ES2314879T3

ES2314879T3 - Derivados de azol triciclicos, su elaboracion y uso como agentes farmaceuticos.

Info

Publication number: ES2314879T3
Application number: ES06707595T
Authority: ES
Inventors: Guy Georges; Bernhard Goller; Hans-Willi Krell; Anja Limberg; Ulrike Reiff; Petra Rueger; Matthias Rueth
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-04-14
Filing date: 2006-03-17
Publication date: 2009-03-16
Anticipated expiration: 2026-03-17
Also published as: EP1885725B1; DE602006002887D1; WO2006108488A1; JP2008533181A; WO2006108488A8; TW200719899A; CA2602303A1; CN101160312A; AR053341A1; EP1885725A1; US20060235013A1; ATE409190T1

Abstract

Un compuesto de la fórmula I, (Ver fórmula) donde, R 1 es hidrógeno; alquilo, alquenilo o alquinilo, donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido una o más veces con nitro, ciano o -Y-R4 ; Y es un enlace simple, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -N(alquilo)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquilo)-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, -S(O)2N(alquilo)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -P(O)(alquilo)-, -NH-, -N(alquilo)-, -O- o -S-; R 4 es alquilo, sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)OH o -C(O)NH2; arilo, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C1-C4) halogenado o alcoxi (C1-C4) halogenado; heteroarilo, opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo; cicloalquilo; o heterocicloalquilo; R 2 es hidrógeno o alquilo; R 3 es hidrógeno o alquilo; o alternativamente R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que van unidos, forman un anillo cicloalquilo (C5-C6); X es un enlace simple, -CH2- o -C(alquilo)2-; A es un anillo saturado de 5 hasta 7 miembros, que lleva opcionalmente uno o dos heteroátomos escogidos de manera independiente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, pudiendo dicho anillo A estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, y si dicho anillo A lleva un nitrógeno, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido una vez con -CH2-fenilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-heterociclilo, -C(O)-(CH2)n-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, -C(O)-(CH2)n-heteroarilo, -C(O)-NH-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, o -S(O)2-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi; n es 0, 1 o 2; y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de azol tricíclicos, su elaboración y uso como agentes farmacéuticos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de azol tricíclicos, a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su elaboración, así como al uso de estos compuestos como principios activos farmacéuticos.

Antecedentes de la presente invención

Las proteincinasas regulan muchos procesos diferentes de señalización mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829); en concreto, las serina/treonina-cinasas fosforilan proteínas en el fragmento alcohólico de los restos de serina o treonina. La familia de las serina/treonina-cinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, migración y diferenciación celular, la expresión genética, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, la síntesis proteica celular y la regulación del ciclo celular.

Las Aurora-cinasas son una familia de serina/treonina-cinasas que supuestamente juegan un papel clave en procesos de fosforilación que son básicos para completar desarrollos mitóticos esenciales. La familia de las Aurora-cinasas consta de tres miembros principales: Aurora A, B y C (también conocidos como Aurora-2, Aurora-1 y Aurora-3 respectivamente). El Aurora-1 y el Aurora-2 se encuentran descritas en la patente US 6,207,401 de Sugen y en patentes y solicitudes de patente relacionadas, p. ej. EP0 868 519 y EP 1051500.

En el caso del Aurora A cada vez es más evidente que se trata de un nuevo protooncógeno. El gen Aurora A se amplifica y el transcripto/proteína se expresa en gran medida en una mayoría de líneas celulares de tumores humanos y sobre todo en tumores colorrectales, de mama y otros. Se ha demostrado que la sobreexpresión del Aurora A produce una inestabilidad genética manifestada por centrosomas amplificados y un aumento significativo de aneuploidía y que transforma fibroblastos Rat1 y células NIH3T3 de ratón in vitro. Las células NIH3T3 transformadas por Aurora A crecen como tumores en ratones sin pelo (Bischoff, J.R., y Plowman, G.D., Trends Cell Biol. 9 (1999) 454-459; Giet, R., y Prigent, C., J. Cell Sci. 112 (1999) 3591-3601; Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32; Adams, R.R., y otros, Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54). Además la amplificación del Aurora A se asocia a aneuploidía y comportamiento clínico agresivo (Sen, S., y otros, J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 1320-1329) y la amplificación de su locus se correlaciona con el mal pronóstico de pacientes de cáncer de mama con axila indemne (Isola, J.J., y otros, Am. J. Pathology 147 (1995) 905-911). Por estas razones se ha propuesto que la sobreexpresión del Aurora A contribuye al fenotipo canceroso, por estar involucrada en la segregación cromosómica y en el control mitótico.

Las líneas de células tumorales humanas desprovistas de transcriptos de Aurora A interrumpen la mitosis. Por lo tanto se admite que la inhibición específica de la Aurora cinasa mediante inhibidores selectivos detiene la proliferación incontrolada, restablece el control mitótico y conduce a la apoptosis de las células tumorales. Por consiguiente, en un modelo xenograft, un inhibidor de Aurora frena el crecimiento tumoral e induce la regresión (Harrington, E.A., y otros, Nat. Med. 10 (2004) 262-267).

Los inhibidores de bajo peso molecular de las proteincinasas son ampliamente conocidos en el estado técnico. Para la inhibición de Aurora están basados concretamente en derivados de quinazolina como los reivindicados en las siguientes patentes y solicitudes de patente: WO 00/44728; WO 00/47212; WO 01/21594; WO 01/21595; WO 01/21596; WO 01/21597; WO 01/77085; WO 01/55116; WO95/19169; WO95/23141; WO97/42187; WO99/06396; en derivados de pirazoles y triazoles como los reivindicados en las siguientes patentes y solicitudes de patente: WO 02/22601; WO 02/22602; WO 02/22603; WO 02/22604; WO 02/22605; WO 02/22606; WO02/22607; WO02/22608; WO02/50065; WO02/50066; WO02/057259; WO02/059112; WO02/059111; WO02/062789; WO02/066461; WO02/068415; en derivados de pirimidina: WO03/077921; WO03/078423; WO03/078426; WO 03/078427; WO 04/000833; o en derivados de imidazol, oxazol y tiazol: WO 02/96905; WO 04/005283.

La patente JP 03/231687 se refiere a derivados condensados de pirazol como inhibidores de neutrofina y como agentes analgésicos. La patente WO 03/035065 se refiere a derivados de benzimidazol como inhibidores de cinasa, en concreto como inhibidores contra el receptor que lleva el dominio de inserción de cinasa (KDR) tirosina-cinasa, tirosina-cinasa de bazo (SYK) y cinasa inducible por células T (ITK). Y la patente WO 2005/007653 se refiere a 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-c]-piridinas sustituidas como inhibidores, especialmente contra tirosina-cinasa con inmunoglobulina y repeticiones de EGF (factor de crecimiento epidérmico) tipo 2 (Tie 2) y KDR tirosina-cinasa.

Algunos compuestos tricíclicos afines son conocidos como inhibidores de la agregación de eritrocitos a través de las patentes US 4,835,280A y US 4,954,498A. Asimismo, Mertens y otros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; von der Saal, W., y otros, J. Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491; y las patentes US 4,666,923A; US 4,695,567A y US 4,863,945A describen triciclos afines, como inhibidores de la agregación de eritrocitos. La patente US 5,212,186A describe triciclos relacionados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, de la hipertensión y de otras enfermedades. La patente WO 2005/111040 describe pirrolobenzimidazolonas con actividad inhibidora de tubulina, como agentes antiproliferativos.

Resumen de la presente invención

La presente invención se refiere a derivados tricíclicos de azol correspondientes a la fórmula general I

1

donde,

R^{1}: es hidrógeno;

\quad: alquilo, alquenilo o alquinilo,

\quad: donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido una o más veces con nitro, ciano o

\quad: -Y-R^{4};

Y: es un enlace simple, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-,

\quad: -N(alquilo)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-,

\quad: -NHC(O)N(alquilo)-, -NHS(O)_{2}-, -S(O)_{2}NH-,

\quad: -S(O)_{2}N(alquilo)-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-,

\quad: -C(O)-, -P(O)(alquilo)-, -NH-,

\quad: -N(alquilo)-, -O- o -S-;

R^{4}: es alquilo, sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)OH o -C(O)NH_{2}; arilo, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado;

\quad: heteroarilo, opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo;

\quad: cicloalquilo; o

\quad: heterocicloalquilo;

R^{2}: es hidrógeno o alquilo;

R^{3}: es hidrógeno o alquilo;

o alternativamente R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que van unidos, forman un anillo cicloalquilo (C_{5}-C_{6});

X: es un enlace simple, -CH_{2}- o -C(alquilo)_{2}-;

A: es un anillo saturado de 5 hasta 7 miembros, que lleva opcionalmente uno o dos heteroátomos escogidos de manera independiente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, pudiendo dicho anillo A estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo,

\quad: y si dicho anillo A lleva un nitrógeno, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido una vez con

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-alquilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-heteroarilo,

\quad: -C(O)-NH-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, o

\quad: -S(O)_{2}-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi;

\quad: es 0, 1 o 2;

y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Los compuestos según la presente invención tienen actividad como inhibidores de proteincinasas. Muchas enfermedades están relacionadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por procesos en los que intervienen proteincinasas. Entre estas enfermedades cabe citar las de tipo autoinmune, las inflamatorias, neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, la enfermedad de Alzheimer o los trastornos hormonales. Por consiguiente se ha realizado un gran esfuerzo en química médica para hallar inhibidores de proteincinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.

Los compuestos según la presente invención tienen especial actividad como inhibidores de las cinasas de la familia Aurora, sobre todo como inhibidores de la cinasa Aurora A, y por lo tanto pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por dicha cinasa. La inhibición de Aurora A paraliza el ciclo celular en la fase G2 y ejerce un efecto antiproliferativo en las líneas de células tumorales, lo cual indica que los inhibidores de Aurora A pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer y en particular los de tipo colorrectal, mamario, pulmonar, prostático, pancreático, gástrico, de vesícula, ovárico, melanoma, neuroblastoma, cervical, renal, leucemias o linfomas. Incluye el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), de la leucemia linfoide aguda (ALL) y del tumor estrómico gastrointestinal (GIST).

