KR20220158228A - Nr2f6 조절을 위한 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 NR2F6 활성을 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시의 화합물은 NR2F6 활성 조절과 연관된 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 사용될 수 있다.
Figure pct00481
또는

Description

NR2F6 조절을 위한 헤테로시클릭 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/981,418호 및 2021년 1월 19일에 출원된 미국 가출원 제63/139,262호의 이익을 주장하고, 이의 내용은 전문이 참고로 본원에 포함된다.
본 개시의 분야
본 개시는 NR2F6의 활성을 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시의 화합물은 NR2F6 활성 조절과 연관된 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 사용될 수 있다.
핵 수용체 서브패밀리 2, 그룹 F, 멤버 6(NR2F6)은 또한 핵수용체 Ear2 및 COUP-TFIII로도 알려져 있으며, 리간드 활성화 수용체의 핵수용체(NR) 수퍼패밀리의 오판 멤버(orphan member)이다. NR은 공통 모듈 구조를 나타내며 항상성 기능에서 중요한 역할을 한다. NR 기능의 조절 장애는 여러 병리학적 병태(암, 염증 및 대사 증후군 포함)와 관련이 있다.
NR2F6은 상이한 메커니즘을 통해 표적 유전자 발현을 조절하고 RXR과의 이종이량체화를 위해 RAR과 같은 다른 NR과 경쟁한다. 유사한 메커니즘이 갑상선 호르몬 핵 수용체(TR)에 대해서 보고된 반면, NR2F6와 TR 사이의 직접적인 상호작용은 TR 활성의 감소된 기저 및 T3 의존성 활성화로 이어진다. NR2F6 활성은 다른 NR과의 직접 결합을 통해 트랜스리프레서(transrepressor)로서 중요한 역할을 한다.
NR2F6은 IL-2, TNFα, IFNγ, 및 IL-17과 같은 전염증성 사이토카인의 발현을 억제함으로써 면역계 활성화를 제한한다. 이들의 하향 조절은 NR2F6와 활성화된 T 세포의 핵 인자(NFAT)/AP-1 간의 직접적인 상호작용에 의해 매개된다. NR2F6와 NFAT는 동일한 유전자좌를 두고 경쟁한다. 또한, NR은 NFAT와 상호 작용하여 DNA 반응 요소에 결합하는 것을 방지한다. NR2F6은 또한 동일한 유전자좌(즉, IL-17a)에 대해 RORγ(NR1F3)와 경쟁한다. 돌연변이 유발 연구는 NR2F6 트랜스리프레서 활성이 DNA- 및 리간드- 결합 도메인 둘 모두의 완전성에 의존한다는 것을 입증하였다. 번역 후 변형(즉, 인산화)은 NR2F6 기능을 조절한다.
면역요법은 소분자 화합물, 단클론 항체, 세포 요법, 및 이의 약제학적 조성물을 이용하여 입양(adoptive) 및 선천 면역계를 조절한다. 면역 요법은 종양학 및 자가면역 장애와 같은 다양한 치료 분야에서 성공적으로 적용되어 왔다.
NR2F6은 면역 매개 암 감시에서 중요한 역할을 한다. NR2F6 결핍 마우스는 예를 들어 CD4+ 및 CD8+ 둘 모두에서 IL-17 및 다른 전염증성 사이토카인(TNFα, IFNγ 및 IL-2)의 상향 조절을 통해 항종양 반응을 선호하는 면역 조직을 나타낸다. 따라서 NR2F6은 종양 면역의 진폭을 제어하고 항암 요법을 위한 새로운 잠재적인 면역 관문(immune checkpoint) 역할을 한다.
NR2F6은 다른 면역 관문과 크로스 토크한다. 예를 들어, NR2F6 유전적 절제는 면역 세포에서 PD-L1의 증가된 발현을 나타낸다. 더욱이, 급성 NR2F6 녹아웃을 구현하는 배아 NR2F6 녹아웃과 입양 세포 요법(ACT: adoptive cell therapy) 둘 모두는 다른 면역 관문(즉, PD-L1, CTLA-4)의 차단과 조합하여 상승작용적 항암 효과를 나타낸다. NR2F6 억제와 하향 조절 둘 모두는 면역 관문 억제제의 효능을 증가시킬 수 있다.
게놈 연구는 NR2F6을 세포 분화를 조정하는 중추적인 단백질로서 제기한다. NR2F6은 백혈병 세포 계층 내에서 클론원성 상태를 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 더욱이, NR2F6은 미분화된 암 줄기세포에서 과발현되는 반면, 이의 절제는 분화로 이어져 결과적으로 세포자멸 율을 증가시킨다.
NR2F6 KO 마우스는 염증 병태(즉, 실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE: experimental autoimmune encephalomyelitis))에 과민성이며 이들은 야생형 마우스보다 더 빠른 발병 및 전반적으로 더 높은 임상 점수 둘 모두를 나타낸다. NR2F6 KO 마우스는 또한 더 많은 수의 CNS 침윤성 IL-17-IFNγ 이중 양성 CD4+ 이펙터 T 세포 및 반응성항진 Th17 세포를 특징으로 한다.
면역 및 염증 제어 외에, NR2F6 활성은 장의 항상성에 중요하다. NR2F6은 Muc2와 같은 장 장벽 유지를 담당하는 유전자를 트랜스활성화한다. NR2F6의 유전자 절제는 야생형 마우스에 비해 결장염 마우스 모델의 병태를 악화시키고 Nr2f6-/- 마우스는 악화된 임상 질환 표현형 및 강화된 면역 세포 침윤을 특징으로 하는 야생형 마우스에 비해 DSS 유도 결장염에 대해 증가된 감수성을 나타낸다. Nr2f6-/- CD4+ T 세포는 증가된 결장 염증 및 질환 병리의 주요 원인이 아니다. 오히려, 결장 상피 세포에서 NR2F6의 손실은 장 투과성을 향상시켜 Nr2f6 결핍 마우스에서 자발적인 결장염을 유발한다. NR2F6은 인간 결장 암종 세포주 LoVo 및 1차 마우스 결장 상피 세포를 통해 Muc2 발현을 직접적으로 트랜스활성화한다. NR2F6의 손실은 장 투과성을 변경하고 Nr2f6 결핍 마우스에서 자발적인 후기 발병 결장염을 초래한다. NR2F6의 선택적 아고니스트는 특정 형태의 인간 IBD 치료에서 새로운 치료 전략을 나타낼 수 있다.
따라서 NR2F6 조절은 여러 질환(암 포함) 및 면역 관련 장애(예컨대 자가면역 질환)에서 입양 및 선천 면역을 조정하고 면역 관문 억제제 및 입양 세포 요법에 대한 효능을 증가시키는 새로운 접근 방식을 나타낸다. 더욱이, NR2F6 조절은 또한 위장 장애이다. 본 개시는 특정 실시양태에서, NR2F6 활성을 조절할 수 있는 소분자 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 사용 방법, 뿐만 아니라 상기 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시는 하기 화학식 (I-A) 또는 (II-A)로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
식 중:
각각의
Figure pct00003
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; 상기 -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, -C(O)-NRL1-CH2-, 또는 -C(O)-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴, -YB-헤테로시클릴, 또는 시클로알킬로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 각각의 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 및 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RB2)2, -OH, -O-알킬, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이 아니고;
화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00006
이 아니며;
화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (I-A)이고; L1이 -C(O)-NRL1-CH2-이고 B가 임의로 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 또는
Figure pct00007
인 경우; A는 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 피라졸릴,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 또는
Figure pct00012
이 아니며,
화합물이 화학식 (I-A)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (II-A)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-가 아니다.
본 개시는 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
식 중:
각각의
Figure pct00015
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; 상기 -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, 또는 -C(O)-NRL1-CH2-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 -CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, 또는 -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 -CH2-헤테로시클릴은 알킬, 할로, -CN, N(RB2)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
화합물이 화학식 (I)이고; A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00016
이 아니고;
화합물이 화학식 (I)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니며;
화합물이 화학식 (I)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (II)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-가 아니다.
본 개시는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00017
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3이 -C(O)-NH-인 경우; B가
Figure pct00018
이 아니며;
A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L3은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니고;
B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이며 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L3은 -C(O)-NH-가 아니다.
본 개시는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시는 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양상은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시는 NR2F6을 유효량의 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 노출시킴으로써 NR2F6의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 본 개시는 유효량의 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시는 NR2F6의 노출에 의한 NR2F6의 활성 조절에 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시는 NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시는 NR2F6의 노출에 의한 NR2F6의 활성 조절에 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 개시는 NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위해 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시는 NR2F6 활성 조절을 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다. 본 개시는 NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시에 속한 기술에서 통상의 숙련자에 의해서 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 그 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시의 실시 및 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기술되어있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 참고로 본원에 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 개시내용에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 충돌의 경우, 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선시될 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 개시의 다른 특징 및 장점은 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 자명하게 될 것이다.
본 명세서에 인용된 임의의 특허 또는 특허 출원을 포함하는 모든 참고 문헌은 본원에 참고로서 포함된다. 어떠한 참고문헌도 선행 기술을 구성하는 것으로 인정되지 않는다. 또한, 어떠한 선행 기술도 당해 분야에서 통용되는 일반적인 지식을 갖는 부분을 구성하는 것으로 인정되지 않는다.
본 개시 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 용어들은 달리 지시되지 않는 한 하기의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 용어가 누락된 경우, 당업자에게 공지된 통상적인 용어가 우선한다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "비롯한", "함유하는", 및 "포함하는"은 개방적이고, 비 제한적인 의미로 사용된다. 본 명세서의 설명 및 청구항 전체에서, 단어 "포함한다(comprise)" 및 "함유한다(contain)" 및 이 단어들의 변형, 예를 들어, "포함하는" 및 "포함한다(comprises)"는 "포함하지만 이것으로 제한되지 않는"을 의미하고, 다른 모이어티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서의 설명 및 청구항 전체에서, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수형은 복수형을 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 명세서는 고려 중인 복수형 뿐만 아니라 단수형인 것으로 이해된다.
본 개시에서 사용된 바의 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 목적 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭할 수 있다. 예로서, "요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미할 수 있다.
본 개시에서 사용된 용어 "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미할 수 있다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제시된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 적합하지 않다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 제시된 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하며, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함하여, 당업계에서 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 수 있는 이러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 이러한 수율은 특정 화학량론적 조건하에서 수득할 수 있는 동일한 실체의 최대량에 대해 수율이 주어진 실체의 질량을 지칭한다. 백분율로 주어진 농도는 달리 지시되지 않는 한 질량비를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 탄화수소 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하는 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-8 알킬), 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-6 알킬), 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4 알킬)를 함유한다. 특정 실시양태에서, "알킬"은 C1-4 알킬기를 나타내고, 이는 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸 및 3차 부틸을 포함할 수 있다. 상응하게는, 용어 "알킬렌"은 상응하는 2가 라디칼(-알킬-)을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보사이클"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함하는 시클릭 알킬기, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-10 시클로알킬 또는 C3-10 카르보사이클), 예컨대 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-8 시클로알킬 또는 C3-10 카르보사이클), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-6 시클로알킬 또는 C3-10 카르보사이클)를 함유하는 시클릭 알킬기를 지칭한다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 폴리시클릭기, 예를 들어, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 데칼리닐 및 아다만틸 등을 또한 포함할 수 있다. 상응하게는, 용어 "시클로알킬렌"은 상응하는 2가 라디칼(-시클로알킬-)을 의미한다. "시클로알킬"은 상기 정의된 시클로알킬 고리가 하나 이상의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴기와 융합 고리 시스템을 포함하며, 여기서 결합점은 시클로알킬 고리 상에 있다. 알킬 및 시클로알킬기는 1-4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기에 대한 치환기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보시클릴, 히드록실, 카르바모일, 옥소, 및 -CN을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 디-엔, 트리-엔 및 폴리-엔을 포함하는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 또는 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 전형적으로, 알케닐기는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-8 알케닐), 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-6 알케닐), 특히 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-4 알케닐)를 포함한다. 알케닐기의 예는 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐, 또는 1,3-부트-디에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐, 또는 1,3-헥스-디에닐, 또는 1,3,5-헥스트리에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥테닐, 또는 1,3-옥타디에닐 또는 1,3,5-옥타트리에닐 또는 1,3,5,7-옥타테트라에닐, 또는 시클로헥세닐을 포함한다. 상응하게는, 용어 "알케닐렌"은 상응하는 2가 라디칼(-알케닐-)을 의미한다. 알케닐기는 1-4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐기 상의 치환기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보시클릴, 히드록실, 카르바모일, 옥소, 및 -CN을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 디-인(di-yne), 트리-인(tri-yne) 및 폴리-인(poly-yne)을 포함하는 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 전형적으로, 알키닐기는 적어도 하나의 3중 결합을 포함하는 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-8 알키닐), 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-6 알키닐), 특히 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-4 알키닐)을 포함한다. 특정 알키닐기의 예는 에티닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-부티닐, 또는 1,3-부트-디이닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐, 또는 1,3-헥스-디이닐, 또는 1,3,5-헥스-트리이닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥티닐, 또는 1,3-옥트-디이닐, 또는 1,3,5-옥트-트리이닐, 또는 1,3,5,7-옥트-테트라이닐을 포함한다. 상응하게는, 용어 "알키닐렌"은 상응하는 2가 라디칼(-알키닐-)을 의미한다. 알키닐기는 1-4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알키닐기 상의 치환기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보시클릴, 히드록실, 카르바모일, 옥소 및 -CN을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 따라서 트리할로메틸기는 예컨대, 트리플루오로메틸기, 또는 트리클로로메틸기를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 "알킬-O-"기를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 "=O"기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아민"은 1차(R-NH2, R≠H), 2차((R)2-NH, (R)2≠H), 및 3차((R)3-N, R≠H) 아민을 지칭한다. 치환된 아민은 수소 원자 중 적어도 하나가 치환기에 의해 대체된 아민을 의미하도록 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "카르바모일"은 "H2N(C=O)-"기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 적어도 하나의 탄화수소 방향족 고리를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 탄화수소 방향족 고리의 고리 원자 모두는 탄소이다. 여기서 아릴은 폴리시클릭계를 포함하고, 방향족 고리 헤테로원자는 존재하지 않는다. 아릴은 단일 방향족 고리(예컨대, 페닐) 및 다중 융합 방향족 고리(예컨대 나프틸, 안트릴)를 갖는 기를 포함할 수 있다. 아릴은 하나 이상의 비-방향족 탄화수소 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기(예컨대, 플루오레닐; 2,3-디히드로-1H-인덴; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)를 더 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아릴은 비-방향족 고리에 융합된 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비-방향족 고리는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로 원자를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아릴은 비-방향족 고리에 융합된 페닐 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비-방향족 고리는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로 원자를 포함한다(예컨대, 크로만; 티오크로만; 2,3-디히드로벤조푸란; 인돌린). 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 바의 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자((C6-C14)아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 원자((C6-C10)아릴)를 갖는다. 아릴이 융합 고리를 포함하는 경우, 아릴은 원자가가 허용하는 융합 고리의 임의의 원자를 통해 본원에 기술된 화학식의 하나 이상의 치환기 또는 모이어티에 연결될 수 있다.
특정 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 및 비페닐레닐을 포함한다. 특정 "아릴"의 예는 달리 언급되지 않는 한, 페닐, 나프틸, 및 인다닐, 예컨대 페닐을 포함한다. 사용된 임의의 아릴은 임의로 치환될 수 있다. 상응하게는, 용어 "아릴렌"은 상응하는 2가 라디칼(-아릴-)을 의미한다. 아릴기는 1-4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 아릴기 상의 치환기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보시클릴, 히드록실 및 -CN을 포함한다.
융합 비시클릭 아릴은 적어도 하나의 탄화수소 방향족 고리를 갖는 2개의 융합 고리를 갖는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 탄화수소 방향족 고리의 고리 원자 모두는 탄소이다. 특정 실시양태에서, 융합 비시클릭 아릴은 2개의 방향족 고리를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 아릴은 하나 이상의 비-방향족 탄화수소 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기(예컨대, 플루오레닐; 2,3-디히드로-1H-인덴; 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)를 더 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 아릴은 비-방향족 고리에 융합된 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비-방향족 고리는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로 원자를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아릴은 비-방향족 고리에 융합된 페닐 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비-방향족 고리는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로 원자를 포함한다(예컨대, 크로만; 티오크로만; 2,3-디히드로벤조푸란; 인돌린; 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신). 특정 실시양태에서, 융합 비시클릭 아릴은 방향족 고리 및 비-방향족 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 방향족 고리는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 이상의 고리 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 고리 원자는 하나 이상의 고리에 있는 탄소와 헤테로원자의 합(예컨대, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 또는 12원 헤테로아릴)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리를 갖는 기(예컨대, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티오페닐)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 비-방향족 탄화수소 고리에 융합된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리를 갖는 폴리시클릭 기(예컨대, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐; 4,5,6,7-테트라히드로이소벤조푸라닐)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 방향족 탄화수소 고리에 융합된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리를 갖는 폴리시클릭기(예컨대, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴)를 포함한다. 여전히 추가의 실시양태에서, 헤테로아릴은 2개의 융합 방향족 고리를 갖는 폴리시클릭 기를 포함하며, 여기서 각각의 고리는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다(예컨대, 나프티리디닐). 헤테로아릴은 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 기를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리 헤테로원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 한 예에서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자와 함께 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴을 포함한다.
특정 헤테로아릴 모이어티의 예는 N-히드록시테트라졸릴, N-히드록시트리아졸릴, N-히드록시이미다졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴, 피라닐, 티아디아지닐, 벤조티오페닐, 디히드로-벤조[b]티오페닐, 크산테닐, 이소인다닐, 아크리디닐, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프테리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 카르바졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸리닐, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 및 피라졸리디닐을 포함한다. 부분적으로 수소화된 유도체의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸 및 1-옥탈린이다. 상응하게는, 용어 "헤테로아릴렌"은 상응하는 2가 라디칼(-헤테로아릴-)을 의미한다. 헤테로아릴기는 1-4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기 상의 치환기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보시클릴, 히드록실 및 -CN을 포함한다.
융합 비시클릭 헤테로아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 2개의 융합 고리를 갖는 폴리시클릭기를 지칭하며, 여기서 방향족 고리는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 융합 비시클릭 헤테로아릴은 2개의 방향족 고리를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자(산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 환상 헤테로원자)를 갖는 단일 포화된 또는 부분적으로 불포화된 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리계를 지칭한다. "헤테로시클릴"은 상기 정의된 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 결합 점은 헤테로시클릭 고리 상에 있고, 이러한 경우, 열거된 고리 구성원의 수는 결합 점을 함유하는 헤테로시클릭 고리에서 환상 원자의 수를 계속 지정한다. 헤테로시클릭 기의 예는 피페리디닐(6개의 환상 원자를 갖는 6원 헤테로사이클), 아제파닐(7개의 환상 원자를 갖는 7원 헤테로사이클), 및 3-크로마닐(10개의 환상 원자를 갖는 6원 헤테로사이클)
Figure pct00019
을 포함한다.
헤테로시클릭 기의 예는 옥세탄, 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 옥솔라닐, 푸라닐, 티올라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 옥사닐, 2-H-피라닐, 4-H-피라닐, 티아닐, 2H-티오피라닐, 피리다지닐, 1,2-디아지나닐, 피리미디닐, 1,3-디아지나닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디아지나닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1,4-옥사티아닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마일, 이소크로마닐, 4H-크로메닐, 1H-이소크로메닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 1H-피롤리지닐, 4H-퀴놀리지닐, 및 아자-8-비시클로[3.2.1]옥탄이다. 상응하게는, 용어 "헤테로시클릴렌"은 상응하는 2가 라디칼(-헤테로시클릴-)을 의미한다. 헤테로시클릴기는 1-4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴기 상의 치환기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보시클릴, 히드록실 및 -CN을 포함한다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의를 위해서 특정 이성질체를 나타내지만, 본 개시는 모든 이성질체, 예컨대, 기하 이성질체, 비대칭 탄소를 근거로 하는 광학 이성질체, 입체 이성질체, 호변 이성질체 등을 포함한다. 따라서, 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 정의는 cis-trans 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체, 뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물을 비롯한 화학식: 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)에 상응하는 각각의 및 모든 개별 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 정의는 또한 임의의 비율로, 예컨대, 가능한 이성질체 중 하나를 풍부하게(즉, 거울상 이성질체 과잉 또는 부분입체 이성질체 과잉) 갖고 다른 이성질체를 상응하게 더 작은 비율로 갖는 화학 구조의 모든 R- 및 S-이성질체를 포함하도록 의도된다. 또한, 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물에 대해서 결정 다형이 존재할 수 있다. 임의의 결정형, 결정형 혼합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물이 본 개시의 범주에 포함된다는 것이 주목된다. 또한, 생체 내에서 본 발명의 화합물의 분해에 의해 생성된 소위 대사산물은 본 개시의 범주에 포함된다.
"이성질체화(isomerism)"는 동일한 분자식을 갖지만 이들 원자의 결합 순서 또는 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 지칭되고, 서로 포개지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때로는 광학 이성질체로 지칭된다. 반대 키랄성(chirality)의 개별 거울상 이성질체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 지칭된다.
"키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체 이성질체로서 또는 "부분입체 이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체 이성질체는 키랄 중심의 절대 배치(R 또는S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배치는 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 결합된 치환기는 문헌[Cahn, Ingold and Prelog.(Cahn et al., Angew . Chem . Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem . Soc . 1951(London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem . Educ. 1964, 41, 116)]의 순서 규칙(Sequence Rule)에 따라 순위가 매겨진다.
부분입체 이성질체, 즉, 포개지지 않는 입체화학 이성질체는 종래의 수단, 예컨대, 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 종래의 방법에 따라 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 처리에 의한 부분입체 이성질체 염의 형성에 의해 라세미 혼합물을 분할함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 비제한적으로 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 및 캄포르술폰산을 포함한다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 결정화에 이어 이들 염으로부터 광학 활성 염기를 해방시킴으로써 분리될 수 있다. 광학 이성질체의 분리를 위한 대안적인 방법은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 여전히 또 다른 이용 가능한 방법은 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물을 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유 부분입체 이성질체 분자를 합성하는 것을 포함한다. 합성된 부분입체 이성질체를 종래의 수단, 예컨대, 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리하고, 그 후 가수분해시켜 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (IIl)의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하고/하거나 키랄 촉매를 이용함으로써 마찬가지로 수득할 수 있다. 이들 이성질체는 유리 산, 유리 염기, 에스테르 또는 염의 형태로 존재할 수 있다. 키랄 분리 기술의 예는 문헌[Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. by G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001]에 제공되어 있다.
"기하 이성질체"는 이중 결합 주변에서 입체 장애가 있는 회전으로 인해서 존재하는 부분입체 이성질체를 의미한다. 이들 배열은 접두사 cis 및 trans, 또는 Z 및 E의 명칭으로 구분되는데, 이는 기들이 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 분자 내의 이중 결합의 동일한 측 또는 반대 측 상에 있다는 것을 나타낸다.
또한, 본 개시에서 논의된 구조 및 기타 화합물은 이의 모든 아트로픽 이성질체(atropic isomer)를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2개의 이성질체의 원자가 공간에서 상이하게 배열된 입체 이성질체의 유형이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합 주변에서 큰 기의 회전의 방해에 의해서 야기되는 제한된 회전으로 인해서 존재한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기술의 최근 발전 결과로서; 선택된 경우에 2개의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하였다.
"호변 이성질체"는 평형으로 존재하고, 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환을 동반하는 수소 원자의 형식적 이동을 초래한다. 호변 이성질체는 용액 중에서 호변 이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 호변 이성질체화가 가능한 용액에서, 호변 이성질체의 화학 평형이 도달될 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇몇 인자에 의존한다. 호변 이성질체화에 의해 상호 전환 가능한 호변 이성질체의 개념을 호변 이성질 현상으로 지칭한다.
가능한 다양한 유형의 호변 이성질 현상 중에서, 2가지가 일반적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변 이성질 현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리-사슬 호변 이성질 현상은 동일한 분자 내의 히드록시기(-OH) 중 하나와 반응하는 당 사슬 분자 내의 알데히드기(-CHO)의 결과로서 일어나는 것으로 글루코오스에 의해 나타난 바와 같이 시클릭(고리-형상) 형태를 제공한다.
일반적인 호변 이성질체 쌍은 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로시클릭 고리에서(예컨대, 구아닌, 티민 및 사이토신과 같은 핵염기에서)의 아미드-이미드산 호변 이성질 현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 본 개시의 화합물은 상이한 호변 이성질체로서 도시될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 화합물이 호변 이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변 이성질체 형태가 본 개시의 범주에 포함되도록 의도되며, 그 화합물의 명명은 임의의 호변 이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것이 또한 이해되어야 한다.
추가로, 본 개시의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은 수화 또는 비수화(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자를 갖는 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태 내에 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 가져서, 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 하나의 물질 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 H2O로서 그의 분자 상태를 유지한다.
본원에서 사용된 바의, "대상" 또는 "이를 필요로 하는 대상"은 NR2F6의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상이다. "대상"은 포유동물을 포함한다. 포유동물은 예컨대, 임의의 포유동물, 예컨대, 인간, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금류, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
본 개시는 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만, 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 제한함이 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
화합물
본 개시는 하기 화학식 (I-A) 또는 (II-A)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
식 중:
각각의
Figure pct00022
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; 상기 -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, -C(O)-NRL1-CH2-, 또는 -C(O)-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴, -YB-헤테로시클릴, 또는 시클로알킬로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 각각의 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 및 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RB2)2, -OH, -O-알킬, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
화합물이 화학식 (I-A)인 경우; A가 페닐이고, L1이 -C(O)-NH-이면; B는
Figure pct00023
이 아니며;
화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (I-A)이고; L1이 -C(O)-NRL1-CH2-이고 B가 임의로 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 또는
Figure pct00024
인 경우; A는 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 피라졸릴,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
, 또는
Figure pct00029
이 아니며,
화합물이 화학식 (I-A)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (II-A)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-이 아니다.
본 개시는 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
식 중:
각각의
Figure pct00032
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; 상기 -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, 또는 -C(O)-NRL1-CH2-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 -CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 -CH2-헤테로시클릴은 알킬, 할로, -CN, N(RB2)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
화합물이 화학식 (I)이고; A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00033
이 아니고;
화합물이 화학식 (I)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니며;
화합물이 화학식 (I)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (II)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-가 아니다.
특정 실시양태에서, 화합물이 화학식 (I-A) 또는 (I)이고, A가 치환된 페닐이고, L1이 -CH2-O-인 경우; B는
Figure pct00034
가 아니다.
특정 실시양태에서, 화합물이 화학식 (I)이고; A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이 아니다. 특정 실시양태에서, 화합물이 화학식 (I)이고; A가 페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00037
이 아니다. 특정 실시양태에서, 화합물이 화학식 (I)이고; L1이 -C(O)-NRL1-CH2-이고 B가 임의로 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 또는
Figure pct00038
인 경우; A는 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 피라졸릴,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, 또는
Figure pct00043
이 아니다.
본 개시는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00044
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00045
이 아니며;
A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L3은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, 또는 -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니고;
B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이며 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L3은 -C(O)-NH-가 아니다.
특정 실시양태에서, 화합물이 화학식 (III)이고, A가 치환된 페닐이고, L3가 -CH2-O-인 경우; B는
Figure pct00046
이 아니다.
본 개시는 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00047
식 중:
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되며;
융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00048
이 아니다.
본 개시는 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00049
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B1은 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 융합 비시클릭 아릴 및 융합 비시클릭 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3가 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00050
이 아니다.
특정 실시양태에서, 화합물이 화학식 (V)이고, A가 치환된 페닐이고, L3 이 -CH2-O-인 경우; B는
Figure pct00051
이 아니다.
화학식 (V)의 특정 실시양태에서, B1은 융합 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, B1은 융합 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B1은
Figure pct00052
Figure pct00053
및
Figure pct00054
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 개시는 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00055
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B2는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1은 존재하지 않거나, -O-, -C(O)-, -N(RY)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이며; 여기서 RY는 H 또는 C1-6알킬이고;
B3은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (VI)의 특정 실시양태에서, B2는 모노시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, B2는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B3는 모노시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, B3는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00056
는
Figure pct00057
Figure pct00058
및
Figure pct00059
로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 개시는 하기 화학식 (VII)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체를 제공한다:
Figure pct00060
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B4는 -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이고; 여기서 -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
B4가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L3은 -C(O)-NH-가 아니다.
화학식 (VII)의 특정 실시양태에서, B4는 -CH2-아릴이다. 특정 실시양태에서, B4는 -CH2-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B4는
Figure pct00061
및
Figure pct00062
로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기와 같이, 화학식 (I-A) 또는 (I)은
Figure pct00063
이고 화학식 (II-A) 또는 (II)는
Figure pct00064
이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I-A) 또는 (I)이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II-A) 또는 (II)이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I-A) 또는 (I)은 하기 입체화학을 갖는다:
Figure pct00065
특정 실시양태에서, 화학식 (I-A) 또는 (I)은 하기 입체화학을 갖는다:
Figure pct00066
. 특정 실시양태에서, 화학식 (I-A) 또는 (I)은 하기 입체화학을 갖는다:
Figure pct00067
. 특정 실시양태에서, 화학식 (I-A) 또는 (I)은 하기 입체화학을 갖는다:
Figure pct00068
.
특정 실시양태에서,
Figure pct00069
는
Figure pct00070
이다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00071
는
Figure pct00072
이다. 특정 실시양태에서
Figure pct00073
는
Figure pct00074
이다.
특정 실시양태에서, X는 N 또는 NH이다. 특정 실시양태에서, X는 C, CH, 또는 CH2이다.
상기와 같이, R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; 상기 -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 H이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1- 6알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(O)R1a이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(O)R1a이고, 여기서 R1a는 C1- 6알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 -CH2-아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 -CH2-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다.
상기와 같이, A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며; 여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
특정 실시양태에서, A는 알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, A는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, A는 융합 비시클릭아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 융합 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 -CH2-아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 -CH2-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, A는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, A는 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 비치환된다. 특정 실시양태에서, A 고리의 아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고, YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 -YA-아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 -YA-헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, YA는 -O-이다. 특정 실시양태에서, YA는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, YA는 -N(RA1)-이다. 특정 실시양태에서, YA는 -S(O)-이다. 특정 실시양태에서, YA는 -S(O)2-이다.
특정 실시양태에서, A는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 비치환된다. 특정 실시양태에서, A 고리의 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, - S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 -YA-아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 -YA-헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, YA는 -O-이다. 특정 실시양태에서, YA는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, YA는 -N(RA1)-이다. 특정 실시양태에서, YA는 -S(O)-이다. 특정 실시양태에서, YA는 -S(O)2-이다.
특정 실시양태에서, A는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, A는 아릴로 치환된 모노시클릭 아릴이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, A는 헤테로아릴로 치환된 모노시클릭 아릴이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, A는 아릴로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, A는 헤테로아릴로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 모노시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, A는 융합 비시클릭 아릴이다. 융합 비시클릭 아릴은 적어도 하나의 탄화수소 방향족 고리를 갖는 2개의 융합 고리가 있는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 탄화수소 방향족 고리의 고리 원자 모두는 탄소이다. 특정 실시양태에서, 융합 비시클릭 아릴은 2개의 방향족 고리를 포함한다.
특정 실시양태에서, A는 융합 비시클릭 헤테로아릴이다. 융합 비시클릭 헤테로아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 2개의 융합 고리가 있는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 방향족 고리는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 융합 비시클릭 헤테로아릴은 2개의 방향족 고리를 포함한다.
화학식 (III)에 대해 상기한 바와 같이, A는 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, A는 아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 페닐이다. 특정 실시양태에서, A는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 S를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, A는 6원 헤테로아릴이다.
A에 대해 상기한 바와 같이, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
A에 대해 상기한 바와 같이, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이다.
화학식 (I)에 대해 상기한 바와 같이, L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-,
-O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-,
-NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-,
-O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, 또는 -C(O)-NRL1-CH2-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다. 화학식 (I-A)에 대해 상기한 바와 같이, L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, -C(O)-NRL1-CH2-, 또는 -C(O)-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
특정 실시양태에서, L1은 -C(O)-NRL1-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -O-C(S)-NRL1-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -O-C(O)-NRL1-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NRL1-C(O)-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NRL1-C(O)-O-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NRL1-C(O)-NRL1-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NRL1-C(S)-NRL1-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NRL1-S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -S(O)2-NRL1-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-NRL1-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NRL1-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-O-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -O-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -O-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -C(O)-아제티디닐이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-NRL1-C(O)-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -C(O)-NRL1-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, L1은 -C(O)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -O-C(S)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -O-C(O)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)-O-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NH-C(O)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NH-C(S)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NH-S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -S(O)2-NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NH-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-O-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -O-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -O-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -NH-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -C(O)-아제티디닐이다. 특정 실시양태에서, L1은 -CH2-NH-C(O)-이다. 특정 실시양태에서, L1은 -C(O)-NH-CH2-이다.
화학식 (II)에 대해 상기한 바와 같이, L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이며; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
특정 실시양태에서, L2는 -C(O)-NRL2-이다. 특정 실시양태에서, L2는 -S(O)2-NRL2-이다. 특정 실시양태에서, L2는 -CH2-CH2이다. 특정 실시양태에서, L2는 -C(S)-NRL2-이다. 특정 실시양태에서, L2는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, L2는 -S(O)2-이다.
특정 실시양태에서, L2는 -C(O)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L2는 -S(O)2-NH-이다. 특정 실시양태에서, L2는 -CH2-CH2이다. 특정 실시양태에서, L2는 -C(S)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L2는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, L2는 -S(O)2-이다.
화학식 (III)-(VII)에 대하여 상기한 바와 같이, L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
특정 실시양태에서, L3는 -C(O)-NRL3-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -O-C(S)-NRL3-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -O-C(O)-NRL3-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -NRL3-C(O)-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -NRL3-C(S)-NRL3-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -NRL3-S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -S(O)2-NRL3-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -CH2-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -CH2-NRL3-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -NRL3-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -CH2-O-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -O-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -O-이다.
특정 실시양태에서, L3는 -C(O)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -O-C(S)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -O-C(O)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -NH-C(O)-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -NH-C(S)-NH-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -NH-S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -S(O)2-NH-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -CH2-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -CH2-NH-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -NH-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -CH2-O-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -O-CH2-이다. 특정 실시양태에서, L3는 -O-이다.
상기한 바와 같이, B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴 시클로알킬, 또는 -CH2-헤테로시클릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, 또는 -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이며; RB1은 H 또는 C1-6알킬이고; 여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 -CH2-헤테로시클릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RB2)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다. 화학식 (I-A)에 대해 상기한 바와 같이, B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴, -YB-헤테로시클릴, 또는 시클로알킬로 임의로 치환되고; YB는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이며; RB1은 H 또는 C1-6알킬이고; 여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 각각의 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 및 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RB2)2, -OH, -O-알킬, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
화학식 (III)에 대해 상기한 바와 같이, B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되며; 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, B는 융합 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, B는 융합 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B는 -CH2-아릴이다. 특정 실시양태에서, B는 -CH2-헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B는 아릴이다. 특정 실시양태에서, B는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B는 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, B는 -CH2-헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, B는 융합 비시클릭 아릴이다. 융합 비시클릭 아릴은 적어도 하나의 탄화수소 방향족 고리를 갖는 2개의 융합 고리가 있는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 탄화수소 방향족 고리의 고리 원자 모두는 탄소이다. 특정 실시양태에서, 융합 비시클릭 아릴은 2개의 방향족 고리를 포함한다. 특정 실시양태에서, 융합 비시클릭 아릴은 방향족 고리 및 비-방향족 고리를 포함한다.
특정 실시양태에서, B는 융합 비시클릭 헤테로아릴이다. 융합 비시클릭 헤테로아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 2개의 융합 고리가 있는 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기서 방향족 고리는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 융합 비시클릭 헤테로아릴은 2개의 방향족 고리를 포함한다.
특정 실시양태에서, B는 아릴이다. 특정 실시양태에서, B 고리의 아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, 또는 -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 YB는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 비치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 -YB-아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 -YB-헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 -YB-헤테로시클릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴은 시클로알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, YB는 -O-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -N(RB1)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -S(O)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -CH2-이다.
특정 실시양태에서, B는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B 고리의 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, 또는 -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되고, YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 비치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 -YB-아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 -YB-헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 -YB-헤테로시클릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 시클로알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, YB는 -O-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -N(RB1)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -S(O)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -CH2-이다.
특정 실시양태에서, B는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, B는 아릴로 치환된 모노시클릭 아릴이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, B는 헤테로아릴로 치환된 모노시클릭 아릴이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, B는 아릴로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, B는 헤테로아릴로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 모노시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, B는 시클로시클릴이다. 특정 실시양태에서, B 고리의 시클로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, 또는 -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되고, YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, 시클로시클릴은 비치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로시클릴은 아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로시클릴은 헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로시클릴은 -YB-아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로시클릴은 -YB-헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 -YB-헤테로시클릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, YB는 -O-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -N(RB1)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -S(O)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -CH2-이다.
특정 실시양태에서, B는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, B 고리의 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, 또는 -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되고, YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S (O)- 또는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 비치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 -YB-아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 -YB-헤테로아릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 -YB-헤테로시클릴로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 시클로알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, YB는 -O-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -C(O)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -N(RB1)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -S(O)-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -S(O)2-이다. 특정 실시양태에서, YB는 -CH2-이다.
B에 대해 상기한 바와 같이, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 -CH2-헤테로시클릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RB2)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
B에 대해 상기한 바와 같이, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 각각의 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 및 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RB2)2, -OH, -O-알킬, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pct00075
Figure pct00076
로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pct00077
및
Figure pct00078
로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pct00079
Figure pct00080
로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pct00081
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00082
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00083
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00084
이다.
특정 실시양태에서, B는
Figure pct00085
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00086
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00087
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00088
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00089
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00090
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00091
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00092
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00093
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00094
이다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00095
이다. 상기에서, B는 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 갖는 화학식 (I-A), (II-A), (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴이다;
b) B는 융합 비시클릭 아릴이다;
c) L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, 또는 -NRL1-C(S)-NRL1-이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 갖는 화학식 (I-A), (II-A), (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴이다;
b) B는 융합 비시클릭 헤테로아릴이다;
c) L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, 또는 -NRL1-C(S)-NRL1-이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 갖는 화학식 (I-A), (II-A), (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴이다;
b) B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴이다;
c) L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, 또는 -NRL1-C(S)-NRL1-이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 갖는 화학식 (I-A), (II-A), (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴이다;
b) B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴이다;
c) L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, 또는 -NRL1-C(S)-NRL1-이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 갖는 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴이다;
b) B는 융합 비시클릭 아릴이다;
c) L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, 또는 -NRL3-C(S)-NRL3-이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 갖는 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴이다;
b) B는 융합 비시클릭 헤테로아릴이다;
c) L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, 또는 -NRL3-C(S)-NRL3-이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 갖는 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴이다;
b) B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴이다;
c) L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, 또는 -NRL3-C(S)-NRL3-이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 갖는 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
a) A는 아릴이다;
b) B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴이다;
c) L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, 또는 -NRL3-C(S)-NRL3-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-A) 또는 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체이다:
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
일부 실시양태에서, 화학식 (I-A) 또는 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체이다:
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
일부 실시양태에서, 화학식 (II-A) 또는 (II)의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체이다:
Figure pct00107
일부 실시양태에서, 화학식 (I-A) 또는 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체이다:
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
일부 실시양태에서, 화학식 (I-A) 또는 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체이다:
Figure pct00112
Figure pct00113
일부 실시양태에서, 화학식 (II-A) 또는 (II)의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체이다:
Figure pct00114
Figure pct00115
이러한 참조는 상기 일반 화학식뿐만 아니라 하기에서 논의되는 각각의 및 모든 실시양태 등을 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 반대로 언급되지 않는 한, 이러한 참조는 또한 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 이성질체, 이성질체의 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 전구 약물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화합물의 제조 방법
본 개시의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)은 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 개시의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에서 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 인지된 바와 같은 그에 대한 변형과 함께, 하기 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 방법을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 종래 기술에 의해, 예컨대, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 단리될 수 있다.
본 개시의 화합물은 일반 도식 1-3에서 요약된 단계에 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 보고된 문헌에서 공지된 절차에 의해서 또는 설명된 바와 같이 제조된다. 화합물의 제조 단계에서 사용될 수 있는 유용한 단계는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 하기 방법은 화합물을 어떻게 제조할 수 있는지에 대한 비제한적인 예로서 제공된다.
일반 도식 1. 라세미체 화합물의 일반적인 제조 방법
Figure pct00116
일반 도식 2. 3R, 4S 절대 배열을 갖는 화합물의 일반적인 제조 방법
Figure pct00117
일반 도식 3. 3S, 4R 절대 배열을 갖는 화합물의 일반적인 제조 방법
Figure pct00118
상기 공정으로부터 생성된 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, cis/trans 이성질체의 혼합물을 분리 성질에 따라서, 키랄 염 기술, 정상, 역상 또는 키랄 컬럼을 사용한 크로마토그래피에 의해 이들의 단일성분으로 분리할 수 있다.
상기 나타낸 설명 및 화학식에서, 다양한 기 A 고리, B 고리, X, R1, L1, L2, 및 기타 변수는 달리 지시된 것을 제외하고, 상기 본원에서 정의된 바와 같다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 합성 목적을 위해, 일반 도식 1-3의 화합물은 개시된 화합물의 일반적인 합성 방법론을 설명하기 위해 선택된 라디칼을 나타내는 것일 뿐이다.
약제학적 조성물
특히 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (IIl)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 전구 약물을 포함하는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (IIl)의 화합물은 의도된 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 임상 및/또는 수의학 용도를 위해 허용 가능한 것으로 간주되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (IIl)의 화합물의 염을 지칭한다. 전형적인 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (IIl)의 화합물과 광산 또는 유기산 또는 유기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 이러한 염은 각각 산 부가 염 및 염기 부가 염으로서 공지되어 있다. 전체로서의 염이 약제학적으로 허용 가능한 한, 그리고 반대 이온이 전체로서의 염의 바람직하지 않은 품질에 기여하지 않는 한, 임의의 염의 부분을 형성하는 특정 반대 이온은 중요한 성질을 갖지 않는 것이 인식될 것이다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985] 및 보다 최근 판 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology]에 기술 및 논의된 것이다.
약제학적으로 허용 가능한 부가 염의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 요오드화수소산, 메타인산, 또는 인산; 및 유기산, 예컨대, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 말산, 락트산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 캄포르술폰산, 이소티온산, 점액산, 겐티스산, 이소니코틴산, 당산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산 및 갈락투론산; 및 아릴술폰산, 예를 들어, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 형성된 산 부가염; 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과 유기 염기 예컨대, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인과 형성된 염기 부가 염; 및 내부적으로 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 참고문헌은 동일한 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과 함께 용해성 또는 비용해성 형태로 제공될 수 있다. 용해성 형태는 또한 수화된 형태, 예컨대, 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함할 수 있다.
화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 전구 약물로서 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "전구 약물(prodrug)"은 특정 생리 조건에 노출시 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유리시키고, 그 후 원하는 생물학적 작용을 나타낼 수 있을 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 전형적인 예는 아민의 불안정한(labile) 카르바메이트이다.
전구 약물은 다수의 원하는 약제학적 품질(예컨대, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 개시의 화합물은 전구 약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 개시는 본 발명에서 청구된 화합물의 전구 약물, 이의 전달 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함하도록 의도된다. "전구 약물"은 이러한 전구 약물이 대상에게 투여되는 경우 생체 내에서 본 개시의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하도록 의도된다. 본 개시에서 전구 약물은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 화합물 중에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구 약물은 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시, 또는 카르보닐기가 생체 내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 술프히드릴, 유리 카르복시, 또는 유리 카르보닐기를 형성할 수 있는 임의의 기에 결합된 본 개시의 화합물을 포함한다.
전구 약물의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 개시의 화합물에서 히드록시 작용기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트(예컨대, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 작용기의 에스테르(예컨대, C1-6 알킬 에스테르, 예컨대, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 2-프로필 에스테르, 페닐 에스테르, 2-아미노에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르 등), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예컨대, N-아세틸), N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논, 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르 등을 포함한다. 문헌[Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]을 참조한다.
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장내, 흉막내로, 경막내(intrathecally) 및 비경구로 투여된다. 일 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 당업자는 특정 투여경로의 장점을 인식할 것이다.
