JP7254094B2 - Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 - Google Patents
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Description
一態様では、本発明は、式(I)
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、-C(O)R7、-アルキル-C(O)R7、-S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1~3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3~7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1~3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、-C(O)R7、-アルキル-C(O)R7、-S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1~3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3~7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1~3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、-C(O)R7、-アルキル-C(O)R7、-S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1~3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3~7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1~3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
[式中、
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、C3~C10シクロアルキル、C6~C10アリール、5~12員のヘテロシクロアルキルまたは5~12員のヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、-C(O)R7、-アルキル-C(O)R7、-S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1~3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3~7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1~3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体を提供する。
[式中、
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、C3~C10シクロアルキル、C6~C10アリール、5~12員のヘテロシクロアルキルまたは5~12員のヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
基
ここで、各二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、-C(O)R7、-アルキル-C(O)R7、-S(O)2R7であって、ここで、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1~3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3~7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1~3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物を提供する。
[式中、
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、-C(O)R7、-アルキル-C(O)R7、-S(O)2R7であって、ここで、当該アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1~3つの基で任意に置換されているか、あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキルまたはハロであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3~7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1~3の整数である]の化合物を提供する。
[式中、
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、3~10員のヘテロシクロアルキルまたは3~10員のヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、-C(O)R7、-アルキル-C(O)R7、-S(O)2R7であって、ここで、当該アルキルは、ヒドロキシル、ハロ、3~10員のヘテロシクロアルキルおよび3~10員のヘテロアリールから選択される1~3つの基で任意に置換されているか、あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキルまたはハロであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NReRf、3~10員のシクロアルキル、3~8員のヘテロシクロアルキルまたは3~10員のヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3~7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1~3の整数であり、「n」は、0または1である]の化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体または医薬品添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、別の治療剤、例えば、1)アルドステロンシンターゼ阻害剤;2)ALK阻害剤;アポトーシス誘導剤;3)アロマターゼ阻害剤;4)CART細胞(例えば、CD19を標的とするCART細胞);5)BCR-ABL阻害剤;6)BRAF阻害剤;7)CDK阻害剤;8)CEACAM(例えば、CEACAM-1、-3および/または-5)阻害剤;9)c-KIT阻害剤;10)c-MET阻害剤;10)cRAP阻害剤;11)CTLA4阻害剤;12)チトクロームP450阻害剤(例えば、CYP17阻害剤);13)EGF阻害剤;14)ERK1/2 ATP阻害剤;15)FGF阻害剤(例えば、FGFR2またはFGFR4阻害剤);16)Flt3阻害剤(例えば、FLK2/STK1);17)P-糖タンパク質1阻害剤;18)HDAC阻害剤;19)HDM2阻害剤;20)HER3阻害剤;21)ヒスタミン放出阻害剤;22)HSP90阻害剤;23)IAP阻害剤;24)IDH阻害剤;25)IDO阻害剤;26)IGF-1R阻害剤;27)鉄キレート剤;28)ヤヌス阻害剤;29)LAG-3阻害剤;30)M-CSF阻害剤;31)MEK阻害剤;32)mTOR阻害剤;33)p53阻害剤(例えば、p53/Mdm2相互作用の阻害剤);34)PDGFRβ阻害剤;35)PKC阻害剤;36)PI3K阻害剤;37)PIM阻害剤;38)PRLR阻害剤;39)RafキナーゼC阻害剤;40)平滑化(SMO)受容体阻害剤;41)ソマトスタチンアゴニストおよび/または成長ホルモン放出阻害剤;42)形質導入モジュレーターおよび/または血管新生阻害剤;43)VEGFR-2阻害剤(例えば、FLK-1/KDR);44)チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、CSF-1Rチロシンキナーゼ);45)Wntシグナル伝達阻害剤;46)Bcl-2阻害剤;47)Mcl-1阻害剤;48)BTK阻害剤;49)CUDC-907(PI3K/HDAC二重阻害剤)などの二重活性分子;ならびに50)BETブロモドメイン阻害剤と併用して投与することができる。
特定の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載される式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体を提供する。
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、異なる規定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示される意味を有する。