Son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, formas enantiómeras, diastereoisómeros y racematos, su uso como inhibidores de cinasas Aurora, la preparación de los compuestos arriba citados, medicamentos que los contienen y su elaboración, así como el uso de de los compuestos arriba citados en el tratamiento, control o prevención de enfermedades, sobre todo de enfermedades y trastornos antes citados, como tumores o cáncer (p. ej. colorrectal, mamario, pulmonar, prostático, pancreático, gástrico, de vesícula, ovárico, melanoma, neuroblastoma, cervical, renal, leucemias o linfomas), o en la elaboración de fármacos correspondientes.

Descripción detallada de la presente invención

Tal como se usa aquí, el término "alquilo" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que lleva 1 hasta 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo.

Tal como se usa aquí, el término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace y tiene 2 hasta 6, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de tal "grupo alquenilo" vinilo (etenilo), alilo, isopropenilo, 1-propenilo, 2-metilo-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etilo-1-butenilo, 3-metilo-2-butenilo, 1-pente-nilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metilo-3-pen-tenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo.

Tal como se usa aquí, el término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene un doble enlace y tiene 2 hasta 6, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de tal "grupo alquinilo" etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-buti-nilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

Tal como se usa aquí, el término "alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en que el alquilo es como se ha definido arriba.

Tal como se usa aquí, el término "alquilamino" significa un grupo alquil-NH-, en que el alquilo es como se ha definido arriba.

Tal como se usa aquí, el término "dialquilamino" significa un grupo (alquil)_{2}-N-, en que el alquilo es como se ha definido arriba.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo, alquenilo, alquinilo opcionalmente sustituido una o más veces con nitro, ciano o -Y-R^{4}-" significa un alquilo, alquenilo o alquinilo como se ha definido anteriormente, sustituido opcionalmente una hasta tres veces, preferiblemente una hasta dos veces, especialmente una vez, con nitro, ciano o -Y-R^{4}-.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo opcionalmente sustituido una o más veces" significa un alquilo como se ha definido antes sustituido opcionalmente una hasta seis veces, preferiblemente una hasta tres veces con halógeno, preferentemente flúor o cloro, sobre todo flúor, o sustituido opcionalmente una hasta tres veces, preferiblemente una hasta dos veces, con hidroxilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, -C(O)OH o-C(O)NH_{2}. Ejemplos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituidos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoretilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, perfluoro-etoxi, 2-hidroxi-butilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 2,3-dihidroxi-butilo, 1,2,3-trihidroxi-propilo, 2-hidroxi-pentilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxietilo, 4-metoxi-butilo, 2-metoxi-butilo, 2-etoxi-pro-pilo, 3-propoxi-butilo, 2,3-dimetoxi-propilo, 2-etoxi-3-meto-xipropilo, 2,3-dietoxi-butilo, 1,2,3-trimetoxi-propilo, 2-metoxi-pentilo, 2-(2-metoxi-etoxi)-etilo, 2-(2-etoxietoxi)-etilo, 2-(2-propoxi-etoxi)-etilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-propilo, 3-(1-metoxi-etoxi)-propilo, 4-(2-etoxietoxi)-butilo, 2-amino-butilo, 2-amino-etilo, 2-amino-propilo, 3-amino-propilo, 3-amino-butilo, 2,3-diamino-propilo, 2-metilamino-butilo, 2-etilamino-etilo, 2-dimetilamino-etilo, 2-dimetilamino-pro-pilo, 3-dietilamino-propilo, 3-aminobutil-2,3-diamino-pro-pilo, preferiblemente 2,3-dihidroxi-propilo, 2-metoxi-etilo, 2-(2-metoxi-etoxi)-etilo, trifluorometilo, trifluorometoxi.

Tal como se usa aquí, la expresión "en que el arilo está sustituido opcionalmente una o más veces con" significa que el grupo arilo está opcionalmente sustituido en R^{4} una hasta cinco veces, preferiblemente una hasta tres veces, especialmente una hasta dos veces.

Tal como se usa aquí, la frase "en que el heteroarilo está sustituido opcionalmente una o más veces con" significa que el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido en R^{4} una hasta dos veces, si es posible, preferiblemente una vez.

Tal como se usa aquí, la frase "en que dicho anillo A puede estar opcionalmente sustituido una o más veces" significa que este anillo está sustituido opcionalmente, si es posible, una hasta tres veces, preferiblemente una hasta dos veces.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo halogenado" significa un grupo alquilo como se ha definido arriba, sustituido una o más veces con halógeno, preferiblemente flúor o cloro, sobre todo flúor. Como ejemplos cabe citar difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoretilo y análogos, especialmente trifluorometilo.

Tal como se usa aquí, el término "alcoxi halogenado" significa un grupo alcoxi como se ha definido arriba, sustituido una o más veces con halógeno, preferiblemente flúor o cloro, sobre todo flúor. Como ejemplos cabe citar difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi y análogos, especialmente trifluorometoxi.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo y especialmente flúor y cloro.

El término "cicloalquilo" significa un anillo monocíclico de hidrocarburo saturado de 3 a 7, preferiblemente de 3 a 6 miembros. Estos grupos carbocíclicos saturados pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces, preferiblemente una hasta tres veces con alquilo, especialmente una hasta dos veces. Preferentemente estos grupos carbocíclicos saturados no están sustituidos. Como ejemplos de dichos grupos carbocíclicos saturados cabe citar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 3-metil-ciclopentilo, 3,3-dimetil-ciclohexilo, 3-metil-ciclohexilo, 2-metil-ciclo-hexilo, preferiblemente ciclopropilo.

El anillo cicloalquilo está formado por R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que van unidos y es preferiblemente un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo, especialmente de ciclopentilo.

El anillo cicloalquilo en la definición de sustituyentes del anillo A es preferiblemente de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, especialmente de ciclopropilo.

El término "heterociclilo" significa un anillo monocíclico de hidrocarburo saturado de 5 a 6 miembros, que lleva hasta 3, preferiblemente 1 o 2, heteroátomos escogidos independientemente entre N, O o S, siendo de carbono los demás átomos del anillo. Dicho grupo heterocíclico saturado puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, preferiblemente una o dos veces a) con alquilo, preferentemente metilo, b) con -C(O)-alquilo, preferentemente acetilo, c) con oxo o d) con -S(O)_{2}-alquilo. Los sustituyentes preferidos son a) alquilo o b) -C(O)-alquilo. Como ejemplos de dichos grupos heterocíclicos saturados cabe mencionar pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, N-acetil-pipera-zinilo, piperazin-2-ona, piperidilo y análogos, preferiblemente morfolino (4-morfolinilo).

El término "arilo" significa un anillo aromático mono- o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono. Fenilo y naftilo son ejemplos de dichos grupos arilo, preferiblemente fenilo.

El término "heteroarilo" significa un anillo aromático mono- o bicíclico de 5 hasta 10, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que lleva hasta 3, preferiblemente 1 o 2, hetero-átomos escogidos independientemente entre N, O o S, siendo de carbono los demás átomos del anillo. Como ejemplos de dichos grupos heteroarilo cabe citar pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y análogos, especialmente piridilo.

R^{1} es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, estando dichos alquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos opcionalmente una o más veces con nitro, ciano o -Y-R^{4}.

Y es un enlace simple, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-, -N-(alquilo)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)N(alquilo)-, -NHS(O)_{2}-, -S(O)_{2}NH-, -S(O)_{2}N(alquilo)-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -P(O)(alquilo)-, -NH-, -N(alquilo)-, -O- o -S-, preferiblemente un enlace simple.

R^{4} es alquilo, sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, -C(O)OH o -C(O)NH_{2}; arilo, opcionalmente sustituido una o más veces con halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) halogenado o alcoxi (C_{1}-C_{4}) halogenado; heteroarilo, opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. R^{4} es preferentemente heterociclilo, sobre todo morfolino.

R^{2} es hidrógeno o alquilo, preferiblemente alquilo; R^{3} es hidrógeno o alquilo, preferiblemente alquilo; o alternativamente R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que van unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C_{5}-C_{6}). R^{2} y R^{3} son ambos preferiblemente alquilo.

X es un enlace simple, -CH_{2}- o -C(alquilo)_{2}-, preferiblemente un enlace simple.

El anillo A es de 5 a 7 miembros y saturado, y contiene opcionalmente uno o dos, preferiblemente un heteroátomo escogido independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo de carbono los otros átomos del anillo. Cuando dicho anillo A lleva dos heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, dichos heteroátomos no son adyacentes. Dicho anillo A puede estar opcionalmente sustituido, si es posible, una o más veces, preferiblemente una hasta tres veces, especialmente una o dos veces con alquilo. Como ejemplos de dicho anillo A cabe mencionar ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil-ciclopentilo, metil-ciclo-hexilo, 1,1-dimetil-ciclohexilo, 1,3-dimetil-ciclohexilo, 1,4-dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofurano, pirrolidina, N-metil-pirrolidina, N-etil-pirrolidina, N-iso-propil-pirrolidina, tetrahidrotiofeno, [1,3]dioxolano, tetra-hidropirano, piperidina, N-metil-piperidina, N-etil-piperidina, N-isopropil-piperidina, tetrahidrotiopirano, azepano, [1,3]dioxano, [1,3]dioxepano y [1,4]ditiepano, preferiblemente ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, piperidina y tetrahidrotiopirano.

Si dicho anillo A lleva un nitrógeno, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido una vez con -CH_{2}-fenilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-heterociclilo, -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, estando el fenilo sustituido opcionalmente una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi; -C(O)-(CH_{2})_{n}-heteroarilo, -C(O)-NH-fenilo, estando el fenilo sustituido opcionalmente una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, o -S(O)_{2}-fenilo, estando el fenilo sustituido opcionalmente una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi. Dicho anillo A con nitrógeno está sustituido preferentemente con -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-fenilo, -C(O)-cicloalquilo (preferiblemente -C(O)-ciclopropilo), -C(O)-heterociclilo (preferiblemente -C(O)-morfolino), -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, estando el fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno (preferiblemente flúor), -C(O)-(CH_{2})_{n}-heteroarilo (preferiblemente -C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo), -C(O)-NH-fenilo, estando el fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo, o -S(O)_{2}-fenilo, estando el fenilo sustituido opcionalmente una o dos veces con halógeno (preferiblemente flúor). Como ejemplos de dicho anillo A con nitrógeno sustituido cabe citar N-bencil-pirrolidina, N-acetil-pirrolidina, N-(4-fluoro-bencenosulfonil)-pirrolidina, N-(morfolin-4-car-bonil)-piperidina, N-[(2,6-dietil-fenil)-aminocarbonil]-pipe-ridina, N-(2-tiofen-2-il-acetil)-piperidina y análogos.

n es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1.

