JP2012530763A - Cyp17阻害剤としての1,3−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 - Google Patents
Cyp17阻害剤としての1,3−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012530763A JP2012530763A JP2012516752A JP2012516752A JP2012530763A JP 2012530763 A JP2012530763 A JP 2012530763A JP 2012516752 A JP2012516752 A JP 2012516752A JP 2012516752 A JP2012516752 A JP 2012516752A JP 2012530763 A JP2012530763 A JP 2012530763A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyridin
- methyl
- imidazolidin
- alkyl
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one Chemical class 0.000 title claims description 348
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 170
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- ZVIFCOOHWGNPHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-4-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(Cl)N=CC=2)CC1 ZVIFCOOHWGNPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- MABTYDJGQDAOJX-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3NN=CC3=CC=2)CC1 MABTYDJGQDAOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 101150051357 CYP17A1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LBKOHRGUJNDJCO-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C=C1 LBKOHRGUJNDJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MQBKOTVBYVNCAE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4,4-dimethyl-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CN(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 MQBKOTVBYVNCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SSCWVAMSDPREDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC3=CC=NC(Cl)=C3C=2)CC1 SSCWVAMSDPREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GGNNSFBMCVXUPG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[3-(trifluoromethyl)-2h-indazol-6-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3NN=C(C3=CC=2)C(F)(F)F)CC1 GGNNSFBMCVXUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IECOQVBOIMTOKS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-naphthalen-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 IECOQVBOIMTOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VPMDSBXKDLGEKK-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-yl-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 VPMDSBXKDLGEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- GHGZEBQWFIPOQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 GHGZEBQWFIPOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PTMRRCYRWCHIPK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 PTMRRCYRWCHIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LEFYBCRSYAXHML-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(dimethoxymethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 LEFYBCRSYAXHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IZKKGIDWKNLUKD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4-methyl-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1CN(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(=O)N1C1=CN=CC=C1C IZKKGIDWKNLUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JUARPOUGPBQVFA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-1h-indazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3NN=C(N)C3=CC=2)CC1 JUARPOUGPBQVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YJKLLJFVYCAPKY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopropyl-2h-indazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3NN=C(C3=CC=2)C2CC2)CC1 YJKLLJFVYCAPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TZXFLSJQEVAYJS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-2h-indazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2C(C)=NNC2=CC=1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C TZXFLSJQEVAYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HXXGJLCTRJXISH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(5-methylthiophen-3-yl)imidazol-2-one Chemical compound S1C(C)=CC(N2C(N(C=3C(=CC=NC=3)C)C=C2)=O)=C1 HXXGJLCTRJXISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SHMNSOZXGJVYAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(N=CC=2)C(F)(F)F)CC1 SHMNSOZXGJVYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KGHCNXUVMVGXGO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)F)CC1 KGHCNXUVMVGXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FJVWLBSZAIUEEO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C(F)=CC=2)C#N)CC1 FJVWLBSZAIUEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FAJLLVSYQLLMSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(1-hydroxyethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC(O)C1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 FAJLLVSYQLLMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPCCOLGRQDTVPS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CSC3=CC=2)C=C1 DPCCOLGRQDTVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSXYCWMTEFDCJY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorothieno[3,2-c]pyridin-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C3=C(Cl)N=CC=C3SC=2)CC1 ZSXYCWMTEFDCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QRPMKVOSQKQWHH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(4-methylthieno[3,2-c]pyridin-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC3=CC=NC(C)=C3C=2)CC1 QRPMKVOSQKQWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPZYFYMGXLMJIT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(5-methylthiophen-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound S1C(C)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 KPZYFYMGXLMJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFWDXYNJLCSMGW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RFWDXYNJLCSMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- GZDRZDYLAZDMNI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(4-ethylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CCC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 GZDRZDYLAZDMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUEXWBATPUMKKC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(4-methoxypyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 VUEXWBATPUMKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBBPGYPMPYVHGF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(5-chloro-4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=C(Cl)C=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 GBBPGYPMPYVHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJKGLIHTRDRMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(difluoromethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC(F)C1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 KJKGLIHTRDRMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKSLGMYNJOSMDB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 OKSLGMYNJOSMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQDCNVLLXWMGJD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-methyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=NC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 PQDCNVLLXWMGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSVBQBJKGCAMPS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)CC1 DSVBQBJKGCAMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBOORIMELYGUBH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CSC3=CC=2)CC1 GBOORIMELYGUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOIKGKJCMCGGMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C=2C=C3C=CSC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 QOIKGKJCMCGGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFZKKZHWFGSWMX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=NN(C)C3=CC=2)CC1 IFZKKZHWFGSWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEDAUGPDIHAEHS-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=NNC3=CC=2)CC1 MEDAUGPDIHAEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNOHQYZPSAGZIK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 BNOHQYZPSAGZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEAKNSAEJJMOFX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3OCCOC3=CC=2)CC1 WEAKNSAEJJMOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGNMCQJBWINJBW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1 JGNMCQJBWINJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAGPHVFAEPSIMT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3CCCC3=CC=2)CC1 JAGPHVFAEPSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOBJYZSGNJYOIH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=NC(OC)=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 AOBJYZSGNJYOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCXRWRGMTAGRDC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyridin-4-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 PCXRWRGMTAGRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZIIROAAZWTZPQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 CZIIROAAZWTZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOWSHNVJBJSUFW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-1h-indazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C(N)=NNC3=CC=2)CC1 GOWSHNVJBJSUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCDVZLMWWFVJDC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CC1 HCDVZLMWWFVJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQUYNCHMXBUDQG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C2=CC3=NC=C(Cl)N3C=C2)CC1 GQUYNCHMXBUDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTWAZISELGQBHC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 ZTWAZISELGQBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVXWPFRBHJOZMW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 RVXWPFRBHJOZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XOECIXDWPJLUFV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-1,2-benzoxazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=NOC2=CC=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C XOECIXDWPJLUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSPFQCQAZULVBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-1-benzofuran-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=COC2=CC=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C XSPFQCQAZULVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIBMBTMHXWKETK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 SIBMBTMHXWKETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCBOTUHXVJRIDF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(F)C(Cl)=CC=2)CC1 DCBOTUHXVJRIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JIEBKLNLPJUTTA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)CC1 JIEBKLNLPJUTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQYCBNXZMHEALT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(1,2-thiazol-4-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C2=CSN=C2)CC1 QQYCBNXZMHEALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GESDEHAECKFTCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 GESDEHAECKFTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUKXNBDKPXOTCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-phenylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)CC1 TUKXNBDKPXOTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UAKGVFTWFGKKTA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-quinolin-7-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=CC=CC3=CC=2)CC1 UAKGVFTWFGKKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JZDPGYYNJHNJMX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-thieno[3,2-c]pyridin-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC3=CC=NC=C3C=2)CC1 JZDPGYYNJHNJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYGBZVNZWXECRU-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chlorothiophen-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC(Cl)=CC=2)CC1 YYGBZVNZWXECRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGDPVFMKZRXLRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)(F)F)CC1 PGDPVFMKZRXLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBXUQBQZTBEXAP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(difluoromethyl)thiophen-3-yl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(SC=2)C(F)F)CC1 ZBXUQBQZTBEXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- LBBSFWPZSANPKV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(Cl)C(C#N)=CC=2)CC1 LBBSFWPZSANPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHGNERDGXZEUBB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4,4-dimethyl-1-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(C)(C)C1 SHGNERDGXZEUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAFBAAWQMHARSA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C=CC=2)C#N)CC1 PAFBAAWQMHARSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- QZFLXEYQSSOUKY-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-methylpyridin-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(N2C(N(CC2)C=2N=CC=C(C)C=2)=O)=C1 QZFLXEYQSSOUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYIWLLRVTGDCMM-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(6-chloropyridin-2-yl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C(N(CCC2)C=2N=C(Cl)C=CC=2)=O)=N1 YYIWLLRVTGDCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLQQLINXJPIDFI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-[6-(2-piperidin-1-ylethoxy)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C=NC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)CC1 KLQQLINXJPIDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHJNCRDRCJNDHW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C(F)=CC=2)C(F)F)C=C1 AHJNCRDRCJNDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- UGVUZYHUHPXLRY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-3-phenylimidazolidin-1-yl)-3h-benzimidazole-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C#N)CCN1C1=CC=CC=C1 UGVUZYHUHPXLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- NKLOLMQJDLMZRE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound ClC1=CC=C2N=CNC2=C1 NKLOLMQJDLMZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 2