以下の略語はそれぞれ、本明細書での定義を参照している。DMSO-ジメチルスルホキシド;DIPEA-N,N-ジイソプロピルエチルアミン;NaHCO3-重炭酸ナトリウム;KF-フッ化カリウム;EtOH-エタノール;MeOH-メタノール;THF-テトラヒドロフラン;SOCl2-塩化チオニル;NaH-水素化ナトリウム;IPA-イソプロピルアルコール;SiO2-シリカ;TFA-トリフルオロ酢酸;DMAP-4-ジメチルアミノピリジン;BINAP-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル;Pd(dppf)Cl2-[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II);Pd2(dba)3-トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);dppf-1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;NiI2-ヨウ化ニッケル(II)MgCl2-塩化マグネシウム;DMA-ジメチルアセトアミド;CuI-ヨウ化銅;HATU-1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート;DME-ジメトキシエタン;K3PO4-リン酸三カリウム;CDI-1,1’-カルボニルジイミダゾール;MeI-ヨウ化メチル;Na2CO3-炭酸ナトリウム;TMS-N3-トリメチルシリルアジド;H2O-水;br-ブロード;Å-オングストローム;℃-セルシウス度;conc-濃縮;CHCl3-クロロホルム;CDCl3/クロロホルム-d-重水素化クロロホルム;DMSO-d6-重水素化ジメチルスルホキシド;CH2Cl2-DCM-ジクロロメタン;DMF-N,N-ジメチルホルムアミド;Et2O-ジエチルエーテル;g-グラム;h-時間;1H-プロトン;Hz-ヘルツ;J-結合定数;LC-MS-液体クロマトグラフィー質量分析;HPLC-高速液体クロマトグラフィー;キラルHPLC-キラル高速液体クロマトグラフィー;M-モル;MHz-メガヘルツ(周波数);MS-質量分析;ミリモル-ミリモル;mL-ミリリットル;min-分;mol-モル;M+-分子イオン;m/z-質量対電荷比;N-規定度;NMR-核磁気共鳴;Et3N/TEA-トリエチルアミン;ppm-100万分の1;rt/RT-室温;s-シングレット;d-ダブレット;t-トリプレット;q-カルテット;m-マルチプレット;dd-ダブレットのダブレット;td-ダブレットのトリプレット;qd-ダブレットのカルテット;ddd-ダブレットのダブレットのダブレット;dt-トリプレットのダブレット;ddt-トリプレットのダブレットのダブレット;P-ペンテート;TLC-薄層クロマトグラフィー;THF-テトラヒドロフラン;%-パーセンテージ;μ-ミクロン;μL-マイクロリットルおよびδ-デルタ;anh.-無水;および±-ラセミ混合物。
以下の一般的なガイドラインは、ここで説明するすべての実験手順に適用される。特に明記しない限り、実験は正圧の窒素下で行われ、記載されている温度は外部温度(すなわち、油浴温度)である。ベンダーから受け取った試薬と溶媒は、それ以上乾燥または精製せずにそのまま使用される。溶液中の試薬についてここで言及されているモル濃度は、標準での事前の滴定によって確認されていないため概算である。すべての反応は、磁気撹拌棒の下で撹拌される。マイナス温度への冷却は、アセトン/ドライアイスまたはウェットアイス/塩によって行われた。硫酸マグネシウムと硫酸ナトリウムは、反応後処理後の溶媒乾燥剤として使用され、これらは互換性がある。減圧下または真空下での溶媒の除去は、ロータリーエバポレーターでの溶媒の蒸留を意味する。
中間体-1:(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オンの合成
ステップ-a:(R)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
THF1500mL中の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(100.0g、750.0ミリモル)の撹拌溶液に、KF(218.07g、3750.0ミリモル)を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、この反応混合物にTHF(500mL)(213.86g、825.0ミリモル)中の(S)-オキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネートを滴下し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:クロロホルム中5%メタノール)、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して200gの(R)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを茶色の液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに移した。1H NMR(600MHz,クロロホルム-d)δ7.17-7.08(m,3H),7.07-7.02(m,1H),3.80(d,J=14.8Hz,1H),3.70(d,J=14.9Hz,1H),3.21(dq,J=6.7,3.3,3.3,3.2Hz,1H),3.01-2.86(m,4H),2.86-2.76(m,2H),2.56(dd,J=5.1,2.7Hz,1H),2.45(dd,J=13.3,6.8Hz,1H)。
エタノール1000mL中の(R)-2-(オキシラン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(200g、1058ミリモル)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でエタン-1,2-ジアミン(190.53g、3170ミリモル)を加え、反応混合物を60℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して250.0gの(S)-1-((2-アミノエチル)アミノ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オールを得て、これをさらに精製することなく次のステップに移した。LCMS:250.1[M+H]+。
DCM2500mL中の(S)-1-((2-アミノエチル)アミノ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパン-2-オール(250.0g、1002.0ミリモル)の撹拌溶液に、DMAP(24.5g、200.5ミリモル)とCDI(243.8g、1503.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮して(83.0g、30.08%)の(R)-1-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オンを淡黄色の粘着性液体として得た。LCMS:276.3[M+H]+。
DCM2500.0mL中の(R)-1-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オン(83.0g、301.0ミリモル)の撹拌溶液に、-78℃でDIPEA(116.8g、904.0ミリモル)とトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(87.5g、331.0ミリモル)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間、さらに0℃で1時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をDCMで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中30~100%酢酸エチル)により精製して(80.0g、68.21%)の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オンをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.15-6.98(m,4H),6.27(s,1H),4.06-3.94(m,1H),3.67-3.51(m,2H),3.51-3.38(m,2H),3.26-3.02(m,4H),2.85-2.63(m,4H),2.44(dd,J=5.7,3.3Hz,2H),0.86(s,9H),0.09--0.03(m,6H);LCMS:390.3[M+H]+。