화합물을 이용한 투여량 용법(dosage regimen)은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료될 병태의 중증도; 투여경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물 또는 이의 염을 비롯한 다양한 인자에 따라서 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 예방, 대응 또는 진행을 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 개시의 개시된 화합물의 제제화 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 제제에서 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 이러한 약제학적 조성물 중에 본원에서 기재된 범위 내의 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다.
본 개시의 일 양상에서, 활성 성분으로서, 본원에서 정의된 적어도 하나의 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단일 또는 다회 용량으로, 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
"약제학적 조성물"은 대상에게 투여하기에 적합한 형태로 본 개시의 화합물을 함유하는 제제이다. 약제학적 조성물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에 개시된 것과 같은 종래의 기술에 따른 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 임의의 다른 공지의 보조제 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다.
본원에서 사용된 바의, 문구 "약제학적으로 허용 가능한"은 합리적인 이익/위험비에 알맞게, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로도 바람직하지 않은 것도 아니며, 그리고 인간의 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미한다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 바의 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제를 포함한다.
본원에서 정의된 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 조합하여 형성된 약제학적 조성물은 정제, 분말, 로젠지(lozenge), 시럽, 좌약, 주사액 등과 같은 다양한 제형으로 용이하게 투여될 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합물로 존재하는 탈크 또는 전분과 같은 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대, 경구 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥 내 및 피부 내) 경로에 의한 투여를 위해서 구체적으로 제조될 수 있다. 바람직한 경로는 치료될 대상의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 병태의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것임이 이해될 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 드라제(dragee), 환제, 로젠지, 분말 및 과립과 같은 고체 제형을 포함한다. 적절한 경우, 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 이것은 코팅, 예컨대, 장용 코팅으로 제조될 수 있거나, 또는 이것은 활성성분의 제어된 방출, 예컨대 지속 또는 연장된 방출을 제공하도록 제조될 수 있다.
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 본원에서 정의된 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체와 적합하게 조합될 수 있다. 또한, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 향미제 및 착색제가 혼합물에 적절하게 첨가될 수 있다. 적합한 결합제는 예컨대 락토오스, 글루코오스, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는, 예컨대, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 예컨대, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 등을 포함한다. 캡슐을 위한 추가의 부형제는 마크로겔 또는 지질을 포함한다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 활성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기와 같은 하나 이상의 부형제, 및 물과 같은 기타 약제학적 희석제와 혼합하여 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제제 조성물을 제조한다. 용어 "균일한"은 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 동등하게 효과적인 단위 제형, 예컨대, 정제 또는 캡슐로 용이하게 세분될 수 있는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 예컨대, 수용액, 시럽, 엘릭시르, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유와의 에멸젼을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산 또는 현탁제는 합성 또는 천연 검, 예컨대, 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 에멸젼뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사액 또는 분산액 중에 재구성될 멸균 분말을 포함한다.
정맥 내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수(bacteriostatic water), 크레모포(Cremophor) ELTM(BASF, 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 식염수(PBS: phosphate buffered saline)를 포함한다. 모든 경우, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사성이 존재하는 정도로 유체여야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하고, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올 예컨대, 만니톨, 솔비톨 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
멸균 조건 하에서의 이들 모든 용액의 제조는 당업자에게 널리 공지된 표준 약제학적 기술에 의해서 용이하게 달성된다.
예를 들어, 멸균 주사액은 상기에 열거된 성분 중 하나 또는 이들의 조합과 적절한 용매 중에 필요한 양으로 활성 화합물을 혼입시키고, 필요한 경우, 이어서 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기에 열거된 것들로부터의 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 중에 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 사전에 멸균 여과된 이의 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분과 활성 성분을 합한 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 데포 주사 가능한 조성물은 또한 본 개시의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
비경구 투여의 경우, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 멸균 수용액 중에 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요한 경우 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스와 등장성이어야 한다. 이러한 특정 수용액은 정맥 내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투여에 특히 적합하다. 유성 용액은 관절 내, 근육 내 및 피하 주사 목적에 적합하다.
상술한 성분에 더하여, 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조성물은 하나 이상의 추가의 성분, 예컨대, 희석제, 완충제, 향미제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 보존제, 예컨대, 메틸 히드록시벤조에이트(항산화제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 확인된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 또는 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 검정 방법에 의해서 검출될 수 있다. 대상을 위한 정확한 유효량은 대상의 체중, 크기, 및 건강; 병태의 특성 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상황을 위한 치료학적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해서 결정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 치료될 질환 또는 장애는 NR2F6의 조절과 연관된 질환 또는 장애이다.
임의의 화합물의 경우, 치료학적 유효량은 예컨대, 세포에서의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 일반적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 정보는 그 후 인간에게 투여하기 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 치료학적/예방적 효능 및 독성, 예컨대, ED50(개체군의 50 %에서 치료학적으로 유효한 용량) 및 LD50(개체군의 50 %가 치명적인 용량)은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 간의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50의 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 제형, 환자의 민감성, 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 활성제(들)의 충분한 수준을 제공하거나 또는 원하는 효과를 유지하기 위해 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 병태의 중증도, 대상의 일반적인 건강, 대상의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 투여 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료에 대한 내성/반응을 포함한다. 지속 작용성 약제학적 조성물은 특정 제제의 반감기 및 제거율에 따라서 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적합한 투여량은 환자의 연령 및 상태, 치료될 질환의 중증도 및 내과 의사에게 널리 공지된 기타 인자에 의존할 것이다. 화합물은 상이한 투약 스케줄에 따라서, 예컨대, 매일 또는 간격을 두고, 예컨대, 매주 간격으로, 예를들어, 경구, 비경구 또는 국소로 투여될 수 있다. 일반적으로 단일 용량은 0.01 내지 500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg 체중, 더 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 체중, 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 25 mg/kg 체중 범위일 것이다. 화합물은 볼루스로서(즉, 전체 일일 용량이 한 번에 투여됨) 또는 분할된 용량으로 1일 2회 이상 투여될 수 있다. 상술한 용량 범위를 근거로 한 변형은 공지된 고려사항, 예컨대 치료될 사람의 체중, 연령, 및 상태, 병의 중증도, 및 특정 투여 경로를 고려하여 당해 분야의 의사에 의해서 수행될 수 있다.
화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 하나 이상의 추가의 활성 물질을 단독으로 포함하거나, 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물로, 단일 또는 다회 용량으로 제조될 수 있다.
치료 방법
본 개시는 NR2F6을 유효량의 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 노출시킴으로써 NR2F6의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 본 개시는 유효량의 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 NR2F6 조정과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시는 NR2F6의 노출에 의한 NR2F6의 활성 조절에 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시는 NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시는 NR2F6의 노출에 의한 NR2F6의 활성 조절에 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 개시는 NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위해 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시는 NR2F6 활성 조절을 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 개시는 NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
NR2F6 활성의 조절에 유용한 화합물이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 화합물은 NR2F6 활성의 자극에 이용된다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 NR2F6 활성화의 억제를 위한 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시의 맥락 내에서 NR2F6의 자극은 특히 면역 억제의 유도, 또는 현저한 분화의 유도 없이 세포 증식의 자극에 유용하다. NR2F6의 억제는 당업자가 면역 반응을 증강시키거나 세포 분화를 유도하고자 하는 상황에서 바람직하다. 일부 실시양태에서, NR2F6 발현의 억제는 암 또는 암 줄기 세포의 억제가 필요한 상황에서 요망된다.
특정 실시양태에서, 조절은 NR2F6 활성의 증강을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조절은 NR2F6 활성의 억제를 포함한다.
따라서, 본 개시는 NR2F6 분자 또는 NR2F6의 일부에 결합하는 화합물을 제공하며, 이는 NR2F6의 아미노산 서열과 적어도 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 동일하다.
본원에서 사용된 용어 "아고니스트" 또는 "활성화제"는 당업계에 공지되어 있으며 (a) 특정 수용체(들)의 생리학적 활성을 완전히 또는 부분적으로 자극할 수 있는 화합물/물질에 관한 것이다. 따라서, 본 개시의 맥락에서, 아고니스트는 상기 화합물/물질이 상기 수용체에 결합할 때 NR2F6와 같은 수용체의 생리학적 활성을 자극할 수 있다. 주어진 수용체, 예컨대, NR2F6에 "아고니스트/활성화제"의 결합은 상기 수용체에 결합하는 내인성 리간드의 작용을 모방할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 "아고니스트"는 또한 부분 아고니스트 또는 공동 아고니스트(co-agonist)/공동 활성화제(co-activator)를 포함한다. 그러나 이에 더하여, 본 개시의 맥락에서 NR2F6의 "아고니스트" 또는 "활성화제"는 또한 상기 수용체를 암호화하는 핵산 분자의 발현을 유도/강화시킴으로써 NR2F6와 같은 주어진 수용체의 기능을 자극할 수 있다. 따라서, NR2F6의 아고니스트/활성화제는 NR2F6의 증가된 활성으로 반영되는 NR2F6의 증가된 발현 수준(예컨대, NR2F6 mRNA, NR2F6 단백질의 증가된 수준)을 초래할 수 있다. 따라서, 본 개시의 맥락에서 NR2F6의 활성화제는 또한 NR2F6 기능을 향상시킬 수 있는 NR2F6 발현의 전사 활성화제를 포함할 수 있다. 용어 "아고니스트"는 부분 아고니스트를 포함한다. 부분 아고니스트로서, 당업계에서는 아고니스트처럼 거동하지만 고농도라도 전적 아고니스트와 동일한 정도로 NR2F6를 활성화할 수 없는 후보 분자를 정의한다. NR2F6의 아고니스트/활성화제에 의한 NR2F6의 증가된 발현 및/또는 활성은 NR2F6-의존적 신호전달 경로의 성분의 감소된 활성(및/또는 발현)을 초래하고; 특히 NF-AT 및 AP-1의 활성이 감소한다. NF-AT/AP-1은 IL-2, IL-17 및/또는 IFN-감마와 같은 NR2F6 의존적 신호전달 경로의 추가 "하류" 성분의 추가의 전사/발현을 조정한다. NF-AT/AP-1 활성의 감소는 이들 "하류" 성분(예컨대 IL-2, IL-17 및/또는 IFN-감마)의 전사 감소를 초래하고 이는 결국 면역 반응의 억제로 이어진다. 요약하면, 본원에 기재된 NR2F6의 아고니스트/활성화제는 따라서 면역 반응의 억제를 야기할 것이다. 따라서, NR2F6의 강력한 아고니스트/활성화제의 사용은 NR2F6의 더 높은 발현 및/또는 활성을 야기할 것이다.
NR2F6 활성의 증가는 NF-AT/AP-1(및 NR2F6 의존적 신호전달 경로의 기타 성분)의 활성 감소를 야기하고, 이는 결국 억제된 면역 반응을 초래한다. 따라서 NR2F6의 아고니스트/활성화제는 면역 반응의 억제가 요구되는 질환(예컨대 알레르기 및 다발성 경화증과 같은 과자극된 면역 반응을 수반하는 질환)의 치료에서 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 장애는 암이다. 본 개시에 따른 NR2F6의 억제는 암 치료를 위한 면역요법에 사용될 수 있다. "암 치료", "암 억제", "암 성장 감소"는 암세포의 종양발생 활성을 억제 또는 예방하는 것을 지칭한다. 종양발생 활성은 암 세포의 이동, 침습, 약물 내성, 세포 생존, 부착 비의존적 성장(anchorage-independent growth), 세포 사(cell death) 신호에 대한 비-반응성, 혈관신생 또는 이의 조합을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 용어 "암", "암 세포", "종양" 및 "종양 세포"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 일반적으로 세포의 비제어된 비정상적인 성장(예컨대, 신생물)을 특징으로 하는 질환의 군을 지칭한다. 암의 일부 형태에서, 암세포는 국소적으로 또는 혈류와 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 퍼질 수 있다("전이성 암"). "생체 외 활성화된 림프구(ex vivo activated lymphocyte)", "향상된 항종양 활성을 갖는 림프구" 및 "수지상 세포 사이토카인 유도 킬러(dendritic cell cytokine induced killer)"는 생체외에서 활성화되고 본 개시의 맥락 내에서 후속적으로 재도입된 세포의 조성을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용되는 용어이다. 용어 "림프구"가 사용되지만, 이는 수지상 세포, NKT 세포, 감마 델타 T 세포, 및 기타 다양한 선천 및 적응성 면역 세포(adaptive immune cell)를 포함하는 생체 외 배양 과정 동안 확장된 이종 세포도 또한 포함된다. 본원에서 사용된 바의 "암"은 백혈병, 암종 및 육종을 포함하는 동물에서 발견되는 모든 유형의 암 또는 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 암의 예로는 뇌, 흑색종, 방광, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 신장, 폐, 비소세포 폐, 중피종, 난소, 전립선, 육종, 위, 자궁 및 수모세포종(medulloblastoma)의 암이다.
용어 "백혈병"은 조혈 기관/계의 광범위하게 진행성인 악성 질환을 의미하며 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 그의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 예를 들어 급성 비림프구성 백혈병(acute nonlymphocytic leukemia), 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병(acute granulocytic leukemia), 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukemia), 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병(aleukemic leukemia), 백혈구성 백혈병(leukocythemic leukemia), 호염기성 백혈병(basophilic leukemia), 모세포 백혈병(blast cell leukemia), 소 백혈병(bovine leukemia), 만성 골수구성 백혈병(chronic myelocytic leukemia), 피부 백혈병(leukemia cutis), 배아 백혈병(embryonal leukemia), 호산구성 백혈병(eosinophilic leukemia), 그로스 백혈병(Gross' leukemia), 리이더 세포 백혈병(Rieder cell leukemia), 쉴링 백혈병(Schilling's leukemia), 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병(subleukemic leukemia), 미분화 세포 백혈병(undifferentiated cell leukemia), 모발상 세포 백혈병(hairy-cell leukemia), 혈모세포성 백혈병(hemoblastic leukemia), 혈구모세포성 백혈병(hemocytoblastic leukemia), 조직구성 백혈병(histiocytic leukemia), 줄기 세포 백혈병, 급성 단구성 백혈병(acute monocytic leukemia), 백혈구감소성 백혈병(leukopenic leukemia), 림프성 백혈병(lymphatic leukemia), 림프모구 백혈병(lymphoblastic leukemia), 림프구성 백혈병(lymphocytic leukemia), 림프형성 백혈병(lymphogenous leukemia), 림프구양 백혈병(lymphoid leukemia), 림프육종 세포 백혈병(lymphosarcoma cell leukemia), 비만 세포 백혈병, 거핵구성 백혈병(megakaryocytic leukemia), 소골수모구성 백혈병(micromyeloblastic leukemia), 단구성 백혈병, 골수모구성 백혈병(myeloblastic leukemia), 골수구성 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병(myeloid granulocytic leukemia), 골수단구성 백혈병(myelomonocytic leukemia), 나겔리 백혈병(Naegeli leukemia), 형질 세포 백혈병(plasma cell leukemia), 형질구성 백혈병(plasmacytic leukemia), 및 전골수구성 백혈병을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침투하고/하거나 생리학적 및 비생리학적 세포 사 신호에 저항하며 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 구성된 악성의 새로운 성장을 지칭한다. 예시적인 암종은 예를 들어, 선방 암종(acinar carcinoma), 선포 암종(acinous carcinoma), 선낭 암종(adenocystic carcinoma), 선양 낭성 암종(adenoid cystic carcinoma), 선암종(carcinoma adenomatosum), 부신 피질 암종(carcinoma of adrenal cortex), 폐포 암종(alveolar carcinoma), 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 기저 세포성 암종(carcinoma basocellulare), 기저양 암종(basaloid carcinoma), 기저편평 세포 암종(basosquamous cell carcinoma), 기관지폐포 암종(bronchioalveolar carcinoma), 세기관지 암종(bronchiolar carcinoma), 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 대뇌양 암종(cerebriform carcinoma), 담관세포 암종(cholangiocellular carcinoma), 융모막 암종(chorionic carcinoma), 콜로이드 암종(colloid carcinoma), 면포 암종(comedo carcinoma), 자궁체부 암종(corpus carcinoma), 사상형 암종(cribriform carcinoma), 퀴라세 암종(carcinoma en cuirasse), 피각 암종(carcinoma cutaneum), 원주성 암종(cylindrical carcinoma), 원주성 세포 암종(cylindrical cell carcinoma), 관 암종(duct carcinoma), 듀럼 암종(carcinoma durum), 배아 암종, 뇌양 암종(encephaloid carcinoma), 에피엔노이드 암종(epiennoid carcinoma), 상피 선양 암종(carcinoma epitheliale adenoide), 외장성 암종(exophytic carcinoma), 전 궤양 암종(carcinoma ex ulcere), 섬유성 암종(carcinoma fibrosum), 젤라틴형 암종(gelatiniform carcinoma), 젤라틴모양 암종(gelatinous carcinoma), 거대 세포 암종(giant cell carcinoma), 반지 세포 암종(signet-ring cell carcinoma), 단순 암종(carcinoma simplex), 소 세포 암종(small-cell carcinoma), 솔라노이드 암종(solanoid carcinoma), 구상 세포 암종(spheroidal cell carcinoma), 방추 세포 암종(spindle cell carcinoma), 해면양 암종(carcinoma spongiosum), 편평 암종(squamous carcinoma), 편평 세포 암종, 스트링 암종(string carcinoma), 모세혈관확장 암종(carcinoma telangiectaticum), 모세혈관확장상 암종(carcinoma telangiectodes), 이행 세포 암종(transitional cell carcinoma), 결절 암종(carcinoma tuberosum), 결절성 암종(tuberous carcinoma), 사마귀모양 암종(verrmcous carcinoma), 융모 암종(carcinoma villosum), 거대세포핵 암종(carcinoma gigantocellulare), 선 암종(glandular carcinoma), 과립막 세포 암종(granulosa cell carcinoma), 모 기질 암종(hair-matrix carcinoma), 헤마토이드 암종(hematoid carcinoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 휘르틀레 세포 암종(Hurthle cell carcinoma), 히알린 암종(hyaline carcinoma), 하이페메프로이드 암종(hypemephroid carcinoma), 유아 배아 암종(infantile embryonal carcinoma), 제자리 암종(carcinoma in situ), 표피내 암종(intraepidermal carcinoma), 상피내 암종(intraepithelial carcinoma) 크롬페처 암종(Krompecher's carcinoma), 쿨치츠키 세포 암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 대 세포 암종(large-cell carcinoma), 수정체 암종(lenticular carcinoma), 수정체성 암종(carcinoma lenticulare), 지방종성 암종(lipomatous carcinoma), 림프상피성 암종(lymphoepithelial carcinoma), 수질성 암종(carcinoma medullare), 수질 암종(medullary carcinoma), 멜라닌 암종(melanotic carcinoma), 연성 암종(carcinoma molle), 점액 암종(mucinous carcinoma), 점액분비성 암종(carcinoma muciparum), 점액세포 암종(carcinoma mucocellulare), 점액표피양 암종(mucoepidermoid carcinoma), 점막 암종(carcinoma mucosum), 점액 암종(mucous carcinoma), 점액종 암종(carcinoma myxomatodes), 비인두 암종(naspharyngeal carcinoma), 연맥 세포 암종(oat cell carcinoma), 골화성 암종(carcinoma ossificans), 골양 암종(osteoid carcinoma), 유두상 암종(papillary carcinoma), 문맥주위 암종(periportal carcinoma), 전침습 암종(preinvasive carcinoma), 유극 세포 암종(prickle cell carcinoma), 수질모양 암종(pultaceous carcinoma), 신장의 신세포 암종(renal cell carcinoma of kidney), 예비 세포 암종(reserve cell carcinoma), 육종성 암종(carcinoma sarcomatodes), 슈나이더 암종(schneiderian carcinoma), 경성 암종(scirrhous carcinoma), 및 음낭 암종(carcinoma scroti)을 포함한다.
용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성되어 있고 일반적으로 원섬유, 동종 또는 이종 물질에 내장된 밀집된 세포로 구성된 종양을 지칭한다. 육종은 연골 육종(chondro sarcoma), 섬유 육종(fibro sarcoma), 림프 육종(lympho sarcoma), 흑색 육종(melano sarcoma), 점액 육종(myxo sarcoma), 골육종(osteosarcoma), 자궁내막 육종(endometrial sarcoma), 간질성 육종(stromal sarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 근막 육종(fascial sarcoma), 섬유모세포 육종(fibroblastic sarcoma), 거대 세포 육종, 아베메티 육종(Abemethy's sarcoma), 지방질 육종(adipose sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 포상 연부 육종(alveolar soft part sarcoma), 법랑아 육종(ameloblastic sarcoma), 포도상 육종(botryoid sarcoma), 녹색종 육종(chloroma sarcoma), 융모막 암종(chorio carcinoma), 배아 육종, 윌름스 종양 육종(Wilns' tumor sarcoma), 과립구성 육종, 호지킨 육종(Hodgkin's sarcoma), 특발성 다발성 색소 출혈 육종(idiopathic multiple pigmented hemorrhagic sarcoma), B 세포의 면역모세포 육종(immunoblastic sarcoma of B cell), 림프종, T 세포의 면역모세포 육종(immunoblastic sarcoma of T-cell), 옌센 육종(Jensen's sarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 쿠퍼 세포 육종(Kupffer cell sarcoma), 혈관육종(angiosarcoma), 백혈육종(leukosarcoma), 악성 간엽종 육종(malignant mesenchymoma sarcoma), 방골 육종(parosteal sarcoma), 망상구 육종(reticulocytic sarcoma), 라우스 육종(Rous sarcoma), 장액낭종 육종(serocystic sarcoma), 윤활막 육종(synovial sarcoma), 및 모세혈관확장 육종(telangiectaltic sarcoma)을 포함한다. 추가의 예시적인 신생물은 예를 들어, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 횡문근 육종(rhabdomyo sarcoma), 원발성 혈소판증가증(primary thrombocytosis), 원발성 마크로글로불린혈증, 소 세포 폐 종양, 원발성 뇌종양, 위암, 결장암, 악성 췌장 췌도종(malignant pancreatic insulanoma), 악성 유암종(malignant carcinoid), 전암성 피부 병변(premalignant skin lesion), 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨 생식관 암(genitourinary tract cancer), 악성 고칼슘혈증, 자궁경부암, 자궁내막암, 및 부신피질암(adrenal cortical cancer)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 장애는 혈액학적 악성종양이다. 특정 예에서, 혈액학적 악성종양은 조혈 세포의 분화를 통해 발생한다.
특정 실시양태에서, 혈액학적 악성종양은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 가속 CML, CML 모세포기(CML-BP(blast phase)), 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 호지킨병(Hodgkin's disease)), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 소포성 림프종(follicular lymphoma), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), B 세포 림프종, T 세포 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 골수이형성 증후군(MDS: myelodysplastic syndrome), 불응성 빈혈(RA: refractory anemia), 환상 철적혈모구성 RA, 모세포 과다성 RA(RAEB: RA with excess blast), 형질전환을 동반하는 RAEB(RAEB in transformation), 및 골수증식성 증후군(myeloproliferative syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 장애는 암이다. 본 개시에 따른 NR2F6의 억제는 암 치료를 위한 면역요법에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 암은 폐의 선암종, 담관암(bile duct cancer), 방광암; 골암(bone cancer), 뇌종양, 교종(glioma), 역형성 희소돌기아교세포종(anaplastic oligodendroglioma), 성인 다형 아교모세포종(adult glioblastoma multiforme), 성인 역형성 성상세포종(adult anaplastic astrocytoma); 양성 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia) 기관지폐포 암종(bronchoalveola carcinoma), 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 자궁경부암, 담관암종(cholangiocarcinoma), 결장직장암(colorectal cancer), 식도암, 위암, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종, 담낭암(gallbladder cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 신암(kidney cancer), 간암, 폐암, 흑색종; 신경내분비암(neuroendocrine cancer), 전이성 신경내분비종양, 비소세포폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer), 소세포폐암, 난소암, 원발성 복막암(primary peritoneal cancer), 췌장암, 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암, 결장직장 암종, 신장암(renal cancer), 전이성 신장 세포 암종, 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 비뇨 방광암(urinary bladder cancer), 및 자궁암으로부터 선택된 고형 종양이다.
특정 실시양태에서, 반응, 질환 또는 장애는 자가면역 질환을 포함한다. 본 개시에 따른 NR2F6의 억제는 증강된 자가면역 반응을 치료하기 위해 사용될 수 있다. "증강된 면역 반응"은 항원의 존재에 대한 면역계의 특히 강한 반응/반작용을 특징으로 한다. 정상적인 비병리학적 조건하에서, 면역 반응은 엄격하게 제어된 방식으로 조정된다. 더욱이, 면역 반응은 자기 제한적이며 항원에 노출된 후 시간이 지남에 따라 감소한다. 그러나 "증강된 면역 반응"의 경우, 면역 반응은 과민할 수 있다. 즉, 면역 반응은 항원의 존재에서 유기체 자체의 세포/조직에 손상을 야기할 수 있다. 더욱이, "증강된 면역 반응"의 일부 경우에, 예를 들어 자가면역 질환/장애 또는 이식 거부(등)에서 면역계는 자기 물질과 비자기 물질을 구별하지 못할 수 있다. 따라서, 용어 "증강된 면역 반응과 관련된 질환"은 상기 정의된 "증강된 면역 반응"이 상기 장애에 대한 병인학적인, 이차적 또는 그 결과와 연관된 임의의 질환/장애에 관한 것이다. 증강된 면역 반응은 항원에 대한 면역 반응/반작용의 크기를 나타내는 매개변수를 직접 또는 간접적으로 측정하고 생리학적으로 정상인 대상에서 동일한 시험 결과와 시험 대상에서 발생한 상기 측정 결과를 비교함으로써 결정될 수 있다. 면역 반응/반작용의 크기를 나타내는 매개변수는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 (특이적) 항체의 존재/양, (특이적) 면역 세포의 존재/양, (특이적) 사이토카인의 존재/양 및/또는 (특이적) 조정, 활성화, 및/또는 접착 분자의 존재/양을 포함할 수 있다. 따라서, 증강된 면역 반응과 관련된 질환의 경우, 상기 증강된 면역 반응은 상기 질환 이전, 도중 또는 이후에 검출 가능할 수 있다. 특정 실시양태에서, 증강된 자가면역 반응은 자가면역 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 증강된 면역 반응과 관련된 질환은 급성 또는 만성 이식 거부, 피부과 질환, T 세포 및 B 세포 매개 염증성 질환, 이식편 대 숙주병 및 자가면역 질환으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 피부과 질환은 건선, 아토피 피부염 또는 접촉 알레르기이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 T 세포 및 B 세포 매개 염증성 질환은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)이다. 여전히 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 이식편 대 숙주병은 급성(또는 전격성) 이식편 대 숙주병 또는 만성 이식편 대 숙주병이다. 특정 실시양태에서, 상기 자가면역 질환은 다발성 경화증, 궤양성 결장염(ulcerative colitis) 또는 베체트병(Behcet's disease)과 같은 염증성 장 질환; 홍반 루푸스, 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 낙엽성 천포창(pemphigus foliaceus), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 다발근염(polymyositis), 혼합 결합 조직병(MCTD: mixed collective tissue disease), 류마티스 관절염, 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 셀리악병(celiac disease), 죽상경화증(atherosclerosis), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병, 자가면역성 간염/간 자가면역질환, 자가면역성 혈소판감소성 자반병(autoimmune thrombocytopenic purpura), 육아종증(예컨대 베게너병(morbus Wegener)) 또는 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune haemolytic anaemia)이다. 특정 실시양태에서, 증강된 자가면역 반응은 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스(루푸스), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 1형 진성 당뇨병, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 건선/건선성 관절염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 또는 혈관염이다.
특정 실시양태에서, 장애는 위장 장애이다. 위장 장애의 예로는 소화성 궤양(peptic ulcer), 국한성 장염(regional enteritis), 게실염(diverticulitis), 위장 출혈(gastrointestinal bleeding), 호산구성 위장 장애(예컨대, 호산구성 식도염, 호산구성 위염, 호산구성 위장염, 호산구성 결장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease)(GORD 또는 그의 동의어 GERD), 염증성 장 질환(IBD: inflammatory bowel disease)(예컨대, 크론병, 궤양성 결장염, 교원성 결장염(collagenous colitis), 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 전환 결장염(diversion colitis), 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 불확정 결장염(indeterminate colitis), 염증성 장 증후군(IBS: inflammatory bowel syndrome), 위장운동촉진제에 의해 호전된 장애(예컨대, 장폐색, 수술 후 장폐색(postoperative ileus) 및 패혈증 중 장폐색; 위식도 역류 질환 (GORD, 또는 그의 동의어 GERD), 호산구성 식도염, 당뇨병성 위마비와 같은 위마비(gastroparesis); 음식 불내증(food intolerance) 및 음식 알레르기 및 비궤양성 소화불량(NUD: non-ulcerative dyspepsia)과 같은 기타 기능성 장 장애, 및 비심인성 흉통(NCCP(non-cardiac chest pain), 늑연골염(costo-chondritis) 포함)을 포함한다.
본 개시는 간 지방증과 연관된 병태의 치료 방법을 제공한다. 간에서 과도한 트리글리세라이드의 축적은 간 지방증(또는 지방간)으로 공지되어있다. 이 병태는 인슐린 저항성 및 이상지질혈증(dyslipidemia)과 같은 유해한 대사 결과와 연관되어 있다. 지방간은 과도한 알코올 섭취의 대상, 비만, 당뇨병 또는 고지혈증이 있는 대상에서 자주 발견된다. 그러나 과도한 알코올 섭취(>10 g/일)가 없으면 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease)이 발생할 수 있다. NAFLD는 단순 지방간(지방증)에서 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 경변증(cirrhosis)(비가역적, 진행된 간의 흉터)까지 진행될 수 있는 광범위한 간 질환을 지칭한다. NAFLD의 모든 단계는 간 세포(hepatocyte)에서 지방 축적(지방 침윤)이 되는 공통점이 있다.
NAFLD 범위는 단순 지방간(지방증)으로 지칭되는 가장 단순한 단계에서 시작하여 진행한다. 단순 지방간은 염증(간염) 또는 흉터(섬유증) 없이 간 세포에 지방(트리글리세라이드)이 축적되는 것을 수반한다. NAFLD 범위에서 다음 단계 및 중증도는 NASH이며, 이는 간 세포에 지방이 축적될뿐만 아니라 간의 염증을 수반한다. 염증 세포는 간 세포를 파괴하고(간세포 괴사), NASH는 궁극적으로 간에 흉터를 남기며(섬유증), 이어서 비가역적이고 진행된 흉터(경변증)로 이어진다. NASH에 의해 야기된 경변증은 NAFLD 범위에서 마지막이자 가장 심각한 단계이다.
본 원에서 사용되는 바의, "치료하는" 또는 "치료한다"는 질환, 병태, 또는 장애를 역전, 억제, 또는 퇴치시킬 목적을 위해 환자를 관리 및 진료하는 것을 기술하는 것이며, 본 개시의 화합물(즉, 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 투여하여, 질환, 병태, 또는 장애를 역전시키거나, 질환, 상태, 또는 장애를 제거하거나, 또는 질환, 병태, 또는 장애의 과정을 억제하는 것을 포함한다.
본 개시의 화합물(즉, 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은 또한 질환, 병태, 또는 장애, 또는 이러한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "예방하는" 또는 "예방한다"는 질환, 병태, 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소 또는 제거하는 것을 기술하는 것이다.
본 개시의 화합물(즉, 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구 약물, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은 또한 이러한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위해서 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "완화시키다(alleviate)"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소되는 과정을 기술하는 것을 의미한다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 완화될 수 있다. 바람직하게는 치료는 치유 또는 호전이다.
키트
일부 실시양태에서, 본 개시는 또한 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 조성물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 패키지 또는 키트를 제공한다. 임의로 이러한 용기(들)과 관련된 통지는 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 통지일 수 있으며, 이 통지는 (a) 인체 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인, (b) 사용 지침, 또는 둘 모두를 반영한다. 일부 실시양태에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 포함하고, 그 중 적어도 하나는 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 조성물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 키트는 적어도 2개의 용기를 함유하고, 적어도 2개의 용기 각각은 본 개시의 적어도 하나의 화합물 또는 조성물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 키트는 대상 화합물 및 조성물의 전달을 용이하게 하는 추가 물질을 포함한다. 예를 들어, 키트는 하나 이상의 카테터, 관, 주입 백, 주사기 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 동결건조된 형태로 포장되고, 키트는 적어도 하기 2개의 용기를 포함한다: 동결건조된 화합물 또는 조성물을 포함하는 용기 및 동결건조된 물질을 재구성하기에 적합한 적절한 양의 물, 완충제, 또는 기타 액체를 포함하는 용기.
상기 내용은 본원에 기술된 임의의 화합물, 조성물, 방법 및 용도에 적용된다. 본 개시는 이러한 화합물, 조성물, 방법 및 용도(단독으로 또는 조합하여)의 특징과 이 섹션에서 기술된 다양한 키트에 대해 기술된 특징의 임의의 조합을 구체적으로 고려한다.
열거된 실시양태
실시양태 I-1. 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
식 중:
각각의
Figure pct00121
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; 상기 -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, 또는 -C(O)-NRL1-CH2-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 -CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 -CH2-헤테로시클릴은 알킬, 할로, -CN, N(RB2)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
화합물이 화학식 (I)이고; A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00122
이 아니고;
화합물이 화학식 (I)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니며;
화합물이 화학식 (I)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (II)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-가 아니다.
실시양태 I-2. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00123
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00124
이 아니며;
A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L3은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, -NH-C(O)-NH가 아니고;
화합물이 화학식 (I)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L3은 -C(O)-NH-가 아니다.
실시양태 I-3. 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00125
식 중:
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00126
이 아니다.
실시양태 I-4. 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00127
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B1은 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 융합 비시클릭 아릴 및 융합 비시클릭 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3가 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00128
이 아니다.
실시양태 I-5. B1이 융합 비시클릭 아릴인 실시양태 I-4의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-6. B1이 융합 비시클릭 헤테로아릴인 실시양태 I-4의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-7. B1이 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 I-4의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00129
Figure pct00130
.
실시양태 I-8. 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00131
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B2는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1은 존재하지 않거나, -O-, -C(O)-, -N(RY)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이며; 여기서 RY는 H 또는 C1-6알킬이고;
B3은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 I-9. B2가 모노시클릭 아릴인 실시양태 I-8의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-10. B2가 모노시클릭 헤테로아릴인 실시양태 I-8의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-11. B3가 모노시클릭 아릴인 실시양태 I-8의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체
실시양태 I-12. B3가 모노시클릭 헤테로아릴인 실시양태 I-8의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-13.
Figure pct00132
가
Figure pct00133
Figure pct00134
및
Figure pct00135
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 I-8의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-14. 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00136
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
B1은 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 융합 비시클릭 아릴 및 융합 비시클릭 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00137
이 아니다.
실시양태 I-15. B4가 -CH2-아릴인 실시양태 I-14의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체
실시양태 I-16. B4가 -CH2-헤테로아릴인 실시양태 I-14의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-17. B4가
Figure pct00138
및
Figure pct00139
로 구성된 군으로부터 선택된 실시양태 I-14의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-18.
Figure pct00140
가
Figure pct00141
Figure pct00142
인 실시양태 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-19.
Figure pct00143
가
Figure pct00144
인 실시양태 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-20.
Figure pct00145
가
Figure pct00146
인 실시양태 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-21. X가 N 또는 NH인 실시양태 I-1 및 I-18 내지 I-20 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-22. X가 C, CH, 또는 CH2인 실시양태 I-1 및 I-18 내지 I-20 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-23. R1이 H인 실시양태 I-1 및 I-18 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-24. R1이 C1-6알킬인 실시양태 I-1 및 I-18 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-25. R1이 시클로알킬인 실시양태 I-1 및 I-18 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-26. R1이 헤테로시클릴인 실시양태 I-1 및 I-18 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-27. R1이 -C(O)R1a인 실시양태 I-1 및 I-18 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-28. R1이 -CH2-아릴인 실시양태 I-1 및 I-18 내지 I-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-29. A가 아릴인 실시양태 I-1 내지 I-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시양태 I-30. 아릴이 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 실시양태 I-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-31. A가 5 내지 6원 헤테로아릴인 실시양태 I-1 내지 I-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-32. 헤테로아릴이 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 실시양태 I-31의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-33. A가 알킬인 실시양태 I-1 내지 I-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-34. A가 시클로알킬인 실시양태 I-1 내지 I-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-35. A가 헤테로시클릴인 실시양태 I-1 내지 I-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-36. A가 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴인 실시양태 I-1 내지 I-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-37. A가 -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴인 실시양태 I-1 내지 I-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-38. L1이 -C(O)-NRL1-인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-39. L1이 -O-C(S)-NRL1-인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-40. L1이 -O-C(O)-NRL1-인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-41. L1이 -NRL1-C(S)-NRL1-인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-42. L1이 -O-인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-43. L1이 -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-S(O)2-, 또는 -S(O)2-NRL1-인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-44. L1이 -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-,-NH-, 또는 -C(O)-아제티디닐인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-45. L2가 -C(O)-NRL2-인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-46. L2가 -S(O)2-NRL2- 또는 -CH2-CH2-인 실시양태 I-1 및 I-17 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-47. L3이 -C(O)-NRL3-인 실시양태 I-2 내지 I-17 및 I-29 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-48. L3이 -O-C(S)-NRL3-인 실시양태 I-2 내지 I-17 및 I-29 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-49. L3이 -O-C(O)-NRL3-인 실시양태 I-2 내지 I-17 및 I-29 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-50. L3이 - NRL3-C(S)-NRL3-인 실시양태 I-2 내지 I-17 및 I-29 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-51. L3이 -NRL3-C(O)-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, 또는 -NRL3-CH2-인 실시양태 I-2 내지 I-17 및 I-29 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-52. L3이 -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-인 실시양태 I-2 내지 I-17 및 I-29 내지 I-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-53. B가 융합 비시클릭 아릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-54. B가 융합 비시클릭 헤테로아릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-55. B가
Figure pct00147
Figure pct00148
및
Figure pct00149
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-56. B가 -CH2-아릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-57. B가 -CH2-헤테로아릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-58. B가
Figure pct00150
및
Figure pct00151
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-59. B가 아릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-60. B가 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-61. B가 헤테로아릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-62. B가 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-63. B가
Figure pct00152
_
Figure pct00153
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-64. B가 시클로알킬인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-65. B가 -CH2-헤테로시클릴인 실시양태 I-1 내지 I-3 및 I-18 내지 I-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 I-66. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
실시양태 I-67. 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 I-68. NR2F6을 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물에 노출시킴으로써 NR2F6의 활성을 조절하는 방법.
실시양태 I-69. 상기 조절이 NR2F6 활성의 증강을 포함하는 것인 실시양태 I-68의 방법.
실시양태 I-70. 상기 조절이 NR2F6 활성의 억제를 포함하는 것인 실시양태 I-68의 방법.
실시양태 I-71. 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인, NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법.
실시양태 I-72. 질환 또는 장애가 증강된 자가면역 반응을 포함하는 것인 실시양태 I-71의 방법.
실시양태 I-73. 증강된 자가면역 반응이 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스 (루푸스), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 1형 진성 당뇨병, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 건선/건선성 관절염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 및 혈관염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 I-7에 따른 방법.
실시양태 I-74. 장애가 암인 실시양태 I-71의 방법.
실시양태 I-75. 암이 폐의 선암종, 담관암, 방광암; 골암, 뇌종양, 교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 다형 아교모세포종, 성인 역형성 성상세포종; 양성 전립선 비대증 기관지폐포 암종, 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종, 담낭암 간세포암, 신암, 간암, 폐암, 흑색종; 신경내분비암, 전이성 신경내분비 종양, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 난소암, 원발성 복막암, 췌장암, 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암, 결장직장 암종, 신장암, 전이성 신장 세포 암종, 연조직 육종, 비뇨 방광암, 및 자궁암으로 구성된 군으로부터 선택된 고형 종양인 실시양태 I-74에 따른 방법.
실시양태 I-76. 장애가 혈액학적 악성종양인 실시양태 I-71의 방법.
실시양태 I-77. 혈액학적 악성종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 가속 CML, CML 모세포기(CML-BP), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 호지킨병, 비호지킨 림프종, 소포성 림프종, 외투 세포 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골수이형성 증후군(MDS), 불응성 빈혈(RA), 환상 철적혈모구성 RA, 모세포 과다성 RA (RAEB), 형질전환을 동반하는 RAEB, 및 골수증식성 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 I-76의 방법.
실시양태 I-78. 유효량의 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 위장 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법.
실시양태 I-79. 위장 장애가 IBD, 크론병, 또는 결장염인 실시양태 I-78의 방법.
실시양태 I-80. NR2F6의 노출에 의한 NR2F6의 활성의 조절에 사용되는 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물.
실시양태 I-81. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위해 사용되는 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물.
실시양태 I-82. NR2F6의 활성 조절에 사용되는 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-83. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는데 사용되는 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-84. NR2F6의 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에 사용되는 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 I-85. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에 사용되는 실시양태 I-1 내지 I-66 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 I-67의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-1. 하기 화학식 (I-A) 또는 (II-A)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체:
Figure pct00162
또는
Figure pct00163
식 중:
각각의
Figure pct00164
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; 상기 -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, -C(O)-NRL1-CH2-, 또는 -C(O)-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴, -YB-헤테로시클릴, 또는 시클로알킬로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 각각의 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 및 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RB2)2, -OH, -O-알킬, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00165
이 아니며;
화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (I-A)이고; L1이 -C(O)-NRL1-CH2-이고 B가 임의로 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 또는
Figure pct00166
인 경우; A는 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 피라졸릴,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
, 또는
Figure pct00171
이 아니며,
화합물이 화학식 (I-A)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (II-A)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-가 아니다.
실시양태 II-2. 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00172
또는
Figure pct00173
식 중:
각각의
Figure pct00174
는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; 상기 -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, 또는 -C(O)-NRL1-CH2-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 -CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 -CH2-헤테로시클릴은 알킬, 할로, -CN, N(RB2)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
화합물이 화학식 (I)이고; A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00175
이 아니고;
화합물이 화학식 (I)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니며;
화합물이 화학식 (I)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (II)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-가 아니다.
실시양태 II-3. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00176
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00177
이 아니며;
A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L3은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, 또는 -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니고;
화합물이 화학식 (I)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L3은 -C(O)-NH-가 아니다.
실시양태 II-4. 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00178
식 중:
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되며;
융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00179
이 아니다.
실시양태 II-5. 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00180
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B1은 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 융합 비시클릭 아릴 및 융합 비시클릭 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3가 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00181
이 아니다.
실시양태 II-6. B1이 융합 비시클릭 아릴인 실시양태 II-5의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-7. B1이 융합 비시클릭 헤테로아릴인 실시양태 II-5의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-8. B1이 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 II-5의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00182
Figure pct00183
.
실시양태 II-9. 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00184
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
B2는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Y1은 존재하지 않거나, -O-, -C(O)-, -N(RY)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이며; 여기서 RY는 H 또는 C1-6알킬이고;
B3은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
실시양태 II-10. B2가 모노시클릭 아릴인 실시양태 II-9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-11. B2가 모노시클릭 헤테로아릴인 실시양태 II-9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-12. B3가 모노시클릭 아릴인 실시양태 II-9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-13. B3가 모노시클릭 헤테로아릴인 실시양태 II-9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-14.
Figure pct00185
가
Figure pct00186
Figure pct00187
및
Figure pct00188
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 II-9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-15. 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00189
식 중:
A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
L3는 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
B1은 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 융합 비시클릭 아릴 및 융합 비시클릭 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
Figure pct00190
이 아니다.
실시양태 II-16. B4가 -CH2-아릴인 실시양태 II-15의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-17. B4가 -CH2-헤테로아릴인 실시양태 II-15의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-18. B4가
Figure pct00191
및
Figure pct00192
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 II-15의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-19.
Figure pct00193
가
Figure pct00194
인 실시양태 II-1 또는 II-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-20.
Figure pct00195
가
Figure pct00196
인 실시양태 II-1 또는 II-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-21
Figure pct00197
가
Figure pct00198
인 실시양태 II-1 또는 II-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-22. X가 N 또는 NH인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-19 내지 II-21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-23. X가 C, CH, 또는 CH2인 실시양태 II-1 또는 II-2 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-24. R1이 H인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-19 내지 II-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-25. R1이 C1-6알킬인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-19 내지 II-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-26. R1이 시클로알킬인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-19 내지 II-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-27. R1이 헤테로시클릴인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-19 내지 II-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-28. R1이 -C(O)R1a인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-19 내지 II-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-29. R1이 -CH2-아릴인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-19 내지 II-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-30. A가 아릴인 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
실시양태 II-31. 아릴이 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 실시양태 II-30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-32. A가 5 내지 6원 헤테로아릴인 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-33. 헤테로아릴이 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 실시양태 II-32의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-34. A가 알킬인 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-35. A가 시클로알킬인 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-36. A가 헤테로시클릴인 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-37. A가 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴인 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-38. A가 -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴인 실시양태 II-1 내지 II-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-39. L1이 -C(O)-NRL1-인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-40. L1이 -O-C(S)-NRL1-인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-41. L1이 -O-C(O)-NRL1-인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-42. L1이 -NRL1-C(S)-NRL1-인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-43. L1이 -O-인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-44. L1이 -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-S(O)2- 또는 -S(O)2-NRL1-인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-45. L1이 -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-아제티디닐인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-46. L2가 -C(O)-NRL2-인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-47. L2가 -S(O)2-NRL2- 또는 -CH2-CH2-인 실시양태 II-1 내지 II-2 및 II-18 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-48. L3가 -C(O)-NRL3-인 실시양태 II-3 내지 II-18 및 II-30 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-49. L3가 -O-C(S)-NRL3-인 실시양태 II-3 내지 II-18 및 II-30 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-50. L3가 -O-C(O)-NRL3-인 실시양태 II-3 내지 II-18 및 II-30 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-51. L3가 -NRL3-C(S)-NRL3-인 실시양태 II-3 내지 II-18 및 II-30 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-52. L3가 -NRL3-C(O)-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, 또는 -NRL3-CH2-인 실시양태 II-3 내지 II-18 및 II-30 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-53. L3가 -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-인 실시양태 II-3 내지 II-18 및 II-30 내지 II-38 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-54. B가 융합 비시클릭 아릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-53 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-55. B가 융합 비시클릭 헤테로아릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-53 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-56. B가
Figure pct00199
Figure pct00200
및
Figure pct00201
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-53 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-57. B가 -CH2-아릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-53 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-58. B가 -CH2-헤테로아릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-53 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-59. B가
Figure pct00202
및
Figure pct00203
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-53 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-60. B가 아릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-61. B가 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-62. B가 헤테로아릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-63. B가 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-64. B가
Figure pct00204
_
Figure pct00205
로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-65. B가 시클로알킬인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-66. B가 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴로 치환된 시클로시클릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-67. B가 -CH2-헤테로시클릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-68. B가 헤테로시클릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-69. B가 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로시클릴인 실시양태 II-1 내지 II-4 및 II-19 내지 II-52 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
실시양태 II-70. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
실시양태 II-71. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
실시양태 II-72. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00217
실시양태 II-73. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
실시양태 II-74. 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 II-75. NR2F6을 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-74의 약제학적 조성물에 노출시킴으로써 NR2F6의 활성을 조절하는 방법.
실시양태 II-76. 상기 조절이 NR2F6 활성의 증강을 포함하는 것인 실시양태 II-75의 방법.
실시양태 II-77. 상기 조절이 NR2F6 활성의 억제를 포함하는 것인 실시양태 II-75의 방법.
실시양태 II-78. 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-76의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인, NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법.
실시양태 II-79. 질환 또는 장애가 증강된 자가면역 반응을 포함하는 것인 실시양태 II-78의 방법.
실시양태 II-80. 증강된 자가면역 반응이 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스(루푸스), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 1형 진성 당뇨병, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 건선/건선성 관절염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증, 및 혈관염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 II-79에 따른 방법.
실시양태 II-81. 장애가 암인 실시양태 II-78의 방법.
실시양태 II-82. 암이 폐의 선암종, 담관암, 방광암; 골암, 뇌종양, 교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 다형 아교모세포종, 성인 역형성 성상세포종; 양성 전립선 비대증 기관지폐포 암종, 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종, 담낭암 간세포암, 신암, 간암, 폐암, 흑색종; 신경내분비암, 전이성 신경내분비 종양, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 난소암, 원발성 복막암, 췌장암, 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암, 결장직장 암종, 신장암, 전이성 신장 세포 암종, 연조직 육종, 비뇨 방광암, 및 자궁암으로 구성된 군으로부터 선택된 고형 종양인 실시양태 II-81에 따른 방법.
실시양태 II-83. 장애가 혈액학적 악성종양인 실시양태 II-78의 방법
실시양태 II-84. 혈액학적 악성종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 가속 CML, CML 모세포기(CML-BP), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 호지킨병, 비호지킨 림프종, 소포성 림프종, 외투 세포 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골수이형성 증후군(MDS), 불응성 빈혈(RA), 환상 철적혈모구성 RA, 모세포 과다성 RA(RAEB), 형질전환을 동반하는 RAEB, 및 골수증식성 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 실시양태 II-83의 방법.
실시양태 II-85. 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-4의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 위장 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법.
실시양태 II-86. 위장 장애가 IBD, 크론병, 또는 결장염인 실시양태 II-85의 방법.
실시양태 II-87. 유효량의 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-74의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 간 지방증과 연관된 병태의 치료 방법.
실시양태 II-88. 간 지방증과 연관된 병태가 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 실시양태 II-87의 방법.
실시양태 II-89. NR2F6 활성의 조절에 사용되는 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-74의 약제학적 조성물.
실시양태 II-90. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위해 사용되는 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-74의 약제학적 조성물.
실시양태 II-91. NR2F6의 활성 조절을 위한 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-74의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-92. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위한 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-74의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-93. NR2F6의 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에서의 실시양태 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-74의 약제학적 조성물의 용도.
실시양태 II-94. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 실시양태 II-1 내지 II-73 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 실시양태 II-4의 약제학적 조성물의 용도.
실시예
본원에서 사용된 모든 백분율 및 비율은 달리 표시되지 않는 한 중량 기준이다. 본 개시의 다른 특징 및 장점은 다양한 실시예로부터 자명하게 될 것이다. 제공된 실시예는 본 개시를 실시하는 데 유용한 다양한 성분 및 방법론을 예시한다. 일반적으로 말해서, 본 개시는 본 명세서(첨부된 청구항 및 도면 포함)에 개시된 특징의 임의의 신규한 하나 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다. 실시예는 청구된 개시로 제한되지 않는다. 따라서, 본 개시의 특정 양상, 실시양태 또는 실시예와 함께 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물 또는 화학 모이어티는 양립할 수 없지 않는 한, 본원에 기술된 임의의 다른 양상, 실시양태 또는 실시예에 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시를 근거로, 당업자는 본 개시를 실시하는 데 유용한 다른 성분 및 방법론을 식별 및 이용할 수 있다. 더욱이, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 임의의 특징은 동일하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징에 의해 대체될 수 있다.
본 개시는 이제 하기 실시예를 참고로 단지 예시의 방식으로 설명할 것이다.
예시
화합물 제조
일반적인 방법 및 물질
모든 화학물질은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파 에이사(Alfa Aesar)로부터 구입하였다. 하기에 나타낸 중수소화된 용매를 사용함으로써 1H NMR 스펙트럼은 200 및 400 MHz에서 기록하였고, 13C NMR 스펙트럼은 100.6 및 50.3MHz에서 기록하였다. TLC는 알루미늄 후면의 실리카 플레이트(실리카 겔 60 F254) 상에서 수행하였다. 모든 반응을 증류된 용매를 사용하여 질소 분위기하에 수행하였다. 모든 시험된 화합물은 HPLC 분석에 의하여 결정된 > 95 %의 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다. HPLC 등급 물을 탠덤 밀리-로/밀리-큐(tandem Milli-Ro/Milli-Q) 장치로부터 얻었다. 분석용 HPLC 측정을 CBM-20A 통신 버스 모듈, 2개의 LC-20AD 듀얼 피스톤 펌프, SPD-M20A 포토다이오드 어레이 검출기 및 20 μL 스테인리스강 루프가 있는 레오다인(Rheodyne) 7725i 주입기가 장착된 시마즈(Shimadzu) LC-20A프로미넌스(LC-20AProminence) 상에서 수행하였다.
하기 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 약어는 다음과 같다:
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
atm 분위기(atmosphere)
brs 넓은 일중선(broad singlet)
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DCM 디클로로메탄
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
d 이중선
dd 이중선의 이중선(doublets of doublet)
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ESI 전자분무 이온화(electrospray ionization)
EtMgBr 에틸 마그네슘 브로마이드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtO- Na+ 소듐 에톡시드
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소-프로판올
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
m 다중선(multiplet)
MeI 요오드화메틸
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min 분
MS 분자체(molecular sieves)
MW 마이크로파
NBS N-브로모숙신아미드
NMR 핵자기 공명(neclar magnetic resonance)
PET 석유 에테르(petroleum ether)
ppm 백만분의 일(parts per million)
p-TSA 파라-톨루엔술폰산
q 사중선(quartet)
r.t. 실온
s 일중선(singlet)
TLC 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)
THF 테트라히드로푸란
t 삼중선(triplet)
UHPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
v/v 부피/부피