- LADCXVZNJGIFEL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CCN1C1=CN=CC=C1CN1CCOCC1 LADCXVZNJGIFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RPQVYBRVVKFDJX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CCN1C1=CN=CC=C1CN1CCCC1 RPQVYBRVVKFDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IKRCABNTGWHQFX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-[(cyclopropylamino)methyl]pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CCN1C1=CN=CC=C1CNC1CC1 IKRCABNTGWHQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DPNKARXUFIIVDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-[[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]methyl]pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(NCC=2C(=CN=CC=2)N2C(N(CC2)C=2C=C3SC=NC3=CC=2)=O)=N1 DPNKARXUFIIVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CINFOQPKFKSAGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4,5-dimethyl-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(C)C(C)N1C1=CN=CC=C1C CINFOQPKFKSAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NUDAPMWIKRCEJW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4-methyl-1-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(C)CN1C1=CN=CC=C1C NUDAPMWIKRCEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QTXMTCIVXLYYGC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C2N=CSC2=CC(N2C(N(CC2)C=2C=C3N=CNC3=NC=2)=O)=C1 QTXMTCIVXLYYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQTUNDPBGKHWCU-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C2N=CSC2=CC(N2C(N(CC2)C=2C=C3C=CNC3=NC=2)=O)=C1 GQTUNDPBGKHWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZKMGVVIGDHZOOX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(3-methylimidazol-4-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 ZKMGVVIGDHZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTLOJRTZAGTVJG-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)-4-(trifluoromethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1C(F)(F)F CTLOJRTZAGTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEMVZLUXIQORNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)benzimidazol-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C2=CC=CC=C21 FEMVZLUXIQORNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJTBZWVYMFORRM-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(6-fluoro-4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC(F)=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 FJTBZWVYMFORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKMWNBZEGYSPDD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CCN1C1=CN=CC=C1OCCN1CCOCC1 QKMWNBZEGYSPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBTFCPWXFQDHCV-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 NBTFCPWXFQDHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJKPHOXBXNGLMP-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy]pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CN1CCCC1COC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 IJKPHOXBXNGLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKGGXHWSHJPHMU-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-imidazo[1,2-a]pyrazin-5-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=C2N=CSC2=CC(N2C(N(CC2)C=2N3C=CN=C3C=NC=2)=O)=C1 SKGGXHWSHJPHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHWRMQWMMJIGDC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-pyridin-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CCN1C1=CC=CC=N1 VHWRMQWMMJIGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIRQPFUKELDEPO-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-pyridin-3-yl-4-(trifluoromethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1CN(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 KIRQPFUKELDEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHUMCYYKWPLBAD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4,4-dimethyl-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(C)(C)CN(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C1=O WHUMCYYKWPLBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YILNCCDDNCWXBX-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4-ethyl-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazol-2-one Chemical compound CCC1=CN(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(=O)N1C1=CN=CC=C1C YILNCCDDNCWXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMJIKMJJLREPSR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4-ethyl-3-pyridin-3-ylimidazol-2-one Chemical compound CCC1=CN(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 QMJIKMJJLREPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBODJZSDMJUSJM-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-benzotriazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=NNC3=CC=2)CC1 PBODJZSDMJUSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGFBSQFLCVYNHF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(5-methylthiophen-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound S1C(C)=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 KGFBSQFLCVYNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQRRFSPJKPPNJW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-6-yl)-1-pyridin-3-yl-4-(trifluoromethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(C(F)(F)F)CN1C1=CC=CN=C1 IQRRFSPJKPPNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJVACBOIQLBALV-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-2h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)NN=C21 PJVACBOIQLBALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJQBFBVWMPTTNR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 KJQBFBVWMPTTNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 abstract description 14
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 abstract description 14
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 636
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 310
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 226
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 195
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 184
- 239000000047 product Substances 0.000 description 176
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 165
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 157
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 152
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 150
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 146
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 136
- HDBCTDNLDAMDMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)NCC1 HDBCTDNLDAMDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 105
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 92
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 92
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 55
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 46
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 39
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 25
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- MOXQDTRQWCBEDW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=C(N=CS2)C2=C1 MOXQDTRQWCBEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- GLBVHFJJWWZJHD-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=CN=C1 GLBVHFJJWWZJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- LSVSEOAYZBNKSB-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LSVSEOAYZBNKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MNQWCUSURHKAFL-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(4-chloropyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 MNQWCUSURHKAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUSUJFZWTWVGKW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(F)C(C#N)=CC=2)CC1 OUSUJFZWTWVGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 6
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 6
- NGAZLZMOFNRHJR-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-1-methylindol-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C)C=2)CC1 NGAZLZMOFNRHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PDEIOZIVPZNHTN-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-yl-3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(N2C(N(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=O)=C1 PDEIOZIVPZNHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SKCZHWFPCONQQL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzaldehyde Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(F)C(C=O)=CC=2)CC1 SKCZHWFPCONQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2N=CSC2=C1 FAYAYUOZWYJNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQBQWKUYLDYPTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzoxazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=NOC3=CC=2)CC1 GQBQWKUYLDYPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYGWQNWTGXPGLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound OCC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 VYGWQNWTGXPGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMPKNMFXWAMUCG-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=CNC3=NC=2)CC1 AMPKNMFXWAMUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MIJIZJMABDAXST-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 MIJIZJMABDAXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKZMPSSJZDOLEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-methylquinolin-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C(C)=CC(Cl)=NC3=CC=2)CC1 BKZMPSSJZDOLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CROYYKZCEYARHH-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-benzotriazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=NNC3=CC=2)CC1 CROYYKZCEYARHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMFDWGDCHCZPIC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-1,2-benzoxazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2C(C)=NOC2=CC=1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C KMFDWGDCHCZPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDZTUHYCYHHHQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)-3-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C(F)(F)F)=O)=C1 YDZTUHYCYHHHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BITVQGQQNABWAO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-naphthalen-2-yl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1 BITVQGQQNABWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAJDGEFZYMPFJK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-thieno[3,2-c]pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C3=CN=CC=C3SC=2)CC1 LAJDGEFZYMPFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYIACGUIGLUKHN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoropyridin-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=NC(F)=CC=2)CC1 TYIACGUIGLUKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGYDISKBIVRYOH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound ClCC(C)(C)N=C=O PGYDISKBIVRYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASYINCCPEJRZLL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]indole-4-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C3=C(C#N)C=CC=C3N(C)C=2)CC1 ASYINCCPEJRZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYYBWMKJCUYWFU-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-yl-3-pyridin-3-yl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C1CCN(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 ZYYBWMKJCUYWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HWBMBCXNCGQDJS-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-yl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O=C1NCCCN1C1=CC=CN=C1 HWBMBCXNCGQDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IDDJAHXOKSVCFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-1,2-dihydroindazol-3-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C(=O)NNC3=CC=2)CC1 IDDJAHXOKSVCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWZZMRWDOPBSNU-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-1,2-dihydroindazol-3-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C(C(NN3)=O)=CC=2)CC1 UWZZMRWDOPBSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 4
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 4
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 4