El sistema cíclico formado por la fusión del anillo A con el pirazol es un sistema anular bicíclico de 8 a 10, preferiblemente 8 a 9 miembros (2,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazol o la forma tautómera 1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazol; 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol o la forma tautómera 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol; 2,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol o la forma tautómera 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol), en el cual uno o dos, preferiblemente un átomo de carbono del anillo A (excluyendo los átomos puente) puede estar opcionalmente sustituido por un heteroátomo escogido independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Si dos átomos de carbono del anillo A están sustituidos por un heteroátomo escogido independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, dichos heteroátomos no son adyacentes.

Como ejemplos de tales sistemas cíclicos formados por la fusión del anillo A con el pirazol cabe mencionar 2,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol, 2,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol, 2,6-dihidro-4H-furo-[3,4-c]pirazol, 2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol, 2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[2,3-c]pirazol, 2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol, 2H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirazol, 2,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol, 2,4,5,7-tetrahidro-pirano-[3,4-c]pirazol, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piri-dina, 2,4,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 2,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol, 2,4,5,7-tetrahidro-tio-pirano[3,4-c]pirazol, 2,4-dihidro-[1,3]dioxino[4,5-c]pirazol, 2,7-dihidro-4,6-dioxa-1,2-diaza-indeno, 4,5-dihidro-2H-6,8-dioxa-1,2-diaza-azuleno y 6,7-dihidro-2H,5H-4,8-ditia-1,2-diaza-azuleno, preferiblemente 2,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazol, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol, 2,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol, 2,6-dihidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol, 2,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina y 2,4,6,7-tetrahidro-tiopirano-[4,3-c]pirazol.

Si Y es -NH- o -N(alquilo)- y R^{4} es alquilo, entonces dicho alquilo está sustituido y los sustituyentes están escogidos entre halógeno, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)OH o -C(O)NH_{2}.

Si Y es -O- y R^{4} es alquilo, entonces dicho alquilo está sustituido y los sustituyentes están seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)OH o -C(O)NH_{2}.

Tal como se usa aquí en relación con la espectrometría de masas (MS), el término "API+" se refiere al modo de ionización con presión atmosférica positiva.

Tal como se utiliza aquí en relación con la resonancia magnética nuclear (NMR), el término "D_{6}-DMSO" se refiere al dimetilsulfóxido deuterado.

Los compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas tautómeras y en mezclas variables de las mismas. Todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I y sus mezclas son un objetivo de la presente invención. Por ejemplo, la parte de imidazol del sistema tricíclico de la fórmula I puede existir en dos formas tautómeras como las mostradas aquí abajo:

2

El anillo de pirazol de la fórmula I también puede formar p. ej. dos formas tautómeras como las mostradas aquí abajo:

3

Una forma de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en que

el anillo A es un anillo saturado de 5 hasta 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos escogidos independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo de carbono los demás átomos del anillo, y dicho anillo A puede estar sustituido opcionalmente una o más veces con alquilo.

Otra forma de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en que

R^{1}: es hidrógeno o alquilo,

\quad: estando dicho alquilo opcionalmente sustituido una vez con -Y-R^{4};

Y: es un enlace simple;

R^{4}: es heterociclilo, preferiblemente morfolino;

R^{2}: es alquilo;

R^{3}: es alquilo;

X: es un enlace simple;

A: es un anillo saturado de 5 hasta 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que lleva opcionalmente uno o dos heteroátomos escogidos de manera independiente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono,

\quad: pudiendo dicho anillo A estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo,

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo, preferiblemente -C(O)-ciclopropilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo, preferiblemente -C(O)-morfolino,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, preferiblemente flúor, -C(O)-(CH_{2})_{n}-heteroarilo, preferiblemente -C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo, -C(O)-NH-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo, o

\quad: -S(O)_{2}-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, preferiblemente flúor; y

n: es 0 o 1.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo;

X: es un enlace simple;

A: es un anillo saturado de 5 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un hetero-átomo escogido independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo de carbono los demás átomos del anillo,

\quad: dicho anillo A puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo,

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo,

\quad: -C(O)-NH-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo, o

\quad: -S(O)_{2}-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno; y

n: es 0 o 1.

\vskip1.000000\baselineskip

A: es un anillo saturado de 5 a 7 miembros que lleva opcionalmente un heteroátomo elegido independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo de carbono los demás átomos del anillo, y dicho anillo A puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo;

X: es un enlace simple; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4}: es heterociclilo.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{4}: es heterociclilo; y

\vskip1.000000\baselineskip

X: es un enlace simple.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es un enlace simple; y

\vskip1.000000\baselineskip

A: es un anillo de hidrocarburo saturado de 5 a 7 miembros.

\vskip1.000000\baselineskip

X: es un enlace simple; y

A: es un anillo de hidrocarburo saturado de 5 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}: es hidrógeno o alquilo,

\quad: y dicho alquilo está opcionalmente sustituido una vez con -Y-R^{4};

Y: es un enlace simple;

R^{4}: es heterociclilo, preferiblemente morfolino;

R^{2}: es alquilo;

R^{3}: es alquilo;

X: es un enlace simple; y

\newpage

Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, del grupo formado por:

7,7-dimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5,7,7-trimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5-etil-7,7-dimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

7,7-dimetil-5-propil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5-isopropil-7,7-dimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona; y

7,7-dimetil-5-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo-[4,5-f]indol-6-ona;

5-etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5-isopropil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

7,7-dimetil-5-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]-in-
dol-6-ona; y

5,7,7-trietil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo;

X: es un enlace simple; y

A: es un anillo saturado de 5 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene un heteroátomo escogido independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo de carbono los demás átomos del anillo, y dicho anillo A puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo,

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo, preferiblemente -C(O)-ciclopropilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo, preferiblemente -C(O)-morfolino,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, preferiblemente flúor;

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo,

n: es 0 o 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, del grupo formado por:

5-etil-7,7-dimetil-2-(1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

2-(5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo-[4,5-f]
indol-6-ona;

5-etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo-[4,3-c]piridin-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

2-(5-bencil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]-indol-6-ona;

5-etil-7,7-dimetil-2-(1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

2-(5-ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo
[4,5-f]indol-6-ona;

5-etil-2-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3
H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5-etil-2-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5-etil-7,7-dimetil-2-[5-(morfolino-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-5,7-dihidro-3H-
imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5-etil-2-[5-(4-fluoro-benzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imida-
zo[4,5-f]indol-6-ona;

2-(4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

5-etil-7,7-dimetil-2-[5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-5,7-dihidro-3H-imidazo
[4,5-f]indol-6-ona;

2-(4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)-5-isopropil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetrahidro-imidazo-[4,5-f]indol-2-il)-4,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-
carboxil(2,6-dietil-fenil)-amida;

5-etil-2-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetra-hidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-
imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

3-(5-isopropil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-f]indol-2-il)-4,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxil(2,6-dietil-fenil)-amida; y

5-isopropil-7,7-dimetil-2-[5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-5,7-dihidro-3H-
imidazo[4,5-f]indol-6-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo;

X: es un enlace simple; y

A: es un anillo saturado de 5 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene un heteroátomo escogido independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo de carbono los demás átomos del anillo.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo;

X: es un enlace simple; y

A: es un anillo saturado de 5 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, que contiene un nitrógeno, siendo de carbono los demás átomos del anillo,

\quad: y dicho nitrógeno está sustituido una vez con

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-alquilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-heteroarilo,

\quad: -C(O)-NH-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, o

\quad: -S(O)_{2}-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,; y

n: es 0, 1 o 2.

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R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo;

X: es un enlace simple; y

\quad: y dicho nitrógeno está sustituido una vez con

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo, preferiblemente -C(O)-ciclopropilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo, preferiblemente -C(O)-morfolino,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, preferiblemente flúor,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo,

n: es 0 o 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra forma de ejecución de la presente invención es un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I, que comprende las siguientes etapas

a): reacción de un compuesto de la fórmula II,

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4

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: en que X, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado arriba para la fórmula I,

\newpage

: con un compuesto de la fórmula III,

5

: en que el anillo A tiene el significado indicado arriba para la fórmula I y Z es -OH, -Cl, -H, -OMe o hidroxibenzotriazol, para dar los compuestos de la fórmula I

6

b): separación de los compuestos de la fórmula I; y

c): si se desea, transformación de los compuestos de la fórmula I en sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos tricíclicos de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son objeto de la presente invención, pueden obtenerse por cualquier proceso conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente parecidos. Estos procesos, empleados para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se ilustran mediante los siguientes esquemas representativos 1 a 3 y mediante ejemplos, donde, a no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y y el anillo A tienen el significado anteriormente señalado para la . Las sustancias de partida necesarias están disponibles en el comercio o pueden obtenerse mediante procedimientos estándar de la química orgánica. La preparación de tales sustancias de partida se describe en los ejemplos adjuntos o en la literatura abajo citada respecto a los esquemas 1 a 3. Como alternativa, las sustancias de partida se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados, que se encuentran en la práctica ordinaria del químico orgánico.

El anillo tricíclico de imidazol condensado de la fórmula I puede formarse por distintas vías sintéticas, de manera análoga a métodos descritos en la literatura (Mertens, A., y otros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; US 4,695,567 A).

Una de las rutas de preparación de los compuestos de la fórmula I (esquema 1) parte de las diaminas de la fórmula II, que pueden hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos (compuestos de la fórmula III en que Z es -OH), cloruros de ácido (compuestos de la fórmula III en que Z es -Cl), aldehídos (compuestos de la fórmula III en que Z es -H), carboxilatos de metilo (compuestos de la fórmula III en que Z es -OMe) o ésteres activados (compuestos de la fórmula III en que A es p. ej. hidroxibenzotriazol). Ver procedimientos detallados en Mertens, A., y otros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287 y en la patente US 4,695,567 A.

Esquema 1

100

En el esquema 1, A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y X tienen el significado anteriormente indicado para la fórmula I y Z es -OH, -Cl, -H, -OMe o p. ej. hidroxibenzotriazol.

La síntesis de las diaminas de la fórmula II o de sus precursores se describe en Mertens, A., y otros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287; von der Saal, W., y otros, J. Med. Chem. 32 (1989) 1481-1491; US 4,666,923 A, US 4,695,567 A, US 4,863,945 A y US 4,985,448 A. Por ejemplo, las diaminas de la fórmula II en que A es un enlace simple se designan como IIa y pueden sintetizarse conforme a las patentes US 4,666,923 A, DE 34 10 168 y Mertens, A., y otros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287, tal como se muestra en el esquema 2a:

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Esquema 2a

7

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8

En el esquema 2a, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado anteriormente para la fórmula I y L representa un grupo saliente, como p. ej. yodo, bromo, cloro, triflato y análogos.