실시예 1: 1 -( tert - 부톡시카르보닐 )-4-페닐-2,5- 디히드로 -1 H -피롤-3- 카르복실산 (1.6)
Figure pct00222
단계 1: 에틸 1- 벤질 -4-페닐-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 카르복실레이트 (1.3)
CH2Cl2(3 mL) 중의 TFA(0.15 mL, 1.98 mmol) 용액을 0-5℃에서 냉각된 CH2Cl2(50 mL) 중의 중간체 1.1(2.0 g, 11.48 mmol) 및 중간체 1.2(8.1 mL, 31.69 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)에 붓고, 2개의 상을 분리하며, 유기 상을 염수(100 mL), aq. NaHCO3 ss(100 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제하였다. 중간체 1.3(2.71 g, 8.82 mmol)를 77 % 수율로 수득하였다. MS-ESI(+) m/z: 308.4(m+H).
단계 2: 1 - tert -부틸 3-에틸 4-페닐-2,5- 디히드로 -1H-피롤-1,3- 디카르복실레이트 (1.5)
DIPEA(1.75 mL, 10.03 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(2.45 mL, 22.79 mmol)를 CH2Cl2(100 mL) 중의 중간체 1.3(2.80 g, 9.12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류에서 교반하였다. 실온에서 냉각 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 조 물질을 MeOH(50 mL)에서 용해시키고 환류 하에 1 h 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 실온에서 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 오일 잔류물(중간체 1.4)을 CH2Cl2(70 mL)에서 용해시키고 Boc2O(2.38 g, 10.94 mmol) 및 DIPEA(4.77 mL, 27.35 mmol)와 3 h 동안 r.t.에서 반응시켰다. 혼합물을 0.5 M aq. 시트르산(50 mL), 10 % aq. NaHCO3(50 mL), 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 4.2 g의 중간체 1.5를 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z 318.3(m+H-100).
단계 3: 1 -( tert - 부톡시카르보닐 )-4-페닐-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 카르복실산 (1.6)
MeOH(45 mL) 중의 중간체 1.5(이전 단계의 조 물질, 9.12 mmol)의 교반된 용액을 2.0 M aq. NaOH(45.5 mL, 91.15 mmol)로 1 h 동안 r.t.에서 처리하였다. 그 후, 혼합물을 감압하에 초기 부피의 1/3로 농축시키고 50 mL의 H2O로 희석하였다. 용액을 Et2O(3 x 25 mL)로 세척한 후 37 % HCl을 첨가하여 pH = 1로 산성화하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출, 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 1.77 g의 표제 중간체 1.6을 담갈색 고체(수율: 중간체 1.3으로부터 67 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 288.1(M-H).
실시예 2: tert -부틸 (±)-trans -3-히드록시-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (2.2)
Figure pct00223
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-3-히드록시-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (2.2)
THF(20 mL) 중의 중간체 2.1(2.36 g, 12.74 mmol)의 용액을 0-5℃로 냉각된 Et2O 중의 3.0 M 페닐마그네슘 브로마이드(8.5 mL, 25.48 mmol) 및 THF(20 mL) 중의 CuI(0.12 g, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 r.t.로 천천히 가온하고 3 h 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 염수(50 mL)를 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 0.5 M aq. 시트르산(30 mL), 및 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 85:15 ~ 40:60 v/v)로 정제하여 3.17 g(23.92 mmol)의 표제 중간체 2.2(94 %)를 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 262.6(M-H).
실시예 3: tert -부틸 (±)-cis -3-히드록시-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (3.3)
Figure pct00224
단계 1: tert -부틸 (±)-cis 3-페닐-4-{[(4- 니트로페닐 )카르보닐] 옥시 } 피롤리딘 -1-카르복실레이트(3.2)
THF(10 mL) 중의 중간체 2.2(1.06 g, 4.01 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.26 g, 4.81 mmol)의 용액을 THF(20 mL) 중의 DIAD(0.94 mL, 4.812 mmol) 및 중간체 3.1(0.80 g, 4.812 mmol)의 교반된 용액에 N2 분위기하에서 적가하고 0-5℃로 냉각하였다. 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 aq. NaHCO3 ss(20 mL)에 부었다. 2개의 상을 분리하고 수성 상은 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 0.5 M aq. 시트르산(30 mL), 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 90:10 ~ 70:30 v/v)로 정제하여, 1.64 g(3.98 mmol)의 중간체 3.2(99 %)를 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 411.5(M-H).
단계 2: tert -부틸 (±)-cis-3-히드록시-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (3.3)
MeOH(15 mL) 중의 중간체 3.2(1.64 g, 3.98 mmol)의 교반된 용액을 K2CO3(2.19 g, 15.91 mmol)로 r.t.에서 1 h 동안 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석, H2O(30 mL), 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 90:10 ~ 60:40 v/v)로 정제하여 0.95 g(3.60 mmol)의 표제 중간체 3.3(89 %)를 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 262.6(M-H).
실시예 4: (±)-trans -1- 벤질 -4- 페닐피롤리딘 -3- 아민 (4.3)
Figure pct00225
단계 1: (±)-trans-1- 벤질 -3-니트로-4- 페닐피롤리딘 (4.2)
중간체 4.2를 CH2Cl2(20 mL) 중의 중간체 4.1(2.00 g, 13.41 mmol), 중간체 1.2(4.11 mL, 16.09 mmol), 및 TFA(0.10 mL, 1.34 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 4.2(2.44 g, 8.64 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피(PET/EtOAc, 8:2 v/v ~ 2:8 v/v)로 정제 후 수득하였다. 수율: 64 %. MS-ESI(+) m/z: 283.3(M+H).
단계 2: (±)-trans-1- 벤질 -4- 페닐피롤리딘 -3- 아민 (4.3)
37 % HCl(2.6 mL, 31.20 mmol)을 EtOH(5 mL) 중의 중간체 4.2(400 mg, 1.42 mmol)의 용액에 첨가한 후, 아연 분진(741 mg, 11.34 mmol)을 조심스럽게 적가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 28 % aq. NH3(20 mL)에 붓고 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하여 294 mg(1.17 mmol)의 표제 중간체 4.3을 82 % 수율로 수득하였다. MS-ESI(+) m/z: 253.1(M+H).
실시예 5: tert -부틸 (±)-trans -3-아미노-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이 트(5.3)
Figure pct00226
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-3-니트로-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (5.2)
중간체 5.1을 CH2Cl2(30 mL) 중의 중간체 4.2(710 mg, 2.52 mmol), DIPEA(0.48 mL, 2.77 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.68 mL, 6.29 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(10 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 중간체 5.1을 CH2Cl2(30 mL) 중의 Boc2O(0.66 g, 3.02 mmol) 및 DIPEA(1.31 mL, 7.55 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 80:20 ~ 50:50, v/v) 후, 중간체 5.2를 79 % 수율(582 mg, 1.99 mmol)로 수득하였다. MS-ESI(+) m/z 293.1(M+H).
단계 2: tert -부틸 (±)-trans-3-아미노-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (5.3)
TMSCl(5.15 mL, 40.63 mmol) 및 Zn 분진(2.81 g, 43.02 mmol)을 0℃에서 냉각된 MeOH(10 mL) 중의 중간체 5.2(585 mg, 2.00 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 조건에서 1 h 동안 반응시켰다. 혼합물을 진공하에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 수집된 액체 성분을 CH2Cl2(50 mL)로 희석, aq. NaHCO3 ss(30 mL), 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하여 정제 없이 그대로 사용되는 400 mg의 표제 중간체 5.3 을 수득하였다. MS-ESI(+) m/z 263.4(m+H).
실시예 6: (±)-trans -1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (6.5)
Figure pct00227
단계 1: 에틸 (±)-trans 1- 벤질 -4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (6.2)
톨루엔(10 mL) 중의 TFA(0.95 mL, 12.50 mmol) 용액을 0-5℃에서 냉각된 톨루엔(50 mL) 중의 중간체 6.1(7.00 mL, 41.67 mmol) 및 중간체 1.2(11.7 mL, 45.84 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물 r.t.에서 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 mL) 및 H2O(50 mL)에 붓고, 2개의 상을 분리하고, 유기 상은 aq. NaHCO3 ss(60 mL), 염수(60 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 90:10 ~ 70:30 v/v PET/EtOAc)로 정제하였다. 7.01 g의 중간체 6.2를 무색 오일(수율: 54 %)로서 수득하였다. MS-ESI(+) m/z: 310.5(m+H).
단계 2: 1 - tert -부틸 3-에틸 (±)-trans-4- 페닐피롤리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (6.4)
중간체 6.3을 CH2Cl2(100 mL) 중의 중간체 6.2(7.00 g, 22.62 mmol), DIPEA(4.33 mL, 24.89 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(6.17 mL, 57.24 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(100 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 중간체 6.3을 CH2Cl2(100 mL) 중의 Boc2O(5.43 g, 24.89 mmol) 및 DIPEA(11.82 mL, 7.55 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후, 중간체 6.4의 조 물질은 정제 없이 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z 320.4(M+H).
단계 3: (±)-trans-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (6.5)
Aq. LiOH 4.0 M(28 mL, 0.11 mol)을 MeOH(75 mL) 및 H2O(15 mL) 중의 중간체 6.4(이전 단계의 조 물질 22.62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 반응물을 r.t.에서 4 h 동안 격렬하게 교반하였다. 그 후, 혼합물을 초기 부피의 1/4로 감압하에 농축하고, H2O(30 mL)를 첨가하였으며 유백색 용액을 Et2O(3 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 상은 37 % HCl을 첨가하여 최대 pH = 1로 산성화하고, 수득된 현탁액을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(2 x 50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 5.95 g의 표제 중간체 6.5를 백색 분말(중간체 9.2로부터 90 % 수율)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 290.1(M-H).
실시예 7: (±)- trans- 1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3-카르복실산(7.7)
Figure pct00228
단계 1: 메틸 (2E)-3-(티오펜-2-일) 프로프 -2- 에노에이트 (7.3)
중간체 7.2(1.49 g, 4.46 mmol)를 N2 분위기하에서 THF(10 mL) 중의 중간체 7.1(0.33 mL, 3.57 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 95:5 ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제하여 561 mg(3.34 mmol)의 중간체 7.3(93 %)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z: 167.4(M-H).
단계 2: 메틸 (±)-trans-1- 벤질 -4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (7.4 )
중간체 7.4를 CH2Cl2(7.0 mL) 중의 중간체 7.3(548 mg, 3.26 mmol), 1.2(1.08 mL, 4.24 mmol) 및 TFA(0.025 mL, 0.33 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 7.4(740 mg, 2.46 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ PET/EtOAc 8:2 v/v) 후 수득하였다. 수율: 75 %. MS-ESI(+) m/z: 302.5(M+H).
단계 3: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (±)-trans-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (7.6 )
중간체 7.6을 CH2Cl2(15 mL) 중의 중간체 7.4(580 mg, 1.92 mmol), DIPEA(0.37 mL, 2.12 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.52 mL, 4.81 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(10 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 중간체 7.5를 CH2Cl2(20 mL) 중의 Boc2O(630 mg, 2.87 mmol) 및 DIPEA(1.00 mL, 5.77 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 90:10 ~ 70:30, v/v) 후, 중간체 7.6을 70 % 수율로 수득하였다. MS-ESI(+) m/z 312.6(m+H).
단계 4: (±)-trans-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카르복실산 (7.7)
중간체 7.7을 MeOH(4 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 중간체 7.6(460 mg, 1.48 mmol), 4.0 M aq. LiOH(1.84 mL, 7.39 mmol)로부터 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 7.7을 백색 고체(440 mg, 1.48 mmol)로서 수득하였다. 수율: 정량적. MS-ESI(-) m/z: 296.6(M-H).
실시예 8: (±)-trans -1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-카르복실산(8.6)
Figure pct00229
단계 1: 메틸 (2E)-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로프 -2- 에노에이트 (8.2)
중간체 8.2를 THF(10 mL) 중의 중간체 8.1(0.34 mL, 3.22 mmol) 및 중간체 7.2(1.35 g, 4.03 mmol)로부터 실시예 7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 8.2(557 mg)를 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 95:5 ~ 80:20, v/v) 후 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 96 %. MS-ESI(-) m/z: 179.1(M-H).
단계 2: 메틸 (±)-trans -1- 벤질 -4-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (8.3)
중간체 8.3을 CH2Cl2(6.5 mL) 중의 중간체 8.2(544 mg, 3.02 mmol), 중간체 1.2(1.0 mL, 3.92 mmol), 및 TFA(0.023 mL, 0.30 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 8.3(689 mg, 2.20 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ PET/EtOAc 8:2 v/v) 후 수득하였다. 수율: 73 %. MS-ESI(+) m/z: 314.5(M+H).
단계 3: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (±)-trans-4-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (8.5)
포름산암모늄(410 mg, 6.51 mmol) 및 10 % Pd/C(68 mg)를 N2 분위기하에서 MeOH(5 mL) 중의 8.3(680 mg, 2.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 진공하에 여과하여 8.4의 메탄올 용액을 수득하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 Et3N(1.51 mL, 10.85 mmol) 및 Boc2O(1.42 g, 6.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3 h 동안 반응시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 물질을 EtOAc(15 mL)에 붓고 0.5 M aq. 시트르산(15 mL), 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제 (PET/EtOAc 90:10 ~ 70:30 v/v) 후, 중간체 8.5를 무색 오일(572 mg, 1.77 mmol, 81 % 수율)로서 수득하였다. MS-ESI(+) m/z: 324.6(m+H).
단계 4: (±)-trans-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-카르복실산(8.6)
중간체 8.6을 MeOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 중간체 8.5(561 mg, 1.73 mmol), 4.0 M aq. LiOH(2.5 mL, 8.67 mmol)로부터 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 8.6을 백색 고체(417 mg, 1.35 mmol)로서 수득하였다. 수율: 78 %. MS-ESI(-) m/z: 308.5(M-H).
실시예 9: (±)-trans -1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-카르복실산(12.7)
Figure pct00230
단계 1: 메틸 (2E)-3-(3- 플루오로페닐 ) 프로프 -2- 에노에이트 (9.2)
중간체 9.2를 THF(10 mL) 중의 9.1(0.34 mL, 3.22 mmol) 및 중간체 7.2(1.35 g, 4.03 mmol)로부터 실시예 7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 9.2(550 mg, 3.05 mmol)를 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 95:5 ~ 70:30, v/v) 후 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 95 %. MS-ESI(-) m/z: 179.2(M-H).
단계 2: 메틸 (±)-trans -1- 벤질 -4-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (9.3)
중간체 9.3을 CH2Cl2(6.5 mL) 중의 중간체 9.2(537 mg, 2.98 mmol), 중간체 1.2(0.99 mL, 3.87 mmol), 및 TFA(0.023 mL, 0.30 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 9.3(768 mg, 2.45 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ PET/EtOAc 8:2 v/v) 후 수득하였다. 수율: 82 %. MS-ESI(-) m/z: 314.5(M-H).
단계 3: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (±)-trans-4-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (9.5)
중간체 9.4를 MeOH(10 mL) 중의 중간체 9.3(745 mg, 2.38 mmol), Pd/C 10 % (70 mg), 포름산암모늄(450 mg, 7.13 mmol)으로부터 실시예 8의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 여과 후, 중간체 9.4를 함유하는 액체 성분을 Et3N(1.65 mL, 11.89 mmol) 및 Boc2O(1.55 g, 7.13 mmol)로 처리하였다. 표제 중간체 9.5(714 mg, 2.21 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 90:10 ~ 70:30, v/v) 후 수득하였다. 수율: 93 %. MS-ESI(+) m/z: 324.6(M+H).
단계 4: (±)-trans-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-카르복실산(9.6)
중간체 9.6을 MeOH(6 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중의 중간체 9.5(696 mg, 2.15 mmol), 4.0 M aq. LiOH(3.0 mL, 10.76 mmol)로부터 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 9.6을 백색 고체(573 mg, 1.85 mmol)로서 수득하였다. 수율: 86 %. MS-ESI(-) m/z: 308.5(M-H).
실시예 10: (±)-trans -1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(2- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-카르복실산 (10.6)
Figure pct00231
단계 1: 메틸 (2E)-3-(2- 플루오로페닐 ) 프로프 -2- 에노에이트 (10.2)
중간체 10.2를 THF(8 mL) 중의 중간체 10.1(0.25 mL, 2.42 mmol) 및 중간체 7.2(1.01 g, 3.02 mmol)에서 실시예 7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 10.2(408mg, 2.26 mmol)를 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 90:10 ~ 80:20, v/v) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 94 %. MS-ESI(-) m/z: 179.2(M-H).
단계 2: 메틸 (±)-trans -1- 벤질 -4-(2- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (10.3)
중간체 10.3을 CH2Cl2(4.5 mL) 중의 중간체 10.2(394 mg, 2.19 mmol), 중간체 1.2(0.73 mL, 2.84 mmol) 및 TFA(0.017 mL, 0.22 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 10.3(491 mg, 1.57 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ PET/EtOAc 8:2 v/v) 후 수득하였다. 수율: 72 %. MS-ESI(-) m/z: 314.5(M-H).
단계 3: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (±)-trans-4-(2- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (10.5)
중간체 10.5를 MeOH(10 mL) 중의 중간체 10.3(495 mg, 1.58 mmol), Pd/C 10 %(50 mg), 포름산암모늄(299 mg, 4.74 mmol)으로부터 실시예 8의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 여과 후, 중간체 10.4를 함유하는 액체 성분을 Et3N(1.10 mL, 7.90 mmol) 및 Boc2O(1.03 g, 4.74 mmol)로 처리하였다. 중간체 10.5(475 mg, 1.47 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 90:10 ~ 70:30, v/v) 후 수득하였다. 수율: 93 %. MS-ESI(+) m/z: 324.5(M+H).
단계 4: (±)-trans-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(2- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3-카르복실산(10.6)
중간체 10.6을 MeOH(4 mL) 및 H2O(0.8 mL) 중의 중간체 10.5(464 mg, 1.43 mmol), 4.0 M aq. LiOH(2.0 mL, 7.17 mmol)로부터 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 중간체 10.6을 백색 고체(477 mg, 1.43 mmol)로서 수득하였다. 수율: 정량적. MS-ESI(-) m/z: 308.5(M-H).
실시예 11: (±)-trans -1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)피롤리딘-3-카르복실산(11.6)
Figure pct00232
단계 1: 메틸 (2E)-3-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 프로프 -2- 에노에이트 (11.2)
중간체 11.2를 THF(20 mL) 중의 중간체 11.1(500 mg, 4.38 mmol) 및 중간체 7.2(1.70 g, 4.88 mmol)로부터 실시예 7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 11.2(602 mg, 3.54 mmol)를 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 90:10, v/v) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 81 %. MS-ESI(-) m/z: 169.5(M-H).
단계 2: 메틸 (±)-trans-1- 벤질 -4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리딘 -3-카르복실레이트(11.3)
중간체 11.3을 CH2Cl2(10 mL) 중의 중간체 11.2(600 mg, 3.53 mmol), 중간체 1.2(1.17 mL, 4.58 mmol) 및 TFA(0.02 mL, 0.35 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 11.3(1.01 g, 3.33 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 90:10, v/v) 후 수득하였다. 수율: 94 %. MS-ESI(+) m/z: 304.0(M+H).
단계 3: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (±)-trans-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리딘 -1,3-디카르복실레이트(11.5)
중간체 11.5를 CH2Cl2(25 mL) 중의 중간체 11.3(1.00 g, 3.30 mmol), DIPEA(0.63 mL, 3.63 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.89 mL, 8.25 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(15 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 중간체 11.4를 CH2Cl2(25 mL) 중의 Boc2O(1.08 g, 4.95 mmol) 및 DIPEA(1.72 mL, 9.90mmol)와 반응시켰다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20, v/v) 후, 중간체 11.5(0.80 g, 2.55 mmol)를 78 % 수율로 수득하였다. MS-ESI(+) m/z 314.5(M+H).
단계 4: (±)-trans-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피롤리딘-3-카르복실산(11.6)
중간체 11.6을 MeOH(5 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 중간체 11.5(800 mg, 2.55 mmol), aq. LiOH 4.0 M(3.6 mL, 14.4 mmol)로부터 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 11.6을 백색 고체(0.65 g, 2.19 mmol)로서 수득하였다. 수율: 86 %. MS-ESI(-) m/z: 298.5(M-H).
실시예 12: (±)-trans -1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -3-카르복실산 (12.6)
Figure pct00233
단계 1: 메틸 (2E)-3-(4- 메톡시페닐 ) 프로프 -2- 에노에이트 (12.2)
중간체 12.2를 THF(10 mL) 중의 중간체 12.1(0.36 mL, 2.94 mmol) 및 중간체 7.2(1.23 g, 3.67 mmol)로부터 실시예 7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 12.2(317 mg, 1.65 mmol)를 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 95:5 ~ 80:20, v/v) 후 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 68 %. MS-ESI(-) m/z: 191.2(M-H).
단계 2: 메틸 (±)-trans -1- 벤질 -4-(4- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복실레이 트( 12.3)
중간체 12.3을 CH2Cl2(3.5 mL) 중의 중간체 12.2(306 mg, 1.59 mmol), 중간체 1.2(0.53 mL, 2.07 mmol) 및 TFA(0.012 mL, 0.16 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 12.3(337 mg, 1.04 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ PET/EtOAc 8:2 v/v) 후 수득하였다. 수율: 65 %. MS-ESI(-) m/z: 326.5(M-H).
단계 3: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (±)-trans-4-(4- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (12.5)
중간체 12.5를 MeOH(10 mL) 중의 중간체 12.3(330 mg, 1.01 mmol), Pd/C 10 %(40 mg), 포름산암모늄(183 mg, 3.04 mmol)로부터 실시예 8의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 여과 후, 중간체 12.4를 함유하는 액체 성분을 Et3N(0.71 mL, 5.07 mmol) 및 Boc2O(664 mg, 3.04 mmol)로 처리하였다. 표제 중간체 12.5(333 mg, 0.98 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 95:5 ~ 80:20, v/v) 후 수득하였다. 수율: 98 %. MS-ESI(+) m/z 336.5(M+H).
단계 4: (±)-trans-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -3-카르복실산(12.6)
중간체 12.6을 MeOH(3 mL) 및 H2O(0.7 mL) 중의 중간체 12.5(327 mg, 0.97 mmol), 4.0 M aq. LiOH(1.5 mL, 4.87 mmol)로부터 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 중간체 12.6을 백색 고체(244 mg, 0.76 mmol)로서 수득하였다. 수율: 78 %. MS-ESI(-) m/z: 320.4(M-H).
실시예 13: (±)-trans -1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 시클로헥실 - 피롤리딘 -3-카르복실산(13.1)
Figure pct00234
단계 1: 메틸 (2E)-3- 시클로헥실프로프 -2- 에노에이트 (13.2)
중간체 13.2를 THF(15 mL) 중의 중간체 13.1(1.08 mL, 8.92 mmol) 및 중간체 7.2(3.72 g, 11.14 mmol)로부터 실시예 7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 13.2(1.18 g, 7.01 mmol)를 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 등용매 95:5, v/v) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 78 %. MS-ESI(-) m/z: 167.4(M-H).
단계 2: 메틸 (±)-trans-1- 벤질 -4-( 시클로헥실 ) 피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (13.3)
중간체 13.3을 CH2Cl2(30 mL) 중의 중간체 13.2(1.15 g, 6.84 mmol), 중간체 1.2(1.92 mL, 7.51 mmol), 및 TFA(0.16 mL, 2.05 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 13.3(765 mg, 2.54 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 90:10, v/v) 후 수득하였다. 수율: 37 %. MS-ESI(-) m/z: 300.6(M-H).
단계 3: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (±)-trans-4-( 시클로헥실 ) 피롤리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (13.5)
중간체 13.5를 CH2Cl2(10 mL) 중의 중간체 13.3(745 mg, 2.47 mmol), DIPEA(0.47 mL, 2.72 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.67 mL, 6.18 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(10 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 중간체 13.4를 CH2Cl2(10 mL) 중의 Boc2O(593 mg, 2.72 mmol) 및 DIPEA(1.29 mL, 5.77 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후 중간체 13.5(1.0 g)의 조 물질을 정제 없이 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z 312.3(M+H).
단계 4: (±)-trans-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-( 시클로헥실 ) 피롤리딘 -3- 카르복실산 (13.6)
표제 중간체 13.6을 중간체 13.5(2.47 mmol)의 조 물질, MeOH(15 mL) 중의 4.0 M aq. LiOH(3.0 mL, 12.34 mmol), 및 H2O(5 mL)로부터 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수율: 11.3으로부터 82 %. MS-ESI(-) m/z: 296.4(M-H).
실시예 14: (±)-trans -1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 벤질 - 피롤리딘 -3- 카르복실산 (14.1)
Figure pct00235
단계 1: 메틸 (2E)-4- 페닐부트 -2- 에노에이트 (14.2)
중간체 14.2를 THF(15 mL) 중의 중간체 14.1(0.93 mL, 8.33 mmol) 및 중간체 7.2(3.48 g, 10.41 mmol)로부터 실시예 7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 14.2(1.05 g)를 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 95:5 ~ 80:20, v/v) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 57 %. MS-ESI(-) m/z: 175.2(M-H).
단계 2: 메틸 (±)-trans-1,4- 디벤질피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (14.3)
중간체 14.3을 CH2Cl2(20 mL) 중의 중간체 14.2(1.02 g, 5.79 mmol), 중간체 1.2(1.63 mL, 6.37 mmol) 및 TFA(0.13 mL, 1.74 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 14.3(860 mg, 2.78 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, PET 100 % ~ 80:20, v/v) 후 수득하였다. 수율: 48 %. MS-ESI(-) m/z: 308.5(M-H).
단계 3: 1 - tert -부틸 3- 메틸 (±)-trans-4- 벤질피롤리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (14.5)
중간체 14.5를 CH2Cl2(10 mL) 중의 중간체 14.3(840 mg, 2.72 mmol), DIPEA(0.52 mL, 2.99 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.73 mL, 6.79 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(10 mL)로 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 중간체 14.4를 CH2Cl2(10 mL) 중의 Boc2O(651 mg, 2.99 mmol) 및 DIPEA(1.42 mL, 8.15 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후 중간체 14.5(1.1 g)의 조 물질를 정제 없이 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z 320.3(M+H).
단계 4: (±)-trans-4- 벤질 -1-( tert - 부톡시카르보닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복실산 (14.6)
표제 중간체 14.6을 MeOH(15 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 중간체 14.5(2.72 mmol)의 조 물질 및 4.0 M aq. LiOH(3.4 mL, 13.58mmol)로부터 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수율: 2.3으로부터 97 %. MS-ESI(-) m/z: 304.8(M-H).
실시예 15: (±)-trans -4-페닐-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리딘 -3-카르복실산 히드로클로라이드(15.3)
Figure pct00236
단계 1: 에틸 (±)-trans-4-페닐-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리딘 -3-카르복실레이트(15.2)
실시예 6의 단계 2의 메탄올분해에서 나오는 조 물질을 감압하에 농축하였다. 생성된 중간체 6.3(0.57 g, 2.26 mmol)를 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.92 g, 9.05 mmol)의 존재하에 중간체 15.1(0.63 mL, 6.79 mmol)과 반응시켰다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 18 h 동안 교반한 후, aq. NaHCO3 ss(20 mL)에 부었다. 2개의 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 99:1 ~ 94:6 v/v) 후, 630 mg(2.08 mmol)의 중간체 15.2를 황색 오일(수율: 92 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 302.4(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 피롤리딘 -3- 카르 복실산 히드로클로라이드(15.3)
5.0 M aq. NaOH(2.0 mL, 10.05 mmol)를 MeOH(10 mL) 중의 중간체 15.2(610 mg, 2.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 조 물질을 H2O(8 mL)에서 용해시키고 3.0 M HCl을 첨가하여 pH = 4.0까지 산성화하였다. 용액을 CH2Cl2(3 x 5 mL)로 세척 및 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 MeOH(5 mL) 중에서 현탁시키고 진공하에 여과하였다. 수집된 액체 성분을 감압하에 농축하여 표제 중간체 15.3을 거의 정량적 수율(548 mg, 1.99 mmol)로 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 274.6(M-H).
실시예 16: (±)-trans -1-아세틸-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (16.2)
Figure pct00237
단계 1: 에틸 (±)-trans-1-아세틸-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (16.1)
실시예 6의 단계 2의 메탄올분해에서 나오는 조 물질을 감압하에 농축하였다. 생성된 중간체 6.3(0.57 g, 2.26 mmol)을 CH2Cl2(30 mL)에 용해시키고 3 h 동안 CH2Cl2(15 mL) 중의 아세트산 무수물(0.32 mL, 3.39 mmol) 및 DIPEA(1.18 mL, 6.79 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 0.5 M aq. 시트르산(15 mL), 염수(15 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH, 99:1 ~ 95:5 v/v) 후, 0.59 g(2.26 mmol)의 중간체 16.1을 황색 오일(정량적 수율)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 260.5(M-H).
단계 2: (±)-trans-1-아세틸-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (16.2)
NaOH(488 mg, 12.21 mmol)를 MeOH(15 mL) 중의 중간체 16.1(638 mg, 2.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 18 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 물질을 H2O(10 mL)에서 용해시켰다. 수용액은 37 % HCl을 첨가하여 pH = 1까지 산성화한 후 CH2Cl2/MeOH(9:1, v/v, 3 x 15 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하여 540 mg(2.32 mmol, 수율: 95 %)의 표제 중간체 16.2를 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 232.5(M-H).
실시예 17: ( 3 S ,4 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (17.6)
Figure pct00238
단계 1: (4R)-4- 벤질 -3-[(2E)-3- 페닐프로프 -2- 엔오일 ]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온 (17.3)
DCC(13.98 g, 67.79 mmol)를 0-5℃로 냉각된 CH2Cl2(80 mL) 중의 trans-신남산(10.00 g, 67.79 mmol), 중간체 17.2(9.20 g, 51.92 mmol), 및 DMAP(0.83 g, 6.78 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 진공하에 여과하고 고체를 CH2Cl2(30 mL)로 세척하였다. 수집된 액체 성분을 10 % aq. NaHCO3(50 mL), 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 95:5 ~ 60:40 v/v)로 정제하여, 중간체 17.3(16.46 g, 53.55 mmol)을 79 % 수율로 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 306.3(M-H).
단계 2: (4R)- 벤질 -3-[( 3S,4R )1- 벤질 -4-페닐- 피롤리딘 -3-카르보닐]- 옥사졸리딘 -2-온(17.4)
중간체 1.2(49 mL, 0.19 mol) 및 TFA(3.67 mL, 47.87 mmol)를 0-5℃로 냉각된 톨루엔(350 mL) 중의 중간체 17.3(49.00 g, 0.159 mol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 18 h 동안 교반하였다. 10 % aq. NaHCO3(350 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 2개의 상을 분리하고 유기 상을 염수(250 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 90:10 ~ 50:50)로 정제하였다. 제1 용리액은 백색빛(whitish)의 고체로서 51 % 수율(35.72 g, 81.09 mmol)로 단리된 부분입체 이성질체 17.4이다. MS-ESI(+) m/z 441.3(M+H).
단계 3: tert -부틸 ( 3S,4R )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4-페닐-피롤리딘-1-카르복실레이트(17.5)
DIPEA(4.35 mL, 24.97 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(6.12 mL, 56.75 mmol)를 CH2Cl2(120 mL) 중의 중간체 17.4(10.00 g, 22.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반 및 환류하였다. r.t.로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 조 물질을 MeOH(100 mL)에서 용해시키고 격렬하게 1 h 동안 교반 및 환류하였다. 반응물을 r.t.로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 중의 Boc2O(5.45 g, 24.97 mmol) 및 DIPEA(11.86 mL, 68.10 mmol)로 r.t.에서 3 h 동안 처리하였다. 혼합물을 0.5 M aq. 시트르산(2 x 50 mL), 10 % aq. NaHCO3(80 mL), 염수(280 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 수득된 중간체 17.5의 조 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z 351.3(M+H-100).
단계 4: ( 3S,4R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (17.6)
4.0 M aq. LiOH(22.7 mL, 90.80 mmol), 및 30 % aq. H2O2(23.2 mL, 0.23 mol)를 THF(120 mL) 및 H2O (20 mL) 중의 중간체 17.5(이전 단계의 조 물질, 22.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 r.t.에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 초기 부피의 1/4로 감압하에 농축한 후, H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 상은 3.0 M HCl을 사용하여 pH = 2.5까지 산성화한 후 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 표제 중간체 17.6을 백색 분말(6.01 g, 20.63 mmol, 수율: 91 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 290.1(M-H).
실시예 18: ( 3 R ,4 S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (18.3)
Figure pct00239
단계 1: (4R)- 벤질 -3-[( 3R,4S )1- 벤질 -4-페닐- 피롤리딘 -3-카르보닐]- 옥사졸리딘 -2-온(18.1)
중간체 1.2(49 mL, 0.19 mol) 및 TFA(3.67 mL, 47.87 mmol)를 0-5℃로 냉각된 톨루엔(350 mL) 중의 중간체 17.3(49.00 g, 0.159 mol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 18 h 동안 교반하였다. 10 % aq. NaHCO3(350 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 2개의 상을 분리하며 유기상은 염수(250 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 90:10 ~ 50:50)로 정제하였다. 제2 용리액은 담황색 오일로서 46 % 수율(32.65 g, 74.12 mmol)로 단리된 부분입체 이성질체 18.1이다. MS-ESI(+) m/z 441.3(M+H).
단계 2: tert -부틸 ( 3R,4S )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4-페닐-피롤리딘-1-카르복실레이트(18.2)
CH2Cl2(400 mL) 중의 중간체 18.1(32.60 g, 74.01 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(14.20 mL, 81.41 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(19.96 mL, 0.19 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반 및 환류하였다. r.t.로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 조 물질을 MeOH(400 mL)에 용해시키고 격렬하게 1 h 동안 환류에서 교반하였다. 반응물을 r.t.로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 차가운 아세톤(250 mL)으로 분쇄하고, 진공하에 여과로 고체를 수집하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2(350 mL) 중의 Boc2O(18.69 g, 81.41 mmol) 및 DIPEA(38.66 mL, 0.22 mol)로 처리하고 r.t.에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5 M aq. 시트르산(2 x 200 mL), 10 % aq. NaHCO3(250 mL), 염수(250 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하여 33.20 g(73.74 mmol)의 표제 중간체 18.2를 유리질의 담황색 고체(거의 정량적 수율)로서 수득하였다. MS-ESI(+) m/z 351.3(M+H-100).
단계 3: ( 3R,4S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (18.3)
중간체 18.3을 THF(350 mL) 및 H2O(60 mL) 중의 중간체 18.2(33.20 g, 73.69 mmol), 4.0 M aq. LiOH(74 mL, 0.296 mol), 및 30 % aq. H2O2(75 mL, 0.74 mol)로부터 실시예 17의 단계 3에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 18.3을 백색 분말(19.52 g, 67.05 mmol, 수율: 91 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 290.1(M-H).
실시예 19: ( 3 R ,4 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3-카르복실산(19.5)
Figure pct00240
단계 1: (4R)-4- 벤질 -3-[(2E)-3-(티오펜-2-일) 프로프 -2- 엔오일 ]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온(19.2)
중간체 19.2를 CH2Cl2(20 mL) 중의 중간체 19.1(1.70 g, 11.02 mmol), 중간체 17.2(1.69 g, 9.58 mmol), DMAP(0.15 g, 1.24 mmol), 및 DCC(2.37 g, 11.49 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 1의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제 후, 3.01 g(9.61 mmol)의 중간체 19.2를 수득하였다. 수율: 87 %. MS-ESI(+) m/z 314.6(M+H).
단계 2: (4R)- 벤질 -3-[( 3R,4R )1- 벤질 -4-(티오펜-2-일)- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(19.3)
부분입체 이성질체 19.3을 톨루엔(30 mL) 중의 중간체 19.2(3.00 g, 9.13 mmol), 중간체 1.2(2.57 mL, 10.10 mmol), 및 TFA(0.12 mL, 1.64 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 2의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 90:10 ~ 30:70, v/v) 후, 제2 용리액은 부분입체 이성질체 19.3(2.00 g, 4.47 mmol)이다. 수율: 49 %. MS-ESI(+) m/z 447.4(M+H).
단계 3: tert -부틸 ( 3R,4R )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4-(티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트(19.4)
중간체 19.4를 CH2Cl2(100 mL) 중의 중간체 19.3(2.00 g, 4.47 mmol), DIPEA(0.86 mL, 4.91 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(1.20 mL, 11.20 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(100 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 조 물질을 차가운 아세톤(30 mL)에서 분쇄하고, 고체는 진공하에 여과하였다. 순수한 수집된 탈벤질화 중간체(0.94 g, 2.39 mmol)를 CH2Cl2(25 mL) 중의 Boc2O(0.78 g, 3.58 mmol) 및 DIPEA(1.25 mL, 7.17 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후 중간체 19.4(2.2 g)의 조물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z 457.8(M+H).
단계 4: ( 3R,4R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(티오펜-2-일)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 (19.5)
중간체 19.5를 THF(50 mL) 및 H2O(12 mL) 중의 중간체 19.4(이전 단계의 조 물질 4.47 mmol), 4.0 M aq. LiOH(4.47 mL, 17.88 mol), 및 30 % aq. H2O2(4.56 mL, 44.70 mol)로부터 실시예 17의 단계 4에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 19.5를 9.3으로부터 거의 정량적 수율(1.33 g, 4.47 mmol)로 백색 분말로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 296.6(M-H).
실시예 20: ( 3 S ,4 S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3-카르복실산(20.3)
Figure pct00241
단계 1: (4R)- 벤질 -3-[( 3S,4S )1- 벤질 -4-(티오펜-2-일)- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온 (20.1)
부분입체 이성질체 20.1을 톨루엔(30 mL) 중의 중간체 19.2(3.00 g, 9.13 mmol), 중간체 1.2(2.57 mL, 10.10 mmol), 및 TFA(0.12 mL, 1.64 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 2의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 90:10 ~ 70:30, v/v) 후, 제1 용리액은 부분입체 이성질체 20.1(1.81 g, 4.05 mmol)이다. 수율: 44 %. MS-ESI(+) m/z 447.4(M+H).
단계 2: tert -부틸( 3S,4S )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4-(티오펜-2-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트(20.2)
중간체 20.2는 CH2Cl2(30 mL) 중의 중간체 20.1(1.80 g, 4.03 mmol), DIPEA(0.77 mL, 4.43 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(1.09 mL, 10.08 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(15 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 탈벤질화 중간체는 CH2Cl2(30 mL) 중의 Boc2O(1.32 mg, 6.05 mmol) 및 DIPEA(2.10 mL, 12.09 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 90:10 ~ 60:40, v/v)로 정제하여 1.77 g(3.88 mmol)의 중간체 20.2를 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 96 %. MS-ESI(+) m/z 357.3(M+H-100).
단계 3: ( 3S,4S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(티오펜-2-일)- 피롤리딘 -3- 카르복실산 (20.3)
중간체 20.3을 THF(30 mL) 및 H2O(7.5 mL) 중의 중간체 20.2(1.75 g, 3.83 mmol), 4.0 M aq. LiOH(3.8 mL, 15.33 mol), 및 30 % aq. H2O2(5.8 mL, 57.50 mol)로부터 실시예 17의 단계 4에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 20.3을 백색 분말(880 mg, 2.96 mmol, 수율: 77 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 296.2(M-H).
실시예 21: ( 3 R ,4 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카르복실산(21.7)
Figure pct00242
단계 1: 메틸 (2E)-3-(1,3-티아졸-2-일) 프로프 -2- 에노에이트 (21.2)
중간체 21.2를 THF(15 mL) 중의 중간체 21.1(0.39 mL, 4.42 mmol) 및 중간체 7.2(1.72 g, 4.95 mmol)로부터 출발하여 실시예 7의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 21.2(705 mg, 4.17 mmol)를 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 90:1 ~ 70:30, v/v) 후 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 94 %. MS-ESI(-) m/z: 170.4(M-H).
단계 2: (2E)-3-(1,3-티아졸-2-일) 프로프 -2- 엔산 (21.3)
aq. LiOH 1.0 M(4.55 mL, 4.55 mmol)을 THF(20 mL) 중의 21.2(700 mg, 4.13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 그 후 H2O(20 mL)에 붓고 1.0 M HCl을 첨가하여 pH = 1까지 산성화하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 수집된 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 580 mg(3.74 mmol)의 중간체 21.3을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 72 %. MS-ESI(-) m/z: 154.5(M-H).
단계 3: (4R)-4- 벤질 -3-[(2E)-3-(1,3-티아졸-2-일) 프로프 -2- 엔오일 ]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온(21.4)
중간체 21.4를 CH2Cl2(15 mL) 중의 중간체 21.3(565 mg, 3.64 mmol), 중간체 7.2(568 mg, 3.30 mmol), DMAP(52 mg, 0.42 mmol), 및 DCC(0.90 g, 4.36 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 1의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제 후, 1.03 g(3.28 mmol)의 중간체 21.4를 수득하였다. 수율: 90 %. MS-ESI(+) m/z 315.5(M+H).
단계 4: (4R)- 벤질 -3-[( 3R,4R )1- 벤질 -4-(1,3-티아졸-2-일)- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온 (21.5)
부분입체 이성질체 21.5를 톨루엔(10 mL) 중의 중간체 21.4(1.00 g, 3.18 mmol), 중간체 1.2(0.89 mL, 3.49 mmol), 및 TFA(0.04 mL, 0.57 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 2의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/AcOEt, 80:20 ~ 30:70, v/v) 후, 제2 용리액은 부분입체 이성질체 21.5(0.74 g, 1.65 mmol)이다. 수율: 52 %. MS-ESI(+) m/z 448.6(M+H).
단계 5: tert -부틸 ( 3R,4R )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4--(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트(21.6)
중간체 21.6을 CH2Cl2(30 mL) 중의 중간체 21.5(700 mg, 1.56 mmol), DIPEA(0.29 mL, 3.91 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.41 mL, 3.91 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(30 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 탈벤질화 중간체를 CH2Cl2(20 mL) 중의 Boc2O(510 mg, 2.34 mmol) 및 DIPEA(0.82 mL, 4.68 mmol)와 반응시켰다. 조물질을 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 80:20 ~ 30:70, v/v)로 정제 후, 444 mg(0.97 mmol)의 중간체 21.6을 수득하였다. 수율: 62 %. MS-ESI(+) m/z 458.8(M+H).
단계 6: ( 3R,4R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(1,3-티아졸-2-일)- 피롤리딘 -3-카르복실산(21.7)
중간체 21.7을 THF(30 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 중간체 21.6(440 mg, 0.96 mmol), 4.0 M aq. LiOH(0.96 mL, 3.84 mol), 및 30 % aq. H2O2(0.44 mL, 14.10 mol)로부터 실시예 17의 단계 4에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 21.7을 무색 오일(263 mg, 0.88 mmol, 수율 92 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 297.6(M-H).
실시예 22: ( 3 S ,4 S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카르복실산(22.3)
Figure pct00243
단계 1: (4R)- 벤질 -3-[( 3S,4S )1- 벤질 -4-(1,3-티아졸-2-일)- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(22.1)
부분입체 이성질체 22.1을 톨루엔(10 mL) 중의 중간체 21.5(1.00 g, 3.18 mmol), 중간체 1.2(0.89 mL, 3.49 mmol), 및 TFA(0.04 mL, 0.57 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 2의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 80:20 ~ 60:40, v/v) 후, 제1 용리액은 부분입체 이성질체 22.1(0.51 g, 1.14 mmol)이다. 수율: 36 %. MS-ESI(+) m/z 448.7(M+H).
단계 2: tert -부틸 ( 3S,4S )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4--(1,3-티아졸-2-일)-피롤리딘-1-카르복실레이트(22.2)
중간체 22.2를 CH2Cl2(20 mL) 중의 중간체 22.1(0.51 g, 1.14 mmol), DIPEA(0.22 mL, 1.25 mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.30 mL, 2.87 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(20 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 탈벤질화 중간체를 CH2Cl2(20 mL) 중의 Boc2O(370 mg, 1.71 mmol) 및 DIPEA(0.59 mL, 3.42 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 80:20 ~ 50:50, v/v)로 정제하여 510 mg(1.11 mmol)의 중간체 22.2를 수득하였다. 수율: 98 %. MS-ESI(+) m/z 458.4(M+H).
단계 3: ( 3S,4S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4--(1,3-티아졸-2-일)- 피롤리딘 -3-카르복실산(22.3)
중간체 22.3을 THF(28 mL) 및 H2O(4.5 mL) 중의 중간체 22.2(506 mg, 1.10 mmol), 4.0 M aq. LiOH(1.10 mL, 4.42 mol), 및 30 % aq. H2O2(0.50 mL, 16.5 mol)로부터 실시예 17의 단계 4에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후 표제 중간체 22.3을 백색 분말로서 거의 정량적 수율(328 mg, 1.10 mmol)로 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 297.6(M-H).
실시예 23: ( 3 R ,4 S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3-카르복실산(23.5)
Figure pct00244
단계 1: (4R)-4- 벤질 -3-[(2E)-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로프 -2- 엔오일 ]-1,3- 옥사졸리딘 -2-온(23.5)
중간체 23.2를 CH2Cl2(15 mL) 중의 중간체 23.1(1.50 g, 9.03 mmol), 중간체 14.2(1.45 g, 8.18 mmol), DMAP(0.13 g, 1.07 mmol), 및 DCC(2.03 g, 9.84 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 1의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제 후, 2.45 g(7.53 mmol)의 중간체 23.2를 수득하였다. 수율: 92 %. MS-ESI(+) m/z 326.7(M+H).
단계 3: (4R)- 벤질 -3-[( 3R,4S )1- 벤질 -4-(4- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(23.3)
부분입체 이성질체 23.3을 톨루엔(15 mL) 중의 중간체 23.2(2.70 g, 8.30 mmol), 중간체 1.2(2.76 mL, 10.79 mmol), 및 TFA(0.63 mL, 0.83 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 2의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 90:10 ~ 50:50, v/v) 후, 제2 용리액은 부분입체 이성질체 23.3(1.48 g, 3.24 mmol)이다. 수율: 39 %. MS-ESI(+) m/z 459.4(M+H).
단계 4: tert -부틸 ( 3R,4S )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트(23.4)
중간체 23.4를 CH2Cl2(60 mL) 중의 중간체 23.3(1.36 g, 3.05 mmol), DIPEA(0.58 mL, 3.35 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.81 mL, 7.63 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(60 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 탈벤질화 중간체를 CH2Cl2(30 mL) 중의 Boc2O(0.99 g, 4.57 mmol) 및 DIPEA(1.59 mL, 9.15 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 90:10 ~ 60:40, v/v)로 정제하여 1.42 g의 중간체 23.4를 수득하였다. 수율: 정량적. MS-ESI(+) m/z 469.4(M+H).
단계 5: ( 3R,4S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3-카르복실산(23.5)
중간체 23.5를 THF(50 mL) 및 H2O(12 mL) 중의 중간체 23.4(1.40 g, 2.98 mmol), 4.0 M aq. LiOH(2.98 mL, 11.95 mol), 및 30 % aq. H2O2(4.56 mL, 44.70 mmol)로부터 실시예 17의 단계 4에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후 표제 중간체 23.5를 백색 분말(0.48 g, 1.55 mmol, 수율 53 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 308.5(M-H).
실시예 24: ( 3 S ,4 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3-카르복실산(24.3)
Figure pct00245
단계 1: (4R)- 벤질 -3-[( 3S,4R )1- 벤질 -4-(4- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(24.1)
부분입체 이성질체 24.1을 톨루엔(16 mL) 중의 중간체 23.1(2.70 g, 8.30 mmol), 중간체 1.2(2.76 mL, 10.79 mmol), 및 TFA(0.063 mL, 0.83 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 2의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 60:40 v/v PET/EtOAc) 후, 제1 용리액은 부분입체 이성질체 24.1이며 백색 고체(1.59 g, 3.48 mmol)로서 수득하였다. 수율: 42 %. MS-ESI(+) m/z 459.4(M+H).
단계 2: tert -부틸 ( 3S,4R )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4-(4-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트(24.2)
중간체 24.2를 CH2Cl2(60 mL) 중의 중간체 24.1(1.58 g, 3.44 mmol), DIPEA(0.66 mL, 3.78 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.97 mL, 8.61 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(60 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 탈벤질화 중간체를 CH2Cl2(60 mL) 중의 Boc2O(1.11 g, 5.10 mmol) 및 DIPEA(1.80 mL, 10.32 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30, v/v PET/EtOAc)로 정제하여, 1.60 g(3.43 mmol)의 중간체 24.2를 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 99 %. MS-ESI(+) m/z 469.3(M+H).
단계 3: ( 3S,4R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3-카르복실산(24.3)
중간체 24.3을 THF(50 mL) 및 H2O(12 mL) 중의 24.2(1.40 g, 2.98 mmol), 4.0 M aq. LiOH(3.0 mL, 11.95 mmol), 및 30 % aq. H2O2(4.56 mL, 44.7 mmol)로부터 실시예 17의 단계 4에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 24.3을 백색 분말(0.79 g, 2.56 mmol, 수율 86 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 308.6(M-H).
실시예 25: ( 3 R ,4 S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-피롤리딘-3-카르복실산(25.5)
Figure pct00246
단계 1: (4R)- 벤질 -3-[( 3R,4S )1- 벤질 -4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(25.2)
중간체 25.2를 CH2Cl2(20 mL) 중의 중간체 25.1(1.15 g, 5.32 mmol), 중간체 17.2(0.94 g, 5.32 mmol), DMAP(85 mg, 0.69 mmol), 및 DCC(1.32 g, 6.38 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 1의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 90:10 ~ 70:30, v/v) 후, 중간체 25.2를 거의 정량적 수율(2.00 g, 5.32 mmol)로 수득하였다. MS-ESI(+) m/z 376.5(M+H).
단계 2: (4R)- 벤질 -3-[( 3R,4S )1- 벤질 -4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(25.3)
부분입체 이성질체 25.3을 톨루엔(20 mL) 중의 중간체 25.2(2.00 g, 5.32 mmol), 중간체 1.2(1.63 mL, 6.38 mmol), 및 TFA(0.07 mL, 0.81 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 2의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 80:20 ~ 40:60, v/v) 후, 제2 용리액은 부분입체 이성질체 25.3(0.57 g, 1.12 mmol)이다. 수율: 21 %. MS-ESI(+) m/z 509.4(M+H).
단계 3: tert -부틸( 3R,4S )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트(25.4)
중간체 25.4를 CH2Cl2(30 mL) 중의 중간체 25.3(700 mg, 1.59 mmol), DIPEA(0.30 mL, 1.75 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.42 mL, 3.97 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(30 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 탈벤질화 중간체를 CH2Cl2(30 mL) 중의 Boc2O(0.52 g, 2.38 mmol) 및 DIPEA(0.83 mL, 4.37 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후 조 물질을 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 70:20 ~ 50:50, v/v)로 정제하여, 중간체 25.4를 거의 정량적 수율(820 mg, 1.58 mmol)로 수득하였다. MS-ESI(+) m/z 519.4(M+H).
단계 4: ( 3R,4S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )- 피롤리딘 -3-카르복실산(25.5)
중간체 25.5를 THF(50 mL) 및 H2O(12 mL) 중의 중간체 25.4(1.40 g, 2.70 mmol), 4.0 M aq. LiOH(2.7 mL, 10.79 mmol), 및 30 % aq. H2O2(4.13 mL, 40.50 mol)로부터 실시예 17의 단계 4에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 25.5를 백색 분말로서 81 % 수율(0.79 g, 2.19 mmol)로 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 358.6(M-H).
실시예 26: ( 3 S ,4 R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 트리플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3-카르복실산(26.3)
Figure pct00247
단계 1: (4R)- 벤질 -3-[( 3S,4R )1- 벤질 -4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )- 피롤리딘 -3-카르보닐]-옥사졸리딘-2-온(26.1)
부분입체 이성질체 26.1을 톨루엔(20 mL) 중의 중간체 25.2(2.00 g, 5.32 mmol), 중간체 1.2(1.63 mL, 6.38 mmol), 및 TFA(0.07 mL, 0.81 mmol)로부터 출발하여 실시예 17의 단계 2의 실험 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 80:20 ~ 40:60, v/v) 후, 제1 용리액은 부분입체 이성질체 26.1(0.89 g, 1.75 mmol)이다. 수율: 33 %. MS-ESI(+) m/z 509.4(M+H).
단계 2: tert -부틸 ( 3S,4R )-3-[(4R)- 벤질 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3-카르보닐]-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피롤리딘-1-카르복실레이트(26.2)
중간체 26.2를 CH2Cl2(40 mL) 중의 중간체 26.1(2.00 g, 3.93 mmol), DIPEA(0.75 mL, 4.32 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(1.06 mL, 9.83 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(30 mL)에서 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 탈벤질화 중간체를 CH2Cl2(40 mL) 중의 Boc2O(1.76 g, 7.86 mmol) 및 DIPEA(2.05 mL, 11.796 mmol)와 반응시켰다. 워크 업 후, 중간체 26.2의 조 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z 519.4(M+H).
단계 3: ( 3S,4R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4-(4- 트리플루오로메틸페닐 )- 피롤리딘 -3-카르복실산(26.3)
중간체 26.3을 THF(35 mL) 및 H2O(6 mL) 중의 중간체 26.2(이전 단계의 조 물질 3.93 mmol), 4.0 M aq. LiOH(3.9 mL, 15.72 mol), 및 30 % aq. H2O2(4.01 mL, 39.32 mol)로부터 실시예 17의 단계 4에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 표제 중간체 26.3을 백색 분말(1.09 g, 3.03 mmol, 6.1로부터 수율 77 %)로서 수득하였다. MS-ESI(-) m/z 358.6(M-H).
실시예 27: 5 - 이소티오시아네이토이소퀴놀린 (27.2)
Figure pct00248
1,1-티오카르보닐디이미다졸(3.78 g, 21.24 mmol)을 CH2Cl2(20 mL) 중의 중간체 27.1(2.04 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 r.t.에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc 85:15 ~ 60:40 v/v)로 정제하였다. 2.01 g의 표제 중간체 27.2를 수득하였다(76 %).
MS-ESI(+) m/z: 187.3(M+H).
실시예 28: 3 -(2- 브로모 -1,3-티아졸-4-일)피리딘(28.4)
Figure pct00249
단계 1: 2 - 브로모 -1-(피리딘-3-일) 에타논 히드로클로라이드 (28.2)
브롬(0.51 mL, 10.01 mmol)을 0℃에서 냉각된 AcOH(10 mL) 중의 33 % HBr 내의 중간체 28.1(1.10 g, 9.09 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그 후 혼합물을 천천히 70℃로 가온하고 1 h 동안 반응시켰다. r.t.로 냉각 후, 수득된 현탁액을 Et2O(50 mL)에 붓고, 고체를 진공하에 여과로 수집하여 2.47 g의 중간체 28.2(97 %)를 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 199.6(M+H), 201.6(M+H).
단계 2: 2 -옥소-2-(피리딘-3-일)에틸 티오시아네이트 (28.3)
Et3N(1.23 mL, 8.79 mmol)을 EtOH(40 mL) 중의 중간체 28.2(2.47 g, 8.79 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하여 용액을 수득하고, 그 후 티오시안산 칼륨(0.94 g, 9.671 mmol)을 첨가하고 혼합물을 85℃에서 1 h 동안 반응시켰다. r.t.로 냉각 후 이것을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)에 부은 후 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하여 1.53 g의 중간체 28.3을 수집하고 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS-ESI(+) m/z: 178.7(M+H).
단계 3: 3 -(2- 브로모 -1,3-티아졸-4-일)피리딘(28.4)
이전 단계(8.79 mmol)로부터의 조 물질을 AcOH(7.5 mL)에 용해시키고 50℃에서 16 h 동안 AcOH(15 mL) 중의 33 % HBr로 처리하였다. r.t.로 냉각 후 현탁액을 Et2O(50 mL)에 붓고 진공하에 여과하였다. 수집된 고체를 H2O(50 mL)에서 용해시키고 aq. NaHCO3 ss를 pH = 8.0까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 수집된 유기층을 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 98:2 ~ 93:7 v/v) 후, 1.09 g의 표제 중간체 28.4를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 51 %.
MS-ESI(+) m/z: 240.5(M+H), 242.5(M+H).
실시예 29: 2 - 브로모[1,3]티아졸로[4,5- c ]피리딘 (29.5)
Figure pct00250
단계 1: N-( [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-일)벤즈아미드(29.3)
중간체 29.1(500 mg, 3.89 mmol)을 N2 분위기하에 THF(15 mL) 중의 중간체 29.2(0.73 mL, 5.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이와 같이 하여 수득된 혼합물을 50℃에서 18 h 동안 자기 교반하에 반응시켰다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과, THF(3 mL)로 세척, 진공하에 오븐 건조로 건조하여 898 mg(3.52 mmol)의 원하는 중간체 29.3을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 90 %. MS-ESI(+) m/z: 256.0(M+H); MS-ESI(-) m/z: 253.9(M-H).
단계 2: [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2- 아민 (29.4)
98 % H2SO4 중의 중간체 29.3의 용액을 마그네틱 교반 하에 110℃까지 18 h 동안 가열하였다. 용액을 그 후 r.t.로 냉각시키고 천천히 0℃로 유지된 6M aq. NaOH(30 mL)에 부었다. 이와 같이 하여 수득된 고체를 여과로 제거하고 EtOAc(3 x 10 mL) 및 MeOH(3x5 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc/MeOH(8:2, v/v)로 추출하였다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켜 원하는 조 중간체 29.4를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z: 150.3(M+H).
단계 3: 2 - 브로모[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 (29.5)
NaNO2(122 mg, 1.76 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(209 mg, 1.17 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 중간체 29.4(이전 단계의 조 물질 1.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 r.t.에서 반응시켰다. 반응물을 H2O(15 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(25 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 99:1 ~ 96:4 v/v) 후, 80 mg(0.37 mmol)의 표제 중간체 29.5를 수득하였다. 수율: 32 %. MS-ESI(+) m/z: 214.9(M+H), 217.0(M+H).
실시예 30: 4 -(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2- 아민 (30.1)
Figure pct00251
티오우레아(247 mg, 3.24 mmol) 및 K2CO3(814 mg, 5.90 mmol)를 EtOH(15 mL) 중의 중간체 28.2(830 mg, 2.95 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이와 같이 하여 수득된 혼합물을 5 h 동안 환류하는 조건에서 반응시켰다. r.t.로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 ssNaHCO3(50 mL)로 용해시키고 r.t.에서 1 h 동안 계속 교반하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층은 그 후 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켜 표제 중간체 30.1(500 mg, 2.82 mmol)을 황색빛(yellowish) 고체로서 수득하였다. 수율: 96 %. MS-ESI(+) m/z: 176.6(M+H).
실시예 31: 3 -(3- 피리딜 )아닐린(31.3)
Figure pct00252
중간체 31.1(2.32 g, 18.89 mmol)을 N2 분위기하에 1,4-디옥산(75 mL) 및 H2O(25 mL)에 용해시키고, 그 후 K2CO3(8.02 g, 58.13 mmol), Pd(dppf)Cl2(532 mg, 0.73 mmol), 및 중간체 31.2(5.00 g, 14.53 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 h 동안 반응시켰다. 따라서, 1 M aq. NaOH(100 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 100 % CH2Cl2 ~ 95:5 v/v CH2Cl2/MeOH)로 정제 후 표제 중간체 31.3(2.02 g, 11.87 mmol)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 82 %. MS-ESI(+) m/z: 171.4(M+H).
실시예 32: 3 -(6- 플루오로피리딘 -3-일)아닐린(32.3)
Figure pct00253
DME(15 mL) 중의 중간체 32.2(0.38 mL, 3.65 mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4(42 mg, 0.036 mmol)를 10분 동안 교반 후 첨가하고, 중간체 32.1(500 mg, 3.65 mmol) 및 1.0 M aq. NaHCO3(11 mL, 11.00 mmol)를 그 후 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 환류하는 조건하에 3 h 동안 반응시켰다. 냉각 후 H2O(100 mL) 및 EtOAc를 첨가하고(50 mL), 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 증발 건조시켰다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 95/5 ~ 75/25, v/v) 후, 표제 중간체 32. 3(618 mg, 3.28 mmol)를 90 % 수율로 수득하였다. MS-ESI(+) m/z: 189.4(M+H).
실시예 33: 3 - 이소티오시아네이토티에노[2,3- c ]피리딘 (33.5)
Figure pct00254
단계 1: 에틸 3- 아미노티에노[2,3-c]피리딘 -2- 카르복실레이트 (33.3)
0℃로 냉각된 DMF(9 mL) 중의 중간체 33.1(1.5 g, 10.83 mmol)의 교반된 용액에, 중간체 33.2(1.19 mL, 10.83 mmol) 및 tBuOK(1.21g, 10.83 mmol)를 순차적으로 첨가하고 생성된 용액을 0℃에서 30 min 동안, 그 후 r.t.에서 16 h 동안 반응시켰다. 혼합물을 자기 교반하에 유지된 H2O(40 mL)에 천천히 붓고, 이와 같이하여 수득된 갈색빛 고체를 여과로 수집하고 추가의 공정에서 그대로 사용하였다.
MS-ESI(+) m/z: 220.8(M+H); MS-ESI(-) m/z: 222.9(M-H).
단계 2: 티에노[2,3-c]피리딘 -3- 아민 (33.4)
LiOH(216 mg, 9.00 mmol)를 EtOH(15 mL) 중의 33.3(이전 단계의 조 물질, 약 500 mg, 2.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 환류하에 교반하였다. 현탁액을 r.t.로 냉각 후 1 N aq. HCl(5.5 mL) 및 H2O(50 mL)를 첨가(pH ~ 6)하고, 이와 같이 하여 수득된 황색 침전물을 여과로 수집하였다. 생성된 고체를 85 % aq. H3PO4(3.6 mL)에 용해시키고 60℃에서 16 h 동안 교반하였다. 용액을 r.t.로 냉각하고 자기 교반하에 0℃에서 유지된 5 M aq. NaOH(18.6 mL) 용액에 천천히 부었다. 침전물은 여과하고 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 조 중간체 33.4를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS-ESI(+) m/z: 150.9(M+H); MS-ESI(-) m/z: 149.7(M-H)
단계 3: 3 - 이소티오시아네이토티에노[2,3-c]피리딘 (33.5)
중간체 33.5를 CH2Cl2(20 mL) 중의 중간체 33.4(이전 단계의 조 물질, 2.25 mmol) 및 TCDI(0.60 g, 3.37 mmol)로부터 실시예 27에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc) 후, 21.5g의 표제 중간체 33.5를 33.1로부터 27 % 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 193.4(M+H).
실시예 34: (2 E )-3-페닐- N -[3-(피리딘-3-일)페닐] 프로프 -2- 엔아미드 (34.1)
Figure pct00255
옥살릴 클로라이드(0.27 mL, 3.10 mmol)를 0-5℃에서 냉각된 CH2Cl2(10 mL) 및 DMF(2 방울) 중의 중간체 17.1(300 mg, 2.03 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 4 h 동안 반응시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 물질을 CH2Cl2(15 mL) 중에 용해시키고 생성된 용액을 중간체 31.3(390 mg, 2.23 mmol) 및 DIPEA(0.39 mL, 2.23 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 교반한 후, aq. 시트르산 0.5 M(3 x 20 mL), 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제 후, 표제 중간체 34.1을 74 % 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 301.4(M+H).
실시예 35: N - 메틸 -3-(피리딘-3-일)아닐린(35.2)
Figure pct00256
단계 1: 3 - 브로모 -N- 메틸아닐린 (35.1)
KOH(179 mg, 3.20 mmol) 및 MeI(0.18 mL, 2.91 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 중간체 31.1(0.32 mL, 2.91 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하고 자기 교반을 3일 동안 r.t.에서 계속 하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 8:2 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 표제 중간체 35.1(275 mg, 1.48 mmol)을 수득하였다. 수율: 91 %. MS-ESI(+) m/z: 185.9, 187.9(M+H).