- BLKMPELUOVTGNV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 BLKMPELUOVTGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- SOAYXRXPIYDUFV-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(2,2-dimethoxyethyl)urea Chemical compound COC(OC)CNC(=O)NC1=CC=C2N=CSC2=C1 SOAYXRXPIYDUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYPRMMAEQJYOPC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(2-chloroethyl)urea Chemical compound ClCCNC(=O)NC1=CC=C2N=CSC2=C1 GYPRMMAEQJYOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFJQMNIZVXYKSD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NCCCl)=C1 YFJQMNIZVXYKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYRSVEZMTFUMBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)urea Chemical compound CC1=CC=NC=C1NC(=O)NCCCl YYRSVEZMTFUMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMPINTUZIXWLFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-naphthalen-2-ylurea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)NCCCl)=CC=C21 BMPINTUZIXWLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHKZUTAGOUFZGD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound ClCCNC(=O)NC1=CC=CN=C1 GHKZUTAGOUFZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTVARKQDWVXWDK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-acetyl-4-fluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)C)=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 DTVARKQDWVXWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSKHEVNSMQFOLW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound ClCCCNC(=O)NC1=CC=CN=C1 VSKHEVNSMQFOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGTOGOCRLGQJNM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(NCC2)=O)=C1 PGTOGOCRLGQJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPMUJAVEZAZKMB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(methoxyiminomethyl)phenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C=NOC)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 GPMUJAVEZAZKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URLAZVMYVWYOOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(hydroxyiminomethyl)phenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C=NO)C(F)=CC=2)CC1 URLAZVMYVWYOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJZSUCFGHXQWDM-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl 4-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylamino]benzoate Chemical compound OC1=CC=C(O)C(CNC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 YJZSUCFGHXQWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGDWPHZYMLRGOC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopyridin-4-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=NC=C1Br VGDWPHZYMLRGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAOVUWAWOTVISB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzaldehyde Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(C=O)C(F)=CC=2)CC1 KAOVUWAWOTVISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTBHUHPXVVGSNY-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-6-yl)-1h-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1C1=CC=C(N=CS2)C2=C1 CTBHUHPXVVGSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMUGCJOURHYBFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 WMUGCJOURHYBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFSJNHMOWYMQJQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-indole-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=C2C(Br)=CNC2=C1 FFSJNHMOWYMQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVXRZKUPUETP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(dimethoxymethyl)pyridine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC=C1Br YXFVXRZKUPUETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- IBKMZYWDWWIWEL-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=NC=C1N IBKMZYWDWWIWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 5j49q6b70f Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 3
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 3
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 3
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- NWUCJCJMZFLGAF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzoate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 NWUCJCJMZFLGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLWFDUMFGUWLIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzoate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 BLWFDUMFGUWLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- YKVGKDCHZSPGJK-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 YKVGKDCHZSPGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVWNGOVAJMONFD-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 MVWNGOVAJMONFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXLGBJPOQCGOSM-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)CC1 GXLGBJPOQCGOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQQIGOJINAFGNK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=CSC3=CC=2)CC1 GQQIGOJINAFGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAUQTQYMZJFHKG-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-5-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C=2C=C3N=CSC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 QAUQTQYMZJFHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSBPCESPCRBEDK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(1-chloro-2-methylpropan-2-yl)urea Chemical compound ClCC(C)(C)NC(=O)NC1=CC=C2N=CSC2=C1 GSBPCESPCRBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUAPMUGGPOEIDD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(6-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 SUAPMUGGPOEIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILLYIWQMZKBOI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 AILLYIWQMZKBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOUEDMDEIWWBD-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C1=CC=C(N=CS2)C2=C1 IVOUEDMDEIWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHXUENJXVZJOLK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 YHXUENJXVZJOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQTYBUUVAZPISX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)CC1 CQTYBUUVAZPISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOMPRMUTJWNJGU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-5-yl)-3-pyridin-3-yl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound C1CCN(C=2C=C3C=CSC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 KOMPRMUTJWNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXGVWCMKKJFIJN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-chloro-2-methylpropan-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)urea Chemical compound CC1=CC=NC=C1NC(=O)NC(C)(C)CCl DXGVWCMKKJFIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLEQHKNJEKXQOO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-ethylindol-5-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2N(CC)C=CC2=CC=1N(C1=O)CCN1C1=CC=CN=C1 BLEQHKNJEKXQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKTBUAMDWLATLR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxyimino-2,3-dihydroinden-5-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2C(=NO)CCC2=CC=1N(C1=O)CCN1C1=CC=CN=C1 VKTBUAMDWLATLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCPXAMZGOHDNBC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylbenzimidazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=CN(C)C3=CC=2)CC1 WCPXAMZGOHDNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVQOQXQPBWPAP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)CC1 AHVQOQXQPBWPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYAJFCYSQWLUJV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)CC1 FYAJFCYSQWLUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRHBACYSLZWPDN-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)CC1 PRHBACYSLZWPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAXZLSPDFVKVCX-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 OAXZLSPDFVKVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPUZTWSFCQVBBV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC1 NPUZTWSFCQVBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBNMEPVSKDIOKY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(N)N=CC=2)CC1 GBNMEPVSKDIOKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWLLNUQWVEZOY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-methylquinolin-6-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=CC(Cl)=NC2=CC=C1N(C1=O)CCN1C1=CC=CN=C1 WFWLLNUQWVEZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFISSVSBCSXJT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=NC(Cl)=NC=2)CC1 NNFISSVSBCSXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWNVIVAZXAHJFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C VWNVIVAZXAHJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDDZDWFXEIUJGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(C)=NC2=CC=1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C HDDZDWFXEIUJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPDXQMORPJYEFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CN2C=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C HPDXQMORPJYEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTKWZFZWLLMHMY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylindazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C2=CC3=CN(C)N=C3C=C2)CC1 LTKWZFZWLLMHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCUSTPJFYZIYLZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-1-methylindazol-6-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N(C)N=C(N)C3=CC=2)CC1 JCUSTPJFYZIYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSAUEPXGUASKDP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-fluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)CC1 OSAUEPXGUASKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPMDRICDSUOEQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)urea Chemical compound CC1=CC=NC=C1NC(=O)NCCCCl KPMDRICDSUOEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSWKWSCUZFAQPF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 CSWKWSCUZFAQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRYVZUMYVQXCOO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=NNC2=CC=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C SRYVZUMYVQXCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJYFTSQTTQZYAD-UHFFFAOYSA-N 1-(3h-benzimidazol-5-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=CNC3=CC=2)CC1 FJYFTSQTTQZYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRSVKXSWTDWIIX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-acetyl-3-fluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)C)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 JRSVKXSWTDWIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRXMTANXAWWHKO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopyridin-3-yl)-3-(1,3-benzothiazol-6-yl)imidazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CC1 GRXMTANXAWWHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASKFCSCYGAFWAB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ASKFCSCYGAFWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVHBANEALMSMO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methylphenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)C)CC1 DGVHBANEALMSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWKKDTYDCIVBGT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 JWKKDTYDCIVBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINSHVGQARQIAC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 NINSHVGQARQIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORXYVZCETZSPD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YORXYVZCETZSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIFZVDJTXNRDLV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 YIFZVDJTXNRDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGOBWSWWFITDDC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxythieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=2C(OC)=NC=CC=2SC=1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C AGOBWSWWFITDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMHUDXZWHAUFMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxythieno[3,2-c]pyridin-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=2C(OC)=NC=CC=2SC=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C HMHUDXZWHAUFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKJOMYQSLGEGMY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)NCCC1 QKJOMYQSLGEGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRFUYGTXUWJCSS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC=CN=2)CC1 QRFUYGTXUWJCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRKUVSRFOJIOCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=NN(C(C)C)C=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 DRKUVSRFOJIOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUPDZKNLFJJPRF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C2=CNN=C2)CC1 CUPDZKNLFJJPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOZCBEDYEBXAQI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(2-methylquinolin-6-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C XOZCBEDYEBXAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJMRHDMVLPJAKV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(2-pyrrolidin-1-ylpyridin-4-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(N=CC=2)N2CCCC2)CC1 BJMRHDMVLPJAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVUVETIBKJQSCX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(3-methylthiophen-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CSC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1C KVUVETIBKJQSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHCCPRGGHAVWLO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(4-phenylphenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 NHCCPRGGHAVWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZASMVZUZLJZES-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)benzimidazol-5-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=CN(COCC[Si](C)(C)C)C3=CC=2)CC1 CZASMVZUZLJZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IENGHWPBXCGWGW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)benzotriazol-5-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=NN(COCC[Si](C)(C)C)C3=CC=2)CC1 IENGHWPBXCGWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOIOOEJSGWIGRU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=NN(COCC[Si](C)(C)C)C3=NC=2)CC1 HOIOOEJSGWIGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGXZZYRSYNKGBC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 HGXZZYRSYNKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFJKEYDKJDFXTC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-naphthalen-1-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 KFJKEYDKJDFXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJSSVANWRAVUNO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-quinolin-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 IJSSVANWRAVUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDIPZADECWOSDW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-quinolin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CC1 BDIPZADECWOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEFVVCHUAQFFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-quinolin-6-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)CC1 NEFVVCHUAQFFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTYXHLANWJTNKP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-quinoxalin-6-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N=CC=NC3=CC=2)CC1 FTYXHLANWJTNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBFLRCBUTCLQSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-thiophen-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC=CC=2)CC1 PBFLRCBUTCLQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEDJWHSJPXQEPY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-thiophen-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C2=CSC=C2)CC1 DEDJWHSJPXQEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNRQIHIOKXQSPG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1F XNRQIHIOKXQSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URJYIMAZMXJKSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-fluorophenyl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)F)CC1 URJYIMAZMXJKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXDIIGRCPPCXGF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-3-yl)-3-naphthalen-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound ClC1=CN=CC(N2C(N(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=O)=C1 PXDIIGRCPPCXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTZDWVMYYZDGPG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C ZTZDWVMYYZDGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDBHAALQSYAKF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1N(C1=O)CCN1C1=CC=CN=C1 IEDBHAALQSYAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYADDAVAVMHSGK-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoropyridin-3-yl)-3-naphthalen-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound FC1=CN=CC(N2C(N(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=O)=C1 BYADDAVAVMHSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZJSAXKHNJTZTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxypyridin-3-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CN=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 VZJSAXKHNJTZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPOYBZXMAUFUCM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxypyridin-3-yl)-3-naphthalen-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound COC1=CN=CC(N2C(N(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=O)=C1 WPOYBZXMAUFUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMCGSVUGYRXRA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C GHMCGSVUGYRXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDOFZNDLRARQO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1N(C1=O)CCN1C1=CC=CN=C1 WVDOFZNDLRARQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAKSEUXFDSOCJN-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]indol-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C(C)(C)C(=O)N(CO)C3=CC=2)CC1 NAKSEUXFDSOCJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJWJDMRAWKYGFO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(n-hydroxy-c-methylcarbonimidoyl)phenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C(=NO)C)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 HJWJDMRAWKYGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLNLXHUHVCYQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HQLNLXHUHVCYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISMPTGSJYBLUGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(cyclopropanecarbonyl)-3-fluorophenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(F)C(C(=O)C3CC3)=CC=2)CC1 ISMPTGSJYBLUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatopropane Chemical compound ClCCCN=C=O RQAVSDINDRNIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBVKFDLLQIMUJQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methyl-6-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=CC(=O)N(CC)C2=CC=C1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C KBVKFDLLQIMUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTTXAJBHASNJR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-(2-oxo-3-pyridin-3-ylimidazolidin-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)CCC2=CC=1N(C1=O)CCN1C1=CC=CN=C1 YFTTXAJBHASNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNCGWNUFCYLQIB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)CCC2=CC=1N(C1=O)CCN1C1=CN=CC=C1C BNCGWNUFCYLQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKKJFFSZHPJOBR-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2N3C=CC=CC3=NC=2)CC1 UKKJFFSZHPJOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXBYUHDJVRRKCS-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C2=CN3C=CN=C3C=C2)CC1 ZXBYUHDJVRRKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTJPHDOCFUXICS-UHFFFAOYSA-N 1-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C2=CC3=NC=CN3C=C2)CC1 DTJPHDOCFUXICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBHBQHZIZUTEQP-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-yl-3-quinolin-6-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1CN(C=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CN=C1 MBHBQHZIZUTEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004046 2-(N-anilino)pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNIJUHNPDVJNLY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C(C)(C)C(=O)N(COCC[Si](C)(C)C)C3=CC=2)CC1 MNIJUHNPDVJNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 2
- LPGMCPWPUNVBRV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C=2C=C3SC=NC3=CC=2)CCN1C1=CN=CC=C1C#N LPGMCPWPUNVBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNADBCHYVEJRK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methylindole-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(Br)C2=C1C#N HRNADBCHYVEJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPNNLECPNPMTMV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1Br OPNNLECPNPMTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXIKIVFBAQCMRY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-chlorothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C(Br)=CS2 FXIKIVFBAQCMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDMGKGPQYUOJL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methyl-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound CC1=C(Br)C=NC=C1C(F)(F)F YEDMGKGPQYUOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDHNDVPKRVQPN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CC(Br)=C1 HEDHNDVPKRVQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGWQVSSYRQZYBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-1-methylindole Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C=C(Br)C2=C1 WGWQVSSYRQZYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOBDKWLIAQKADB-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-4-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=CC=C1C=O NOBDKWLIAQKADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVYBSHOPTAGJLM-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-1-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)NC(C)(C)C1 IVYBSHOPTAGJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXZUCLBXKNHBBC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1 IXZUCLBXKNHBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFJIMLOFUSIQBN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C(C)=CC(=O)NC3=CC=2)CC1 BFJIMLOFUSIQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTOMBUYLSDEPEL-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=NC(O)=CC=2)CC1 MTOMBUYLSDEPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVLLBRYWAUIDSJ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-benzothiophene Chemical compound IC1=CC=C2SC=CC2=C1 XVLLBRYWAUIDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQUTZPBCQMIHOI-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 PQUTZPBCQMIHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NICZKYFUJVAZLV-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1,3-benzothiazole Chemical group IC1=CC=C2N=CSC2=C1 NICZKYFUJVAZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPMOOTSABMDDMH-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3NC(=O)CCC3=CC=2)CC1 QPMOOTSABMDDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNPGOKUGXFCJOU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC=C1)N2CCN(C2)C3=CC(=C(C=C3)C(=O)C)F Chemical compound CC1=C(C=NC=C1)N2CCN(C2)C3=CC(=C(C=C3)C(=O)C)F UNPGOKUGXFCJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 2
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical class N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHSHUXFKFGBPJE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 NHSHUXFKFGBPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFRRJJDSEALKDF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-naphthalen-2-yl-2-oxoimidazolidin-1-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(N2C(N(CC2)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=O)=C1 AFRRJJDSEALKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UOLBXBXXFMCHQF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 UOLBXBXXFMCHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSHAFKCBCJRALK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N1C(=O)N(C=2C(=CC=NC=2)C)CC1 ZSHAFKCBCJRALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 2
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- VUKLKTNZJBIGPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]indole-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3C=CN(C3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VUKLKTNZJBIGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical group O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical group O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUKAUDZEXSHFDY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)-3-pyridin-3-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCC2=CC=1N(C1=O)CCN1C1=CC=CN=C1 HUKAUDZEXSHFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVWTMPHSNWFEA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopyridin-4-yl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=NC=C1Br UBVWTMPHSNWFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTWDPGCPRLWNR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(1-tritylpyrazol-4-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C2=CN(N=C2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GOTWDPGCPRLWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSXIIMKICOYDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpyridin-3-yl)-3-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC=3CNCCC=3C=2)CC1 NQSXIIMKICOYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SBZUUHGKZFVMJI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-3-yl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2C(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 SBZUUHGKZFVMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYMIBQCDHDTAIA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-6-yl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(N3C(N(CC3)C=3C(=CC=NC=3)C)=O)=CC=C2C=C1 BYMIBQCDHDTAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZGMSMXMKXZOE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)phenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(F)C(C(O)C(F)(F)F)=CC=2)CC1 GWZGMSMXMKXZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUZWMMUCYOQHB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroacetyl)phenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(F)C(C(=O)C(F)(F)F)=CC=2)CC1 LEUZWMMUCYOQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- NNDKHGPMBVNDFH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[cyclopropyl(hydroxy)methyl]-3-fluorophenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C(F)C(C(O)C3CC3)=CC=2)CC1 NNDKHGPMBVNDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPIDFPBIHMYTR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(n-hydroxy-c-methylcarbonimidoyl)phenyl]-3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C(=NO)C)=CC(N2C(N(CC2)C=2C(=CC=NC=2)C)=O)=C1 FVPIDFPBIHMYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUPYTANKWDPRDP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2SC=CC2=C1 ZUPYTANKWDPRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- HAYAZOLCFXUCGS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(4-iodophenyl)benzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(I)C=C1 HAYAZOLCFXUCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGPGBWICPNRSN-UHFFFAOYSA-N 1-iodoimidazole Chemical compound IN1C=CN=C1 SPGPGBWICPNRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-SFIIULIVSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2N[11CH]=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-SFIIULIVSA-N 0.000 description 1
