CN118359627A - 具有四环并环结构的mta协同性prmt5抑制剂化合物 - Google Patents
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Abstract
发明涉及式(I)的具有四环并环结构的MTA协同性PRMT5抑制剂化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途，其中的符号和变量如说明书中所定义。
Description
发明领域
本发明涉及具有四环并环结构的MTA协同性PRMT5抑制剂化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和用途。
背景技术
尽管在过去的十几年肿瘤治疗取得了巨大进展，比如以免疫检查点抑制剂为代表的药物改变了肿瘤治疗范式，癌症仍然是一项艰巨的全球健康挑战，仍然迫切需要开发新的靶点和治疗方法。
蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)可以将S-腺苷甲硫氨酸(SAM)上的甲基基团转移到蛋白质精氨酸侧链的胍基氮原子上，生成甲基化精氨酸和S-腺苷高半胱氨酸(SAH)(Stopa et al.Cell.Mol.Life Sci.2015,72,2041)。PRMT催化的蛋白质底物甲基化在调节关键细胞过程中发挥重要作用，包括转录、细胞信号传导、mRNA翻译、DNA损伤、受体运输、蛋白质稳定性和和RNA剪接等(Wang et al.J.Med.Chem.2018,61,9429)。根据PRMT的催化活性和产物类型，PRMTs可以分为三大类：I型、II型和III型。I型主要包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6、PRMT8，催化底物形成不对称二甲基化精氨酸；II型包括PRMT5和PRMT9，催化底物形成对称二甲基化精氨酸；III型仅包括PRMT7，负责催化底物形成单甲基化精氨酸(Shailesh et al.Oncotarget 2018,9(94),36705)。PRMT5作为一种II型精氨酸甲基转移酶可以甲基化不同的底物，包括剪接体Sm蛋白、核仁蛋白、p53、组蛋白H2A、H3和H4、SPT5转录延伸因子和MBD2(Karkhansis,V.et al.Trends Biochem.Sci.2011,36,633)。最近的研究结果表明，它是一种致癌基因，其上调可导致多种不同癌症中的肿瘤细胞增殖和侵袭性，包括结直肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌，以及淋巴瘤、白血病和胶质母细胞瘤。PRMT5的异常表达与多种肿瘤相关，是开发抗肿瘤药物的重要潜在靶点(Kim andRonai,Cell Stress 2020,4(8),207)。
编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的基因定位于染色体9p上的区域9p21，靠近CDKN2A肿瘤抑制基因位点(Marjon et al.Annu.Rev.Cancer Biol.2021,5,372)。CDKN2A的缺失在人类癌症中非常常见，由于这两个基因非常接近，这通常导致MTAP的共缺失(Barbarino etal.J Cell Mol Med.2020,24(10),5566)。MTAP基因缺失发生在大约10％的癌症中，包括胰腺癌、肺癌和膀胱癌。MTAP缺失会导致甲基硫腺苷(MTA)的积累，它与SAM具有相似的结构，并通过改变MTA和SAM的比例使细胞对PRMT5抑制敏感(Kryukov et al.Science 2016,351(6278),1218)。升高的MTA会选择性地与SAM竞争结合PRMT5，并能部分抑制PRMT5的甲基化活性，从而降低整个蛋白质组的对称精氨酸二甲基化水平，提高细胞对调节甲基小体活性的敏感性(McKinney et al.J.Med.Chem.2021,64,15,11150)。
靶向MTAP缺失肿瘤细胞中的PRMT5是一种潜在的合成致死策略，为选择性杀伤特定基因变异的癌细胞提供了一种有前景的方法(Marjon et al.Annu.Rev.CancerBiol.2021,5,375)。PRMT5抑制剂根据作用机制可以分为三类，即SAM竞争、非竞争性抑制剂以及MTA-协同PRMT5抑制剂(Smith,C.R.et al.J Med Chem 2022,65,1749)。MTA-协同PRMT5抑制剂可以与MTA协同选择性杀死MTAP缺失的肿瘤细胞，同时对野生型MTAP的正常细胞不具杀伤能力。考虑到PRMT5在调节造血功能中起着关键作用，这类抑制剂比那些MTA-非协同抑制剂将有更好的治疗窗口。目前只有少数几个MTA-协同PRMT5抑制剂处于早期临床阶段，因此这个领域还需要更多的努力和研发投入。本发明的化合物具有三环或四环并环结构，是MTA协同性PRMT5抑制剂，其能选择性地抑制MTAP缺失的癌细胞的生长。
发明简述
一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物，
其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
其中:
X1选自CR1R2、O、NR3和S，其中S可以任选被氧化；
X2、X3、X4、X5和X6独立地选自CR4和N；
X7选自CR7和N；
X8和X9独立地选自CR8和N；
R1和R2独立地选自H、D和C1-6烷基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6酰基和3至6元碳环基酰基；
各R4独立地选自H、卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)2-P(＝O)-、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基，杂芳基、C3-8环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，
R5和R6独立地选自H和C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的N原子一起形成含氮杂环基团；
R7选自H、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R8在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-6烷氧基和杂环基，其中所述C3-8环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，
R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
R11和R12独立地选自H和C1-6烷基，或者R11和R12与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
p＝0、1、2或3；
r＝0、1、2或3。
本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含：
(1)治疗有效量的本发明的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分；和
(2)药学上可接受的载体。
本发明的另一方面，提供了一种体内或体外抑制PRMT5活性的方法，其包括使有效量的至少一种本发明的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐与PRMT5接触。
本发明的另一方面，提供了一种抑制MTAP缺失的癌细胞的生长的方法，其包括使有效量的至少一种本发明的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐与所述的细胞接触。
本发明的另一方面，提供了本发明的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物在制备用作PRMT5抑制剂、特别是MTA-协同PRMT5抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一方面，提供了本发明的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物在制备用于治疗由PRMT5介导或至少部分由PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面，提供了本发明的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的另一方面，提供了用作PRMT5抑制剂、特别是MTA-协同PRMT5抑制剂的本发明的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。
本发明的另一方面，提供了用于治疗由PRMT5介导或至少部分由PRMT5介导的疾病的药物的本发明的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的药物组合物。
发明详述
本发明提供了一种式(I)的化合物，
其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
其中:
X1选自CR1R2、O、NR3和S，其中S可以任选被氧化；
X2、X3、X4、X5和X6独立地选自CR4和N；
X7选自CR7和N；
X8和X9独立地选自CR8和N；
R1和R2独立地选自H、D和C1-6烷基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6酰基和3至6元碳环基酰基；
各R4独立地选自H、卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)2-P(＝O)-、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基，杂芳基、C3-8环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，
R5和R6独立地选自H和C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的N原子一起形成含氮杂环基团；
R7选自H、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R8在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-6烷氧基和杂环基，其中所述C3-8环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，
R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
R11和R12独立地选自H和C1-6烷基，或者R11和R12与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
p＝0、1、2或3；
r＝0、1、2或3。
在一个实施方案中，X1选自CR1R2和O。
在一个实施方案中，X1是CR1R2。
在一个实施方案中，R1和R2独立地选自H、D和C1-6烷基。
在一个实施方案中，X2是N并且X3、X4和X5均为CR4。
在一个实施方案中，X2、X3、X4和X5均为CR4。在一个实施方案中，X6为CR4。
在一个实施方案中，各R4独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基和卤代C1-6烷氧基，优选各R4独立地选自H、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、环丙基和三氟甲氧基。
在一个实施方案中，各R4独立地选自H、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、环丙基、环丙氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、甲氧基乙氧基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉-4-基和(CH3)2-P(＝O)-。
在一个实施方案中，X2为CR4并且R4独立地选自H、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲氧基、甲磺酰基、甲氧基乙氧基、氮杂环丁基、吗啉-4-基和(CH3)2-P(＝O)-。
在一个实施方案中，X6为CR4并且R4为氰基、Cl或F。
在一个实施方案中，X7为N。
在一个实施方案中，X8为N且X9为CR8。
在一个实施方案中，X8和X9均为CR8且R8独立地选自H和卤素，例如F。
在一个实施方案中，R9和R10独立地选自H和C1-6烷基。
在一个实施方案中，R11和R12独立地选自H和C1-6烷基，或者R11和R12与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自如下化合物：
在一些实施方案中，所述由PRMT5介导或至少部分由PRMT5介导的疾病是癌症。
在一些实施方案中，所述的癌症是实体瘤或血液系统恶性肿瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。
在一些实施方案中，所述的癌症选自卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、脑瘤(包括成胶质细胞瘤(GBM))、腱鞘巨细胞瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、胃癌、食道癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、间皮瘤、间皮内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、头颈癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、肾上腺癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各实施方案和在下文中具体描述的实施方案(如实施例)中的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等。
在本发明中，术语“烷氧基”表示通过氧原子连接的烷基基团，例如-O-(C1-6烷基)基团。例如术语“C1-6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“C1-6烷氧基-C1-6烷氧基”表示被本文所定义的C1-6烷氧基所取代的C1-6烷氧基，其例子非限制性地包括甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基等。
在本发明中，术语“C1-6烷基磺酰基”表示式C1-6烷基-S(O)2-的基团，其例子非限制性地包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分。术语“C3-8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