단계 2: N- 메틸 -3-(피리딘-3-일)아닐린(35.2)
EtOH/톨루엔(1:1 v/v, 10 mL) 중의 중간체 35.1(270 mg, 1.45 mmol)의 탈기된 용액에 중간체 30.2(193 mg, 1.57 mmol) 및 H2O(4 mL) 중의 Na2CO3(900 mg, 8.49 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하고 혼합물을 80℃에서 21 h 동안 반응시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 6:4 v/v PET/EtOAc)로 정제 후 표제 중간체 35.2(156 mg, 0.85 mmol)를 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 59 %. MS-ESI(+) m/z: 185.0(M+H).
실시예 36: 3 -( 아제티딘 -3-일)피리딘(36.4)
Figure pct00257
단계 1: tert -부틸 3-(피리딘-3-일) 아제티딘 -1- 카르복실레이트 (36.3)
THF(9.7 mL, 12.61 mmol) 중의 iPrMgCl·LiCl 1.3 M을 N2 분위기하에 무수 THF(12 mL) 중의 중간체 36.2(2.00 g, 12.61 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 2 h 동안 교반하였다. 그 동안, 적하 깔대기가 장착된 제2의 3목 둥근 플라스크에서, THF(40 mL) 중의 중간체 36.1(1.09 mL, 6.29 mmol), 염화철(II)(80 mg, 0.63 mol) 및 테트라메틸에틸렌디아민(0.09 mL, 0.63 mmol)의 용액을 제조하고 0-5℃에서 냉각하였다. 제1 플라스크의 내용물을 그 후 5℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 제2 플라스크에 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 r.t.에서 3 h 동안 격렬하게 교반하고 그 후 진공하에 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(30 mL)로 잔류 고체를 세척하였다. 수집된 유기 액체 성분을 H2O(50 mL), 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 98:2 ~ 94:6, v/v) 후, 1.24 g의 중간체 36.3을 수득하였다.
수율: 42 %
MS-ESI(+) m/z: 235.2(M+H).
단계 2: 3 -( 아제티딘 -3-일)피리딘(36.4)
THF(20 mL) 중의 중간체 36.3(0.50 g, 2.13 mol)의 교반된 용액을 aq. HCl 37 %(0.61 mL, 8.52 mmol)로 40℃ 2 h 동안 처리하였다. 생성된 용액에 aq. NaHCO3 ss를 첨가하여 pH = 8.0으로 염기성화하고 휘발성 물질은 감압하에 제거하였다. 조 물질을 역상 플래시 크로마토그래피(정지상: RP-18, H2O/MeOH 80:20 ~ 25:75, v/v로 용리)로 정제하여, 표제 중간체 36.4를 백색 분말로서 77 % 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 176.2(M+H+ MeCN).
실시예 37: 3 -(피리딘-3- 일옥시 )아닐린(37.4)
Figure pct00258
단계 1: 3 -(3- 니트로페녹시 )피리딘(37.3)
K2CO3(1.96 g, 14.17 mmol) 및 중간체 37.2(0.76 mL, 7.09 mmol)를 N2 분위기하에 유지된 무수 DMF(10 mL) 중의 중간체 37.1(674 mg, 7.09 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하고, 130℃에서 48 h 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 H2O(150 mL)에 붓고 CH2Cl2(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(80 mL) 및 염수(500 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 1:1 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 원하는 중간체 37.3(805 mg, 3.72 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 53 %. MS-ESI(+) m/z: 217.0(M+H).
단계 2: 3 -(피리딘-3- 일옥시 )아닐린(37.4)
12 N HCl(3.08 mL, 37.00 mmol), 및 아연(726 mg, 11.10 mmol)을 MeOH(30 mL) 중의 중간체 37.3(800 mg, 3.70 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고 1 h 동안 r.t.에서 계속 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 액체 성분을 H2O(50 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 세척하였다. 수성층을 pH = 9까지 aq. ss NaHCO3로 처리하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 표제 중간체 37.4(579 mg, 3.11 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 84 %. MS-ESI(+) m/z: 187.1(M+H).
실시예 38: 3 -(피리딘-3- 일옥시 )아닐린(38.2)
Figure pct00259
중간체 38.2를 H2O(4 mL) 및 1,4-디옥산(12 mL) 중의 중간체 30.1(0.31 mL, 2.91 mmol), 중간체 38.1(468 mg, 3.78 mmol), K2CO3(1.60 g, 11.63 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(106 mg, 0.15 mmol)로부터 출발하여 실시예 100에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 80℃에서 4 h 동안 계속 교반하였다. 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 100 % CH2Cl2 ~ 95:5 v/v CH2Cl2/MeOH)로 정제 후, 표제 중간체 38.2(446 mg, 2.61 mmol)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 수율: 90 %. MS-ESI(+) m/z: 172.1(M+H).
실시예 39: N - 메틸이소퀴놀린 -5- 아민 (39.1)
Figure pct00260
Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(1.16 mL, 3.47 mmol)을 N2 분위기하에 유지된 THF(8 mL) 중의 중간체 27.1(500 mg, 3.47 mmol)의 용액에 적가하였다. 5분 후, MeI(195 mL, 3.12 mmol)를 적가하고 생성된 미세 현탁액을 r.t.에서 3 h 동안 반응시켰다. 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 0.5 M aq. 시트르산(30 mL), H2O(30 mL), 및 염수(30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 98:2 v/v ~ 94:6 v/v)로 정제 후 표제 중간체 39.1(265 mg, 1.66 mmol)을 수득하였다. 수율: 48 %. MS-ESI(+) m/z: 159.2(M+H).
실시예 40: 4 -(피리딘-3-일)아닐린(40.2)
Figure pct00261
K2CO3(3.24 g, 23.48 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(0.22 g, 0.29 mmol)를 1,4-디옥산(30 mL) 및 H2O(12 mL) 중의 중간체 40.1(1.00 g, 5.81 mmol) 및 중간체 30.2(0.94 g, 7.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃ 16 h 동안 반응시켰다. r.t.로 냉각 후 반응물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 진공하에 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 액체 성분을 수집하여, 2개의 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 99:1 ~ 95:5) 후, 0.70 g의 표제 중간체 40.2를 수득하였다. 수율: 71 %
MS-ESI(+) m/z: 171.3(M+H).
실시예 41: 1 - 메틸이소퀴놀린 -5- 아민 (41.3)
Figure pct00262
단계 1: 1 - 메틸 -5- 니트로이소퀴놀린 (41.2)
H2SO4 98 %(2 mL) 중의 KNO3(353 mg, 3.49 mmol)의 용액을 -15℃에서 냉각된 H2SO4 98 %(2 mL) 중의 중간체 41.1(500 mg, 3.49 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 r.t.에서 교반시키고 3 h 동안 반응시켰다. 그 후 혼합물을 5.0 M aq. NaOH(20 mL)에 조심스럽게 붓고 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하여 650 mg의 중간체 41.2를 담황색 분말로서 수득하였다. 수율: 정량적.
MS-ESI(+) m/z: 189.1(M+H).
단계 2: 1 - 메틸이소퀴놀린 -5- 아민 (41.3)
aq. 라니-니켈 현탁액(1.5 mL)을 MeOH(10 mL) 중의 중간체 41.2(650 mg, 3.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 35℃에서 가온하였다. 수소화붕소나트륨(262 mg, 6.91 mmol)을 그 후 적가하였다. 5 min 후 반응물은 진공하에 셀라이트 패드를 통해 여과하고 고체를 CH2Cl2(30 mL)로 세척하였다. 액체 성분을 감압하에 농축하고, 조 물질을 CH2Cl2(20 mL)에서 용해시킨 후 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하여 505 mg의 표제 중간체 41.3을 수득하였다. 수율: 92 %
MS-ESI(+) m/z: 159.3(M+H).
실시예 42: 1 - 클로로이소퀴놀린 -5- 아민 (42.3)
Figure pct00263
단계 1: 1 - 클로로 -5- 니트로이소퀴놀린 (42.2)
0℃로 냉각된 98 % H2SO4(2.3 mL) 중의 중간체 42.1(500 mg, 3.06 mmol)의 교반된 용액에 발연 HNO3(0.44 mL, 10.70 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 r.t.에서 3 h 동안 반응시켰다. 용액을 그 후 0℃로 냉각된 6 M aq. NaOH에 천천히 붓고, 이와 같이하여 수득된 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조시켰다. 생성물은 정제 없이 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z: 209.4(M+H).
단계 2: 1 - 클로로이소퀴놀린 -5- 아민 (42.3)
EtOH/H2O(3:1 v/v, 6 mL) 중의 중간체 42.2(200 mg, 0.96 mmol)의 교반된 현탁액에, 분말화된 철(289 mg, 5.18 mmol), 및 NH4Cl(31 mg, 0.58 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 반응시켰다. r.t.로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 98:2 ~ 90:10 v/v)를 수행하여, 표제 중간체 42.3(152 mg, 0.85 mmol)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 89 %. MS-ESI(+) m/z: 179.2(M+H).
실시예 43: 5 -아미노-2- 메틸이소퀴놀린 -1(2H)-온(43.3)
Figure pct00264
단계 1: 5 - 니트로이소퀴놀린 -1(2H)-온(43.1)
AcOH(10 mL) 중의 중간체 42.2(1.00 g, 4.79 mmol) 및 아세트산 암모늄(3.69 g, 47.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 반응물을 H2O/얼음(120 mL)에 부었다. 이와 같이 하여 수득된 황색 침전물을 진공하에 여과하고, 고체를 H2O(2x 10 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 감압하에 아세톤과 공동 증발시켜 0.61 g의 중간체 43.1을 수득하였다.
수율: 67 %
MS-ESI(-) m/z: 189.1(M-H).
단계 2: 2 - 메틸 -5- 니트로이소퀴놀린 -1(2H)-온(43.2)
중간체 43.1(500 mg, 2.63 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 광유 중의 NaH 60 %(420 mg, 10.517 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 5 min 후, 요오드화 메틸(0.21 mL, 3.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 2 h 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 수득된 현탁액을 EtOAc(50 mL)로 희석, 0.5 M 시트르산(30 mL), 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 98.5:1.5 ~ 94.6 v/v) 후, 520 mg의 중간체 43.2를 수득하였다.
수율: 97 %
MS-ESI(-) m/z: 203.3(M-H).
단계 3: 5 -아미노-2- 메틸이소퀴놀린 -1(2H)-온(43.3)
중간체 43.3을 중간체 48.2(570 mg, 2.79 mmol), aq. 라니-니켈 현탁액(2 mL), 및 수소화붕소나트륨(212 mg, 5.58 mmol)로부터 실시예 41의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후, 379 mg의 표제 중간체 43.3을 수득하였다.
수율: 78 %
MS-ESI(+) m/z: 175.2(M+H).
실시예 44: 이소퀴놀린-5- 일메틸 메탄술포네이트 (44.3)
Figure pct00265
단계 1: 이소퀴놀린-5- 일메탄올 (44.2)
0-5℃로 냉각된 MeOH(8 mL) 중의 중간체 44.1(300 mg, 1.91 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨(87 mg, 2.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 EtOAc(30 mL)에 붓고, 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하여 285 mg의 중간체 44.2를 수득하였다.
수율: 94 %
MS-ESI(+) m/z: 160.3(M+H).
단계 2: 이소퀴놀린-5- 일메틸 메탄술포네이트 (44.3)
메실 클로라이드(0.20 mL, 2.64 mmol) 및 Et3N(0.74 mL, 5.28 mmol)을 CH2Cl2(10 mL) 중의 중간체 44.2(280 mg, 1.76 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(15 mL)에 붓고, 2개의 상을 분리하였으며, 수성 상은 CH2Cl2(2 x 15 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH, 99:1 ~ 95:5, v/v) 후, 117 mg의 표제 중간체 44.3을 수득하였다.
수율: 28 %.
MS-ESI(+) m/z: 178.3(M+H-MsO+ MeCN).
실시예 45: N- 페닐벤젠 -1,3- 디아민 (45.5)
Figure pct00266
단계 1: 2 - 요오도시클로헥스 -2-엔-1-온(45.2)
THF/H2O(50 mL, 1:1 v/v) 중의 중간체 45.1(1.50 mL, 15.76 mmol), 요오드(6.00 g, 23.64 mmol), DMAP(1.92 g, 15.76 mmol), 및 K2CO3(2.61 g, 18.91 mmol)의 혼합물을 격렬하게 r.t.에서 45 min 동안 교반하였다. 수득된 검은 혼합물을 EtOAc(50 mL)에 붓고, aq. Na2S2O3 ss(2 x 50 mL), 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 98:2 ~ 90:10 v/v) 후, 0.59 g의 중간체 45.2를 수득하였다.
수율: 17 %.
단계 2: 3 -니트로-N- 페닐아닐린 (45.4)
pTSA(0.15 g, 0.80 mmol)를 EtOH(4 mL) 중의 중간체 45.2(0.59 g, 2.68 mmol) 및 중간체 45.3(0.37 g, 2.68 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 75℃에서 90 min 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc(25 mL)에 붓고, aq. NaHCO3 ss(20 mL), 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하여 145 mg의 중간체 45.4를 수득하였으며 이는 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
수율: 25 %.
MS-ESI(+) m/z: 215.4(M+H).
단계 3: N- 페닐벤젠 -1,3- 디아민 (45.5)
중간체 45.5를 중간체 45.4(491 mg, 2.29 mmol), aq. 라니-니켈 현탁액(1.03 mL), 및 수소화붕소나트륨(173 mg, 4.58 mmol)으로부터 실시예 41의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 9:1 ~ 1:1 v/v)로 정제 후 표제 중간체 45.5(350 mg, 1.90 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 83 %. MS-ESI(+) m/z: 185.1(M+H).
실시예 46: tert - 부틸(3-아미노페닐)페닐카르바메이트(46.2)
Figure pct00267
단계 1: tert - 부틸(3-니트로페닐)페닐카르바메이트(46.1)
DMAP(16 mg, 0.13 mmol), 및 DIPEA(0.23 mL, 1.31 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 중의 중간체 45.4(140 mg, 0.653 mmol), Boc2O(214 mg, 0.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 36 h 후 반응물을 H2O(10 mL)에 붓고, 2개의 상을 분리하며 수성 상을 CH2Cl2(2 x 5 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 aq. 시트르산 0.5 M(15 mL), 염수(15 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 90:10 ~ 60:40 v/v) 후, 210 mg의 중간체 46.1을 수득하였다.
수율: 99 %.
MS-ESI(+) m/z: 215.3(M+H-100).
단계 2: tert - 부틸(3-아미노페닐)페닐카르바메이트(46.2)
중간체 46.2를 MeOH(5 mL) 중의 중간체 46.1(210 mg, 0.66 mmol), aq. 라니-니켈 현탁액(0.3 mL), 및 수소화붕소나트륨(51 mg, 1.37 mmol)으로부터 실시예 41의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후 172 mg의 표제 중간체 46.2를 수득하였다.
수율: 91 %.
MS-ESI(+) m/z: 285.3(M+H), 185.3(M+H-100).
실시예 47: 3 -( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )아닐린(47.4)
Figure pct00268
단계 1: 4 -(3- 니트로페녹시 ) 테트라히드로 -2H-피란(47.3)
DMF(10 mL) 중의 중간체 47.1(1.00 mL, 9.39 mmol) 및 중간체 47.2(1.16 mL, 12.20 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5 h 동안 광유 중의 NaH 60 %(0.75 g, 18.78 mmol)로 처리하였다. r.t.로 냉각 후 반응물을 EtOAc(30 mL)에 붓고, H2O(30 mL), 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 90:10 ~ 65:35, v/v) 후, 545 mg의 중간체 47.3을 수득하였다. 수율: 26 %
MS-ESI(-) m/z: 222.1(M-H)
단계 2: 3 -( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )아닐린(47.4)
중간체 47.4를 MeOH(7 mL) 중의 중간체 47.3(540 mg, 2.42 mmol), aq. 라니-니켈 현탁액(0.5 mL), 및 수소화붕소나트륨(184 mg, 4.84 mmol)으로부터 실시예 41의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 후 332 mg의 표제 중간체 47.4를 수득하였다.
수율: 72 %.
MS-ESI(+) m/z: 285.3(M+H).
실시예 48: 3 -[4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]아닐린(48.3)
Figure pct00269
중간체 48.1(100 mg, 0.91 mmol), 중간체 48.2(150 mg, 0.91 mmol), 및 tBuOK(118 mg, DMSO(2 mL) 중 1.05 mmol의 교반된 용액을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 반응물을 EtOAc(15 mL)에 붓고, H2O(2 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 90:10 ~ 65:35 v/v) 후, 표제 중간체 48.3을 유리질 담황색 고체로서 77 % 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 254.1(M+H).
실시예 49: 3 -(4- 플루오로페녹시 )아닐린(49.2)
Figure pct00270
중간체 48.1(250 mg, 2.29 mmol), 중간체 49.1(0.22 mL, 1.91 mmol), Cu(I)I(18 mg, 0.09 mmol), K3PO4(767 mg, 3.82 mmol), 및 피콜린산(24 mg, 0.19 mmol)을 관에 넣고, 이를 N2(3 회)로 재충전하였다. 그 후 DMSO(5 mL)를 첨가하고, 관을 밀봉하며, 생성된 혼합물을 80℃에서 24 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 반응물을 EtOAc(25 mL)에 붓고, H2O(2 x 20 mL), 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 95:5 ~ 70:30, v/v) 후, 표제 중간체 49.2를 백색빛 고체로서 77 % 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 244.5(M+H+ MeCN).
실시예 50: 4 -(3- 아미노페녹시 )벤조니트릴(50.2)
Figure pct00271
N2 분위기하에 톨루엔(7 mL) 및 N-메틸-2-피롤리디논(14 mL) 중의 중간체 48.1(1.00 g, 9.16 mmol), 중간체 50.1(1.36 g, 9.16 mmol), 및 K2CO3(1.52 g, 10.99 mmol)의 혼합물을 160℃에서 3 h 동안 공비 조건하에서 반응시켰다. r.t.로 냉각 후, 반응물을 EtOAc(40 mL)에 붓고, H2O(2 x 30 mL), 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 95:5 ~ 70:30, v/v) 후, 표제 중간체 50.2를 담황색 고체로서 58 % 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 211.3(M+H).
실시예 51: 3 -(3- 메틸페녹시 )아닐린(51.4)
Figure pct00272
단계 1: 1 - 메틸 -3-(3- 니트로페녹시 )벤젠(51.3)
피리딘(7 mL) 중의 중간체 51.1(1.00 g, 3.40 mmol), 중간체 51.2(0.37 g, 3.40 mmol), 광유 중의 NaH 60 %(0.27 g, 6.80 mmol), 및 브롬화구리(I) 디메틸 술피드 착물(0.91 g, 4.42 mmol)의 혼합물을 115℃ 24 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 반응물을 EtOAc(25 mL) 및 3.0 M HCl(40 mL)에 부었다. 2상 혼합물을 진공하에 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 잔류 고체를 EtOAc(2 x 10 mL)로 세척하였다. 2개의 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 95:5 ~ 80:20, v/v) 후, 0.40 g의 중간체 51.3을 수득하였다.
수율: 51 %.
MS-ESI(-) m/z: 228.6(M+H).
단계 2: 3 -(3- 메틸페녹시 )아닐린(51.4)
중간체 51.3을 중간체 94.2(0.40 g, 21.74 mmol), aq. 라니-니켈 현탁액(0.5 mL), 및 수소화붕소나트륨(0.13 mg, 3.49 mmol)으로부터 실시예 41의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 90: 10 ~ 70:30, v/v) 후, 0.27 g의 표제 중간체 51.4를 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 77 %
MS-ESI(+) m/z: 200.3(M+H).
실시예 52: 3 -(피리딘-4- 일옥시 )아닐린(52.3)
Figure pct00273
단계 1: 4 -(3- 니트로페녹시 )피리딘(52.2)
DMF(7 mL) 중의 중간체 47.1(1.00 g, 7.09 mmol), 중간체 52.1(0.67 g, 7.09 mmol), 및 K2CO3(1.96 g, 14.17 mmol)의 혼합물을 125℃에서 18 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 반응물을 EtOAc(40 mL)에 붓고, H2O(2 x 30 mL), 염수(30 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 90:10 ~ 50:50, v/v) 후, 중간체 52.2를 황색 고체로서 22 % 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 217.3(M+H).
단계 2: 3 -(피리딘-4- 일옥시 )아닐린(52.3)
중간체 52.3을 EtOH/H2O(3:1 v/v, 25 mL) 중의 중간체 52.2(1.10 g, 5.09 mmol), 분말화된 철(1.53 g, 27.48 mmol), 및 NH4Cl(163 mg, 3.05 mmol)로부터 실시예 42의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 98:2 ~ 90:10 v/v) 후, 635 mg(3.41 mmol)의 표제 중간체 52.3을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 67 %
MS-ESI(+) m/z: 187.3(M+H)
실시예 53: 3 -(피리딘-2- 일옥시 )아닐린(53.3)
Figure pct00274
단계 1: 2 -(3- 니트로페녹시 )피리딘(53.2)
DMF(10 mL) 중의 중간체 47.1(1.00 g, 7.09 mmol), 중간체 53.1(0.81 g, 8.50 mmol), 및 K2CO3(1.96 g, 14.17 mmol)의 혼합물을 125℃에서 24 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후 반응물을 EtOAc(40 mL)에 붓고, H2O(40 mL), 및 염수(40 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH, 99:1 ~ 96:4, v/v) 후, 1.35 g의 중간체 53.2를 수득하였다.
수율: 87 %.
MS-ESI(+) m/z: 217.3(M+H).
단계 2: 3 -(피리딘-2- 일옥시 )아닐린(53.3)
중간체 53.3을 EtOH/H2O(3:1 v/v, 40 mL) 중의 중간체 53.2(1.35 g, 6.24 mmol), 분말화된 철(1.89 g, 33.84 mmol), 및 NH4Cl(203 mg, 3.80 mmol)로부터 실시예 41의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH, 98:2 ~ 90:10 v/v) 후, 628 mg(3.37 mmol)의 표제 중간체 53.3을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 54 %
MS-ESI(+) m/z: 187.3(M+H)
실시예 54: N-(피리딘-3-일)벤젠-1,3- 디아민 (54.3)
Figure pct00275
N2 분위기하에 놓여진 화염 건조된 밀폐된 관에, 중간체 54.1(1.05 g, 5.19 mmol), Pd2(dba)3(43 mg, 0.05 mmol), 잔트포스(136 mg, 0.23 mmol), 및 K2CO3(1.30 g, 9.43 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공하에 탈기하고 N2로 3회 재충전하였다. iPrOH(6 mL) 중의 중간체 54.2(0.44 g, 4.18 mmol)의 용액을 그 후 첨가하고, 관을 밀봉하며, 혼합물을 격렬하게 110℃에서 18 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 비스(피나콜레이토)디보론(3.59 g, 14.5 mmol) 및 tBuOK(0.85 g, 7.55 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 관을 밀봉하며 혼합물은 110℃에서 2 h 동안 교반하였다. r.t.로 냉각 후, 반응물을 EtOAc/H2O(50 mL, 2:1 v/v)에 붓고 2상 혼합물은 진공하에 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 잔류 고체를 EtOAc(2 x 15 mL)로 세척하였다. 액체 성분을 수집하고, 2개의 상을 분리하며 수성 상을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 99:1 ~ 93:7, v/v) 후, 0.34 g의 표제 중간체 54.3을 수득하였다.
수율: 38 %.
MS-ESI(-) m/z: 186.1(M+H).
실시예 55: N-(피리딘-3-일)벤젠-1,4- 디아민 (55.2)
Figure pct00276
중간체 55.2를 중간체 55.1(224 mg, 1.11 mmol), 중간체 54.2(95 mg, 1.01 mmol), Pd2(dba)3(9 mg, 0.01 mmol), 잔트포스(29 mg, 0.0.5 mmol), 및 K2CO3(279 mg, 2.02 mmol)로부터 실시예 54에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 제2 단계에서, 비스(피나콜레이토)디보론(1.024 g, 4.04 mmol) 및 tBuOK(226 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 99:1 ~ 93:7, v/v) 후, 145 mg의 표제 중간체 55.2를 수득하였다.
수율: 77 %.
MS-ESI(-) m/z: 186.1(M+H).
실시예 56: 1 - (이소퀴놀린-5-일)메탄아민(56.4)
Figure pct00277
단계 1: 2 ,2,2- 트리플루오로 -N-(이소퀴놀린-5- 일메틸 )아세트아미드(56.3)
중간체 56.2(1.43 g, 10.00 mmol)를 0-5℃로 냉각된 진한 H2SO4(50 mL) 중의 중간체 56.1(1.29 g, 10.00 mmol)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 0-5℃에서 15 min 동안 계속 교반한 후, 반응물을 r.t.까지 가온하고 16 h 동안 더 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 교반된 얼음(200 g)에 붓고, 그 후 암모니아 28 %(130 mL)를 염기성 pH가 도달할 때까지 적가하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하고, 수집된 유기층을 염수(40 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 90:10 ~ 40:60) 후, 0.68 g의 중간체 56.3을 수득하였다. 수율: 27 %
MS-ESI(+) m/z: 255.3(M+H).
단계 2: 1 - (이소퀴놀린-5-일)메탄아민(56.4)
수소화붕소나트륨(0.32 g, 8.40 mmol)을 MeOH(25 mL) 중의 중간체 56.3(0.65 g, 2.50 mmol)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 1 h 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 물질을 CH2Cl2(20 mL)에서 용해시켰다. 생성된 용액을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하여 표제 중간체 56.4를 무색 오일로서 거의 정량적 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 159.3(M+H).
실시예 57: 3 -[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]아닐린(57.2)
Figure pct00278
중간체 57.2를 DMSO(3 mL) 중의 중간체 48.1(200 mg, 1.16 mmol), 중간체 57.1(152 mg, 1.40 mmol), Cu(I)I(11 mg, 0.06 mmol), K3PO4(494 mg, 2.33 mmol), 및 피콜린산(14 mg, 0.12 mmol)으로부터 출발하여 실시예 49에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 95:5 ~ 70:30, v/v) 후, 표제 중간체 57.2(115 mg, 0.57 mmol)를 49 % 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 201.2(M+H).
실시예 58: 3 -{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 }아닐린(58.2)
Figure pct00279
무수 DMF(5 mL) 중의 중간체 48.1(300 mg, 2.75 mmol)의 용액을 헤드 스페이스의 배기로 탈기하고 N2(3회)로 재충전한 후, tBuOK(370 mg, 2.30 mmol)를 첨가하며 생성된 현탁액을 r.t.에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 58.1(621 mg, 2.75 mmol)를 그 후 첨가하고 혼합물은 105℃에서 18 h 동안 자기 교반하에 반응시켰다. 혼합물은 H2O(50 mL)에 붓고 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 100 % CH2Cl2 ~ 9:1 v/v CH2Cl2/MeOH)로 정제 후 표제 중간체 58.2(320 mg, 1.26 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 46 %. MS-ESI(+) m/z: 255.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 253.3(M-H).
실시예 59: 4 -(6- 플루오로피리딘 -3-일)아닐린(59.3)
Figure pct00280
중간체 59.3을 1,4-디옥산(14 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 중간체 59.1(500 mg, 2.28 mmol), 중간체 59.2(386 mg, 2.73 mmol), K2CO3(1.55 g, 11.28 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드(103 mg, 0.14 mmol)로부터 실시예 40에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제 후, 200 mg의 표제 중간체 59.3을 수득하였다.
수율: 38 %.
MS-ESI(+) m/z: 189.6(M+H).
실시예 60: trans -3-(4- 플루오로페녹시 ) 시클로부탄아민 히드로클로라이드(60.4)
Figure pct00281
단계 1: tert -부틸 [trans-3-(4- 플루오로페녹시 ) 시클로부틸 ] 카르바메이트 (60.3)
디에틸 아조디카르복실레이트(0.45 mL, 2.89 mmol) 및 중간체 60.2(325 mg, 2.89 mmol)를 N2 분위기하에 유지된 THF(20 mL) 중의 중간체 60.1(500 mg, 2.67 mmol) 및 트리페닐포스핀(760 mg, 2.89 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 0-5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 천천히 60℃까지 가열하고 16 h 동안 반응시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조 물질을 CH2Cl2(50 mL) 중에 용해, 2.0 M aq. NaOH(2 x 10 mL), 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc 95:5 ~ 50:50, v/v) 후, 220 mg의 중간체 60.3을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 29 %.
MS-ESI(-) m/z: 280.4(M-H).
단계 2: trans-3-(4- 플루오로페녹시 ) 시클로부탄아민 히드로클로라이드 (60.4)
EtOAc 내의 0.9 M HCl(3.15 mL, 2.84 mmol) 중의 중간체 60.3(200 mg, 0.71 mmol)의 용액을 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 153 mg의 표제 중간체 60.4를 수득하였다.
수율: 99 %.
MS-ESI(+) m/z: 182.3(M+H).
실시예 61: trans -3-(4- 메틸페녹시 ) 시클로부탄아민 히드로클로라이드 (61.3)
Figure pct00282
단계 1: tert -부틸 [trans-3-(4-메틸페녹시)시클로부틸]카르바메이트 (61.2)
중간체 61.2를 THF(15 mL) 중의 중간체 60.1(400 mg, 2.13 mmol), 트리페닐포스핀(616 mg, 2.34 mmol), DIAD(0.46 mL, 2.34 mmol), 및 중간체 61.1(253 mg, 2.34 mmol)로부터 실시예 60의 단계 1에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(/EtOAc 95:5 ~ 70:00, v/v) 후, 250 mg의 중간체 61.2를 수득하였다.
수율: 42 %.
MS-ESI(-) m/z: 276.3(M+H).
단계 2: trans-3-(4- 메틸페녹시 ) 시클로부탄아민 히드로클로라이드 (61.3)
중간체 61.3을 중간체 61.2(250 mg, 0.90 mmol) 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl(4.00 mL, 6.80 mmol)로부터 실시예 60의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 184 mg의 표제 중간체 61.3을 수득하였다.
수율: 96 %.
MS-ESI(-) m/z: 178.3(M+H).
실시예 62: trans -3-(피리딘-3- 일옥시)시클로부탄아민 디히드로클로라이드 (62.3)
Figure pct00283
단계 1: tert - 부틸[trans-3-(피리딘-3-일옥시)시클로부틸 ] 카르바메이트 (62.2)
중간체 62.2를 THF(14 mL) 중의 중간체 60.1(350 mg, 1.87 mmol), 트리페닐포스핀(539 mg, 2.05 mmol), DIAD(0.40 mL, 2.05 mmol) 및 중간체 62.1(195 mg, 2.05 mmol)로부터 실시예 60의 단계 1에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 99:1 ~ 93:7, v/v) 후, 260 mg의 중간체 62.2를 수득하였다.
수율: 52 %.
MS-ESI(+) m/z: 265.3(M+H).
단계 2: trans-3-(피리딘-3- 일옥시 ) 시클로부탄아민 디히드로클로라이드 (62.3)
중간체 62.3을 중간체 62.2(250 mg, 0.95 mmol) 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl(4.22 mL, 3.80 mmol)로부터 실시예 60의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 204 mg의 표제 중간체 62.3을 수득하였다.
수율: 81 %.
MS-ESI(+) m/z: 165.3(M+H).
실시예 63: trans -3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부탄아민 디히드로클로라이드 (63.3)
Figure pct00284
단계 1: tert -부틸{trans-3-[(6-메틸피리딘-3-일)옥시]시클로부틸}카르바메이트(63.2)
중간체 63.2를 THF(14 mL) 중의 중간체 60.1(350 mg, 1.87 mmol), 트리페닐포스핀(580 mg, 2.24 mmol), DIAD(0.44 mL, 2.24 mmol), 및 63.1(244 mg, 2.24 mmol)로부터 실시예 60의 단계 1에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH 99:1 ~ 93:7, v/v) 후, 362 mg의 중간체 63.2를 수득하였다.
수율: 69 %.
MS-ESI(+) m/z: 279.4(M+H).
단계 2: trans-3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부탄아민 디히드로클로라이드 (63.3)
중간체 63.2(350 mg, 1.26 mmol)를 r.t.에서 16 h 동안 및 그 후 50℃에서 2 h 동안 EtOAc 중의 0.9 M HCl(45.6 mL, 5.04 mmol)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 수집된 백색 분말을 Et2O(2 x 5 mL)로 세척 및 진공하에 건조하여 표제 중간체 63.3을 거의 정량적 수율로 수득하였다.
MS-ESI(+) m/z: 179.4(M+H).
실시예 64: trans -3-[(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부탄아민 디히드로클로라이드 (64.3)
Figure pct00285
단계 1: tert -부틸 {trans-3- [(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부틸 } 카르바메이트 (64.2)
중간체 64.2를 THF(15 mL) 중의 중간체 60.1(350 mg, 1.87 mmol), 트리페닐포스핀(539 mg, 2.05 mmol), DIAD(0.40 mL, 2.05 mmol), 및 중간체 64.1(232 mg, 2.05 mmol)로부터 실시예 60의 단계 1에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. 워크 업 및 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH, 99:1 ~ 95:5, v/v) 후, 600 mg의 조 중간체 64.2를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: trans-3-[(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부탄아민 디히드로클로라이드 (64.3)
중간체 64.3을 실시예 60의 단계 2에서 보고된 절차에 따라 합성하였다. Et2O로 세척 및 진공하에 잔류 휘발성 물질의 제거 후, 210 mg의 표제 중간체 64.3 을 수득하였다.
수율: 중간체 10.1로부터 23 %.
MS-ESI(+) m/z: 182.3(M+H).
표제 화합물의 예시
실시예 64: N-(이소퀴놀린-5-일)-4-페닐-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 카르복사미드 (화합물 I-1)
Figure pct00286
단계 1: tert -부틸 3-(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 )-4-페닐-2,5- 디히드로 -1H-피롤-1-카르복실레이트(64.1)
DIPEA(270 μL, 1.55 mmol) 및 HATU(236 mg, 0.62 mmol)를 N2 분위기하에 THF(3 mL) 중의 중간체 1.6(150 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 미세 현탁액을 r.t.에서 45 min 동안 교반하였다. 제2 플라스크에서, 중간체 27.1(112 mg, 0.78 mmol)을 N2 분위기하에 THF(3 mL)에서 용해시키고, Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.52 mL, 1.55 mmol)을 그 후 신속하게 적가하였다. 생성된 호박색(yellow orange) 현탁액을 15 min 동안 교반한 후 이 용액에 제1 플라스크에서 나오는 혼합물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 r.t.에서 4 h 동안 교반하였다. 조 물질을 EtOAc(10 mL)에 붓고, H2O(10 mL), 0.5 M 수성 시트르산(10 mL), 염수(10 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1 ~ 95:5 v/v)로 정제하였다. 중간체 64.1(79 mg, 0.19 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 24 %. MS-ESI(+) m/z: 416.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 414.6(M-H).
단계 2: N-(이소퀴놀린-5-일)-4-페닐-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 카르복사미드 (화합물 I-1)
중간체 64.1(79 mg, 0.19 mmol)을 1,4-디옥산(2.5 mL)에 용해시키고 1,4-디옥산(0.47 mL, 1.90 mmol) 중의 4.0 M HCl로 24 h 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거한 후, 조 물질을 H2O(5 mL)에서 용해 및 Et2O(2 x 5 mL)로 세척하였다. 수성 상은 aq. NaHCO3 ss 를 첨가하여 염기성화하고 DCM/MeOH(9:1 v/v, 3 x 10 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(15 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 표제 화합물 I-1(36 mg, 0.11 mmol)을 담황색 분말로서 수득하였다. 수율: 58 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.20-3.55(m, 4H), 7.30-7.50(m, 6H), 7.69(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91-7.97(m, 2H), 8.38(d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.28(s, 1H), 10.12(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 316.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 314.5(M-H).
실시예 65: (±)-trans - O -(4- 페닐피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5- 일카르바모티오에이트 (화합물 I-2)
Figure pct00287
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-[(이소퀴놀린-5- 일카르바모티오일 )옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트(65.1)
THF(4 mL) 중의 NaH(광유 중 60 %)(22 mg, 0.54 mmol)를 N2 분위기하에 무수 THF(2 mL) 중의 중간체 2.2(141 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 30 min 동안 반응시켰다. 무수 THF(2 mL) 중의 중간체 27.2(100 mg, 0.54 mmol)의 용액을 그 후 첨가하고 혼합물은 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 그 후 혼합물 H2O(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 조 중간체 65.1을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z: 450.2(M+H).
단계 2: (±)-trans-O-(4- 페닐피롤리딘 -3-일) 이소퀴놀린-5- 일카르바모티오에이트 (화합물 I-2)
중간체 65.1(이전 단계로부터의 조 물질, 0.54 mmol)을 THF(10 mL) 및 MeOH(1 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 37 % aq. HCl(233 μL, 2.685 mmol)로 55℃에서 6 h 동안 처리하였다. r.t.로 냉각 후, 이와 같이 수득된 유백색 용액을 H2O(20 mL)에 붓고 Et2O(2 x 15 mL)로 세척하였다. 수성 층은 aq. NaHCO3 ss를 첨가하여 염기성화하고 DCM/MeOH(9:1 v/v, 3 x 15 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하였다. 조 물질은 역상 플래시 크로마토그래피(H2O/MeCN 70:30 ~ 0:100 v/v)로 정제하였다. 표제 화합물 I- 2(71 mg, 0.20 mmol)을 황색 분말로서 수득하였다. 수율: 38 %. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.84-3.63(m, 5H, 2개의 회전 이성질체), 5.81-5.85(m, 1H, 2개의 회전 이성질체), 7.01-7.35(m, 6H), 7.65-8.08(m, 5H), 8.42-8.50(m, 1H, 2개의 회전 이성질체), 9.23 + 9.28(s + s, 1H, 2개의 회전 이성질체). UHPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 349.9(M+H); MS-ESI(-) m/z: 347.8(M-H).
실시예 66: (±)-cis - O -(4- 페닐피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5- 일카르바모티오에이트 (화합물 I-3)
Figure pct00288
단계 1: tert -부틸 (±)-cis-4-페닐-3-[(이소퀴놀린-5- 일카르바모티오일 ) 옥시 ]피롤리딘-1-카르복실레이트(66.1)
NaH(광유 중 60 %)(22 mg, 0.54 mmol)를 N2 분위기하에 무수 THF(2 mL) 중의 중간체 3.3(141 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 30 min 동안 반응시켰다. 그 후 무수 THF(2 mL) 중의 중간체 27.2(100 mg, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 조 중간체 66.1은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z: 450.2(M+H).
단계 2:( ±)-cis-O-(4- 페닐피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5- 일카르바모티오에이트 (화합물 I-3)
화합물 I-3을 THF(10 mL) 및 MeOH(1mL) 중의 37 % aq. HCl(233 μL, 2.685 mmol)과 반응시킨 중간체 66.1(이전 단계의 조 물질 0.54 mmol)로부터 합성하였다. 표제 화합물 I-3(17 mg, 0.05 mmol)은 역상 크로마토그래피 정제 후 옅은 주황색 분말로서 수득하였다. 수율: 9 %. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 3.01-3.77(m, 5H, 2개의 회전 이성질체), 5.95-5.99 + 6.28-6.32(m + m, 1H, 2개의 회전 이성질체), 6.68-7.63(m, 10H, 2개의 회전 이성질체), 8.03-8.07(m, 1H, 2개의 회전 이성질체), 8.33-8.40(m, 1H, 2개의 회전 이성질체), 9.23-9.28(m, 1H, 2개의 회전 이성질체). UHPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 349.9(M+H); MS-ESI(-) m/z: 347.7(M-H).
실시예 67: (±)-trans -4- 페닐피롤리딘 -3-일 이소퀴놀린-5- 일카르바메이트 (화합물 I-4)
Figure pct00289
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-[(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 ) 옥시 ]피롤리딘-1-카르복실레이트(67.1)
H2O2(H2O 중 30 % w/w)(995 μL, 9.74 mmol)를 0-5℃로 냉각된 10 % aq. NaOH(3 mL) 중의 65.1(100 mg, 0.22 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고, 생성된 현탁액은 점차적으로 r.t로 가온한 후 r.t.에서 16 h 동안 반응시켰다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석 및 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제하였다. 중간체 67.1(90 mg, 0.21 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 94 %. MS-ESI(+) m/z: 433.7(M+H); MS-ESI(-) m/z: 431.7(M-H).
단계 2: (±)-trans-4- 페닐피롤리딘 -3-일 이소퀴놀린-5- 일카르바메이트 (화합물 I-4)
화합물 I-4는 아세톤(4 mL) 중의 37 % aq. HCl(173 μL, 2.08 mmol)과 반응시켜 중간체 67.1(90 mg, 0.21 mmol)로부터 출발하여 합성하였다. 표제 화합물 I-4 (47 mg, 0.14 mmol)는 조 물질의 플래시 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 85:15 v/v DCM/MeOH) 후 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 67 %. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 3.06-3.09(m, 1H), 3.23-3.28(m, 1H), 3.44-3.56(m, 3H), 5.29-5.30(m, 1H), 7.25-7.37(m, 5H), 7.68(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.45(d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.24(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 334.3(M+H).
실시예 68: (±)-trans -3-{2-[(4- 페닐피롤리딘 -3-일) 옥시 ]-1,3-티아졸-4-일}피리딘(화합물 I-5)
Figure pct00290
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-3-페닐-4-{[4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복실레이트(68.1)
중간체 2.2(109 mg, 0.41 mmol)를 N2 분위기하에 무수 THF(5 mL) 중의 NaH(광유 중 60 %)(36 mg, 0.91 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 15 min 동안 반응시켰다. 그 후 무수 THF(5 mL) 중의 중간체 30.1(100 mg, 0.41 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 60℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제하였다. 중간체 68.1(140 mg, 0.33 mmol)를 갈색빛 분말로서 수득하였다. 수율: 80 %. MS-ESI(+) m/z: 424.3(M+H).
단계 2: (±)-trans-3-{2-[(4- 페닐피롤리딘 -3-일) 옥시 ]-1,3-티아졸-4-일}피리딘(화합물 I-5)
화합물 I-5를 아세톤(4 mL) 중의 37 % aq. HCl(354 μL, 4.25 mmol)과 반응된 중간체 68.1(140 mg, 0.33 mmol)로부터 출발하여 실시예 67의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-5(38 mg, 0.12 mmol)는 조 물질의 플래시 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 85:15 v/v DCM/MeOH) 후 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 36 %. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.05-3.10(m, 1H), 3.46-3.48(m, 2H), 3.55-3.59(m, 1H), 3.67-3.72(m, 1H), 5.50-5.51(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.25-7.39(m, 6H), 7.91(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.51(t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.94(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 324.2(M+H).
실시예 69: (±)-trans -1-이소퀴놀린-5-일-3- (1-벤질-4-페닐피롤리딘-3-일)티오우레아 (화합물 I-6)
Figure pct00291
MeCN(10 mL) 중의 중간체 4.3(280 mg, 1.11 mmol) 및 중간체 27.2(206 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 r.t.에서 3 h 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 진공하에 여과하고, 차가운 MeCN으로 고체를 세척하였다. 표제 화합물 I-6(375 mg, 0.86 mmol)을 45℃에서 18 h 동안 감압하에 건조보존(desiccation) 후 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 77 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.47-2.52(m, 2H), 2.90-2.94(m, 1H), 2.96-3.00(m, 1H), 3.20-3.29(m, 1H), 3.49(d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.58(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.72-4.78(m, 1H), 7.16-7.30(m, 10H), 7.54-7.59(m, 2H), 7.67-7.70(m, 1H), 7.90(d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.11(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37(d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 9.55(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 439.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 437.3(M-H).
실시예 70: (±)-trans -1-이소퀴놀린-5-일-3- (4-페닐피롤리딘-3-일)티오우레아 (화합물 I-7)
Figure pct00292
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-3-페닐-4-[(이소퀴놀린-5- 일카르바모티오일 )아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(70.1)
중간체 70.1을 MeCN(6 mL) 중의 중간체 27.2(174 mg, 0.66 mmol)와 반응된 중간체 5.3(174 mg, 0.66 mmol)로부터 출발하여 실시예 69에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 70.1(132 mg, 0.29 mmol)을 플래시 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH) 후 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 44 %. MS-ESI(+) m/z: 447.7(M+H); MS-ESI(-) m/z: 449.6(M-H).
단계 2: (±)-trans-1-이소퀴놀린-5-일-3-(4- 페닐피롤리딘 -3-일) 티오우레아 (화합물 I-7)
화합물 I-7을 아세톤/H2O(3:1 v/v, 3 mL) 중의 37 % aq. HCl(74 μL, 0.89 mmol)와 반응하는 중간체 70.1(40 mg, 0.09 mmol)로부터 출발하여 합성하였다. 표제 화합물 I-7(14 mg, 0.04 mmol)을 조 물질의 플래시 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 85:15 v/v DCM/MeOH) 후 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 44 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.28-3.3.30(m, 1H), 3.52-3.59(m, 1H), 3.64-3.88(m, 3H), 4.82-4.85(m, 1H), 7.23(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37-7.48(m, 2H), 7.54-7.65(m, 2H), 7.77-7.97(m, 3H), 8.35-8.44(m, 1H), 9.25(s, 1H), 10.62(brs, 1H), 12.12(brs, 1H). UHPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(-) m/z: 449.8(M-H); MS-ESI(+) m/z: 347.6(M+H).
실시예 71: (±)-trans - N -(4- 페닐피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-술폰아미드 (화합물 I-8)
Figure pct00293
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-[(이소퀴놀린-5- 일술포닐 )아미노] 피롤리딘 -1-카르복실레이트(71.2)
Et3N(161 μL, 1.14 mmol) 및 중간체 71.1(101 mg, 0.38 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 중간체 5.3(100 mg, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)에 붓고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2 ~ 90:10 v/v)로 정제하여 중간체 71.2(44 mg, 0.10 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 26 %. MS-ESI(+) m/z: 455.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 452.4(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-(4- 페닐피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-술폰아미드(화합물 I-8)
중간체 71.2(44 mg, 0.09 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL) 및 H2O(0.5 mL)에 용해시킨 후 24 h 동안 1,4-디옥산(170 μL, 0.68 mmol) 중의 4.0 M HCl로 처리하였다. 혼합물을 초기 부피의 1/4까지 감압하에 농축하고 그 후 H2O(10 mL)로 희석하였다. 수성 상을 Et2O(2 x 10 mL), EtOAc(2 x 10 mL), 및 DCM(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 산성 수성 상은 aq. NaHCO3 ss를 첨가하여 염기성화하고 DCM/MeOH(8:2 v/v, 3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하였다. 표제 화합물 I-8(18 mg, 0.05 mmol)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 56 %. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.74-2.83(m, 2H), 2.89-2.95(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H), 3.68-3.72(m, 1H), 4.11-4.15(m, 1H), 6.70-6.77(m, 4H), 6.81-6.85(m, 1H), 7.65(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.22 Hz, 1H), 8.27-8.31(m, 2H), 8.48(d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.24(s, 1H). UHPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 354.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 352.4(M-H).
실시예 72: (±)-trans - N -(4- 페닐피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5- 카르복사미드 (화합물 I-9)
Figure pct00294
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-[(이소퀴놀린-5- 일카르보닐 )아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(72.2)
0℃로 냉각된 DCM(5 mL) 중의 중간체 72.1(99 mg, 0.57 mmol)의 교반된 용액에 HOBt(77 mg, 0.57 mmol), EDC(109 mg, 0.57 mmol), 및 Et3N(107 μL, 0.76 mmol)을 첨가하고 혼합물은 45 min 동안 교반하였다. 그 후 DCM(5 mL) 중의 중간체 5.3(100 mg, 0.38 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 r.t.에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5 M aq. 시트르산(3 x 10 mL), H2O(10 mL), aq. NaHCO3 ss(10 mL), 염수(10 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 98:2 ~ 90:10 v/v)로 정제하여 중간체 72.2(98 mg, 0.23 mmol)를 수득하였다. 수율: 61 %. MS-ESI(+) m/z: 418.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.6(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-(4- 페닐피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5- 카르복사미드 (화합물 I-9)
화합물 I-9를 1,4-디옥산(0.41 mL, 1.64 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(3 mL) 중의 중간체 72.2(98 mg, 0.23 mmol)로부터 출발하여 합성하였다. 워크 업 후, 표제 화합물 I- 9(58 mg, 0.18 mmol)을 주황색 분말로서 수득하였다. 수율: 78 %. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.94-2.99(m, 1H), 3.06-3.11(m, 1H), 3.32-3.36(m, 1H), 3.44-3.57(m, 3H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.37-7.44(m, 4H), 7.71(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39(d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.27(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.4(M-H).
실시예 73: (±)-trans - N - [4-페닐피롤리딘-3-일][1,3]티아졸로[4,5- c ]피리딘 -2-아민 히드로클로라이드 (I-10)
Figure pct00295
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-( [1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2- 일아미노 )피롤리딘-1-카르복실레이트(73.1)
DIPEA(44 μL, 0.25 mmol), 및 중간체 29.5(27 mg, 0.13 mmol)를 N2 분위기하에 DMA(0.5 mL) 중의 중간체 5.3(40 mg, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2일 동안 반응시켰다. 혼합물을 H2O(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 중간체 73.1(36 mg, 0.09 mmol)를 수득하였다. 수율: 69 %. MS-ESI(+) m/z: 397.2(M+H); MS-ESI(-) m/z: 395.1(M-H).
단계 2: (±)-trans-N- [4-페닐피롤리딘-3-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 -2-아민 히드로클로라이드 (I-10)
무수 1,4-디옥산(0.5 mL) 중의 중간체 73.1(36 mg, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(227 μL, 0.90 mmol) 중의 4.0M HCl을 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 제거하며, 잔류물은 Et2O(2 x 1 mL)로 세척하였다. 원심분리 및 건조 오븐 내에서 건조보존 후, 표제 화합물 I-10(15 mg, 0.05 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 56 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.16-3.27(m, 1H), 3.36-3.42(m, 1H), 3.60-3.78(m, 3H), 3.95-4.01(m, 1H), 7.26-7.50(m, 6H), 8.80(brs, 2H), 9.85-10.09(m, 2H). UHPLC 순도: 90-95 %. MS-ESI(+) m/z: 295.2(M+H); MS-ESI(-) m/z: 297.2(M-H).
실시예 74: (±)-trans -4-페닐- N -[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 (화합물 I-11)
Figure pct00296
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-{[3-(피리딘-3-일)페닐] 카르바모일 }피롤리딘-1-카르복실레이트(74.1)
DCM(15 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol)의 용액에 DIPEA(0.13 mL, 0.77 mmol), EDC(148 mg, 0.62 mmol), 및 HOBt(104 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. r.t.에서 15 min 동안 계속 교반한 후, 중간체 30.3(105 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 그 후 r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 물(30 mL)에 붓고 0.5 M 시트르산 용액으로 세척하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 0 % ~ 4 %)로 정제하여 중간체 74.1(90 mg, 0.2 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 40 %.
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 (I-11)
1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 74.1(86 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1,4-디옥산(0.5 mL, 1.93 mmol) 중의 4M HCl 용액을 첨가하였다. rt에서 16 h 동안 계속 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 H2O(30 mL)로 용해시키고 pH는 NaHCO3(ss)로 염기성화 하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하여 표제 화합물 I-11(30 mg, 0.08 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 40 %. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.04-3.06(m, 2H), 3.04(m, 1H), 3.53-3.68(m, 3H), 7.29-7.45(m, 10H), 7.77(s, 1H); 7.86(d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 8.55(d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.8(s, 1H). HPLC 순도: 99.9 %. MS-ESI(+) m/z: 344.1(M+H);
실시예 75: (±)-trans - N -(이소퀴놀린-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미 드 디히드로클로라이드(화합물 I-12)
Figure pct00297
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-(이소퀴놀린-1- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(75.2)
중간체 75.2를 THF(2 mL + 2 mL) 중의 HATU(93 mg, 0.28 mmol), DIPEA(126 μL, 0.72 mmol), 중간체 50.1(52 mg, 0.361 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(241 μL, 0.36 mmol)과 반응된 중간체 6.5(70 mg, 0.20 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1의 절차에 따라 합성하였다. 중간체 75.2(40 mg, 0.10 mmol)는 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 40 %. MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-(이소퀴놀린-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-12)
화합물 I-12는 1,4-디옥산(0.9 mL) 중의 중간체 75.2(40 mg, 0.10 mmol)와 1,4-디옥산(0.24 mL, 0.96 mmol) 중의 4.0 M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I- 12(40 mg, 0.10 mmol)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24-3.30(m, 1H), 3.33-3.42(m, 1H), 3.56-3.67(m, 2H), 3.68-3.85(m, 2H), 7.25-7.32(m, 4H), 7.38(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.83-7.86(m, 2H), 7.91-7.94(m, 1H), 8.34(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.60(brs, 1H), 9.92(brs, 1H), 10.81(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5(M-H).
실시예 76: (±)-trans - N -( 비페닐 -3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 (화합물 I-13)
Figure pct00298
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-[(비페닐-3-일) 카르바모일 ] 피롤리딘 -1-카르복실레이트(76.2)
DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol) 및 HATU(235 mg, 0.62 mmol)를 THF(5 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.t.에서 1 h 동안 계속 교반하였다. 별개의 플라스크에서, Et2O 중의 3.0M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol) 용액을 THF(5 mL) 중의 중간체 76.1(129.4 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 제1 용액은 캐뉼라를 통해 제2 용액에 첨가하고 r.t.에서 추가로 4 h 동안 계속 교반하였다. 반응물은 물(20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제하였다. 중간체 76.2(120 mg, 0.27 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 53 %.
단계 2: (±)-trans-N-(비페닐-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 (화합물 I-13)
중간체 76.2(120 mg, 0.27 mmol)를 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시킨 후 1,4-디옥산(0.67 mL, 2.71 mmol) 중의 4M HCl 용액을 첨가하고 r.t.에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 H2O에 용해시키고 pH는 NaHCO3(ss)로 염기성화 하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 그 후 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 역상 플래시 크로마토그래피 정제(H2O/MeCN 100 ~ 20:80, v/v)로 표제 화합물 I-13(30 mg, 0.087 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 32 %. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.58(brs, 2H), 2.98-3.02(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.54-3.61(m, 3H), 7.27-7.38(m, 8H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.57(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.72(s, 1H). UHPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 343.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 341.3(M-H).
실시예 77: (±)-trans - N -(이소퀴놀린-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미 드 디히드로클로라이드(화합물 I-14)
Figure pct00299
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(77.2)
화합물 77.2를 THF(2 mL + 2 mL) 중의 HATU(110 mg, 0.29mmol), DIPEA(126 μL, 0.72 mmol), 중간체 77.1(52 mg, 0.36 mmol), 및 Et2O 중의 3.0M EtMgBr(241 μL, 0.72 mmol)과 반응된 중간체 6.5(70 mg, 0.20 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 77.2(63 mg, 0.15 mmol)를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후에 수득하였다. 수율: 75 %. MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-(이소퀴놀린-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디 히드로클로라이드 (화합물 I-14)
화합물 I-14를 1,4-디옥산(0.37 mL, 0.96 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(1 mL) 중의 중간체 77.2(63 mg, 0.15 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-14(52 mg, 0.13 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 87 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.13-3.18(m, 1H), 3.27-3.29(m, 1H), 3.56-3.70(m, 4H), 7.18(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.32(m, 4H), 7.44(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 9.02(s, 1H), 9.68(brs, 1H), 9.84(brs, 1H), 10.90(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5(M-H).
실시예 78: (±)-trans - N -(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르 복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-15)
Figure pct00300
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-[(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일) 카르바모일 ]피롤리딘-1-카르복실레이트(78.2)
중간체 78.2를 THF(2 mL + 2 mL) 중의 HATU(133 mg, 0.35 mmol), DIPEA(154 μL, 0.88 mmol), 중간체 78.1(70 mg, 0.44 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(294 μL, 0.88 mmol)과 반응된 중간체 6.5(85 mg, 0.29 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 78.2(23 mg, 0.05 mmol)를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후에 수득하였다. 수율: 17 %. MS-ESI(+) m/z: 432.7(M+H); MS-ESI(-) m/z: 430.8(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-(3- 메틸이소퀴놀린 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드(화합물 I-15)
화합물 I-15를 1,4-디옥산(133 μL, 0.53 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.7 mL) 중의 중간체 78.2(23 mg, 0.05 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-15(16 mg, 0.04 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 80 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.66(m, 6H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.72(t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.60(s, 1H), 9.70(brs, 1H), 10.02(brs, 1H), 10.58(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 332.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 330.5(M-H).
실시예 79: (±)-trans - N -(나프탈렌-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-16)
Figure pct00301
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-(나프탈렌-1- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(79.2)
중간체 79.2를 THF(2 mL + 2 mL) 중의 HATU(172 mg, 0.45 mmol), DIPEA(198 μL, 1.13 mmol), 중간체 79.1(81 mg, 0.57 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(378 μL, 0.13 mmol)과 반응된 중간체 6.5(110 mg, 0.38 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 79.2(31 mg, 0.07 mmol)를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후에 수득하였다. 수율: 18 %. MS-ESI(-) m/z: 415.6(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-(나프탈렌-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-16)
화합물 I-16을 1,4-디옥산(186 μL, 0.74 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.7 mL) 중의 중간체 79.2(31 mg, 0.07 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-16(21 mg, 0.06 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 86 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.47-3.59(m, 4H), 3.61-3.65(m, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 7.26-7.43(m, 9H), 7.67(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.42(brs, 1H), 9.72(brs, 1H), 10.06(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 317.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 315.4(M-H).
실시예 80: (±)-trans -4-페닐- N -(퀴놀린-5-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-17)
Figure pct00302
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-(퀴놀린-5- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(80.2)
중간체 80.2를 THF(2 mL + 2 mL) 중의 HATU(110 mg, 0.29 mmol), DIPEA(126 μL, 0.72 mmol), 중간체 80.1(52 mg, 0.36 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(241 μL, 0.72 mmol)과 반응된 중간체 6.5(70 mg, 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 80.2(35 mg, 0.08 mmol)를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후에 수득하였다. 수율: 33 %. MS-ESI(+) m/z: 418.7(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.7(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-(퀴놀린-5-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-17)
화합물 I-17을 1,4-디옥산(210 μL, 0.84 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.8 mL) 중의 중간체 80.2(35 mg, 0.08 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-17(31 mg, 0.08 mmol)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24-3.39(m, 2H), 3.56-3.67(m, 4H), 7.27(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73(dd, J = 5.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90(t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.08(d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.56(brs, 1H), 9.88(brs, 1H), 10.69(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5(M-H).
실시예 81: (±)-trans -4-페닐- N -(퀴놀린-8-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-18)
Figure pct00303
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-3-페닐-3-(퀴놀린-8- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(81.2)
중간체 81.2를 THF(2 mL + 2 mL) 중의 HATU(110 mg, 0.29 mmol), DIPEA(126 μL, 0.72 mmol), 중간체 81.1(52 mg, 0.57 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(241 μL, 0.72 mmol)과 반응된 중간체 6.5(70 mg, 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 81.2(65 mg, 0.16 mmol)를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 67 %. MS-ESI(+) m/z: 418.7(M+H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-(퀴놀린-8-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-18)
화합물 I-18을 1,4-디옥산(389 μL, 1.56 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(1 mL) 중의 중간체 81.2(65 mg, 0.16 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-18(63 mg, 0.16 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.16-3.22(m, 1H), 3.37-3.41(m, 1H), 3.64-3.71(m, 3H), 3.77-3.82(m, 1H) 7.20(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 4.3 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.73(dd, J = 1.4 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 9.61(brs, 1H), 9.87(brs, 1H), 10.10(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.5(M+H).
실시예 82: (±)-trans -4-페닐- N -(피리딘-3-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-19)
Figure pct00304
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-(피리딘-3- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(82.2)
중간체 82.2를 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol), HATU(235 mg, 0.62 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 82.1(72 mg, 0.77 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97:3 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 82.2(150 mg, 0.41 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 80 %.
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-(피리딘-3-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (I-19)
화합물 I-19를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 82.2(167 mg, 0.45 mmol) 및 1,4-디옥산(1.13 mL, 4.54 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-19(40 mg, 0.14 mmol)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 33 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.92-2.97(m, 1H), 3.09-3.18(m, 2H), 3.43-3.51(m, 3H), 3.54-3.59(m, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.29-7.34(m, 5H), 8.01(d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.24(d, J = 4.57 Hz, 1H), 8.69(d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.28(s, 1H). UHPLC 순도: >93 %. MS-ESI(+) m/z: 268.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 266.3(M-H).
실시예 83: (±)-trans -4-페닐- N -[5-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -3-카르복사미드(화합물 I-20)
Figure pct00305
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-{[4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트(82.1)
중간체 82.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol), HATU(235 mg, 0.62 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 30.1(235 mg, 0.62 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 물에 붓고, 0.5 M 시트르산 용액으로 세척 및 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100 % DCM ~ 97:3 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 82.1(126 mg, 0.27 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 55 %.
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -3-카르복사미드(화합물 I-20)
화합물 I-20을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 82.1(150 mg, 0.43 mmol) 및 1,4-디옥산(1.3 mL, 4.3 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-20(60 mg, 0.17 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 40 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.78(dd, J = 10.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02(dd, J = 10.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 3.33-3.38(m, 2H), 3.51-3.57(m, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.27-7.33(m, 4H), 7.44(dd, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 8.18(dt, J = 8.52 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50(dd, J = 4.7 Hz, J = 1.6 Hz), 9.0(s, 1H). HPLC 순도: > 95 %. MS-ESI(+) m/z: 351.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 349.2(M-H).
실시예 84: (±)-trans - N -(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미 드 디히드로클로라이드(화합물 I-21)
Figure pct00306
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(84.1)