Según un procedimiento alternativo, las diaminas de la fórmula IIa se pueden obtener mediante una alquilación de las diaminas de la fórmula IIb (compuestos II en los que A es un enlace simple y R^{1} es hidrógeno), tal como se muestra en el esquema 2b:

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Esquema 2b

9

Las diaminas de la fórmula IIb se pueden sintetizar según el esquema 1, omitiendo la etapa 5.

Los pirazoles anillados de la fórmula III en el esquema I están disponibles en el comercio o se pueden preparar según distintas vías de síntesis, dependiendo de la naturaleza de "Z" y del "anillo A". Si "Z" es hidroxilo, los correspondientes ácidos pirazol-3-carboxílicos anillados se designan como IIIa y pueden prepararse, p. ej., tal como se muestra en el siguiente esquema 3:

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Esquema 3

200

En el esquema 3, A tiene el significado indicado anteriormente para la fórmula I. Varios compuestos cíclicos de carbonilo con un grupo \alpha-metileno se someten a una condensación mixta de Claisen con oxalato de dietilo. Los \alpha,\gamma-diceto-ésteres resultantes se pueden condensar con hidracina para dar el pirazol anillado. Tras la hidrólisis del grupo éster se obtienen los deseados ácidos pirazol-3-carboxílicos anillados IIIa (véase p. ej. van Herk, T., y otros, J. Med. Chem. 46 (2003) 3945-3951).

En Möhrle, H., y otros, Chem. Ber. 119 (1986) 3591-3599, se describe la preparación de compuestos de la fórmula III en la cual Z es -OEt y A es un anillo saturado de 5 a 7 miembros que lleva un átomo de nitrógeno sustituido con metilo (especialmente 4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,2-c]pirazol-3-carboxilato de etilo, 4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo-[4,3-b]piridina-3-carboxilato de etilo y 4-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,4-triaza-azuleno-3-carboxilato de etilo), a partir de los respectivos acetales de lactama, por reacción con éster diazoacético.

Puede darse el caso de que algunos sustituyentes en los grupos R^{1} no sean inertes en las condiciones de las etapas de síntesis antes descritas y tengan que ser protegidos mediante grupos protectores estándar conocidos del estado técnico. Así por ejemplo, un grupo amino o hidroxilo puede estar protegido como derivado acetilado o terc-butoxicarbonilado. En cambio algunos sustituyentes pueden resultar derivados de otros al final de la secuencia de reacción. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I puede sintetizarse llevando un sustituyente nitro, etoxicarbonilo o ácido sulfónico en el grupo R^{1}, los cuales se transforman finalmente en un sustituyente amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino o en un sustituyente carboxamida o sulfon-amida mediante procedimientos estándar.

Los medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte terapéuticamente inerte son objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción, que consiste en reunir en una forma de administración galénica uno o más compuestos de la presente invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, junto con uno o más soportes terapéuticamente inertes.

Según la presente invención, los compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles para controlar o prevenir enfermedades. En base a su inhibición de las tirosina-cinasas Aurora y a su actividad antiproliferativa dichos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades como el cáncer en humanos o en animales, y para la producción de los correspondientes medicamentos. La dosis depende de varios factores, tales como el modo de administración, las especies, la edad y/o el estado de salud individual.

Una forma de ejecución de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la fórmula I, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otra forma de ejecución de la presente invención es una composición farmacéutica que lleva uno o más compuestos de la fórmula I, como ingredientes activos, junto con coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de enfermedades mediadas por una activación inapropiada de tirosina-cinasas de la familia Aurora.

Otra forma de ejecución de la presente invención es una composición farmacéutica que lleva uno o más compuestos de la fórmula I, para inhibir el crecimiento tumoral.

Otra forma de ejecución de la presente invención es una composición farmacéutica que lleva uno o más compuestos de la fórmula I, como ingredientes activos, junto con coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de cáncer colorrectal, mamario, pulmonar, prostático, pancreático, gástrico, de vesícula, ovárico, melanoma, neuroblastoma, cervical, renal, leucemias o linfomas.

Otra forma de ejecución de la presente invención es una composición farmacéutica que lleva uno o más compuestos de la fórmula I, como ingredientes activos, junto con coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), de leucemia linfoide aguda (ALL) y del tumor estrómico gastrointestinal
(GIST).

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de uno o más compuestos de la fórmula I en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por una activación inapropiada de tirosina-cinasas de la familia Aurora.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el empleo de un compuesto de la fórmula I en la elaboración de medicamentos apropiados para la inhibición del crecimiento tumoral.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el empleo de un compuesto de la fórmula I en la elaboración de medicamentos apropiados para el tratamiento de cáncer colo-rectal, mamario, pulmonar, prostático, pancreático, gástrico, vesícular, ovárico, melanoma, neuroblastoma, cervical, renal, leucemias o linfomas.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el empleo de un compuesto de la fórmula I en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), de leucemia linfoide aguda (ALL) y del tumor estrómico gastrointestinal (GIST).

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de los compuestos de la fórmula I como inhibidores de las tirosina-cinasas Aurora.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de los compuestos de la fórmula I como agentes antiproliferativos.

Otra forma de ejecución de la presente invención es el uso de uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos según la presente invención pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición ácida convencionales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y que se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados. Como ejemplos de sales de adición ácida cabe mencionar las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos como el p-toluensulfónico, naftalensulfónico, naftalendisulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico y análogos. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir un fármaco) a fin de obtener una sal es una técnica bien conocida de los químicos farmacéuticos, para mejorar la estabilidad física y química, la higroscopicidad, la fluidez y la solubilidad de los compuestos. Véase p. ej. Bastin, R.J., y otros, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.

Los compuestos de la fórmula I pueden incluir uno o más centros quirales y pueden presentarse en forma racémica o en forma ópticamente activa. Los racematos pueden separarse en los enantiómeros mediante métodos conocidos. Por ejemplo, las sales diastereoisómeras que pueden separarse por cristalización se forman a partir de las mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo, como p. ej. el ácido D- o L-canforsulfónico. Como alternativa los enantiómeros también se pueden separar por cromatografía sobre fases de HPLC quirales (HPLC: cromatografía líquida de gran rendimiento) comercialmente disponibles.

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Actividad farmacológica

Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha visto que dichos compuestos presentan actividad como inhibidores de la familia de las Aurora-cinasas y asimismo actividad antiproliferativa. Por consiguiente los compuestos de la presente invención son útiles para la terapia y/o prevención de enfermedades con una conocida sobreexpresión de cinasas de la familia Aurora, preferiblemente Aurora A, especialmente para la terapia y/o prevención de las enfermedades arriba citadas. La actividad de estos compuestos como inhibidores de la familia de las Aurora-cinasas está demostrada en el siguiente ensayo biológico:

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Determinación de IC_{50} para inhibidores de Aurora A Principio del ensayo

La Aurora A es una serina/treonina-cinasa implicada en el ensamblaje fusiforme y en la segregación cromosómica.

Se trata de un típico ensayo ELISA en que el substrato (GST-Histona H3) se acopla a la placa de ensayo y es fosforilado por la cinasa. La fosforilación se detecta mediante un antifosfopéptido mAb de ratón y un anti-ratón pAb marcado con HRP. El ensayo está validado para la determinación de IC_{50}.

Las actividades de cinasa se midieron mediante un ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA): unas placas Maxisorp de 384 pocillos (Nunc) se recubrieron con proteína de fusión recombinante que contenía residuos 1-15 de Histona H3 fusionados al N-terminal de glutatión-S-transferasa. Las placas se bloquearon después con una solución de 1 mg/ml de I-block (Tropix cat# T2015 - forma de caseína altamente purificada) en suero fisiológico tamponado con fosfato. Las reacciones de cinasa se llevaron a cabo en los pocillos de la placa ELISA, combinando una cantidad apropiada de cinasa Aurora A mutante con el compuesto ensayado y ATP 30 \muM. El tampón de reacción fue tampón Kinase 10X (Cell Signaling cat# 9802) suplementado con 1 mg/ml de I-block. Las reacciones se pararon al cabo de 40 minutos añadiendo EDTA 25 mM. Después de lavar, el substrato de la fosforilación se detectó mediante la adición de anti-fosfo-Histona H3 (Ser 10) 6G3 mAb (Cell Signaling cat# 9706) y pAb de oveja anti-ratón-HRP (Amersham cat# NA931V), seguido de desarrollo colorimétrico con TMB (3,3',5,5'-tetra-metilbencidina de Kirkegaard & Perry Laboratories). Tras leer la adsorbancia se calcularon los valores de IC_{50} mediante una curva de ajuste no lineal (programa XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)). Los resultados se muestran en la tabla 1.

Resultados TABLA 1

10

Actividad antiproliferativa

La actividad de los presentes compuestos como agentes antiproliferativos se demuestra mediante el siguiente ensayo biológico:

\quad: Ensayo CellTiter-Glo® en células HCT 116.

\quad: El ensayo luminiscente de viabilidad celular CellTiter-Glo® (Promega) es un método homogéneo para determinar el número de células viables en cultivo, basado en la cuantificación del ATP presente, que señala la presencia de células metabólicamente activas.

Se cultivaron células HCT 116 (carcinoma de colon humano, nº ATCC CCL-247) en medio RPMI 1640 con GlutaMAX® I (Invitrogen, nº de cat. 61870-010), 2,5% de suero bovino fetal (FCS, Sigma, nº de cat. F4135 (FBS)); 100 unidades/ml de penicilina/100 \mug/ml de estreptomicina (= Pen/Strep de Invitrogen, nº de cat. 15140). Para el ensayo, las células se sembraron en placas de 384 pocillos, 1000 células por pocillo, en el mismo medio. Al día siguiente se añadieron los compuestos ensayados en varias concentraciones, desde 30 \muM hasta 0,0015 \muM (10 concentraciones, dilución 1:3). Al cabo de 5 días se realizó el ensayo CellTiter-Glo® según las instrucciones del fabricante (ensayo luminiscente de viabilidad celular CellTiter-Glo®, de Promega). Brevemente: la placa se equilibró a temperatura ambiente durante unos 30 minutos y después se agregó el reactivo CellTiter-Glo®. El contenido se mezcló cuidadosamente durante 15 minutos para inducir la lisis celular. Al cabo de 45 minutos se midió la señal luminiscente en Victor 2 (espectrofotómetro Wallac de barrido multipocillo).

