、置換されたアミン、環状アミン、天然のアミンなどを含む、第一級、第二級及び第三級アミンの塩を含み、例としてアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。本開示の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩を、無希釈の溶媒又は好適な不活性溶媒のいずれかの中で、そのような化合物の中性型を十分量の所望の酸と接触することにより、得ることができる。医薬として許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの、無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの、比較的無毒の有機酸から誘導される塩を含む。同じくアルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含む（例えば、Berge、S.M.ら“Pharmaceutical Salts”、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19参照)。本開示の特定の具体的化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかへ転換することができる、塩基性及び酸性の官能基の両方を含む。

本化合物の中性型は、塩を塩基又は酸と接触させ、且つ従来の様式で親化合物を単離することにより、再生されてよい。本化合物の親型は、極性溶媒中の溶解度などの、特定の物理特性が、様々な塩型で異なるが、他方これらの塩は、本開示の目的に関しては、その化合物の親型と同等である。

本開示の特定の化合物は、非溶媒和型、並びに水和型を含む、溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と同等であり、且つ本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶型又は非晶質型で存在してよい。概して、全ての物理的型は、本開示により企図された用途に関して同等であり、且つ本開示の範囲内であることが意図される。

本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個別の異性体（例えば個別のエナンチオマー）は全て、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。立体化学が示される場合、これは、一つの異性体が存在し、且つ他の異性体を実質的に含まない化合物を指すことを意味する。他の異性体を「実質的に含まない」とは、２種の異性体の比が少なくとも８０／２０、より好ましくは９０／１０、或いは９５／５以上であることを示している。一部の実施態様において、一方の異性体は、少なくとも９９％の量で存在するであろう。

本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１種以上の原子で、非天然の割合で原子同位体を含んでもよい。例としてこれらの化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）もしくは炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されてよい。本開示の化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかに関わらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。例えば本化合物は、任意の数の水素原子を、重水素（^２Ｈ）同位体により置き換えることにより調製されてよい。本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する１種以上の原子で、非天然の割合で原子同位体を含んでもよい。同位体の非天然の割合は、自然界に認められる量から１００％問題の原子でなる量までの範囲として定義されてよい。例えば、これらの化合物は、例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）もしくは炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体、又は重水素（^２Ｈ）もしくは炭素−１３（^１３Ｃ）などの非放射性同位体を組み込んでよい。そのような同位体変動は、本出願内で別所に記載されたものに追加的利用を提供することができる。例えば本開示の化合物の同位体変種は、非限定的に診断薬及び／もしくは造影剤として、又は細胞傷害性／放射能毒性の治療薬としてを含む、追加の有用性を認め得る。加えて本開示の化合物の同位体変種は、治療時の増強された安全性、忍容性又は有効性に寄与し得る、変更された薬物動態及び薬力学の特徴を有することができる。本開示の化合物の全ての同位体変動は、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含されることが意図される。

本明細書において使用される用語「固形腫瘍」は、悪性新生物を指す。固形腫瘍は一般に、組織の局在化された塊であるが；しかし固形腫瘍は、周囲の組織に浸潤し、新たな体の部位に転移することができる。固形腫瘍は、良性（非癌）、又は悪性（癌）であってよい。様々な種類の固形腫瘍が、それらを形成する細胞の種類について命名されている。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、及びリンパ腫である。用語「固形腫瘍」は、白血病（血液の癌）は含まない。「肉腫」は、骨又は筋肉などの、結合組織又は支持組織から生じる癌である。「癌腫」は、体組織を裏打ちする、腺細胞及び上皮細胞から生じる癌である。「リンパ腫」は、リンパ節、脾臓、及び胸腺などの、リンパ系器官の癌である。これらの細胞は、体のほとんど組織を生じるので、リンパ腫は、多種多様な器管において発達し得る。固形腫瘍の例は、肉腫及び癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑液腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、メラノーマ、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されるものではない。

ＩＩＩ．実施態様の詳細な説明
Ａ．方法
一態様において、本開示は、小型分子プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターの有効量を投与することを含む、それを必要とする個体において癌を予防及び／又は治療する方法を提供する。

本開示のＰＤ−Ｌ１インヒビターは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用の有用なアンタゴニストである。一部の実施態様において、本開示の化合物は、ＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３を阻害するために使用されてよい。一部の実施態様において、本開示のＰＤ−Ｌ１インヒビターは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビター並びにＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３のインヒビターであってよい。一部の実施態様において、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質−タンパク質相互作用のインヒビターであることに加え、本開示の化合物は、ＣＴＬＡ−４及び／又はＢＴＬＡ及び／又はＬＡＧ−３及び／又はＫＬＲＧ−１及び／又は２Ｂ４及び／又はＣＤ１６０及び／又はＨＶＥＭ及び／又はＣＤ４８及び／又はＥ−カドヘリン及び／又はＭＨＣ−ＩＩ及び／又はガレクチン−９及び／又はＣＤ８６及び／又はＰＤ−Ｌ２及び／又はＶＩＳＴＡ及び／又はＴＩＭ−３及び／又はＣＤ８０のインヒビターであってよい。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、式（Ｉ）の化合物である：

本明細書に提供される小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターの実施態様は、本開示の小節Ｂにおいて更に考察される。

ＰＤ−Ｌ１は、免役チェックポイントタンパク質であるプログラム細胞死タンパク質−１（ＰＤ−１）のリガンドである。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１免役チェックポイント系は、Ｔ細胞制御を調節する重要な成分である。ＰＤ−１がＰＤ−Ｌ１と会合した場合、Ｔ細胞の抗癌活性はダウンレギュレーションされる。ＰＤ−Ｌ１を標的化するインヒビターを提供することにより、この会合はブロックされ、Ｔ細胞の抗癌活性のアップレギュレーションを可能にする。従って、インビボにおいてＰＤ−Ｌ１を効果的に標的化し且つＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１会合を変更する小型分子は、数多くの患者における癌治療を改善する優れた手段を提供する。

一部の実施態様において、癌は固形腫瘍である。一部の実施態様において、固形腫瘍は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑液腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起膠腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫である。

一部の実施態様において、固形腫瘍は、メラノーマである。

本明細書において示されるように、癌を伴う個体の本開示の小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターによる治療時に、腫瘍増殖は、抗−ヒトＰＤ−Ｌ１抗体と同程度まで減少される。

第二の態様において、本開示は、それを必要とする個体において、メラノーマを予防及び／又は治療する方法を提供し、該方法は、以下からなる群から選択される小型分子プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビター：

又はその医薬として許容し得る塩の有効量を投与することを含む。

第三の態様において、本開示は、固形腫瘍微小環境におけるＣＤ８^＋Ｔ細胞／ＣＤ４^＋Ｔ細胞の比を増大する方法を提供し、該方法は、小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターの有効量を投与することを含む。

Ｂ．小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビター
一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、式（Ｉ）を有する化合物：

又はその医薬として許容し得る塩、又はそのプロドラッグもしくは生物学的等価体であり；式中：
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^１ｄの各々は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル及び-Ｏ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ここでＣ_１−４アルキル及び-Ｏ−Ｃ_１−４アルキルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより更に置換され；
Ｌは、以下からなる群から選択される連結基であり：

