CN113710659A - Tlr抑制剂 - Google Patents

Tlr抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN113710659A
CN113710659A CN202080025906.2A CN202080025906A CN113710659A CN 113710659 A CN113710659 A CN 113710659A CN 202080025906 A CN202080025906 A CN 202080025906A CN 113710659 A CN113710659 A CN 113710659A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
independently
substituted
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080025906.2A
Other languages
English (en)
Inventor
阿莱克桑德·阿沃龙科夫斯
弗拉迪米尔·阿拉丁斯基
阿莱克桑德·阿列珀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd
Original Assignee
Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd filed Critical Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd
Publication of CN113710659A publication Critical patent/CN113710659A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

通式(I)的化合物，如本文所示，其中变量的含义在说明书中解释，或其立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐。药物组合物可包括所述化合物，其可用于抑制TLR7/8受体的方法中。

Description

TLR抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年1月30日提交的标题为“TLR抑制剂”的美国专利申请第16/262,631号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可用作Toll样受体(“TLR”)抑制剂，特别是TLR7、TLR8、TLR7/8(组合Toll样受体7/8)抑制剂的新化合物。本文提供了新化合物、包含此类化合物的组合物、其制备方法和它们的使用方法。本发明涉及包含至少一种本发明的化合物的药物组合物，其可用于治疗与TLR抑制相关的病症，例如炎性疾病和/或自身免疫性疾病，以及抑制受试者中的TLR活性的方法。
背景技术
Toll样受体(TLR受体或TLR)代表跨膜蛋白，该跨膜蛋白通过结合病原体衍生分子来检测入侵病原体并诱导促炎基因表达的信号传导级联。更准确地，TLR识别高度保守的结构基序，称为仅由微生物病原体表达的病原体相关微生物模式(PAMP)，或称为作为从坏死或垂死细胞释放的内源性分子的损伤相关分子模式(DAMP)。这包括细胞内蛋白，例如热休克蛋白以及来自细胞外基质的蛋白质片段(McCarthy C.等人，“Toll-like receptors anddamage-associated molecular patterns:novel links between inflammation andhypertension”Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.,2014年1月15日；306(2):H184-96)。
据报道TLR受体是先天性和获得性免疫的关键组分(Pasare C.,等人(2005)“Toll-Like Receptors:Linking Innate and Adaptive Immunity”。在：Gupta S.,PaulW.E.,Steinman R.(编辑)Mechanisms of Lymphocyte Activation and ImmuneRegulation X.Advances in Experimental Medicine and Biology,vol 560.Springer,Boston,MA)中。
在TLR家族中，TLR7/8(toll样受体7/8)是核苷酸感应的TLR，其可以被单链RNA激活(Heil,F.等人，“Species-Specific Recognition of Single-Stranded RNA via Toll-like Receptor 7and 8.”,Science,2004,303(5663):1526-29)。
在PAMP识别后，TLR通常诱导细胞内信号传导级联。短持续时间的炎症反应可能是有益的，因为它有助于清除传染源。然而，由于可能的组织损伤，长时间的炎症是不可取的。事实上，通过TLR通路过度产生炎性细胞因子和趋化因子通常与许多炎症相关疾病和自身免疫性疾病有关。因此，在TLR通路中精细控制炎症对于有效的宿主防御是非常需要的。
TLR家族，特别地，TLR7/8在病原体识别和先天免疫激活以及抗病毒免疫调节中起着重要作用(Ramirez-Ortiz等人，“TREML4amplifies TLR7-mediated signaling duringantiviral responses and autoimmunity”，Nat Immunol.2015年5月；16(5):495–504)。操纵TLR7信号传导可能被认为是减少慢性超免疫激活的潜在策略，从而减少HIV感染的疾病进展(S.Baenziger等人，“Triggering TLR7 in mice induces immune activation andlymphoid system disruption,resembling HIV-mediated pathology”，Blood 2009 113:377-388)。
其他结果证明触发TLR7可能导致淋巴系统中断(Awais等人，2017；Baenziger等人，2009)。相应的PAMP或DAMP对TLR的刺激启动信号传导级联，导致转录因子(例如AP-1、NF-κB)和干扰素调节因子(IRF)激活。IRF形成已知在抗病毒防御、细胞生长和免疫调节中起关键作用的转录因子家族。更具体地，TLR7和TLR8激活IRF5和IRF7(Schoenemeyer A.等人，“The Interferon Regulatory Factor,IRF5,Is a Central Mediator of Toll-likeReceptor 7Signaling”2005,第280卷,No.17,第17005–17012页)。通过TLR7的NF-κ-B(激活的B细胞的核因子κ-轻链增强子)激活经由它们各自的TLR结构域(Hemmi等人，NatureImmunology,3(2),196–200)和TRAF6通过MyD88基因依赖性信号传导级联完成。这种级联还导致细胞因子分泌和炎症反应。NF-κB在慢性炎症的背景下的肿瘤发展中起关键作用(J.Cherfils-Vicini等人，“Triggering of TLR7 and TLR8 expressed by human lungcancer cells induces cell survival and chemoresistance”，J Clin Invest.2010；120(4):1285-1297)。
结果表明，TLR7缺乏导致免疫应答的TLR8补偿性调节(Awais M.,等人，“TLR7Deficiency Leads to TLR8 Compensative Regulation of Immune Response againstJEV in Mice”，Frontiers in Immunol.,第8卷，2017，160)。
除了自身免疫性疾病，这些TLR7/8还在与不受控制的急性或慢性炎症相关的其他疾病中受到研究，例如疟疾(Gao W等人，“Inhibition of Toll-Like Receptor Signalingas a Promising Therapy for Inflammatory Diseases:A Journey from Molecular toNano Therapeutics”，Front Physiol.2017；8:508)。
阿尔茨海默病的病理学具有炎症成分，其特征在于促炎细胞因子的上调，特别地响应于淀粉样蛋白-b(Ab)，特别是IL-12和IL-23白介素(Vom Berg J.等人，Inhibition ofIL-12/IL-23signaling reduces Alzheimer’s disease–like pathology and cognitivedecline，Nat Med.2012年12月；18(12):1812-9)。
已确定神经炎症在帕金森病进展中起重要作用。许多研究表明，帕金森病患者的细胞因子水平，包括TNF和IL-6升高(Pereira JR,IL-6serum levels are elevated inParkinson's disease patients with fatigue compared to patients withoutfatigue,J.Neurolog.Sciences,2016,370:153-156)。
尽管TLR表达首先在免疫宿主细胞中观察到，但一些报告已经描述了TLR在非恶性和恶性上皮细胞中的表达。特别地，TLR7和TLR8在人肺肿瘤中表达(Cherfils-Vicini J.等人，Triggering of TLR7and TLR8 expressed by human lung cancer cells inducescell survival and chemoresistance，J Clin Invest.2010；120(4):1285–1297)。
TLR在许多类型的癌细胞上表达。在慢性炎症期间，正常成纤维细胞和上皮细胞中TLR的异常激活可能促进致瘤性转化和致癌。被TLR信号激活的癌细胞可以释放细胞因子和趋化因子，其招募和优化免疫细胞释放另外的细胞因子和趋化因子。结果是与免疫耐受、癌症进展和肿瘤微环境传播相关的异常细胞因子谱(Sato Y.等人，“Cancer CellsExpressing Toll-like Receptors and the Tumor”Cancer Microenviron.2009年9月，2(增刊1):205-214)。
白介素-6(IL-6)是一种细胞因子分子，其由多种类型的细胞(包括肿瘤细胞)产生和分泌。它参与恶性细胞的增殖和分化，并发现在大多数癌症(如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、肾细胞癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤)的血清和肿瘤组织中含量较高。在许多类型的癌症中，IL-6的升高的水平与侵袭性肿瘤生长和对治疗的反应有关。具有高水平的循环IL-6的患者通常与预后差和生存期较短有关，而较低水平的IL-6与对治疗的较好反应有关。Il-6通过癌细胞凋亡的抑制和促癌因子的刺激(如增殖、血管生成等)在肿瘤进展和治疗性抗拒中发挥重要作用。这些作用由多种信号传导通路介导(Neeraj Kumari等人，“Role of interleukin-6in cancer progression and therapeutic resistance”，TumorBiol.(2016)37:11553-11572)。
结果表明，IL-12的p40单体在帮助癌细胞逃避细胞死亡方面起着重要作用。发现不同的小鼠和人类癌细胞产生比p40同源二聚体(p402)、IL-12或IL-23更高水平的p40。类似地，前列腺癌患者的p40血清水平要高得多(Kundu M.等人，“Selective neutralizationof IL-12p40 monomer induces death in prostate cancer cells via IL-12–IFN-γ”，Proc Natl Acad Sci U S A.2017年10月24日；114(43):11482-11487)。
结论是，过度的TLR激活可以通过过度的促炎细胞因子和趋化因子产生影响免疫系统稳态，因此是许多炎性疾病和自身免疫性疾病，例如系统性狼疮、感染相关的脓毒症、动脉粥样硬化和哮喘，和癌症疾病发展的原因。因此认为靶向TLR信号的抑制剂/拮抗剂可能有益于治疗这些疾病。
因此，需要在TLR介导的通路中调节促炎和抗炎细胞因子和趋化因子。
配体研究可以基于TLR7和8识别单链病毒RNA的事实。合成类似物具有让人联想到DNA或RNA寡核苷酸的结构，例如含有鸟苷的化合物和具有抗病毒活性的咪唑并喹啉已被描述为激活这些受体(Hemmi等人，“Small anti-viral compounds activate immune cellsvia the TLR7 MyD88–dependent signaling pathway”Nature Immunology,3(2),196–200)。
专利申请WO/2015/088045(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED，JP，2015年6月18日)公开了具有TLR7、TLR9、TLR7/8、TLR7/9或TLR7/8/9抑制作用的吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物，其可用作预防或治疗自身免疫性疾病的药剂。但是，仍然需要提供能有效抑制TLR7/8受体的化合物。
此外，还有针对不同类型的适应症的靶向TLR7的药物(S.Rakoff-Nahoum等人，2009.“Toll-like Receptors and Cancer.”Nature Reviews.Cancer 9(1):57–63；Hennessy,Elizabeth J.,Andrew E.Parker,and Luke A.J.O’Neill.2010.“TargetingToll-like Receptors:Emerging Therapeutics？”Nature Reviews.Drug Discovery 9(4):293–307)currently at different stages of development or clinical trialsfor each of these indications.