THF110.0mL中の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-1)(5.0g、12.833ミリモル)の撹拌溶液に、NaH(60%)(0.616g、15.4ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。再び反応混合物を0℃に冷却し、THF(40.0mL)中の5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリジン(3.83g、1.15.40ミリモル)を滴下し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1~2%MeOH)により精製して(4.6g、64.05%)の(R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.02(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.13-6.98(m,4H),4.32(d,J=2.1Hz,2H),4.08-4.00(m,1H),3.65-3.54(m,2H),3.45(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),3.27(q,J=8.7,7.9,7.9Hz,3H),2.79(d,J=5.7Hz,2H),3.23-3.13(m,2H),2.71(t,J=5.3,5.3Hz,2H),2.46(t,J=6.0,6.0Hz,1H)2.35-2.30(m,1H),0.84(s,9H),0.08--0.02(m,6H)。
THF400.0mL中の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-1)(30.0g、76.998ミリモル)の撹拌溶液に、NaH(60%)(4.61g、115.497ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、再び反応混合物を0℃に冷却し、THF(250.0mL)中の2-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピリジン(22.98g、92.397ミリモル)を滴下し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2~3%MeOH)により精製して(40.0g、93.0%)の(R)-1-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オンを得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(dd,J=2.1,1.3Hz,1H),7.62(q,J=1.4,1.3,1.3Hz,2H),7.13-7.06(m,3H),7.05-6.97(m,1H),4.26(s,2H),4.03(t,J=5.5,5.5Hz,1H),3.59(d,J=4.2Hz,2H),3.47-3.37(m,1H),3.32-3.12(m,5H),2.86-2.65(m,4H),2.48-2.40(m,2H),0.83(d,J=1.7Hz,9H),0.06--0.03(m,6H)。
ステップ-a:tert-ブチル(R)-6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3’,6’-ジヒドロ-[3,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレートの合成
(R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-2)(3.0g、5.36ミリモル)、DME/H2O(4:1)(100mL)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(3.3g、10.7ミリモル)、炭酸ナトリウム(1.98g、18.7ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(1.02g、1.34ミルモル)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1%MeOH)により精製して(2.8g、79.09%)のtert-ブチル(R)-6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3’,6’-ジヒドロ-[3,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレートを得た。LCMS:662.1[M+H]+。
エタノール70mL中のtert-ブチル(R)-6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3’,6’-ジヒドロ-[3,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレート(1.5g、2.26ミリモル)と10%Pd-C(0.3g)の混合物をパールシェーカー(parr shaker)容器に入れ、60psiの圧力にて室温で12時間水素化した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2%MeOH)により精製して(1.06g、70.66%)のtert-ブチル(R)-4-(6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS:664.6[M+H]+。
DCM20.0mL中のtert-ブチル(R)-4-(6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.06g、1.596ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(3.0mL)を0℃の温度で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中の10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して0.875gの(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン)-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:564.5[M+H]+。
化合物-1
(R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-2)(15.0g、26.8ミリモル)、1,4-ジオキサン(300mL)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、ピペリジン-4-イル(ピロリジン-1-イル)メタノン(5.58g、32.2ミリモル)、ナトリウムtert-ブトキシド(3.8g、40.0ミリモル)、Pd2(dba)3(2.45g、2.6ミリモル)およびBINAP(3.29g、5.3ミリモル)を加え、100℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:CHCl3中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1~2%MeOH)により精製して(9.0g、50.84%)の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:660.5[M+H]+。
THF200.0mL中の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(15.0g、22.6ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(1M THF溶液)(68.0mL、68.0ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:CHCl3中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中6%MeOH)により精製して(R)-1-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-((5-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ9.24(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),9.13(d,J=1.6Hz,1H),8.71(d,J=1.5Hz,1H),8.64(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),8.52(ddd,J=8.0,2.3,1.6Hz,1H),7.59(ddd,J=8.1,5.0,0.9Hz,1H),7.11-7.05(m,3H),7.04-6.99(m,1H),4.58(s,2H),4.08(tt,J=7.2,4.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.63-3.54(m,2H),3.48(td,J=7.8,1.4Hz,2H),3.37(dd,J=14.2,4.4Hz,1H),3.21(dd,J=14.2,7.1Hz,1H),2.90(d,J=5.5Hz,2H),2.88-2.81(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.009-1.992(m,2H).LCMS:547.2[M+H]+。
化合物-32
(R)-1-((6-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-3)(10.0g、17.869ミリモル)、DME/H2O(4:1)(250mL)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(6.63g、21.443ミリモル)、炭酸ナトリウム(4.73g、44.673ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(1.459g、1.787ミリモル)を加え、70℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3~5%MeOH)により精製して(11.0g、93.37%)のtert-ブチル(R)-5-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレートを得た。LCMS:662.6[M+H]+。