ここで、下付文字ｑの各々は、独立して１、２、３又は４であり、並びにＬは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル及び−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１又は２のメンバーにより更に置換され；
Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、グアニジニル、キヌクリジン、及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−３アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、及び−ＣＯ_２Ｈから独立して選択された１〜３個の基により任意に置換されるか；又は
Ｚは、−ＣＯ_２Ｒ^ａ及び-ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；ここで、Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；並びに、Ｒ^ｂは、−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−８アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−８アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール及び−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃの各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｅ、−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｆＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＲ^ｅ、−Ｘ^２−ＯＲ^ｅ、−Ｘ^２−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｘ^２−ＣＯ_２Ｒ^ｅ、−ＳＦ_５、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ^２は、Ｃ_１−４アルキレンであり；Ｒ^ｅ及びＲ^ｆの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｄは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^３は、−ＮＲ^ｇＲ^ｈ及びＣ_４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ_４−１２ヘテロシクリルは、１〜６個のＲ^３ａにより任意に置換され；
各Ｒ^３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｉ、−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＣＯＮＨＣ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＮＲ^ｊ−Ｘ^３−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＯＲ^ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｏ−Ｘ^３−ＯＲ^ｊ、−Ｏ−Ｘ^３−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｏ−Ｘ^３−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−Ｏ−Ｘ^３−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｘ^３−ＯＲ^ｊ、−Ｘ^３−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｘ^３−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−Ｘ^３−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、及びＳＦ_５からなる群から独立して選択され；ここで、Ｘ^３は、Ｃ_１−６アルキレンであり、並びに任意に、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈにより更に置換され、ここで、Ｒ^ｊ及びＲ^ｋの各々は、水素か、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ_１−８アルキル、及びＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、Ｒ^ｊ及びＲ^ｋは、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｉは、-ＯＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈにより任意に置換されてよく；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｈは、−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、及びＣ_１−８アルキル−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ｊ、Ｃ_１−８アルキル−ＳＯ_２ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｃ_１−８アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＮＲ^ｈ１Ｒ^ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＲ^ｊ、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＯＲ^ｊ、Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＲ^ｊ、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＯＲ^ｊ、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_６−１０アリール、−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_６−１０アリール、−ＣＯ_２−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ_２Ｃ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_２−８アルキニル、−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＲ^ｊ、及びＣＯ_２Ｈにより任意に置換された−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＲ^ｊから選択されるか；或いは
Ｒ^ｈは、それが結合したＮと一緒に、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含むモノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非天然のアミノ酸は、Ｃ_２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ_１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然のアミノ酸のアルファ炭素は、任意に、メチル基により更に置換され、且つ
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、及びＰＯ_３Ｈ_２からなる群から選択され、ここで
Ｒ^ｈ１及びＲ^ｈ２は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｈのＣ_１−８アルキル部分は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、ＰＯ_３Ｈ_２、及び１〜２個のＣ_１−３アルキル置換基により任意に置換されたＣ_５−６ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基により、任意に更に置換され、
Ｒ^ｈのＣ_５−１０ヘテロアリール部分及びＣ_６−１０アリール部分は、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−４アルキル−ＣＯＯＨ、及びフェニルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され、並びにＲ^ｈのＣ_４−８ヘテロシクリル及びＣ_３−１０シクロアルキル部分は、１〜４個のＲ^ｗ置換基により任意に置換され；
各Ｒ^ｗ置換基は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＰＯ_３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、Ｏ−Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ^４ａにより任意に置換され；
各Ｒ^４ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｍ、−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−ＮＲ^ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎＲ^ｐ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｎＲ^ｐ、Ｃ_３−７シクロアルキル及びＣ_４−７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は、１〜５個のＲ^ｔにより任意に置換され、ここで各Ｒ^ｔは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−ＮＲ^ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＳＦ_５、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｎＲ^ｐからなる群から独立して選択され；
ここで、各Ｘ^４は、Ｃ_１−６アルキレンであり；Ｒ^ｎ及びＲ^ｐの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｍは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に２個のＲ^４ａ置換基が隣接原子上に存在する場合は、これらは一緒に、オキソにより任意に置換された縮合された５又は６−員の炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｑ、−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＮＲ^ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｓ、−ＮＲ^ｒＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｑ、−ＮＲ^ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＯＲ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＯＲ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｏ−Ｘ^５−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｘ^５−ＯＲ^ｒ、−Ｘ^５−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｘ^５−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−Ｘ^５−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｒＲ^ｓからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ^５は、Ｃ_１−４アルキレンであり；Ｒ^ｒ及びＲ^ｓの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｑは、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ^６ｂは、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル、Ｏ−Ｒ^ｕ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＮＲ^ｕＲ^ｖからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^ｕ及びＲ^ｖの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができる。

一部の実施態様において、小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：

を有する。

一部の実施態様において、小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、式（Ｉａ１）又は（Ｉａ２）：

を有する。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃの各々は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、両方共Ｈであり、並びにＲ^２ａは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ及びＯＥｔからなる群から選択される。一部の実施態様において、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、両方共Ｈであり、並びにＲ^２ａはハロゲンである。一部の実施態様において、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃは、両方共Ｈであり、並びにＲ^２ａはＣｌである。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^３は、ＮＲ^ｇＲ^ｈである。一部の実施態様において、Ｒ^３は：

からなる群から選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｇＲ^ｈであり、並びに：

からなる群から選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^３は、−ＮＲ^ｇＲ^ｈであり、並びにＲ^ｈは、それが結合したＮと一緒に、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含むモノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非天然のアミノ酸は、Ｃ_２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ_１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然のアミノ酸のアルファ炭素は、任意に、メチル基により更に置換され、且つ
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、及びＰＯ_３Ｈ_２からなる群から選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^ｈの天然のアミノ酸は各々、セリン、アラニン、グリシン、リジン、アルギニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、及びロイシンからなる群から独立して選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^４は：

からなる群から選択される。選択された実施態様において、Ｒ^４は：

からなる群から選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、ｎは、０である。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは各々、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、基Ｚ−Ｌ−は：

からなる群から選択される。

からなる群から選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、Ｒ^６ａはＨである。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、ｍは、０である。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、ｍは、１であり、並びにＲ^６ｂは、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル、Ｏ−Ｒ^ｕ、Ｃ_１−４ハロアルキル及びＮＲ^ｕＲ^ｖからなる群から選択され、ここでＲ^ｕ及びＲ^ｖの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択される。

一部の実施態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の各々、又はその医薬として許容し得る塩に関して、ｍは、１であり、並びにＲ^６ｂは、Ｆである。

先に提供された化合物に加え、それらの化合物の医薬として許容し得る塩も提供される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラディン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、塩酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、アルギン酸、グルクロン酸及びガラクツロン酸から選択される。一部の実施態様において、医薬として許容し得る塩は、ナトリウム又は塩酸である。

塩型に加え、本開示は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受け、本開示の化合物を提供するそのような化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法により、本開示の化合物へ転換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬の入った経皮貼付貯蔵庫内に配置された場合、本開示の化合物へゆっくり転換され得る。

エステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されてよい。Ｃ_１−１０アルキルエステル又はＣ_１−１０ハロアルキルエステルは、対応するカルボン酸のプロドラッグとして使用されてよい。以下のエステルが使用されてよい：ｔｅｒ−ブチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル。より具体的には、エステルプロドラッグは、それらの窒素を介して分子の残余に連結されているトレオニン又はセリンプロドラッグエステルなどをＲ^３基として使用してよい。より具体的には、以下のプロドラッグが、Ｒ^３について使用されてよい：

より具体的には、以下のプロドラッグが、Ｒ^３について使用されてよい：

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、表１に列挙された化合物である。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、下記式を有する化合物：

である。

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、式１．０４１：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、式１．２２７：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である。

一部の実施態様において、この小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、２０１８年７月２７日にChemoCentryxにより出願されたＷＯ２０１９／０２３５７５に開示された化合物又は医薬組成物から選択される。その内容は、全ての目的に関して本明細書中に組み込まれている。

Ｃ．投与方法
用語「治療的有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の医療提供者により求められる、細胞、組織、系統、又はヒトなどの動物の生物学的又は医学的反応を誘起する対象化合物の量を意味する。