중간체 84.1을 THF(2 mL + 2 mL) 중의 중간체 6.5(70 mg, 0.24 mmol), HATU(110 mg, 0.29 mmol), DIPEA(126 μL, 0.72 mmol), 중간체 27.1(52 mg, 0.57 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(241 μL, 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후에 중간체 84.1(17 mg, 0.04 mmol)을 수득하였다. 수율: 17 %. MS-ESI(+) m/z: 418.7(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.7(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-21)
화합물 I-21을 1,4-디옥산(102 μL, 0.41 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.4 mL) 중의 중간체 84.1(17 mg, 0.04 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-21(16 mg, 0.04 mmol)을 주황색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.26-3.37(m, 1H), 3.39-3.49(m, 1H), 3.66-3.77(m, 3H), 3.78-3.90(m, 1H), 7.36(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91(dd, J = 8.0 Hz, J = 6.8 Hz, 2H), 8.16(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57(d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.71(brs, 1H), 9.80(s, 1H), 10.03(brs, 1H), 10.77(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5(M-H).
실시예 85: (±)-trans-N -(비페닐-3-일)-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 히드로클로라이드(화합물 I-22)
Figure pct00307
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-(티오펜-2-일)-3-[(비페닐-3-일) 카르바모일 ]피롤리딘-1-카르복실레이트(85.1)
중간체 85.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 7.7(150 mg, 0.51 mmol), HATU(230 mg, 0.61 mmol), DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 78.1(101.5 mg, 0.6 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제하여 중간체 85.1(80 mg, 0.17 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 36 %.
단계 2: (±)-trans-N-(비페닐-3-일)-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미 드 히드로클로라이드(화합물 I-22)
화합물 I-22를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 85.1(80 mg, 0.17 mmol) 및 1,4-디옥산(0.54 mL, 1.78 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-22(55 mg, 0.14 mmol)는 Et2O로 분쇄 후 히드로클로라이드 염으로서 황색빛 분말로 수득하였다. 수율: 84 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.41(m, 4H), 3.73-3.76(m, 1H), 3.99-4.0(m, 1H), 6.99(t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 3H), 7.43-7.47(m, 3H), 7.57(d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.92(s, 1H), 9.51(brs, 1H), 9.90(brs, 1H), 10.6(s, 1H). HPLC 순도: > 95 %. MS-ESI(+) m/z: 349.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 347.3(M-H).
실시예 86: (±)-trans-N -(비페닐-3-일)-4-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카 르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-23)
Figure pct00308
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-(4- 플루오로페닐 )-3-[(비페닐-3-일) 카르바모일 ]피롤리딘-1-카르복실레이트(86.1)
중간체 86.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 8.6(150 mg, 0.51 mmol), HATU(230 mg, 0.61 mmol), DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 78.1(101.5 mg, 0.6 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97.5:2.5 v/v DCM/MeOH)로 정제하여 중간체 86.1(55 mg, 0.11 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 25 %.
단계 2: (±)-trans-N-(비페닐-3-일)-4-(4- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 히드로클로라이드(화합물 I-23)
화합물 I-23을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 86.1(55 mg, 0.12 mmol), 및 1,4-디옥산(0.3 mL, 1.19 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-23 히드로클로라이드 염(20 mg, 0.05 mmol)은 Et2O로 분쇄 후 황색빛 분말로서 수득하였다. 수율: 42 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd 6 ) δ 3.26-3.42(m, 3H), 3.71-3.74(m, 3H), 7.17(t, J = 8.62 Hz, 2H), 7.31-7.36(m, 3H), 7.44-7.46(m, 4H), 7.54(t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.86(s, 1H), 9.50(brs, 1H), 9.90(brs, 1H), 10.48(s, 1H). 수율 42 %. HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 361.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 359.3(M-H).
실시예 87: (±)-trans-N -(비페닐-4-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-24)
Figure pct00309
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-[(비페닐-4-일) 카르바모일 ] 피롤리딘 -1-카르복실레이트(87.2)
중간체 87.2를 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol), HATU(235 mg, 0.62 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.5 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 87.1(101.5 mg, 0.6 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc 100 % PET ~ 75:25 v/v PET/EtOAc)로 정제하여 중간체 87.2(120 mg, 0.27 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 53 %.
단계 2: (±)-trans-N-(비페닐-4-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-24)
화합물 I-24를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 87.2(120 mg, 0.27 mmol) 및 1,4-디옥산(0.67 mL, 2.71 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-24(80 mg, 0.21 mmol)는 Et2O로 분쇄 후 히드로클로라이드 염으로서 백색 분말로 수득하였다. 수율: 78 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.35(m, 2H), 3.41-3.43(m, 1H), 3.70-3.74(m, 3H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.34(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37-7.42(m, 4H), 7.56-7.60(m, 3H), 7.62-7.64(m, 3H), 9.50 (bsr, 1H), 9.85(brs, 1H), 10.43(s, 1H). 수율 78 %. HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 343.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 341.4(M-H).
실시예 88: (±)-trans- 4-페닐- N -[4-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-25)
Figure pct00310
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-{[4-(피리딘-3-일)페닐] 카르바모일 }피롤리딘-1-카르복실레이트(88.2)
중간체 88.2를 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(94 mg, 0.32 mmol), HATU(144.3 mg, 0.38 mmol), DIPEA(0.17 mL, 0.96 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.32 mL, 0.96 mmol) 및 중간체 88.1(70 mg, 0.41 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 H2O에 붓고, 0.5 M 시트르산 용액으로 세척 및 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100 % DCM ~ DCM/MeOH 97.5:2.5, v/v)로 정제 후 중간체 88.2(20 mg, 0.045 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 14 %.
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[4-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미 드 디히드로클로라이드(화합물 I-25)
화합물 I-25를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 88.2(60 mg, 0.13 mmol) 및 1,4-디옥산(0.33 mL, 1.3 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I- 25(30 mg, 0.07 mmol)은 Et2O로 분쇄 후 디히드로클로라이드 염으로서 백색 분말로 수득하였다. 수율: 55 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25-3.34(m, 2H), 3.48-3.53(m, 2H), 3.71-3.74(m, 3H), 7.6(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96-7.99(m, 1H), 8.69(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.77(d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.14(s, 1H), 9.70(brs, 1H), 10.12(brs, 1H). HPLC 순도: 90 %. MS-ESI(+) m/z: 344.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 342.4(M-H).
실시예 89: (±)-trans-N -[3-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드(화합물 I-26)
Figure pct00311
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-{[3-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트(89.1)
중간체 89.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol), HATU(235 mg, 0.62 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.76 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 32.3(145 mg, 0.77 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 H2O에 붓고, 0.5 M 시트르산 용액으로 세척 및 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97.5:2.5 v/v의 DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 89.1(120 mg, 0.04 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 51 %.
단계 2: (±)-trans-N-[3-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드(화합물 I-26)
화합물 I-26을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 89.1(100 mg, 0.33 mmol) 및 1,4-디옥산(0.55 mL, 2.2 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 역상 크로마토그래피(H2O/MeCN, 100 % H2O ~ 20:80 v/v H2O/MeCN) 상에서 정제 후, 표제 화합물 I-26(25 mg, 0.07 mmol)을 황색빛 분말로서 수득하였다. 수율: 31 %. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.13-3.18(m, 2H), 3.57-3.64(m, 4H), 6.94(dd, J = 8.45 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.30-7.39(m, 7H), 7.75(s, 1H), 7.89(dt, J = 8.1 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31(brs, 1H), 8.33(s, 1H). HPLC 순도: 90 %. MS-ESI(+) m/z: 362.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 360.3(M-H).
실시예 90: (±)-trans-N -(비페닐-3-일)-4-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카 르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-27)
Figure pct00312
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-(3- 플루오로페닐 )-3-[(비페닐-3-일) 카르바모일 ]피롤리딘-1-카르복실레이트(90.1)
중간체 90.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 9.6(187 mg, 0.6 mmol), HATU(273 mg, 0.72 mmol), DIPEA(0.31 mL, 1.8 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.6 mL, 1.8 mmol), 및 중간체 78.1(132 mg, 0.78 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제 후 중간체 90.1(120 mg, 0.04 mmol)를 황색빛 분말로서 수득하였다. 수율 55 %.
단계 2: (±)-trans-N-(비페닐-3-일)-4-(3- 플루오로페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-27)
화합물 I-27을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 90.1(102 mg, 0.22 mmol) 및 1,4-디옥산(0.55 mL, 2.2 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-27(50 mg, 0.125 mmol)을 황색빛 분말로서 수득하였다. 수율: 57 %. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.45(m, 3H), 3.73(s, 3H), 7.09-7.20(m, 2H), 7.32-7.53(m, 10 H), 7.85(s, 1H), 9.55(brs, 1H), 9.94(brs, 1H), 10.5(s, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 361.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 359.4(M-H).
실시예 91: (±)- trans -4-(2- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3- 카르복실산 비페닐-3-일아미드 히드로클로라이드(화합물 I-28)
Figure pct00313
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-(2- 플루오로페닐 )-3-[(비페닐-3-일) 카르바모일 ]피롤리딘-1-카르복실레이트(91.1)
중간체 91.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 10.6(175 mg, 0.57 mmol), HATU(258 mg, 0.68 mmol), DIPEA(0.3 mL, 1.71 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.6 mL, 1.71 mmol), 및 중간체 78.1(115 mg, 0.68 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제하여 표제 중간체 91.1(65 mg, 0.14 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 25 %.
단계 2: (±)-trans-4-(2- 플루오로페닐 )- 피롤리딘 -3- 카르복실산 비페닐-3- 일 아미드 히드로클로라이드(화합물 I-28)
화합물 I-28을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 91.1(60 mg, 0.22 mmol) 및 1,4-디옥산(0.33 mL, 1.3 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-28(45 mg, 0.11 mmol)을 회색 분말로서 수득하였다. 수율: 87 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.2(m, 1H), 3.35-3.38(m, 2H), 3.71-3.75(m, 3H), 7.15-7.23(m, 2H), 7.30-7.36(m, 4H), 7.44(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 9.58(brs, 1H), 9.97(brs, 1H), 10.5(s, 1H). HPLC 순도: 92 %. MS-ESI(+) m/z: 361.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 359.3(M-H).
실시예 92: ( 3 R ,4 S )- N -(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 (화합물 I-29)
Figure pct00314
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(92.1)
중간체 92.1을 THF(2 mL + 2 mL) 중의 중간체 18.3(70 mg, 0.24 mmol), HATU(110 mg, 0.29 mmol), DIPEA(126 μL, 0.72 mmol), 중간체 27.1(52 mg, 0.57 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(241 μL, 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 92.1은 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)(46 mg, 0.11 mmol) 후 수득하였다. 수율: 46 %. MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 (화합물 I-29)
화합물 I-29를 1,4-디옥산(275 μL, 1.10 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.8 mL) 중의 중간체 92.1(46 mg, 0.11 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 이와 같이 하여 수득된 디히드로클로라이드 유도체를 H2O(1 mL)에 용해하고, NaHCO3(21.0 mg, 0.25 mmol) 및 MeOH(1 mL)로 처리한 후, 증발 건조시켰다. 표제 화합물 I-29를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH) 후 황색빛 고체(42 mg, 0.11 mmol)로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.82(t, J = 9.32 Hz, 1H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.22-3.41(m, 3H), 3.50(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.35(s, 4H), 7.58(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.44(d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.28(s, 1H), 10.02(brs, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5(M-H).
실시예 93: ( 3 R ,4 S )- N -(1- 메틸이소퀴놀린 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드(화합물 I-30)
Figure pct00315
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-(1- 메틸이소퀴놀린 -5- 일카르바모일 )피롤리딘-1-카르복실레이트(93.2)
중간체 93.2를 THF(1 mL + 1 mL) 중의 중간체 18.3(50 mg, 0.17 mmol), HATU(78 mg, 0.20 mmol), DIPEA(90 μL, 0.51 mmol), 중간체 93.1(41 mg, 0.26 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(172 μL, 0.51 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 93.2는 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)후 수득하였다(20 mg, 0.05 mmol). 수율: 29 %. MS-ESI(+) m/z: 432.7(M+H); MS-ESI(-) m/z: 430.6(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )-N-(1- 메틸이소퀴놀린 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-30)
화합물 I-30을 1,4-디옥산(116 μL, 0.46 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.4 mL) 중의 중간체 93.2(20 mg, 0.05 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-30(12 mg, 0.03 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 60 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.09(s, 3H), 3.25-3.47(m, 2H), 3.60-3.67(m, 3H), 3.68-3.75(m, 1H), 7.27(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86(t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.29(d, J = 7.1 Hz, 2H), 9.63(brs, 1H), 9.96(brs, 1H), 10.67(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 332.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 330.5(M-H).
실시예 94: ( 3 R ,4 S )-4-페닐- N -(피리딘-4- 일메틸 ) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-31)
Figure pct00316
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-4-페닐-3-[(피리딘-4- 일메틸 ) 카르바모일 ] 피롤리딘 -1-카르복실레이트(94.2)
DIPEA(0.14 mL, 0.82 mmol), EDCI(157 mg, 0.82 mmol), 및 HOBt(111 mg, 0.82 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 중간체 18.3(160 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고 r.t.에서 30 min 동안 계속 교반하였다. 그 후 중간체 94.1(0.083 mL, 0.82 mmol)를 첨가하고 추가로 16 h 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 H2O에 용해시키고, 그 후 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 DCM ~ 97:3 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 표제 중간체 94.2(120 mg, 0.14 mmol)를 결정질 분말로서 수득하였다. 수율 57 %.
단계 2: ( 3R,4S )-4-페닐-N-(피리딘-4- 일메틸 ) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-31)
화합물 I-31을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 94.2(120 mg, 0.31 mmol) 및 1,4-디옥산(0.7 mL, 3.1 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-31(100 mg, 0.28 mmol)은 백색 결정질 분말로서 디히드로클로라이드 염으로 수득하였다. 수율: 91 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 3.22-3.36(m, 3H), 3.52-3.59(m, 1H), 3.64-3.68(m, 2H), 4.37(dd, J = 17.5 Hz, J = 5.58 Hz, 1H), 4.54(dd, J = 17.5 Hz, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34-7.42(m, 5H), 7.49(d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.71(d, J = 6.6 Hz, 2H), 9.12(t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.9(brs, 1H), 10.05(brs, 1H). HPLC 순도: 98 %. MS-ESI(+) m/z: 282.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 280.5(M-H).
실시예 95: ( 3 R ,4 S )-4-페닐- N -( 티에노[2,3- c ]피리딘 -3-일) 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 디히드로클로라이드 화합물 I-32)
Figure pct00317
단계 1:tert -부틸( 3R,4S )-3-페닐-4-( 티에노[2,3-c]피리딘 -3- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(70.1)
중간체 95.1을 THF(1 mL + 1 mL) 중의 HATU(78 mg, 0.21 mmol), DIPEA(90 μL, 0.51 mmol), 중간체 33.4(39 mg, 0.26 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(172 μL, 0.51 mmol)과 반응된 중간체 18.3(50 mg, 0.17 mmol)으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 95.1(32 mg, 0.17 mmol)을 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 47 %. MS-ESI(+) m/z: 424.7(M+H); MS-ESI(-) m/z: 422.7(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )-4-페닐-N-( 티에노[2,3-c]피리딘 -3-일) 피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드(화합물 I-32)
화합물 I-32를 1,4-디옥산(177 μL, 0.71 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.5 mL) 중의 중간체 95.1(30 mg, 0.07 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-32(21 mg, 0.06 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 86 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.38(m, 2H), 3.73-3.85(m, 4H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.42-7.45(m, 2H), 8.61(d, J = 6.4 H, 1H), 8.71(d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 9.62(brs, 1H), 9.69(s, 1H), 9.97(brs, 1H), 11.25(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 324.5;(M+H)MS-ESI(-) m/z: 322.4(M-H).
실시예 96: ( 3 R ,4 S )- N - 벤질 -4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-33)
Figure pct00318
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-4-페닐-3-( 벤질카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 ( 96.2)
중간체 96.2는 DCM(15 mL) 중의 중간체 18.3(160 mg, 0.51 mmol), DIPEA(0.13 mL, 0.77 mmol), HOBt(111 mg, 0.82 mmol), EDCI(148 mg, 0.77 mmol), 및 중간체 96.1(150 mg, 0.51 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 98.5/1.5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 96.2(149 mg, 0.39 mmol)를 무색 발포체로서 수득하였다. 수율 77 %.
단계 2: ( 3R,4S )-N- 벤질 -4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-33)
화합물 I-33을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 96.2(134 mg, 0.34 mmol) 및 1,4-디옥산(0.85 mL, 3.4 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-33(100 mg, 0.28 mmol)을 백색 결정질 분말로서 디히드로클로라이드 염으로 수득하였다. 수율: 46 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 3.21-3.26(m, 3H), 3.56-3.70(m, 3H), 4.08(dd, J = 15.4 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 15.4 Hz, J = 6.61 Hz, 1H), 6.93-6.95(m, 2H), 7.16-7.25(m, 3H), 7.31-7.39(m, 5H), 8.73(t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.62(brs, 1H), 9.90(brs, 1H). UHPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 281.4(M+H).
실시예 97: ( 3 R ,4 S )- N ,4 - 디페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 (화합물 I-34)
Figure pct00319
단계 1: tert -부틸( 3R,4S )-4-페닐-3-( 페닐카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 ( 97.1)
중간체 97.1을 DCM(15 mL) 중의 중간체 18.3(150 mg, 0.51 mmol), DIPEA(0.13 mL, 0.77 mmol), HOBt(104 mg, 0.77 mmol), EDCI(147 mg, 0.77 mmol), 및 아닐린(0.056 mL, 0.62 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 99:1 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 97.1(140 mg, 0.39 mmol)을 무색 발포체로서 수득하였다. 수율 74 %.
단계 2: ( 3R,4S )- N,4 - 디페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 , (화합물 I-34)
화합물 I-34를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 97.1(140 mg, 0.38 mmol) 및 1,4-디옥산(0.95 mL, 3.8 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 역상 플래시 크로마토그래피(H2O/MeOH, 100 % H2O ~ H2O/MeOH 60:40, v/v)로 정제 후 표제 화합물 I- 34(50 mg, 0.18 mmol)를 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 49 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 2.70-2.78(m, 1H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.27-3.33(m, 2H), 3.47-3.51(m, 1H), 7.00(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.29(m, 8H), 7.56(d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.90(m, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 267.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 265.2(M-H).
실시예 98: ( 3 R ,4 S )- N -[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르 복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-35)
Figure pct00320
단계 1: tert -부틸( 3R,4S )-4-페닐-3-{[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ] 카르바모일 }피롤리딘-1-카르복실레이트(98.2)
중간체 98.2를 DCM(15 mL) 중의 중간체 18.3(156 mg, 0.54 mmol), DIPEA(0.14 mL, 0.81 mmol), HOBt(109 mg, 0.81 mmol), EDCI(155 mg, 0.81 mmol), 및 중간체 98.1(82 mg, 0.63 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 역상 플래시 크로마토그래피(H2O/MeOH, 20 % MeOH ~ 100 % MeOH)로 정제 후, 중간체 98.2(160 mg, 0.39 mmol)를 무색 발포체로서 수득하였다. 수율 78 %.
단계 2: ( 3R,4S )-N-[(1- 메틸피페리딘 -4-일) 메틸 ]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드(화합물 I-35)
화합물 I-35를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 98.2(160 mg, 0.39 mmol) 및 1,4-디옥산(0.99 mL, 3.98 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I- 35(90 mg, 0.24 mmol)을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율: 61 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 1.22-1.29(m, 3H), 1.41-1.47(m, 2H), 2.62-2.74(m, 6H), 2.98-3.01(m, 2H), 3.12-3.22(m, 5H), 3.50-3.63(m, 2H), 7.26-7.36(m, 5H), 8.31(t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.65(brs, 1H), 9.97(brs, 1H), 10.50(brs, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 302.5(M+H).
실시예 99: ( 3 R ,4 S )- N -[( 1,4-trans )-4- 히드록시시클로헥실 ]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-36)
Figure pct00321
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-4-페닐-3-{[(1,4-trans)-4- 히드록시시클로헥실 ]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 ( 99.2)
DIPEA(0.13 mL, 0.77 mmol) 및 HATU(293 mg, 0.77 mmol)를 DCM(15 mL) 중의 중간체 18.3(150 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하고, r.t.에서 1 h 동안 계속 교반하였다. 그 후 중간체 99.1(89 mg, 0.77 mmol)를 첨가하고, 추가로 16 h 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 H2O에 용해시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 99.2(170 mg, 0.43mmol)를 백색 결정으로서 수득하였다. 수율 86 %.
단계 2: ( 3R,4S )-N-[(1,4-Trans)-4- 히드록시시클로헥실 ]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-39)
화합물 I-36을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 99.2(170 mg, 0.44 mmol) 및 1,4-디옥산(1.1 mL, 4.4 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-36(100 mg, 0.3 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 70 %.1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 0.90-0.97(m, 1H), 1.08-1.15(m, 3H), 1.25-1.30(m, 1H), 1.49(d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.66-1.73(m, 3H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.17-3.29(m, 3H), 3.51-3.55(m, 2H), 3.62-3.67(m, 1H), 4.52(brs, 1H), 7.25-7.35(m, 5H), 7.99(d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.60(brs, 2H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 289.4(M+H).
실시예 100: ( 3 R ,4 S )- N -(비페닐-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-37)
Figure pct00322
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-4-페닐-3-[(비페닐-3-일) 카르바모일 ] 피롤리딘 -1-카르복실레이트(100.1)
중간체 100.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 18.3(150 mg, 0.51 mmol), HATU(235 mg, 0.62 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 78.1(112 mg, 0.66 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 100.1(80 mg, 0.18 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 35 %.
단계 2: ( 3R,4S )-N-(비페닐-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-37)
화합물 I-37을 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 100.1(80 mg, 0.18 mmol) 및 1,4-디옥산(0.45 mL, 1.81 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-37(30 mg, 0.079 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 44 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 3.26-3.34(m, 2H), 3.45-3.47(m, 1H), 3.71-3.75(m, 3H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.33-7.36(m, 5H), 7.38-7.39(m, 2H), 7.42-7.45(m, 2H) 7.53-7.55(m, 3H), 7.87(s, 1H), 9.65(brs, 1H), 9.95(brs, 1H), 10.52(s, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 343.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 341.3(M-H).
실시예 101: ( 3 R ,4 S )- N -(이소퀴놀린-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-38)
Figure pct00323
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-4-페닐-3-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(101.2)
중간체 101.2를 THF(2 mL + 2 mL) 중의 중간체 18.3(100 mg, 0.34 mmol), HATU(157 mg, 0.41 mmol), DIPEA(179 μL, 1.03 mmol), 중간체 101.1(74 mg, 0.51 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(343 μL, 1.03 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 101.2(91 mg, 0.22 mmol)를 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 65 %. MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )-N-(이소퀴놀린-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 , (화합물 I-38)
화합물 I-38을 1,4-디옥산(485 μL, 1.92 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(1 mL) 중의 중간체 101.2(80 mg, 0.19 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-38(74 mg, 0.19 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.15-3.22(m, 1H), 3.26-3.35(m, 1H), 3.57-3.74(m, 4H), 7.19-7.35(m, 5H), 7.48(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 9.06(s, 1H), 9.71(brs, 1H), 9.88(brs, 1H), 10.94(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.6(M+H).
실시예 102: ( 3 R ,4 S )-4-페닐- N -[4-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드(화합물 I-39)
Figure pct00324
단계 1:( tert -부틸( 3R,4S )-4-페닐-3-{[4-(피리딘-3-일)페닐] 카르바모일 } 피롤리딘 -1-카르복실레이트(102.1)
중간체 102.1을 THF(5 + 5 mL) 중의 중간체 18.3(150 mg, 0.51 mmol), HATU(235 mg, 0.62 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 40.2(128 mg, 0.66 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97.5:2.5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 표제 중간체 102.1(60 mg, 0.13 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 27 %.
단계 2: ( 3R,4S )-4-페닐-N-[4-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드, (화합물 I-39)
화합물 I-39를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 102.1(70 mg, 0.16 mmol) 및 1,4-디옥산(0.4 mL, 1.6 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I- 39(40 mg, 0.09 mmol)은 Et2O로 분쇄 후 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 60 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 3.49-3.51(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.71-3.74(m, 3H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.33(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97(dd, J = 8.0 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 8.69(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.7(d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.1(s, 1H), 9.75(brs, 1H), 10.05(brs, 1H), 10.76(s, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 344.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 342.3(M-H).
실시예 103: ( 3 S ,4 R )- N -(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-40)
Figure pct00325
단계 1: tert -부틸( 3S,4R )-4-페닐-3-(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(103.1)
중간체 103.1을 THF(2 mL + 2 mL) 중의 중간체 17.6(100 mg, 0.34 mmol), HATU(157 mg, 0.41 mmol), DIPEA(179 μL, 1.03 mmol), 중간체 27.1(74 mg, 0.51 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(343 μL, 1.03 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 103.1(29 mg, 0.07 mmol)을 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 21 %. MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H);
단계 2: ( 3S,4R )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-40)
화합물 I-40을 1,4-디옥산(232 μL, 0.70 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.7 mL) 중의 중간체 103.1(29 mg, 0.07 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-40을 주황색 고체(27 mg, 0.07 mmol)로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31(m, 2H), 3.68-3.95(m, 4H), 7.29-7.49(m, 5H), 7.86(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57(d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.65(brs, 1H), 9.78(s, 1H), 9.98(brs, 1H), 10.73(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5(M-H);
실시예 104: ( 3 S ,4 R )-4-페닐- N -[4-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드(화합물 I-41)
Figure pct00326
단계 1: tert -부틸( 3S,4R )-4-페닐-3-{[4-(피리딘-3-일)페닐] 카르바모일 } 피롤리딘 -1-카르복실레이트(104.1)
중간체 104.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 17.6(150 mg, 0.51 mmol), HATU(252 mg, 0.66 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol), 및 중간체 40.2(131 mg, 0.78 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97.5:2.5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 104.1(40 mg, 0.13 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 18 %.
단계 2: ( 3S,4R )-4-페닐-N-[4-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-41)
화합물 I-41을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 104.1(40 mg, 0.09 mmol) 및 1,4-디옥산(0.4 mL, 1.6 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-41(20 mg, 0.048 mmol)을 Et2O로 분쇄 후 황색빛 분말로서 수득하였다. 수율: 53 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 3.26-3.35(m, 2H), 3.49-3.50(m, 1H), 3.72-3.76(m, 3H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.32(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.40(m, 2H), 7.75(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94(m, 1H), 8.66(m, 1H), 8.76(m, 1H), 9.13(s, 1H), 9.66(brs, 1H), 10.03(brs, 1H), 10.72(s, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 344.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 342.3(M-H).
실시예 105: ( 3 S ,4 R )- N -(비페닐-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 , (화합물 I-42)
Figure pct00327
단계 1: tert -부틸( 3S,4R )-4-페닐-3-[(비페닐-3-일) 카르바모일 ] 피롤리딘 -1-카르복실레이트(105.1)
중간체 105.1을 THF(5 + 5 mL) 중의 중간체 17.6(150 mg, 0.51 mmol), HATU(252 mg, 0.66 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.53 mmol) 및 중간체 78.1(103 mg, 0.78 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제 후 중간체 105.1(100 mg, 0.13 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 44 %.
단계 2: ( 3S,4R )-N-(비페닐-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클 로라이드, (화합물 I-42)
화합물 I-42를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 105.1(120 mg, 0.27 mmol) 및 1,4-디옥산(0.4 mL, 1.6 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-42(50 mg, 0.13 mmol)는 Et2O로 분쇄 후 회색 분말로서 수득하였다. 수율: 49 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 3.26-3.35(m, 2H), 3.43-3.45(m, 1H), 3.72(m, 3H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.32-7.39(m, 6H), 7.44(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53(t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.86(s, 1H), 9.66(brs, 1H), 9.95(brs, 1H), 10.49(s, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 343.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 341.4(M-H).
실시예 106: ( 3 S ,4 R )- N -(이소퀴놀린-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드,(화합물 I-43)
Figure pct00328
단계 1: tert -부틸 ( 3S,4R )-페닐-3-(이소퀴놀린-3- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트(106.1)
중간체 106.1을 THF(2 mL + 2 mL) 중의 중간체 14.6(100 mg, 0.34 mmol), HATU(157 mg, 0.41 mmol), DIPEA(179 μL, 1.03 mmol), 중간체 101.1(74 mg, 0.51 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(343 μL, 1.03 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 106.1을 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)후 수득하였다(115 mg, 0.28 mmol). 수율: 82 %. MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H).
단계 2: ( 3S,4R )-N-(이소퀴놀린-3-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 , (화합물 I-43)
화합물 I-43을 1,4-디옥산(689 μL, 2.8 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(3 mL) 중의 중간체 106.1(115 mg, 0.28 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-43(109 mg, 0.28 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17-3.21(m, 1H), 3.30-3.34(m, 1H), 3.59-3-74(m, 4H), 7.21-7.35(m, 4H), 7.48(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 9.05(s, 1H), 9.61(brs, 1H), 9.76(brs, 1H), 10.91(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.5(M+H).
실시예 107: ( 3 R ,4 R )- N -(이소퀴놀린-5-일)-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-44)
Figure pct00329
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4R )-4-(티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 )피롤리딘-1-카르복실레이트(107.1)
중간체 107.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 19.5(250 mg, 0.84 mmol), HATU(416 mg, 1.09 mmol), DIPEA(0.44 mL, 2.52 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.84 mL, 2.52 mmol), 및 중간체 27.1(182 mg, 1.26 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 93:7 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 107.1(80 mg, 0.18 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 22 %.
단계 2: ( 3R,4R )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드, (화합물 I-44)
화합물 I-44를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 107.1(78 mg, 0.18 mmol) 및 1,4-디옥산(0.69 mL, 2.76 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-44(50 mg, 0.13 mmol)는 Et2O로 분쇄 후 회색 분말로서 수득하였다. 수율: 49 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.43(m, 1H), 3.68-3.73(m, 1H), 3.82-3.84(m, 2H), 3.94-4.06(m, 2H), 7.07(t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.50(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96(t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.21(t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.31(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.65(d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.72(brs, 1H), 9.81(s, 1H), 10.03(brs. 1H), 10.93(s, 1H). UHPLC 순도: 93 %. MS-ESI(+) m/z: 324.0(M+H); MS-ESI(-) m/z: 321.9(M-H).
실시예 108: (±)-trans-N -(비페닐-3-일)-4-(4- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-45)
Figure pct00330
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-(4- 메톡시페닐 )-3-[(비페닐-3-일) 카르바모일 ]피롤리딘-1-카르복실레이트(108.1)
중간체 108.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 12.6(126 mg, 0.43 mmol), HATU(197 mg, 0.52 mmol), DIPEA(0.22 mL, 1.29 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.43 mL, 1.29 mmol), 및 중간체 78.1(88 mg, 0.52 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 108.1(30 mg, 0.06 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 15 %.
단계 2: (±)-trans-N-(비페닐-3-일)-4-(4- 메톡시페닐 ) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 , (화합물 I-45)
화합물 I-45를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 108.1(20 mg, 0.04 mmol) 및 1,4-디옥산(0.1 mL, 0.42 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-45(15 mg, 0.06 mmol)는 Et2O로 분쇄 후 황색빛 분말로서 히드로클로라이드 염이었다. 수율: 92 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 3.24(m, 1H), 3.37-3.41(m, 2H), 3.69-3.72(m, 6H), 6.91(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.39(m, 3H), 7.47(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56(t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.88(s, 1H), 9.44(brs, 1H), 9.80(brs, 1H), 10.43(s, 1H). UHPLC 순도: 96 %. MS-ESI(+) m/z: 372.8(M+H); MS-ESI(-) m/z: 370.8(M-H).
실시예 109: (±)-trans- 1- 메틸 -4-페닐- N -[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드(화합물 I-46)
Figure pct00331
p-포름알데히드(181 mg, 5.96 mmol) 및 사르코신(334 mg, 3.74 mmol)을 톨루엔(10 mL) 중의 중간체 34.2(450 mg, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하고 16 h 동안 딘 스타크 장치를 사용한 환류에서 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조물질을 DCM/MeOH에 용해시킨 후 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 92:8 v/v DCM/MeOH)로 정제하였다. 표제 화합물 I-46(220 mg, 0.61 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 41 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 2.33(s, 3H), 2.65(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.10-3.15(m, 2H), 3.73(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.99-8.00(m, 1H), 8.58(m, 1H), 8.82(s, 1H), 10.1(s, 1H). HPLC 순도: 99 %. MS-ESI(+) m/z: 357.8(M+H); MS-ESI(-) m/z: 355.9(M-H).
실시예 110: (±)-trans-N - 메틸 -4-페닐- N -[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드(화합물 I-47)
Figure pct00332
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-{ 메틸[3-(피리딘-3-일)페닐]카르바모일 }피롤리딘-1-카르복실레이트(110.1)
중간체 110.1을 THF(3 mL + 3 mL) 중의 중간체 6.5(130 mg, 0.45 mmol), HATU(204 mg, 0.54 mmol), DIPEA(233 μL, 1.34 mmol), 중간체 35.2(123 mg, 0.67 mmol), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(446 μL, 1.34 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 110.1(137 mg, 0.30 mmol)을 워크 업 및 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 67 %. MS-ESI(+) m/z: 458.1(M+H).
단계 2: (±)-trans-N- 메틸 -4-페닐-N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 , (화합물 I-47)
화합물 I-47을 1,4-디옥산(749 μL, 3.0 mmol) 중의 4.0 M HCl과 반응된 1,4-디옥산(3 mL) 중의 중간체 110.1(137 mg, 0.30 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-47(75 mg, 0.27 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 70 %. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.97-3.11(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.58-3.67(m, 2H), 6.70-6.81(m, 2H), 7.01-7.10(m, 5H), 7.33-7.39(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.66(s, 1H), 8.61-8.65(m, 2H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 357.8(M+H).
실시예 111: (±)-trans- (4- 페닐피롤리딘 -3-일)[3-(피리딘-3-일) 아제티딘 -1-일]메타논 디히드로클로라이드, (화합물 I-48)
Figure pct00333
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-페닐-3-{[3-(피리딘-3-일) 아제티딘 -1-일]카르보닐}피롤리딘-1-카르복실레이트(111.1)
중간체 111.1을 DCM(4 mL + 2 mL) 중의 중간체 6.5(100 mg, 0.34 mmol), 중간체 36.4(107 mg, 0.52 mmoL), EDC(99 mg, 0.51 mmol), HOBt(70 mg, 0.51 mmol), 및 DIPEA(269 μL, 1.54 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 111.1(133 mg, 0.33 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 95 %. MS-ESI(-) m/z: 406.0(M-H).
단계 2: (±)-trans-(4- 페닐피롤리딘 -3-일)[3-(피리딘-3-일) 아제티딘 -1-일]메타논 디히드로클로라이드, (화합물 I-48)
화합물 I-48을 4.0M HCl(816 μL, 3.26 mmol)과 반응된 1,4-디옥산(2 mL) 중의 중간체 111.1(133 mg, 0.33 mmol)의 용액으로부터 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-48(122 mg, 0.32 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 97 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91-3.05(m, 3H), 3.26-3.50(m, 6H), 3.73-3.83(m, 2H), 7.12-7.25(m, 5H), 7.81(brs, 1H), 8.17-8.23(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.71-8.74(m, 2H), 9.57(brs, 1H), 9.91(brs, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 307.1(M+H).
실시예 112: (±)-trans-N -[3-(피리딘-3-일)페닐]-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-49)
Figure pct00334
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-(티오펜-2-일)-3-{[3-(피리딘-3-일)페닐] 카르바모일 }피롤리딘-1-카르복실레이트(112.1)
중간체 112.1을 THF(3 mL + 3 mL) 중의 중간체 7.7(150 mg, 0.50 mmol), HATU(230 mg, 0.61 mmol), DIPEA(264 μL, 1.51 mmol), 중간체 30.3(129 mg, 0.76 mmol), 및 Et2O 중의 3.0M EtMgBr(504 μL, 1.51 mmol)로부터 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 112.1(55 mg, 0.12 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 24 %. MS-ESI(-) m/z: 448.1(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-[3-(피리딘-3-일)페닐]-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카 르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-49)
화합물 I-49를 1,4-디옥산(306 μL, 1.22 mmol) 중의 4.0M HCl과 반응된 1,4-디옥산(1.2 mL) 중의 중간체 112.1(55 mg, 0.12 mmol)의 용액으로부터 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-49(50 mg, 0.12 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23-3.39(m, 2H), 3.46(q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72-3.83(m, 2H), 4.01(q, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01(m, 1H), 7.14(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49-7.56(m, 2H), 7.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00-8.03(m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.63(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84(d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.09(s, 1H), 9.81(brs, 1H), 10.11(brs, 1H), 10.90(s, 1H). UHPLC 순도 ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 349.8(M+H); MS-ESI(-) m/z: 347.8(M-H);
실시예 113: (±)-trans-N -[3-(피리딘-3-일)페닐]-4-( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-50)
Figure pct00335
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-3-{[3-(피리딘-3-일)페닐]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트(113.1)
중간체 113.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 11.6(250 mg, 0.83 mmol), HATU(412 mg, 1.1 mmol), DIPEA(0.43 mL, 2.49 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.83 mL, 2.49 mmol), 및 30.3(211 mg, 1.24 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 92:8 v/v DCM/MeOH)로 플래시 정제 후 중간체 113.1(100 mg, 0.18 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 22 %.
단계 2: (±)-trans-N-[3-(피리딘-3-일)페닐]-4-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-50)
화합물 I-50을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 113.1(100 mg, 0.22 mmol) 및 1,4-디옥산(0.83 mL, 3.32 mmol) 중의 4M HCl의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-50(30 mg, 0.07 mmol)을 Et2O로 분쇄 후 디히드로클로라이드 염으로서 황색빛 분말로 수득하였다. 수율: 32 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSOd6) δ 1.19-1.29(m, 3H), 1.57-1.65(m, 4H), 2.98-3.03(m, 1H), 3.15-3.28(m, 4H), 3.79-3.84(m, 4H), 7.5-7.55(m, 2H), 7.75(dt, J = 7.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 8.15 Hz, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.57(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.82(dd, J = 5.4 Hz, J = 1.08 Hz, 1H), 9.07(d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.35(brs, 1H), 9.70(brs, 1H), 10.87(s, 1H). HPLC 순도: 85 %. MS-ESI(+) m/z: 352.0(M+H); MS-ESI(-) m/z: 350.0(M-H).
실시예 114: 4 -페닐- N -[3-(피리딘-3-일)페닐]-1 H -피롤-3- 카르복사미드 (화합물 I-51)
Figure pct00336
무수 THF(1 mL) 중의 중간체 114.1(47 mg, 0.28 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(186 μL, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 신속하게 적가하여 40℃에서 15 min 동안 격렬하게 교반된 농후한 현탁액을 즉시 수득하였다. 그 후 무수 THF(1 mL) 중의 중간체 30.3(40 mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하고, 이와 같이 하여 수득된 혼합물은 40℃에서 2일 동안 반응시켰다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고 H2O(3 x 20 mL), 0.5 M aq. 시트르산(2 x 20 mL), 및 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물 I-51(16 mg, 0.05 mmol)을 수득하였다. 수율: 26 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.01-7.03(m, 1H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.27(t, J = 7.82 Hz, 2H), 7.35-7.51(m, 6H), 7.72(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-8.01(m, 2H), 8.57(dd, J = 1.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 8.82-8.83(m, 1H), 9.78(s, 1H), 11.41(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 339.8(M+H); MS-ESI(-) m/z: 337.8(M-H).
실시예 115: (±)-trans-N -(3- 페녹시페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드, (화합물 I-52)
Figure pct00337
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-[(3- 페녹시페닐 ) 카르바모일 ] 피롤리딘 -1-카르복실레이트(115.1)
중간체 115.1을 THF(2 mL + 2 mL) 중의 중간체 6.5(104 mg, 0.36 mmol), HATU(163 mg, 0.43 mmol), DIPEA(187 μL, 1.07 mmol), 중간체 37.4(100 mg, 0.54 mmol), 및 Et2O 중의 3.0M EtMgBr(358 μL, 1.07 mmol)로부터 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 115.1(37 mg, 0.08 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 22 %.
단계 2: (±)-trans-N-(3- 페녹시페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 , (화합물 I-52)
화합물 I-52를 1,4-디옥산(201 μL, 0.81 mmol) 중의 4.0M HCl과 반응된 1,4-디옥산(0.8 mL) 중의 중간체 115.1(37 mg, 0.08 mmol)의 용액으로부터 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-52(35 mg, 0.08 mmol)을 분홍색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.33(m, 2H), 3.40-3.46(m, 1H), 3.66-3.73(m, 3H), 5.55(brs, 1H), 6.81-6.83(m, 1H), 7.26-7.38(m, 7H), 7.44(s, 1H), 7.66-7.75(m, 2H), 8.50(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.52(brs, 1H), 9.92(brs, 1H), 10.59(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 360.0(M+H); MS-ESI(-) m/z: 358.0(M-H).
실시예 116: (±)-trans- 4-페닐- N -[3-(피리미딘-5-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 트리히드로클로라이드(화합물 I-53)
Figure pct00338
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-{[3-(피리미딘-5-일)페닐] 카르바모일 }피롤리딘-1-카르복실레이트(116.1)
중간체 116.1을 THF(4 mL + 4 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.69 mmol), HATU(313 mg, 0.82 mmol), DIPEA(359 μL, 2.06 mmol), 중간체 38.2(176 mg, 1.03 mmol), 및 Et2O 중의 3.0M EtMgBr(687 μL, 2.06 mmol)로부터 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 116.1(64 mg, 0.14 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 21 %. MS-ESI(-) m/z: 443.0(M-H); MS-ESI(+) m/z: 445.9(M+H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-(피리미딘-5-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사 미드 트리히드로클로라이드, (화합물 I-53)
화합물 I-53을 1,4-디옥산(360 μL) 중의 4.0M HCl과 반응된 1,4-디옥산(1.2 mL) 중의 중간체 116.1(64 mg, 0.14 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-53(61 mg, 0.07 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 50 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.27-3.38(m, 2H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.72-3.78(m, 3H), 4.90(brs, 1H), 7.27-7.47(m, 9H), 7.66(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 9.02(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.53(brs, 1H), 9.95(brs, 1H), 10.61(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 345.0(M+H); MS-ESI(-) m/z: 342.9(M-H).
실시예 117: (±)-trans- 4-페닐- N -[3-(피리딘-3-일)페닐]-1-( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)피롤리딘-3-카르복사미드(화합물 I-54)
Figure pct00339
화합물 I-54를 THF(3 mL + 3 mL) 중의 HATU(274 mg, 0.72 mmol), DIPEA(294 μL, 1.68 mmol), 중간체 30.3(123 mg, 0.0.72), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.48 mL, 1.44 mmol)과 반응된 중간체 15.3(150 mg, 0.48 mmol)으로부터 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I- 54(66 mg 0.15 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 94:6 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 32 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38(brs, 2H), 1.75(brs, 2H), 2.25-2.75(m, 4H), 2.98-3.35(m, 4H), 3.55-3.66(m, 1H), 3.72-3.84(m, 2H), 7.14-7.41(m, 8H), 7.49(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.89(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.48(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.71(s, 1H), 10.02(brs, 1H). UHPLC 순도 ≥ 95 %. MS-ESI(-) m/z: 426.8(M-H); MS-ESI(+) m/z: 428.3(M+H).
실시예 118: (±)-trans- 1-아세틸-4-페닐- N -[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드(화합물 I-55)
Figure pct00340
화합물 I-55를 THF(3 mL + 3 mL) 중의 중간체 16.2(150 mg, 0.64 mmol), HATU(367 mg, 0.96 mmol), DIPEA(337 μL, 0.1.93 mmol), 중간체 30.3(164 mg, 0.96), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.64 μL, 1.93 mmol)로부터 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 표제 화합물 I-55(52 mg, 0.13 mmol)를 플래시 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH 99:1 ~ 95:5 v/v) 후 수득하였다. 수율: 21 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98(s, 3H), 3.40-3.45(m, 1H), 3.54-3.59(m, 1H), 3.63-3.70(m, 1H), 3.76-3.81(m, 1H), 4.04-3.97(m, 1H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.32-7.42(m, 6H), 7.48-7.51(m, 1H), 7.54-7.59(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.56-8.59(m, 1H), 8.79(s, 1H), 10.22(s, 1H). UHPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 385.9(M+H); MS-ESI(-) m/z: 383.9(M-H).
실시예 119: ( 3 S ,4 S )- N -(이소퀴놀린-5-일)-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 (화합물 I-56)
Figure pct00341
단계 1: tert -부틸 ( 3S,4S )-4-(티오펜-2-일)-3-(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 )피롤리딘-1-카르복실레이트(119.1)
중간체 119.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 20.3(300 mg, 1.00 mmol), HATU(575 mg, 1.51 mmol), DIPEA(530 μL, 3.02 mmol), 중간체 27.1(218 mg, 1.51), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(1.00 mL, 3.02 mmol)로부터 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 119.1(90 mg, 0.21 mmol)을 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 21 %. MS-ESI(+) m/z: 424.3(M+H). MS-ESI(-) m/z: 422.3(M-H);
단계 2: ( 3S,4S )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4-(티오펜-2-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 ), (화합물 I-56)
중간체 119.1(90 mg, 0.21 mmol)을 EtOAc 중의 0.9M HCl(2.4 mL, 2.12 mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 반응시켰다. 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 제거하며 잔류물을 EtOAc(2 x 1 mL)로 세척하였다. 원심분리 및 건조 오븐에서 건조보존 후, 표제 화합물 I-56(81 mg, 0.20 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 95 %. UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 324.2(M+H). MS-ESI(-) m/z: 322.2(M-H);
실시예 120: ( 3 R ,4 S )- N -(이소퀴놀린-5-일)- N - 메틸 -4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-57)
Figure pct00342
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-4-페닐-3-[이소퀴놀린-5- 일(메틸)카르바모일 ] 피롤리딘 -1-카르복실레이트(120.1)
중간체 120.1을 THF(2 mL + 2 mL) 중의 중간체 18.3(153 mg, 0.52 mmol), HATU(240 mg, 0.631 mmol), DIPEA(275 μL, 1.58 mmol), 중간체 39.1(41 mg, 0.26), 및 Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.53 mL, 1.58 mmol)로부터 실시예 33의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 120.1(35 mg, 0.08 mmol)을 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 15 %. MS-ESI(+) m/z: 432.3(M+H).
단계 2: 3R,4S )-N-(이소퀴놀린-5-일)-N- 메틸 -4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-57)
중간체 120.1(35 mg, 0.08 mmol)을 EtOAc 중의 0.9M HCl(901 μL, 0.81 mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 반응시켰다. 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 제거하며, 잔류물은 EtOAc(2 x 1 mL)로 세척하였다. 원심분리 및 건조 오븐에서 건조보존 후, 표제 화합물 I-57(28 mg, 0.07 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 88 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.36(m, 1H), 3.47(s, 3H), 3.50-3.79(m, 5H), 6.05(d, J = 7.6 Hz), 1H), 7.34-7.68(m, 7H), 7.69(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.41(brs, 1H), 9.70(brs, 1H), 10.04(s, 1H). UHPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 348.4(M+H). MS-ESI(-) m/z: 346.3(M-H);
실시예 121: ( 3 R ,4 R )- N -(이소퀴놀린-5-일)-4-(1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-58)
Figure pct00343
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4R )-4-(1,3-티아졸-2-일)-3-(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 )피롤리딘-1-카르복실레이트(121.1)
중간체 121.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 21.7(300 mg, 0.95 mmol), HATU(472 mg, 1.24 mmol), DIPEA(0.49 mL, 2.85 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.95 mL, 2.85 mmol), 및 중간체 27.1(205 mg, 1.42mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97:3 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 121.1(150 mg, 0.35 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 37 %.
단계 2: ( 3R,4R )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4-(1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 , (화합물 I-58)
화합물 I-58을 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 121.1(60 mg, 0.14 mmol) 및 EtOAc 중의 1M HCl(1.4 mL, 1.4 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-58(30 mg, 0.07 mmol)을 Et2O로 분쇄 후 디히드로클로라이드 염으로서 백색 분말로 수득하였다. 수율: 54 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.49(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.87(m, 3H), 4.30(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 7.87(m, 1H), 8.02(t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.33(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.40(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.51-8.56(m, 1H), 8.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.9(s, 2H), 10.13(brs, 1H), 11.1(s, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 325.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 323.2(M-H).
실시예 122: ( 3S,4 S )- N -(이소퀴놀린-5-일)-4-(1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드(I-59)
Figure pct00344
단계 1: tert -부틸( 3S,4S )-4-(1,3-티아졸-2-일)-3-(이소퀴놀린-5- 일카르바모일 )피롤리딘-1-카르복실레이트(122.1)
중간체 122.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 20.3(300 mg, 0.95 mmol), HATU(472 mg, 1.24 mmol), DIPEA(0.49 mL, 2.85 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.95 mL, 2.85 mmol), 및 중간체 27.1(205 mg, 1.42mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97: 3 v/v DCM/MeOH)로 정제하여 중간체 122.1(80 mg, 0.18 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 20 %.
단계 2: ( 3S,4S )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4-(1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 디히드로클로라이드, (화합물 I-59)
화합물 I-59를 1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 122.1(80 mg, 0.18 mmol) 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl(1.8 mL)의 용액으로부터 출발하여 실시예 45의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-59(25 mg, 0.06 mmol)를 Et2O로 분쇄 후 디히드로클로라이드 염으로서 백색 분말로 수득하였다. 수율: 35 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.48(s, 1H), 3.58(s, 1H), 3.85(m, 3H), 4.29(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.31-8.38(m, 2H), 8.51(m, 1H), 8.73(m, 1H), 9.92(brs, 2H), 10.08(brs, 1H), 11.1(s, 1H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 325.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 323.1(M-H).
실시예 123: 5 -{[( 3R,4S )-4- 페닐피롤리딘 -3-일] 메톡시 }이소퀴놀린 디히드로클로라이드 (화합물 I-60)
Figure pct00345
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-3-( 히드록시메틸 )-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (123.1)
Et3N(0.19 mL, 1.33 mmol) 및 EtCO2Cl(0.11 mL, 1.13 mmol)을 THF(5 mL) 중의 중간체 18.3(300 mg, 1.029 mmol)의 용액에 첨가하고 r.t.에서 3 h 동안 계속 교반하였다. 그 후 H2O 중의 NaBH4의 현탁액을 혼합물에 적가하고 r.t.에서 추가로 16 h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 물로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 함께 수집하고, 염수로 세척, 및 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97: 3 v/v DCM/MeOH)로 정제하여 중간체 123.1(150 mg, 0.54 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 50 %.