- CEUFGDDOMXCXFW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1C=CN2 CEUFGDDOMXCXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- WTHXFGJMLXRRRJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[2-fluoro-4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)imidazolidin-1-yl]phenyl]ethanol Chemical compound CC1=C(C=NC=C1)N2CCN(C2)C3=CC(=C(C=C3)C(C(F)(F)F)O)F WTHXFGJMLXRRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWQRVBJVFBWGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2N2)C2=CC=1CC1=CNC=N1 SHWQRVBJVFBWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFWDWJBSNASHK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromobenzimidazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=NC2=C1 WDFWDWJBSNASHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOJHRNWNTBDHJI-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromobenzotriazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=NC2=C1 KOJHRNWNTBDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDBGBQSQKWGACK-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromoindazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=CC2=C1 SDBGBQSQKWGACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPSRLAKHKGLFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C=NC=C1)N1C(N(CC1)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1)=O LVPSRLAKHKGLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- BLRCPPIAOOGKDP-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-3-hydroxybutanedinitrile Chemical group N#CC(O)C(C#N)=CC1=CC=CC=C1 BLRCPPIAOOGKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFFUYGSLQXVHMB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1Br YFFUYGSLQXVHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGCPWZFCLBFCG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC2=C1C=C(Br)S2 QPGCPWZFCLBFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMZSCCFROKLQLD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxythieno[3,2-c]pyridine Chemical compound COC1=NC=CC2=C1C=C(Br)S2 LMZSCCFROKLQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOCVAKZWADJPV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)thiophene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)S1 YEOCVAKZWADJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADAEJSZAKGTSD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(Br)SC2=C1 ZADAEJSZAKGTSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACDLOOGOFKSUPO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=C(Br)S1 ACDLOOGOFKSUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- HLFNGYARDINCQT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(I)=CC=C1C#N HLFNGYARDINCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJKIPRQNFDUULB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC(I)=CC=N1 KJKIPRQNFDUULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEIMKNQOIFKSW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(Cl)=NC2=C1 PFEIMKNQOIFKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQWIINXTMHBRDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2C(Br)=C1 VQWIINXTMHBRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWDQSRTOOMPMO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CSC2=C1 SRWDQSRTOOMPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAYZMFSSIBFGNW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(Br)C2=C1 SAYZMFSSIBFGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMMLUVZVBBEFO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(difluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)C1=CC=NC=C1Br KCMMLUVZVBBEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADXKWUCCGPQNR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1Br QADXKWUCCGPQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZMHNBXROHGCM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1Br BJZMHNBXROHGCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMASMRYRBHKNOO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxythieno[3,2-c]pyridine Chemical compound COC1=NC=CC2=C1C(Br)=CS2 NMASMRYRBHKNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYTMTLPTFUWUSO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=C(Br)C2=C1 DYTMTLPTFUWUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDFVQFBZBAVFSN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=C(Cl)C=NC=C1Br LDFVQFBZBAVFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELDOPUBSLPBCQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloropyridine Chemical compound ClC1=CN=CC(Br)=C1 BELDOPUBSLPBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNNBQRRIHKFLI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC(Br)=C1 HNNNBQRRIHKFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWUIWQMJFAWJW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methoxypyridine Chemical compound COC1=CN=CC(Br)=C1 FZWUIWQMJFAWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPDIXJCBBUZNPO-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine-4-carbonitrile Chemical group BrC1=CN=CC=C1C#N VPDIXJCBBUZNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- MQZNDDUMJVSIMH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound ClCC(C)(C)C(Cl)=O MQZNDDUMJVSIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXBHXFTAWZFAU-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1I SMXBHXFTAWZFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCHWOLGQSHZIM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)CC1 KZCHWOLGQSHZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGKUQWKQVTDSK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-thiazole Chemical compound BrC=1C=NSC=1 XAGKUQWKQVTDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYWDGVTLKNTBS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1Cl AGYWDGVTLKNTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLIJYGWAXPEOK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F AJLIJYGWAXPEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVMQEIGENUPIE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1F SEVMQEIGENUPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKYOKPNAXNAFU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1F VXKYOKPNAXNAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPENTLJGGGSVAJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-tritylpyrazole Chemical compound C1=C(Br)C=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CPENTLJGGGSVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPSAHMIQBUZQQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(difluoromethyl)thiophene Chemical compound FC(F)C1=CC(Br)=CS1 FPSAHMIQBUZQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1F DWNXGZBXFDNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C=O UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CFXNVDUEBJYAAZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-propan-2-ylpyrazole Chemical compound CC(C)N1C=C(I)C=N1 CFXNVDUEBJYAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004606 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004608 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC=2CCCCC12)* 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LNBZVSDFWQIXHC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-ethylindole Chemical compound BrC1=CC=C2N(CC)C=CC2=C1 LNBZVSDFWQIXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJMDIYGNFGEEO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylbenzimidazole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 KMJMDIYGNFGEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCHMXPTUMFFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindazole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)N=CC2=C1 RMCHMXPTUMFFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZRHWHHXVXSGMT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 SZRHWHHXVXSGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWFSJAYXTXMLM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OCCC2=C1 UDWFSJAYXTXMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMEFRXDFDVRHMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound BrC1=CC=C2CCCC2=C1 UMEFRXDFDVRHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSONICAHAPRCMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 KSONICAHAPRCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C=O MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C#N GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCCSPFGJDVVJB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1,3-benzoxazole Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 ZBCCSPFGJDVVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZOHVHNTZTZMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylindazole Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NN(C)C=C21 QFZOHVHNTZTZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=N1 OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLKZKYSZPVHLDK-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1,3-benzothiazole Chemical compound IC1=CC=C2SC=NC2=C1 GLKZKYSZPVHLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- YHGSDEFWAXHCDW-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophen-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CS1 YHGSDEFWAXHCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIORRJLLXUYLTE-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(Br)=CC=C2C=C1 RIORRJLLXUYLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVJMZBEDQKNCB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-ethyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical group BrC1=CC=C2N(CC)C(=O)CCC2=C1 VAVJMZBEDQKNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCSNSHLPJAYIM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-ethyl-4-methylquinolin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=CC(=O)N(CC)C2=C1 YBCSNSHLPJAYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDAQPXGOAYKAV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-4-methylquinoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=CC(Cl)=NC2=C1 NPDAQPXGOAYKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYFLUFQGFNMRB-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC(Br)=CC=C21 NOYFLUFQGFNMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBSZCUHOLWQQU-UHFFFAOYSA-N 7-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(Br)=CC=C21 XYBSZCUHOLWQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000005758 Adenosylmethionine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010070753 Adenosylmethionine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 229940097396 Aminopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIYMJGDUPQIIOJ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC=C1)N2CCN(C2=O)C3=CC4=C(C=C3)N(CC4(C)C)CO Chemical compound CC1=C(C=NC=C1)N2CCN(C2=O)C3=CC4=C(C=C3)N(CC4(C)C)CO RIYMJGDUPQIIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010082772 GFB 111 Proteins 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 229940122588 Heparanase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000624643 Homo sapiens M-phase inducer phosphatase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000580039 Homo sapiens Ras-specific guanine nucleotide-releasing factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102100023330 M-phase inducer phosphatase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121856 Somatostatin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N Tanomastat Chemical compound C([C@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)SC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-CKFSHRNPSA-N [(3s,8r,9r,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-17-pyridin-3-yl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-CKFSHRNPSA-N 0.000 description 1
- 102100024148 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108010023337 axl receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004532 benzofuran-3-yl group Chemical group O1C=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940085363 evista Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- DLILIUSWDLJMCE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F DLILIUSWDLJMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXOPSTSVRPCTOS-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1F DXOPSTSVRPCTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJZXPWBILCHAW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 AAJZXPWBILCHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- XXHOHJTVFUJJMT-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 XXHOHJTVFUJJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWPDFUCAJUWMG-UHFFFAOYSA-N n-(3-iodopyridin-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC=C1I VNWPDFUCAJUWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMGMKPLBDZJLP-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Br)=CC=N1 LFMGMKPLBDZJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFCOXATGBYERZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 MJFCOXATGBYERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N okadaic acid Chemical compound C([C@H](O1)[C@H](C)/C=C/[C@H]2CC[C@@]3(CC[C@H]4O[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]4O3)=C)[C@@H](O)C[C@H](C)[C@@H]3[C@@H](CC[C@@]4(OCCCC4)O3)C)O2)C(C)=C[C@]21O[C@H](C[C@@](C)(O)C(O)=O)CC[C@H]2O QNDVLZJODHBUFM-WFXQOWMNSA-N 0.000 description 1
- VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N okadaic acid Natural products CC(CC(O)C1OC2CCC3(CCC(O3)C=CC(C)C4CC(=CC5(OC(CC(C)(O)C(=O)O)CCC5O)O4)C)OC2C(O)C1C)C6OC7(CCCCO7)CCC6C VEFJHAYOIAAXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- NEEFMPSSNFRRNC-HQUONIRXSA-N pasireotide aspartate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 NEEFMPSSNFRRNC-HQUONIRXSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000020775 positive regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 1