咪喹莫特(AldaraTM；R-837,S-26308)咪唑喹啉胺是一种免疫调节剂，最初于1997年被FDA批准用于外生殖器和肛周疣的局部治疗。研究了使用咪喹莫特治疗多种良性、癌前和恶性疾病，如角化病、基底细胞癌、光化性角化病、外阴上皮内瘤样病变和诸如局限性硬皮病、脱发的自身免疫性疾病(Sauder,D.N.2003.“Imiquimod:Modes of Action”TheBritish Journal of Dermatology 149(s66):5–8)。据报道，咪喹莫特是一种Toll样受体7激动剂(Drug News Perspect.2008年4月；21(3):158-65)。
TLR拮抗试验包括治疗脓毒症休克和自身免疫性病症，特别是系统性红斑狼疮。
据报道，羟氯喹是一种Toll样受体7拮抗剂。该药物靶向不同适应症的TLR7，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、IGA肾小球肾炎、自身免疫性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、冠状动脉疾病、糖尿病前期综合征、血小板减少症和肺结节病(Scherbel Al.等人，“Comparison of effects of two antimalarial agents,hydroxychloroquine sulfateand chloroquine phosphate,in patients with rheumatoid arthritis”.Cleve.Clin.Q.1957；24:98–104；F.Sheikhbahaie等人，“The effect ofhydroxychloroquine on glucose control and insulin resistance in theprediabetes condition”，Adv.Biomed.Res.2016；5:145，2016年8月30日在线发布；Kalia、Sunil和Jan P.Dutz.2007.“New Concepts in Antimalarial Use and Mode of Actionin Dermatology”Dermatologic Therapy 20(4):160–74；A.Makkouk等人，“The potentialuse of toll-like receptor(TLR)agonists and antagonists as prophylactic and/ortherapeutic agents”，Immunopharm.and Immunotoxic,2009；31(3):331-338)。
然而，有报道称在治疗红斑狼疮时羟氯喹治疗有副作用，例如心肌病(CatherineA.Millares-Sipin等人，“Restrictive Cardiomyopathy Associated With Long-TermUse of Hydroxychloroquine for Systemic Lupus Erythematosus”，J.ofPharm.Practice.30(5):571–575，2017年10月)。
结论是，TLR7/8受体的调节允许疗法调节免疫系统稳态，因此仍然是治疗研究的领域。
然而，调节这些TLR促进/抑制不同免疫入侵对象的免疫应答的确切机制尚不清楚，并且已发现不同的TLR7/8调节剂诱导不同的反应。因此，目前，进一步研究和开发有效和选择性的TLR7和8调节剂可能是有利的。
使用某些TLR拮抗剂的主要潜在缺点是对传染原和肿瘤的易感性增加。
此外，在治疗自身免疫性疾病时，一个常见的问题是需要长期或永久性的患者治疗，因此拥有多种药物以使其可以根据期望或需要更换药物以避免在受治疗的受试者中的不良副作用是很重要的。
因此，本发明要解决的技术问题是提供一种新型的有效的TLR7/8抑制剂，其可在治疗尤其是自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症疾病的过程中使用。
发明内容
根据一个方面，本发明提供了式I的化合物或立体异构形式：
Figure BDA0003285494230000071
其中：
环B是含有3-7个原子的取代的或未取代的单环，该单环选自环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中杂环基或杂芳基具有1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
G代表取代的或未取代的C0-C5亚烷基；
W、U、E和J之一代表CR-T或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；
T代表：
Figure BDA0003285494230000081
(T0)
其中：
Z选自-O-C(O)-、-(O)C-O-、-N-C(O)-、-(O)C-N-、-O-C(NR)-、-(NR)C-O-、-O-C(S)-、-(S)C-O-、-C(O)-、-C(O)ON-和-N-C(O)-O-；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至24，从而形成亚烷基链，其中亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中杂原子独立地为-O-、-S-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；
A是3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其可以是未取代的或被一个或多个R基团取代基取代，
R1是彼此独立的H、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤素、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CN、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环基环中的一个或多个；
R2是彼此独立的H、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、-OR、-SR、-CN、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环中的一个或多个；且
每个R独立地为H、C1-C20烷基、С2-С20烯基、С2-С20炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3(具有三个卤素的碳原子)、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R；3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，
或两个R基团一起，如果存在的话，形成3-8元饱和的或不饱和的碳环或含有至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环。
优选地，环B和由N、Y、W、E、J和C形成的环两者是单环，即它们不与其他饱和的或不饱和的环稠合。
本发明还涉及如下说明书中描述的新化合物的特定实施方案。
本发明还涉及包含本发明的化合物的药物组合物。该组合物可用于治疗由TLR7、TLR8或TLR7/8两者的活性介导的病症或疾病、自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或癌症。
更具体地，指定的病症选自超敏反应、与宿主(例如，患有病症的受试者或患者)免疫系统被微生物过度刺激相关的疾病、干扰素介导的疾病或炎性细胞因子介导的炎性疾病。
本发明进一步涉及抑制受试者中的TLR7、TLR8或TLR7/8活性的方法，包括向所述患有病症的受试者施用根据通式(I)至(V)和如下所述的式1至30的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
所述病症可以是选自抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、骨质疏松症、系统性硬化、多发性硬化、银屑病、糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、全身型幼年特发性关节炎、脓毒症、动脉粥样硬化、乳糜泻、癌症、干燥综合征、阿尔茨海默病或帕金森病中的一种。
具体实施方式
本发明涉及具有TLR7受体抑制、TL8抑制或TLR7和TLR8双重抑制特性的通式(I)的化合物。
在第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003285494230000101
其中：
环B是含有3-7个原子的取代的或未取代的单环，该单环选自环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中杂环基或杂芳基具有1至4个杂原子，该杂原子独立地选自氮、氧和硫；
G代表取代的或未取代的C0-C5亚烷基；
W、U、E和J之一代表CR-T或N-T，且其余的W、U和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；
T代表：
Figure BDA0003285494230000102
(T0)
其中：
Z选自-O-C(O)-、-(O)C-O-、-N-C(O)-、-(O)C-N-、-O-C(NR)-、-(NR)C-O-、-O-C(S)-、-(S)C-O-、-C(O)-、-C(O)ON-和-N-C(O)-O-；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至24，从而形成亚烷基链，其中亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中杂原子独立地为-O-、-S-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；
A是3至8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其可以是未取代的或被一个或多个R取代基取代，
R1是彼此独立的H、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤素、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CN、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环基环中的一个或多个；
R2是彼此独立的H、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、-OR、-SR、-CN、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环中的一个或多个；且
每个R独立地为H、C1-C20烷基、С2-С20烯基、С2-С20炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基(例如，烷基酰胺)、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R；3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，或两个R基团一起，如果存在的话，形成3-8元饱和的或不饱和的碳环或含有至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环。
优选地，环B和由N、Y、W、E、J和C形成的环两者是单环，即它们不与其他饱和的或不饱和的环稠合。
在第二方面，本发明涉及式(I)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为通式(II)的化合物：
Figure BDA0003285494230000111
其中，
Y和L独立地为CR或N；或Y和L之一不存在，
W、U、E和J之一代表-CH(T)-或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；
G代表未取代的C0-C5亚烷基；
T代表：
Figure BDA0003285494230000121
其中，
Z选自-O-C(O)-、-(O)C-O-、-N-C(O)-、-(O)C-N-、-O-C(NR)-、-(NR)C-O-、-O-C(S)-、-(S)C-O-、-C(O)-、-C(O)ON-和-N-C(O)-O-；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至12，从而形成亚烷基链，其中亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中杂原子独立地为-O-、-S-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；
A是3-8元取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，
R1是彼此独立的H、C1-C12烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、F、Cl、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CN中的一个或多个；
R2是彼此独立的H、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、-OR、-SR或-CN中的一个或多个；且
每个R独立地为H、C1-C10烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基(烷基酰胺)、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R；3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
在另外的方面，本发明的化合物的特征在于该化合物是通式(III)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003285494230000131