概して、本明細書に提供される治療方法は、本明細書に提供される１種又は複数の化合物の有効量を患者へ投与することを含む。好ましい実施態様において、本発明の化合物（複数可）は、患者（例えばヒト）へ経口投与されることが好ましい。治療レジメンは、使用される化合物及び治療される特定の状態に応じて変動してよく；ほとんどの障害の治療に関して、１日４回以下の投与頻度が好ましい。概して、１日２回の投薬レジメンがより好ましく、１日１回の投薬が特に好ましい。しかし、いずれか特定の患者に関する具体的な投与量レベル及び治療レジメンは、利用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄率、併用薬（すなわち、その患者へ投与される他の薬物）、治療を受けている特定の疾患の重症度、並びに処方する医療実践者の判断を含む、様々な要因によって左右されるであろうことは、理解されるであろう。概して、有効な治療を提供するのに十分な最小投与量の使用が、好ましい。患者は一般に、治療又は予防される状態に適した医学的又は獣医学的判定基準を使用し、治療効果についてモニタリングされてよい。

治療されるべき疾患及び対象の病態に応じて、本発明の化合物及び組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、又は局所的投与経路により投与されてよく、並びに各投与経路に適した、通常の無毒の医薬として許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する好適な単位剤形において、単独で、又は一緒に、製剤化されてよい。本発明はまた、デポ製剤中の本発明の化合物及び組成物の投与も企図している。

１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの桁の用量レベルは、有用である（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／ヒト患者／日）。単独の剤形を製造するために担体材料と一緒にされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。単位剤形は一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有するであろう。血清濃度５０ｎｇ／ｍｌ〜２００ｎｇ／ｍｌを達成するために十分量の化合物が、投与されるべきである。

Ｄ．キット
一部の態様において、癌の治療に有用である、本明細書記載の小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターを含むキットが、本明細書に提供される。一部の実施態様において、この癌は、メラノーマである。キットは、小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビター、例えば式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を含むことができる。一部の例において、このキットは、文書資料、例えば、化合物又はその医薬組成物の使用説明書を含む。限定はされないが、このキットは、緩衝液、希釈液、フィルター、針、シリンジ、及び任意の方法を実行することに関する指示が記載された添付文書を含んでよい。

Ｅ．併用療法
腫瘍増殖及び転移の治療、予防、改善、制御又は減少において、本発明の化合物は、以下と結びつけて使用されてよい：（１）癌ワクチン戦略、（２）他の免疫チェックポイントモジュレーター、例えば免疫チェックポイントインヒビターに対する拮抗性抗体（抗−ＰＤ１、抗−ＣＴＬＡ４、抗−Ｔｉｍ３、抗−ＶＩＳＴＡ、抗−ＫＩＲ）、又は免疫促進剤に対する作動性抗体（抗−Ｌａｇ３、抗−ＯＸ４０、抗−ＩＣＯＳ、抗−４−１ＢＢ）、（３）悪性転換された細胞において通常アップレギュレートされる細胞表面タンパク質に対するブロック抗体もしくは枯渇性抗体（ＣＥＡＣＡＭ１、シンデカン−２、ＧＲＰ７８）、（４）抗血管新生治療（抗−ＶＥＧＦ、抗−ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ小型分子インヒビター）、（５）抗−リンパ管新生（ＶＥＧＦ、ＦＤＦ２、ＰＤＧＦ、並びにその各々の受容体に対するブロック抗体又はインヒビター）、（６）標準化学療法薬（ゲムシタビン、パクリタキセル、ＦＯＬＦＯＲＩＮＯＸ）、（７）放射線治療、（８）ケモカイン拮抗薬（ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ６、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ７小型分子インヒビター、ブロック抗体、又は枯渇性抗体）、（９）前述のケモカイン受容体を活性化するケモカインに対する枯渇性抗体、（１０）癌において共通体細胞変異を標的化するインヒビター、例えば以下の遺伝子を特異的に標的化するもの（ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＥＧＦＲ、ＣＴＮＮＢ１、ＮＯＴＣＨ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＡＰＣ、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＫＩＴ、ＴＰ５３、ＪＡＫ２）。

Ｆ．全般的合成手順
本明細書記載の小型分子ＰＤ−Ｌ１化合物は、ここに記載されたように調製することができる。

例証的化学実体は、ここで、本明細書におけるそれらの全般的調製のための合成スキーム及びそれに続く具体的実施例を例示することを参照し、説明される。技術者は、本明細書における様々な化合物を得るために、出発材料は、最終的に望ましい置換基が、所望の生成物を生じるために適切に保護されるか又は保護されずにこの反応スキームを通じて実行されるように適宜選択され得ることを認めるであろう。或いは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通じて実行され且つ所望の置換基と適宜置き換えられ得る好適な基を利用することは必要であるか又は望ましい。更に、当業者は、下記スキームに示された変換は、特定のペンダント基の官能性と適合し得る任意の順番で実行され得ることを認めるであろう。

本開示の化合物の代表的合成は、下記スキーム、及びそれに続く特定の実施例に説明される。スキーム１及び２は、本開示の更なる実施態様を提供し、且つ式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物を含む本開示の化合物を調製するために使用された全般的方法を例示し、且つこれは式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の追加の化合物を調製するために使用することができる。この方法論は、多種多様な官能基と適合可能である。

スキーム１

４−ブロモインダノン化合物は、ホウ素を含有するキラル還元剤を使用し、その光学的に純粋な４−ブロモインダノール誘導体へ、エナンチオ選択的に還元されることができる。後続の工程において、エーテル結合を、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル又はジエチルなどの試薬を用いて形成することができる（この場合、この反応は、立体配置の反転につながったが、一部ラセミ化が認められた）。フェノール中間体のアルキル化は、好適なハロゲン化アルキル又はメシラート試薬を用いて達成することができる。インダン環の４−位へのボロン酸エステル(boronate)の導入は、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用する、遷移金属が媒介したカップリングにより、達成することができる。インダン環の４−位でのカップリングは、好適なハロゲン化アリールを使用する遷移金属が媒介するカップリングにより達成することができる。好適なアミンによるハライドＸの置き換えは、金属臭化物又は金属ヨウ化物の存在下で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを用いて達成することができる。還元的アミノ化は、酢酸などの弱酸の存在下で、好適な第一級又は第二級アミン、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用し、達成することができる。還元的アミノ化において付加されたアミン基は、上記図面においてはＲ^３として示されている。スキーム１に示された変換は、特定のペンダント基の官能性と適合し得る任意の順番で実行されてよい。

スキーム２

４−ブロモインダノン化合物は、ホウ素を含有するキラル還元剤を使用し、その光学的に純粋な４−ブロモインダノール誘導体へ、エナンチオ選択的に還元することができる。後続の工程において、エーテル結合を、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル又はジエチルなどの試薬を用いて形成することができる（この場合、この反応は、立体配置の反転につながったが、一部ラセミ化が認められた）。フェノール中間体のアルキル化は、好適なハロゲン化アルキル又はメシラート試薬を用いて達成することができる。インダン環の４−位へのボロン酸エステルの導入は、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用する、遷移金属が媒介したカップリングにより、達成することができる。インダン環の４−位でのカップリングは、好適なハロゲン化アリールを使用する遷移金属が媒介するカップリングにより達成することができる。好適なアミンによるハライドＸの置き換えは、金属臭化物又は金属ヨウ化物の存在下で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを用いて達成することができる。還元的アミノ化は、酢酸などの弱酸の存在下で、好適な第一級又は第二級アミン、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用し、達成することができる。還元的アミノ化において付加されたアミン基は、上記図面においてはＲ^３として示されている。スキーム２に示された変換は、特定のペンダント基の官能性と適合し得る任意の順番で実行されてよい。

スキーム３

例として、キラル中間体の光学純度の増強を、スキーム３に説明したように達成することができる。

ＩＶ．実施例
実施例１：メラノーマ／ＰＢＭＣ同時移植モデルにおける小型分子ヒトＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターによる腫瘍減少（要約）
小型分子プログラム死−１（ＰＤ−１）／プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）チェックポイントインヒビターは、増大した腫瘍浸潤、より短い半減期（免疫関連した有害事象のより良い管理）、及びより少ない物品経費の可能性を提供することができる。本発明者らは、インビボにおける抗癌性免疫応答を改善することを目的として、免疫チェックポイント分子ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１を標的化することが可能である小型分子を確定し且つ開発するための試みに着手した。