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Detalles

1^{er} día:

-: Medio: RPMI 1640 con GlutaMAX® I (Invitrogen, nº de cat. 61870-010), 5% de FCS (Sigma, nº de cat. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, nº de cat. 15140).

-: HCT 116 (nº ATCC CCL-247): 1000 células en 60 \mul por cada pocillo de una placa de 384 pocillos (Greiner 781098, \muClear-plate white).

-: Después de la siembra se incuban las placas 24 h a 37ºC, 5% de CO_{2}.

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2º día: Inducción (tratamiento con los compuestos, 10 concentraciones)

Para conseguir una concentración final de 30 \muM como la más alta, se añadieron directamente 3,5 \mul de disolución original 10 mM del compuesto a 163 \mul de medio. Luego siguió la etapa e) del proceso de dilución abajo descrito.

Para obtener la segunda concentración más alta hasta la más baja, se diluyó en serie con etapas de dilución 1:3 según el procedimiento (a-e) tal como se describe a continuación:

a): para la segunda concentración más elevada, añadir 10 \mul de la solución original 10 mM de compuesto a 20 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO),

b): diluir 8 x 1:3 (siempre 10 \mul a 20 \mul de DMSO) en esta serie de dilución con DMSO (resultan 9 pocillos con concentraciones de 3333,3 \muM hasta 0,51 \muM),

c): diluir cada concentración 1:47,6 (3,5 \mul de dilución de compuesto a 163 \mul de medio)

d): añadir 10 \mul de cada concentración a 60 \mul de medio en la placa, resultando una concentración final de DMSO: 0,3% en cada pocillo y 10 concentraciones finales de compuestos, desde 30 \muM hasta 0,0015 \muM.

-: Cada compuesto se prueba por triplicado.

-: Incubar 120 h (5 días) a 37ºC, 5% de CO_{2}.

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Análisis

-: Añadir 30 \mul de reactivo CellTiter-Glo® (preparado a partir de tampón CellTiter-Glo® y substrato CellTiter-Glo® (liofilizado) adquirido de Promega) a cada pocillo,

-: agitar 15 minutos a temperatura ambiente,

-: incubar durante 45 minutos más a temperatura ambiente, sin agitar.

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Medición

-: Espectrofotómetro de barrido multipocillo Victor 2 (Wallac), modo de luminiscencia (0,5 s/lectura, 477 nm)

-: Determinación de IC_{50} mediante una curva de ajuste no lineal (programa XLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))

Con todos los compuestos se detectó una inhibición de la viabilidad de las células HCT 116, que se ejemplifica por los compuestos indicados en la tabla 2.

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Resultados TABLA 2

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Los compuestos según la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, p. ej. en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p. ej. en forma de tabletas, píldoras recubiertas, grageas, cápsulas duras y de gelatina blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante la administración también se puede efectuar por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, o por vía parenteral, p. ej. en forma de soluciones inyectables.

Las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas se pueden obtener procesando los compuestos según la presente invención con soportes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Como soportes para tabletas, píldoras recubiertas, grageas, cápsulas duras y de gelatina blanda puede emplearse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, ácidos esteáricos o sus sales y análogos. Soportes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, según la naturaleza de las sustancias activas, no se requieren soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los soportes apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceite vegetal y similares. Los soportes apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares.

Además, las composiciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Una composición farmacéutica incluye p. ej. lo siguiente:

a) Formulación de tabletas (granulación húmeda)

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Procedimiento de elaboración

1.: Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.

2.: Secar el granulado a 50ºC.

3.: Pasar el granulado por equipo de molienda adecuado.

4.: Añadir el producto 5 y mezclar durante 3 minutos; comprimir en una prensa adecuada.

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b) Formulación de cápsulas

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Procedimiento de elaboración

1.: Mezclar los productos 1, 2 y 3 durante 30 minutos en un mezclador adecuado.

2.: Incorporar los productos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.

3.: Introducir en una cápsula apropiada.

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c) Microsuspensión

1.: Pesar 4,0 g de perlas de vidrio en un tubo GL 25 hecho de encargo (las perlas llenan la mitad del tubo).

2.: Añadir 50 mg de compuesto, dispersar con espátula y agitar.

3.: Añadir 2 ml de solución de gelatina (relación en peso perlas : solución de gelatina = 2:1) y agitar.

4.: Tapar y envolver con hoja de aluminio para proteger de la luz.

5.: Preparar un contrapeso para el molino.

6.: Moler durante 4 horas a 20/s en un molino Retsch (para algunas sustancias hasta 24 horas a 30/s).

7.: Extraer la suspensión de las perlas con dos capas de filtro (100 \mum) sobre un soporte acoplado a un vial, para centrifugar a 400 g durante 2 min.

8.: Pasar el extracto a una probeta graduada.

9.: Lavar varias veces con pequeños volúmenes (aquí en porciones de 1 ml) hasta alcanzar el volumen final o hasta que el extracto sea transparente.

10.: Llenar hasta el volumen final con gelatina y homogenizar.

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Los siguientes ejemplos y referencias se ofrecen como ayuda para la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se expone en las reivindicaciones adjuntas. Se entiende que pueden introducirse modificaciones en los procedimientos descritos, sin apartarse por ello del espíritu de la presente invención.

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Procedimientos experimentales A: Materiales de partida A1. Preparación de 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona i) 1-Etil-3,3-dimetil-6-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona

Una solución de 3,3-dimetil-6-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (6 g, 29,10 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (35 ml) se trató con hidruro sódico. La solución resultante se agitó durante 1 h a 60ºC. Se añadió una solución de bromo-etano (2,17 ml, 3,17 g, 10 mmoles) en DMF (10 ml). Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de eliminar el disolvente, la mezcla se enfrió con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice. La elución con acetato de etilo/n-heptano (1:3) dio 5,94 g (87%) de un sólido
amarillo.

MS: M = 235,3 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,16 (t, 3H), 1,32 (s, 6 H), 3,81 (q, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,97 (d, 1H).

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ii) 6-Amino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona

A una solución de 1-etil-3,3-dimetil-6-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (5,9 g, 25,19 mmoles) en metanol/tetrahidro-
furano (THF) (1:1, 80 ml) se le añadió paladio sobre carbón vegetal (10%, 1,2 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de filtrar y evaporar los disolventes se separaron 5,05 g (98%) de 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido blanco.

MS: M = 205,0 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,11 (t, 3H), 1,17 (s, 6H), 3,58 (q, 2H), 5,12 (br, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,92 (d, 1H).

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iii)N-(1-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-acetamida

Se agitó a temperatura ambiente una solución de 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (5,05 g, 24,72 mmoles) en anhídrido acético (80 ml) durante 4 h. La mezcla se vertió sobre agua helada (150 ml), se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó de nuevo durante 2 h. Después de extraer con acetato de etilo (3 x 100 ml), las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} (3 x 100 ml), salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. Después de eliminar el disolvente se purificó el producto crudo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:1) obteniéndose 5,6 g (91%) de N-(1-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-acetamida en forma de sólido amarillo.

MS: M = 247,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,13 (t, 3H), 1,23 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 3,63 (q, 2H), 7,12 (d, 1 H), 7,23 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 9,97 (br, 1H).

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iv)N-(1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-acetamida

A una disolución de N-(1-etil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-acetamida (5,6 g, 22,73 mmoles) en anhídrido acético (70 ml) se le añadió ácido nítrico (100%, 1,96 g, 1,29 ml, 31,2 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min. y luego se vertió sobre agua helada (150 ml). Después de agitar durante 4 h, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de hidróxido sódico (1M, 100 ml) y agua (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 1:1), obteniéndose 5,2 g (78%) de N-(1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-acetamida en forma de sólido amarillo.

MS: M = 292,0 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,16 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 7,54 (s, 1 H), 8,12 (s, 1H), 10,39 (br, 1H).

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v) 6-Amino-1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona

Se disolvió N(1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-acetamida (5,2 g, 17,85 mmoles) en etanol (40 ml). Después de añadir ácido clorhídrico (25%, 8 ml, 81,44 mmoles) la mezcla se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla reaccionante se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se mezcló con agua (80 ml). El precipitado amarillo se aspiró y se lavó con etanol/agua (1:1). El sólido se disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 4,15 g (93%) de 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidroindol-2-ona en forma de sólido naranja.

MS: M = 250,0 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,15 (t, 3H), 1,27 (s, 6H), 3,64 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,67 (br, 2H), 7,95 (s, 1H).

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vi) 5,6-Diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona

A una solución de 6-amino-1-etil-3,3-dimetil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (4,15 g, 16,65 mmoles) en etanol (80 ml) se le añadió PtO_{2} (0,4 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Después de filtrar y evaporar los disolventes se separaron 3,25 g (89%) de 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona en forma de sólido naranja.

MS: M = 220,0 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,10 (t, 3H), 1,13 (s, 6H), 3,53 (m, 2H), 4,08 (br, 2H), 4,48 (br, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,50 (s, 1H).

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A2. Preparación de 5,6-diamino-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona

Se preparó 5,6-diamino-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona mediante una síntesis en 6 etapas análoga a la descrita para la 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 206,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,57 (s, 6H), 3,43 (s, 3H), 4,94 (br, 4H), 6,66 (s, 1H), 6,95 (s, 1H).

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A3. Preparación de 5,6-diamino-3,3-dimetil-1-propil-1,3-dihidro-indol-2-ona

Se preparó 5,6-diamino-3,3-dimetil-1-propil-1,3-dihidro-indol-2-ona mediante una síntesis en 6 etapas análoga a la descrita para la 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 234,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 0,82 (t, 3H), 1,15 (s, 6H), 1,58 (m, 2H), 3,46 (q, 2H), 4,16 (br, 2H), 4,45 (br, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,50 (s, 1H).

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A4. Preparación de 5,6-diamino-1-isopropil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona

Se preparó 5,6-diamino-3,3-dimetil-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona mediante una síntesis en 6 etapas análoga a la descrita para la 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 234,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,12 (s, 6H), 1,33 (d, 6H), 4,09 (br, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,46 (br, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,48 (s, 1H).