エタノール300mL中のtert-ブチル(R)-5-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-3’,6’-ジヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレート(11.0g、16.617ミリモル)と10%Pd-C(3.3g)の混合物をパールシェーカー(parr shaker)容器に入れ、60psiの圧力にて室温で12時間水素化した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3~5%MeOH)により精製して(9.5g、86.36%)のtert-ブチル(R)-4-(5-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS:664.2[M+H]+。
DCM200.0mL中のtert-ブチル(R)-4-(5-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(9.5g、14.308ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(8.15g、71.54ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中の10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して6.0gの(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2)を得た。(1H)-イル)プロピル)-3-((6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン。LCMS:564.5[M+H]+。
DCM180mL中の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(6.0g、10.614ミリモル)の撹拌溶液に、TEA(3.23g、31.923ミリモル)と無水酢酸(1.086g、10.641ミリモル)を0℃で加え、同じ温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中10%メタノール)、反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブライン溶液、および無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3~5%MeOH)により精製して(4.5g、74.3%)の(R)-1-((6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン)-3-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:606.8[M+H]+。
THF90.0mL中の(R)-1-((6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(4.5g、7.427ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(THF中1M溶液)(22.3mL、22.281ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3~5%MeOH)により精製して(3.0g、82.6%)の(R)-1-((6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピリジン)-3-イル)メチル)-3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オンを得た。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,J=1.8Hz,1H),7.66(dt,J=8.1,1.9Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.09(p,J=4.8,4.4Hz,3H),7.03(d,J=6.6Hz,1H),4.74(s,1H),4.53(d,J=13.0Hz,1H),4.38(d,J=13.3Hz,1H),4.32(d,J=1.5Hz,2H),3.88(s,1H),3.61(s,2H),3.49-3.37(m,2H),3.31-3.24(m,3H),1.12-1.06(m,1H),3.17(t,J=13.1Hz,1H),3.02(dd,J=13.9,7.1Hz,1H),2.83(ddt,J=23.3,10.8,4.5Hz,3H),2.71(s,2H),2.61(q,J=15.5,14.2Hz,1H),2.46-2.37(m,2H),2.00(dt,J=9.4,6.2Hz,1H),1.84(d,J=13.0Hz,1H),1.76(d,J=12.9Hz,1H),1.59(d,J=13.3Hz,1H),1.46(d,J=13.4Hz,1H),1.23(s,1H)。LCMS:492.4[M+H]+。
化合物-77
(R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-2)(0.4g、0.714ミリモル)、DMA(10mL)、3-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン(0.141g、0.857ミリモル)、NiI2(0.022g、0.0714ミリモル)、Mn粉末(0.078g、1.429ミリモル)、MgCl2(0.068g、0.714ミリモル)、4,41-ジ-tert-ブチル-2,21-ビピリジル(0.019g、0.0714ミリモル)、4-メチルピリジン(0.066g、0.714ミリモル)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1~2%MeOH)により精製して(0.02g、4.96%)の1-((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:565.5[M+H]+。
THF10.0mL中の1-((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(0.02g、0.0354ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(1M THF溶液)(0.07mL、0.0798ミリモル)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた残留物を分取精製法:カラム:XBRIDGE C18[(21.2mm×500mm)、5μ];移動相:(A):水中0.1%のアンモニア;(B):アセトニトリル;流量:15ml/分;時間/%B:0/25、2/30、9/45により精製して(0.010g、62.89%)の1-((R)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-((5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.41-8.38(m,1H),7.74(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),7.05-7.01(m,1H),4.43(s,2H),4.07(tt,J=7.3,4.6Hz,1H),3.98-3.86(m,2H),3.73(d,J=1.5Hz,2H),3.58-3.43(m,4H),3.38-3.32(m,3H),3.24-3.17(m,1H),2.91(q,J=5.0Hz,4H),2.87-2.81(m,2H),2.65-2.54(m,2H),2.00(d,J=2.1Hz,1H),1.87-1.70(m,3H);LCMS:451.4[M+H]+。
化合物-81
メタノール500mL中の5-ブロモピコリンアルデヒド(20.0g、107.5ミリモル)の撹拌溶液に、tert-ブチル(2-アミノエチル)カーバメート(17.22g、107.5ミリモル)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、この反応混合物にNa(OAc)3BH(68.35g、322.5ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して25.0gのtert-ブチル(2-(((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメートを得た。LCMS:330.2[M+];332.2[M+2]。