단계 2: tert -부틸 ( 3R,4S )-3-(이소퀴놀린-5- 일옥시 - 메틸 )-4- 페닐피롤리딘 -1-카르복실레이트(123.3)
THF(5 mL) 중의 중간체 123.1(100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 PPh3(209 mg, 0.79 mmol), DIAD(0.14 mL, 0.72 mmol), 및 중간체 123.2(78.3 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 물로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 함께 수집하고, 염수로 세척 및 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97: 3 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 123.3(75 mg, 0.19 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 51 %.
단계 3: 5 -{[( 3R,4S )-4- 페닐피롤리딘 -3-일] 메톡시 }이소퀴놀린 디히드로클로라이드 (화합물 I-60)
중간체 123.3(44 mg, 0.11 mmol)을 EtOAc 중의 0.9M HCl 용액(1.21 mL; 1.1 mmol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 h 동안 반응시켰다. 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 제거하며 잔류물은 EtOAc(2 x 1 mL)로 세척하였다. 원심분리 및 건조 오븐에서 건조보존 후, 표제 화합물 I-60(30 mg, 0.07 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 80 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.03(s, m, 1H), 3.25-3.34(m, 2H), 3.44-3.54(m, 1H), 3.70(m, 2H), 4.28(d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.37(m, 4H), 7.43(d, J = 8 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8Hz, 1H), 7.86(t, J = 8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8 Hz, 1H), 8.17(d, J = 4 Hz, 1H), 8.55(d, J = 4 Hz, 1H), 9.82(s, 1H), 10.04(m, 2H). HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 325.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 323.1(M-H).
실시예 124: 5 -{[(±)- cis -4- 페닐피롤리딘 -3-일] 옥시 }이소퀴놀린 디히드로클로라이드 (화합물 I-61)
Figure pct00346
단계 1: tert -부틸 (±)-cis-3-(이소퀴놀린-5- 일옥시 )-4- 페닐피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (124.1)
중간체 124.1을 THF(7.5 mL) 중의 PPh3(329 mg, 1.25 mmol), DIAD(0.22 mL, 1.14 mmol), 및 중간체 123.2(124 mg, 0.85 mmol)와 반응된 중간체 2.2(150 mg, 0.57 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 123의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97: 3 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 124.1(50 mg, 0.13 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 22 %. MS-ESI(+) m/z: 391.5(M+H).
단계 2: 5 -{[(±)-cis-4- 페닐피롤리딘 -3-일] 옥시 }이소퀴놀린 디히드로클로라이드 (화합물 I-61)
화합물 I-61을 중간체 124.1(46 mg, 0.12 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.30 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-61(24 mg, 0.07 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 56 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.58-3.63(m, 1H), 3.78-3.93(m, 4H), 5.63-5.65(m, 1H), 7.17-7.27(m, 3H), 7.47(d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.53(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.43(d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.61(d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.78(s, 1H), 10.16(brs, 2H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 291.3(M+H).
실시예 125: (±)- trans -1,4-디페닐-N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 (화합물 I-62)
Figure pct00347
단계 1: 에틸 (±)-trans-1,4- 디페닐피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (125.2)
p-포름알데히드(1.09 g, 36.32 mmol) 및 N-페닐글라이신, 중간체 125.1, (1.89 mg, 12.48 mmol)을 톨루엔(40 mL) 중의 중간체 4.1(2.0 g, 11.35 mmol)의 용액에 첨가하고 딘 스타크 장치를 사용한 환류에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 95:5 v/v PET/EtOAc)로 정제 후 중간체 125.2(408 mg, 1.38 mmol)를 무색 점성 오일로서 수득하였다. 수율: 12 %. MS-ESI(+) m/z: 296.4(M+H).
단계 2: (±)-trans-1,4- 디페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (125.3)
LiOH(165 mg, 6.91 mmol)를 MeOH/H2O(2:1, v/v, 6 mL) 중의 중간체 125.2(408 mg, 1.38 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 2 h 동안 반응시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 H2O(30 mL)에 용해 및 EtOAc(2 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 0.5M aq. 시트르산을 사용하여 pH = 3 까지 산성화한 후, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 125.3(256 mg, 0.96 mmol)을 무색 유리질 고체로서 수득하였다. 수율: 69 %. MS-ESI(-) m/z: 266.5(M-H).
단계 3: (±)-trans-1,4-디페닐-N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 (I-62)
화합물 I-62를 THF(2.5 mL + 2.5 mL) 중의 HATU(213 mg, 0.56 mmol), DIPEA(0.24 mL, 1.40 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.47 mL, 1.40 mmol), 및 중간체 23.1(129 mg, 0.70 mmol)와 반응된 중간체 125.3(125 mg, 0.47 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc 9:1 v/v ~ 1:1 PET/EtOAc)로 정제 후, 표제 화합물 I- 62(47 mg, 0.11 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 24 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39(t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.49-3.52(m, 2H), 3.80-3.91(m, 3H), 6.60-6.66(m, 3H), 7.17-7.27(m, 3H), 7.33-7.51(m, 7H), 7.61(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.81(s, 1H), 10.25(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 420.5(M+H).
실시예 126: (±)-trans -1- 벤질 -4-페닐-N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드(화합물 I-63)
Figure pct00348
단계 1: 에틸 (±)-trans 1- 벤질 -4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실레이트 (126.1)
화합물 126.1을 MeOH/H2O(2:1, v/v, 10.5 mL) 중의 LiOH(296 mg, 12.36 mmol)과 반응된 중간체 6.2(765 mg, 2.47 mmol)로부터 출발하여 실시예 6의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 2 h 동안 계속 교반하였다. 중간체 126.1(145 mg, 0.52 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 21 %. MS-ESI(-) m/z: 280.4(M-H).
단계 2: (±)-trans-1- 벤질 -4-페닐-N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 (I-63)
화합물 I-63을 THF(2.5 mL + 2.5 mL) 중의 중간체 126.1(143 mg, 0.51 mmol), HATU(231 mg, 0.61 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.52 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.51 mL, 1.52 mmol), 및 중간체 30.3(140 mg, 0.76 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc 9:1 v/v ~ 1:1 PET/EtOAc)로 정제 후 표제 화합물 I-63(44 mg, 0.11 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 20 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.60-3.87(m, 4H), 4.06-4.10(m, 1H), 4.49-4.58(m, 3H), 7.32-7.64(m, 14H), 7.88(s, 1H), 8.11-8.15(m, 1H), 8.64-8.66(m, 1H), 1.14(s, 1H), 10.25-10.28(m, 1H), 10.42(brs, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 434.6(M+H).
실시예 127: 5 -{[(±)- trans -4- 페닐피롤리딘 -3-일] 옥시 }이소퀴놀린 디히드로클로라이드 (화합물 I-64)
Figure pct00349
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-3-(이소퀴놀린-5- 일옥시 )-4- 페닐피롤리딘 -1-카르복실레이트(127.1)
중간체 127.1을 THF(10 mL) 중의 PPh3(395 mg, 1.51 mmol), DIAD(0.27 mL, 1.38 mmol), 및 5-히드록시이소퀴놀린, 중간체 123.2(150 mg, 1.03 mmol)와 반응된 중간체 3.3(181 mg, 0.69 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 123의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97:3 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 127.1(8.7 mg, 0.02 mmol)을 수득하였다. 수율: 3.2 %. MS-ESI(+) m/z: 391.3(M+H).
단계 2: 5 -{[(±)-trans-4- 페닐피롤리딘 -3-일] 옥시 }이소퀴놀린 디히드로클로라이드 (화합물 I-64)
화합물 I-64를 중간체 127.1(8.7 mg, 0.022 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.28 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 64(5.7 mg, 0.020 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 91 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.52-3.75(m, 2H), 3.84-3.95(m, 3H), 5.47(s , 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.50-7.54(m, 3H), 7.86(t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.64(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.71(d, J = 6.3 Hz), 9.76(s, 1H), 10.07(brs, 1H), 10.23(brs, 1H).
HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 291.2(M+H).
실시예 128: (±)-trans- N-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -5-일)-4- 페닐피롤 리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-65)
Figure pct00350
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-3-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -5- 일카르바모일 )-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트(128.2)
중간체 128.2를 THF(3.5 mL + 3.5 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.69 mmol), HATU(313 mg, 0.82 mmol), DIPEA(0.36 mL, 2.06 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.69 mL, 2.06 mmol), 및 중간체 128.1(0.12 mL, 1.03 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95: 5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 128.2(86 mg, 0.20 mmol)를 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율 30 %. MS-ESI(+) m/z: 425.6(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-65)
화합물 I-65를 중간체 128.2(86 mg, 0.20 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.2 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 65(64 mg, 0.18 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 88 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.29(m, 2H), 3.60-3.72(m, 4H), 4.03-4.20(m, 4H), 6.62(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.39(m, 6H), 9.34(s, 1H), 9.45(brs, 1H), 9.76(brs, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 325.3(M+H).
실시예 129: ( 3S,4S )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-65)
Figure pct00351
단계 1: tert -부틸 (3S)-3-(퀴놀린-8- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (129.2)
HOBt(430 mg, 2.8 mmol)를 무수 DCM(9 mL) 중의 중간체 129.1(500 mg, 2.33 mmol) 및 중간체 81.1(404 mg, 2.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. r.t.에서 5 min 동안 계속 교반하였다. EDC(537 mg, 2.8 mmol)를 혼합물에 첨가하고 r.t.에서 추가로 72 h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 물에 붓고, DCM(50 mL)으로 희석 및 물(50 mL), 1 M HCl 용액(30 mL), NaHCO3(ss)(50 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 60:40 v/v PET/EtOAc)로 정제하여 중간체 129.2(715 mg, 2.09 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 90 %.
MS-ESI(+) m/z: 342.2(M+H).
단계 2: tert -부틸( 3S,4S )-4-페닐-N-(퀴놀린-8-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(129.3)
K2CO3(40.4 mg, 0.29 mmol)을 건조 바이알에서 연소시켰다. 그 후 바이알을 아르곤하에 Pd(OAc)2(3.25 mg, 0.014 mmol), PivOH(30 mg, 0.29 mmol), 및 중간체 129.2(100 mg, 0.29 mmol)로 충전하였다. 반응 용기를 밀봉하고 아르곤으로 3회 퍼징하였다. 그 후 요오도벤젠(0.16 mL, 0.87 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 min 동안 아르곤 하에 초음파 처리하였다. 그 후 반응 관을 예열된 배쓰에 넣고 120℃에서 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 r.t.로 냉각시키고, EtOAc(10 mL)로 희석 및 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeCN, 100 % DCM ~ 10:90 v/v DCM/MeCN)로 정제하여 중간체 129.3(55 mg, 0.13 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 45 %.
MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H).
단계 3: ( 3S,4S )-1- 피롤리딘카르복실산 , 3-[[[(1,1- 디메틸에톡시 )카르보닐]-8-퀴놀리닐아미노]카르보닐]-4-(4-페닐)-,1,1-디메틸에틸 에스테르, (129.4)
화염 건조된 반응 관을 MeCN(0.7 mL) 중의 중간체 129.3(100 mg, 0.32 mmol), Boc2O(0.36 mL, 1.57 mmol), 및 DMAP(83 mg, 0.64 mmol)의 용액으로 충전하였다. 반응물을 50℃에서 2 h 동안 가열하고, 이어서 r.t.로 냉각시킨 후, 관을 조심해서 개방하고 반응물을 NH4+Cl-로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(15 mL)로 희석하고 조 물질을 물로 희석한 후 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 함께 수집하고, 염수로 세척 및 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 정제(PET/아세톤, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/아세톤)하여 중간체 129.4(132 mg, 0.25 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 80 %.
MS-ESI(+) m/z: 518.5(M+H).
단계 4: ( 3S,4S )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (129.5)
THF(600 μL) 중의 30 % aq. H2O2(60 μL, 0.58 mmol) 용액을 아르곤 하에 0℃에서 물(600 μL) 중의 LiOH(10 mg, 0.38 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 THF(800 μL) 중의 중간체 129.4(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 적가하였다. 바이알을 밀봉하고 r.t.에서 2h 동안 계속 교반하였다. 반응물은 Na2S2O3(sat)를 첨가하여 켄칭하고 수성 상은 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. pH는 1M HCl 용액의 첨가로 2가 되게하고 수성 상은 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하여 중간체 129.5(50 mg, 0.19 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 89 %.
MS-ESI(-) m/z 290.1(M-H).
단계 5: tert -부틸 ( 3S,4S )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(129.6)
중간체 129.6을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 129.5(230 mg, 0.79 mmol), HATU(391 mg, 1.026 mmol), DIPEA(0.21 mL, 1.19 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.8 mL, 2.37 mmol), 및 중간체 27.1(171 mg, 1.85 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 96.5:3.5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 129.6(80 mg, 0.19 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 24 %.
MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H).
단계 6: ( 3S,4S )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-66)
화합물 I-66을 중간체 129.6(80 mg, 0.19 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.12 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-66(50 mg, 0.13 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 66 %. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.66(m, 6H), 4.02(dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 4H), 7.26(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83(t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.50(d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.54(brs, 1H), 9.72(s, 1H), 9.90(brs, 1H), 10.62(s, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 318.3(M+H).
실시예 130: ( 3R,4S )-N-(이소퀴놀린-5- 일메틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드(화합물 I-67)
Figure pct00352
단계 1: tert -부틸( 3R,4S )-N-(이소퀴놀린-5- 일메틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(130.1)
THF(10 mL) 중의 중간체 18.3(200 mg, 0.69 mmol)의 용액에 DIPEA(0.36 mL, 20.7 mmol) 및 HATU(339.3 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 그 후 r.t.에서 1 h 계속 교반하였다. 중간체 56.4(131 mg, 0.83 mmol)를 혼합물에 첨가하고 r.t.에서 추가로 16 h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 순차적으로 0.5 M 시트르산 용액(30 mL), 물(30 mL), 및 염수로 세척하였다.
플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97:3 v/v DCM/MeOH)로 정제하여 중간체 130.1(180 mg, 0.41 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 60 %.
단계 2: ( 3R,4S )-N-(이소퀴놀린-5- 일메틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-67)
화합물 I-67을 중간체 130.1(100 mg, 0.23 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.6 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-67(80 mg, 0.19 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 86 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 - 3.38(m, 3H), 3.51 - 3.74(m, 4H), 4.60(dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 4.86(dd, J = 15.7, 6.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.36(m, 4H), 7.58(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.82(m, 1H), 8.33(dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 8.63(d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 9.60(brs, 1H), 9.79(s, 1H), 9.88(brs, 1H), 9.60(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 332.3(M+H).
실시예 131: (±)-trans- 4-페닐-N-[2-(피리딘-3- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카 르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-68)
Figure pct00353
단계 1: (±)-trans tert -부틸-4-페닐-N-[2-(피리딘-3- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(131.2)
중간체 131.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(250 mg, 0.86 mmol), HATU(424 mg, 1.12 mmol), DIPEA(0.45 mL, 2.58 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.86 mL, 2.58 mmol), 및 중간체 53.3(240 mg, 1.29 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 97:3 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 131.2(150 mg, 0.33 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 38 %.
MS-ESI(+) m/z: 420.6(M+H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[2-(피리딘-3- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-68)
화합물 I-68을 중간체 131.1(150 mg, 0.33 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(3.6 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-68(134 mg, 0.31 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 95 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19-3.25(m, 2H), 3.47-3.52(m, 1H), 3.54 - 3.73(m, 4H), 7.02 - 7.13(m, 1H), 7.16 - 7.33(m, 7H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.80(m, 1H), 8.38(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46(d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.52(s, 1H), 9.90(s, 2H).
HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 360.3(M+H).
실시예 132: (±)-trans- N-(3- 페녹시페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-69)
Figure pct00354
단계 1: (±)-trans tert -부틸-N-(3- 페녹시페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(132.2)
중간체 132.2를 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.69 mmol), HATU(341 mg, 0.89 mmol), DIPEA(0.36 mL, 2.1 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.7 mL, 2.1 mmol), 및 중간체 132.1(191 mg, 1.03 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 132.2(100 mg, 0.22 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 32 %. MS-ESI(+) m/z: 459.5(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-(3- 페녹시페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-69)
화합물 I-69를 중간체 132.2(100 mg, 0.22 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.5 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-69(45 mg, 0.11 mmol)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 52 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36(m, 2H), 3.69(m, 4H), 6.69-6.72(m, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.27-7.29(m, 5H), 7.35-7.41(m, 5H), 9.39(brs, 1H), 9.77(brs, 1H), 10.37(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 359.2(M+H).
실시예 133: (±)-trans- 4-페닐-N-[4-(피리딘-3- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카 르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-70)
Figure pct00355
단계 1: (±)-trans tert -부틸-N-[4-(피리딘-3- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(133.1)
중간체 133.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(250 mg, 0.86 mmol), HATU(424 mg, 1.12 mmol), DIPEA(0.45 mL, 2.58 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.86 mL, 2.58 mmol), 및 중간체 37.4(240 mg, 1.29 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 6.5:3.5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 133.1(40 mg, 0.087 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 10 %. MS-ESI(+) m/z: 460.5(M+H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[4-(피리딘-3- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-70)
화합물 I-70을 중간체 133.1(30 mg, 0.065 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-70(15 mg, 0.03 mmol)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 54 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26-3.36(m, 2H), 3.41-3.45(m, 1H), 3.72-3.78(m, 4H), 7.10(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.3(m, 1H), 7.34-7.41(m, 4H), 7.62-7.68(m, 4H), 8.46(dd, J = 4.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49(d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.52(brs, 1H), 9.91(brs, 1H), 10.5(s, 1H).
HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 360.6(M+H).
실시예 134: (±)-trans 4- 시클로헥실 -N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-71)
Figure pct00356
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4- 시클로헥실 -N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(134.1)
중간체 134.1을 THF(1.5 mL + 1.5 mL) 중의 중간체 13.6(100 mg, 0.34 mmol), HATU(153 mg, 0.40 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.01 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.33 mL, 1.01 mmol), 및 중간체 30.3(86 mg, 0.50 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 134.1(88 mg, 0.20 mmol)를 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 20 %. MS-ESI(+) m/z: 450.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 448.5(M-H).
단계 2: (±)-trans 4- 시클로헥실 -N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-71)
화합물 I-71을 중간체 134.1(83 mg, 0.18 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.1 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-71(72 mg, 0.17 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 95 %. (400 MHz, CDCl3) δ 0.93-0.96(m, 2H), 1.36-1.40(m, 1H), 1.57-1.70(m, 5H), 2.38-2.43(m, 1H), 2.62-2.76(m, 4H), 2.92-2.96(m, 1H), 3.10-3.15(m, 2H), 3.39(brs, 1H), 3.52(brs, 1H), 7.48-4.54(m, 2H), 7.73-7.75(m, 1H), 7.96-7.99(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.58(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.82(d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.06(s, 1H), 9.38(brs, 1H), 9.74(brs, 1H), 10.84(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 350.6(M+H).
실시예 135: (±)-trans 4- 벤질 -N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-72)
Figure pct00357
단계 1: tert -부틸 (±)-trans 4- 벤질 -N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(135.1)
중간체 135.1을 THF(1.5 mL + 1.5 mL) 중의 중간체 14.6(100 mg, 0.33 mmol), HATU(150 mg, 0.39 mmol), DIPEA(0.17 mL, 0.98 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.32 mL, 0.98 mmol), 및 중간체 30.3(83 mg, 0.49 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 135.1(55 mg, 0.12 mmol)을 수득하였다. 수율: 36 %. MS-ESI(+) m/z: 458.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 456.2(M-H).
단계 2: (±)-trans 4- 벤질 -N-[3-(피리딘-3-일)페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미 드 디히드로클로라이드(화합물 I-72)
화합물 I-72를 중간체 135.1(52 mg, 0.11 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.3 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 72(43 mg, 0.10 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 91 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75-2.80(m, 2H), 2.89-2.95(m, 2H), 3.14-3.20(m, 2H), 3.28-3.32(m, 1H), 3.55-3.60(m, 1H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.22-7.27(m, 4H), 7.49-5.52(m, 2H), 7.67-7.70(m, 1H), 7.98-8.01(m, 1H), 8.07(s, 1H), 8.59-8.61(m, 1H), 8.83(d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.06(s, 1H), 9.42(brs, 1H), 1.09(brs, 1H), 10.81(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 358.6.
실시예 136: 5 -({[(±)- trans -4- 페닐피롤리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 )이소퀴놀린 디히드로클로라이드(화합물 I-73)
Figure pct00358
단계 1: tert -부틸-({[(±)-trans-4- 페닐피롤리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 이소퀴놀린1 -1카르복실레이트(136.1)
중간체 2.2(106 mg, 0.40 mmol)를 N2 분위기하에서 무수 THF(10 mL) 중의 NaH(광유 중 60 %)(24 mg, 0.60 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 5 min 동안 반응시켰다. 그 후 무수 THF(10 mL) 중의 중간체 44.3(115 mg, 0.48 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물은 r.t.에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 85:15 v/v ~ 3:7 v/v)로 정제 후, 원하는 중간체 136.1(11 mg, 0.03 mmol)을 수득하였다. 수율: 7 %. MS-ESI(+) m/z: 405.6.
단계 2: 5 -({[(±)-trans-4- 페닐피롤리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 )이소퀴놀린 디히드로클로라이드 (화합물 I-73)
화합물 I-73을 중간체 136.1(11 mg, 0.03 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.3 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-73(7.7 mg, 0.02 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 68 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.29-3.34(m, 2H), 3.52-3.56(m, 1H), 3.64-3.68(m, 1H), 3.36-3.38(m, 1H), 5.01(d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.04(d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.24-7.34(m, 5H), 7.84-7.87(m, 1H), 8.02(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59(d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.69-9.76(m, 3H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 305.5(M+H).
실시예 137: ( 3R,4S )-N-(나프탈렌-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-74)
Figure pct00359
단계 1: (±)-trans tert -부틸-N-(나프탈렌-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(137.1)
중간체 137.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 18.3(250 mg, 0.86 mmol), HATU(420 mg, 1.12 mmol), DIPEA(0.45 mL, 2.58 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.86 mL, 2.57 mmol), 및 중간체 79.1(147 mg, 1.03 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 75:25 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 137.1(154 mg, 0.37 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 40 %.
단계 2: ( 3R,4S )-N-(나프탈렌-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-74)
화합물 I-74를 중간체 137.1(154 mg, 0.36 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-74(80 mg, 0.23 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 63 %.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34(s, 1H), 3.45-3.47(m, 1H), 3.63-3.76(m, 3H), 3.81-3.85(m, 1H), 7.35-7.54(m, 10H), 7.76(d, J = 8 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8 Hz, 1H), 9.65(brs, 1H), 9.98(brs, 1H), 10.17(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 317.4(M+H).
실시예 138: ( 3S,4R )-N-(나프탈렌-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-75)
Figure pct00360
단계 1: tert -부틸 ( 3S,4R )-N-(나프탈렌-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(138.1)
중간체 138.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 17.6(250 mg, 0.86 mmol), HATU(420 mg, 1.11 mmol), DIPEA(0.45 mL, 2.58 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.86 mL, 2.57 mmol), 및 중간체 79.1(147 mg, 1.03 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 75:25 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 138.1(90 mg, 0.25 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 25 %.
MS-ESI(+) m/z: 417.5(M+H).
단계 2: ( 3S,4R )-N-(나프탈렌-1-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로 클로라이드(화합물 I-75)(화합물 I-75)
화합물 I-75를 중간체 138.1(154 mg, 0.36 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-75(50 mg, 0.14 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 74 %.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.35(m, 1H), 3.39-3.45(m, 1H), 3.60-3.68(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.78-3.83(m, 1H), 7.33-7.52(m, 10H), 7.74(d, J = 8 Hz, 1H), 8.85(d, J = 8 Hz, 1H), 9.69(brs, 2H), 10.14(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 317.6(M+H).
실시예 139: (±)-trans -N-(1,3- 벤즈옥사졸 -4-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복 사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-76)
Figure pct00361
단계 1: tert -부틸 (±)trans-N-(1,3- 벤즈옥사졸 -4-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(139.2)
N2 분위기하에 무수 DMF(1 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.69 mmol)의 용액에, DIPEA(0.82 mL, 4.12 mmol), EDC(316 mg, 1.64 mmol), 및 중간체 139.1(138 mg, 1.03 mmol)를 순차적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 3일 동안 반응시켰다. 혼합물을 0.5 M aq. 시트르산(30 mL)에 붓고 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 감압하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 139.2(56 mg, 0.14 mmol)를 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율 20 %. MS-ESI(+) m/z: 408.3(M+H).
단계 2: (±)trans-N-(1,3- 벤즈옥사졸 -4-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-76)
화합물 I-76을 중간체 139.2(56 mg, 0.14 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.5 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-76(45 mg, 0.12 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 86 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26-3.46(m, 3H), 3.68-3.79(m, 3H), 6.69-6.79(m, 1H), 6.92-7.04(m, 1H), 7.28-7.50(m, 5H), 7.99-8.04(m, 1H), 8.86-9.26(m, 3H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 308.3(M+H).
실시예 140: 이소퀴놀린-5- 일(3-페닐피롤리딘-1-일)메타논(I-77)
Figure pct00362
화합물 I-77을 THF(5 mL) 중의 중간체 140.1(70 mg, 0.48 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가된 중간체 72.1(82 mg, 0.48 mmol), EDC(110 mg, 0.57 mmol), 및 DIPEA(0.25 mL, 1.4 mmol)로부터 출발하여 제조하고, 생성된 혼합물은 r.t.에서 24 h 동안 반응시켰다. 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL)로 세척한 후, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 98:2 v/v ~ 94:6 v/v)로 정제 후 표제 화합물 I-77(93 mg, 0.31 mmol)을 수득하였다. 수율: 65 %. (400 MHz, DMSO-d6), 2개의 회전 이성질체, δ 1.90-1.94(m, 1H 회전 이성질체 1) 1.98-2.06(m, 1H 회전 이성질체 2), 2.02-2.08(m, 1H 회전 이성질체 1), 2.25-2.31(m, 1H 회전 이성질체 2), 3.12-3.22(m, 2H 회전 이성질체 1 및 1H 회전 이성질체 2), 3.32-3.54(m, 2H 회전 이성질체 1 및 2H 회전 이성질체 2) 3.60-3.66(m, 1H 회전 이성질체 2), 3.82-3.86(m, 1H 회전 이성질체 1), 4.06-4.11(m, 1H 회전 이성질체 2), 7.11-7.22(m, 3H + 3H 두 회전 이성질체), 7.31(m, 2H + 2H 두 회전 이성질체), 7.64-7.71(m, 2H + 2H 두 회전 이성질체), 7.77-7.79(m, 1H + 1H 두 회전 이성질체), 8.12-8.17(m, 1H + 1H 두 회전 이성질체), 8.48-8.52(m, 1H + 1H 두 회전 이성질체), 9.33(d, J = 11.1 Hz, 1H + 1H 두 회전 이성질체). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 303.4(M+H).
실시예 141: N-(이소퀴놀린-5-일)-3- 페닐피롤리딘 -1- 카르보티오아미드 (화합물 I-78)
Figure pct00363
화합물 I-78을 MeCN(1.5 mL) 중의 중간체 140.1(70 mg, 0.48 mmol) 및 중간체 27.2(97 mg, 0.52 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 69에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 2 h 동안 계속 교반하였다. 표제 화합물 I-78(82 mg, 0.24 mmol)을 MeCN으로부터 재결정한 후 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 51 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.39(m, 2H), 3.60-3.77(m, 3H), 4.01(brs, 1H), 4.23-4.27(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.37-7.41(m, 4H), 7.63-7.70(m, 2H), 7.77(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49(d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.23(s, 1H), 9.32(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 334.4(M+H).
실시예 142: N-(이소퀴놀린-5-일)-3- 페닐피롤리딘 -1- 카르복사미드 (화합물 I-79)
Figure pct00364
화합물 I-79를 AcMe(9 mL) 중의 화합물 I-78(229 mg, 0.69 mmol), 30 % aq. H2O2(2.1 mL, 20.61 mmol), 및 10 % aq. NaOH(8.24 mL, 20.61 mmol)로부터 출발하여 실시예 67의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 24 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 표제 화합물 I- 79(146 mg, 0.46 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 67 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.12(m, 1H), 2.30-2.34(m, 1H), 3.42-3.56(m, 3H), 3.73-3.77(m, 1H), 3.98-4.01(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.34-7.38(m, 4H), 7.64(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85-7.90(m, 2H), 8.37(s, 1H), 8.49(d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.29(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.5(M+H).
실시예 143: 5 -[(3- 페닐피롤리딘 -1-일)술포닐]이소퀴놀린(화합물 I-80)
Figure pct00365
화합물 I-80을 DCM(5 mL) 중의 중간체 143.1(70 mg, 0.48 mmol), 중간체 71.1(138 mg, 0.52 mmol), 및 Et3N(0.17 mL, 1.19 mmol)으로부터 출발하여 실시예 71의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 24 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 94:6 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 표제 화합물 I-80(138 mg, 0.41 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 85 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.94(m, 1H), 2.20-2.24(m, 1H), 3.19(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.33-3.44(m, 1H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.78(dd, J1 = 12.2 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H), 7.13-7.25(m, 4H), 7.85-7.90(m, 1H), 8.40(dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H), 8.48-8.52(m, 2H), 8.70(d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.50(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 339.4(M+H).
실시예 144: ( 3R,4S )-4-(4- 플루오로페닐 )-N-(이소퀴놀린-5-일) 피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-81)
Figure pct00366
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-4-(4- 플루오로페닐 )-N-(이소퀴놀린-5-일) 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(144.1)
중간체 144.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 23.5(250 mg, 0.81 mmol), HATU(399 mg, 1.05 mmol), DIPEA(0.42 mL, 2.43 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.81 mL, 2.43 mmol), 및 중간체 27.1(140 mg, 0.97 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. (PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30 v/v PET/EtOAc)로 용리하는 NH 기재 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제 후, 중간체 144.1(160 mg, 0.45 mmol)를 갈색빛 오일로서 수득하였다. 수율 56 %. MS-ESI(+) m/z: 436.6(M+H).
단계 2: ( 3R,4S )-4-(4- 플루오로페닐 )-N-(이소퀴놀린-5-일) 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-81)
화합물 I-81을 중간체 144.1(150 mg, 0.34 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(4.3 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-81(100 mg, 0.24 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 72 %.
수율: 72 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.73(m, 3H), 3.84(m, 1H), 7.22(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.93(t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08(d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.17(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59(d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.82(m, 2H), 10.16(brs, 1H), 10.87(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 336.7(M+H).
실시예 145: ( 3R,4S )-4-(4- 트리플루오로페닐 )-N-(이소퀴놀린-5-일)피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-82)
Figure pct00367
단계 1: tert -부틸( 3R,4S )-4-(4- 트리플루오로페닐 )-N-(이소퀴놀린-5-일) 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(145.1)
중간체 145.1을 THF(3.5 mL + 3.5 mL) 중의 중간체 25.5(250 mg, 0.70 mmol), HATU(317 mg, 0.83 mmol), DIPEA(0.37 mL, 2.09 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.70 mL, 2.09 mmol), 및 중간체 27.1(301 mg, 2.09 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95: 5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 145.1(63 mg, 0.13 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 19 %. MS-ESI(+) m/z: 486.5(M+H); MS-ESI(-) m/z: 484.3(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )-4-(4- 트리플루오로페닐 )-N-(이소퀴놀린-5-일) 피롤리딘 -3- 카 르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-82)
화합물 I-82를 중간체 145.1(63 mg, 0.13 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 82(51 mg, 0.11 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 85 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.46(m, 2H), 3.79-3.87(m, 4H), 7.74(m, 4H), 7.91(t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05(d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.17(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54(d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.78(brs, 2H), 10.17(brs, 1H), 10.84(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 386.6(M+H).
실시예 146: ( 3R,4S )-N-(1- 클로로이소퀴놀린 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-83)
Figure pct00368
단계 1: tert -부틸 ( 3R,4S )-N-(1- 클로로이소퀴놀린 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(146.1)
중간체 146.1을 THF(2.0 mL + 2.0 mL) 중의 중간체 18.3(100 mg, 0.34 mmol), HATU(157 mg, 0.41 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.03 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.34 mL, 1.03 mmol), 및 중간체 42.3(184 mg, 1.03 mmol)으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 146.1(57 mg, 0.13 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율 38 %. MS-ESI(+) m/z: 452.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 450.5(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )-N-(1- 클로로이소퀴놀린 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-83)
화합물 I-83을 중간체 146.1(57 mg, 0.13 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-83(46 mg, 0.11 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 85 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31-3.44(m, 2H), 3.67-3.85(m, 4H), 7.33-7.46(m, 7H), 7.76(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92(d, J = 7.5 Hz), 8.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16(d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.65(brs, 1H), 10.02(brs, 1H), 10.44(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 352.6(M+H).
실시예 147: ( 3R,4S )-N-(2- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -5-일)-4- 페 닐피롤리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-84)
Figure pct00369
단계 1: tert -부틸( 3R,4S )-N-(2- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -5-일)-4-페닐피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(147.1)
중간체 147.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 18.3(200 mg, 0.69 mmol), HATU(341 mg, 0.9 mmol), DIPEA(0.36 mL, 2.07 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.69 mL, 2.07 mmol), 및 중간체 43.3(143 mg, 0.82 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 147.1(30 mg, 0.067 mmol)을 갈색빛 고체로서 수득하였다. 수율 10 %. MS-ESI(+) m/z: 448.5(M+H).
단계 2: ( 3R,4S )-N-(2- 메틸 -1-옥소-1,2- 디히드로이소퀴놀린 -5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-84)
화합물 I-84를 중간체 147.1(20 mg, 0.044 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.5 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-84(15 mg, 0.039 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 88 %.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.29-3.33(m, 1H), 3.37-3.42(m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.35-3.66(m, 2H), 3.68-3.80(m, 2H), 6.06(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.38-7.44(m, 5H), 7.67(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.58-9.94(m, 2H), 10.04(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 348.6(M+H).
실시예 148: (±)-trans-N -(3- 벤질페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-85)
Figure pct00370
단계 1: (±)-trans tert -부틸-N-(3- 벤질페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(148.2)
중간체 148.2를 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.68 mmol), HATU(339 mg, 0.9 mmol), DIPEA(0.35 mL, 2.04 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.68 mL, 2.04 mmol), 및 중간체 148.1(150 mg, 0.82 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 148.2(110 mg, 0.24 mmol)를 황색빛 오일로서 수득하였다. 수율 35 %. MS-ESI(+) m/z: 457.6(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-(3- 벤질페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-85)
화합물 I-85를 중간체 148.2(103 mg, 0.22 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.5 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-85(70 mg, 0.18 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 81 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24(m, 2H), 3.35-3.41(m, 2H), 3.68(m, 3H), 3.86(s, 2H), 6.91(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.19(m, 3H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.30-7.40(m, 6H), 9.46(brs, 1H), 9.86(brs, 1H), 10.21(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 357.7(M+H).
실시예 149: (±)-trans- N-[3-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-86)
Figure pct00371
단계 1: (±)-trans tert -부틸-4-페닐-N-[3-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )페닐]피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(122.2)
중간체 149.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.68 mmol), HATU(339 mg, 0.9 mmol), DIPEA(0.35 mL, 2.04 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.68 mL, 2.04 mmol), 및 중간체 47.4(170 mg, 0.88 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 50:50 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 149.1(220 mg, 0.47 mmol)를 황색빛 오일로서 수득하였다. 수율 66 %. MS-ESI(+) m/z: 467.6(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-[3-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )페닐]-4- 페닐피롤 리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-86)
화합물 I-86을 중간체 149.1(140 mg, 0.3 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(3.75 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-86(80 mg, 0.19 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 66 %. NMR %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.62(m, 2H), 1.89-1.97(m, 2H), 3.25-3.30(m, 2H), 3.36-3.46(m, 3H), 3.69-3.73(m, 3H), 3.79-3.82(m, 2H), 4.42-4.46(m, 1H), 6.65(dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.23(m, 2H), 7.32-7.38(m, 4H), 9.48(brs, 1H), 9.87(brs, 1H), 10.30(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 367.7(M+H).
실시예 150: (±)-trans- N-(4- 시클로헥실페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사 미드 히드로클로라이드(화합물 I-87)
Figure pct00372
단계 1: (±)-trans tert -부틸 N-(4- 시클로헥실페닐 )-4- 메틸피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(150.2)
중간체 150.2를 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.68 mmol), HATU(339 mg, 0.9 mmol), DIPEA(0.35 mL, 2.04 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.68 mL, 2.04 mmol), 및 중간체 150.1(143 mg, 0.81 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 150.2(200 mg, 0.45 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 66 %. MS-ESI(+) m/z: 449.5(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-(4- 시클로헥실페닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-87)
화합물 I-87을 중간체 150.2(125 mg, 0.28 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(3.4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-87(65 mg, 0.17 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 60 %. 수율: 60 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.21(m, 1H), 1.26-1.36(m, 4H), 1.64-1.74(m, 5H), 2.39(m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.36-3.43(m, 2H), 3.68-3.72(m, 3H), 7.08(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18-7.23(m, 1H), 7.27-7.38(m, 4H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.67(brs, 1H), 9.98(brs, 1H), 10.23(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 349.7(M+H).
실시예 151: ( 3R,4R )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-88)
Figure pct00373
단계 1: tert -부틸 (3R)-3-(퀴놀린-8- 일카르바모일 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 ( 151.2)
HOBt(489 mg, 3.62 mmol)를 무수 DCM(15 mL) 중의 중간체 151.1(650 mg, 3.01 mmol) 및 중간체 81.1(522 mg, 3.62 mmol)의 용액에 첨가하고 r.t.에서 5 min 동안 계속 교반하였다. 그 후 EDC(694 mg, 3.62 mmol)를 혼합물에 첨가하고 r.t.에서 추가로 72 h 동안 계속 교반하였다. 조 물질을 물에 붓고, DCM(50 mL)으로 희석, 및 물(50 mL), 1 M HCl 용액(30 mL), NaHCO3(ss)(50 mL), 및 염수(60 mL)로 세척하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 60:40 v/v PET/EtOAc)로 정제하여 중간체 151.2(970 mg, 2.85 mmol)를 황색빛 오일로서 수득하였다. 수율 95 %. MS-ESI(+) m/z: 342.2(M+H).
단계 2: tert -부틸 ( 3R,4R )-4-페닐-N-(퀴놀린-8-일) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(151.3)
K2CO3(40 mg, 0.29 mmol)를 건조 바이알에서 연소시키고, 바이알은 그 후 아르곤 하에 Pd(OAc)2(3.2 mg, 0.014 mmol), PivOH(30 mg, 0.29 mmol), 및 중간체 151.2(100 mg, 0.29 mmol)로 충전하였다. 반응 용기를 밀봉하고 아르곤(3 회)으로 퍼징하였다. 요오도벤젠(0.16 mL, 0.87 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 min 동안 아르곤 하에 초음파 처리하였다. 반응 관을 예열된 배쓰에 넣고 120℃에서 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 r.t.로 냉각시킨 후, EtOAc(10 mL)로 희석하고 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeCN, 100 % DCM ~ 10:90 v/v DCM/MeCN)로 정제하여 중간체 151.3(55 mg, 0.13 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 45 %. MS-ESI(+) m/z: 416.3(M+H).
단계 3: ( 3R,4R )-1- 피롤리딘카르복실산 , 3-[[[(1,1- 디메틸에톡시 )카르보닐]-8-퀴놀리닐아미노]카르보닐]-4-(4-페닐)-,1,1-디메틸에틸 에스테르(151.4)
화염 건조된 반응 관을 MeCN(3.3 mL) 중의 중간체 151.3(525 mg, 1.65 mmol), Boc2O(1.89 mL, 8.3 mmol), 및 DMAP(427 mg, 3.3 mmol)의 용액으로 충전하였다. 반응물을 50℃에서 2 h 동안 가열한다. 반응물을 r.t.로 냉각시킨 후, 조심해서 개방하고 NH4+Cl-로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(15 mL)로 희석하였다.
조 물질을 물로 희석하고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 함께 수집하고, 염수로 세척, 및 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 정제(PET/아세톤, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/아세톤)하여 중간체 151.4(638 mg, 1.23 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 75 %. MS-ESI(+) m/z: 518.5(M+H).
단계 4: ( 3R,4R )-1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복실산 (151.5)
THF(3.3 mL) 중의 30 % aq. H2O2(0.32 mL, 3.19 mmol) 용액을 아르곤 하에 0℃에서 물(3.3 mL) 중의 LiOH(51 mg, 2.12 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 하에 THF(4.4 mL) 중의 중간체 151.4(550 mg, 1.06 mmol)의 용액에 적가하였다. 바이알을 밀봉하고 r.t.에서 2 h 동안 계속 교반하였다. 반응물은 Na2S2O3(sat)를 첨가하여 켄칭하고 물은 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. pH는 1M HCl 용액의 첨가로 pH = 2가 되게 하고 수성 상은 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 함께 수집하고, 염수로 세척, 및 무수 Na2SO4 상에서 건조하여 중간체 151.5(236 mg, 0.81 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 76 %. MS-ESI(-) m/z: 290.1(M-H).
단계 5: tert -부틸 ( 3R,4R )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(151.6)
중간체 151.6을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 151.5(215 mg, 0.73 mmol), HATU(365 mg, 0.96 mmol), DIPEA(0.39 mL, 2.21 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.74 mL, 2.21 mmol) 및 중간체 27.1(159.4 mg, 1.10 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 96.5:3.5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 151.6(100 mg, 0.24 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 33 %. MS-ESI(+) m/z: 418.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3(M-H).
단계 5: ( 3R,4R )-N-(이소퀴놀린-5-일)-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-88)
화합물 I-88을 중간체 151.6(40 mg, 0.095 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.36 mL)으로부터 출발하여 실시예 96의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-88(20 mg, 0.05 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 54 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57-3.68(m, 4H), 4.03-4.09(m, 2H), 7.22(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 7.2 Hz, 3H), ), 7.73(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.84(t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.51(d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.66(brs, 1H), 9.77(s, 1H), 10.07(brs, 1H), 10.76(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 318.3(M+H).
실시예 152: (±)-trans- 4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 히드로클로라이드(화합물 I-89)
Figure pct00374
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-3-({3-[( tert - 부톡시카르보닐 )(페닐)아미노]페닐}카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(152.1)
중간체 152.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(137 mg, 0.47 mmol), HATU(232.3 mg, 0.61 mmol), DIPEA(0.25 mL, 1.41 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.47 mL, 1.41 mmol), 및 중간체 46.2(160 mg, 0.56 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 152.1(50 mg, 0.089 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 19 %. MS-ESI(+) m/z: 458.3(M+H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-89)
화합물 I-89를 중간체 152.1(46 mg, 0.08 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.9 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 89(20 mg, 0.05 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 63 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.43(m, 3H), 3.68-3.71(m, 3H), 6.72(dd, J = 8.0 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.82(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.33-7.41(m, 5H), 9.5(brs, 1H), 9.91(brs, 1H), 10.17(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 358.4(M+H).
실시예 153: (±)-trans- N-[3-(4- 시아노페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카 르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-90)
Figure pct00375
단계 1: (±)-trans tert -부틸 N-[3-(4- 시아노페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(153.1)
중간체 153.1을 중간체 6.5(250 mg, 0.86 mmol), EDC(247.3 mg, 1.3 mmol), HOBt(176 mg, 1.3 mmol), 중간체 50.2(214.4 mg, 1.02 mmol), 및 DCM(15 mL) 중의 DIPEA(230 μL, 1.3 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 153.1(120 mg, 0.24 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30 v/v PET/EtOAc) 후 수득하였다. 수율: 29 %. MS-ESI(+) m/z: 484.3(M+H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-90)
화합물 I-90을 중간체 153.1(118 mg, 0.24 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(3 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-90(65 mg, 0.15mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 64 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20-3.35(m, 1H), 3.42-3.49(m, 2H), 3.71-3.78(m, 3H), 6.86(dt, J = 6.5 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.10(m, 2H), 7.29-7.33(m, 1H), 7.36-7.42(m, 6H), 7.46(m, 1H), 7.85-7.88(m, 2H), 9.48(brs, 1H), 9.89(brs, 1H), 10.59(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 384.4(M+H).
실시예 154: (±)-trans- N-[ trans -3-(4- 플루오로페녹시 ) 시클로부틸 ]-4- 페닐 피롤리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-91)
Figure pct00376
단계 1: (±)- tert -부틸-N-[trans-3-(4- 플루오로페녹시 ) 시클로부틸 ]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(154.1)
중간체 154.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 6.5(134 mg, 0.46 mmol), EDC(132 mg, 0.69 mmol), HOBt(93 mg, 0.69 mmol), DIPEA(240 μL, 1.38 mmol), 및 중간체 60.4(120 mg, 0.55 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 154.1(180 mg, 0.4 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30 v/v PET/EtOAc) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 86 %. MS-ESI(+) m/z: 455.4(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-[trans-3-(4- 플루오로페녹시 ) 시클로부틸 ]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-91)
화합물 I-91을 중간체 154.1(170 mg, 0.37 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(3.5 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-91(100 mg, 0.26 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 69 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12-2.14(m, 1H), 2.22-2.33(m, 3H), 3.08(m, 1H), 3.25(t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.25-3.69(m, 3H), 4.15-4.23(m, 1H), 4.61-4.67(m, 1H), 6.76(dd, J = 6.5 Hz, J = 4.2 Hz, 2H), 7.10(dd, J = 12.1 Hz, 2H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.33-7.38(m, 4H), 8.64(d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.50(brs, 1H), 9.88(brs, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 355.4(M+H).
실시예 155: (±)-trans- 4-페닐-N-{3-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]페닐} 피 롤리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-92)
Figure pct00377
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-{3-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]페닐}피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(155.1)
중간체 155.1을 THF(1.5 mL + 1.5 mL) 중의 중간체 6.5(81 mg, 0.28 mmol), HATU(127 mg, 0.33 mmol), DIPEA(0.15 mL, 0.84 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.28 mL, 0.84 mmol), 및 중간체 58.1(212 mg, 0.84 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95: 5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 155.1(52 mg, 0.10 mmol)를 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 36 %. MS-ESI(+) m/z: 527.8(M+H); MS-ESI(-) m/z: 525.7(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-{3-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]페닐} 피롤리 딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-92)
화합물 I-92를 중간체 155.1(52 mg, 0.10 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.1 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-92(47 mg, 0.10 mmol)를 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22-3.43(m, 4H), 3.67-3.73(m, 2H), 6.82(dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.32-7.39(m, 7H), 7.73(d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.42(brs, 1H), 9.83(brs, 1H), 10.50(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 427.4(M+H).
실시예 156: (±)-trans- N-[3-(4- 플루오로페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-93)
Figure pct00378
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-N-[3-(4- 플루오로페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(156.1)
중간체 156.1을 THF(1.5 mL + 1.5 mL) 중의 중간체 6.5(81 mg, 0.28 mmol), HATU(127 mg, 0.33 mmol), DIPEA(0.15 mL, 0.84 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.28 mL, 0.84 mmol), 및 중간체 49.2(170 mg, 0.84 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95: 5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 156.1(39 mg, 0.08 mmol)를 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율 29 %. MS-ESI(+) m/z: 477.8(M+H); MS-ESI(-) m/z: 475.6(M-H).
단계 2: (±)-trans-N-[3-(4- 플루오로페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-93)
화합물 I-93을 중간체 156.1(39 mg, 0.08 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.9 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-93(33 mg, 0.08 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11-3.36(m, 4H), 3.61-3.66(m, 2H), 6.61-6.64(m, 1H), 6.98-7.02(m, 2H), 7.14-7.24(m, 6H), 7.27-7.32(4H), 9.36(brs, 1H), 9.75(brs, 1H), 10.32(s, 1H).
HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 377.4(M+H).
실시예 157: (±)-trans- 4-페닐-N-[3-( 페닐카르보닐 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-94)
Figure pct00379
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-[3-( 페닐카르보닐 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드 -1- 카르복실레이트 (157.2)
중간체 157.2를 DCM(5 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.69 mmol), 중간체 157.1(135 mg, 0.69 mmol), EDC(107 mg, 0.69 mmol), HOBt(93 mg, 0.69 mmol), 및 DIPEA(0.18 mL, 1.0 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 3일 동안 계속 교반하였다. 중간체 157.2(38 mg, 0.08 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 1:1 v/v PET/EtOAc) 후 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 12 %. MS-ESI(-) m/z: 469.5(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-( 페닐카르보닐 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미 드 히드로클로라이드(화합물 I-94)