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A5. Preparación de 5,6-diamino-3,3-dimetil-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1,3-dihidro-indol-2-ona

Se preparó 5,6-diamino-3,3-dimetil-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1,3-dihidro-indol-2-ona mediante una síntesis en 6 etapas análoga a la descrita para la 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 319,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,14 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,33 (m, 4H), 3,56 (m, 6H), 4,39 (br, 4H), 6,28 (s, 1H), 6,50 (s, 1H).

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A6. Preparación de 5,6-diamino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona i) 3,3-Dietil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona

A una solución de 3,3-dietil-1,3-dihidro-indol-2-ona (10,0 g, 52,84 mmoles, Mertens y otros, J. Med. Chem. 30 (1987) 1279-1287) en ácido sulfúrico concentrado (50 ml) se añadió lentamente una mezcla de ácido nítrico (65%, 5,12 g, 3,63 ml, 52,84 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a 0ºC. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helada. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 11,7 g de 3,3-dietil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (49,95 mmoles, 94%).

MS: M = 235,1 (ESI+).

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ii) 3,3-Dietil-1-isopropil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona

Una solución de 3,3-dietil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (11,7 g, 49,95 mmoles) en N,N-dimetilformamida
(DMF) anhidra (60 ml) se trató con hidruro sódico (1,558 g, 64,93 mmoles). La suspensión obtenida se agitó durante 1 h a 60ºC. Se añadió una solución de 2-yodo-propano (4,99 ml, 8,49 g, 49,95 mmoles). La mezcla se mantuvo a 60ºC durante 3 h más, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 12,6 g de 3,3-dietil-1-isopropil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (45,60 mmoles, 91%).

MS: M = 277,1 (ESI+).

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iii) 5-Amino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona

A una solución de 3,3-dietil-1-isopropil-5-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (12,6 g, 45,60 mmoles) en metanol/tetra-hidrofurano (THF) (1:1, 80 ml) se añadió paladio sobre carbón vegetal (10%, 1,2 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 4 h. Tras separar el catalizador por filtración, se evaporó el disolvente y el residuo se trituró con isohexano, para dar 9,7 g de 5-amino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona (39,37 mmoles, 86%).

MS: M = 247,1 (ESI+).

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iv) N-(3,3-dietil-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida

Una solución de 5-amino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona (9,7 g, 39,37 mmoles) en anhídrido acético (57 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se vertió en agua helada, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó de nuevo 2 h más. Después de extraer con acetato de etilo, las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa de NaOH (1 M) y salmuera, y se secaron sobre sulfato sódico. Tras eliminar el disolvente el producto crudo se trituró con isohexano, para dar 10,4 g de N-(3,3-dietil-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida (36,06 mmoles, 91%).

MS: M = 289,2 (ESI+).

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v) N-(3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida

A una solución de N-(3,3-dietil-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida (10,4 g, 36,06 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (50 ml) se añadió lentamente una mezcla de ácido nítrico (65%, 3,84 g, 2,72 ml, 39,67 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a 0ºC. Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua helada. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (isohexano/acetato de etilo 1:1), para dar 2,2 g de N-(3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida (6,60 mmoles, 18%) además de la no deseada N-(3,3-dietil-1-isopropil-7-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida (5,5 g).

MS: M = 332,2 (ESI-).

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vi) 5-Amino-3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona

Se disolvió N-(3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-acetamida (2,2 g, 6,60 mmoles) en etanol (50 ml). Tras añadir ácido clorhídrico (25%, 3,2 ml, 33,0 mmoles) la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se evaporó la mayor parte del disolvente y se añadió agua. La mezcla se alcalinizó débilmente agregando disolución acuosa de NaOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico y el disolvente se evaporó, obteniéndose 1,9 g de 5-amino-3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (6,52 mmoles, 99%).

MS: M = 290,1 (ESI-).

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vii) 5,6-Diamino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona

A una solución de 5-amino-3,3-dietil-1-isopropil-6-nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,9 g, 6,52 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (THF) (1:1, 80 ml) se le añadió paladio sobre carbón vegetal (10%, 1,2 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la filtración se evaporó el disolvente y el residuo se trituró con isohexano, para dar 1,7 g de 5,6-diamino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona (6,50 mmoles, 99%).

MS: M = 262,3 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 0,44 (t, 6H), 1,34 (d, 6H), 1,55 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 4,40 (br, 4H), 4,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,46 (s, 1H).

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A7. Preparación de 5,6-diamino-1,3,3-trietil-1,3-dihidro-indol-2-ona

Se preparó 5,6-diamino-1,3,3-trietil-1,3-dihidro-indol-2-ona mediante una síntesis en 7 etapas análoga a la descrita para la 5,6-diamino-3,3-dietil-1-isopropil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A6).

MS: M = 248,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 0,43 (t, 6H), 1,08 (t, 3H), 1,55 (q, 2H), 1,63 (q, 2H), 3,54 (q, 2H), 4,10 (br, 2H), 4,48 (br, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,43 (s, 1H).

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A8. Preparación de 5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pira-zolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo i) (1-Bencil-4-oxo-piperidin-3-il)-oxo-acetato de etilo

Se añadió sodio (1,340 g, 58,28 mmoles) a etanol enfriado con hielo (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 h a 0ºC, la solución se enfrió a -10ºC y se añadió gota a gota oxalato de dietilo (7,722 g, 52,84 mmoles). Luego se agregó durante una hora una solución de 1-bencil-piperidin-4-ona (9,995 g, 52,81 mmoles) en etanol (30 ml). La mezcla reaccionante se calentó hasta temperatura ambiente y después de 5 h se evaporó el disolvente, para dar el (1-bencil-4-oxo-piperidin-3-il)-oxo-acetato de etilo crudo (17,07 g), el cual se usó en la siguiente reacción, sin más purificación.

MS: M = 290,1 (ESI+).

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ii) 5-Bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de (1-bencil-4-oxo-piperidin-3-il)-oxo-acetato de etilo (17.07 g) en ácido acético (60 ml) a 0ºC se añadió hidrato de hidracina (2,959 g, 59,10 mmoles). Después de calentar a 120ºC bajo reflujo durante 6 h, la mezcla reaccionante se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta pH 7-8. Las fases acuosas reunidas se reextrajeron dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a cromatografía de gel (0,5% de trietilamina en acetato de etilo), para dar 3,00 g de 5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (10,51 mmoles, 17,8%).

MS: M = 286,1 (API+).

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A9. Preparación de 5-bencil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo i) (1-Bencil-4-oxo-pirrolidin-3-il)-oxo-acetato de etilo

De manera análoga a la descrita para A8 se preparó i) (1-bencil-4-oxo-pirrolidin-3-il)-oxo-acetato de etilo, a partir de 1-bencil-3-pirrolidinona.

MS: M = 276,1 (API+).

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ii) 5-Bencil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-car-boxilato de etilo

De manera análoga a la descrita para A8 se preparó ii) 5-bencil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo, partiendo de (1-bencil-4-oxo-pirrolidin-3-il)-oxo-acetato de etilo.

MS: M = 272,0 (API+).

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A10. Preparación de 1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]-pirazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de 5-bencil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (A9, 2,74 g, 10,099 mmoles) en etanol/tetrahidrofurano (THF) (1:2, 60 ml) se añadió paladio sobre carbón vegetal (10%, 0,55 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a 44 mbar durante 4,5 h. Tras separar el catalizador por filtración se evaporó el disolvente y el residuo se recristalizó a partir de disolución en dietil-éter, obteniéndose 1,50 g de 1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (8,278 mmoles, 82%).

MS: M = 182,2 (ESI+).

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A11. Preparación de ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoíl)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico i) 5-(2,6-Dietil-fenilcarbamoíl)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de 1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]-pirazol-3-carboxilato de etilo (A10, 200 mg, 1,104 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió trietilamina (223,4 mg, 308 ml, 2,208 moles) y una solución de 1,3-dietil-2-isocianato-benceno (193,4 mg, 191 ml, 1,104 mmol) en DMF (1 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente la mezcla se trató con agua (40 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/heptano 2:1), para obtener 304 mg
de 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoíl)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (0,853 mmoles, 77%).

MS: M = 357,2 (ESI+).

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ii) Ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoíl)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico

A una solución de 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoíl)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (245 mg, 0,687 mmoles) en THF (4 ml) se añadió NaOH (2 N, 2 ml, 4,0 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl (2 N). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó el disolvente, resultando 225 mg de ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoíl)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxílico (0,685 mmoles, 99%).

MS: M = 329,1 (ESI+).

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A12. Preparación de ácido 5-ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico i) 5-Ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]-pirazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de 1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]-pirazol-3-carboxilato de etilo (A10, 100 mg, 0,552 mmoles) en THF (2 ml) se le añadió cloruro de ciclopropancarbonilo (63,5 mg, 0,607 mmoles) y diisopropiletilamina (178,3 mg, 240 ml, 1,380 mmoles) a 0ºC. Después de 12 h de agitación a temperatura ambiente se le agregó NaOH (2 N, 0,5 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó, obteniéndose 98 mg de 5-ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (0,393 mmoles, 71%).

MS: M = 250,0 (API+).

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ii) Ácido 5-ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxílico

De manera análoga a la descrita para A11 se preparó ii) ácido 5-ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxílico, partiendo de 5-ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo.

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A13. Ácido 5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico i) 5-(2-Tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo

De manera análoga a la descrita para A12 se preparó i) 5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]-pirazol-3-carboxilato de etilo, partiendo de 1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (A10) y cloruro de tiofen-2-il-acetilo.

MS: M = 306,2 (API+).

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ii) Ácido 5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico

De manera análoga a la descrita para A11 se preparó ii) ácido 5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxílico, partiendo de 5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxi-lato de etilo.

MS: M = 278,1 (ESI+).

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A14. Ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico i) 5-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo

De manera análoga a la descrita para A12 se preparó i) 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo, partiendo de 1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (A10) y cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo.

MS: M = 340,0 (ESI+).

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ii) Ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico

De modo análogo al descrito para A11 se preparó ii) ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico, partiendo de 5-(4-fluoro-benceno-sulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxi-lato de etilo.

MS: M = 310,0 (ESI-).

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A15. Ácido 1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico i) Oxo-(4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il)-acetato de etilo

De manera análoga a la descrita para A8 se preparó i) oxo-(4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il)-acetato de etilo, partiendo de tetrahidro-tiopiran-4-ona.

MS: M = 215,0 (API-).