在本发明中，术语“环烷氧基”表示通过氧原子连接的饱和的环烷基。术语“C3-8环氧烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环烷氧基，非限制性地包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基等。
本文所用的术语“环烯基”表示包含一个或多个双键的非芳香族的环状烃基部分。
在本发明中，术语“碳环基团”表示饱和或部分不饱和的环状烃基部分，例如环烷基和环烯基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个如两个稠环组成的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基等。
在本发明中，术语“杂环基”表示包含至少一个碳原子和至少一个(如1-3个)选自N、O、S的环杂原子的3至10元、例如3、4、5、6、7或8元环状基团，其可以是饱和或部分不饱和的，并且其中的S原子可以任选地被氧化。“杂环基”包括单环、桥环、螺环等二环结构，例如3元至8元杂环基，3元至6元杂环基等。杂环基的例子包括四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、硫杂环丁基、氮杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。
在本发明中，术语“含氮杂环基”表示包含至少一个氮原子和任选的一个或多个(如1-3个)另外的选自N、O、S的环杂原子的3至10元、例如3、4、5、6、7或8元环状基团。“含氮杂环基”的例子包括吡咯烷基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。
在本发明中，术语“杂芳基”是指具有5～10个环原子，例如5、6或7个环原子的单环或二环环状芳族基团，其在环中包含至少一个(如1-3个)独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子。杂芳基的例子包括咪唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、1,2,4-三氮唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、吡唑并嘧啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。卤代烷基的例子包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CH(CF3)2等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷氧基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。卤代烷氧基的例子包括但不限于-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCH(CF3)2等。
本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”包括本文定义的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本发明包括式(I)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在适当的情况下，包括其单个互变异构体。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,"Topics inStereochemistry"，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度>95％的异构体。或者，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体，可通过色谱法或分级结晶法将其分离，之后化学除去手性辅助物，得到纯的对映异构体。
术语“互变异构体”指的是因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。互变异构体之间可以互相转换，例如烯醇式和酮式是典型的互变异构体。
“药学上可接受的盐”，指的是无毒的、生物学上可耐受的或其他生物学上适合于给予治疗个体的式(I)的化合物的游离酸或碱的盐。例如，药学上可接受的盐是酸加成盐，包括例如衍生自无机酸和有机酸的加成盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和硝酸，所述有机酸包括例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。有关药学上可接受的盐的一般描述参见例如：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19,以及Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl和Wermuth编，Wiley-VCHand VHCA,Zurich,2002。
术语“溶剂合物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体状态中网罗固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂合物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H2O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
术语“抑制”是指生物活动或过程的基线活性的降低。术语“抑制PRMT5活性”是指相对于不存在本发明化合物时的PRMT5活性，对存在本发明的化合物的直接或间接响应导致的PRMT5活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与PRMT5直接相互作用引起的，或者是由本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种其它因子相互作用进而影响PRMT5活性引起的。例如，本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的存在可通过直接与PRMT5结合而降低PRMT5的活性、可通过直接或间接地影响另一种因子来降低PRMT5的活性，或者通过直接或间接地减少存在于细胞或机体中的PRMT5的量来降低PRMT5的活性。
本文所用的术语“有效量”是指通常足以对需要治疗具有由PRMT5活性介导或至少部分由PRMT5介导的疾病或障碍例如癌症的患者产生有益治疗效果的本发明化合物的量或剂量。可以通过常规方法(例如建模、剂量递增研究或临床试验)结合常规影响因素(例如给药或施药的方式或途径、药物成分的药代动力学、疾病或障碍的严重程度和病程、个体先前的或正在进行的治疗、个体的健康状况和对药物的反应、以及主治医生的判断)来确定本发明中活性成分的有效量或剂量。
典型的剂量范围是从约0.0001至约200毫克活性成分每公斤个体体重每天，例如从约为0.001至100毫克/公斤/天，或者约为0.01至35毫克/公斤/天，或者约为0.1至10毫克/公斤，每日一次或分剂量单位服用(例如，每日两次、每日三次、每日四次)。对于一个70公斤的人而言，合适剂量例证范围是从约0.05至约7克/天，或者约为0.2至约5克/天。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
通用合成方法
在本申请中，当化合物的名称与结构式不一致时，以化合物的结构式为准，除非上下文内容表明结构不正确，而化合物的名称是正确的。
本文所述的式(I)化合物可以用商业上可获得的原料、通过本领域已知的方法或本专利申请所公开的方法或类似的方法合成。
流程1中所示的合成路线举例说明了代表性的本发明化合物的通用合成方法。
代表性合成方法
具有结构式如IJ或相似结构的实施例可参照如流程1所示的合成路线来合成。吲哚酮IA在N,N-二甲基甲酰胺和三溴氧磷的存在下一步转化为醛基化物IB。醛基和羟胺反应形成肟后可在不同的反应条件下失水变为氰基化合物IC。后者在钯催化下可以和吡唑硼酸酯IK进行Suzuki反应生成吲哚化合物ID。接下来，ID和一个具有双离去基团的烷基化试剂如IE反应可得到环化产物IF。之后，通过N-溴代琥珀酰亚胺在吡唑环上进行溴代得到化合物IG。最后，IG和硼酸酯IH发生Suzuki反应并脱除氨基保护得到终产物IJ。
流程1：
其中n＝0-4，R如式I中关于R4所定义。
中间体IF也可通过流程2所示的合成路线来制备。化合物IC和单溴代试剂II进行氮-烷基化反应得到化合物IL。IL和硼酸酯IK进行Suzuki反应得到醇IM。IM的羟基先可转化为离去基团，如和三苯基膦以及四溴化碳反应变为溴，再在合适的碱性条件下发生分子内亲核反应，关环得到中间体IF。
流程2：
其中n＝0-4，R如式I中关于R4所定义。
中间体IF还可通过流程3所示的合成路线来制备。吲哚化合物IN和磺酰氯异氰酸酯反应得到3-氰基吲哚IO。IO和溴化物IP进行烷基化反应得到化合物IR。IR经过钯介导的C-H活化发生分子内关环反应得到化合物IF。
或者，也可在流程3的第二步使用溴化物IQ与IO反应得到化合物IS，IS经过钯介导的C-H活化发生分子内关环反应直接得到流程1中的中间体IG。
流程3：
其中n＝0-4，R如式I中关于R4所定义。
具体实施方式
以下实施例仅为进一步描述本发明，而非限制本发明的范围。
实施例
实施例给出了代表性的本发明化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
1H NMR图谱是用Bruker AVANCE NEO 400M测定而得，化学位移用ppm表示。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用Agilent 6120B and/or Shimadzu LCMS2010仪测定得到。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，压力为一个或接近一个大气压；除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系常用为：石油醚和乙酸乙酯体系以及二氯甲烷和甲醇体系。其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。或采用制备型高效液相色谱进行纯化。
以下为一些常用的缩略语：
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
CBr4：四溴化碳
DCM：二氯甲烷
DAST：二乙氨基三氟化硫
ESI：电喷雾离子化
MeCN：乙腈
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NH2OH·HCl：盐酸羟胺
Pd(OAc)2：醋酸钯
Cu(OAc)2:醋酸铜
POBr3：三溴氧磷
prep-HPLC：制备型高效液相色谱
TFA：三氟醋酸
t-BuOK:叔丁醇钾
SEMCl:2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
Ph3P:三苯基膦
中间体1:
1-溴-10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈的制备
第一步：
将N,N-二甲基甲酰胺(3mL)加入到二氯甲烷(40mL)中，冷却至零度，在氮气保护下搅拌15分钟，然后加入三溴氧磷(8.9g,31.05mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)。将反应体系加热到40℃反应1小时，然后向其中加入7-氟-2-吲哚酮(3.1g,20.51mmol)，反应体系在40度下继续反应1小时，将反应混合物用冰水(20mL)淬灭，并在室温下搅拌30分钟。然后缓慢加入碳酸钾调节pH到7。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得到黄色固体所需产物2-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛(2.7g，收率：54.4％)，LC/MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
第二步
将化合物2-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛(2.7g,11.16mmol)溶于乙醇(20mL)，然后向其中加入羟胺盐酸盐(780mg,11.16mmol)和吡啶(2.71mL，33.48mmol)，反应体系加热到80℃反应1小时，冷却到室温，浓缩至干得到粗产品2-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛肟；将该粗产品溶于乙腈(50mL)中，在0℃下，向其中加入三氟乙酸酐(50mL)，反应液在氮气保护下加热到70℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)纯化，得到黄色固体产物2-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(2.1g，收率:79.1％)，LC/MS(ESI)m/z:239(M+H)+。
第三步
将2-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(4.0g,16.74mmol)溶于二氧六环(32mL)和水(8mL)中，向其中加入磷酸钾(10.6g,50.20mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(3.57g,18.41mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(606mg,0.84mmol)。反应液在氮气保护下加热到80℃反应3小时。反应液冷却到室温,用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)纯化,得到白色固体产品7-氟-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(3g,收率:79.3％)，LC/MS(ESI)m/z:227(M+H)+。
第四步
在室温下，将7-氟-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(120mg,0.0.53mmol)溶于乙腈(70mL)中加入碳酸铯(172mg,0.53mmol)，碘化钠(16mg,0.11mmol)和1,4-二溴丁烷(115mg,0.53mmol)，将反应液加热到80℃反应3小时。将反应体系过滤，浓缩滤液得到的粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到黄色固体产物10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(53mg，收率:35.6％)，LC/MS(ESI)m/z:281(M+H)+。