其中，
Y和L独立地为CR或N；或任选地Y和L之一不存在，
W、U、E和J之一代表-CH(T)-或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；
G代表未取代的C0-C5亚烷基；
T代表：
Figure BDA0003285494230000132
其中，
X代表-(CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，其中亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中杂原子独立地为-O-、-S-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；
A是3至8元取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，
R1是彼此独立的H、C1-C12烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、F、Cl、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CN中的一个或多个；
R2是彼此独立的H、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、-OR、-SR或-CN中的一个或多个；且
每个R独立地为H、C1-C10烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R；3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
在又一方面，本发明涉及如本文定义的式(III)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中在具有本文提供的定义的式(III)中，T代表：
Figure BDA0003285494230000141
在本发明的另外的方面，在如本文所定义的式(III)，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐中，T代表：
Figure BDA0003285494230000142
Figure BDA0003285494230000143
Figure BDA0003285494230000151
其中这些结构中的任一个可以是未取代的或被一个或多个R基团取代，
每个R独立地为H、C1-C10烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R；3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
此外，本发明涉及如本文所定义的式(III)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中W、U、E和J之一代表-CH(T)-或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；且T代表：
Figure BDA0003285494230000152
其中X为–(CH2)n-且n为1至5，
A是3-8元取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在本发明的又一方面，在式(III)或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐中，W、U、E和J之一代表-CH(T)-或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；T代表：
Figure BDA0003285494230000161
Figure BDA0003285494230000171
其中T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11或T12中的环未被取代或被一个或多个R基团取代，
其中每个R独立地为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R；3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
此外，本发明涉及如本文所定义的式(III)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中W、U、E和J之一代表-CH(T)-或N-T并且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；T结构中的X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，其中亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中杂原子独立地为-O-或–NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；亚烷基链任选地被卤素、C1-C6烷基、С2-С8烯基、C3-C8环烷基、С2-С8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
A代表选自以下的片段或结构：
Figure BDA0003285494230000181
其中A的结构可以是未取代的或被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-F、-Cl、-CHF2、-CF3、-OMe、-OEt、羟基C1-C4烷基、-OH或-CN的R基团取代。
在本发明的又一方面，在如本文定义的式(III)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐中，R1和R2独立地选自卤素、-CN、C1-C10烷氧基(-OC1-C10烷基)、-CHal3、-C(O)OR，其中R为H、C1-C10烷基、NR2，其中R独立地为H或C1-C10烷基，或两个R基团一起可形成3-8元饱和的或不饱和的碳环或包含至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环。
在又一方面，在如本文所定义的式(III)，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐中，其中A代表：
Figure BDA0003285494230000182
其中R基团的数目从1变化到3，并且每个R独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C2-C8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在本发明的又一方面，该化合物是式(IV)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003285494230000191
其中，
Y和L独立地为CH或N；或任选地Y和L之一不存在，
G1是CH2或不存在，
每个R独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CN；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，该亚烷基链任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C2-C8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
在本发明的又一方面，该化合物是式(V)的化合物或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003285494230000192
其中
Y是CH或N；或Y不存在，
每个R独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CN；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，该亚烷基链任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C2-C8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
在一些实施方案中，该化合物可包括：环B是含有5-6个原子的取代的或未取代的单环，该单环选自芳基或杂芳基，其中该杂芳基具有1个为氮的杂原子；G代表键；W、U、E和J之一代表CR-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2；Z选自-N-C(O)-或-(O)C-N-；X代表(-CH2-)n，其中n＝1至24，从而形成亚烷基链，该亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；且A是吡啶基、吡咯烷基、A1、A2、A3或A4中的一个，其中两个R基团不形成碳环或杂环。
在一些实施方案中，该化合物可包括：Y和L独立地为CR1或N，其中Y和L中的至少一个为CR1；或任选地Y和L之一不存在；W、U、E和J之一代表-CH(T)-，其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2；且X代表(-CH2-)n，其中n＝1至12，从而形成亚烷基链，其中该亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代。
在一些实施方案中，该化合物可包括：Y和L独立地为CR1或N，其中Y和L中的至少一个为CR1；或任选地Y和L之一不存在；W、U、E和J之一代表-CH(T)-，其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2；T代表T1或T2：
Figure BDA0003285494230000201
且
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，其中该亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、C2-C10烯基、C2-C8炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代。
在一些实施方案中，该化合物可以包括：在式(III)中，T代表T1；并且其中X是–(CH2)n-且n是1至5。
在一些实施方案中，在式(III)中，T代表T4、T5、T8、T9，其任选地为未取代的或被一个或多个R基团取代。在一些实施方案中，Y或L中的至少一个是CH。
在一些实施方案中，该化合物或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐可包括：B是苯基或吡啶基；
G是键；U是CR2；W是CR-T或CR2；E是CR-T或CR2；J是CR-T或CR2，其中W、E或J中只有一个是CR-T；Z是酰胺；X是取代的或未取代的C1-C24烷基链；且A是吡啶基、吡咯烷基、A1、A2、A3或A4中的一个，其中A是未取代的或被一个或多个R基团取代。
在一些实施方案中，该化合物或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐可包括：B是吡啶基；G是键；U是CH2；W是CH2；E是CH-T；J是CH2；Z是酰胺；X是取代的或未取代的C1-C24烷基链；且A是吡啶基、吡咯烷基、A1、A2、A3或A4中的一个，其中A是未取代的或被一个或多个R基团取代。
此外，定义了如本文所用的术语。
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的直链(即，未支化的)或支化的烃链。烷基包含1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷基包含1-6个碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团包含1-4个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，烷基包含1-3个碳原子，而在其他实施方案中，脂肪族基团包含1-2个脂肪族碳原子。
示例性的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、壬基和癸基。
如本文所用，术语“环烷基”是指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C3-C8烃，其具有与分子的其余部分的单个连接点。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。
除非另有说明，否则本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指在主链中2至20个碳的直链或支链基团，在一些实施方案中为2至12个碳，并且在一些实施方案中为2至8个碳，其在主链中包含一个或多个双键，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4,8,12-十四碳三烯基等。“取代的烯基”包括任选地被一个或多个取代基取代的烯基，例如上文“烷基”和“环烷基”的定义中包括的取代基。
除非另有说明，否则本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指在正链中2至20个碳的直链或支链基团，在一些实施方案中为2至12个碳并且在一些实施方案中为2至8个碳，其在正链中包含一个或多个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等。“取代的炔基”包括任选地被一个或多个取代基取代的炔基，例如上文“烷基”和“环烷基”的定义中包括的取代基。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“炔基”是指被一个或多个选自氟、氯、溴、氟和碘的原子取代的“烷基”、“烯基”和“炔基”。