方法
共結晶化されたヒトＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は、本発明者らが開発した多くの小型分子チェックポイントインヒビターから構造情報を提供した。活性化合物は、最初にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害を測定するＥＬＩＳＡアッセイにより、引き続き機能細胞−ベースのレポーターアッセイ及び混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにより、概略を描いた。こうして確定されたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害化合物は、インビボにおけるモデル試験のために更に選択された。本発明者らのヒト−特異的ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、マウスのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１とは交差反応しなかったので、本発明者らは、インビボにおけるそれらの有効性を試験するために、Ａ３７５ヒトメラノーマ細胞を、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共に、免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスへ同時移植した。

結果
最適化されたヒトＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１インヒビターは、細胞−ベースのレポーターアッセイ及びＭＬＲアッセイの両方において、顕著な活性を示した。化合物１．０４１は、予防的又は治療的のいずれかで投薬した場合に、陽性対照抗−ヒトＰＤ−Ｌ１抗体と同程度まで、インビボにおける腫瘍増殖を減少した。抗−腫瘍活性は、ヒトＰＢＭＣの存在に完全に依存していた。フローサイトメトリーによる腫瘍微小環境分析は、化合物１．０４１の抗−腫瘍活性は、有意により高いＣＤ８^＋Ｔ細胞／ＣＤ４^＋Ｔ細胞比を伴ったことを指摘した。ＰＤ−Ｌ１と共結晶化された化合物１．０４１のＸ線構造は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１−結合−領域内のいくつかの生体相互作用を明らかにし、これは、この化合物がＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１免疫チェックポイント相互作用を破壊することによる構造基本に関する情報を提供した。

実施例２：化合物１．０４１は、Ｔ細胞疲弊を逆行することができるヒトＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の高度に強力なインヒビターである
化合物１．０４１の活性を、組換えＰＤ−１タンパク質及びＰＤ−Ｌ１タンパク質の直接結合を評価するＥＬＩＳＡアッセイ（図１Ａ）、組換えＰＤ−Ｌ１タンパク質の直接結合／二量体化を評価する二量体化ＥＬＩＳＡアッセイ（図１Ｂ）、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１を過剰発現する細胞株とのルシフェラーゼレポーターアッセイを使用し、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１の相互作用後の下流シグナル伝達を測定する細胞ベースのアッセイ（図１Ｃ）、並びに同種異系の初代ヒト免疫細胞を使用し、ＩＦＮγ分泌のアップレギュレーションの機能的転帰を測定する、混合リンパ球反応アッセイ（図１Ｄ）により評価した。簡単に述べると、混合リンパ球反応アッセイを、以下のように行った：マッチしないドナー由来の樹状細胞及びＣＤ４^＋Ｔ細胞を、９６ウェル−平底プレートにおいて、５日間一緒に培養した。被験化合物を、ＤＭＳＯによる１：４希釈物の１μＭの指定された出発濃度で添加した。上清を、５日間のインキュベーション後収集し、ヒトＩＦＮγの検出を、ＥＬＩＳＡにより行った。まとめると、これらのアッセイは、化合物１．０４１は、高度に強力であり、且つｈＰＤ−Ｌ１二量体化の誘導により、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用をブロックすることを示している。

次に、アッセイを、Ｔ細胞疲弊の逆行における化合物１．０４１の役割を調べるために行った(prefored)。Ｔ細胞疲弊アッセイを行った：新たに単離したヒトＰＢＭＣを、ブドウ球菌エンテロトキシンＢ（ＳＥＢ）１００ｎｇ／ｍＬにより３日間刺激した。細胞を洗浄し、且つ抗−ＰＤ−Ｌ１抗体、この抗体のアイソタイプ対照、ＤＭＳＯ、化合物１．０４１、及び不活性アナログにより処理した。図２Ａに示したように、化合物１．０４１は、抗−ＰＤ−Ｌ１抗体と同様に、Ｔ細胞疲弊表現型を逆行した（ＳＥＢによるＩＦＮ−γ誘導により測定）。不活性化合物は、Ｔ細胞疲弊を逆行しなかった。

細胞増殖アッセイ(CellTiter-Gloアッセイ)を、図２Ａと同じ処置を用いて行った。このアッセイは、図２Ａにおいて報告されたＩＦＮ−γ検出の差異は、細胞増殖の変化によるものではなかったことを確認した（図２Ｂ）。

更なる試験は、抗−ＰＤ−Ｌ１抗体、この抗体のアイソタイプ対照、ＤＭＳＯ、化合物１．０４１、及び不活性アナログで処置した場合の、ｈＣＤ１１Ｃ^＋ｈＣＤ３⁻細胞上のＰＤ−Ｌ１表面発現を調べた。簡単に述べると、このアッセイは、以下のように行った：細胞を、１２ウェルプレートに播種した。被験化合物又は抗体を、異なる濃度で、１６時間添加した。細胞を洗浄し、且つ抗−ヒトＰＤ−Ｌ１、抗−ヒトＣＤ１１Ｃ及び抗−ヒトＣＤ３により、２０分間、ＲＴで染色し、その後ＦＡＣＳ分析を行った。マッチするアイソタイプを、対照として使用した。図２Ｃに示したように、化合物１．０４１は、ｈＣＤ１１Ｃ^ｈｈＣＤ３⁻細胞におけるＰＤ−Ｌ１表面発現を有意に減少した。同様の作用は、抗−ＰＤ−Ｌ１又は不活性アナログの処置では認められなかった。

化合物１．０４１が、ＰＤ−Ｌ１表面発現を減少する可能性を更に調べるために、フローサイトメトリー分析を、ＰＤ−Ｌ１表面染色後、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において行った。酸−洗浄プロトコール（細胞は、冷やした酸洗浄緩衝液（０．２％ＢＳＡを含有し、ｐＨ３．５に調節したＤＭＥＭ）により、３回洗浄し（振盪しながら５分間）、その後氷冷したＰＢＳ１×により３回洗浄（振盪しながら５分間））を使用し、ＰＤ−Ｌ１細胞表面染色の差異は、抗体結合の検出に干渉する被験物質によるものではないことを確認した。図３Ａは、ビヒクル、化合物１．０４１、及び染色対照による処置を示している。図３Ｂは、抗−ＰＤ−Ｌ１抗体処置、アイソタイプ対照、及び染色対照による処置を示している。図３Ａ及び図３Ｂにおいて認められるように、化合物１．０４１は、ＰＤ−Ｌ１表面染色強度を減少したのに対し、ＰＤ−Ｌ１抗体、アイソタイプ抗体及びビヒクルは、減少しなかった。

実施例３：化合物１．０４１の予防的投薬は、ヒトＰＢＭＣの存在下での腫瘍増殖を阻害する
実施例１において簡単に説明したように、化合物１．０４１の予防的活性を、Ａ３７５ヒトメラノーマ細胞が、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共に同時移植された、免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス(NOD.CB17-Prkdc^scid/NCrHsd)を用いて、試験した。この試験デザインは、図４に示している。このマウスを、８群に分けた（各群ｎ＝１０匹）：±ＰＢＭＣ＋ビヒクル；±ＰＢＭＣ＋化合物１．０４１；±ＰＢＭＣ＋アイソタイプ抗体；及び、±ＰＢＭＣ＋抗−ｈＰＤ−Ｌ１。抗−ｈＰＤ−Ｌ１及びアイソタイプマッチした対照抗体は、５ｍｇ／ｋｇで、１、５、９、１３、及び１７日目に、ｉ．ｐ．注射した。化合物１．０４１（３０ｍｇ／ｋｇ）及びビヒクル投与量（１％ＨＰＭＣ）のｐ．ｉ．は、１日目に１日２回（ｂｉｄ）を開始した。