화합물 I-94를 중간체 157.2(38 mg, 0.08 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.9 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-94(30 mg, 0.07 mmol)를 갈색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 88 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28-3.44(m, 4H), 3.70-3.77(m, 2H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.34-7.42(m, 5H), 7.48(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.67-7.72(m, 3H), 7.85(ddd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 1.2 Hz, 1H), 7.97(t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.39(brs, 1H), 9.73(brs, 1H), 10.54(s, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 371.4(M+H).
실시예 158: ( 3S,4R )-N-(이소퀴놀린-5- 일메틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사 미드 디히드로클로라이드(화합물 I-95)
Figure pct00380
단계 1: tert -부틸( 3S,4R )-N-(이소퀴놀린-5- 일메틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(158.1)
중간체 158.1을 DCM(15 mL) 중의 중간체 17.6(200 mg, 0.68 mmol), EDC(197 mg, 1.03 mmol), HOBt(139.2 mg, 1.03 mmol), DIPEA(0.36 μL, 2.04 mmol), 및 중간체 56.4(129 mg, 0.82 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 158.1(150 mg, 0.34 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 51 %. MS-ESI(+) m/z: 432.2(M+H).
단계 2: ( 3S,4R )-N-(이소퀴놀린-5- 일메틸 )-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-95)
화합물 I-95를 중간체 158.1(100 mg, 0.23 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.6 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 95(80 mg, 0.19 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 86 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16-3.29(m, 3H), 3.53-3.65(m, 3H), 4.61(dd, J = 15.6 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86(dd, J = 15.7 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 7.59(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 8.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 2H), 8.64(d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.00(t, J = 5.7 Hz, 2H), 9.72(brs, 1H), 9.83(s, 1H), 10.01(brs, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 332.3(M+H).
실시예 159: ( 3R,4S )-N-(1- 메틸이소퀴놀린 -5-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-96)
Figure pct00381
단계 1: tert -부틸( 3R,4S )-N-(1- 메틸이소퀴놀린 -5-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(159.1)
중간체 159.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 25.5(246 mg, 0.68 mmol), HATU(336.1 mg, 0.88 mmol), DIPEA(0.36 mL, 2.04 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.68 mL, 2.04 mmol), 및 중간체 41.3(130 mg, 0.82 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 159.1(70 mg, 0.14 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 21 %. MS-ESI(+) m/z: 500.2(M+H).
단계 2: ( 3R,4S )-N-(1- 메틸이소퀴놀린 -5-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-96)
화합물 I-96을 중간체 159.1(70 mg, 0.14 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.7 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-96(40 mg, 0.084 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 60 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.0+9(s, 3H), 3.30-3.41(m, 2H), 3.70-3.80(m, 5H), 7.65(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 - 7.82(m, 2H), 8.09(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.77(brs, 1H), 10.11(brs, 1H), 10.8(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 400.3(M+H).
실시예 160: (±)-trans- 4-페닐-N-[3-(3- 메틸페녹시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-97)
Figure pct00382
단계 1: (±)-trans tert -부틸-4-페닐-N-[3-(3- 메틸페녹시 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(160.1)
중간체 160.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 6.5(200 mg, 0.69 mmol), HATU(339 mg, 0.89 mmol), DIPEA(0.36 mL, 2.1 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.69 mL, 2.1 mmol), 및 중간체 51.4(179 mg, 0.9 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 160.1(60 mg, 0.13 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 18 %. MS-ESI(+) m/z: 473.1(M+H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-(3- 메틸페녹시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미 드 히드로클로라이드(화합물 I-97)
화합물 I-97을 중간체 160.1(40 mg, 0.084 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-97(20 mg, 0.048 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 58 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29(s, 3H), 3.27-3.42(m, 4H), 3.70-3.73(m, 3H), 6.68-6.71(m, 1H), 6.77-6.80(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.29-7.32(m, 2H), 7.35-7.38(m, 4H), 9.43(brs, 1H), 9.82(brs, 1H), 10.38(s, 1H).
HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 373.3(M+H).
실시예 161: (±)-trans- 4-페닐-N-[3-(피리딘-4- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카 르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-98)
Figure pct00383
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-[3-(피리딘-4- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(134.2)
중간체 161.1을 THF(2.5 mL + 2.5 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol), HATU(235 mg, 0.62 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.54 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.52 mL, 1.54 mmol), 및 중간체 52.3(144 mg, 0.77 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 161.1(14 mg, 0.03 mmol)를 수득하였다. 수율: 5 %. MS-ESI(+) m/z: 460.8(M+H); MS-ESI(-) m/z: 458.8(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-(피리딘-4- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-98)
화합물 I-98을 중간체 161.1(14 mg, 0.030 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.3 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-98(12 mg, 0.028 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 93 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31-3.43(m, 2H), 3.54(dd, J1 = 17.9 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 3.76-3.82(m, 3H), 7.10(brs, 2H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.37-7.44(m, 5H), 7.57(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 8.55(brs, 2H), 9.53(brs, 1H), 9.88(brs, 1H), 10.85(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 360.3(M+H).
실시예 162: (±)-trans- 4-페닐-N-[3-(피리딘-2- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카 르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-99)
Figure pct00384
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-[3-(피리딘-2- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(162.1)
중간체 162.1을 THF(1.5 mL + 1.5 mL) 중의 중간체 6.5(96 mg, 0.33 mmol), HATU(149 mg, 0.39 mmol), DIPEA(0.17 mL, 0.98 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.22 mL, 0.66 mmol), 및 중간체 53.3(61 mg, 0.33 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH)로 정제 후 중간체 162.1(52 mg, 0.11 mmol)를 수득하였다. 수율: 33 %. MS-ESI(+) m/z: 460.6(M+H); MS-ESI(-) m/z: 458.8(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-(피리딘-2- 일옥시 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-99 )
화합물 I-99를 중간체 162.1(52 mg, 0.11 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.2 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-99(46 mg, 0.11 mmol)를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.47(m, 4H), 3.69-3.77(m, 2H), 6.30(td, J1 = 6.7 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 6.47(d, J = 12 Hz, 1H), 7.07(ddd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 2.0 Hz, J3 = 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.31(m, 1H), 7.33 - 7.45(m, 5H), 7.47 - 7.53(m, 1H), 7.53 - 7.57(m, 1H), 7.57 - 7.60(m, 1H), 7.68(t, J = 2.0 Hz, 1H), 9.42(brs, 1H), 9.78(brs, 1H), 10.60(s, 1H). HPLC 순도: ≥ 95 %. MS-ESI(+) m/z: 360.3(M+H).
실시예 163: (±)-trans 이소퀴놀린-5- 일[(3S,4R)-4-페닐피롤리딘-3-일]메 타논 디히드로클로라이드(화합물 I-100)
Figure pct00385
단계 1: 1 -(이소퀴놀린-5-일)에탄올(163.2)
N2 분위기하에 Et2O 중의 3.0 M MeMgI(5.3 mL, 15.91 mmol)의 용액을 Et2O (5 mL)로 희석 및 -10℃로 냉각시켰다. 그 후 THF(20 mL) 중의 163.1(1.0 g, 6.36 mmol)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 1 h 동안 자기 교반하에 반응시켰다. 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 93:7 v/v ~ 7:3 v/v)로 정제하여 원하는 중간체 163.2(865 mg, 4.99 mmol)를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 79 %. MS-ESI(+) m/z: 174.3(M+H).
단계 2: 1 - (이소퀴놀린-5-일)에타논(163.3)
데스-마틴 시약(2.74 g, 6.45 mmol)을 DCM(15 mL) 중의 163.2(860 mg, 4.96 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 생성된 용액을 r.t.에서 18 h 동안 자기 교반하에 반응시켰다. 이와 같이 하여 수득된 백색빛의 현탁액을 DCM(50 mL)에 부은 후, H2O(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 중간체 163.3(835 mg, 4.88 mmol)를 수득하였다. 수율: 98 %. MS-ESI(+) m/z: 172.3(M+H).
단계 3: (2E)-1-(이소퀴놀린-5-일)-3- 페닐프로프 -2-엔-1-온(163.4)
중간체 163.3(830 mg, 4.85 mmol)을 MeOH(25 mL)에 용해시키고, 그 후 NaOH(582 mg, 14.54 mmol) 및 벤즈알데히드(0.54 mL, 5.33 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 h 동안 자기 교반하에 반응시켰다. 그 후 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 0.5 M aq. HCl(15 mL)에 부은 후 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 수성 상을 2.0 M aq. NaOH로 염기성화하고 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4 상에서 건조, 및 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 96:4 v/v DCM/MeOH)로 정제하여 원하는 중간체 163.4(75 mg, 0.29 mmol)를 수득하였다. 수율: 6 %. MS-ESI(+) m/z: 260.5(M+H).
단계 4: [(±)-trans-1- 벤질 -4- 페닐피롤리딘 -3-일](이소퀴놀린-5-일) 메타논 (163.5)
중간체 163.5를 DCM(10 mL) 중의 중간체 163.4(75 mg, 0.29 mmol), 중간체 1.2(0.11 mL, 0.43 mmol), 및 TFA(0.011 mL, 0.14 mmol)로부터 실시예 1의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 24 h 동안 계속 교반하였다. 워크 업 후, 조 반응 혼합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS-ESI(+) m/z: 393.8(M+H).
단계 5: tert -부틸 (±)-trans-3-(이소퀴놀린-5- 일카르보닐 )-4- 페닐피롤리딘 -1-카르복실레이트(163.6)
중간체 163.6을 DCM(10 mL) 중의 중간체 163.5(단계 4로부터의 조 물질, 0.26 mmol), DIPEA(0.06 mL, 0.32 mmol), 및 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.08 mL, 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 1의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 합성하였다. 수득된 조 물질을 환류하는 MeOH(10 mL)로 처리하였다. 휘발성 물질의 제거 후, 탈벤질화 중간체를 DCM(10 mL) 중의 Boc2O(126 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.87 mmol)와 반응시켰다. 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 원하는 중간체 163.6(10 mg, 0.025 mmol)을 수득하였다. 수율: 3단계에 걸쳐 9 %. MS-ESI(+) m/z: 403.8(M+H).
단계 6: 이소퀴놀린-5- 일[(3S,4R)-4-페닐피롤리딘-3-일]메타논 디히드로클로라이드 (화합물 I-100)
화합물 I-100을 중간체 163.6(10 mg, 0.025 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.3 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-100(8 mg, 0.21 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 85 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.44(m, 1H), 3.67-3.90(m, 5H), 7.1-7.21(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.76(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.47(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.60(d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.73(d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.62-9.70(m, 2H), 9.80(brs, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 303.2(M+H).
실시예 164: (±)-trans- N-[ trans -3-(피리딘-3- 일옥시 ) 시클로부틸 ]-4- 페닐 피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-101)
Figure pct00386
단계 1: tert -부틸-(±)-trans-4-페닐-N-[trans-3-(피리딘-3- 일옥시 ) 시클로부틸 ]피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(164.1)
중간체 164.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol), EDC(148 mg, 0.77 mmol), HOBt(104 mg, 0.77 mmol), DIPEA(0.36 μL, 2.04 mmol), 및 중간체 62.3(133 mg, 0.56 mmol)로부터 실시예 94에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 164.1(200 mg, 0.46 mmol)을 워크 업 및 NH 기재 실리카의 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 10:90 v/v PET/EtOAc) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 89 %. MS-ESI(+) m/z: 438.1(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-[trans-3-(피리딘-3- 일옥시 ) 시클로부틸 ]-4- 페닐피롤리 딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-101)
화합물 I-101을 중간체 164.1(200 mg, 0.46 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(5.7 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-101(100 mg, 0.24 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 53 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21-2.25(m, 1H), 2.31-2.39(m, 2H), 2.43-2.48(m, 1H), 3.10-3.17(m, 1H), 3.21-3.25(m, 2H), 3.56-3.67(m, 3H), 4.22-4.29(m, 1H), 4.95-4.96(m, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.33-7.38(m, 4H), 7.86-7.93(m, 2H), 8.47(d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.79(d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.70(brs, 1H), 10.07(brs, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 338.2(M+H).
실시예 165: (±)-trans- N-{ trans -3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부틸 }-4-페닐피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-102)
Figure pct00387
단계 1: tert -부틸-(±)-trans-4-페닐-N-{trans-3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]시클로부틸}피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(165.1)
중간체 165.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol), EDC(148 mg, 0.77 mmol), HOBt(104 mg, 0.77 mmol), DIPEA(0.36 μL, 2.04 mmol), 및 중간체 63.3(140 mg, 0.56 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 165.1(200 mg, 0.44 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 96:4 v/v DCM/MeOH) 후 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 87 %. MS-ESI(+) m/z: 452.1(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-[trans-3-(피리딘-3- 일옥시 ) 시클로부틸 ]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-101)
화합물 I-102를 중간체 165.1(200 mg, 0.46 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(3.4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-102(100 mg, 0.23 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 51 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.26(m, 1H), 2.29-2.37(m, 2H), 2.40-2.46(m, 1H), 2.65(m, 3H), 3.10-3.19(m, 1H), 3.20-3.27(m, 2H), 3.56-3.69(m, 3H), 4.22-4.30(m, 1H), 4.92-4.97(m, 1H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.33-7.38(m, 4H), 7.80(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 8.9 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.79(d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.69(brs, 1H), 10.07(brs, 1H).
HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 352.2(M+H).
실시예 166: 3S,4R )-4-페닐-N-{4-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-103)
Figure pct00388
단계 1: tert -부틸 ( 3S,4R )-4-페닐-N-{4-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]페닐}4-페닐피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(166.2)
중간체 166.2를 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 17.6(200 mg, 0.69 mmol), HATU(339 mg, 0.89 mmol), DIPEA(0.36 mL, 2.1 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.69 mL, 2.1 mmol), 및 중간체 166.1(198 mg, 0.82 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 60:40 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 166.2(60 mg, 0.12 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 17 %. MS-ESI(+) m/z: 512.1(M+H).
단계 2: ( 3S,4R )-4-페닐-N-{4-[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]페닐} 피롤 리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-103)
화합물 I-103을 중간체 166.2(50 mg, 0.097 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.22 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-103(35 mg, 0.05 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 수율: 53 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30-3.49(m, 4H), 3.73-3.77(m, 3H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.34-7.40(m, 4H), 7.73(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 9.48(brs, 1H), 9.84(brs, 1H), 10.56(s, 1H).
HPLC 순도: >95 %. MS-ESI(+) m/z: 412.2(M+H).
실시예 167: (±)-trans- 4-페닐-N-(3-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]옥시}페닐) 피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-104)
Figure pct00389
단계 1:tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-(3-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]옥시}페닐) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1- 카르복실레이트 (167.1)
중간체 167.1을 THF(1.8 mL + 1.8 mL) 중의 중간체 6.5(118 mg, 0.41 mmol), HATU(185 mg, 0.49 mmol), DIPEA(0.21 mL, 1.22 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.16 mL, 0.49 mmol), 및 중간체 58.2(124 mg, 0.49 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 167.1(186 mg, 0.35 mmol)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 수율: 86 %. MS-ESI(-) m/z: 526.1(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-(3-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 }페닐)피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-104)
화합물 I-104를 중간체 167.1(186 mg, 0.35 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(3.9 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 104(149 mg, 0.30 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 85 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19-3.26(m, 2H), 3.34-3.40(m, 1H), 3.63-3.69(m, 3H), 6.81-6.84(m, 1H), 7.22-7.36(m, 7H), 7.41(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85(dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 9.44(brs, 1H), 9.84(brs, 1H), 10.54(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 428.1(M+H).
실시예 168: (±)-trans -4-페닐-N-{3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]페닐} 피롤 리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-105)
Figure pct00390
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-{3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]페닐}피롤리딘-3-카르복사미드 -1- 카르복실레이트 (168.1)
중간체 168.1을 THF(2.0 mL + 2.0 mL) 중의 중간체 6.5(139 mg, 0.48 mmol), HATU(218 mg, 0.57 mmol), DIPEA(0.25 mL, 1.44 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.38 mL, 1.15 mmol), 및 중간체 57.2(115 mg, 0.57 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 168.1(35 mg, 0.07 mmol)을 수득하였다. 수율: 15 %. MS-ESI(+) m/z: 474.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 472.2(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-{3-[(6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]페닐} 피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-105)
화합물 I-104를 중간체 168.1(35 mg, 0.07 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.8 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 105(31 mg, 0.0.07 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. (400 MHz, DMSO-d6) δ d 2.55(s, 3H), 3.15-3.20(m, 2H), 3.35-3.39(m, 1H), 3.58-3.63(m, 3H), 6.71-6.74(m, 1H), 7.18-7.20(m, 1H), 7.22-7.29(m, 7H), 7.64(m, 1H), 7.84(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 9.58(brs, 1H), 9.94(brs, 1H), 10.61(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 374.1(M+H).
실시예 169: (±)-trans -4-페닐-N-[3-(피리딘-3- 일아미노 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-106)
Figure pct00391
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-[3-(피리딘-3- 일아미노 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(169.1)
중간체 169.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 6.5(236 mg, 0.81 mmol), 중간체 54.3(150 mg, 0.81 mmol), EDC(233 mg, 1.21 mmol), HOBt(164 mg, 1.21 mmol), 및 DIPEA(0.56 mL, 3.24 mmol)로부터 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 48 h 동안 계속 교반하였다. 중간체 169.1(108 mg, 0.24 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 29 %. MS-ESI(+) m/z: 459.4(M+H); MS-ESI(-) m/z: 457.4(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[3-(피리딘-3- 일아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-106)
화합물 I-106을 중간체 169.1(108 mg, 0.24 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.1 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-106(87 mg, 0.20 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 86 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.73(m, 6H), 6.92(dd, J = 7.9 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 2H), 7.33-7.40(m, 4H), 7.58(m, 1H), 7.75(dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H), 7.97(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38(d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.34(s, 1H), 9.50(brs, 1H), 9.79(brs, 1H), 10.45(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 359.1(M+H).
실시예 170: (±)-trans -4-페닐-N-[4-(피리딘-3- 일아미노 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-107)
Figure pct00392
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-[4-(피리딘-3- 일아미노 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(170.1)
중간체 170.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 6.5(228 mg, 0.73 mmol), 중간체 55.2(145 mg, 0.78 mmol), EDC(225 mg, 1.17 mmol), HOBt(158 mg, 1.17 mmol), 및 DIPEA(0.55 mL, 3.13 mmol)로부터 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 48 h 동안 계속 교반하였다. 중간체 170.1(47 mg, 0.10 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 95:5 v/v DCM/MeOH) 후 수득하였다. 수율: 14 %. MS-ESI(+) m/z: 459.3(M+H); MS-ESI(-) m/z: 457.1(M-H).
단계 2: (±)-trans-4-페닐-N-[4-(피리딘-3- 일아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-107)
화합물 I-107을 중간체 170.1(40 mg, 0.09 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.0 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-107(23 mg, 0.06 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 74 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20-3.60(m, 4H), 3.66-3.69(m, 2H), 7.11(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17-7.27(m, 1H), 7.26-7.40(m, 4H), 7.51(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66(dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24(d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.20(s, 1H), 9.40(brs, 1H), 9.74(brs, 1H), 10.33(s, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 359.1(M+H).
실시예 171: ( 3S,4R )-N-[4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-108)
Figure pct00393
단계 1: tert -부틸 ( 3S,4R )-4-페닐-N-[4'- 플루오로비페닐 -4-일] 피롤리딘 -3-카르복사미드-1-카르복실레이트(171.1)
중간체 171.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 17.6(250 mg, 0.86 mmol), HATU(424.1 mg, 1.11 mmol), DIPEA(0.45 mL, 2.58 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.31 mL, 0.94 mmol), 및 중간체 59.3(177 mg, 0.94 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 70:30 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 171.1(110 mg, 0.27 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 31 %. MS-ESI(+) m/z: 462.1(M+H).
단계 2: ( 3S,4R )-N-[4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르 복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-108)
화합물 I-108을 중간체 170.1(100 mg, 0.22 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.7 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-108(50 mg, 0.11 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 50 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30-3.35(m, 2H), 3.34-3.46(m, 1H), 3.74(m, 4H), 7.24-7.26(m, 2H), 7.36-7.39(m, 4H), 7.60-7.67(m, 4H), 8.23(m, 1H), 8.50(s, 1H), 9.52(brs, 1H), 9.89(brs, 1H), 10.52(s, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 362.1(M+H).
실시예 172: ( 3R,4S )-N-(나프탈렌-1-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 피롤 리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-109)
Figure pct00394
단계 1: tert -부틸( 3R,4S )-N-(나프탈렌-1-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(172.1)
중간체 172.1을 THF(5 mL + 5 mL) 중의 중간체 18.3(230 mg, 0.64 mmol), HATU(316.4 mg, 0.83 mmol), DIPEA(0.33 mL, 1.92 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.43 mL, 0.43 mmol), 및 중간체 79.1(110 mg, 0.77 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 80:20 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 172.1(54 mg, 0.11 mmol)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 17 %. MS-ESI(+) m/z: 485.1(M+H).
단계 2: ( 3R,4S )-N-(나프탈렌-1-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-109)
화합물 I-109를 중간체 172.1(54 mg, 0.11 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-109(35 mg, 0.0.83 mmol)를 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 76 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.50(m, 2H), 3.68-3.74(m, 1H), 3.77-3.87(m, 3H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.75(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.57(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93(d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.66(brs, 1H), 10.01(brs, 1H), 10.22(s, 1H). HPLC 순도: >95 %. HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 385.2(M+H).
실시예 173: ( 3S,4R )-N-(나프탈렌-1-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 피롤 리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-110)
Figure pct00395
단계 1: tert -부틸 ( 3S,4R )-N-(나프탈렌-1-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(173.1)
중간체 173.1을 THF(5.0 mL + 5.0 mL) 중의 중간체 26.3(250 mg, 0.70 mmol), HATU(317 mg, 0.83 mmol), DIPEA(0.36 pmL, 2.09 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.70 mL, 2.09 mmol), 및 중간체 79.1(149 mg, 1.04 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100 % DCM ~ 9:1 v/v DCM/MeOH)로 정제 후, 중간체 173.1(84 mg, 0.17 mmol)을 수득하였다. 수율: 25 %. MS-ESI(-) m/z: 482.9(M-H).
단계 2: ( 3S,4R )-N-(나프탈렌-1-일)-4-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-110)
화합물 I-110을 중간체 173.1(84 mg, 0.17 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.0 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-110(69 mg, 0.16 mmol)을 담회색 고체로서 수득하였다. 수율: 96 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.44(m, 2H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.70-3.79(m, 3H), 7.26-7.27(m, 2H), 7.41-7.50(m, 3H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84(d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.41(brs, 1H), 9.68(brs, 1H), 10.08(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 385.2(M+H).
실시예 174: ( 3R,4S )-N-[3-(4- 시아노페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-111)
Figure pct00396
단계 1:tert -부틸( 3R,4S )-N-[3-(4- 시아노페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(174.1)
중간체 174.1을 DCM(5 mL) 중의 중간체 18.3(150 mg, 0.51 mmol), 중간체 50.2(108 mg, 0.51 mmol), EDC(148 mg, 0.77 mmol), HOBt(104 mg, 0.77 mmol), 및 DIPEA(0.36 mL, 2.06 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 48 h 동안 계속 교반하였다. 중간체 174.1(34 mg, 0.07 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 1:1 v/v PET/EtOAc) 후 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 14 %. MS-ESI(-) m/z: 482.3(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )- N-[3-(4- 시아노페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미 드 히드로클로라이드(화합물 I-111)
화합물 I-111을 중간체 174.1(34 mg, 0.07 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.6 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-111(21 mg, 0.05 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 72 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18-3.30(m, 3H), 3.59-3.65(m, 3H), 6.74-6.76(m, 1H), 7.01(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19-7.33(m, 8H), 7.76(d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.23(brs, 1H), 9.53(brs, 1H), 10.38(s, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 384.2(M+H).
실시예 175: ( 3S,4R )-N-[3-(4- 시아노페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-112)
Figure pct00397
단계 1: tert -부틸( 3S,4R )-N-[3-(4- 시아노페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(175.1)
중간체 175.1을 DCM(5 mL) 중의 중간체 18.3(150 mg, 0.51 mmol), 중간체 50.2(108 mg, 0.51 mmol), EDC(148 mg, 0.77 mmol), HOBt(104 mg, 0.77 mmol), 및 DIPEA(0.36 mL, 2.06 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 48 h 동안 계속 교반하였다. 중간체 175.1(47 mg, 0.10 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 1:1 v/v PET/EtOAc) 후 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 19 %. MS-ESI(-) m/z: 482.4(M-H).
단계 2: ( 3S,4R )-N-[3-(4- 시아노페녹시 )페닐]-4- 페닐피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-112)
화합물 I-112를 중간체 175.1(47 mg, 0.10 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.9 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-112(36 mg, 0.09 mmol)를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 88 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21-3.33(m, 3H), 3.66-3.72(m, 3H), 6.83-6.84(m, 1H), 7.10(d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.22-7.45(m, 8H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.33(brs, 1H), 9.63(brs, 1H), 10.48(s, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 384.2(M+H).
실시예 176: ( 3R,4S )-4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미 드 히드로클로라이드(화합물 I-113)
Figure pct00398
단계 1: tert -부틸( 3R,4S )-4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(176.1)
중간체 176.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 18.5(277 mg, 0.95 mmol), 중간체 45.5(175 mg, 0.95 mmol), EDC(273 mg, 1.42 mmol), HOBt(193 mg, 1.42 mmol), 및 DIPEA(0.66 mL, 3.80 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 3일 동안 계속 교반하였다. 중간체 176.1(141 mg, 0.31 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 1:1 v/v PET/EtOAc) 후, 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 32 %. MS-ESI(-) m/z: 456.1(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )-4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-113)
화합물 I-113을 중간체 176.1(100 mg, 0.22 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-113(86 mg, 0.22 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 정량적. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.43(m, 3H), 3.68-3.75(m, 3H), 6.72(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 6.83(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.12(m, 3H), 7.21-7.30(m, 3H), 7.34-7.41(m, 5H), 9.48(brs, 1H), 9.88(brs, 1H), 10.17(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 358.2(M+H).
실시예 177: ( 3S,4R )-4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-114)
Figure pct00399
단계 1: tert -부틸( 3S,4R )-4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 -1-카르복실레이트(177.1)
중간체 177.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 17.6(277 mg, 0.95 mmol), 중간체 45.5(175 mg, 0.95 mmol), EDC(273 mg, 1.42 mmol), HOBt(193 mg, 1.42 mmol), 및 DIPEA(0.66 mL, 3.80 mmol)로부터 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 3일 동안 계속 교반하였다. 중간체 177.1(108 mg, 0.24 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 1:1 v/v PET/EtOAc) 후, 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 25 %. MS-ESI(-) m/z: 456.1(M-H).
단계 2: ( 3S,4R )-4-페닐-N-[3-( 페닐아미노 )페닐] 피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-114 )
화합물 I-114를 중간체 177.1(100 mg, 0.22 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.3 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-114(84 mg, 0.21 mmol) 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 97 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.43(m, 3H), 3.68-3.75(m, 3H), 6.72(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82(t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-7.11(m, 3H), 7.20-7.29(m, 3H), 7.32-7.44(m, 5H), 9.55(brs, 1H), 9.91(brs, 1H), 10.20(s, 1H).
HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 358.2(M+H).
실시예 178: (±)-trans- N-[ trans -3-(4- 메틸페녹시 ) 시클로부틸 ]-4- 페닐피롤 리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-115)
Figure pct00400
단계 1: tert -부틸 (±)-trans-4-페닐-N-[trans-3-(4- 메틸페녹시 ) 시클로부틸 ]피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(178.1)
중간체 178.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 6.5(150 mg, 0.51 mmol), EDC(148 mg, 0.77 mmol), HOBt(104 mg, 0.77 mmol), DIPEA(0.36 μL, 2.04 mmol), 및 중간체 61.3(119 mg, 0.56 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 178.1(200 mg, 0.44 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 65:35 v/v PET/EtOAc) 후, 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 87 %. ESI(+) m/z: 451.2(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-[trans-3-(4- 메틸페녹시 ) 시클로부틸 ]-4- 페닐피롤리딘 -3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-115)
화합물 I-115를 중간체 178.1(180 mg, 0.39 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(4 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-115(100 mg, 0.26 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 67 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.15(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.28-2.32(m, 2H), 3.09-3.16(m, 1H), 3.25-3.30(m, 2H), 3.37(brs, 2H), 3.57-3.71(m, 3H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.62-4.68(m, 1H),), 6.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8 Hz, 2H), 7.30-7.42(m, 4H), 8.63(d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.57(brs, 2H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 351.3(M+H).
실시예 179: (±)-trans- N-{ trans -3-[(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부틸 }-4-페닐피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-116)
Figure pct00401
단계 1: tert -부틸-(±)-trans-N-{trans-3-[(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부틸 }-4-페닐피롤리딘-3-카르복사미드-1-카르복실레이트(179.1)
중간체 179.1을 DCM(10 mL) 중의 중간체 6.5(160 mg, 0.55 mmol), EDC(158 mg, 0.82 mmol), HOBt(111 mg, 0.82 mmol), DIPEA(0.38 mL, 2.2 mmol), 및 중간체 64.3(154 mg, 0.6 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 179.1(180 mg, 0.39 mmol)을 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 30:70 v/v PET/EtOAc) 후, 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 72 %. ESI(+) m/z: 456.1(M+H).
단계 2: (±)-trans-N-{trans-3-[(6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 ] 시클로부틸 }-4-페닐피롤리딘-3-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-116)
화합물 I-116을 중간체 179.1(180 mg, 0.39 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.4 mL)으로부터 출발하여 실시예 96의 단계 3에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-116(100 mg, 0.26 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 95 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.15(m, 1H), 2.28-2.35(m, 3H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.22-3.27(m, 2H), 3.34(brs, 3H), 3.54-3.69(m, 3H), 4.18-4.27(m, 1H), 4.71-4.77(m, 1H), 7.12(dd, J = 8.9 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 7.27-7.38(m, 5H), 7.41-7.45(m, 1H), 7.72(dd, J = 2.9, 2.0 Hz, 1H), 8.63(d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.55(brs, 2H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 356.2(M+H).
실시예 180: ( 3S,4R )-4-페닐-N-(trans-3- 페닐시클로부틸 ) 피롤리딘 -3- 카르복 사미드 히드로클로라이드(화합물 I-117)
Figure pct00402
단계 1: tert -부틸-( 3S,4R )-3-[(trans-3- 페닐시클로부틸 ) 카르바모일 ]-4- 페닐피롤리딘 -1-카르복실레이트(180.2)
중간체 180.2를 DMF(4 mL) 중의 중간체 17.6(200 mg, 0.69 mmol), EDC(145 mg, 0.76 mmol), HOBt(98 mg, 0.72 mmol), DIPEA(0.47 mL, 2.75 mmol), 및 중간체 180.1(132 mg, 0.72 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 180.2(111 mg, 0.26 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 40:60 v/v PET/EtOAc) 후, 황색빛 점성 오일로서 수득하였다. 수율: 38 %. ESI(+) m/z: 421.2(M+H); MS-ESI(-) m/z: 419.2(M-H).
단계 2: ( 3S,4R )-4-페닐-N-(trans-3- 페닐시클로부틸 ) 피롤리딘 -3- 카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 I-117)
화합물 I-117을 중간체 180.2(111 mg, 0.26 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(2.9 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-117(40 mg, 0.11 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 42 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.15(m, 1H), 2.25-2.33(m, 3H), 3.11-3.18(m, 1H), 3.25-3.28(m, 2H), 3.41-3.44(m, 1H), 3.56-3.67(m, 3H), 4.17-4.22(m, 1H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.28-7.32(m, 3H), 7.33-7.40(m, 1H), 8.64(d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.44(brs, 1H), 9.79(brs, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. ESI(+) m/z: 321.2(M+H); MS-ESI(-) m/z: 319.1(M-H).
실시예 181: ( 3S,4R )-4-페닐-N-(1- 페닐아제티딘 -3-일) 피롤리딘 -3- 카르복사 미드 히드로클로라이드(화합물 I-118)
Figure pct00403
단계 1: tert -부틸-( 3S,4R )-3-[(1- 4플루오로페닐아제티딘 -3-일) 카르바모일 ]-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트(181.2)
중간체 181.2를 DCM(15 mL) 중의 중간체 17.6(170 mg, 0.58 mmol), EDC(166 mg, 0.87 mmol), HOBt(117 mg, 0.87 mmol), DIPEA(0.4 mL, 2.32 mmol), 및 중간체 181.1(130 mg, 0.64 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94의 단계에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 181.2(40 mg, 0.09 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 30:70 v/v PET/EtOAc) 후, 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 15 %. ESI(-) m/z: 438.2(M-H).
단계 2: ( 3S,4R )-4-페닐-N-(1-4- 플루오로페닐아제티딘 -3-일) 피롤리딘 -3- 카르 복사미드 히드로클로라이드(화합물 I-118)
DCM(2 mL) 중의 중간체 181.2(40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(0.035 mL, 0.45 mmol)를 첨가하고 용액을 r.t.에서 16 h 교반하였다. 표제 화합물 I-118(30 mg, 0.068 mmol)을 적색 오일로서 수득하였다. 수율: 75 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10(d, J = 4 Hz, 1H), 3.17(d, J = 4 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 3.34-3.54(m, 3H), 3.62-3.76(m, 3H), 4.20(d, J = 4 Hz, 1H); 6.53-6.59(m, 2H), 6.94(t, J = 8 Hz, 2H), 7.21-7.40(m, 6H), 8.15(brs, 3H), 9.33-9.46(brs, 1H), 9.46(brs, 1H). HPLC 순도: ≥90 %. MS-ESI(+) m/z: 340.3(M+H).
실시예 182: ( 3R,4S )- 4-페닐-N-(3-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 }페닐)피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-119)
Figure pct00404
단계 1: tert -부틸-( 3R,4S )-3-{[(6- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]페닐}카르바모일]-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트(182.1)
중간체 182.1을 THF(5.0 mL + 5.0 mL) 중의 중간체 18.3(210 mg, 0.72 mmol), HATU(356.3 mg, 0.93 mmol), DIPEA(0.38 mL, 2.16 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.24 mL, 0.72 mmol), 및 중간체 58.2(200 mg, 0.79 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 65:35 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 182.1(180 mg, 0.34 mmol)을 수득하였다. 수율: 47 %. MS-ESI(-) m/z: 526.1(M-H).
단계 2: ( 3R,4S )-4-페닐-N-(3-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 }페닐)피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-119)
화합물 I-119를 중간체 182.1(180 mg, 0.34 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.7 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 119(100 mg, 0.2 mmol)을 담회색 고체로서 수득하였다. 수율: 59 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21-3.35(m, 2H), 3.37-3.44(m, 1H), 3.66-3.72(m, 3H), 6.87(dt, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.31-7.40(m, 6H), 7.45(m, 1H), 7.55(dd, J = 12 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8 Hz, 1H), 8.53(d, J = 4 Hz, 1H), 9.45(brs, 1H), 9.58(brs, 1H), 10.56(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 428.1(M+H).
실시예 183: ( 3S,4R )- 4-페닐-N-(3-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 }페닐)피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (화합물 I-120)
Figure pct00405
단계 1: tert -부틸-( 3S,4R )-3-{[(6- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일) 옥시 ]페닐}카르바모일]-4-페닐피롤리딘-1-카르복실레이트(183.1)
중간체 183.1을 THF(5.0 mL + 5.0 mL) 중의 중간체 17.6(210 mg, 0.72 mmol), HATU(356.3 mg, 0.93 mmol), DIPEA(0.38 mL, 2.16 mmol), Et2O 중의 3.0 M EtMgBr(0.24 mL, 0.72 mmol), 및 중간체 58.2(200 mg, 0.79 mmol)로부터 출발하여 실시예 64의 단계 1에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. r.t.에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 플래시 크로마토그래피(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 65:35 v/v PET/EtOAc)로 정제 후, 중간체 183.1(120 mg, 0.22 mmol)을 수득하였다. 수율: 32 %. MS-ESI(-) m/z: 526.1(M-H).
단계 2: ( 3S,4R )-4-페닐-N-(3-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 }페닐)피롤리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드(화합물 I-120)
화합물 I-120을 중간체 183.1(100 mg, 0.19 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(0.94 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-120(60 mg, 0.11 mmol)을 담회색 고체로서 수득하였다. 수율: 63 %. (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.30(m, 2H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.66-3.72(m, 3H), 6.86-6.88(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.31-7.40(m, 6H), 7.55(d, J = 8 Hz, 1H), 7.89(d, J = 12 Hz, 1H), 8.54(d, J = 4 Hz, 1H), 9.45(brs, 1H), 9.86(brs, 1H), 10.57(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 428.1(M+H).
실시예 184: ( 3S,4R )-3-{[1-(4- 플루오로페닐 ) l피페리딘 -4-일] 카르바모일 ]}-4-페닐피롤리딘 디히드로클로라이드(화합물 I-121)
Figure pct00406
단계 1: tert -부틸-( 3S,4R )-3-{[1-(4- 플루오로페닐 ) l피페리딘 -4-일] 카르바모일 ]}-4-페닐피롤리딘-1 카르복실레이트 (184.2)
중간체 184.2를 DCM(5 mL) 중의 중간체 17.6(66 mg, 0.22 mmol), EDC(47 mg, 0.25 mmol), DIPEA(0.17 mL, 1.00 mmol), 및 중간체 184.1(60 mg, 0.22 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 184.2(22 mg, 0.047 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 85:15 ~ 30:70 v/v) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 21 %. ESI(+) m/z: 412.2(M+H-56), ESI(-) m/z: 466.6(M-H).
단계 2: ( 3S,4R )-3-{[1-(4- 플루오로페닐 ) l피페리딘 -4-일] 카르바모일 ]}-4- 페 닐피롤리딘 디히드로클로라이드(화합물 I-121)
화합물 I-121을 중간체 184.2(22 mg, 0.047 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 1.0 M HCl 용액(0.47 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-121(19 mg, 0.043 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 92 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-2.15(m, 3H), 3.25-3.18(m, 12H), 7.25-7.34(m, 7H), 7.45-7.83(m, 2H), 8.48(brs, 1H), 9.53(s, 1H), 9.78(s, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 368.1(M+H).
실시예 185: ( 3S,4R )-3-{[1-(4- 시아노페닐 ) l피페리딘 -4-일] 카르바모일 ]}-4-페닐피롤리딘 디히드로클로라이드(화합물 I-122)
Figure pct00407
단계 1: tert -부틸-( 3S,4R )-3-{[1-(4- 시아노페닐 ) l피페리딘 -4-일] 카르바모일 ]}-4-페닐피롤리딘-1 카르복실레이트 (185.2)
중간체 185.2를 DCM(15 mL) 중의 중간체 17.6(250 mg, 0.86 mmol), EDC(181 mg, 0.94 mmol), DIPEA(0.59 mL, 3.44 mmol), 및 중간체 185.1(236 mg, 0.86 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 185.2(180 mg, 0.38 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 100 % PET ~ 45:55 v/v PET/EtOAc) 후, 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 44 %. ESI(+) m/z: 516.1(M+H).
단계 2: ( 3S,4R )-3-{[1-(4- 시아노페닐 ) l피페리딘 -4-일] 카르바모일 ]}-4- 페닐 피롤리딘 디히드로클로라이드(화합물 I-122)
화합물 I-122를 중간체 185.2(160 mg, 0.34 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 0.9 M HCl 용액(1.7 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I- 122(136 mg, 0.3 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 90 %.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.22(m, 1H), 1.36-1.39(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.73(m, 1H), 2.92-3.02(m, 2H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.22-3.24(m, 2H), 3.57-3.67(m, 5H), 3.74-3.77(m, 2H), 6.97(d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.33(m, 5H), 7.52(d, J = 8 Hz, 2H), 8.07(m, 1H), 9.53(brs, 1H), 9.90(brs, 1H). HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 416.1(M+H).
실시예 186: ( 3S,4R )-3-[(1- 페닐피페리딘 -4-일) 카르바모일 ]-4- 페닐피롤리딘 디히드로클로라이드(화합물 I-123)
Figure pct00408
단계 1: tert -부틸-( 3S,4R )-3-[(1- 페닐피페리딘 -4-일) 카르바모일 ]-4- 페닐피롤리딘 -1-카르복실레이트(186.2)
중간체 186.2를 DCM(10 mL) 중의 중간체 17.6(125mg, 0.43 mmol), EDC(91 mg, 0.47 mmol), DIPEA(0.34 mL, 1.93 mmol), 및 중간체 186.1(106 mg, 0.43 mmol)의 용액으로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 186.2(51 mg, 0.11 mmol)를 워크 업 및 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc, 85:15 ~ 30:70 v/v) 후 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 26 %. ESI(+) m/z: 394.2(M+H-56), ESI(-) m/z: 448.2(M-H).
단계 1: ( 3S,4R )-3-[(1- 페닐피페리딘 -4-일) 카르바모일 ]-4- 페닐피롤리딘 디히드로클로라이드 (화합물 I-123)
화합물 I-123을 중간체 186.2(51 mg, 0.11 mmol)의 용액 및 EtOAc 중의 1.0 M HCl 용액(1.13 mL)으로부터 출발하여 실시예 120의 단계 2에서 기술된 절차에 따라 제조하였다. 표제 화합물 I-123(48 mg, 0.11 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 95 %. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.01(m, 3H), 3.01-3.25(m, 3H), 3.27-3.51(m, 1H), 3.53-3.98(m, 8H), 7.25-7.50(m, 8H), 7.50-7.80(m, 2H), 8.46(brs, 1H), 9.48(s, 1H), 9.75(s, 1H).
HPLC 순도: ≥95 %. MS-ESI(+) m/z: 350.1(M+H).
생물학적 활성
시험관 내 검정
생화학적 NR2F6 결합 검정
정제된 재조합 인간 NR2F6 단백질을 pH 4.5의 고정화 완충액에서 용해시킨 다음 엔스파이어-LFB(EnSpire-LFB) 고감도 사용자 활성화 플레이트에 50 μg/웰 플레이트의 농도로 고정화하고 4℃에서 16h 동안 인큐베이션하였다. 고정화 완충액만을 갖는 웰을 음성 대조군으로 사용하여 단백질 코팅 효율을 확인하였다. NR2F6 리간드를 10 mM의 농도로 DMSO에서 재현탁시킨 다음, HP 디스펜서를 사용하여 1 nM 내지 100 uM 범위의 농도로 검정 완충액을 함유하는 플레이트에 분배하였다. DMSO는 각 웰의 부피의 1 %에서 정규화하였다. 최종 판독은 30분에 걸쳐 진행하였다. 무 표지 응답은 반사 파장의 이동으로 측정되었으며 피코미터(pm)로 표시된다. 결과는 엔스파이어 무 표지 사용자 인터페이스 소프트웨어를 사용하여 분석하였으며, EC50 및 그래프는 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM) 소프트웨어를 사용하여 생성되었다. 결과를 하기 표에 나타낸다. 하기 표에서, A는 <1 μM이고; B는 1 내지 10 μM이며; C는 10 내지 50 μM이고; D는 >50 μM이다.
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
추가의 화합물 및 데이터를 하기에 나타낸다.
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
염증 검정
RAW 264.7 세포(뮤린 대식세포 세포주)는 ATCC(American Type Tissue Culture Collection, 메릴랜드주 록빌 소재)에서 구입한다. RAW 264.7 세포는 완전 배지에서 현탁시킨다; 10 % 소 태아 혈청(FBS: fetal bovine serum), 100 U/ml 페니실린, 및 100 U/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM. 세포를 5Х105개 세포/웰의 밀도로 24 웰 플레이트에 플레이팅한다. 모든 실험은 37℃에서 5 % CO2하에 가습 분위기에서 수행된다. LPS는 시그마(미주리주 세인트 루이스 소재)에서 구입한다. RAW 264.7 대식세포에서 TNF-알파 발현은 NR2F6 리간드 단독 처리 또는 2h 동안 LPS 자극과 조합한 후에 측정한다. LPS는 6 ng/mL의 최종 농도로 사용된다.
RT- PCR
Raw 264.7 세포주로부터 전체 RNA는 RNAesy Plus(퀴아젠(Quiagen))를 사용하여 추출된 다음 Vilo 효소(라이프-테크놀로지스(Life-Technologies))를 사용하여 역전사 된다. RT-PCR 반응은 CFX96 실시간 시스템(바이오래드(BioRad))에서 SYBR 그린(SYBR Green)을 사용하여 수행된다. 비교 Ct(ΔΔCt) 방법은 B2M(베타-2 마이크로글로불린)을 정규화에 대한 참조 유전자로 사용하여 발현의 배수 변화를 결정하기 위해 사용된다.
사이토카인 검출
CD4+ T 세포는 C57BL/6 수컷 마우스의 비장으로부터 정제된다. 비장이 처리되고 특정 용해 완충액에 의해 적혈구가 제거된다. 전체 비장세포는 비오틴 결합 B220 및 cD11c 항체를 함유하는 항체 칵테일과 함께 인큐베이션된다. 세척 후 세포는 스트렙타비딘 비드와 함께 다시 인큐베이션되고 B220-CD11c 세포 분획을 용리하기 위해 자기 컬럼을 통과시킨다. B220/CD11c 음성 세포는 CD4-자기 비드를 사용하여 CD4+ T 세포를 단리하기 위해 사용된다. 이 인큐베이션 후, 세포는 새로운 자기 컬럼을 사용하여 분류되고 양성 CD4 분획은 특정 용리 완충액을 사용하여 용리되며 자석으로부터 컬럼이 분리된다. CD4+ T 세포 순도는 FACS 분석에 의해 평가되며 일상적으로 90-95 % 범위이다. 그 후 세포를 0.5x106/ml의 농도로 재현탁시키고 T 헬퍼 분화 조건하에 플레이트 결합된 항 CD3 및 항 CD28로 자극한다.
CD4+ Th0 세포를 NR2F6 리간드로 24시간 동안 자극하고 상청액을 수확하여 -80℃에서 저장한다. 세포는 또한 DMSO 단독으로 자극된다. 제조업체의 지침에 따라 바이오플렉스 루미넥스 테크놀로지(BioPlex Luminex Technology)를 사용하여 사이토카인 분비를 모니터링한다. 바이오플렉스-200 기기는 플레이트 리더로 사용된다.
세포독성 및 hERG 스크리닝
세포독성: 20000 HePG2 및 AML-12 세포를 96웰 플레이트(뷰플레이트 퍼킨엘머(Viewplate PerkinElmer))에서 시딩한다. 화합물의 용량-반응은 배지에서 일정한 DMSO 1 %로 10 nM 내지 300 μM 범위의 HP D300 디지털 디스펜서를 사용하여 수행한다. 세포를 37℃에서 4h 동안 자극한다; 상청액은 괴사의 척도로서 LDH 방출(사이토톡스-원(Cytotox-one), 프로메가)을 수행하는 데 사용하고, 한편 세포는 제조업체의 지침에 따라 용해시켜 세포 생존력(셀타이터-글로(Celltiter-glo), 프로메가)을 결정하기 위한 ATP 수준을 검출한다.
hERG 칼륨 채널 및 고 친화성 적색 형광 hERG 채널 리간드(트레이서)로 안정적으로 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 세포의 막 제제를 함유하는 프리딕터 hERG 검정 키트(인비트로젠(Invitrogen))는 시험 화합물의 hERG 채널 친화성 결합의 결정을 위해 사용된다. hERG 채널 단백질에 결합하는 화합물(경쟁자)은 더 낮은 형광 편극을 초래하는 트레이서를 대체하는 이들의 능력에 의해서 식별된다. 각 웰에서 DMSO의 최종 농도는 1 %로 유지된다. 검정은 제조업체의 프로토콜(인비트로젠)에 따라 수행된다.
생체 내 분석
피하 암 마우스 모델(B16 흑색종 모델의 예)
1x105개의 B16-F10 종양 세포를 찰스 리버 브리딩 래보러토리즈(Charles River Breeding Laboratories)로부터 입수한 C57BL/6 수컷 마우스(8 주령)의 왼쪽 옆구리에 피하(s.c.) 주사한다. 종양 주사 2일 후, NR2F6 리간드 또는 비히클을 21 일 동안 매일 복강 내(ip: intraperitoneal) 투여한다. 종양 성장은 종양의 길이와 폭을 측정하여 일주일에 4회 모니터링한다. 생존 분석을 위해, 마우스는 최대 30일 동안 모니터링한 다음 희생시킨다.
유 세포측정 분석(Flow cytometry Analysis)
비장세포 및 림프절 세포를 40 μm 필터를 통해 으깬다. 침윤 세포는 기계적 파괴 및 콜라게나아제 D 및 DNase I를 사용한 소화에 의해 종양 조직으로부터 단리시킨다. 비장세포, 림프절 세포 및 TIL은 10 min 동안 적절한 표면 항체로 염색하기 전에 비특이적 항체 결합을 방지하기 위해 FcR 블록과 함께 인큐베이션하고, MACS 완충액으로 세척, 및 FACS 분석에 사용한다. 세포 내 사이토카인 염색을 위해, 비장세포 및 림프절 세포를 PMA, 이오노마이신 및 브레펠딘으로 4-5h 동안 자극한다. 특정 세포 내 항체로 염색하기 전에 세포를 하기 T 세포 표면 마커로 염색한다: CD45-APC-cy7, CD3-APC, CD4-BV510, CD8-Percp cy5.5, CD44-BV786, PD-1-PEcy7. 그 후, 세포를 고정 및 투과화시키고 하기 항체를 세포내 염색에 사용한다: IL-2-BV605 및 IFN-γ-AF488. 하기의 다른 항체 세트는 DC, 대식세포 또는 MDSC를 검출하기 위해 사용한다: CD45-Percp, B220-BV786, CD11c APC-cy7, MHCII-BV510, CD172-APC, XCR1-BV650, CD11b-AF700, Ly6G-PEcy7, Ly6C-BV421, GR1-PE. 데이터 수집은 포르테사(Fortessa) 유 세포 측정기에 의해 수행되며 플로우조(FlowJo) 분석 소프트웨어(트리 스타(Tree Star), 미국 오리건주 소재)에 의해 분석된다.
DSS 결장염 모델
결장염의 생체 내 모델은 연속 5일 동안 자유식으로 제공된 음용수에 용해된 2.5 %(w/v) 덱스트란 황산나트륨(DSS, 36,000 내지 50,000 MW)을 사용하여 유도된다. 체중은 매일 평가한다. NR2F6 리간드는 12일 동안 매일 복강 내(i.p.) 투여된다. 그 후 마우스를 희생시킨다. 결장 길이를 측정하고 조직학적 분석을 수행한다. 전염증성 유전자(proinflammatory gene) 및 mRNA 발현의 수준은 실시간 PCR을 사용하여 결정한다.
백혈병 마우스 모델
NSG 성체 마우스(6-8주령)는 백혈병 세포 주사 24h 전에 250cGy의 전신 방사선 조사로 준치사 방사선 조사되거나 또는 복강 내 투여에 의해 20mg/kg 부술판으로 처리된다. 배양된 인간 AML 세포주(즉, MV-4-11)를 세척하고 0.2 mm 세포 필터를 사용하여 응집체와 조직파편을 제거하고, 정맥(꼬리 정맥) 주사를 위해 마우스당 PBS 200 μl당 0.2-2백만 세포의 최종 농도로 PBS에 현탁한다. NR2F6 리간드는 28일 동안 매일 복강 내(ip)에 투여된다. 마우스는 질환의 증상(즉, 주름진 털(ruffled coat), 굽은 등, 쇠약)에 대해 매일 모니터링된다. 고통의 징후가 있는 동물은 인도적으로 희생시킨다.
실험적 자가면역 뇌척수염( EAE : Experimental Autoimmune Encephalomyelitis ) 마우스 모델
8-11 주령의 C57BL/6 암컷 마우스를 PBS(200ml)에서 1:1로 유화된 5 mg/ml 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) H37Ra이 보충된 CFA 중의 MOG35 -55 펩티드 200 mg을 주사하여 면역화한다. 또한, PBS(200 ml)에 용해된 200 ng의 백일해균 독소(pertussis toxin)를 24시간 후에 마우스의 꼬리 정맥에 정맥 내 주사한다. NR2F6 리간드는 21일 동안 매일 복강 내(ip) 투여된다. 마우스를 EAE의 임상 징후에 대해 매일 모니터링하고 0 내지 5까지 증가하는 중증도의 척도를 근거로 질환에 대해 점수를 매긴다(0: 건강, 5: 빈사 또는 사망).
동소성 동계 암 마우스 모델(ID8-Luc 난소암 모델의 예)
3x105 개의 ID8-Luc 종양 세포를 0 일차에 C57BL6 마우스의 복강 내로 주사하였다. 14일 후, 마우스를 21일 동안 매일 비히클 단독 또는 NR2F6 리간드로 복강내(i.p.) 처리하였다. 종양 성장은 루시페린 주사 후 루시페라아제 활성을 모니터링함으로써 매주 검출하였다. 생존 분석을 위해, 최대 35일 동안 마우스를 모니터링한 다음 희생시켰다.
마우스에서 비알코올성 지방간 질환( NAFLD ) 및 비알코올성 지방간염(NASH) 에 대한 화합물의 효과 연구
고 지방 및 고 수크로오스 식이가 제공된 수컷 C57BL/6J에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 연구를 수행하여 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
수컷 C57BL/6J 마우스(더 잭슨 래버러토리(The Jackson Laboratory), 미국 메인주 바 하버 소재)를 21 내지 23℃에서 14시간 낮 - 10시간 밤 주기 하에 사육하고 전체 실험 동안 물은 자유식으로 접근하게 한다. 6주령부터, 마우스에게 지방(이들 중 61 %는 포화 지방산)으로부터 유래된 kcal의 44.6 % 및 탄수화물(주로 수크로오스 340 g/㎏ 식이)로부터 유래된 kcal의 40.6 %를 갖는 '웨스턴' HF-HSD(TD.08811, 45 % kcal 팻 다이어트(Fat Diet), 할란 래보러토리즈 인크.(Harlan Laboratories Inc.), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)) 또는 대조군으로서 일반 차우 식이(NCD: normal chow diet)(V1534-000 스니프(ssniff) R/M-H, 스니프 스페지알디아텐 게엠베하, 독일 소에스트 소재)를 공급한다. 이어서 동물을 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 대조군으로 4, 12 또는 20주 동안(모든 시점에 대해서 군당 n = 8) 처리하고, 그 후 희생시킨다.
체중 및 음식 섭취를 동일한 날에 매주 모니터링한다. 소듐 펜토바르비탈(복강내 주사, 50 ㎎/㎏ 체중)로 진정시킨 후, 총 지방 질량을 이중 에너지 X-선 흡광광도법(DEXA: dual-energy X-ray absorptiometry)(PIXImus 덴시토미터, 루나 코프.(Lunar Corp.), 미국 위스콘신주 매디슨 소재)로 분석한다. 복강 내 글루코오스 내성 시험(IPGTT: Intraperitoneal glucose tolerance test)을 6시간 공복 마우스에서 수행한다. 꼬리 정맥 글루코오스 수준을 바이엘 컨투어 글루코미터(Bayer Contour glucometer)를 사용하여 글루코오스 투여 직전(시점 0 min) 및 글루코오스 투여 15, 30, 60, 90 및 150 min 후(1 g 글루코오스/㎏ 체중) 측정한다. 인슐린 내성을 하기 인슐린 내성의 항상성 모델(HOMA-IR: Homeostasis Model of Insulin Resistance) 지수를 사용하여 계산한다: (공복 인슐린(ng/mL) x 공복 글루코오스(mg/dL))/405.
희생
6시간 공복 기간 후, 마우스를 소듐 펜토바르비탈(복강 내 주사, 50 ㎎/㎏ 체중)로 마취시키고, 심장 천자를 통한 혈액 샘플링으로 희생시킨다. 혈장을 헤파린 첨가된 주사기에 수집된 혈액의 원심분리(4℃에서 5분 동안 6000 rpm)로 수득한다. 추가의 생화학 및 분자 분석 시까지 혈장과 함께 조직을 액체 질소에서 스냅 동결시키거나 또는 -80℃에서 저장하거나 또는 조직학적 분석을 위해 보존한다.
조직학적 분석
간 샘플을 일상적으로 완충된 포르말린(4 %) 중에서 고정시키고, 파라핀에 포매시킨다. 일련의 4㎜ 두께의 절편을 H&E 및 피크로시리우스 레드로 염색하여 섬유증을 평가한다. 동결된 간 절편을 오일 레드 오(Oil Red O)로 염색하여 지질 축적을 평가한다. 모든 간 생검물은 식이 조건 또는 외과적 시술에 대해서 맹검된 숙련된 간 병리학자에 의해 분석된다. 지방증, 활성도 및 섬유증은 NASH-임상 연구 네트워크 기준(NASH-Clinical Research Network criteria)에 따라 반정량적으로 점수를 매긴다. 지방증의 양(지방 액적을 함유하는 간세포의 비율)은 0(<5 %), 1(5-33 %), 2(>33-66 %) 및 3(>66 %)으로 점수를 매긴다. 간세포 풍선확장(ballooning)은 0(없음), 1(적음) 또는 2(많은 세포/현저한 풍선확장)로 분류된다. 소엽 염증의 병소를 0(병소 없음), 1(200X 부위당 <2 병소), 2(200X 부위당 2-4 병소) 및 3(200X 부위당 >4 병소)으로 점수 매긴다. 섬유증은 F0 기(섬유증 없음), F1a 기(경증, 구역 3, 동모양 혈관주변 섬유증(perisinusoidal fibrosis), F1b 기(중등도, 구역 3, 동모양 혈관주변 섬유증), F1c 기(문맥(portal)/문맥주위(periportal) 섬유증), F2 기(동모양 혈관주변 및 문맥/문맥주위 섬유증), F3 기(가교 섬유증(bridging fibrosis)), 및 F4 기(경변증)로서 점수 매긴다. NASH의 진단은 허용된 조직학적 기준을 기초로 한다. 질환의 중증도는 NAS(NAFLD 활성도 점수)를 사용하여 지방증, 간세포 풍선확장, 및 소엽 염증의 점수의 비가중 합으로서 평가한다. 섬유증의 백분율은 시각 제어 하에 섬유증 검출의 역치를 조정한 후 아페리오 시스템(Aperio system)을 사용하여 디지털화된 시리우스 레드 염색된 절편으로부터 형태 계측법(morphometry)에 의해 정량한다. 결과를 콜라겐 비례 면적으로서 표현한다.
메티오닌 및 콜린 결핍 마우스에서 비알코올성 지방간 질환( NAFLD ) 및 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 화합물의 효과 연구
연구를 수행하여 메티오닌- 및 콜린-결핍 식이가 공급된 수컷 야생형 마우스에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 화학식 (I-A), (II-A), (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과를 결정한다.
음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 12시간 낮/밤 주기에서 사육된 야생형 마우스를 사용한다. 시점당 적어도 5마리의 동물을 분석한다. 모든 실험을 적어도 3회 반복한다. 식이 처리 동안, 체중이 25 g인 8-12주령의 수컷 마우스에게 메티오닌- 및 콜린-결핍 식이(NASH를 유도하는 MCD) 또는 차우 식이(대조군으로서)를 공급한다. 고 지방 및 고 수크로오스 식이를 공급받은 마우스에 대해서 상기 예에서 기술된 바의 NAFLD 및 NASH의 동물 실험 및 평가를 수행한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속한 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 그 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시를 시험하는 실시에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 명백히 참고로 본원에 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 개시내용의 선행 기술로 인정되지 않는다. 충돌의 경우, 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선시될 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한하고자 하는 것은 아니다.
등가물
당업자는 본원에 기재된 구체적인 실시양태 및 방법에 대한 다수의 등가물은 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 인식할 수 있을 것이다. 이러한 등가물을 본 개시의 범위에 포함시키고자 한다.