术语“烷氧基”是指与氧原子连接的直链和支链脂族烃链，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮或磷中的一种或多种(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为多亚甲基基团，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的多亚甲基基团。合适的取代基包括下面用于取代的脂族基团描述那些。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是包含至少一个双键的多亚甲基基团，其中一个或多个氢原子被取代基取代。合适的取代基包括下面用于取代的脂族基团描述的那些。
除非另有说明，否则单独使用或作为较大部分如作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共3至14个环成员的单环和双环体系，其中该体系中的至少一个环是芳族的并且其中该体系中的每个环包含三至七个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳环体系。示例性芳基是环戊二烯基、苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本文所用，还包括在术语“芳基”的范围内的是其中芳环与一个或多个非芳环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子的基团；并且除了碳原子外，还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。
杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-l,4-噁嗪-3(4H)-酮。
术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代、与烷基和杂芳基部分键合的烷基。
除非另有说明，否则术语“杂环基”是指可以是饱和的或部分不饱和的3至7元，优选5至7元的单环或7-10元双环杂环部分。除了碳原子之外，还可以包含如上定义的一个或多个，优选一至四个杂原子。
此类饱和的或部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、吗啉基和奎宁环基。同样在本发明中，杂环基环可以与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中基团或连接点在杂环基环上。杂环基任选地是单环或双环的。
当形成基团时，杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接到主分子上，从而形成稳定的结构。
术语“单环”是指没有稠环连接但任选地在环内的任何合适原子中具有取代基的一价饱和或部分不饱和的或芳族的环状基团。
除非另有说明，否则“任选取代的”基团在可用于取代的任何部分位置处具有合适的取代基。取代基的数量由分子的稳定性定义，并且在选择取代基时，本领域技术人员将根据应用领域容易地定义可以使用的取代基的特征和数量。如果另有说明，取代基可选自H、C1-C20烷基、С2-С20烯基、С2-С20炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R；3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
如本文所用，否则术语“药学上可接受的盐”是指适合在哺乳动物体内使用并且不倾向于有毒性的那些盐。使用无机和有机酸和碱形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸如酒石酸、乙酸、草酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸、对苯二甲酸形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、戊酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、特戊酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、十一烷酸盐、海藻酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、过硫酸盐、乙磺酸盐、十二烷基硫酸盐等和混合盐。
衍生自合适碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N(C烷基)盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
式(I)的化合物包括其所有可能的旋光异构体及其外消旋混合物。除非另有说明，否则本文描述的结构意在包括该结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。
式I的化合物可以加成盐的形式使用。更特别地，可以使用酸加成盐，例如氯化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐和其他药学上可接受的酸的盐。式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐通常通过在极性溶剂中相应化合物与等摩尔量的相对强酸，优选无机酸如盐酸、硫酸或磷酸或有机酸如甲磺酸的反应来制备。通过添加盐不溶于其中的溶剂来促进盐的分离，这种溶剂的实例是乙醚。
在本发明的又一方面，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种上述化合物或其盐；和药学上可接受的载体或稀释剂。更具体地，根据本发明的药物组合物可用于治疗由TLR7、TLR8或TLR7/8两者受体的活性介导的病症或疾病、自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或癌症。病症可选自超敏反应、与宿主(受试者或患者)免疫系统被微生物过度刺激相关的疾病、干扰素介导的疾病或炎性细胞因子介导的炎性疾病。
在本发明的另一方面，本发明的化合物能够抑制TLR7受体或TLR8，或TLR7和TLR8两者受体。
在本发明的另一方面，要求保护一种药物组合物，其包含一种或多种具有式I至V和以下1至30的化合物或其盐；和药学上可接受的载体或稀释剂。
在本发明的另一方面，要求保护一种药物组合物，其用于治疗由TLR7受体、TLR8受体或TLR7/8两者的活性介导的病症或疾病、自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或癌症。
病症选自与宿主的免疫系统被微生物过度刺激相关的疾病、干扰素介导的疾病或炎性细胞因子介导的炎性疾病。优选地，病症选自抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、骨质疏松症、系统性硬化、多发性硬化、银屑病、糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、全身型幼年特发性关节炎、脓毒症、动脉粥样硬化、乳糜泻、干燥综合征、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症。
优选地，癌症选自结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、肾细胞癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤。
在另一方面，要求保护一种用于抑制受试者的TLR7、TLR8或TLR7/8活性的方法，包括向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
该方法包括以足以抑制TLR7、TLR8或TLR7/8受体的量接触表达TLR7、TLR8或TLR7/8受体的细胞。该方法可以在体内或体外实施。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗由TLR7、TLR8或TLR7/8受体的结合介导的患者的病症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。优选地，待施用的化合物选择性地抑制TLR7、TLR8或TLR7/8受体。
本发明的组合物中的化合物的量使得其有效地可测量地抑制受试者的TLR7/8。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选是细胞、生物组织或动物，优选哺乳动物，最优选人类。
术语“药学上可接受的载体或药学上可接受的溶媒”是指基本上不改变与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或溶媒。用于本发明的组合物的药学上可接受的载体或溶媒包括但不限于卵磷脂、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇，缓冲物质如柠檬酸和磷酸盐。
本发明的方法治疗选自与宿主的免疫系统被微生物过度刺激相关的疾病、干扰素介导的疾病或炎性细胞因子介导的炎性疾病的病症。优选地，疾病选自抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、骨质疏松症、系统性硬化、多发性硬化、银屑病、糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、全身型幼年特发性关节炎、脓毒症、动脉粥样硬化、乳糜泻、干燥综合征、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症，优选地选自结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、肾细胞癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤。
包含描述为本发明的TLR抑制剂的式(I)至(V)和下述1至30的化合物和任选的至少一种药学上可接受的载体的本发明的组合物对于任何施用都是可接受的。特别地，它们可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、颊、阴道或通过植入的储器施用。
如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内等。优选地，组合物将被口服或静脉内施用。所采用的可接受的溶媒和溶剂是水和林格氏溶液，单独使用或与甘油单酯或甘油二酯或聚甘油酯组合使用。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服施用。示例性的口服剂型是胶囊剂、片剂、水性悬浮剂或溶液剂。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。
包含描述为本发明的TLR抑制剂的式(I)至(V)的化合物的本发明的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是当治疗靶标包括局部应用容易接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。为这些区域或器官中的每一个容易地制备合适的局部制剂。
对于局部应用，将提供的药学上可接受的组合物配制成合适的软膏，其中本发明的化合物，任选地与其他活性成分一起，悬浮或溶解在一种或多种载体中。用于局部施用该化合物的示例性载体是矿物油、丙二醇、聚氧乙烯和水。合适的局部载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯、鲸蜡醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入施用。这种组合物是根据药物制剂领域众所周知的技术制备的，并使用某些保存剂，包括苯甲醇或其他合适的防腐剂，和/或其他常规的增溶剂或分散剂，制备成盐水溶液。
任选地与溶媒材料的载体组合以产生用于治疗受试者的单一剂型的组合物的被描述为本发明的TLR抑制剂的本发明的式(I)至(V)的化合物的量取决于所治疗的宿主、特定的施用方式而变化。优选地，应该配制所提供的组合物，使得可以向接受这些组合物的患者施用剂量为0.01-100mg/kg体重/天的化合物。
描述为本发明的TLR抑制剂的式(I)至(IV)的化合物也可以是与一种或多种上述赋形剂的微囊形式。片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域众所周知的其他包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型也按照常规做法包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型任选地还包含缓冲剂。它们任选地包含遮光剂并且也可以是这样的组合物，即它们仅或优选地在肠道的特定部分中，任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
描述为本发明的TLR抑制剂的式(I)至(V)的化合物可用在药物组合物内作为疫苗佐剂与调节免疫应答的诸如以下的任何材料结合使用：例如，活病毒、细菌或寄生免疫原；灭活的病毒、肿瘤来源、原生动物、生物来源、真菌或细菌免疫原、类毒素、毒素；自身抗原；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；重组蛋白；糖蛋白；肽等。在一些方面，包括但不限于TLR抑制剂和疫苗的组合的联合疗法用于治疗自身免疫性疾病或炎性病症。在一些方面，包括但不限于TLR抑制剂和疫苗的组合的联合疗法用于治疗传染病。
本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本说明的范围内。此外，本发明考虑了使用透皮贴剂，其具有提供将化合物受控递送至身体的附加优势。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本发明还涉及用于治疗患有TLR7/8相关病症的受试者的方法，包括以治疗有效量向所述受试者施用有效量的式(I)至(IV)的化合物。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本领域公知并被医学界认可和利用的施用剂量和持续时间。这种量将根据施用的一种或多种特定药剂、接受治疗的受试者的体型和/或病况或由施用医师确定的其他医学因素而变化。