第五步
将化合物10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(70mg,0.25mmol)溶于乙腈(5mL)，在零度下加入N-溴代琥珀酰亚胺(44mg,0.25mmol)，反应体系在室温下反应3小时，将反应液直接浓缩得到粗产物，经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)纯化，得到黄色固体产物1-溴-10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(70mg，收率:78.1％)，LC/MS(ESI)m/z:359(M+H)+。
中间体2:
1-溴-11-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈的制备
第一步：
在零度下，将三溴氧磷(9.77g，33.08mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液缓慢加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和二氯甲烷(100mL)混合溶剂中，在氮气保护下搅拌15分钟。然后将反应液加热到40℃继续反应15分钟。然后将6-氟吲哚-2-酮(2g，13.23mmol)加入到上述混合物体系中，在40℃下继续反应1小时。向反应体系中加入冰水(20mL)，并在室温下搅拌30分钟。然后加入碳酸钾调节pH到7。用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经反相硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得到黄色固体产品2-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛(3g，收率：93.7％)，LC/MS(ESI)m/z:242(M+H)+。
第二步：
将化合物2-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲醛(500mg，2.07mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向其中加入羟胺盐酸盐(172mg，2.48mmol)，在氮气保护下将反应体系加热到110℃反应过夜。反应体系用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-8％)纯化，得到淡黄色固体产品2-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲腈(250mg，收率：50.6％),LC/MS(ESI)m/z:237(M-H)-。
第三步：
将化合物2-溴-6-氟-1H-吲哚-3-甲腈(1.8g，7.53mmoL)溶解在二氧六环(20mL)和水(4mL)中，向其中加入1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(1.75g，9.04mmoL)、磷酸钾(3.20g，15.06mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(550mg，0.75mmoL)，在氮气保护下加热到80℃反应过夜。将反应液冷却到室温，用水(10毫升)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-12％)纯化，得到灰白色固体产品6-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈(1g，收率：58.7％)，LC/MS(ESI)m/z:227(M+H)+。
第四步：
将化合物6-氟-2-(2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-甲腈(500mg，2.21mmol)溶解在乙腈(100mL)中，向其中加入1,4-二溴丁烷(470mg，2.2mmol)，碳酸铯(1.44g，4.42mmol)和碘化钠(30mg)，将反应体系加热到80℃反应2小时。将反应液冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗三次，浓缩滤液得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到淡黄色固体产品11-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5’,1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(200mg，收率：32.3％)，LC/MS(ESI)m/z:281(M+H)+。
第五步：
按照中间体1第五步的方法。以化合物11-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环[1,2-a]吲哚-14-甲腈为起始物得到黄色固体产品1-溴-11-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(300mg,收率：39％)，LC/MS(ESI)m/z:359(M+H)+。
下列中间体从相应的起始原料开始按照中间体2的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
中间体5:
1-溴-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[5,1-c][1,4]双氮杂辛环的制备
第一步：
将化合物2-溴-1H-苯并[d]咪唑(3.28g,16.65mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，冷却到零度，在氮气保护下向其中加入氢化钠(600mg,24.97mmol,60％),反应体系继续在零度搅拌1小时；然后向反应体系中加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(2.95mL,16.65mmol)，继续反应1小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到黄色固体产品2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(4.0g,收率:73.4％)，LC-MS(ESI)m/z:327(M+H)+。
第二步：
将化合物2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.0g,6.11mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(2.04g,7.33mmol)溶解在二氧六环/水(20mL,v:v＝5:1)中，向其中加入碳酸钠(1.94g,18.33mmol)和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(440mg,0.61mmol)，在氮气保护下将得到的反应混合物加热到100℃反应3小时。反应体系冷却到室温，用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到淡黄色固体产品2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.6g,收率:65.7％)，LC-MS(ESI)m/z:399(M+H)+。
第三步：
将化合物2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.6g,4.01mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷却到零度，向其中加入三氟乙酸(6mL)，反应化合物升至室温反应1小时，浓缩至干，将得到的粗产品溶解二氯甲烷(20mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)纯化，得到淡黄色固体产品2-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(1.0g,收率:94.7％)，LC-MS(ESI)m/z:185(M+H)+。
第四步：
将化合物2-(1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(396mg,2.15mmol)溶解在乙腈(400mL)中，向其中加入1,4-二溴丁烷(0.26mL,2.15mmol)和碳酸铯(2.1g,6.45mmol)，反应混合物加热到60℃反应2小时，过滤，浓缩滤液得到粗产品，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10-30％)纯化，得到白色固体产品5,6,7,8-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[5,1-c][1,4]双氮杂辛环(120mg,收率:23.4％)，LC-MS(ESI)m/z:239(M+H)+。
第五步：
按照中间体1第五步的方法。以化合物5,6,7,8-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[5,1-c][1,4]双氮杂辛环为起始物得到黄色固体产品1-溴-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[5,1-c][1,4]双氮杂辛环(132mg，收率：82.6％)，LC/MS(ESI)m/z:317(M+H)+。
中间体6-1：4-溴-1-(4-溴丁基)-吡唑的制备
将化合物4-溴-1H-吡唑(0.28mL，5.88mmoL)溶解在二甲基亚砜(50mL)中，向其中加入氢氧化钾(330mg，5.88mmoL)，在室温搅拌1小时。然后将化合物1，4-二溴丁烷(2.81mL，23.50mmoL)加入到反应混合物中，继续反应1小时。用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚＝0～100％)纯化，得到白色半固体产物4-溴-1-(4-溴丁基)-吡唑(250mg，收率：20.9％)，LC/MS(ESI)m/z:281(M+H)+。
下列中间体从相应的起始原料开始按照中间体6-1的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
中间体6：
1-溴-10,12-二氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈的制备
第一步：
在-20℃下，将化合物5,7-二氟-1H-吲哚(2.0g,13.06mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，在-20℃下，向其中缓慢加入磺酰氯异氰酸酯(1.25mL,14.37mmol)，然后在该温度下反应3小时。用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-20％)纯化，得到淡黄色固体产品5,7-二氟-1H-吲哚-3-甲腈(1.5g，产率：64.3％)，LC/MS(ESI)m/z:177(M-H)-。
第二步：
将化合物5,7-二氟-1H-吲哚-3-甲腈(1.0g，5.61mmoL)和4-溴-1-(4-溴丁基)吡唑(3.17g，11.23mmoL)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入碳酸钾(1.55g，11.23mol)，将反应液加热到80℃反应2小时。冷却至室温，用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-80％)纯化，得到黄色油状产品1-[4-(4-溴吡唑-1-基)丁基]-5,7-二氟吲哚-3-甲腈(1.4g，收率：65.8％)，LC/MS(ESI)m/z:379(M+H)+。
第三步：
将化合物1-[4-(4-溴吡唑-1-基)丁基]-5,7-二氟吲哚-3-甲腈(1.4g，3.69mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，向其中加入醋酸钯(83mg，0.37mmol)、醋酸铜(4.42g，22.15mmol)、碳酸钾(1.02g，7.38mmol)，在氮气保护下加热到120℃反应过夜，用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-80％)，得到黄色固体的产品1-溴-10,12-二氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(800mg，收率：72.6％)，LC/MS(ESI)m/z:377(M+H)+。
下列中间体从相应的起始原料开始按照中间体6的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
中间体8-1：1-(4-溴丁基)吡唑的制备
将化合物吡唑(10.0g,147mmol)溶解在二甲基亚砜(500mL)中，在零度下向其中加入氢氧化钾(82.4g,1469mmol)，在氮气保护下搅拌1小时。然后将化合物1，4-二溴丁烷(127g,587mmol)加入到反应混合物中，继续反应1小时。用冰水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚＝0-100％)纯化，得到白色半固体的产物1-(4-溴丁基)吡唑(3.8g,收率:12.7％)，LC/MS(ESI)m/z:203/205(M+H)+。
中间体8：
1-溴-12-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]双氮杂辛环-14-甲腈的制备
第一步：
在-20℃下，将化合物5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0g，7.56mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在-20℃下，向其中缓慢加入氯磺酰异氰酸酯(0.98mL，11.34mmol)，然后将反应液加热到50℃反应1.5小时。冷却至室温，用冰水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到黄色固体产品5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(500mg，产率：31.5％)，LC/MS(ESI)m/z:160(M-H)-。
第二步：