THF100mL中のtert-ブチル(2-(((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメート(6.0g、18.23ミリモル)の撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(4.1g、36.46ミリモル)を加え、60℃の温度で2時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をDCM中5%MeOHで希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテルで粉砕し、乾燥させて4.75gの1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンを黄色の固体として得た。LCMS:256.2[M+];258.2[M+2]。
THF50.0mL中の1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(2.5g、9.8ミリモル)の撹拌溶液に、NaH(0.6g、14.7ミリモル)を0℃で加え、同じ温度で30分間撹拌し、この反応混合物にエピブロモヒドリン(2.0g、14.7ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3%MeOH)により精製して(1.7g、55.73%)の1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(オキシラン-2-イルメチル)イミダゾリジン-2-オンを黄色の粘着性液体として得た。LCMS:LCMS:312.2[M+];314.2[M+2]。
1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(オキシラン-2-イルメチル)イミダゾリジン-2-オン(0.5g、1.60ミリモル)、8-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(0.29g、1.92ミリモル)、DIPEA(0.621g、4.81ミリモル)およびIPA(10mL)を封管に加え、100℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を留去し、得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2~3%MeOH)により精製して(0.1g、14.8%)の1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル))イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:463.3[M+];465.3[M+2]。
1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オン(0.1g、0.216ミリモル)、トルエン(10mL)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(0.033g、2.59ミリモル)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.031g、0.324ミリモル)、Pd2(dba)3(0.004g、0.0043ミリモル)およびBINAP(0.008g、0.013ミリモル)を加え、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:CHCl3中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、DCM中5%MeOHで溶出された分取TLCプレートにより精製して(0.02g、17.69%)の1-((5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オンを得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.18(d,J=2.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),7.18-7.08(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.85(t,J=9.0Hz,1H),4.37(s,2H),4.06(t,J=4.5Hz,1H),3.71(dt,J=15.5,5.9Hz,5H),3.53(td,J=7.9,7.5,2.9Hz,3H),3.42-3.33(m,3H),3.28-3.12(m,5H),2.92(d,J=5.9Hz,2H),2.84(t,J=5.7Hz,2H),2.63(dd,J=6.1,3.4Hz,2H),2.14(s,3H);LCMS:511.4[M+H]+。
化合物88
1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(オキシラン-2-イルメチル)イミダゾリジン-2-オン(1.0g、3.21ミリモル)、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(0.63g、4.8ミリモル)、DIPEA(2.064g、16.0ミリモル)およびIPA(10mL)を封管に加え、100℃で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を留去し、得られた残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3%MeOH)により精製して(1.4g、97.28%)の1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:445.7 7[M+2];447.7[M+2]。
1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オン(0.5g、1.122ミリモル)、DME/H2O(4:1)(22mL)を100mLの封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.282g、1.346ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.297g、2.805ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(0.091g、0.122ミリモル)を加え、65℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中1.5%MeOH)により精製して(0.3g、59.64%)の1-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-3-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:448.8[M+];450.8[M+2]。
エタノール100mL中の1-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-3-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(0.3g、0.668ミリモル)と10%Pd-C(0.1g)の混合物をパールシェーカー(parr shaker)容器に入れ、60psiの圧力にて室温で24時間水素化した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取精製法:カラム:WATERS XBRIDGE C18[(150mm×21.2mm)、5μ];移動相:(A):水中0.02%のアンモニア;(B):アセトニトリル;流量:15ml/分;グラジエントプログラム:時間/%B:0/20、3/30、10/60により精製して(0.15g、50.0%)の1-(3-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-3-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),7.13-7.07(m,2H),4.81(d,J=4.9Hz,1H),4.32(s,2H),3.94(dt,J=11.1,3.2Hz,2H),3.68(d,J=5.9Hz,1H),3.54-3.36(m,6H),3.26(dd,J=9.0,6.8Hz,2H),3.20-3.00(m,5H),2.87-2.75(m,1H),2.69-2.55(m,3H),1.73-1.62(m,4H);LCMS:451.9[M+H]+。
化合物-95
(R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-2)(1.0g、1.786ミリモル)、トルエン(30mL)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気した。この反応混合物に、ピペリジン-4-カルボニトリル(0.23g、2.14ミリモル)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.25g、2.68ミリモル)、Pd2(dba)3(0.032g、0.0357ミリモル)およびBINAP(0.066g、0.1072ミリモル)を加え、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中7%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2%MeOH)により精製して(0.6g、57.12%)の(R)-1-(6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリルを得た。LCMS:589.5[M+H]+。