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ii) 1,4,6,7-Tetrahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo

De manera análoga a la descrita para A8 se preparó ii) 1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo, partiendo de oxo-(4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-il)-acetato de etilo.

MS: M = 213,1 (ESI+).

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iii) Ácido 1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico

De modo análogo al descrito para A11 se preparó ii) ácido 1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico, partiendo de 1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxilato de etilo.

MS: M =183,1 (ESI-).

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A16. Ácido 4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-carboxílico i) Oxo-(4-oxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-acetato de etilo

De manera análoga a la descrita para A8 se preparó i) oxo-(4-oxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-acetato de etilo, a partir de dihidro-tiofen-3-ona.

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ii) 4,6-Dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo

De manera análoga a la descrita para A8 se preparó ii) 4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo, partiendo de oxo-(4-oxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-acetato de etilo.

MS: M = 199,0 (API+).

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iii) Ácido 4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-carboxílico

De manera análoga a la descrita para A11 se preparó ii) ácido 4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-carboxílico, partiendo de 4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo.

MS: M = 171,0 (API+).

\newpage

Productos finales Ejemplo 1 7,7-Dimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Se mezcló 5,6-diamino-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (143 mg, 0,75 mmoles) y ácido 1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-carboxílico (114 mg, 0,75 mmoles) con ácido polifosfórico (5,10 g, 53,12 mmoles) y pentóxido de fósforo (190 mg, 1,34 mmoles) y se agitó bajo nitrógeno a 150ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió con agua helada (25 ml) y la solución resultante se ajustó a pH 7-8 añadiendo solución acuosa de amoniaco, y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía HPL. Rendimiento 37 mg (16%) de un sólido ligeramente marrón.

MS: M = 308,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 1,29 (s, 6H), 2,52 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 6,88 (br, 1H), 6,95 (br, 1H), 10,23 (br, 1H).

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Ejemplo 2 5,7,7-Trimetil-2-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó trimetil-2-1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 322,0 (API+).

^{1}H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 1,31 (s, 6H), 2,52 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 6,95 y 7,23 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,39 y 7,61 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,48 (br, 1H), 12,70 (br, 1H).

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Ejemplo 3 5-Etil-7,7-dimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 5-etil-7,7-dimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 336,2 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 1,18 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,76 (q, 2H), 6,98 y 7,27 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,37 y 7,61 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,50 (br, 1H), 12,75 (br, 1H).

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Ejemplo 4 7,7-Dimetil-5-propil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De modo análogo al descrito para el ejemplo 1, se preparó 7,7-dimetil-5-propil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 350,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz,D6-DMSO: \delta (ppm) = 0,85 (m, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,66 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,69 (t, 2H), 6,98 y 7,27 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,37 y 7,61 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,41 y 12,50 (br, 1H, dos formas tautómeras), 12,70 (br, 1H).

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Ejemplo 5 5-Isopropil-7,7-dimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopenta-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 5-isopropil-7,7-dimetil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 350,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 1,29 (s, 6H), 1,44 (d, 6 H), 2,51 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,1-7,6 (br, dos formas tautómeras, 2H), 12,75 (br, 2H).

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Ejemplo 6 7,7-Dimetil-5-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 7,7-Dimetil-5-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo-4,5-f]indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 435,2 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 1,31 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,29 (m, 6H), 2,52 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,75 (t, 2H), 6,02 y 7,29 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,37 and 7,58 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,41 y 12,50 (br, 2H).

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Ejemplo 7 7,7-Dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 322,0 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO: \delta (ppm) = 1,29 (s, 6H), 1,76 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 6,88 y 6,99 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,28 y 7,52 (s, 1H, dos formas tautómeras), 10,18 y 10,24 (br, 1 H, dos formas tautómeras), 12,32 y 12,46 (br, 1H), 12,72 y 12,74 (br, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 8 5-Etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 5-etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 350,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 1,19 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,76 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,75 (q, 2H), 6,95 y 7,29 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,35 y 7,63 (s, 1 H, dos formas tautómeras), 12,48 y 12,53 (br, 1H), 12,75 (br, 1H).

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Ejemplo 9 5-Isopropil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 5-isopropil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 364,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 1,28 (s, 6H), 1,45 (d, 6H), 1,76 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,08 y 7,33 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,35 y 7,60 (s, 1 H, dos formas tautómeras), 12,40 y 12,52 (br, 1H), 12,75 (br, 1H).

\newpage

Ejemplo 10 7,7-Dimetil-5-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 7,7-dimetil-5-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]-indol-6-ona, partiendo del material apropiado.

MS: M = 449,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 1,30 (s, 6H), 1,78 (m, 6H), 2,29 (m, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 7,00 y 7,31 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,34 y 7,59 (s, 1 H, dos formas tautómeras), 12,51 y 12,53 (br, 1H, dos formas tautómeras), 12,74 y 12,76 (br, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 11 5-Etil-7,7-dimetil-2-(1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 5-etil-7,7-dimetil-2-(1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de material apropiado.

MS: M = 352,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,60 (t, 3H), 1,72 (s, 6H), 3,19 (t, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,30 (t, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,39 y 7,71 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,79 y 8,05 (s, 1H, dos formas tautómeras), 13,08 y 13,13 (br, 1H, dos formas tautómeras), 13.43 y 13.45 (br, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 12 5,7,7-Trietil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 1, se preparó 5,7,7-trietil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de material apropiado.

MS: M = 378,3 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, D6-DMSO): \delta (ppm) = 0,45 (t, 6H), 1,16 (t, 3H), 1,81 (m, 8H), 2,65 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,77 (q, 2H), 6,95 y 7,25 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,27 y 7,50 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,50 y 12,53 (br, 1H, dos formas tautómeras, 12,75 y 12,78 (br, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 13 2-(5-Bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

Se mezcló 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1, 1,109 g, 5,057 mmoles) y 5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de etilo (A8, 1,44 g, 5,046 mmoles) con ácido polifosfórico (16,82 g, 117,6 mmoles) y pentóxido de fosforo (4,305 g, 30,33 mmoles) y se agitó bajo nitrógeno a 150ºC durante 12 h. La mezcla se enfrió con agua helada (70 ml) y la solución resultante se ajustó a pH 7-8 añadiendo disolución acuosa de amoniaco. Tras 3 h en el refrigerador, el precipitado se separó por filtración y se purificó por cromatografía HPL, obteniéndose 580 mg de 2-(5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (1,316 mmoles, 26%).

MS: M = 441,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,13 (m, 3H), 1,28 (s, 6H), 2,76 (m, 4H), 3,70-3,84 (m, 6H), 6,95 y 7,29 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,27 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 4H), 7,41 y 7,60 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,55 y 12,61 (s, 1H, dos formas tautómeras).

\newpage

Ejemplo 14 5-Etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

A una solución de 2-(5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (ejemplo 13,76 mg, 0,172 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (THF) (1:3, 12 ml) se le añadió paladio sobre carbón vegetal (10%, 30 mg) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a 32 mbar durante 4 h. Después de filtrar el catalizador se evaporó el disolvente, resultando 39,3 mg de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo-[4,5-f]indol-6-ona (0,112 mmoles, 65%).

MS: M = 351,1 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,18 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 2,69(t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,69-3,81 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,96 y 7,28 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,37 y 7,61 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,51-12,98 (s, 2H).

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Ejemplo 15 5-Etil-2-{5-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

A una solución de ácido (4-fluoro-fenil)-acético (24 mg, 0,156 mmoles) en DMF absoluta (1 ml) se le añadió bajo atmósfera de nitrógeno N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida hidrocloruro (33 mg, 0,172 mmoles) e hidroxibenzotriazol hidrato (26 mg, 0,170 mmoles). Después de 30 minutos a temperatura ambiente se agregó 5-etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (ejemplo 14, 50 mg, 0,143 mmoles) y se continuó agitando durante 2 h. La mezcla reaccionante se trató con agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución de bicarbonato, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía HPL, resultando 31,2 mg de 5-etil-2-{5-[2-(4-fluorofenil)-acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (0,057 mmoles, 40%).

MS: M = 487,0 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,18 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 2,62-2,77 (d, 2H), 3,67-3,93 (m, 6H), 4,76-4,95 (d, 2H), 6,97 y 7,31 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,04-7,20 (m, 2H), 7,22-7,35 (m, 2H), 7,37 y 7,69 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,56-12,85 (s, 1H), 12,88-13,19 (s, 1H).

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Ejemplo 16 5-Etil-2-[5-(4-fluoro-benzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 15 se preparó 5-etil-2-[5-(4-fluoro-benzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo-[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (ejemplo 14) y ácido 4-fluoro-benzoico.

MS: M = 471,2 (API-).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,18 (m, 3H), 1,30 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 6,96 y 7,37 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,31 (t, 2H), 7,41 y 7,73 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,57 (m, 2H), 12,53-12,86 (s, 1H), 13,07 y 13,11 (s, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 17 5-Etil-2-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

A una solución de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-5,7-dihidro-3H-imida-
zo-[4,5-f]indol-6-ona (ejemplo 14, 60 mg, 0,171 mmoles) en THF absoluto (1 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de 4-fluoro-bence-nosulfonilo (37 mg, 0,188 mmoles) y diisopropiletilamina (55,1 mg, 0,426 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. Después de 3 h a temperatura ambiente se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía HPL, obteniéndose 34 mg de 5-etil-2-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (0,0598 mmoles, 35%).

MS: M = 508,2 (API-).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,19 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 2,78 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,97 y 7,36 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,47 (t, 2H), 7,38 y 7,70 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,90 (t, 2H), 12,61-12,88 (s, 1H), 12,89-13,19 (s, 1H).

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Ejemplo 18 5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(morfolino-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-5,7-dihidro-3H-imidazo-[4,5-f]indol-6-ona

De modo análogo al descrito para el ejemplo 17 se preparó 5-etil-7,7-dimetil-2-[5-(morfolino-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-5,7-dihidro-3H-imidazo-[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de 5-etil-7,7-dimetil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona (ejemplo 14) y cloruro de morfolino-4-carbonilo.

MS: M = 462,2 (API-).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,19 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,76 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,96 y 7,33 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,37 y 7,66 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,65 y 12,70 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,99 y 13,02 (s, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 19 2-(5-Bencil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De modo análogo al descrito para el ejemplo 13 se preparó 2-(5-bencil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1) y de 5-bencil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo (A9).