この実験の結果を、図５Ａ−Ｈに描いている。図５Ｃ及び図５Ｇに認められるように、化合物１．０４１又は抗−ＰＤ−Ｌ１の投与は、Ａ３７５腫瘍増殖に対し作用を有さなかった（図５Ａ及び５Ｂの、各々、ビヒクル及びアイソタイプ投与と比べて）。しかし図５Ｄ及び図５Ｈにおいて認められるように、化合物１．０４１及び抗−ＰＤ−Ｌ１が、ｈＰＢＭＣの同時注射と共にマウスへ投与される場合、両方の物質は、腫瘍増殖を阻害した。このことは、ＰＤ−１発現するＰＢＭＣの存在が、化合物１．０４１及び抗−ＰＤ−Ｌ１の機能には必要であることを示唆している。

実施例４：化合物１．０４１の治療的投薬は、ヒトＰＢＭＣの存在下での腫瘍増殖を阻害する
実施例１において簡単に説明したように、化合物１．０４１の治療的活性を、Ａ３７５ヒトメラノーマ細胞が、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と共に同時移植された、免疫不全ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス(NOD.CB17-Prkdc^scid/NCrHsd)を用いて、試験した。この試験デザインは、図６に示している。このマウスを、４群に分けた（各群ｎ＝７匹）：＋ＰＢＭＣ＋ビヒクル；＋ＰＢＭＣ＋化合物１．０４１；＋ＰＢＭＣ＋アイソタイプ抗体；及び、＋ＰＢＭＣ＋抗−ｈＰＤ−Ｌ１。抗−ｈＰＤ−Ｌ１及びアイソタイプマッチした対照抗体は、５ｍｇ／ｋｇで、２８、３２、３６、４０、及び４４日目に、ｉ．ｐ．注射した。化合物１．０４１（３０ｍｇ／ｋｇ）及びビヒクル投与量（１％ＨＰＭＣ）のｐ．ｉ．は、２８日目に１日２回（ｂｉｄ）を開始した。

この実験の結果を、図７に描き、これは、相対的腫瘍増殖を報告している。この図に認められるように、化合物１．０４１は、ヒトＰＢＭＣが同時移植された確立されたＡ３７５腫瘍に対し、有意な阻害作用を示す。対照的に、抗−ＰＤ−Ｌ１は、腫瘍増殖の割合に作用を示さない。様々な処置群に関する１日当たりの増殖率のプロットを、図８Ａ−Ｄに示している。

先の実験に由来するビヒクル及び化合物１．０４１処置の腫瘍微小環境を、フローサイトメトリーによる分析のために関連するマウス由来の腫瘍の切除、細断化及びコラゲナーゼＤによる消化により、更に調べた。簡単に述べると、このアッセイは、以下のように行った：摘出した腫瘍をブレードにより細かく細断し、２ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼＤ及び１Ｕ／ｍｌのＤＮＡｓｅＩを含有するＨＢＳＳ１×中で、３７℃で６０分間かけて消化した。単独の細胞を、洗浄し、且つ以下のモノクローナル抗体を含有するＦＡＣＳ緩衝液（１０％ＦＢＳ及び０．１％アジドを含むＰＢＳ１×）中に再浮遊させた（ＦＩＴＣ中ｈＣＤ４、ＰＥ中ＰＤ−Ｌ１、ＰｅｒｃＰ−Ｃｙ５．５中ＣＤ３、ＰＥ−Ｃｙ７中ＣＤ４５、ＡＰＣ中ＰＤ−１、ＡＰＣ−Ｃｙ７中ＣＤ８ａ、Pacific Blue及びLIVE/DEAD固定可能な水性染色中ＣＤ６９）。アイソタイプ−マッチした対照を、陰性対照として使用した。フローサイトメトリーデータを、FACSCanto IIサイトメーター(BD Biosciences, San Jose, CA)により獲得し、且つFlowJOを用いて解析した。ｈＣＤ４^＋Ｔ細胞及びｈＣＤ８^＋Ｔ細胞の発現レベルを調べた結果を、図９Ａ−Ｃに示している。この図において認められるように、化合物１により治療的に処置したマウス由来の腫瘍は、ビヒクル処置した腫瘍と比べ、ｈＣＤ４^＋Ｔ細胞とは対照的に、より高い割合のｈＣＤ８^＋Ｔ細胞を示した（パネルＡとパネルＢの比較）。ｈＣＤ８^＋細胞／ｈＣＤ４^＋Ｔ細胞の比は、ビヒクル対照と比べ、化合物１．０４１で処置した腫瘍において、有意に高かった（パネルＣ）。フローサイトメーターは、生細胞シングレット(singlets)、ｈＣＤ４５^＋細胞及びｈＣＤ３^＋細胞に対しゲーティングした。

ビヒクル及び化合物１．０４１で処置したマウス間のフローサイトメトリーデータの更なる分析は、化合物１．０４１で処置したマウス由来のヒトＣＤ８^＋Ｔ細胞は、ＰＤ−１発現の減少を示していることを明らかにし、これはこれらの細胞は、ビヒクル処置由来の細胞と比べ、疲弊が少ない（平均蛍光強度により計算）ことを示唆した。図１０参照。

実施例５：（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−トレオニン（化合物１．００４）の合成

工程ａ：水性２ＭＫ_２ＣＯ_３（２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン（２４０ｍＬ）中の５−［［５−［（１Ｓ）−４−ブロモインダン−１−イル］オキシ−４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ］メチル］ピリジン−３−カルボニトリル（７．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）の二相溶液を、窒素により２０分間脱気した。その後この混合物を、８０℃で８時間加熱し、その後これをｒｔまで冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、且つ水層を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）により再抽出した。有機物を一緒にし、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃまで）による粗物質の精製は、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを生じた。

工程ｂ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（７．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（１．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．５６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のスラリーを、８０℃に加熱し、この温度で８時間撹拌させた。ｒｔへ冷却した後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）の入った分液漏斗へ注いだ。この混合物を、２：１のＣＨＣｌ_３：イソプロパノール（６０ｍＬ×３）により抽出した。有機物を一緒にし、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨまで）による粗物質の精製は、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを生じた。

工程ｃ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（３．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＬ−トレオニン（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（４８ｍＬ）中で３時間撹拌させ、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて少しずつ添加した。この反応混合物を、撹拌しながら、室温で一晩放置した。ＤＭＦの大部分を真空において除去し、且つ粗物質を、ＭｅＯＨ中に再希釈し、濾過した。濾液を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）により精製し、（５−クロロ−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）−Ｌ−トレオニンを得た。MS:(ES)m/z C₄₂H₄₇ClN₄O₇ [M+H]⁺の理論値755.3、実測値 755.2。 ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 24.8, 7.5 Hz, 1H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 3H), 2.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.55 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 1.99 (m, 4H), 1.96 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.28 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。

実施例６：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（化合物１．０４１）の合成

工程ａ：ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−［［５−［（１Ｓ）−４−ブロモインダン−１−イル］オキシ−４−クロロ−２−ホルミル−フェノキシ］メチル］ピリジン−３−カルボニトリル（３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素により１５分間かけて脱気し、その後ジクロロメタンと錯体化した１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加した。この混合物を、更に５分間脱気し、その後８０℃に加熱した。１１時間後、この溶液を室温まで冷却し、水を添加した（５０ｍＬ）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出し、一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃまで）による粗物質の精製は、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを生じた。

工程ｂ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（２．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、及び水性０．５ＭＫ_３ＰＯ_４（２８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で２５分間かけて脱気し、その後ＸＰｈｏｓＰｄＧ２（０．７４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。更に１０分間脱気した後、この溶液を、室温で２０時間撹拌させた。その後水（３０ｍＬ）をこの反応混合物へ添加し、この混合物を、２：１のクロロホルム：イソプロパノール（４０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨまで）による粗物質の精製は、（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリルを生じた。

工程ｃ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）ニコチノニトリル（０．７３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−Ｍｅ−Ｌ−セリン（０．４０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３６ｍＬ）中で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、１時間かけて少しずつ添加した。この反応混合物を、室温で一晩、撹拌しながら放置した。ＤＭＦの大部分を真空において除去し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を含むＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（（５−シアノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸を得た。MS:(ES) m/z C₃₉H₄₀Cl₂N₄O₇ [M+H]⁺の理論値747.2、実測値747.2。 ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.79 (m, 2H), 6.04 - 5.81 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (td, J = 6.3, 2.3 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.79 (m, 1H), 2.92 (td, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.91 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.29 (s, 3H)。