1,4--オキサン(4.0mL)中の(R)-1-(6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(0.1g、0.1698ミリモル)の撹拌懸濁液に6N HClを添加し、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中15%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をNaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチルで洗浄し、水層を濃HClで酸性化し、DCM中10%MeOHで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して(0.008g、9.63%)の(R)-1-(6-((3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.15(s,1H),7.39(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.27-7.14(m,4H),7.13-7.08(m,1H),4.36(s,2H),4.18(t,J=6.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.71(dt,J=12.7,3.6Hz,2H),2.44-2.32(m,2H),3.53(td,J=7.8,2.7Hz,2H),3.28-3.18(m,4H),3.04(d,J=7.0Hz,2H),2.93(t,J=5.9Hz,2H),2.88-2.77(m,2H),1.99(d,J=12.6Hz,2H),1.86-1.71(m,2H);LCMS:494.4[M+H]+。
化合物-96
化合物-97
化合物-98
アセトン10mL中の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-4)(0.25g、0.44ミリモル)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.061g、0.443ミリモル)と臭化プロパルギル(0.052g、0.443ミリモル)を加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLCプレート(SiO2、DCM中2%MeOH)により精製して(0.2g、75.18%)の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:602.6[M+H]+。
DMF:MeOH(1:1)10mL中の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(0.12g、0.199ミリモル)の撹拌溶液に、アジ化トリメチルシリル(0.114g、0.998ミリモル)、DIPEA(0.077g、0.599ミリモル)およびCuI(0.0036、0.018ミリモル)を加え、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中の10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中10%MeOH)により精製して(0.07g、54.68%)の(R)-1-((5-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)-オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オンを得た。LCMS:645.6[M+H]+。
THF10.0mL中の(R)-1-((5-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(0.07g、0.108ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(THF中の1M溶液)(0.35mL、0.325ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取精製法:カラム:KINTEX EVO C18[(21.2mm×500mm)、5μ];移動相:(A):水中0.02%アンモニア;(B):アセトニトリル;流量:18ml/分;時間/%B:0/10、2/15、10/40により精製して(0.02g、35.08%)の(R)-1-((5-(1-((1H-1,2,3-トリアゾール)-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オンを得た。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.42(s,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.24(m,4H),7.20(d,J=6.6Hz,1H),4.54(s,2H),4.46(d,J=1.5Hz,2H),4.33(dq,J=9.6,4.9Hz,1H),3.69(d,J=12.1Hz,2H),3.56(ddd,J=29.8,8.8,7.5Hz,2H),3.39(t,J=8.4Hz,2H),3.27-3.18(m,5H),2.99(d,J=10.0Hz,1H),2.19-2.08(m,2H),1.99(s,2H),1.65(ddd,J=11.9,10.0,6.2Hz,4H),1.41(h,J=7.4Hz,3H);LCMS:531.5[M+H]+。
化合物-99
アセトニトリル10mL中の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-4)(0.4g、0.709ミリモル)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.061g、0.443ミリモル)と2-クロロアセトニトリルを加えた(0.064g、0.851ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中4%MeOH)により精製して(0.32g、70.25%)の(R)-2-(4-(6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリルを得た。LCMS:603.5[M+H]+。
THF15.0mL中の(R)-2-(4-(6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリル(0.32g、0.53ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(1M THF溶液)(1.6mL、1.592ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3-4%MeOH)により精製して(0.21g、81.78%)の(R)-2-(4-(6-((3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)アセトニトリルを得た。LCMS:489.6[M+H]+。
1,4-ジオキサン10mL中の(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-3-((5-(1-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オン(0.06g、0.122ミリモル)の撹拌溶液に、トリメチルシリルアジド(0.141g、1.227ミリモル)、ジブチルスズ酸化物(0.015g、0.0613ミリモル)を加え、100℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後[TLCでモニター、溶離液:メタノール:n-ブタノール:DCM(4:1:20)]、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取用TLCプレート[SiO2、メタノール:n-ブタノール:DCM(4:1:20)]により精製して(0.02g、31.25%)の(R)-1-((5-(1-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)イミダゾリジン-2-オンを粘着性固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J=2.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.13-6.99(m,4H),5.35-5.28(m,1H),4.79(s,1H),4.31(s,2H),4.13(s,2H),3.89(s,1H),3.65(s,2H),3.45(d,J=8.3Hz,2H),3.25(t,J=7.6,7.6Hz,5H),3.02(dd,J=14.0,7.2Hz,1H),2.86-2.71(m,4H),2.69-2.63(m,3H),2.35-2.30(m,2H),2.08-1.92(m,1H),1.88-1.69(m,3H);LCMS:532.7[M+H]+。