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- IHOBBYHEOBWAPZ-UHFFFAOYSA-L steroid c Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2CC(OS([O-])(=O)=O)C(OS([O-])(=O)=O)CC2(C)C(CCC23C)C1C3CC(O1)C2C2(C)OC1OC2CC(C(C)C)=C(C)C IHOBBYHEOBWAPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- WOYOOJPPGJFXIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2SC=3CN(CCC=3C=2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 WOYOOJPPGJFXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIKRUZACUCNBF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC(Br)=C2 HKIKRUZACUCNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSFHCEVCPJYOCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-3,4-dihydroquinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC2=C1 FSFHCEVCPJYOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBANVCOFHHNJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-[3-(4-methylpyridin-3-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2-oxo-3,4-dihydroquinoline-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC=NC=C1N1C(=O)N(C=2C=C3N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC3=CC=2)CC1 FPBANVCOFHHNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KNLKRAUJQBLECR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=N1 KNLKRAUJQBLECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、環状ウレア誘導体および17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼの制御が仲介する種々の疾患状態の処置のためのその使用に関する。
世界中で癌と診断された人の数は著しく増加しており、異常な速さで増え続けている。癌はある正常組織由来の異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織への侵襲、または局所的リンパ節および遠隔部位への悪性細胞のリンパ性または血液担持性拡散(すなわち、転移)により特徴付けられる。
ここに記載する化合物は、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼの阻害剤であることが示されている。
nは1、2、または3であり;
R53は
(i) 場合によりハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または5〜6員ヘテロ環から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいフェニル、
(ii) 場合により(C1−C4)アルキルまたはハロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいビフェニル、
(iii) 別のフェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環と縮合したフェニル(該縮合フェニルは、場合により各々独立してハロ、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、または=N−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)、
(iv) 場合によりハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または5〜6員ヘテロ環から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリール、または
(v) 他の5〜6員ヘテロアリール、フェニル、5〜6員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環に縮合した5〜6員ヘテロアリール(該縮合ヘテロアリールは場合により各々独立してハロ、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、または=N−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)
であり;
pは0、1、2、または3であり;
qは0、1または2であり;
Aは、1個以上の窒素原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、場合により、ハロ、−OH、−CN、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、−(CH2)rO(C1−C4)アルキル、−(CH2)rCH(O(C1−C4)アルキル)2、−NH(C1−C4)アルキル、−(CH2)sNH(C1−C4)アルキル、−(CH2)rN((C1−C4)アルキル)2、−(CH2)rNH(C3−C6)シクロアルキル)、−NH2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または−C(O)−O(C1−C4)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(C1−C4)アルキル、該−(CH2)rO(C1−C4)アルキル、および該−(CH2)sNH(C1−C4)アルキルは、場合により、各々O、SまたはNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環またはヘテロアリールで置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、場合により1〜3個の(C1−C4)アルキル基で置換されていてよく;
rは0、1または2であり;
sは1または2である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する;
ただし、(i)Aが非置換ピリジンであり、R53がフェニルであるとき、R53は非置換ではないか、またはハロゲン、CH3、NH2、−NHC(O)CH3、またはCF3で一置換されておらず;(ii)AおよびR53は両方とも非置換ピリジン−2−イルではなく;そして(iii)該化合物は1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]イミダゾリジン−2−オン、1−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−3−フェニルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1,3−ビス(6−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1,3−ビス(4−メチルピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン、1−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−フェニルイミダゾリジン−2−オン、または2−(2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリルではない。
nは1、2、または3であり;
R53は
(i) 場合によりハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、
−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または5〜6員ヘテロ環から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいフェニル、
(ii) 場合により(C1−C4)アルキルまたはハロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいビフェニル、
(iii) 別のフェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環と縮合したフェニル(該縮合フェニルは、場合により各々独立してハロ、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、または=N−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)、
(iv) 場合によりハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または5〜6員ヘテロ環から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリール、または
(v) 他の5〜6員ヘテロアリール、フェニル、5〜6員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環に縮合した5〜6員ヘテロアリール(該縮合ヘテロアリールは場合により各々独立してハロ、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、または=N−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)
であり;
pは0、1、2、または3であり;
qは0、1または2であり;
R50、R51およびR52は独立してH、ハロ、−OH、−CN、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、−(CH2)r−O(C1−C4)アルキル、−(CH2)r −CH(O(C1−C4)アルキル)2、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または−C(O)−O(C1−C4)アルキルであり;
rは0、1または2である;
ただし、R50、R51、およびR52がHであり、R53がフェニルであるとき、R53は非置換であるか、またはハロゲンまたはCF3で置換されていない。〕
の化合物;またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様において、式(Ib)の化合物は上の定義を有して提供される。
さらに他の態様において、nが1である式(Ib)の化合物が提供される。
(i) 場合によりフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、または−C(O)NHCH3から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてよいフェニル;
(ii) 場合によりフルオロで置換されていてよいビフェニル;
(iii) ナフタレン−2−イル、ナフタレン−1−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、インダン−5−イル、1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル、キノキサリン−6−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル、ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、インドリン−5−イル、または1H−ベンゾトリアゾール−5−イルから選択される縮合フェニル(ここで、該縮合フェニルは、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、オキソ、−NH2、=N−OHまたはシクロプロピルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい);
(iv) チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、またはイソチアゾール−4−イルから選択される5〜6員ヘテロアリール、ここで、該5〜6員ヘテロアリールは、場合により、から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよくフルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−NH2、−NHC(O)CH3、−C(O)NHCH3、またはピロリジン−1−イル;または
(v) ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル、または1H−インドール−3−イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは、場合によりフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、またはメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)である;またはその薬学的に許容される塩である。
(i) 場合によりフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてよいフェニル;
(ii) ビフェニル;
(iii) ナフタレン−2−イル、キノリン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−キノリン−6−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、1,2−ジヒドロ−3−オキソ−インダゾール−6−イル、インダン−5−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、またはベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルから選択される縮合フェニル(ここで、該縮合フェニルは、場合によりクロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、またはアミノから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてよい);
(iv) イソチアゾール−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、またはピリジン−4−イルから選択される5〜6員ヘテロアリール(ここで、該イソチアゾール−4−イル、該チオフェン−2−イル、該チオフェン−3−イル、および該ピリジン−4−イルは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはメトキシで置換されていてよい);または
(v) チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル、またはベンゾ[b]チオフェン−2−イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはアミノから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてよい)である;またはその薬学的に許容される塩である。
(i)上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む第一組成物;および
(ii)少なくとも1種のさらなる薬剤および薬学的に許容される担体または添加物を含む第二組成物;
を投与する過程を含み、該少なくとも1種のさらなる薬剤は抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物である。第一および第二組成物は同時に投与しても、任意の順番で逐次投与してもよい。
ここで使用する用語“アルキル”は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。例えば、用語“(C1−C6)アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含む、一価の、直鎖、または分枝鎖脂肪族基を意味する(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ基、アシル基(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、およびアルキルチオ基のアルキル部分(すなわち、アルキル原子団)は上に記載したのと同様の定義を有する。
本発明は、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼの阻害により調節される疾患、状態および/または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
工程1および2の中間体は、Kak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655の記載に準じる方法を使用して、市販されているか、文献に記載された既知方法を使用して合成される所望の出発物質を使用して合成し得る。例えば、種々の2−クロロアルキルイソシアネート類を、C K Johnson in J Org Chem (1967), 32(5), 1508-10に記載の方法を使用して製造できる。ある場合、反応時間を上のJ Med Chem引用文献に記載された収率と比較して、収率%を上げるために伸ばした。
上記の通りに得た工程2の生成物を、所望の生成物に、適当なアルキルまたはアリールハライド類、好ましくはクロロ/ブロモアルキルまたはアリール誘導体と、例えば、ブッフバルト・ハートウィッグC−Nカップリング条件またはNaH/DMFなどを使用して反応させることにより変換し得る。好ましい条件は‘ブッフバルト・ハートウィッグ”反応として既知のものであり、例えば、(a)触媒、例えばヨウ化銅、(b)塩基、例えばリン酸カリウムまたは炭酸セシウム;および(c)リガンド、例えばtrans−1,2−ジアミノシクロヘキサン存在下、適当な溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)存在下、おおよそ室温から溶媒の還流温度の範囲の温度である。pが0であるとき、式(Ia−1)の化合物も形成され得る。保護基を使用するとき、保護基を本発明の化合物を製造するために使用する特定の保護基に適する条件を使用して除去する。より詳細な記載については、下記実施例部分中実施例1および14を参照のこと。
工程1において、ある種の芳香族またはヘテロ芳香族アミン類(特に、6−ベンゾチアゾリルアミン、5−ベンゾ[b]チオフェニルアミン、2−ジフルオロメチル−1−フルオロ−フェン−4−イルアミン、2−メチル−チオフェン−4−イルアミンなど)を、イソシアネート中間体を介して、例えばトリホスゲン、トリエチルアミン(TEA)および適当な溶媒(例えば、THF)のような反応材を使用する2,2−ジメトキシ−エチルアミンとのカップリングに、付して、対応する一置換3−(2,2−ジメトキシ−エチル)−ウレア中間体を得ることができる。
工程2において、一置換−1H−イミダゾール−2(3H)−オン中間体を、当分野で既知の方法、例えばT. Hafner, et al., in Synthesis (2007) 9, 1403-1411により記載の方法に準じて製造できる。
上記の通りに得た工程2の生成物を、所望の生成物に、所望のアリールハライド類、好ましくはヨードまたはブロモアリール誘導体と、例えば上記スキーム1で記載したブッフバルト・ハートウィッグC−Nカップリング条件で反応させることにより変換し得る。あるいは、生成物を、一置換−1H−イミダゾール−2(3H)−オン中間体の、通常の加熱を用いる銅触媒N−アリール化を経て製造し得る(例えば、R53−X、(CuOTf)2−C6H6、Cu:リガンド:ジベンジリデンアセトン(dba)=1:5:1、ジオキサン中、約150℃)。Hafner, et al., Synthesis (2007) 9, 1403-1411参照。より詳細な記載については、下記実施例部分中実施例142参照。
1−ナフタレン−2−イル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(1A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.9 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.5 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (q, 2H)
LCMS純度: 99.75%, m/z = 200.2(M+1)
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.75 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.45 (m,2H)
LCMS純度: m/z = 164.2(M+1)
ヨウ化銅(10.0mg、0.113mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(10.0mg、0.091mmol)および炭酸カリウム(169mg、1.22mmol)を予めアルゴン(10分間)でパージした1,4−ジオキサン(5mL)の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、1−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−1b:100mg、0.61mmol)および2−ブロモナフタレン(126mg、0.61mmol)を添加した。反応混合物を110℃で15時間加熱還流した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのクロロホルム溶液)。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、ベッドをクロロホルムで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(メッシュサイズ60−120のシリカゲルを使用、20%酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として使用)で精製して、48mg(28%収率)の1−ナフタレン−2−イル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.55-7.4 (m, 3H), 4.2-4.0 (m,4H)
LCMS純度: 98.57%; m/z = 290.0(M+1)
HPLC: 96.05%
1−(1−エチル−1H−インドール−5−イル)−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(2A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.85-8.8 (br s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1-8.05 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.35 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.5 (q, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H), 1.4 (t, 3H)
LCMS純度: 96.97%, m/z = 307.0 (M+1)
HPLC: 98.74%
1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(3A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.0-8.1 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.15(dd, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H), 3.85 (s, 3H)
LCMS純度: 96.72%, m/z = 320.0 (M+1)
HPLC: 97.84%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(4A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.1-8.0 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 7.45-7.4 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 93.45%, m/z = 297.3 (M+1)
HPLC: 95.65%
1−エチル−6−(2−オキソ−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(5A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.85 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.1-8.0 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.0 (s, 4H), 3.9 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.55-2.5 (m, 2H), 1.1 (t, 3H)
LCMS純度: 99.16%, m/z = 337.3 (M+1)
HPLC: 95.77%
1−(5−フルオロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(6A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.95-7.7 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.45-7.4 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.15-4.0 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.04%, m/z = 327.9 (M+1)
HPLC: 95.05%
1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(7A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 8.1-8.0 (m, 3H), 7.8-7.75 (m, 2H), 7.45-7.4 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 97.11%, m/z = 296.3 (M+1)
HPLC: 97.46%
1−ピリジン−3−イル−3−キノリン−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(8A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.8 (dd, 1H), 8.4-8.25 (m, 3H), 8.15-8.0 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.55-7.4 (m, 2H),4.2-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 98.99%, m/z = 291.1 (M+1)
HPLC: 98.55%
1−ベンゾチアゾール−5−イル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(9A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.4 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.2-8.05 (m, 2H), 8.0-7.9 (dd, 1H), 7.45-7.4 (m,1H), 4.2-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 98.09%, m/z = 296.9 (M+1)
HPLC: 95.27%
1−ナフタレン−2−イル−3−ピリジン−3−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(10A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ; 8.65(brS, 1H), 8.5(d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.4 (t, 1H), 3.65(t, 2H), 3.2 (q, 2H), 1.9(m,2H)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.59(d, 1H), 8.3(dd, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.75(brS, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.35(m, 2H),1.9 (m, 2H)