１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールの合成

工程ａ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロフェノール（９．８２ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．７ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）のスラリーへ、１，３−ジブロモプロパン（２８．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を、この反応混合物へ添加し、数分間撹拌した後、この二相溶液を、分液漏斗へ注いだ。有機層を分離し、水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により再抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５％Ｅｔ_２Ｏまで）により精製し、１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼンを得た。

工程ｂ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−クロロベンゼン（３．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．１２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の５０℃のスラリーへ、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に細かく懸濁させた３−ヒドロキシアゼチジン（１．０７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の予め加熱した（５０℃）溶液を添加した。１時間後、この反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空において濃縮し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン中１０％から２０％のＥｔ_２Ｏ、その後ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）により精製し、１−（３−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールを得た。

実施例７：（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，５−ジシアノベンジル）オキシ）−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の合成

工程ａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルフェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ブロモ−３−クロロプロパン（８．４２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．８７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃まで加熱し、５０℃で１６時間撹拌した。その後これを、室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を、この反応混合物へ添加し、数分間撹拌した後、二相溶液を分液漏斗へ注いだ。水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼンを得た。

工程ｂ：ジオキサン（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルベンゼン（２．４０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．００ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．６８ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素により１５分間脱気し、その後ビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウムを添加した。この混合物を、更に５分間脱気し、反応混合物を、８０℃に加熱した。１１時間後、この溶液を室温まで冷却し、水を添加した（２０ｍＬ）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、無色油状物２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。

工程ｃ：ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３７０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３７０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸カリウム（１．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素により１５分間脱気し、その後テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を更に５分間脱気し、反応混合物を、９０℃まで加熱した。１時間後、この溶液を室温まで冷却し、水を添加した（１０ｍＬ）。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、茶色の油状物からスラリー（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。

工程ｄ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｓ）−５−クロロ−４−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４１０．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８６０．０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のスラリーへ、５−（クロロメチル）イソフタロニトリル（３１０．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１時間撹拌し、水を添加した（３ｍＬ）。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃまで）により精製し、白色固形物（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリルを得た。

工程ｅ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（２５９．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（５１．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６３．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のスラリーを、８０℃まで温め、１２時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、水を添加した（２ｍＬ）。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中２０％メタノールまで）により精製し、白色固形物（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）イソフタロニトリルを得た。

工程ｆ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−２−ホルミル−５−（（４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びα−Ｍｅ−Ｌ−セリン（１１９．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１時間かけて少量ずつ添加した。この反応混合物を、室温で、一晩撹拌しながら放置した。ＤＭＦの大部分を真空において除去し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（３，５−ジシアノベンジル）オキシ）−４−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸をＴＦＡ塩型として得、その後これをトリフルオロアンモニウム塩に転換した。MS:779.3 [M+H]； ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 20.6, 7.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.37 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.23 (s, 5H), 2.59 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H)。

実施例８：５−（（４−クロロ−５−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（（（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（化合物１．２２７）の合成

工程ａ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（７２８．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−フルオロピペリジン塩酸塩（２００．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１１．０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１７９．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のスラリーを、８０℃まで温め、１２時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、水を添加した（２ｍＬ）。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）により抽出した。一緒にした有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中２０％メタノールまで）により精製し、黄色油状物（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリルを得た。

工程ｂ：（Ｓ）−５−（（４−クロロ−５−（（４−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−ホルミルフェノキシ）メチル）イソフタロニトリル（５０．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−５−アミノピペリジン−２−オン塩酸塩（３３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で１時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、撹拌しながら一晩放置した。ＤＭＦの大部分を真空において除去し、粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ）により精製し、５−（（４−クロロ−５−（（（Ｓ）−４−（３−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）−２−（（（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）イソフタロニトリルをＴＦＡ塩型として得、その後これを塩基性カートリッジを通過させ、遊離型に変換させた。MS:776.2 [M+H]； ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 17.7, 8.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 19.1, 7.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 4.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 17.5, 8.9 Hz, 1H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 6H), 3.05 (s, 6H), 2.83 (m, 1H), 2.43 (dt, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 15.5, 8.6 Hz, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.97 (d, J = 16.2 Hz, 3H)。

表１の化合物は、これらの実施例に説明された方法により調製し、且つ以下のアッセイに従い評価した。これらの化合物のＩＣ_５０は、以下のように表１において表している：
＋、２００００ｎＭ≧ＩＣ_５０≧５００ｎＭ；
＋＋、５００ｎＭ＞ＩＣ_５０≧５ｎＭ；
＋＋＋、５ｎＭ＞ＩＣ_５０。

特徴決定条件
表１の保持時間決定に使用した逆相ＨＰＬＣの条件：
カラム：ＺＯＲＢＡＸ（ＳＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ）
移動相Ａ：９５％Ｈ_２Ｏ、５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸含有）
移動相Ｂ：５％Ｈ_２Ｏ、９５％ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸含有）
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：３．５分間で２０％から１００％Ｂまで（＊を伴わないＲ_ｔについて）、又は５．５分間で２０％から１００％Ｂまで（＊を伴うＲ_ｔについて）。

インビトロにおける生物学的実施例：酵素結合免疫吸着アッセイ−ＥＬＩＳＡ
９６ウェルプレートを、ＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬのヒトＰＤ−Ｌ１（R&Dから入手）により、４℃で一晩コーティングした。その後これらのウェルを、０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０を含むＰＢＳ中の２％ＢＳＡ（Ｗ／Ｖ）により、３７℃で１時間ブロックした。これらのプレートを、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄し、化合物を希釈媒体中に連続希釈し（１：５）、ＥＬＩＳＡプレートに添加した。ヒトＰＤ−１及びビオチン０．３μｇ／ｍＬ（ACRO Biosystems）を添加し、３７℃で１時間インキュベーションし、その後ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。二次ブロックを、ＰＢＳ（Ｗ／Ｖ）／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０中の２％ＢＳＡにより、３７℃で１０分間行い、ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。ストレプトアビジン−ＨＲＰを、３７℃で１時間添加し、その後ＰＢＳ／０．０５％ＴＷＥＥＮ−２０により３回洗浄した。ＴＭＢ基質を添加し、３７℃で２０分間反応させた。反応停止溶液（２Ｎ水性Ｈ_２ＳＯ_４）を添加した。吸光度を、マイクロ−プレート分光光度計を使用し、４５０ｎｍで測定した。結果を、表１に示している。

＃Ｆ−インダンエーテルに対応する相対配置ｃｉｓ異性体
＄Ｆ−インダンエーテルに対応する相対配置ｔｒａｎｓ異性体

前記発明は、理解を明確化することを目的として図表及び実施例により一部詳細に説明されるが、当業者は、ある種の変更及び修飾が、添付された請求項の範囲内で実行され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書に提供された各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているのと同程度に、その全体が参照により組み込まれている。本出願と参考文献の間に齟齬が存在する場合は、本出願が支配する。

Claims

小型分子プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビターの有効量を投与することを含む、それを必要とする個体において癌を予防及び／又は治療する方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、式（Ｉ）の化合物：

又はその医薬として許容し得る塩、又はそのプロドラッグもしくは生物学的等価体であり、式中
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^１ｄの各々が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル及びＯ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ここでＣ_１−４アルキル及びＯ−Ｃ_１−４アルキルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより更に置換され；
Ｌが、以下からなる群から選択される連結基であり：