化合物-100
(R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(中間体-2)(0.2g、0.357ミリモル)、dmso(5mL)、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボニトリル(0.068g、0.536ミリモル)、CuI(0.07g、0.0357ミリモル)、1,10-フェナントロリン(0.013g、0.071ミリモル)およびK3PO4(0.227g、1.072ミリモル)をマイクロ波バイアルに加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、マイクロ波照射下で145℃の温度にて2時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水、ブライン溶液、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取TLCプレート(SiO2、DCM中5%MeOH)により精製して0.04gの(R)-6’-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-4-カルボニトリルを得た。LCMS:598.8[M+H]+。
THF2.0mL中の(R)-6’-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-4-カルボニトリル(0.04g、0.066ミリモル)の撹拌溶液に、TBAF(1M THF溶液)(0.2mL、0.20ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中10%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取精製法:カラム:GEMINI NX C18[(21.2mm×500mm)、5μ];移動相:(A):水中0.01%TFA;(B):アセトニトリル;流量:18ml/分;時間/%B:0/10、2/15、7/45により精製して(0.01g、40.0%)の(R)-6’-((3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-4-カルボニトリルを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.54(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.51(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),7.44(dd,J=7.1,0.8Hz,1H),7.19-7.08(m,3H),7.05-6.98(m,2H),6.42(dd,J=7.1,1.8Hz,1H),4.58(d,J=3.9Hz,2H),4.01(ddt,J=9.9,7.2,3.7,3.7Hz,1H),3.83(d,J=14.9Hz,1H),3.68-3.38(m,6H),3.19(dd,J=14.3,6.6Hz,1H),2.99-2.88(m,3H),2.75(dd,J=9.6,6.2Hz,1H),2.65-2.52(m,2H);LCMS:485.8[M+H]+。
化合物-101
化合物-102
(R)-1-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)イミダゾリジン-2-オン(3.5g、6.254ミリモル)、DME/H2O(4:1)(70mL)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-カルボニトリル(1.589g、6.879ミリモル)、炭酸ナトリウム(1.657g、15.635ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(0.51g、0.625ミリモル)を封管に加え、反応混合物をアルゴンガスで10分間脱気し、70℃の温度でで12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2~3%MeOH)により精製して(2.0g、54.77%)の(R)-5-(6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-カルボニトリルを得た。LCMS:281.3[M+H]+。
メタノール(30mL)中の(R)-5-(6-((3-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-カルボニトリル(1.6g、2.74ミリモル)の撹拌溶液に、メタノール性HCl(2M溶液)(8.3mL)を0℃で加え、60℃の温度で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して0.65gのメチル(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS:547.2[M+H]+。
THF:H2O(4:1)(10mL)中のメチル(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-カルボキシレート(0.2g、0.398ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.033g、0.796ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を減圧下で濃縮して0.25gの(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-カルボン酸を得た。LCMS:547.2[M+H]+。
DMF15mL中の(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-カルボン酸とリチウム塩(0.25g、0.505ミリモル)の撹拌溶液に、DIPEA(0.391g、3.032ミリモル)、HATU(0.288g、0.758ミリモル)およびピロリジン(0.053g、0.758ミリモル)を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応の完了後(TLCでモニター、溶離液:DCM中5%メタノール)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取精製法:カラム:WATERS XBRIDGE C18[(21.2mm×150mm)、5μ];移動相:(A):水中0.02%のアンモニア;(B):アセトニトリル;流量:15ml/分;時間/%B:0/10、3/15、10/45)により精製して0.015gの(R)-1-(3-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-((5-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)メチル)イミダゾリジン-2-オンを得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ9.21(s,2H),8.91(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.22(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.56(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.14-7.08(m,3H),7.04(dd,J=5.0,2.5Hz,1H),4.56(s,2H),4.10(tt,J=7.2,4.5Hz,1H),3.78(d,J=1.7Hz,2H),3.67(dd,J=7.4,6.0Hz,2H),3.64-3.57(m,3H),3.47-3.35(m,3H),3.27-3.16(m,2H),2.98-2.87(m,4H),2.72-2.62(m,2H),2.05-1.93(m,4H);LCMS:542.4[M+H]+。
化合物-103
化合物-104
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)は、メチル基の供与に関与する補因子であるS-アデノシルメチオニン(AdoMetまたはSAM)の存在下でヒストンまたは非ヒストンタンパク質のアルギニン残基のモノメチル化および対称性脱メチル化を触媒するタイプIIアルギニンメチルトランスフェラーゼである。PRMT5は、いくつかのヒト癌で過剰発現していることが報告されている。PRMT5を阻害し、その活性を低下させる化合物を同定するために、TR-FRETベースのアッセイを確立した。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)HTSアッセイは、ドナーとアクセプター色素間のエネルギー移動とアクセプター色素によるその後の発光とによって、2つの色素標識結合パートナーの相互作用を検出する均質な近接アッセイである。PRMT5は、S-アデノシル-L-メチオニン(SAM)の存在下で、カルボキシル末端のリシンアミノ酸にビオチンをタグとして付けたヒストンH4ペプチド[1-16]を触媒してペプチドをメチル化する。Igコンジュゲートを有するモノメチル化H4ペプチド(H4R3)に特異的な抗体は、メチル化ペプチドに結合し、ユーロピウムランタニドに間接的に結合する。SureLightアロフィコシアニン-ストレプトアビジンはペプチドのビオチンタグに結合し、ひいてはユーロピウムランタニドから移動したエネルギーを受け入れる。ユーロピウムからSureLightアロフィコシアニンへのこのエネルギー移動は、PRMT5酵素の活性/阻害を直接的尺度である。