Claims (94)

  1. 하기 화학식 (I-A) 또는 화학식 (II-A)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변 이성질체:
    Figure pct00419
    또는
    Figure pct00420

    식 중:
    각각의
    Figure pct00421
    는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
    R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
    A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이며; RA1은 H 또는 C1-6알킬이고;
    여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, -C(O)-NRL1-CH2-, 또는 -C(O)-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴, -YB-헤테로시클릴, 또는 시클로알킬로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -CH2-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
    여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 각각의 시클로알킬, -CH2-헤테로시클릴, 및 각각의 헤테로시클릴은 알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -N(RB2)2, -OH, -O-알킬, 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
    Figure pct00422
    또는
    Figure pct00423
    이 아니고;
    화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
    Figure pct00424
    이 아니며;
    화합물이 화학식 (I-A)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니고;
    화합물이 화학식 (I-A)이고; L1이 -C(O)-NRL1-CH2-이고 B가 임의로 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 또는
    Figure pct00425
    인 경우; A는 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 티오페닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 피라졸릴,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    , 또는
    Figure pct00430
    이 아니며,
    화합물이 화학식 (I-A)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
    화합물이 화학식 (II-A)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-이 아니다.
  2. 하기 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00431
    또는
    Figure pct00432

    식 중:
    각각의
    Figure pct00433
    는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 N, NH, C, CH, 또는 CH2이며;
    R1은 H, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -C(O)R1a, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R1a는 C1-6알킬이며; -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 C1-6알킬 또는 할로로 임의로 치환되고;
    A는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YA-아릴, 또는 -YA-헤테로아릴로 임의로 치환되고; YA는 -O-, -C(O)-, -N(RA1)-, S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RA1은 H 또는 C1-6알킬이며;
    여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -CN, -N(RA)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RA는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    L1은 -C(O)-NRL1-, -O-C(S)-NRL1-, -O-C(O)-NRL1-, -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-C(S)-NRL1-, -NRL1-S(O)2-, -S(O)2-NRL1-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-, -NH-, -C(O)-아제티디닐, -CH2-NRL1-C(O)-, 또는 -C(O)-NRL1-CH2-이고; 여기서 각각의 RL1은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    L2는 -C(O)-NRL2-, -S(O)2-NRL2-, -CH2-CH2-, -C(S)-NRL2-, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고; 여기서 각각의 RL2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 -CH2-헤테로시클릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, 또는 -YB-헤테로아릴로 임의로 치환되며; YB는 -O-, -C(O)-, -N(RB1)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고; RB1은 H 또는 C1-6알킬이며;
    여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 각각의 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 -CH2-헤테로시클릴은 알킬, 할로, -CN, N(RB2)2, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 각각의 RB2는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며;
    화합물이 화학식 (I)이고; A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L1이 -C(O)-NH-인 경우; B는
    Figure pct00434
    이 아니고;
    화합물이 화학식 (I)이고; A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, 또는 -NH-C(O)-NH-가 아니며;
    화합물이 화학식 (I)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L1은 -C(O)-NH-가 아니고;
    화합물이 화학식 (II)이고; A가 임의로 치환된 페닐이고 B가 임의로 치환된 페닐인 경우, L1은 -C(O)-NCH3-가 아니다.
  3. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00435

    식 중:
    A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3이 -C(O)-NH-인 경우, B는
    Figure pct00436
    이 아니며;
    A가 치환된 페닐이고 B가 치환된 페닐인 경우, L3은 -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, 또는 -NCH3-C(O)-가 아니고;
    화합물이 화학식 (I)이고; B가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L3은 -C(O)-NH-가 아니다.
  4. 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00437

    식 중:
    L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    B는 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되며;
    여기서 융합 비시클릭 아릴, 융합 비시클릭 헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 각각의 아릴, 및 각각의 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
    Figure pct00438
    이 아니다.
  5. 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00439

    식 중:
    A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이며; 여기서 각각의 RL3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    B1은 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 융합 비시클릭 아릴 및 융합 비시클릭 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    A가 임의로 치환된 페닐 또는 티오페닐이고, L3이 -C(O)-NH-인 경우; B는
    Figure pct00440
    이 아니다.
  6. 제5항에 있어서, B1이 융합 비시클릭 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  7. 제5항에 있어서, B1이 융합 비시클릭 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  8. 제5항에 있어서, B1이
    Figure pct00441

    Figure pct00442

    Figure pct00443
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  9. 하기 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00444

    식 중:
    A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    B2는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Y1은 존재하지 않거나, -O-, -C(O)-, -N(RY)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이며; 여기서 RY는 H 또는 C1-6알킬이고;
    B3은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며; 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  10. 제9항에 있어서, B2가 모노시클릭 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  11. 제9항에 있어서, B2가 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  12. 제9항에 있어서, B3이 모노시클릭 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  13. 제9항에 있어서, B3이 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  14. 제9항에 있어서,
    Figure pct00445
    가
    Figure pct00446

    Figure pct00447

    Figure pct00448
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  15. 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00449

    식 중:
    A는 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    L3은 -C(O)-NRL3-, -O-C(S)-NRL3-, -O-C(O)-NRL3-, -NRL3-C(O)-, -NRL3-C(S)-NRL3-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, -NRL3-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-이고; 여기서 각각의 RL3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며;
    B4는 -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이고; 여기서 -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴은 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    B4가 임의로 치환된 -CH2-아릴이고 A가 임의로 치환된 아릴인 경우; L3은 -C(O)-NH-가 아니다.
  16. 제15항에 있어서, B4가 -CH2-아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  17. 제15항에 있어서, B4가 -CH2-헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  18. 제15항에 있어서, B4가
    Figure pct00450
    및
    Figure pct00451
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00452
    가
    Figure pct00453
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00454
    가
    Figure pct00455
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00456
    가
    Figure pct00457
    인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  22. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N 또는 NH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  23. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C, CH, 또는 CH2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  24. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  25. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  26. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  27. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헤테로시클릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  28. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(O)R1a인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  29. 제1항, 제2항 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH2-아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A가 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제30항에 있어서, 아릴이 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A가 5 내지 6원 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  33. 제32항에 있어서, 헤테로아릴이 알킬, 할로, -OH, 및 -O-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A가 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  35. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A가 시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  36. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A가 헤테로시클릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  37. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A가 융합 비시클릭 아릴 또는 융합 비시클릭 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  38. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  39. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -C(O)-NRL1-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  40. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -O-C(S)-NRL1-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  41. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -O-C(O)-NRL1-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  42. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -NRL1-C(S)-NRL1-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  43. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  44. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -NRL1-C(O)-, -NRL1-C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -NRL1-S(O)2- 또는 -S(O)2-NRL1-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  45. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -CH2-CH2-, -CH2-NRL1-, -NRL1-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -NH-, 또는 -C(O)-아제티디닐인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  46. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -C(O)-NRL2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  47. 제1항, 제2항 및 제18항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 -S(O)2-NRL2- 또는 -CH2-CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  48. 제3항 내지 제18항 및 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -C(O)-NRL3-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  49. 제3항 내지 제18항 및 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -O-C(S)-NRL3-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  50. 제3항 내지 제18항 및 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -O-C(O)-NRL3-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  51. 제3항 내지 제18항 및 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -NRL3-C(S)-NRL3-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  52. 제3항 내지 제18항 및 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -NRL3-C(O)-, -NRL3-S(O)2-, -S(O)2-NRL3-, -CH2-CH2-, -CH2-NRL3-, 또는 -NRL3-CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  53. 제3항 내지 제18항 및 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, L3이 -CH2-O-, -O-CH2-, 또는 -O-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  54. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, B가 융합 비시클릭 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  55. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, B가 융합 비시클릭 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  56. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00458
    Figure pct00459
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  57. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, B가 -CH2-아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  58. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, B가 -CH2-헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  59. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00460
    및
    Figure pct00461
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  60. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  61. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  62. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  63. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  64. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00462
    Figure pct00463
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  65. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  66. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아릴, 헤테로아릴, -YB-아릴, -YB-헤테로아릴로 치환된 시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  67. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 -CH2-헤테로시클릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  68. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 헤테로시클릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  69. 제1항 내지 제4항 및 제19항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로시클릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체.
  70. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00464

    Figure pct00465

    Figure pct00466


    Figure pct00467


    Figure pct00468


    Figure pct00469


    Figure pct00470


    Figure pct00471


    Figure pct00472
  71. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00473

    Figure pct00474
  72. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00475
  73. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체:
    Figure pct00476

    Figure pct00477


    Figure pct00478


    Figure pct00479


    Figure pct00480
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  75. NR2F6을 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물에 노출시킴으로써 NR2F6의 활성을 조절하는 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 조절이 NR2F6 활성의 증강을 포함하는 것인 방법.
  77. 제75항에 있어서, 상기 조절이 NR2F6 활성의 억제를 포함하는 것인 방법.
  78. 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제76항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 질환 또는 장애가 증강된 자가면역 반응을 포함하는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 증강된 자가면역 반응이 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스(루푸스), 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 1형 진성 당뇨병, 길랭-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 건선/건선성 관절염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 중증 근무력증 및 혈관염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  81. 제78항에 있어서, 장애가 암인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 암이 폐의 선암종, 담관암, 방광암; 골암, 뇌종양, 교종, 역형성 희소돌기아교세포종, 성인 다형 아교모세포종, 성인 역형성 성상세포종; 양성 전립선 비대증 기관지폐포 암종, 전이성 유방암을 포함하는 유방암; 자궁경부암, 담관암종, 결장직장암, 식도암, 위암, 두경부암, 두경부의 편평 세포 암종, 담낭암 간세포암, 신암(kidney cancer), 간암, 폐암, 흑색종; 신경내분비암, 전이성 신경내분비 종양, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 난소암, 원발성 복막암, 췌장암, 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암, 결장직장 암종, 신장암(renal cancer), 전이성 신장 세포 암종, 연조직 육종, 비뇨 방광암, 및 자궁암으로 구성된 군으로부터 선택된 고형 종양인 방법.
  83. 제78항에 있어서, 장애가 혈액학적 악성종양인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 혈액학적 악성종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 가속 CML, CML 모세포기(CML-BP), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 호지킨병, 비호지킨 림프종, 소포성 림프종, 외투 세포 림프종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골수이형성 증후군(MDS), 불응성 빈혈(RA), 환상 철적혈모구성 RA, 모세포 과다성 RA(RAEB), 형질전환을 동반하는 RAEB, 및 골수증식성 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  85. 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 위장 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 위장 장애가 IBD, 크론병, 또는 결장염인 방법.
  87. 유효량의 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 간 지방증과 연관된 병태의 치료 방법.
  88. 제87항에 있어서, 간 지방증과 연관된 병태가 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 방법.
  89. NR2F6의 활성 조절에 사용하기 위한, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물.
  90. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물.
  91. NR2F6의 활성 조절을 위한, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물의 용도.
  92. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위한, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물의 용도.
  93. NR2F6의 활성을 조절하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물의 용도.
  94. NR2F6 조절과 연관된 질환 또는 장애의 효과를 치료 또는 감소시키기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변 이성질체, 또는 제74항의 약제학적 조성물의 용도.
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