将化合物5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(500mg，3.10mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入碳酸钾(858mg，6.21mmol)和1-(4-溴丁基)-1H-吡唑(962mg，3.41mmol)，反应混合物加热到80℃反应2小时。用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分离有机层，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-80％)纯化，得到黄色固体产品1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(700mg，产率：62.3％)，LC/MS(ESI)m/z:284(M+1)+。
第三步：
将化合物1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(700mg，1.93mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，向反应体系中加入醋酸钯(43mg，0.19mmol)、碳酸钾(400mg，2.90mmol)和醋酸铜(1.05g，5.80mmol)，在氮气保护下将反应混合物加热到120℃反应12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。收集有机相，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-80％)纯化，得到黄色固体产品12-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]双氮杂辛环-14-甲腈(130mg，产率：18.7％)，LC/MS：ESI m/z＝282(M+1)+。
第四步：
按照中间体1第五步的方法。以化合物12-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]双氮杂辛环-14-甲腈为起始物得到黄色固体产品1-溴-12-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,1-c][1,4]双氮杂辛环-14-甲腈(130mg，产率：69％)，LC/MS(ESI)m/z:360，362(M+1)+。
下列中间体从相应的起始原料开始按照中间体8的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
中间体11：
1-溴-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈的制备
第一步：
在零度，将三溴氧磷(10.8g,37.55mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(11.6mL)和二氯甲烷(120mL)混合溶液中，在氮气保护下搅拌30分钟，然后向其中加入2-吲哚啉酮(2.0g,15.02mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液，反应体系在室温下反应2小时，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并在室温下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得到白色固体产品2-溴-1H-吲哚-3-甲醛(1.3g，收率：38.6％)，LC/MS(ESI)m/z:224(M+H)+。
第二步：
将化合物2-溴-1H-吲哚-3-甲醛(1.2g,5.37mmol)溶于乙醇(15mL)中，向其中加入羟胺盐酸盐(0.37g,5.37mmol)和吡啶(0.43mL,5.36mmol)，反应混合物在氮气保护下加热到50℃反应1小时，过滤浓缩得白色固体粗产品2-溴-1H-吲哚-3-甲醛肟(1.4g,收率:92.9％)，该粗品直接用于下一步反应，LC-MS(ESI)m/z:239(M+H)+。
第三步：
将化合物2-溴-1H-吲哚-3-甲醛肟(1.4g,5.86mmol)溶于醋酸酐(20mL)中，然后将反应体系加热到100℃反应10小时，反应混合物用水(100mL)淬灭，有白色固体形成，过滤，干燥得到白色固体粗产品2-溴-1H-吲哚-3-甲腈(1.37g,收率:89.7％)，该粗产品直接用于下一步反应，LC-MS(ESI)m/z:220.9(M+H)+。
第四步：
将化合物2-溴-1H-吲哚-3-甲腈(1.12g,5.07mmol)溶解在二氧六环(20mL)和水(5mL)中，向其中加入1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(1.18g,6.08mmol)，碳酸钾(3.23g,23.37mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(370mg,0.51mmol)，在氮气保护下加热到80℃反应3小时。将反应液冷却到室温，用水(10毫升)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-50％)纯化，得到灰白色固体产品2-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(422mg，收率：40.2％)，LC/MS(ESI)m/z:209.1(M+H)+。
第五步：
将化合物2-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(180mg,0.86mmol)溶解在乙腈(100mL)中，向其中加入1,4-二溴丁烷(185mg,0.86mmol)，碳酸铯((845mg,2.59mmol)，将反应体系加热到80℃反应3小时。将反应液冷却到室温，过滤，浓缩滤液得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到白色固体产品5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(61mg，收率：26.9％)，LC/MS(ESI)m/z:263.2(M+H)+。
第六步：
按照中间体1第五步的方法。以化合物5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈为起始物得到黄色固体产物1-溴-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(30mg，产率：38.4％)，LC/MS m/z:341.1(M+H)+。
中间体12：
1-溴-11-氟-5,6,8,9-四氢吡唑并[5',1':6,7][1,4,7]氧双氮杂壬环并[4,5-a]吲哚-15-甲腈的制备
第一步：
将化合物2-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(2g，8.4mmol)溶于乙腈(20mL)中，室温下向其中加入2-(2-溴乙氧基)乙醇(1.6g，9.2mmol)和碳酸铯(8.2g，25mmol)，将所得混合物加热到80℃反应3小时。用水(30mL)稀释反应液并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得到所需黄色固体产物2-溴-7-氟-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲腈(600mg，收率：21.9％)，LC/MS(ESI)m/z:328(M+H)+。
第二步
将化合物2-溴-7-氟-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲腈(600mg，1.8mmol)溶解在二氧六环(5mL)和水(1mL)中，向其中入磷酸钾(1.12g，5.5mmol)、1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(392mg，2.0mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(72mg,0.1mmol)。将反应液混合物在氮气保护下加热到80℃反应3小时。冷却至室温后，用水(15mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2-100％)纯化，得到白色固体产品7-氟-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(260mg，产率：45.1％)，LC/MS(ESI)m/z:315(M+H)+。
第三步
在零度，将化合物7-氟-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(260mg，0.83mmol)和三苯基膦(434mg，1.65mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，向其中加入四溴化碳(550mg，1.66mmol)，将反应液混合物升至室温反应1小时。用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到黄色固体产品1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-7-氟-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(180mg，收率：57.7％)，LC/MS(ESI)m/z:377，379(M+H)+。
第四步
将化合物1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-7-氟-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-3-甲腈(180mg，0.48mmol)溶于乙腈(50mL)中，向其中加入碳酸铯(466mg，1.43mmol)，将反应混合物加热到80℃反应3小时。冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)纯化，得到所需黄色固体产物11-氟-5,6,8,9-四氢吡唑并[5',1':6,7][1,4,7]氧双氮杂壬环并[4,5-a]吲哚-15-甲腈(120mg，产率：84.9％)，LC/MS(ESI)m/z:297(M+H)+。
第五步
按照中间体1第五步的方法。以化合物11-氟-5,6,8,9-四氢吡唑并[5',1':6,7][1,4,7]氧双氮杂壬环并[4,5-a]吲哚-15-甲腈为起始物得到黄色固体产物1-溴-11-氟-5,6,8,9-四氢吡唑并[5',1':6,7][1,4,7]氧双氮杂壬环并[4,5-a]吲哚-15-甲腈(100mg，产率：65.8％)，LC/MS m/z:375，377(M+H)+。
下列中间体从对应的起始原料开始按照中间体12的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
中间体39-1：7-环丙基-3-氟-吲哚的制备
第一步：
在冰浴下，将化合物7-溴-1H-吲哚-2,3-二酮(25.0g，151.4mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，向其中加入二乙氨基三氟化硫(44.6g，276.5mmol)。在氮气保护下，室温反应3小时，将反应混合物缓慢倒入冰水(200mL)中，收集有机相，水相用二氯甲烷(100mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝0-30％)纯化，得到黄色固体的产物7-溴-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(24.5g，收率:84.8％)。LCMS:ESI m/z 246(M-H)-。
第二步：
在冰浴下，将化合物7-溴-3,3-二氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(25g，100.8mmol)溶解在无水四氢呋喃(500mL)中，向其中加入硼烷二甲基硫醚络合物(50mL，10N)，在氮气保护下，将反应混合物加热到60℃反应2小时。冷却至0℃，用甲醇淬灭，随后加热至60℃继续反应1小时，然后再次冷却至室温。将反应混合物浓缩并用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(石油醚＝100％)纯化，得到白色固体产品7-溴-3-氟-吲哚(14.0g，收率：61.7％)。LCMS:ESI m/z 212(M-H)-。
第三步：
将化合物7-溴-3-氟-吲哚(1.0g，4.72mmol)溶解在甲苯(10mL)和水(2mL)中，向其中加入环丙基硼酸(482mg，5.61mmol)、磷酸钾(2.97g，14.02mmol)、醋酸钯(125mg)和三环己基膦(524mg，1.87mmol)。在氮气保护下，将反应体系加热到100℃反应12小时，将反应液冷却至室温，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到黄色固体的产品7-环丙基-3-氟-吲哚(600mg，收率：73.3％)。LCMS:ESI m/z 176(M+H)+。
中间体47-1：3-氟-7-(甲基磺酰基)-吲哚的制备
将化合物7-溴-3-氟-1H-吲哚(1g，4.7mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(35mL)中，然后向其中加入甲基亚磺酸钠(2.5g，21mmol)和CuI(3.6g，18.7mmol)。在氮气保护下，将反应混合物加热到150℃反应3小时。冷却至室温后，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相,并用饱和碳酸氢钠洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到淡黄色固体产品3-氟-7-(甲基磺酰基)-吲哚(640mg，收率：64.2％)。LC-MS(ESI)m/z:212(M-H)-。
中间体31-1：3-氟-吲哚-7-甲腈的制备
将化合物7-溴-3-氟-吲哚(3.0g，14.02mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的中,向其中加入氰化锌(1.65g，14.02mmol)和四三苯基膦钯(810mg，0.70mmol)。在氮气保护下，将反应体系加热到140℃反应4小时。冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并有机相用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-40％)纯化，得到黄色固体的产品3-氟-吲哚-7-甲腈(1.5g，收率：66.8％)。LCMS:ESI m/z 159(M-H)-。
中间体28-1：7-环丙基-1H-吲哚-3-甲腈的制备