本发明的化合物可用作对TLR7激活有反应的癌症的抗癌剂。在某些实施方案中，癌症包括但不限于，乳腺癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、中枢和外周神经系统癌、结肠癌、肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、小肠癌、软组织癌、睾丸癌、胃癌、皮肤癌、输尿管癌、阴道和外阴癌；遗传性癌症、视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、非霍奇金病、慢性和急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和艾滋病相关癌症类型疾病。
根据本文所述的方法的免疫抑制和/或抑制可以对个体实施，包括患有与免疫应答的不希望的激活相关的病症的那些个体。本公开还提供了用于抑制TLR7和/或TLR8诱导的应答(例如，体外或体内)的方法。在一些变型中，细胞与有效抑制有助于免疫应答的来自细胞的反应的量的TLR抑制剂接触。
TLR7和TLR8的抑制以及两者的双重抑制可用于治疗和/或预防与细胞因子活性相关的多种疾病或病症。TLR7和/或TLR8抑制剂可用作治疗的病况包括但不限于自身免疫性疾病和炎性病症。
本文提供了抑制受试者的免疫应答的方法，该方法包括以有效抑制个体的免疫应答的量向个体施用至少一种如本文所公开的TLR抑制剂。在一些变体中，免疫应答与自身免疫性疾病相关。在进一步的方面，其中抑制免疫应答改善自身免疫性疾病的一种或多种症状。在更进一步的方面，其中抑制免疫应答治疗自身免疫性疾病。在更进一步的方面，其中抑制免疫应答防止或延迟自身免疫性疾病的发展。在一些变体中，TLR抑制剂抑制TLR7依赖性免疫应答。在一些变体中，TLR抑制剂抑制TLR8依赖性免疫应答。在一些变体中，TLR抑制剂抑制TLR7依赖性和TLR8依赖性免疫应答。在一些方面，至少一种TLR抑制剂以有效抑制个体的免疫应答的量施用。
本文还提供了治疗或预防个体的自身免疫性疾病的方法，包括向个体施用有效量的TLR7和/或TLR8抑制剂。在一些方面，自身免疫性疾病与皮肤、肌肉组织和/或结缔组织有关。在一些实施方案中，个体的自身免疫性疾病不是通过皮肤、肌肉组织和/或结缔组织症状来证明的。
在一些实施方案中，自身免疫性疾病是全身性的。自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、自身免疫性胰腺炎、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、多发性硬化、抗磷脂综合征、硬化性胆管炎、全身性发作型关节炎、肠易激性疾病、硬皮病、斯耶格伦氏病(Sjogren'sdisease)、白癜风、多肌炎、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、包括克罗恩病的炎性肠病、溃疡性结肠炎和自身免疫性肝炎。
因此，本发明提供了一种抑制动物，尤其是哺乳动物，优选人的TLR7、TLR8或TLR7/8的方法，包括向动物施用有效量的式I的化合物。与用于抑制免疫应答的所有组合物一样，特定TLR抑制剂制剂的有效量和施用方法可根据个体、待治疗的病况和本领域技术人员显而易见的其他因素而变化。化合物的有效量将根据本领域已知的因素而变化，但预期剂量为约0.1至10mg/kg、0.5至10mg/kg、1至10mg/kg、0.1至20mg/kg、0.1至20mg/kg或1至20mg/kg。
在一些实施方案中，包括但不限于TLR抑制剂和糖皮质激素的组合的联合疗法用于治疗自身免疫性疾病或炎性病症。在一些实施方案中，自身免疫性疾病选自但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性皮肤病、多发性硬化、胰腺炎、肾小球肾炎、肾盂炎、硬化性胆管炎和I型糖尿病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是斯耶格伦氏病。
本文还提供了包含本文所提供的TLR抑制剂的试剂盒，以及用于抑制TLR7-和/或TLR8-依赖性免疫应答的方法中的说明。
试剂盒可包含一个或多个容器，包含如本文所述的TLR抑制剂(或包含TLR抑制剂的制剂)和一组说明，通常是书面说明，尽管包含说明的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)是也可接受的，但涉及用于预期治疗的TLR抑制剂或制剂的用途和剂量(例如，抑制TLR7和/或TLR8依赖性免疫应答，改善自身免疫性疾病的一种或多种症状，改善慢性炎性疾病的症状、响应病毒而减少细胞因子的产生，和/或治疗和/或预防由TLR7和/或TLR8介导的疾病或病症的一种或多种症状)。试剂盒中包含的说明通常包括预期治疗的有关剂量、给药方案和施用途径的信息。用于TLR抑制剂(或包含TLR抑制剂的制剂)的容器可以是单位剂量、散装包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可包括含有佐剂的容器。
本发明将通过实施例进一步说明，这些实施例旨在说明特定的实施方案而不是限制本发明的范围。
如以下实施例中所述，在某些示例性实施方案中，根据以下一般程序制备化合物。应当理解，虽然一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，但以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其他方法可适用于所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和种类，如本文所述。
以下过程、方案和实施例的描述中使用的符号和约定与当代科学文献中使用的符号和约定一致，例如美国化学学会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，否则所有温度均以°С(摄氏度)表示。
使用的所有溶剂都是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应通常使用无水溶剂进行。快速柱色谱通常使用对称C18柱进行，该柱特征在于在高纯度碱去活性二氧化硅上具有三官能键合的C18配体。
所有NMR光谱都记录在Bruker DPX-400NMR光谱仪(400.13MHz)上。根据已发布的指南(J.Org.Chem.,第62卷,No.21,1997)，
1H-NMR化学位移(δH)以来自残留非氘化溶剂峰(作为参考信号)的低场百万分之几(ppm)表示。NMR数据的缩写是s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)。
高分辨率LC-MS光谱在API 165EX光谱仪上记录，该光谱仪配备了Shimadzu LC10Avp色谱仪和UV检测器Shimadzu SPD 10Avp、光散射检测器ELSD Sedex 75、自动进样器Gilson 215。
通常，本发明的化合物可由容易获得的起始材料制备。如果此类起始材料不可商购，则它们可通过标准合成技术制备。
化合物的分析数据总结在下表1中。
表1.本发明的化合物1-30的性质
Figure BDA0003285494230000331
Figure BDA0003285494230000341
Figure BDA0003285494230000351
Figure BDA0003285494230000361
Figure BDA0003285494230000371
Figure BDA0003285494230000381
Figure BDA0003285494230000391
Figure BDA0003285494230000401
Figure BDA0003285494230000411
本发明的化合物还可包括以下化合物之一。
Figure BDA0003285494230000421
因此，这些化合物上的R基团可以独立地取代到本文提供的其他化合物上。因此，R基团可以在支架或一般结构之间互换。
实施例1
本发明的化合物可以使用以下程序制备。
化合物1：1-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)哌啶-4-甲酰 胺
Figure BDA0003285494230000422
方法A.1-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)哌啶-4-甲酰胺。向1-(4-氰基苯基)哌啶-4-羧酸(1mmol，230mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-胺(1mmol，190.28mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的1-(4-氰基苯基)-N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)哌啶-4-甲酰胺(369mg，92％)。MS:m/z＝403[M+H]+。
化合物2：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶- 4-甲酰胺
Figure BDA0003285494230000431
方法B.N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。向1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(1mmol，274mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-胺(1mmol，190.28mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(428mg，96％)。MS:m/z＝447[M+H]+。
化合物8：1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶- 4-甲酰胺
Figure BDA0003285494230000441
方法C.1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺。向1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(1mmol，231mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙胺(1mmol,176.26mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的1-(5-氰基吡啶-2-基)-N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺(362mg，93％)。MS:m/z＝390[M+H]+。
化合物10：1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶- 3-甲酰胺
Figure BDA0003285494230000442
方法D：1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺。向1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-羧酸(1mmol，248mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙胺(1mmol，176mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色固体形式的1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺(394mg，97％)。MS:m/z＝407[M+H]+。
化合物11. 1-(4-氰基苯基)-N-(2-(吲哚啉-1-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003285494230000451
方法E：1-(4-氰基苯基)-N-(2-(吲哚啉-1-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺。向1-(4-氰基苯基)哌啶-4-羧酸(1mmol，230mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入2-(吲哚啉-1-基)乙胺(1mmol，162mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的1-(4-氰基苯基)-N-(2-(吲哚啉-1-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺(340mg，91％)。MS:m/z＝375[M+H]+。
化合物17：N-(3-(吲哚啉-1-基)丙基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰 胺
Figure BDA0003285494230000461
方法F：N-(3-(吲哚啉-1-基)丙基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。向1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(1mmol，274mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入3-(吲哚啉-1-基)丙-1-胺(1mmol，176mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的N-(3-(吲哚啉-1-基)丙基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(414mg，96％)。MS:m/z＝433[M+H]+。
中间体1：2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙胺
Figure BDA0003285494230000462
方法G.