MS: M = 427,4 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,09 (t, 3H), 1,29 (s, 6H), 3,74 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 6,96 y 6,25 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,27 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,37 y 7,60 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,60 (br, 1H), 12,95 y 13,25 (br, 1 H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 20 3-(5-Etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-f]indol-2-il)-4,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-car-boxil(2,6-dietil-fenil)-amida

A una solución de ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoíl)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico (A11, 230 mg, 0,700 mmoles) en DMF absoluta (4 ml) se le añadió en atmósfera de nitrógeno hidroxibenzotriazol hidrato (128,7 mg, 0,841 mmoles), trietilamina (212,6 mg, 293 ml, 2,101 mmoles) y N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida hidrocloruro (161,1 mg, 0,841 mmoles). Después de 2 h a la temperatura ambiente se agregó una disolución de 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1, 153,6 mg, 0,700 mmoles) en DMF (2 ml) y se continuó agitando a ambiente durante 18 h. Se evaporó la mayor parte de la DMF y la mezcla reaccionante se trató con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y se evaporó el disolvente de las fases orgánicas reunidas. El residuo se disolvió en etanol (7 ml), se trató con HCl (32%, 4 ml) y se calentó 3 h a reflujo. Se evaporó el disolvente y el residuo se alcalinizó con amoniaco (25%). La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) obteniéndose 163 mg de 3-(5-etil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-f]indol-2-il)-4,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxil(2,6-dietil-fenil)-amida (0,319 mmoles, 45%).

MS: M = 512,3 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,15 (m, 9H), 1,31 (s, 6H), 2,61 (q, 4H), 3,76 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,00 an 7,24 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,10 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,40 y 7,60 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,81 (br, 1H), 12,50 y 12,80 (br, 1H, dos formas tautómeras), 13,25 y 13,50 (br, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 21 3-(5-Isopropil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetrahidro-imidazo-[4,5-f]indol-2-il)-4,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxil(2,6-dietil-fenil)-amida

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 20 se preparó 3-(5-isopropil-7,7-dimetil-6-oxo-3,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-f]indol-2-il)-4,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]-pirazol-5-carboxil(2,6-dietil-fenil)-amida, a partir de ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoíl)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico (A11) y 5,6-diamino-1-isopropil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A4).

MS: M = 526,2 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,15 (t, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,45 (d, 6H), 2,61 (q, 4H), 4,58 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,30 y 7,40 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,40 y 7,58 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,81 (s, 1H), 12,65 y 12,78 (br, 1H, dos formas tautómeras), 13,25 y 13,50 (br, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 22 2-(5-Ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]-pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 20 se preparó 2-(5-ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo-[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de ácido 5-ciclopropancarbonil-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico (A12) y 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 405,2 (API+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 0,84 (m, 4H), 1,19 (t, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,91 (m, 1H), 3,78 (q, 2H), 4,55 y 4,65 (s, 2H, rotámeros), 4,92 y 5,01 (s, 2H, rotámeros), 7,05 y 7,26 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,45 y 7,65 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,75 (br, 1H), 13,30 y 13,55 (br, 1H, dos formas tautómeras).

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Ejemplo 23 5-Etil-7,7-dimetil-2-[5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De modo análogo al descrito para el ejemplo 20 se preparó 5-etil-7,7-dimetil-2-[5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de ácido 5-(2-tiofen-2-ilacetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazole-3-carboxílico (A13) y 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 461,1 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,19 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 3,77 (q, 2H), 4,02 y 4,07 (s, 2H, rotámeros), 4,51-4,98 (s, 4H, rotámeros), 6,98 (m, 2H), 7,10 y 7,28 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,40 (m, 1H), 7,50 y 7,62 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,50 y 12,82 (1H, formas tautómeras y rotámeros), 13,25-13,55 (1H, formas tautómeras y rotámeros).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 24 5-Isopropil-7,7-dimetil-2-[5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-5,7-dihidro-3H-imi-dazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 20 se preparó 5-isopropil-7,7-dimetil-2-[5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de ácido 5-(2-tiofen-2-il-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazole-3-carboxílico (A13) y 5,6-diamino-1-isopropil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A4).

MS: M = 475,1 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,30 (s, 6H), 1,45 (d, 6H), 4,03 y 4,07 (s, 2H, rotámeros), 4,51-4,98 (4H, rotámeros), 4,58 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,10-7,30 (1H, formas tautómeras y rotámeros), 7,40 (m, 1H), 7,50-7,65 (1H, formas tautómeras y rotámeros), 12,40 -12,80 (1H, rotámeros y formas tautómeras), 13,20-13,55 (1H, rotámeros y formas tautómeras).

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 25 5-Etil-2-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imi-dazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 20 se preparó 5-etil-2-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxílico (A14) y de 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 495,2 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,18 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 3,76 (q, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,05 y 7,26 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,47 (m, 2H), 7,26 y 7,62 (s, 1H, dos formas tautómeras), 8,01 (m, 2H), 12,45 y 12,70 (br, 1H, dos formas tautómeras), 13,20 y 13,52 (br, 1H, dos formas tautómeras).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 26 5-Etil-7,7-dimetil-2-(1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 20 se preparó 5-etil-7,7-dimetil-2-(1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano-[4,3-c]-pirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de ácido 1,4,6,7-tetrahidro-tiopirano[4,3-c]-pirazol-3-carboxílico (A15) y 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 368,3 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,19 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 2,92 (s, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,97 y 7,29 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,37 y 7,63 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,63 y 12,68 (br, 1H, dos formas tautómeras), 12,96 y 13,00 (br, 1H, dos formas tautómeras).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 27 2-(4,6-Dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De manera análoga a la descrita para el ejemplo 20 se preparó 2-(4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de ácido 4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-carboxílico (A15) y de 5,6-diamino-1-etil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A1).

MS: M = 354,2 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,18 (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 3,75 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 6,98 y 7,28 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,38 y 7,65 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,70 (br, 1H), 13,00 (br, 1H).

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Ejemplo 28 2-(4,6-Dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)-5-isopropil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona

De modo análogo al descrito para el ejemplo 20 se preparó 2-(4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-il)-5-isopropil-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona, partiendo de ácido 4,6-dihidro-1H-tieno[3,4-c]pirazol-3-carboxílico (A15) y 5,6-diamino-1-isopropil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (A4).

MS: M = 368,1 (ESI+).

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta (ppm) = 1,29 (s, 6H), 1,44 (d, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,09 y 7,34 (s, 1H, dos formas tautómeras), 7,34 y 7,63 (s, 1H, dos formas tautómeras), 12,55 (br, 1H), 13,05 (br, 1H).

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I,

14

donde,

R^{1}: es hidrógeno;

\quad: alquilo, alquenilo o alquinilo,

\quad: donde dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido una o más veces con nitro, ciano o -Y-R^{4};

Y: es un enlace simple, -C(O)NH-, -C(O)N(alquilo)-,

\quad: -N(alquilo)C(O)-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-,

\quad: -NHC(O)N(alquilo)-, -NHS(O)_{2}-, -S(O)_{2}NH-,

\quad: -S(O)_{2}N(alquilo)-, -S(O)_{2}-, -S(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-,

\quad: -C(O)-, -P(O)(alquilo)-, -NH-,

\quad: -N(alquilo)-, -O- o -S-;

\quad: heteroarilo, opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo;

\quad: cicloalquilo; o

\quad: heterocicloalquilo;

R^{2}: es hidrógeno o alquilo;

R^{3}: es hidrógeno o alquilo;

X: es un enlace simple, -CH_{2}- o -C(alquilo)_{2}-;

A: es un anillo saturado de 5 hasta 7 miembros, que lleva opcionalmente uno o dos heteroátomos escogidos de manera independiente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono,

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-alquilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-heteroarilo,

n: es 0, 1 o 2;

y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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2. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

el anillo A es un anillo saturado de 5 hasta 7 miembros, que lleva opcionalmente uno o dos heteroátomos escogidos de modo independiente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, pudiendo dicho anillo A estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo.

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3. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}: es hidrógeno o alquilo,

\quad: estando dicho alquilo opcionalmente sustituido una vez con -Y-R^{4};

Y: es un enlace simple;

R^{4}: es heterociclilo;

R^{2}: es alquilo;

R^{3}: es alquilo;

X: es un enlace simple;

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno,

\quad: -(CH_{2})_{n}-heteroarilo,

\quad: -C(O)-NH-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo, o

\quad: -S(O)_{2}-fenilo, en que el fenilo está opcionalmente sustituido una o dos veces con halógeno, y

n: es 0 o 1.

\newpage

4. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo;

X: es un enlace simple;

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo,

n: es 0 o 1.

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5. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}: es hidrógeno o alquilo,

\quad: y dicho alquilo está opcionalmente sustituido una vez con -Y-R^{4};

Y: es un enlace simple;

R^{4}: es heterociclilo;

R^{2}: es alquilo;

R^{3}: es alquilo;

X: es un enlace simple; y

A: es un anillo de hidrocarburo saturado de 5 a 7 miembros.

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6. Los compuestos según la reivindicación 5, seleccionados del grupo formado por:

7,7-dimetil-5-propil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-ciclopentapirazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]indol-6-ona;

7,7-dimetil-5-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-5,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-f]-in-
dol-6-ona; y

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7. Los compuestos según la reivindicación 1, en que

R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo;

X: es un enlace simple; y

A: es un anillo saturado de 5 a 7 miembros, que contiene un heteroátomo escogido independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, siendo de carbono los demás átomos del anillo, y dicho anillo A puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo,

\quad: -CH_{2}-fenilo,

\quad: -C(O)-cicloalquilo,

\quad: -C(O)-heterociclilo,

\quad: -C(O)-(CH_{2})_{n}-tienilo,

n: es 0 o 1.

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8. Los compuestos según la reivindicación 7, seleccionados del grupo formado por:

5-etil-2-[5-(4-fluoro-benzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-3H-imi-
dazo[4,5-f]indol-6-ona;

\newpage

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9. Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, que engloba las siguientes etapas

a): reacción de un compuesto de la fórmula II,

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15

: en que X, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado arriba en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III,

16

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: en que el anillo A tiene el significado indicado arriba en la reivindicación 1 y Z es -OH, -Cl, -H, -OMe o hidroxibenzotriazol, para obtener los compuestos de la fórmula I

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17

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b): separación de los compuestos de la fórmula I; y

10. Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos según las reivindicaciones 1 a 8, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos según las reivindicaciones 1 a 8, para la inhibición del crecimiento tumoral.

12. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 8 en la elaboración de medicamentos adecuados para la inhibición del crecimiento tumoral.