将化合物7-溴吲哚-3-甲腈(1g,4.52mmol)溶在二氧六环(8mL)和水(2mL)中，分别加入环丙基硼酸(470mg,5.43mmol)、二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]钯(II)(100mg)和碳酸钾(1.88g,13.57mmol)。反应液在氮气保护下加热到100℃反应3小时。冷却至室温后，用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到淡黄色油状产品7-环丙基-1H-吲哚-3-甲腈(380mg，收率46.1％)，LC/MS(ESI)m/z:183(M+H)+。
中间体51-1：7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚的制备
将化合物7-溴-1H-吲哚(5g，25mmol)、甲基亚磺酸钠(13g，115mmol)和碘化亚铜(19g，102mmol)悬浮在N-甲基吡咯烷酮(50mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热到150℃反应5小时。冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10-25％)纯化，得到白色固体产品7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(3.3g，收率：66.27％)。LCMS:ESI m/z 196(M+H)+。
中间体36-1：5-环丙氧基-7-氟吲哚的制备
第一步：
在冰浴下，将化合物环丙醇(2.08g,35.8mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，向其中缓慢加入氢化钠(1.03g,43.0mmol)，反应混合物在该温度下反应30分钟，然后再向其中加入2,4-二氟-1-硝基苯(5.7g,35.8mmol)，反应体系缓慢升至室温反应12小时，反应体系用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释，收集有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得到淡黄色油状产品4-环丙氧基-2-氟-硝基苯和2-环丙氧基-4-氟-硝基苯的混合物(2.0g，收率：28.3％)。LCMS:ESI m/z 198(M+H)+。
第二步：
将化合物4-环丙氧基-2-氟-硝基苯和2-环丙氧基-4-氟-硝基苯的混合物(5.0g,25.36mmol)溶解在无水四氢呋喃(50mL)中，将反应体系冷却至零下50℃，然后向其中加入乙烯基溴化镁(90mL，1mmol/mL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在该温度下继续反应2小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)和盐酸溶液(1N，40mL)淬灭反应，反应体系用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝0-50％)纯化，然后将得到的混合继续用反相Flash纯化得到黄色油状产品5-环丙氧基-7-氟吲哚(200mg，收率：4.1％)。LCMS:ESI m/z 192(M+H)+。
中间体16-1：5-氯-7-氟吲哚的制备
第一步：
将化合物2-溴-4-氯-6-氟苯胺(9.0g，40.1mmol)溶解在无水四氢呋喃(80mL)和三乙胺(80mL)中，向其中加入三甲基硅基乙炔(28.3mL，200.2mmol)、碘化亚铜(760mg，4.01mmol)和双三苯基膦二氯化钯(1.41g，2.0mmol)，在氮气保护下，将反应混合物加热到80℃反应24小时。冷却至室温后，反应体系用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-2％)纯化，得到黄色油状产品4-氯-2-氟-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(7.84g，收率：80.8％)，LCMS:ESI m/z 242(M+H)+。
第二步：
将化合物4-氯-2-氟-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(600mg，2.48mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(8mL)中，向其中加入叔丁醇钾(1.4g，12.46mmol)，在氮气保护下，将反应混合物加热到80℃反应2小时。冷却至室温后，反应体系用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)纯化，得到黄色油状产品5-氯-7-氟吲哚(250mg，收率：59.4％)，LCMS:ESI m/z 170(M+H)+。
中间体14-1：4-环丙基-1H-吲哚-3-甲腈的制备
第一步：
在冰浴下，将化合物4-溴-1H-吲哚-3-甲腈(2.0g,9.05mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，向其中加入氢化钠(260mg,10.86mmol,60％)，在氮气保护下反应30分钟。然后向反应液中滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.8g,10.86mmol)。反应液继续在室温下反应2小时，反应体系用冰水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得到红色油状产品4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-吲哚-3-甲腈(2.75g，收率：86.5％)。LCMS:ESI m/z 351(M+H)+。
第二步
将化合物4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-吲哚-3-甲腈(2.75g,7.83mmol)和环丙基硼酸(1.34g,15.66mmol)溶解在甲苯(30mL)和水(1mL)中，向其中加入磷酸钾(4.98g,23.48mmol)、三环己基膦(220mg,0.78mmol)和醋酸钯(180mg，0.78mmol)，在氮气保护下，将反应液加热到回流反应2小时。冷却至室温后，反应体系用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到棕色油状产品4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-吲哚-3-甲腈(2.3g，收率：94％)。LCMS:ESI m/z 313(M+H)+。
第三步：
在冰浴下，将化合物4-环丙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-吲哚-3-甲腈(2.3g,7.36mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，向其中加入三氟乙酸(2mL)溶液。反应混合物在室温下反应2小时。反应体系用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，干燥过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得到淡红色油状产品4-环丙基-1H-吲哚-3-甲腈(1.3g，收率：96.9％)。LCMS:ESI m/z 183(M+H)+。中间体49-1：4-(1H-吲哚-7-基)吗啉的制备
将化合物7-溴吲哚(500mg,2.55mmol)和二氯[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)合钯(II)(60.6mg,0.08mmol)溶解在无水四氢呋喃(2mL)中，向其中加入双三甲基硅基氨基锂(7.65mL,7.65mmol，1M)和吗啉(333mg，3.82mmol)，反应混合物脱气后在氮气氛围下室温反应18小时。反应体系用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到棕色油状产品4-(1H-吲哚-7-基)吗啉(380mg，收率：73.6％)。LCMS:ESI m/z203(M+H)+。
中间体37:
1-溴-11,15-二氟-5,6,8,9-四氢吡唑并[5',1':6,7][1,4,7]氧双氮杂壬环并[4,5-a]吲哚制备
第一步：
将化合物4-溴-1H-吡唑(5g,30.05mmol)溶解在二甲基亚砜(500mL)中，向其中加入氢氧化钾(19.1g,340.2mmol)钾，然后再加入2-(2-溴乙氧基)乙醇(6.33g，37.4mmol)，反应混合物在室温下反应16小时，过滤并将滤液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取三次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2-50％)纯化，得到黄色油状产品2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙烷-1-醇(4.0g,收率:50％)。LCMS:ESI m/z 235(M+1)+。
第二步：
在冰浴下，将化合物2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙烷-1-醇(4g,17.02mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，向其中加入三苯基膦(8.9g,34.04mmol)和四溴化碳(11.3g,34.04mmol)，在氮气保护下，室温反应2小时。反应混合物直接浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3-25％)纯化，得到黄色油状产品4-溴-1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-1H-吡唑(1.8g,收率:35.7％).LCMS:ESI m/z 297(M+1)+。
第三步：
将化合物4-溴-1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-1H-吡唑(1.8g,7.46mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在室温下向其中加入碳酸铯(3.75g,11.51mmol)和3,7-二氟-1H-吲哚(880mg,5.75mmol),将反应混合物加热到80℃反应1小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2-20％)纯化，得到黄色油状产品1-(2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙基)-3,7-二氟-1H-吲哚(1.3g,收率:55.0％)。LCMS:ESI m/z 370(M+1)+。
第四步：
将化合物1-(2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙基)-3,7-二氟-1H-吲哚(1.3g,3.16mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中，向其中加入醋酸钯(264mg,0.32mmol)、醋酸铜(216mg,0.32mmol)和碳酸钾(75mg,0.54mmol)，在氮气保护下，将反应混合物加热到120℃反应18小时。冷却至室温后，将反应液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-25％)纯化，得到黄色固体产品11,15-二氟-5,6,8,9-四氢吡唑并[5',1':6,7][1,4,7]氧双氮杂壬环并[4,5-a]吲哚(50mg,收率:4.9％)。LCMS:ESI m/z 290(M+1)+。
第五步：
在冰浴下，将化合物11,15-二氟-5,6,8,9-四氢吡唑并[5',1':6,7][1,4,7]氧双氮杂壬环并[4,5-a]吲哚(50mg,0.16mmol)溶解在乙腈(3mL)中，其中加入N-溴代丁二酰亚胺(27mg,0.15mmol),室温反应18小时，浓缩得到粗产品，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5-30％)纯化，得到白色固体产品1-溴-11,15-二氟-5,6,8,9-四氢吡唑并[5',1':6,7][1,4,7]氧双氮杂壬环并[4,5-a]吲哚(30mg,收率:47.1％)；LCMS:ESI m/z 368(M+1)+。
中间体26：
1-溴-10,14-二氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚的制备
第一步：
在冰浴下，将化合物7-氟-1H-吲哚-2,3-二酮(5g，30.28mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，向其中加入二乙氨基三氟化硫(12.2g，75.70mmol)，在氮气保护下，在室温反应12小时。在该温度下用甲醇(20mL)淬灭，然后用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(40mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚＝0-50％)纯化，得到黄色固体的产物3,3,7-三氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(5.0g，收率：83.8％)。LCMS:ESI m/z 186(M-H)-。
第二步：
在冰浴下，将化合物3,3,7-三氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(6g，32.07mmol)溶解在四氢呋喃(60mL)中，向其中加入硼烷二甲基硫醚络合物(12mL，10N)，在氮气保护下，将反应混合物加热到60℃反应30分钟。冷却至0℃，用甲醇(50mL)淬灭，然后加热至60℃继续反应1小时，冷却至室温。将反应混合物浓缩并用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(石油醚＝100％)纯化，得到无色油状产品3,7-二氟-1H-吲哚(3.6g，收率：69.6％)。LCMS:ESI m/z152(M-H)-。
第三步：
将化合物3,7-二氟-1H-吲哚(800mg，5.26mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入碳酸铯(5.1g，15.78mmol)和4-溴-1-(4-溴丁基)吡唑(1.64g，5.78mmo)。在氮气保护下，将反应混合物加热到80℃反应1小时，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)纯化，得到淡黄色固体产品1-[4-(4-溴吡唑-1-基)丁基]-3,7-二氟-吲哚(1.5g，收率：80.5％)。LCMS:ESI m/z 354(M+H)+。