実施例1と同様の反応条件を使用して、1−ピリジン−3−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(I−10b:118mg、0.724mmol)を2−ブロモ−ナフタレン(150mg、0.724mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(13.79mg、0.0724mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(24.865mg、0.2172mmol)および炭酸カリウム(200mg、1.448mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのクロロホルム溶液)での精製により、75mgの生成物(35.71%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.65 (d, 1H), 8.35-8.3 (m, 1H), 7.95-7.75 (m, 5H), 7.6-7.4 (m, 4H), 3.95-3.8 (m, 4H), 2.3-2.2(m, 2H)
LCMS純度: 98.98%, m/z = 304.0 (M+1)
HPLC: 99.14%
1−(2−クロロ−4−メチル−キノリン−6−イル)−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(11A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.85 (d, 1H), 8.4-8.3 (m, 2H), 8.15-7.95 (m, 3H), 7.5-7.4 (m, 2H), 4.3-4.0 (m, 4H), 2.6 (s, 3H)
LCMS純度: 89.47%, m/z = 339.0 (M+1)
HPLC: 97.08%
1−(1−ヒドロキシイミノ−インダン−5−イル)−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(12A)の製造:
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(141mg、2.044mmol)および酢酸ナトリウム(167.6mg、2.044mmol)の5mLの水溶液を1−(3−オキソ−インダン−5−イル)−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(200mg、0.6814mmol)のエタノール(7mL)溶液に添加した。反応混合物を90℃に加熱し、6時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を反応混合物から留去した。形成した沈殿を回収し、クロロホルムで洗浄し、減圧下乾燥させて、200mgの生成物(90%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.5 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.35-8.25 (br s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7-7.4 (m, 4H), 4.0 (s, 4H), 3.05-3.0 (m, 2H), 2.85-2.7 (m, 2H)
LCMS純度: 98.13%, m/z = 309.2 (M+1)
HPLC: 83.39%
1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3−ピリジン−3−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(13A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7-8.5 (br s, 1H), 8.4-8.3 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H),3.9 (q, 4H), 2.35-2.25 (m, 2H)
LCMS純度: 99.84%, m/z = 309.9 (M+1)
HPLC: 94.28%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(14A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.2 (s, 3H)
LCMS: m/z = 214.1 (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.4 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.85 (br s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 178.3 (M+1)
ヨウ化銅(21.5mg、0.113mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.041mL、0.339mmol)および炭酸カリウム(313mg、2.26mmol)を、予めアルゴンでパージした(10分間)1,4−ジオキサン(15mL)に添加した。反応混合物をアルゴンでさらに10分間パージし、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:200mg、1.13mmol)および2−ブロモナフタレン(234mg、1.13mmol)を添加した。得られた混合物を110℃で15時間加熱還流した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのクロロホルム溶液)。反応混合物をセライトを通して濾過し、ベッドをクロロホルムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(メッシュサイズ60−120のシリカゲルを使用、溶離剤として1%MeOHのクロロホルム溶液)で精製して、250mg(73%収率)の1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾリジン−2−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.0-7.85 (m, 4H), 7.55-7.4 (m, 3H), 4.4-4.25 (m, 2H), 3.95-4.1 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.31%, m/z = 304.1 (M+1)
HPLC: 97.55%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(15A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.0 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 98.84%, m/z = 274.0 (M+1)
HPLC: 97.43%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(16A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1-8.06 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.92 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.79%, m/z = 310.9 (M+1)
HPLC: 96.64%
1−エチル−6−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(17A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.56-8.5 (br s, 1H), 8.42-8.38 (br s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.1-3.85 (m, 6H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.1 (t, 3H)
LCMS純度: 96.43%, m/z = 351.0 (M+1)
HPLC: 96.26%
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(18A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7-8.3 (m, 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.4-7.3 (br s, 1H), 7.2 (t, 2H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.85%, m/z = 272.0 (M+1)
HPLC: 96.49%
1−ビフェニル−4−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(19A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.8-7.6 (m, 6H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 85.37%, m/z = 330.1 (M+1)
HPLC: 96.0%
1−エチル−4−メチル−6−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1H−キノリン−2−オン(20A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0-7.85 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.25 (q,2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)
LCMS純度: 99.36%, m/z = 362.9 (M+1)
HPLC: 97.77%
1−(2−クロロ−4−メチル−キノリン−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(21A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.45-8.3 (m, 2H), 8.0-7.9 (m, 2H), 7.5-7.45 (br s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.22%, m/z = 352.9 (M+1)
HPLC: 98.78%
4−メチル−6−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1H−キノリン−2−オン(22A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.5 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.85-7.8 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 6.5-6.4 (br s, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.45%, m/z = 334.9 (M+1)
HPLC: 93.73%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−キノリン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(23A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.5-7.45 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.22%, m/z = 305.1 (M+1)
HPLC: 96.07%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−キノリン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(24A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.5 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.7-7.58 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.05-3.9 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.34%, m/z = 305.2 (M+1)
HPLC: 95.64%
1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(25A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.62-8.58 (br s, 1H), 8.44-8.4 (br s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.4 (d, 1H),7.28 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.18-4.1 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
LCMS純度: 95.49%, m/z = 334.1 (M+1)
HPLC: 93.56%
1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(26A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.2 (t,1H), 6.75 (s, 1H), 4.25-4.1 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.09%, m/z = 310.1 (M+1)
HPLC: 92.27%
1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(27A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (d, 1H),4.2-4.1 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 91.88%, m/z = 309.9 (M+1)
HPLC: 97.97%
1−(1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(28A)の製造:
TFA(0.096g、0.00084mol)を1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−イミダゾリジン−2−オン(0.24g、0.00056mol)のDCM(10mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を濃縮し、濃縮物を分取HPLCで精製して、42mgの生成物(19.47%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.06-8.0 (br s, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.45-7.4(m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 98.89%
1−(3−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(29A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 4.19-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
LCMS純度: 96.84%, m/z = 307.9 (M+1)
HPLC: 96.37%
1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(30A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 3H), 8.2 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 97.96%, m/z = 273.1 (M+1)
HPLC: 95.26%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−チオフェン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(31A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.96%, m/z = 260.0 (M+1)
HPLC: 97.4%
1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(32A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 4.2-3.9 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 96.22%, m/z = 285.0 (M+1)
HPLC: 99.27%
1−(5−フルオロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(33A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.62-7.55 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 2.25 (d, 6H)
LCMS純度: 97.84%, m/z = 342.0 (M+1)
HPLC: 97.83%
1−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(34A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.0 (s, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 97.13%, m/z = 290.0 (M+1)
HPLC: 96.83%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾリジン−2−オン(35A)の製造:
ジオキサンヒドロクロライド(10mL)を撹拌している1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾリジン−2−オン(250mg、0.51484mmol)のジオキサン溶液に、窒素雰囲気下、0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間、TLCモニタリングしながら撹拌した(10%MeOHのDCM溶液)。溶媒を反応混合物から留去し、エーテルで洗浄した。沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、80mgの生成物(55%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (s, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 2.5 (s, 3H)
LCMS純度: 98.04%, m/z = 244.1 (M+1)
HPLC: 94.48%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−チアゾール−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(36A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.14%, m/z = 261.0 (M+1)
HPLC: 97.87%
1−(4−メトキシ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(37A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.39-7.3 (d, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 95.51%, m/z = 284.1 (M+1)
HPLC: 96.79%
1−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(38A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 3H), 4.05-3.9 (m, 2H), 3.9-3.8 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 98.81%, m/z = 287.9 (M+1)
HPLC: 96.55%
4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル(39A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.8 (s, 4H), 7.3 (d, 1H), 4.2-4.15 (m, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 100.00%, m/z = 278.9 (M+1)
HPLC: 98.45%
1−ベンゾオキサゾール−2−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(40A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7-8.6 (br s, 1H), 8.5-8.45 (br s, 1H), 7.75-7.6 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.4-7.25 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.56%, m/z = 295.1 (M+1)
HPLC: 95.79%
1−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(41A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.05 (s, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 93.37%, m/z = 293.8 (M+1)
HPLC: 99.32%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−チオフェン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(42A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.5 (dd, 1H), 4.1-3.96 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 96.18%, m/z = 260.0 (M+1)
HPLC: 98.53%
1−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(43A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 3.85 (s, 4H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 96.74%, m/z = 270.9 (M+1)
HPLC: 98.42%
N−メチル−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアミド(44A)の製造:
LiOH(46.4mg、3.782mmol)を撹拌している4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(230mg、0.7387mmol)の(3:2:1)THF(10mL、水(6mL)およびMeOH(3mL)中の溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのDCM溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、氷水を添加し、pHが約2になるまで1N HClで中和した。沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、210mgの4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−安息香酸(95%収率)を得た。
EDCI(176.4mg、0.9205mmol)、HOBt(5.8mg、0.2525mmol)、DIPEA(0.3mL、2.3006mmol)およびメチルアミンヒドロクロライド(62mg、0.9205mmol)を撹拌している4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−安息香酸(228mg、0.7668mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液に0℃で窒素雰囲気下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOHのDCM溶液)で精製して、155mgの生成物(65.4%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.65-8.55 (br s, 1H), 8.45-8.4 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d,1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.85 (m, 2H), 2.8 (d, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 87.61%, m/z = 311.1 (M+1)
HPLC: 98.28%
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(45A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.5-7.35 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 98.17%, m/z = 290.0 (M+1)
HPLC: 98.83%
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(46A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.6-7.55 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.91%, m/z = 306.0 (M+1)
HPLC: 98.62%
1−ベンゾチアゾール−2−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(47A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.3-7.25 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.81%, m/z = 310.9 (M+1)
HPLC: 97.25%
1−(1H−インドール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(48A)の製造:
2N HCl(6mL)を5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(120mg、0.0306mmol)のMeOH(3mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。得られた混合物をNaHCO3で中和し、濾過し、乾燥させて、粗生成物を得た。分取HPLCで精製して、17mgの生成物(19.1%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45-8.4 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.00%, m/z = 293.0 (M+1)
HPLC: 92.87%
1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(49A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.3-4.2 (m, 4H), 4.0-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.67%, m/z = 311.9 (M+1)