在5℃下向2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(10mmol，1.91g)和DIPEA(10mmol，1.29g)在CH2Cl2中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.15当量，3.25g)。将混合物在室温下搅拌1小时。此后，用5％NaHCO3水溶液和水洗涤混合物。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到黄色油状物形式的三氟甲磺酸2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酯(2.94g，92％)。MS:m/z＝324[M+H]+。
方法H.
向三氟甲磺酸2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酯(5mmol，1.62g)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中加入6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.8当量，0.65g)和饱和的NaHCO3水溶液(100ml)。将混合物在室温下搅拌12小时。此后，用水洗涤混合物。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到2-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮的粗产物。
方法I.
向粗2-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮在MeOH(200ml)中的溶液中加入N2H4.H2O(25mmol，1.71g)。将混合物在室温下搅拌12小时。沉淀逐渐形成并过滤。蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙胺(0.93g，90％)。MS:m/z＝207[M+H]+
化合物21：1-(4-氰基苯基)-N-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基) 哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003285494230000471
方法J:1-(4-氰基苯基)-N-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺。向1-(4-氰基苯基)哌啶-4-羧酸(1mmol，230mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙胺(1mmol，206mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的1-(4-氰基苯基)-N-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺(397mg，95％)。MS:m/z＝419[M+H]+。
化合物22：N-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-(5-(三氟甲基) 吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003285494230000481
方法K：N-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。向1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸(1mmol，274mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙胺(1mmol，206mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的N-(2-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺(430mg，93％)。MS:m/z＝463[M+H]+。
中间体2：3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-胺
Figure BDA0003285494230000482
方法L.
将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(10mmol，1.99g)溶解在乙醇(100mL)中并用Et3N(10mmol，1.01g)处理并加入丙烯腈(30mmol，1.59g)。将混合物加热回流5小时。在减压下除去挥发物，并将残余物在CH2Cl2和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发溶剂得到粗产物，其可以通过色谱法纯化，得到白色固体形式的3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙腈(2.07g，96％)。MS:m/z＝217[M+H]+。
方法M.
在氮气气氛下，将3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙腈(5mmol，1.08g)在THF(10ml)中的溶液滴加到新鲜制备的AlCl3(9mmol，1.20g)和LiAlH4(9.25mmol，0.35g)在THF(干燥，250mL)中的悬浮液中。使混合物在室温下搅拌过夜。通过随后小心加入水(5mmol，0.1mL)、NaOH(1N，5mL)和另一部分水(20mmol，0,4mL)并在硅藻土上过滤由此形成的盐开始后处理。将澄清溶液干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到白色固体形式的3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-胺(0.94g，86％)。MS:m/z＝221[M+H]+。
化合物29：1-(4-氰基苯基)-N-(3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基) 哌啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003285494230000491
方法N：1-(4-氰基苯基)-N-(3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺。向1-(4-氰基苯基)哌啶-3-羧酸(1mmol,230mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-胺(1mmol，220mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的1-(4-氰基苯基)-N-(3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(419mg，97％)。MS:m/z＝433[M+H]+。
化合物30：1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 丙基)哌啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003285494230000501
方法O：1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺。向1-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-羧酸(1mmol，248mg)在DMF(2mL)中的溶液中加入CDI(1mmol，162mg)，并将混合物在环境温度下搅拌1h，然后加入3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-胺(1mmol，220mg)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，用二氯甲烷稀释并用5％Na2CO3水溶液洗涤。将各层分离，有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体形式的1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺(405mg，90％)。MS:m/z＝451[M+H]+。
实施例2
如表1所示，在单一浓度下测试本发明的测试化合物1至30调节人外周血单核细胞(PBMC)上的Toll样受体的能力。
也就是说，在本实验中，评估了它们抑制人PBMC中的TLR7/8的能力，如通过特定细胞因子的释放来衡量的。测量了以下细胞因子的完整的细胞因子反应谱(未稀释样品)：IL-1β、IL-6、IL-12p40、TNFα和IFNα。
使用5参数非线性回归分析从标准曲线中插入每种细胞因子诱导的水平，其中y＝(A+((B-A)/(1+(((B-E)/(E-A))*((x/C)^D)))))。然后将内插数据归一化为溶媒对照。对照百分比(PoC)也使用以下公式计算：PoC＝(测试样品/阳性溶媒对照)x 100。
冷冻保存的人PBMC是滴落解冻的。将细胞稀释到适当的密度(每孔1x105个)并接种到用于化合物测试孔的每孔具有150μL的培养基(RPMI 1640，10％热灭活胎牛血清(FBS)，1％青霉素/链霉素，2mM L-谷氨酰胺)的96孔聚丙烯板中。对于对照孔，将细胞(每孔1x105个)点种(plate)到每孔150μL的培养基中。
在加入测试化合物或对照之前，将细胞在37℃、5％CO2下孵育1小时。
将测试化合物溶解在DMSO中制成20倍储备溶液，然后用细胞培养基进一步稀释。将刺激人外周血单核细胞中的TLR7/8的噻唑并喹诺酮衍生物CL075以1mg/mL重新悬浮在无内毒素的水中，制成工作储备溶液。
将10μL体积的测试化合物加入到PBMC中，并在37℃、5％CO2下孵育1小时。以10μM的最终测定浓度对化合物进行一式两份测试。同时，以10μL的体积加入参考化合物地塞米松作为对照，获得最终测定浓度为100nM，并在37℃、5％CO2下孵育1小时。在孵育1小时后，将40μL适当稀释的工作储备TLR配体分别加入到测试和参考化合物孔中，以获得200μL的最终测定体积。对照CL075以2μg/mL使用。
将板在37℃、5％CO2下孵育24小时。将板以200x g离心10分钟。收集细胞培养物上清液并储存在-80℃下直至需要进行分析。
阳性对照CL075(2μg/mL)刺激了来自人PBMC的适当的细胞因子的释放。
表2证明了用测试化合物和作为100％双重抑制对照的CL075刺激的人PBMC中的TLR7/8双重抑制24小时。测量收获的细胞培养物上清液的IL-1β、IL-6、IL-12p40、TNFα和IFNα释放，以评估双重TLR7/8抑制。
表2.TLR7/8抑制，POC。
Figure BDA0003285494230000521
表2中提供的数据证实了TLR7/8抑制测定，本发明的测试化合物显著抑制了由CL075治疗诱导的细胞因子的释放。
在相同的TLR7/8抑制测定中，在CL075治疗后，测试化合物显示出了来自人PBMC的IL-1β、IL-12p40和IFNα释放的抑制。参考化合物地塞米松在预期范围内抑制细胞因子的释放。
实施例3.TLR7/8抑制测定IC50
为了测试本发明的化合物抑制人外周血单核细胞(PBMC)上的Toll样受体(TLR)的能力，如通过特定细胞因子的释放所测量的，测试八种不同浓度的这些化合物。
半数最大抑制浓度(IC50)是物质抑制特定生物或生化功能的效力的量度。这种定量测量表明需要多少化合物(抑制剂)才能将给定的生物过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半。
冷冻保存的人PBMC是滴落解冻的。将细胞稀释到适当的密度(每孔1x105个)并接种到用于化合物测试孔的每孔具有150μL的培养基(RPMI 1640，10％热灭活FBS，1％青霉素/链霉素，2mM L-谷氨酰胺)的96孔聚丙烯板中。对于对照孔，将细胞(每孔1x105个)点种到每孔150μL的培养基中。在加入测试化合物或对照之前，将细胞在37℃、5％CO2下孵育1小时。将测试化合物溶解在DMSO中制成20倍储备溶液，然后用细胞培养基进一步稀释。阳性对照CL075以1mg/mL重新悬浮在无内毒素的水中，制成工作储备溶液。
将10μL体积的测试化合物加入到PBMC中，并在37℃、5％CO2下孵育1小时。以100、50、10、5、1、0.5、0.1、0.01μM的最终测定浓度一式两份测试化合物。同时，以10μL的体积加入参考化合物地塞米松作为对照，获得最终测定浓度为100nM，并在37℃、5％CO2下孵育1小时。在孵育1小时后，将40μL适当稀释的工作储备TLR 7/8配体分别加入到测试和参考化合物孔中，以获得200μL的最终测定体积。将对照以40μL体积的稀释的工作储备液加入到PBMC，然后加入10μL的适当稀释的溶媒，以模拟化合物添加，获得最终测定体积为200μL。因此，测定中的最终DMSO溶媒浓度为1％至0.5％。对照CL075以2μg/mL使用。
将板在37℃、5％CO2下孵育24小时。然后，将板以200x g离心10分钟。收集细胞培养物上清液并储存在-80℃下直至需要进行分析。根据制造商的方案，使用Luminex方法确定每个样品中的细胞因子水平。
使用5参数非线性回归分析从标准曲线中插入每种细胞因子诱导的水平，其中y＝(A+((B-A)/(1+(((B-E)/(EA))*((x/C)^D)))))。然后将内插数据归一化为溶媒或未刺激的对照。对照百分比(PoC)也使用以下公式计算：PoC＝(测试样品/阳性溶媒对照)x 100。
使用Grubbs最大归一化残差测试进行异常值计算。
测量收获的细胞培养物上清液的IL-1β、IL-6、IL-12p40、TNFα和IFNα释放，以评估TLR7/8抑制。
在孵育24小时后，评估八种测试化合物抑制来自一名人供体的PBMC中的TLR7/8的能力。
在TLR7/8抑制测定中，测试化合物1至30以剂量依赖性方式抑制由CL075治疗诱导的细胞因子的释放。相比之下，参考化合物地塞米松在预期范围内抑制细胞因子的释放。
在每个特定的TLR测定中，阳性对照CL075(2μg/mL)刺激了来自人PBMC的适当的细胞因子的释放。细胞因子分泌水平是可测量的并且在预期范围内。示例性化合物活性示于表3中。
表3测试化合物的IC50水平
化合物 IL-1β L-6 L-12p40 TNFα IFNα
9 C C B C A
15 A C B C C
19 C C C C A
22 C C C C A
24 C C B C A
25 C A B C A
26 C C B A A
27 A C A B A
A–IC50≤10μM；B–10μM<IC50≤20μM；C-IC50>20μM。

Claims (32)

1.一种通式(I)的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003285494220000011
其中，
环B是含有3-7个原子的取代的或未取代的单环，所述单环选自环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中所述杂环基或杂芳基具有1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫；
G代表取代的或未取代的C0-C5亚烷基；
W、U、E和J之一代表CR-T或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；
T代表：
Figure FDA0003285494220000012
其中，