ここで、下付文字ｑの各々は、独立して１、２、３又は４であり、並びにＬは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル及び−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１又は２のメンバーにより更に置換され；
Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、グアニジニル、キヌクリジン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）及び−ＣＯ_２Ｈから独立して選択された１〜４個の基により任意に置換されるか；又は
Ｚは、−ＣＯ_２Ｒ^ａ及びＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；ここで、Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；並びに、Ｒ^ｂは、Ｈ、−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−８アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−８アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール及び−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃの各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｅ、−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｆＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＲ^ｅ、−Ｘ^２−ＯＲ^ｅ、−Ｘ^２−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｘ^２−ＣＯ_２Ｒ^ｅ、−ＳＦ_５、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ^２は、Ｃ_１−４アルキレンであり；Ｒ^ｅ及びＲ^ｆの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｄは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^３は、−ＮＲ^ｇＲ^ｈ及びＣ_４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ_４−１２ヘテロシクリルは、１〜６個のＲ^３ａにより任意に置換され；
各Ｒ^３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｒ^ｉ、−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＣＯＮＨＣ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＮＲ^ｊ−Ｘ^３−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＯＲ^ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｏ−Ｘ^３−ＯＲ^ｊ、−Ｏ−Ｘ^３−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｏ−Ｘ^３−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−Ｏ−Ｘ^３−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｘ^３−ＯＲ^ｊ、−Ｘ^３−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｘ^３−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−Ｘ^３−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｘ^３−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ｊ及びＳＦ_５からなる群から独立して選択され；ここで、Ｘ^３は、Ｃ_１−６アルキレンであり、並びに任意に、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈにより更に置換され、ここで、Ｒ^ｊ及びＲ^ｋの各々は、水素か、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ_１−８アルキル、及びＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、Ｒ^ｊ及びＲ^ｋは、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｉは、ＯＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈにより任意に置換されてよく；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｈは、−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、及びＣ_１−８アルキル−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ｊ、Ｃ_１−８アルキル−ＳＯ_２ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｃ_１−８アルキル−ＳＯ_３Ｒ^ｊ、Ｃ_１−８アルキル−Ｂ（ＯＨ）_２、Ｃ_１−８アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＮＲ^ｈ１Ｒ^ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＲ^ｊ、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＯＲ^ｊ、Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＲ^ｊ、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＯＲ^ｊ、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_６−１０アリール、−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_６−１０アリール、−ＣＯ_２−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ_２Ｃ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_２−８アルキニル、−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＲ^ｊ、及びＣＯ_２Ｈにより任意に置換された−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＲ^ｊから選択されるか；或いは
Ｒ^ｈは、それが結合したＮと一緒に、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含むモノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非天然のアミノ酸は、Ｃ_２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ_１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然のアミノ酸のアルファ炭素は、任意に、メチル基により更に置換され、且つ
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、及びＰＯ_３Ｈ_２からなる群から選択され、ここで
Ｒ^ｈ１及びＲ^ｈ２は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｈのＣ_１−８アルキル部分は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、ＰＯ_３Ｈ_２、及び１〜２個のＣ_１−３アルキル置換基により任意に置換されたＣ_５−６ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基により、任意に更に置換され、
Ｒ^ｈのＣ_５−１０ヘテロアリール部分及びＣ_６−１０アリール部分は、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−４アルキル−ＣＯＯＨ、及びフェニルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され、並びにＲ^ｈのＣ_４−８ヘテロシクリル及びＣ_３−１０シクロアルキル部分は、１〜４個のＲ^ｗ置換基により任意に置換され；
各Ｒ^ｗ置換基は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＰＯ_３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、Ｏ−Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ^４ａにより任意に置換され；
各Ｒ^４ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｍ、−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−ＮＲ^ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎＲ^ｐ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｎＲ^ｐ、Ｃ_３−７シクロアルキル及びＣ_４−７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は、１〜５個のＲ^ｔにより任意に置換され、ここで各Ｒ^ｔは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−ＮＲ^ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＳＦ_５、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｎＲ^ｐからなる群から独立して選択され；
ここで、各Ｘ^４は、Ｃ_１−６アルキレンであり；Ｒ^ｎ及びＲ^ｐの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｍは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に２個のＲ^４ａ置換基が隣接原子上に存在する場合は、これらは一緒に、オキソにより任意に置換された縮合された５又は６−員の炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｑ、−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＮＲ^ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｓ、−ＮＲ^ｒＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｑ、−ＮＲ^ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＯＲ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＯＲ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｏ−Ｘ^５−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｘ^５−ＯＲ^ｒ、−Ｘ^５−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｘ^５−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−Ｘ^５−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｒＲ^ｓからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ^５は、Ｃ_１−４アルキレンであり；Ｒ^ｒ及びＲ^ｓの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｑは、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ^６ｂは、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル、Ｏ−Ｒ^ｕ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＮＲ^ｕＲ^ｖからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^ｕ及びＲ^ｖの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができる、請求項１記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、下記式（Ｉａ）：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項２記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、下記式（Ｉｂ）：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項２記載の方法。
前記ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、下記式（Ｉａ１）又は（Ｉａ２）：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項２記載の方法。
前記Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃの各々が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^３が、−ＮＲ^ｇＲ^ｈである、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^３が、Ｃ_４−１２ヘテロシクリルであり、ここでＣ_４−１２ヘテロシクリルが、１〜６個のＲ^３ａにより任意に置換されている、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記Ｃ_４−１２ヘテロシクリル、及びＣ_７−１１スピロヘテロシクリルが、１〜６個のＲ^３ａにより任意に置換されている、請求項８記載の方法。
前記Ｒ^３が：

からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^３が：

からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^４が：

からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記ｎが、０である、請求項２〜１２のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群から各々独立して選択される、請求項２〜１３のいずれか一項記載の方法。
前記基Ｚ−Ｌ−が：

からなる群から選択される、請求項２〜１３のいずれか一項記載の方法。
前記基Ｚ−Ｌ−が：

からなる群から選択される、請求項２〜１３のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^４が：

からなる群から選択される、請求項２〜１３のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃが、両方共Ｈであり、並びにＲ^２ａが、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＭｅ及びＯＥｔからなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃが、両方共Ｈであり、並びにＲ^２ａが、ハロゲンである、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃが、両方共Ｈであり、並びにＲ^２ａが、Ｃｌである、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記Ｒ^６ａが、Ｈである、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記ｍが、０である、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記ｍが、１であり、並びにＲ^６ｂが、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル、Ｏ−Ｒ^ｕ、Ｃ_１−４ハロアルキル及びＮＲ^ｕＲ^ｖからなる群から選択され、ここでＲ^ｕ及びＲ^ｖの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択される、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記ｍが、１であり、並びにＲ^６ｂが、Ｆである、請求項２〜４のいずれか一項記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、表１の化合物である、請求項１記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．００４の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．０４１の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．２２７の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．３４７の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
前記癌が、固形腫瘍である、請求項１〜２９のいずれか一項記載の方法。
前記癌が、メラノーマである、請求項１〜２９のいずれか一項記載の方法。
前記治療が、ＰＤ−Ｌ１インヒビターが投与されなかった個体と比べ、腫瘍サイズの減少を提供する、請求項１〜３１のいずれか一項記載の方法。
前記治療が、腫瘍増殖を減少する、請求項１〜３１のいずれか一項記載の方法。
前記治療が、癌を破壊する、請求項１〜３１のいずれか一項記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、経口投与される、請求項１〜３４のいずれか一項記載の方法。
前記方法が：

からなる群から選択される小型分子プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビター又はその医薬として許容し得る塩の有効量を投与することを含む、それを必要とする個体においてメラノーマを予防及び／又は治療する方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．００４の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項３６記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．０４１の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項３６記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．２２７の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項３６記載の方法。
前記小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．３４７の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項３６記載の方法。
前記方法が、式（Ｉ）の小型分子プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）インヒビター：

又はその医薬として許容し得る塩、又はそのプロドラッグもしくは生物学的等価体の有効量を投与することを含む、固形腫瘍微小環境におけるＣＤ８^＋Ｔ細胞／ＣＤ４^＋Ｔ細胞比を増大する方法であって；式中：
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^１ｄの各々が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル及びＯ−Ｃ_１−４アルキルからなる群から独立して選択され、ここでＣ_１−４アルキル及びＯ−Ｃ_１−４アルキルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ又はエトキシにより更に置換され；
Ｌが、以下からなる群から選択される連結基であり：