第四步：
将化合物1-[4-(4-溴吡唑-1-基)丁基]-3,7-二氟吲哚(1.5g，4.24mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(150mL)中，向其中加入醋酸钯(0.10g，0.42mmol)、碳酸钾(1.17g，8.47mmol)和醋酸铜(4.60g，25.41mmol)，在氮气保护下，将反应混合物加热到120℃反应过夜，冷却至室温，用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)，得到黄色油状的产品1-溴-10,14-二氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5'，1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1，2-a]吲哚(600mg，收率：16.1％)。LCMS:ESI m/z 352(M+H)+。
下列中间体从对应的起始原料开始按照中间26的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
中间体27：
1-溴-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]-吲哚的制备
第一步：
将化合物吲哚(2.0g，17.0mmoL)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入4-溴-1-(4-溴丁基)吡唑(5.75g，20.4mmoL)和碳酸钾(4.7g，34.0mol)，在氮气保护下，将反应液加热到80℃反应2小时。冷却至室温，用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到黄色油状产品1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-吲哚(2.6g，收率：48.1％)，LCMS:ESI m/z 318(M+H)+。
第二步：
将化合物1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-吲哚(2.2g，6.91mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中，向其中加入醋酸钯(0.16g，0.69mmol)、醋酸铜(3.77g，20.7mmol)和碳酸钾(1.43g，10.4mmol)，在氮气保护下，将反应液加热到120℃反应过夜，冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到黄色固体的产品1-溴-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]-吲哚(200mg，收率：9.15％)，LCMS:ESI m/z 316(M+H)+。
中间体29：
1-溴-12-(1-甲基环丙基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈的制备
第一步：
将化合物5-溴-吲哚-3-甲腈(4g,18.09mmol)和1-(4-溴丁基)吡唑(6.61g,32.57mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。向其中加入碳酸钾(7.50g,54.28mmol),在氮气保护下，将反应混合物加热到100℃反应4小时。冷却至室温后，反应体系用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-3％)纯化，得到红色油状产品5-溴-1-[4-(吡唑-1-基)丁基]吲哚-3-甲腈(5.8g，收率：93.4％)。LCMS:ESI m/z 343(M+H)+。
第二步
将化合物5-溴-1-[4-(吡唑-1-基)丁基]吲哚-3-甲腈(2g,5.83mmol)和三氟硼酸异丙烯基钾(1.12g,7.58mmol)溶解在二氧六环(20mL)和水(5mL)中，向其中加入碳酸钾(2.42g,17.481mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(430mg)，在氮气保护下，将反应混合物加热回流反应4小时。冷却至室温后，反应体系用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-1％)纯化，得到棕色油状产品1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.66g，收率：93.6％)。LCMS:ESI m/z305(M+H)+。
第三步:
在冰浴下，将化合物1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(600mg,1.97mmol)溶解在二溴甲烷(6mL)中，在氮气保护下，向其中加入三异丁基铝(6mL,6.00mmol)，将反应混合加热至70℃反应过夜，冷却至室温后，反应体系用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经反相flash制备纯化，得到淡黄色油状产品1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-5-(1-甲基环丙基)-吲哚-3-甲腈(228mg，收率：36.3％)。LCMS:ESI m/z319(M+H)+。
第四步:
将化合物1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-5-(1-甲基环丙基)-吲哚-3-甲腈(228mg,0.72mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中。向其中加入碳酸钾(198mg,1.43mmol)、醋酸钯(16mg)和醋酸铜(782mg,4.3mmol)，在氮气保护下，将反应体系加热到120℃反应16小时。冷却至室温后，反应体系用冰水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-60％)纯化，得到浅棕色固体产品12-(1-甲基环丙基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(40mg，收率：17.7％)。LCMS:ESI m/z 317(M+H)+。
第五步：
在冰浴下，将化合物12-(1-甲基环丙基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(40mg,0.13mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入N-溴化丁二酰亚胺(22.5mg,0.13mmol)，反应体系在室温下反应2小时，反应混合物用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，合并有机相并用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到黄色固体产品1-溴-12-(1-甲基环丙基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(24mg,收率:48％)LCMS:ESI m/z 395(M+H)+。
下列中间体从对应的起始原料开始按照中间体29的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
下列中间体从相应的起始原料开始按照中间体6的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
中间体40：
1-溴-13-氟-6,7-二氢-5H-吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-9-甲腈的制备
第一步：
将化合物3-氟-吲哚-7-甲腈(1.1g，6.87mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，向其中加入碳酸钾(1.89g，13.75mmol)和1-(3-溴丙基)吡唑(1.55g，8.24mmo)。在氮气保护下，将反应体系加热到80℃反应5小时。冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色层析(石油醚/乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到白色固体产品1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-氟-1H-吲哚-7-甲腈(780mg，收率：42.2％)。LCMS:ESI m/z 269(M+H)+。
第二步：
将化合物1-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-3-氟-1H-吲哚-7-甲腈(200mg,0.75mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(50mL)中，向其中加入醋酸钯(17mg)、醋酸铜(674mg，3.73mmol)和碳酸钾(206mg，1.49mmol)，在氮气保护下，将反应混合物加热至120℃反应过夜，用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-80％)，得到黄色固体产品13-氟-6,7-二氢-5H-吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(76mg,收率38.3％)，LCMS:ESI m/z 267(M+H)+。
第三步：
在冰浴下，将化合物13-氟-6,7-二氢-5H-吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(75mg,0.28mmol)溶解在乙腈(10mL)中，向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(50mg，0.28mmol)，在室温下反应1.5小时。直接浓缩得粗产品，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-70％)纯化，得到淡黄色固体产品1-溴-13-氟-6,7-二氢-5H-吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-9-甲腈(83mg,收率85.4％)。LCMS:ESI m/z 345(M+H)+。
中间体41：
1-溴-10,14-二氟-12-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚的制备
第一步：
将化合物7-氟靛红(2.0g，12.1mmoL)溶解在醋酸(15mL)中，向其中缓慢加入溴(1.94g，12.1mol)，反应液在室温反应过夜。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到淡黄色固体产品5-溴-7-氟-吲哚-2,3-二酮(2.5g，收率：84.6％)，LCMS:ESI m/z 244(M+H)+。
第二步：
在冰浴下，将化合物5-溴-7-氟-吲哚-2,3-二酮(2.5g，10.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，向其中加入二乙胺基三氟化硫(3.3g，20.5mmol)，氮气保护下反应1小时，将反应液缓慢倒入冰水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-3％)纯化，得到淡黄色固体产品5-溴-3,3,7-三氟-吲哚-2-酮(2.3g，收率：84.4％)，LCMS:ESI m/z 264(M-H)-。
第三步：
在冰浴下，将化合物5-溴-3,3,7-三氟-吲哚-2-酮(2.4g,9.02mmol)溶在无水四氢呋喃(30mL)中，向其中加入硼烷二甲硫醚络合物(2.7mL，27.1mmol)，在氮气保护下，将反应液加热至60℃反应1小时。反应液冷却到室温，反应液用甲醇(20mL)淬灭，然后加热至60℃反应1小时。将反应液浓缩(水浴温度小于40℃)，残余物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(石油醚＝100％)纯化，得到淡黄色固体产品5-溴-3,7-二氟-吲哚(2.0g，收率：95.5％)，LCMS:ESI m/z 230(M-H)-。
第四步：
将化合物5-溴-3,7-二氟-吲哚(1.1g，4.74mmoL)和1-(4-溴丁基)吡唑(1.16g，5.69mmoL)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入碳酸铯(3.09g，9.48mol)，在氮气保护下，将反应液加热到80℃反应1小时。冷却至室温，用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-30％)纯化，得到黄色油状产品1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-5-溴-3,7-二氟-1H-吲哚(800mg，收率：47.6％)，LCMS:ESI m/z 354(M+H)+。
第五步：
将化合物1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-5-溴-3,7-二氟-1H-吲哚(600mg,1.69mmol)溶在二氧六环(10mL)中，向其中加入三甲基环三硼氧烷(638mg,5.08mmol)、四三苯基膦钯(196mg,0.169mmol)和碳酸钾(702mg,5.08mmol)。在氮气保护下，将反应液加热至90℃反应3小时。反应液冷却至室温，用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到黄色固体产品为1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-3,7-二氟-5-甲基-吲哚(240mg，收率49.0％)，LC/MS(ESI)m/z:290(M+H)+。
第六步：
将化合物1-(4-(1H-吡唑-1-基)丁基)-3,7-二氟-5-甲基-吲哚(450mg，1.56mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中，向其中加入醋酸钯(34.9mg，0.16mmol)、醋酸铜(847mg，4.67mmol)和碳酸钾(322mg，2.33mmol)，在氮气保护下，将反应体系加热到120℃反应过夜，反应液冷却至室温，用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得到黄色固体产品10,14-二氟-12-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚(20mg，收率：4.5％)，LCMS:ESI m/z 288(M+H)+。
第七步