Z选自-O-C(O)-、-(O)C-O-、-N-C(O)-、-(O)C-N-、-O-C(NR)-、-(NR)C-O-、-O-C(S)-、-(S)C-O-、-C(O)-、-C(O)ON-和-N-C(O)-O-；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至24，从而形成亚烷基链，其中所述亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子独立地为-O-、-S-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；所述亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；
A是3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其是未取代的或被一个或多个R基团取代，
R1是彼此独立的H、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤素、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CN、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环基环中的一个或多个；
R2是彼此独立的H、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、-OR、-SR、-CN、3-8元饱和的或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环中的一个或多个；且
每个R独立地为H、C1-C20烷基、С2-С20烯基、С2-С20炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-OR、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基，
或两个R基团一起，如果存在的话，形成3-8元饱和的或不饱和的碳环或含有至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有通式(II)：
Figure FDA0003285494220000031
其中，
Y和L独立地为CR或N；或任选地Y和L之一不存在，
W、U、E和J之一代表-CH(T)-或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；
G代表未取代的C0-C5亚烷基；
T代表：
Figure FDA0003285494220000032
其中，
Z选自-O-C(O)-、-(O)C-O-、-N-C(O)-、-(O)C-N-、-O-C(NR)-、-(NR)C-O-、-O-C(S)-、-(S)C-O-、-C(O)-、-C(O)ON-和-N-C(O)-O-；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至12，从而形成亚烷基链，其中所述亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子独立地为-O-、-S-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；所述亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；
A是3-8元取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，
R1是彼此独立的H、C1-C12烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、F、Cl、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CN中的一个或多个；
R2是彼此独立的H、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、-OR、-SR或-CN中的一个或多个；且
每个R独立地为H、C1-C10烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有通式(III)：
Figure FDA0003285494220000041
其中，
Y和L独立地为CR或N，并且
任选地，Y和L之一可以不存在；
W、U、E和J之一代表-CH(T)-或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；
T代表：
Figure FDA0003285494220000042
Figure FDA0003285494220000051
其中，
X代表-(CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，其中所述亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中所述杂原子独立地为-O-、-S-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；所述链任选地被卤素、C1-C20烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；
A是3至8元取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，
R1是彼此独立的H、C1-C12烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、F、Cl、卤代C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-CN中的一个或多个；
R2是彼此独立的H、C1-C20烷基、卤代C1-C20烷基、-OR、-SR或-CN中的一个或多个；且
每个R独立地为H、C1-C10烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中在所述式(III)中，T代表：
Figure FDA0003285494220000052
其中X为–(CH2)n-且n为1至5，
A是3-8元取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中在所述式(III)中，T代表：
Figure FDA0003285494220000061
Figure FDA0003285494220000071
其中T4、T5、T6、T7、T8、T9、T10、T11、T12和/或T13中的环未被取代或被一个或多个R基团取代，
其中每个R独立地为H、C1-C10烷基、С2-С10烯基、С2-С10炔基、卤代C1-C20烷基、卤素、-OH、-NO2、-CN、-COOH、-CHO、-SO3H、-SO2R、-SOR、-NH2、-NHR、-NR2、CHal3、-NHCO(C1-C10)烷基、-CONHR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、3-8元饱和的或部分不饱和的环烷基、C3-10芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
6.根据权利要求3所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
W、U、E和J之一代表-CH(T)-或N-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2、NR或S；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，其中所述亚烷基链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中杂原子独立地为-O-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；所述链任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C2-C8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
A代表选自以下的结构：
Figure FDA0003285494220000081
其是未取代的或被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-F、-Cl、-CHF2、-CF3、-OMe、-OEt、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-OH或-CN的R基团取代。
7.根据权利要求3所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自卤素、-CN、C1-C10烷氧基、-CHal3、-C(O)OR，其中R为H、C1-C10烷基、NR2，其中R独立地为H、C1-C10烷基，或一起形成3-8元饱和的或不饱和的碳环或包含至少一个选自N、S和O的杂原子的杂环。
8.根据权利要求4所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中在所述式(III)中，T代表：
Figure FDA0003285494220000091
其中X为–(CH2)n-且n为1至5，
A是3-8元取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，
R1是一个或两个取代基，且每个R1独立地代表CF3、F或-CN，
R2代表H，
A被C1-C10烷氧基取代。
9.根据权利要求3所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中在所述式(III)中，T代表：
Figure FDA0003285494220000092
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，其中所述链的碳原子可被至少一个杂原子取代，其中杂原子独立地为-O-或-NH-，条件是每个杂原子通过至少一个碳原子与每个其他杂原子隔开；所述亚烷基链任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C2-C8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
A代表：
Figure FDA0003285494220000101
其中R基团的数目从1变化到3，并且每个R独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C2-C8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
10.根据权利要求3所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中A代表：
Figure FDA0003285494220000102
其中R代表F、Cl、OH、CN、OMe、OEt、OPr、O-iPr、NH2、NO2、COOH、COOMe或COOEt。
11.根据权利要求3所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IV)的结构：
Figure FDA0003285494220000103
其中，
Y和L独立地为CH或N；或任选地Y和L之一不存在，
G1是CH2或不存在，
每个R独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CN；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，所述亚烷基链任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C2-C8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
12.根据权利要求3所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(V)：
Figure FDA0003285494220000111
其中，
Y是CH或N；或任选地Y不存在，
每个R独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-CN；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，所述亚烷基链任选地被卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、C2-C8炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物能够抑制TLR7或TLR8，或TLR7和TLR8两者。
14.一种药物组合物，包含一种或多种根据权利要求1所述的化合物或其盐；以及药学上可接受的载体或稀释剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物配置用于治疗由TLR7、TLR8或TLR7/8两者的活性介导的病症或疾病、自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或癌症。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述病症或疾病选自与宿主的免疫系统被微生物过度刺激相关的疾病、干扰素介导的疾病或炎性细胞因子介导的炎性疾病。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述病症选自抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、骨质疏松症、系统性硬化、多发性硬化、银屑病、糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、全身型幼年特发性关节炎、脓毒症、动脉粥样硬化、乳糜泻、干燥综合征、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述癌症选自结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、肾细胞癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤。
19.一种用于抑制受试者中的TLR7、TLR8或TLR7/8活性的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者包括与宿主的免疫系统被微生物过度刺激相关的病症或疾病、干扰素介导的疾病或炎性细胞因子介导的炎性疾病。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病选自抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、骨质疏松症、系统性硬化、多发性硬化、银屑病、糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、全身型幼年特发性关节炎、脓毒症、动脉粥样硬化、乳糜泻、干燥综合征、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症选自结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、肾细胞癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中：
环B是含有5-6个原子的取代的或未取代的单环，所述单环选自芳基或杂芳基，
其中所述杂芳基具有1个为氮的杂原子；
G代表键；
W、U、E和J之一代表CR-T，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2；
Z选自-N-C(O)-或-(O)C-N-；