1.シグナル値活性:ポジティブコントロールのF665/F615*10000でのシグナル/基質コントロールのF665/F615*10000でのシグナル。
Z138細胞を96ウェル丸底プレートに播種し、様々な濃度の化合物で処理した。最終的なDMSO濃度は0.05%に維持した。本発明の選択した化合物を、10μMおよび1/3の連続希釈で始まる9点用量反応形式でスクリーニングした。4日目に細胞をスピンダウンさせ、各ウェルの初期化合物濃度を維持したまま培地を交換した。7日目の終わりに細胞をスピンダウンさせ、培地を吸引した。50μLのXTT含有培地をウェルに加えた。M3分光光度計を使用して465nmでプレートを読み取った。GI50値は、GraphPad PrismソフトウェアV7を使用して、シグモイド曲線フィッティング方程式に用量反応データをフィッティングすることにより算出した。結果を表-7に示す。
Claims (19)
- 式(I)
各X1、X2およびX3は、独立してCR5またはNであり、
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Rは、水素、アルキルまたはハロであり、
R1は、
R2は、水素またはアルキルであるか、
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~3個の追加のヘテロ原子を任意に含む二環式ヘテロシクリル環を形成し、ここで、前記二環式ヘテロシクリル環は、1つまたは複数のR6で任意に置換されており、
R3は、水素またはアルキルであり、
R4は、各存在時に独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、-C(O)R7、-アルキル-C(O)R7、-S(O)2R7であって、ここで、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、ヒドロキシル、ハロ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される1~3つの基で任意に置換されているか、
あるいは同じ原子上の2つのR4は一緒になってオキソ(=O)基を形成し
R5は、各存在時に独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはアルコキシであり、
R6は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロまたはハロアルキルであり、
R7は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-NReRf、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであって、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、1つまたは複数のR6でさらに任意に置換されており、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
RcおよびRdは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはRcとRdは一緒になってオキソ(=O)基を表し、
ReおよびRfは、それぞれ独立して水素またはアルキルであるか、あるいはReとRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択される1~2個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換された3~7員の複素環を形成し、ここで、任意の置換基は、1つまたは複数のR6であり、
「m」は、1~3の整数であり、
「n」は、0または1である]の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはその立体異性体。 - 環Aが3~10員の単環式環系である、または、縮合、架橋およびスピロ環式環系から選択される6~12員の二環式環である、請求項1~3、5、7、8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、Ra、Rb、RcおよびRdがそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体と、少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体または医薬品添加剤とを含む医薬組成物。
- タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)を阻害における使用のための医薬組成物であって、請求項1~14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- PRMT5によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防における使用のための医薬組成物であって、請求項1~14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 前記PRMT5によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、骨破壊性疾患、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患、心血管障害またはヘモグロビン症であり、
(i)前記癌が、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肺、肝臓、胃、膣、卵巣、食道、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、精巣、皮膚、骨または甲状腺の癌;肉腫、髄芽腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、首と頭の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、肺腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、肝細胞癌、大細胞癌、腎細胞癌、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫;白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B-細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される造血器癌、血液悪性腫瘍であり、
(ii)前記血液障害が、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアであり、
(iii)代謝障害が糖尿病または肥満である、
請求項17に記載の使用のための医薬組成物。 - PRMT5によって媒介される疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
前記PRMT5によって媒介される疾患または障害が、癌、血液障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、骨破壊性疾患、トロンビン誘発血小板凝集、肝疾患、心血管障害またはヘモグロビン症であり、
(i)前記癌が、固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肺、肝臓、胃、膣、卵巣、食道、胃腫瘍、乳房、膀胱、結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、精巣、皮膚、骨または甲状腺の癌;肉腫、髄芽腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、首と頭の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺癌、直腸腺癌、結腸腺癌、肺腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、肝細胞癌、大細胞癌、腎細胞癌、乏突起膠腫、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫;白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B-細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される造血器癌、血液悪性腫瘍であり、
(ii)前記血液障害が、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアであり、
(iii)代謝障害が糖尿病または肥満である、使用。
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