在冰浴下，将化合物10,14-二氟-12-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚(20mg,0.07mmol)溶于乙腈(1mL)，向其中加入N-溴代丁二亚胺(12mg,0.07mmol)，反应体系在室温下反应1小时，将反应液直接浓缩得到粗产物，经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到黄色固体产物1-溴-10,14-二氟-12-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚(12mg，收率:47.1％)，LC/MS:m/z:366(M+H)+。
中间体42：
(1-溴-14-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-10-基)二甲基氧化膦的制备
第一步：
将化合物7-溴-3-氟-1H-吲哚(1g，4.67mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，依次加入二甲基氧化膦(0.55g，7.01mmol)、磷酸钾(2.48g，11.7mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.54g，0.93mmol)和醋酸钯(0.10g，0.48mmol)，在氮气保护下，用微波反应器将反应液加热到150℃反应1小时。反应液冷却至室温，过滤反应混合物，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤三次，合并滤液并用饱和食盐水洗，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品，经过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到白色固体产品(3-氟-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(800mg，收率：81％)。LCMS:ESI m/z 212(M+H)+。
第二步：
将化合物(3-氟-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(800mg，3.79mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，向其中加入4-溴-1-(4-溴丁基)-吡唑(1.60g，5.68mmol)和碳酸铯(3.09g，9.47mmol)，将反应液加热到80℃反应2小时。反应液冷却至室温，过滤反应混合物，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗三次，收集有机相，并用饱和食盐水洗5次，用无水硫酸钠干燥，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品，经过硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)纯化，得到黄色油状固体产品(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(1.2g，收率：76.8％)。LCMS:ESI m/z 412(M+H)+。
第三步：
将化合物(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(1g，2.43mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，向其中依次加入醋酸铜(1.45g，7.28mmol)、碳酸钾(500mg，3.64mmol)和醋酸钯(50mg，0.24mmol)，在氮气保护下，将反应加热到120℃反应16小时。反应液冷却至室温，用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体产品(1-溴-14-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-10-基)二甲基氧化膦(30mg，收率：3.0％)。LCMS:ESI m/z 410(M+H)+。
中间体43：
1-溴-10,14-二氟-12-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚的制备
第一步：
室温下，将化合物5-溴-3,7-二氟-1H-吲哚(2.0g,8.62mmol)溶解在无水四氢呋喃(20mL)中，在氮气保护下，向其中依次加入四氢吡咯(735mg，10.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(790mg,0.86mmol)、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(680mg,1.72mmol)和双三甲基硅基氨基锂(10.8mL,21.6mmol)，然后将反应混合物加热到60℃反应24小时。反应液冷却到室温，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-3％)纯化，得到淡黄色固体产品3,7-二氟-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚(1.3g，收率：67.9％)，LCMS:ESI m/z 223(M+H)+。
第二步：
将化合物3,7-二氟-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚(1.3g，5.85mmoL)和4-溴-1-(4-溴丁基)吡唑(2.47g，8.78mmoL)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中加入碳酸铯(3.81g，11.7mol)，将反应液加热到80℃反应1小时。冷却至室温，用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到黄色油状产品1-(4-(4-溴-吡唑-1-基)丁基)-3,7-二氟-5-(吡咯烷-1-基)-吲哚(1.3g，收率：52.5％)，LCMS:ESI m/z 423(M+H)+。
第三步：
将化合物1-(4-(4-溴-吡唑-1-基)丁基)-3,7-二氟-5-(吡咯烷-1-基)-吲哚(950mg，2.24mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(40mL)中，向其中加入醋酸钯(50mg，0.22mmol)、醋酸铜(1.22g，6.73mmol)和碳酸钾(465mg，3.37mmol)，在氮气保护下，将反应加热到120℃反应过夜。反应液冷却至室温，用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到淡黄色固体产品1-溴-10,14-二氟-12-(吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚(20mg，收率:2.1％)，LCMS:ESI m/z 421(M+H)+。
下列中间体从相应的起始原料开始按照中间体43的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
中间体45：
1-溴-14-氟-10-(2-甲氧基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚的制备
第一步：
将化合物7-甲氧基-3-氟-1H-吲哚(1.5g，9.08mmoL)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，向其中加入4-溴-1-(4-溴丁基)-吡唑(3.33g，11.81mmoL)和碳酸铯(5.92g，18.16mmol)，在氮气保护下，将反应液加热到80℃反应2小时。冷却至室温，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到黄色固体产品1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-7-甲氧基-吲哚(2.8g，收率：84.2％)，LCMS:ESI m/z 366(M+H)+。
第二步：
将化合物1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-7-甲氧基-吲哚(50mg,0.14mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向其中加入甲硫醇钠(19mg，0.27mmol)，在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃反应4小时，冷却至室温，反应混合物用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)纯化，得到白色固体产品1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-吲哚-7-醇(45mg，收率：93.6％)，LCMS:ESI m/z352(M+H)+。
第三步：
在冰浴下，将化合物1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-吲哚-7-醇(1.5g,4.26mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，向其中加入氢化钠(170mg,4.26mmol,60％),反应混合物在该温度下反应1小时，然后向其中加入2-溴乙基甲基醚(710mg,5.11mmol)。所得到的反应混合物继续反应1小时，反应体系用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后得到粗产品，经硅胶柱层析(二氯甲烷/石油醚＝0-100％)纯化，得到红色油状产品1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-吲哚(1g,收率:57.2％).LCMS:ESI m/z 410(M+H)+。
第四步：
将化合物1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-吲哚(1g，2.44mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(180mL)中，向其中加入醋酸钯(60mg)、醋酸铜(3.09g，17.04mmol)和碳酸钾(780mg，5.68mmol)，在氮气保护下，将反应体系加热到120℃反应12小时，反应液冷却至室温，用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)纯化，得到黄色油状产品1-溴-14-氟-10-(2-甲氧基乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚(21mg，收率：2.1％)，LCMS:ESI m/z 408(M+H)+。
中间体46：
1-溴-14-氟-10-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚的制备
第一步：
将化合物7-溴-3-氟-1H-吲哚(1g,4.67mmol)溶在二氧六环(10mL)中和水(2mL)中，向其中加入三甲基环三硼氧烷(700mg,5.61mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(100mg)和碳酸钾(1.29g,9.34mmol)。在氮气保护下，将反应液加热至80℃反应3小时。反应液冷却至室温，用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)纯化，得到黄色固体产品为7-甲基-3-氟-1H-吲哚(585mg，收率：83.9％)，LC/MS(ESI)m/z:150(M+H)+。
第二步：
将化合物7-甲基-3-氟-1H-吲哚(800mg，5.36mmoL)和4-溴-1-(4-溴丁基)吡唑(2.27g，8.04mmoL)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入碳酸铯(5.23g，16.09mmol)，在氮气保护下，将反应液加热到80℃反应2小时。冷却至室温，用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-100％)纯化，得到白色固体产品1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-7-甲基-吲哚(335mg，收率：17.8％)，LCMS:ESI m/z 350(M+H)+。
第三步
将化合物1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁基)-3-氟-7-甲基-吲哚(375mg，1.08mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(50mL)中，向其中加入醋酸钯(48mg)、醋酸铜(1.5g，8.29mmol)和碳酸钾(298mg，2.14mmol)，在氮气保护下，将反应体系加热到120℃反应12小时，反应液冷却至室温，用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)纯化，得到黄色油状产品1-溴-14-氟-10-甲基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚(37mg，收率：9.9％)，LCMS:ESI m/z 348(M+H)+。
实施例1:
1-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈的制备
第一步：
将化合物1-溴-10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(70mg,0.20mmol)溶在二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下分别加入(4-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(该中间体参照如下文献合成Smith,C.et al J.Med.Chem.2022,65,1749)(86mg,0.22mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(41mg,0.02mmol)和磷酸钾(81mg,0.60mmol)。反应液在氮气保护下加热到80℃反应3小时。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝50-100％)纯化，得到白色固体产品为((7-(14-氰基-10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-1-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，收率56.9％)，LC/MS(ESI)m/z:554(M+H)+。