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至24，从而形成亚烷基链，所述亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代；且
A是吡啶基、吡咯烷基、A1、A2、A3或A4之一，
其中两个R基团不形成碳环或杂环。
24.根据权利要求2所述的化合物，其中：
Y和L独立地为CR1或N，其中Y和L中的至少一个为CR1；或任选地Y和L之一不存在；
W、U、E和J之一代表-CH(T)-，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2；且
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至12，从而形成亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代。
25.根据权利要求3所述的化合物，其中：
Y和L独立地为CR1或N，其中Y和L中的至少一个为CR1；或任选地Y和L之一不存在；
W、U、E和J之一代表-CH(T)-，且其余的W、U、E和J独立地不存在或独立地代表CR2；
T代表T1或T2：
Figure FDA0003285494220000141
且
X代表(-CH2-)n，其中n＝1至6，从而形成亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地被卤素、C1-C20烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤代C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基或C1-C10烷氧基取代。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中：
在式(III)中，T表示T1；且
其中X为–(CH2)n-且n为1至5。
27.根据权利要求5所述的化合物，其中在式(III)中，T代表T4、T5、T8、T9，其任选地为未取代的或被一个或多个R基团取代。
28.根据权利要求11所述的化合物，其中Y或L中的至少一个是CH。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物27：
Figure FDA0003285494220000151
30.根据权利要求1所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
B是苯基或吡啶基；
G是键；
U是CR2；
W是CR-T或CR2；
E是CR-T或CR2；
J是CR-T或CR2，其中W、E或J中只有一个是CR-T；
Z是酰胺；
X是取代的或未取代的C1-C24烷基链；且
A是吡啶基、吡咯烷基、A1、A2、A3或A4之一，其中A是未取代的或被一个或多个R基团取代。
31.根据权利要求1所述的化合物，或立体异构形式或立体异构形式的混合物，或其药学上可接受的盐，其中：
B是吡啶基；
G是键；
U是CH2；
W是CH2；
E是CH-T；
J是CH2；
Z是酰胺；
X是取代的或未取代的C1-C24烷基链；且
A是吡啶基、吡咯烷基、A1、A2、A3或A4之一，其中A是未取代的或被一个或多个R基团取代。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下结构之一：
Figure FDA0003285494220000161
Figure FDA0003285494220000171
Figure FDA0003285494220000181
Figure FDA0003285494220000191
Figure FDA0003285494220000201
Figure FDA0003285494220000211
Figure FDA0003285494220000221
Figure FDA0003285494220000231
Figure FDA0003285494220000241
Figure FDA0003285494220000251
CN202080025906.2A 2019-01-30 2020-01-25 Tlr抑制剂 Pending CN113710659A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/262,631 US10689360B1 (en) 2019-01-30 2019-01-30 TLR inhibitors
US16/262,631 2019-01-30
PCT/IB2020/050583 WO2020157620A1 (en) 2019-01-30 2020-01-25 Tlr inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113710659A true CN113710659A (zh) 2021-11-26

Family

ID=71105059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080025906.2A Pending CN113710659A (zh) 2019-01-30 2020-01-25 Tlr抑制剂

Country Status (5)

Country Link
US (2) US10689360B1 (zh)
EP (1) EP3917920A4 (zh)
JP (1) JP2022519106A (zh)
CN (1) CN113710659A (zh)
WO (1) WO2020157620A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11807622B2 (en) 2019-01-30 2023-11-07 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
WO2021245473A1 (en) * 2020-06-01 2021-12-09 Insilico Medicine Ip Limited Tlr 9 inhibitors
AR127064A1 (es) 2021-09-15 2023-12-13 Hua Medicine Shanghai Ltd Prodroga de derivados de pirrolidona como activador de glucoquinasa

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960776A (en) * 1987-01-28 1990-10-02 A. H. Robins Company, Inc. 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
WO2002020484A1 (en) * 2000-09-04 2002-03-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040019039A1 (en) * 2001-07-02 2004-01-29 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperazines and diazepanes
CN1993340A (zh) * 2004-08-02 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为组胺h3受体配体治疗抑郁的新哌啶衍生物
CN101374830A (zh) * 2005-08-25 2009-02-25 先灵公司 α2C肾上腺素受体激动剂
CN102026975A (zh) * 2007-12-05 2011-04-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为抗肥胖药的哌嗪衍生物
CN102803252A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 鲁汶天主教大学研究开发部 用于治疗神经退化性疾病的吲哚酰胺衍生物及其相关化合物
CN105636945A (zh) * 2013-10-14 2016-06-01 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
US20180148455A1 (en) * 2015-05-29 2018-05-31 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Novel tlr2 antagonists
CN108699032A (zh) * 2015-12-17 2018-10-23 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016195194A2 (ko) * 2015-05-29 2016-12-08 아주대학교산학협력단 신규한 tlr2 길항제
GB201704327D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
SG11202005547YA (en) * 2017-12-19 2020-07-29 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960776A (en) * 1987-01-28 1990-10-02 A. H. Robins Company, Inc. 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
WO2002020484A1 (en) * 2000-09-04 2002-03-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2004508355A (ja) * 2000-09-04 2004-03-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化学化合物
US20040102432A1 (en) * 2000-09-04 2004-05-27 Hitesh Sanganee Chemical compounds
US20040019039A1 (en) * 2001-07-02 2004-01-29 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperazines and diazepanes
CN1993340A (zh) * 2004-08-02 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为组胺h3受体配体治疗抑郁的新哌啶衍生物
CN101374830A (zh) * 2005-08-25 2009-02-25 先灵公司 α2C肾上腺素受体激动剂
CN102026975A (zh) * 2007-12-05 2011-04-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为抗肥胖药的哌嗪衍生物
CN102803252A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 鲁汶天主教大学研究开发部 用于治疗神经退化性疾病的吲哚酰胺衍生物及其相关化合物
CN105636945A (zh) * 2013-10-14 2016-06-01 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
US20180148455A1 (en) * 2015-05-29 2018-05-31 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Novel tlr2 antagonists
CN108699032A (zh) * 2015-12-17 2018-10-23 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3917920A4 (en) 2022-10-19
US10988457B2 (en) 2021-04-27
WO2020157620A1 (en) 2020-08-06
US20200290993A1 (en) 2020-09-17
US10689360B1 (en) 2020-06-23
JP2022519106A (ja) 2022-03-18
EP3917920A1 (en) 2021-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2719428C2 (ru) Индазольные соединения в качестве ингибиторов киназы fgfr, их получение и применение
JP6609631B2 (ja) 縮合環ヘテロアリール化合物及びｔｒｋ抑制剤としての用途
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
KR20220119088A (ko) Kras 돌연변이체 단백질 억제제
US11008303B2 (en) TLR 9 inhibitors
CN113710659A (zh) Tlr抑制剂
US20160031888A1 (en) 3-(aryl or heteroaryl) methyleneindolin-2-one derivatives as inhibitors of cancer stem cell pathway kinases for the treatment of cancer
TW200400034A (en) Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
KR20190034620A (ko) 피페리딘 cxcr7 수용체 조절제
CN113195469A (zh) 含氮并环化合物、其制备方法及用途
US7612064B2 (en) Sulfopyrroles
US9724331B2 (en) Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
US20240174635A1 (en) Tlr 9 inhibitors
WO2022117090A1 (zh) 一种多环化合物及其制备方法和用途
CN114585621B (zh) 咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
WO2021245473A1 (en) Tlr 9 inhibitors
CN108341774B (zh) 取代的喹啉酮类抑制剂
KR20240014050A (ko) Pd1/pd-l1 억제제로서의 화합물 및 이의 방법
JP2023515729A (ja) Ｃｄｋ９阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途
KR20220158228A (ko) Nr2f6 조절을 위한 헤테로시클릭 화합물
JP2020521818A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用なカルボン酸誘導体
WO2024054602A1 (en) Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
CN118359627A (zh) 具有四环并环结构的mta协同性prmt5抑制剂化合物
TW202312995A (zh) 氮雜芳基化合物、其製備方法及應用
WO2019170063A1 (zh) 吲嗪类化合物、其制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40063840

Country of ref document: HK