ここで、下付文字ｑの各々は、独立して１、２、３又は４であり、並びにＬは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル及び−ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１又は２のメンバーにより更に置換され；
Ｚは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、グアニジニル、キヌクリジン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群から選択され、その各々は、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−３アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）及び−ＣＯ_２Ｈから独立して選択された１〜４個の基により任意に置換されるか；又は
Ｚは、−ＣＯ_２Ｒ^ａ及びＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され；ここで、Ｒ^ａは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８ヒドロキシアルキルからなる群から選択され；並びに、Ｒ^ｂは、Ｈ、−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−８アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−８アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＯＨ、Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＨ、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＯＨ、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール及び−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｃの各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｅ、−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｆＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｆＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＲ^ｅ、−Ｘ^２−ＯＲ^ｅ、−Ｘ^２−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−Ｘ^２−ＣＯ_２Ｒ^ｅ、−ＳＦ_５、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｅＲ^ｆからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ^２は、Ｃ_１−４アルキレンであり；Ｒ^ｅ及びＲ^ｆの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｄは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^３は、−ＮＲ^ｇＲ^ｈ及びＣ_４−１２ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ_４−１２ヘテロシクリルは、１〜６個のＲ^３ａにより任意に置換され；
各Ｒ^３ａは、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−Ｒ^ｉ、−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＣＯＮＨＣ_１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＮＲ^ｊ−Ｘ^３−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−ＮＲ^ｊＣ（Ｏ）ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＯＲ^ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｏ−Ｘ^３−ＯＲ^ｊ、−Ｏ−Ｘ^３−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｏ−Ｘ^３−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−Ｏ−Ｘ^３−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｘ^３−ＯＲ^ｊ、−Ｘ^３−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｘ^３−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、−Ｘ^３−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、−Ｘ^３−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ｊ及びＳＦ_５からなる群から独立して選択され；ここで、Ｘ^３は、Ｃ_１−６アルキレンであり、並びに任意に、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈにより更に置換され、ここで、Ｒ^ｊ及びＲ^ｋの各々は、水素か、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ_１−８アルキル、及びＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈから選択された１〜２個の置換基により任意に置換されたＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、Ｒ^ｊ及びＲ^ｋは、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｉは、ＯＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され、その各々は、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル又はＣＯ_２Ｈにより任意に置換されてよく；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ_１−８ハロアルキル及びＣ_１−８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｈは、−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_１−８ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ｊ、Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＮＲ^ｊＲ^ｋ、及びＣ_１−８アルキル−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^ｊ、Ｃ_１−８アルキル−ＳＯ_２ＮＲ^ｊＲ^ｋ、Ｃ_１−８アルキル−ＳＯ_３Ｒ^ｊ、Ｃ_１−８アルキル−Ｂ（ＯＨ）_２、Ｃ_１−８アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−８アルキル−ＮＲ^ｈ１Ｒ^ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、Ｃ_３−１０シクロアルキル，−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＣＯＯＲ^ｊ、−Ｃ_３−１０シクロアルキル−ＯＲ^ｊ、Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＣＯＯＲ^ｊ、−Ｃ_４−８ヘテロシクリル−ＯＲ^ｊ、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−８アルキル−Ｃ_４−８ヘテロシクリル、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_６−１０アリール、−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_６−１０アリール、−ＣＯ_２−Ｃ_１−８アルキル−Ｏ_２Ｃ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−８アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ_２−８アルキニル、−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＣＯＯＲ^ｊ、及びＣＯ_２Ｈにより任意に置換された−Ｃ_１−８アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ_１−８アルキル−ＯＲ^ｊから選択され；或いは
Ｒ^ｈは、それが結合したＮと一緒に、１〜３個の天然のアミノ酸及び０〜２個の非天然のアミノ酸を含むモノ−、ジ−又はトリ−ペプチドであり、ここで
非天然のアミノ酸は、Ｃ_２−４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−３アルキル−グアニジニル、及びＣ_１−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるアルファ炭素置換基を有し、
各天然又は非天然のアミノ酸のアルファ炭素は、任意に、メチル基により更に置換され、且つ
モノ−、ジ−、又はトリ−ペプチドの末端部分は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、及びＰＯ_３Ｈ_２からなる群から選択され、ここで
Ｒ^ｈ１及びＲ^ｈ２は各々、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、及びＣ_１−４ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^ｈのＣ_１−８アルキル部分は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、ＰＯ_３Ｈ_２、及び１〜２個のＣ_１−３アルキル置換基により任意に置換されたＣ_５−６ヘテロアリールから独立して選択された１〜３個の置換基により、任意に更に置換され、
Ｒ^ｈのＣ_５−１０ヘテロアリール部分及びＣ_６−１０アリール部分は、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ_１−４アルキル−ＣＯＯＨ、及びフェニルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され、並びにＲ^ｈのＣ_４−８ヘテロシクリル及びＣ_３−１０シクロアルキル部分は、１〜４個のＲ^ｗ置換基により任意に置換され；
各Ｒ^ｗ置換基は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキルＣＯＮＨ_２、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ_１−４アルキル−ＰＯ_３Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ_１−８アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２及びオキソから独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、Ｏ−Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_４−７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_６−１０アリール及び−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_５−１０ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々は、１〜５個のＲ^４ａにより任意に置換され；
各Ｒ^４ａは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｍ、−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−ＮＲ^ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｎＲ^ｐ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｎＲ^ｐ、Ｃ_３−７シクロアルキル及びＣ_４−７ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル環及びヘテロシクロアルキル環は、１〜５個のＲ^ｔにより任意に置換され、ここで各Ｒ^ｔは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）Ｒ^ｐ、−ＮＲ^ｎＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｍ、−ＮＲ^ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｏ−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＯＲ^ｎ、−Ｘ^４−ＮＲ^ｎＲ^ｐ、−Ｘ^４−ＣＯ_２Ｒ^ｎ、−Ｘ^４−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｐ、−ＳＦ_５、及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｎＲ^ｐからなる群から独立して選択され；
ここで、各Ｘ^４は、Ｃ_１−６アルキレンであり；Ｒ^ｎ及びＲ^ｐの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｍは、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；並びに、任意に２個のＲ^４ａ置換基が隣接原子上に存在する場合は、これらは一緒に、オキソにより任意に置換された縮合された５又は６−員の炭素環又は複素環を形成し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
各Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ^ｑ、−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＮＲ^ｒＣ（Ｏ）Ｒ^ｓ、−ＮＲ^ｒＣ（Ｏ）_２Ｒ^ｑ、−ＮＲ^ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＯＲ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＯＲ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｏ−Ｘ^５−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−Ｏ−Ｘ^５−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｘ^５−ＯＲ^ｒ、−Ｘ^５−ＮＲ^ｒＲ^ｓ、−Ｘ^５−ＣＯ_２Ｒ^ｒ、−Ｘ^５−ＣＯＮＲ^ｒＲ^ｓ、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｒＲ^ｓからなる群から独立して選択され、ここで各Ｘ^５は、Ｃ_１−４アルキレンであり；Ｒ^ｒ及びＲ^ｓの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができ；各Ｒ^ｑは、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^６ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ^６ｂは、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル、Ｏ−Ｒ^ｕ、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＮＲ^ｕＲ^ｖからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ^ｕ及びＲ^ｖの各々は、水素、Ｃ_１−８アルキル、及びＣ_１−８ハロアルキルから独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子に結合される場合は、その窒素原子と一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択された０〜２個の追加のヘテロ原子を有し、並びに任意にオキソにより置換された、５又は６−員環を形成することができる、方法。
前記式（Ｉ）の小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．００４の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４１記載の方法。
前記式（Ｉ）の小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．０４１の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４１記載の方法。
前記式（Ｉ）の小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．２２７の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４１記載の方法。
前記式（Ｉ）の小型分子ＰＤ−Ｌ１インヒビターが、化合物１．３４７の式：

を有するか、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項４１記載の方法。