第二步：
将化合物((7-(14-氰基-10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-1-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.01mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，在零度下向其中加入三氟乙酸(1mL),室温下反应30分钟。直接浓缩得到粗产品，经反相HPLC纯化得到白色固体产品1-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-10-氟-5,6,7,8-四氢吡唑并[5',1':3,4][1,4]双氮杂辛环并[1,2-a]吲哚-14-甲腈(10mg,收率:24.4％)，1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27-8.21(m,2H),8.00-7.96(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.51-7.41(m,1H),7.37-7.18(m,2H),4.66-4.57(m,2H),4.59-4.34(m,2H),3.83-3.79(m,2H),2.32-2.03(m,4H)；LC/MS(ESI)m/z:454(M+H)+。
下列化合物从对应的中间体开始按照实施例1的合成方法合成(对应的起始原料标注在起始原料列):
PRMT5酶活性测试方法
测试化合物和阳性化合物：
·用DMSO将所有化合物配成10mM或20mM的储备液
·阳性化合物：MRTX9768(CAS#2629314-68-5；MCE,cat#HY-138684)
实验条件：
·阳性化合物MRTX9768在DMSO中从200μM开始连续4倍稀释，共10个浓度·测试化合物在DMSO中从200μM开始连续3倍稀释，共10个浓度
·在65.67μL测定缓冲液中加入1μL系列稀释化合物，得到3X化合物和阳性化合物工作液·制备3X阳性对照(3μM MRTX9768)和3X阴性对照(1.5％DMSO)
·密封稀释板，在平板振动筛上并振动稀释板15分钟
实验材料和试剂：
耗材和仪器：
实验方法：
·向384孔实验板(6008280,PerkinElmer)中添加4μL 3X系列稀释化合物
·制备3X PRMT5酶工作液
·将4μL 3X PRMT5酶添加到384孔实验板中
·密封实验板，在1000rpm下离心384孔实验板1min，并置于25℃孵育箱中孵育30分钟
·准备3X PRMT5底物工作液
·将4μL 3X PRMT5底物工作液加入384孔实验板中开始反应
·密封实验板，在1000rpm下离心384孔实验板1min，并置于25℃孵育箱中孵育90分钟
·用Protin-A-Eu、抗组蛋白H4(R3二甲基对称)抗体和streptavidin-d2制备4X检测溶液
·将4μL 4X检测溶液添加到384孔实验板中
·密封实验板，在1000rpm下离心384孔实验板1min，并置于25℃孵育箱中孵育30分钟
·在BMG平板阅读器上读取波长为665nm和615nm
数据处理：
·抑制率％计算公式如下：
阳性对照的平均RR
阴性对照的平均RR
化合物对HCT116细胞抗增殖作用的测定
使用HCT116 WT和HCT116 MTAP(-/-)细胞系进行抗增殖作用的测定。细胞在添加了10％胎牛血清和青霉素-链霉素的McCoy's 5A培养基中培养，放于37℃，5％CO2培养箱中。用PBS清洗细胞两次后，使用胰蛋白酶将细胞消化，离心进行细胞计数。用于实验的细胞活率到90％以上才可进行实验。将HCT116 WT和HCT116 MTAP(-/-)细胞铺到384细胞培养板中，每孔100个细胞，40μL培养基。
使用DMSO将化合物从10mM开始连续4倍稀释，共10个浓度。通Echo550将DMSO梯度稀释的化合物转移40nL到384细胞培养板中。将384微孔板置于细胞培养箱中培养10天(37℃，5％CO2)。
培养10天后，将40μL CTG检测试剂(Promega，cat#G7573)加入到384微孔板中，在摇床上混合10分钟以诱导细胞裂解。之后将384微孔板置于37℃，5％CO2的条件下避光孵育30分钟。通过多功能酶标仪Envision进行读数。
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝100-(Signalcmpd-SignalAve_BL)/(SignalAve_VC-SignalAve_BL)X100
细胞内赖氨酸对称双甲基化测定实验(SDMA In Cell Western)
用DMSO将所有化合物配成10mM或20mM的储备液。测试化合物在DMSO中从5mM开始连续4倍稀释，共10个浓度。化合物板在1000rpm转速下离心1min。HCT116 MTAP(-/-)细胞或HCT116 WT细胞培养于RPMI 1640培养基中，加10％FBS(v/v)和100个单位/mL的青霉素-链霉素混合液，置于37℃、5％CO2条件下培养。将30μL细胞加入到多聚D-赖氨酸涂层的384孔培养板中，每孔500个细胞。细胞板在37℃、5％CO2条件下培养24小时。化合物梯度稀释，将60nL 384孔稀释板中的化合物添加到384孔细胞板中。细胞板在37℃、5％CO2条件下培养96小时。
移除培养基，每孔添加50μL 4％多聚甲醛，常温下孵育20分钟以固定细胞。吸除多聚甲醛，用含0.1％吐温20的PBS(PBST)洗涤缓冲液洗涤4次。向每个细胞板中添加30μL冰甲醇，并将细胞板置于-20℃下10分钟。吸除甲醇，用PBST洗涤缓冲液100μL每孔清洗细胞板4次。将含0.05％吐温20的Odyssey封闭缓冲液每孔30μL添加到每个细胞板中，并在室温下摇动培养2小时。去除封闭缓冲液，每孔添加30μL Symmetric Di-Methyl Arginine Motif[sdme-RG]MultiMabTM兔一抗(在封闭缓冲液中1:500稀释)，并在4℃下培养过夜(16小时)。吸除一抗，用洗涤缓冲液100μL每孔清洗细胞板4次，每次浸泡5min。每孔添加30μL山羊抗兔IgG(800CW)二抗(1:800稀释，DRAQ5 1:10000稀释)，并在室温下培养2小时。洗涤缓冲液100μL每孔清洗细胞板4次。细胞板在室温下干燥，使用LI-COR Odyssey测量700nm和800nm波长下的累计强度并成像。
每孔的比率由公式SDMA 800nm值/DRAQ5 700nm值来确定。计算仅用DMSO处理的对照孔(最小抑制)对照组的平均比值，并用于确定细胞板中每个测试孔的抑制百分比。测定抑制百分比，并使用每浓度化合物的三个重复孔生成IC50曲线。抑制率％＝100-(单个测试样品比率/最小抑制比率)*100。
通过上述实验测得的本发明化合物的实验结果如下表1所示。
表1.化合物活性数据表
实验结果表明，本发明化合物展示了非常强的PRMT5酶抑制活性，而且在在MTAP缺失的细胞中显示了比野生型细胞更好的抑制赖氨酸对称甲基化的活性，以及更好的抑制细胞增殖的活性，其选择可以高达100倍以上，如实施例1、2、6和7。这也显示本发明的化合物具有选择性杀死MTAP缺失的癌细胞，同时对正常细胞没有杀伤副作用的潜能，预示本发明化合物具有很好的治疗安全窗口。
Claims (23)
1.式(I)的化合物，
其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
其中:
X1选自CR1R2、O、NR3和S，其中S可以任选被氧化；
X2、X3、X4、X5和X6独立地选自CR4和N；
X7选自CR7和N；
X8和X9独立地选自CR8和N；
R1和R2独立地选自H、D和C1-6烷基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6酰基和3至6元碳环基酰基；
各R4独立地选自H、卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)2-P(＝O)-、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述芳基，杂芳基、C3-8环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，
R5和R6独立地选自H和C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的N原子一起形成含氮杂环基团；
R7选自H、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R8在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-6烷氧基和杂环基，其中所述C3-8环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、NR5R6、C1-6烷基、C1-6
烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，R9和R10独立地选自H和C1-6烷基，或者R9和R10与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
R11和R12独立地选自H和C1-6烷基，或者R11和R12与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团或杂环基团；
p＝0、1、2或3；
r＝0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中X1选自CR1R2和O。。
3.根据权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中X1是CR1R2。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自H、D和C1-6烷基。
5.根据权利要求1至4任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中X2是N并且X3、X4和X5均为CR4。
6.根据权利要求1至4任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中X2、X3、X4和X5均为CR4。。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中X6为CR4。
8.根据权利要求1至7任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中各R4独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基和卤代C1-6烷氧基，优选各R4独立地选自H、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、环丙基和三氟甲氧基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中R4为氰基、Cl或F。
10.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中X7为N。
11.根据权利要求1至10任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中X8为N且X9为CR8。
12.根据权利要求1至10任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中X8和X9均为CR8且R8独立地选自H和卤素，例如F。
13.根据权利要求1至12任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中R9和R10独立地选自H和C1-6烷基。
14.根据权利要求1至13任意一项所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中R11和R12独立地选自H和C1-6烷基，或者R11和R12与它们所连接的原子一起形成3至6元碳环基团。
15.根据权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自如下化合物：
16.一种药物组合物，其包含：
(1)治疗有效量的权利要求1至15任意一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐作为活性成分；和
(2)药学上可接受的载体。
17.权利要求1至15任意一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐或权利要求16所述的药物组合物在制备用作PRMT5抑制剂、特别是MTA-协同PRMT5抑制剂的药物中的用途。
18.权利要求1至15任意一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐或权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗由PRMT5介导或至少部分由PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18所述的用途，其中所述由PRMT5介导或至少部分由PRMT5介导的疾病是癌症。
20.权利要求19所述的用途，其中所述的癌症是实体瘤或血液系统恶性肿瘤，例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
21.权利要求19所述的用途，其中所述的癌症选自卵巢癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、脑瘤(包括成胶质细胞瘤(GBM))、腱鞘巨细胞瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、胃癌、食道癌、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、间皮瘤、间皮内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、头颈癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、肾上腺癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
22.体内或体外抑制PRMT5活性的方法，其包括使有效量的至少一种权利要求1至15任意一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐与PRMT5接触。
23.抑制MTAP缺失的癌细胞的生长的方法，其包括使有效量的至少一种权利要求1至15任意一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐与所述的细胞接触。
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