HPLC: 98.00%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(50A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9-7.5 (m, 4H), 7.4 (d, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.63%, m/z = 321.8 (M+1)
HPLC: 99.1%
1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(51A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.0-3.85 (m, 4H), 3.2 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 90.40%, m/z = 296.1 (M+1)
HPLC: 98.45%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−キノリン−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(52A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
LCMS純度: 99.55%, m/z = 305.2 (M+1)
HPLC: 95.53%
1−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(53A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 7H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.59%, m/z = 301.9 (M+1)
HPLC: 98.6%
1−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(54A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.25-7.2 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 96.94%, m/z = 306.1 (M+1)
HPLC: 96.4%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−m−トリル−イミダゾリジン−2−オン(55A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 93.74%, m/z = 268.1 (M+1)
HPLC: 96.86%
1−(3−メトキシ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(56A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.15-4.0 (m, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 95.82%, m/z = 283.9 (M+1)
HPLC: 97.25%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン、ヒドロクロライド(57A)の製造:
6N HCl(5mL)を撹拌している2−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(70mg、0.16887mmol)のメタノール(2mL)溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのDCM溶液)。溶媒を反応混合物から減圧下留去し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿をエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、36mgの生成物(61%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.55 (s, 2H), 8.8 (s, 1H), 8.7-8.5 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.0 (s, 4H), 3.4 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 90.09%, m/z = 315.1 (M+1)
HPLC: 84.27%
1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(58A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5-8.4 (m, 2H), 8.3 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 90.8%, m/z = 289.1 (M+1)
HPLC: 97.14%
1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(59A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.0(t, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 95.40%, m/z = 286.0 (M+1)
HPLC: 94.03%
1−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(60A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.5 (br s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 4.1-3.85 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)
LCMS純度: 98.67%, m/z = 305.8 (M+1)
HPLC: 92.0%
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(61A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 1H), 3.9 (s, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.49%, m/z = 290.2 (M+1)
HPLC: 95.04%
1−ベンゾチアゾール−5−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(62A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.4 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.15-8.1 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H),7.39 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 93.36%, m/z = 311 (M+1)
HPLC: 95.21%
6−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(63A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.0 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 6.9-6.75 (d, 1H), 4.0-3.85 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.45-2.4 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 96.55%, m/z = 322.9 (M+1)
HPLC: 97.13%
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(64A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 2H), 7.7-7.69 (m, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H), 7.06-6.9 (m, 2H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.35 (s,3H)
LCMS純度: 95.12%, m/z = 333.6 (M+1)
HPLC: 92.82%
7−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(65A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.1-8.02 (br s, 1H), 7.15-7.0 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.1-2.0(m, 2H), 1.8-1.7 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 5H), 1.25 (s, 11H)
ジオキサンヒドロクロライド(3mL)を7−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.145g、0.00034mol)に0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(40%酢酸エチルのヘキサン溶液)。分取HPLC、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、48mgの生成物(35.47%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3-7.22 (m, 1H), 7.19-7.0 (m, 2H), 4.0-3.84 (m, 4H), 2.82 (t, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)
LCMS純度: 99.47%, m/z = 322.8 (M+1)
N−{3−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−フェニル}−アセトアミド(66A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H), 4.02-3.82 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
LCMS純度: 99.02%, m/z = 310.9 (M+1)
HPLC: 99.6%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(67A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.39-7.25 (dd, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.0-3.82 (m, 4H), 2.29 (s, 3H),2.12 (s, 3H)
LCMS純度: 98.05%, m/z = 274.0 (M+1)
HPLC: 98.08%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−キノリン−6−イル)−イミダゾリジン−2−オン(68A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05-8.0 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
LCMS純度: 99.63%, m/z = 318.9 (M+1)
HPLC: 98.15%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン(69A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.3 (m, 2H), 7.65-7.6 (m, 2H), 7.42-7.3 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 4.1-3.85 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LCMS純度: 95.32%, m/z = 254.1 (M+1)
HPLC: 95.86%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン(70A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.18-8.12 (br s, 1H), 7.8-7.77(d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)
LCMS純度: 95.74%, m/z = 322.1 (M+1)
HPLC: 97.15%
1−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(71A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55-8.25 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.3 (m, 1H), 4.45 (quin, 1H), 4.0-3.8 (m,4H), 2.25 (s, 3H), 1.4 (d, 6H)
LCMS純度: 99.86%, m/z = 286.1 (M+1)
HPLC: 96.85%
1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(72A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.25-7.2 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.09-3.9 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 96.29%, m/z = 285.1 (M+1)
HPLC: 98.13%
1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(73A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.7 (br s, 1H), 8.6-8.5 (br s, 1H), 8.45-8.35 (br s, 1H), 8.1-7.9 (br s, 1H), 7.85-7.7 (m, 1H), 7.65-7.5 (br s, 2H), 7.4-7.3 (d, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.45%, m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 98.56%
1−(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(74A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.1-7.0 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 4.1-3.85 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.3%, m/z = 301.8 (M+1)
HPLC: 96.74%
N−{5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド(75A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 3H), 8.22 (d, 1H), 8.1-8.0 (br s, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 97.86%, m/z = 311.9 (M+1)
HPLC: 90.08%
1−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(76A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.88-6.8 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.8 (s, 2H), 4.0-3.8 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
LCMS純度: 99.73%, m/z = 270.0 (M+1)
HPLC: 95.60%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−キノキサリン−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(77A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.9 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.55 (dd, 2H), 8.48-8.39 (brS, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 91.95%, m/z = 306.1 (M+1)
HPLC: 96.82%
1−(5−ジフルオロメチル−チオフェン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(78A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.9 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.9-7.6(m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.5-7.0 (m, 1H),, 4.1 (s, 4H), 2.68- (s, 3H)
LCMS純度: 95.24%, m/z = 309.8 (M+1)
HPLC: 96.51%
1−ナフタレン−2−イル−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(79A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 6.5 (t, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (q, 2H)
LCMS純度: 91.47%, m/z = 249.1(M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.15 (dd, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.05 (br s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.45(t, 2H)
LCMS純度: 100%, m/z = 213.1 (M+1)
ヨウ化銅(12.6mg、0.066mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(22.79mg、0.199mmol)および炭酸カリウム(183.5mg、1.32mmol)を、予めアルゴン(10分間)で脱気した1,4−ジオキサン(5mL)および3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(150mg、0.66mmol)に添加した。反応をアルゴンでさらに10分間パージし、1−ナフタレン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−79b:140mg、0.66mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で15時間加熱還流した。反応をTLCでモニターした(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をセライトを通して濾過し、ベッドをクロロホルムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(メッシュサイズ60−120のシリカゲルを使用、30%EtOAcのヘキサン溶液を溶離剤として使用)で精製して、120mg(52%収率)の1−ナフタレン−2−イル−3−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.2 (d, 1H), 8.6 (d, 2H),8.1(dd, 1H), 8-7.86(m, 4H), 7.56-7.4(m, 2H), 4.1 (s, 4H)
LCMS純度: 94.5%, m/z = 357.9 (M+1)
HPLC: 97.34%
1−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(80A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.83 (d, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.55-7.4 (m, 2H), 4.25-4.1 (m, 2H), 4.05-4.0 (m, 2H)
LCMS純度: 97.21%, m/z = 323.9 (M+1)
HPLC: 96.37%
1−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(81A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.76 (t, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2-8.15 (m, 2H), 8.0-7.8 (m, 4H), 7.55-7.4 (m, 2H), 4.25-4.1 (m, 2H), 4.05-4.0 (m, 2H)
LCMS純度: 97.34%, m/z = 308.2 (M+1)
HPLC: 97.51%
1−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(82A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5-8.45 (br s, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 8.1-8.0 (d, 1H), 8.0-7.8 (m, 5H), 7.55-7.4 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 4H), 3.9 (s, 3H)
LCMS純度: 95.38%, m/z = 320.2 (M+1)
HPLC: 97.64%
5−(3−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ニコチン酸メチルエステル(83A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.1 (d, 1H), 8.99-8.92 (m, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.5-7.4 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)
LCMS純度: 93.43%, m/z = 348.0 (M+1)
HPLC: 92.04%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(84A)の製造:
1−クロロ−2−イソシアナート−エタン(2.1g、19.99mmol)を撹拌しているベンゾチアゾール−6−イルアミン(2g、13.33mmol)のトルエン(80mL)溶液に15分間かけて、0℃で滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、2.73g(80.2%収率)の1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(2−クロロ−エチル)−ウレアを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 6.55 (t, 1H), 3.72-3.64(t, 2H), 3.5-3.42 (m, 2H)
LCMS純度: 85.64%, m/z = 256.0 (M+1)
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(2−クロロ−エチル)−ウレア(I−84a:2.7g、10.58mmol)の乾燥DMF(80mL)溶液を、撹拌している水素化ナトリウム(0.76g、31.74mmol)のTHF(100mL)中の混合物に20分間かけて、0℃で窒素雰囲気下滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(100%酢酸エチル)。反応混合物をMeOH(6mL)でクエンチし、減圧下濃縮し、氷を添加した。沈殿を回収し、減圧下乾燥させて、2.3g(85.18%収率)の1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オンを所望の生成物として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.24-9.2 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.04-7.84 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.45 (t, 2H)
CMS純度: 92.37%, m/z = 220.0 (M+1)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:0.150g、0.684mmol)を3−ブロモ−4−クロロ−ピリジン(0.157g、0.820mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)、ヨウ化銅(0.012g、0.0684mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.022g、0.20mmol)およびリン酸カリウム(0.362g、1.71mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、85mgの生成物(37.7%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H)
LCMS純度: 95.81%, m/z = 331.0 (M+1)
HPLC: 95.36%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イル)−イミダゾリジン−2−オン(85A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H), 6.98-6.94 (br s, 1H), 6.6 (dd, 1H),4.1-3.9 (m, 4H), 3.5 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 4H)
LCMS純度: 99.8%, m/z = 324.2 (M+1)
HPLC: 84.5%
1−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(86A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.6-7.45 (m, 3H), 7.3-7.22 (m, 1H), 4.09-3.95 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 96.83%, m/z = 306.0 (M+1)
HPLC: 98.93%
1−(4’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(87A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.7-7.64 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.24-7.2 (m, 2H), 7.15-7.05 (m,2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 98.86%, m/z = 348.1 (M+1)
HPLC: 96.84%
1−(3−クロロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(88A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.1-7.0 (m,1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 99.41%, m/z = 288.1 (M+1)
HPLC: 91.65%
1−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(89A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.42-7.3 (m, 4H), 3.99-3.85 (m, 4H), 2.29 (d, 6H)
LCMS純度: 99.27%, m/z = 301.8 (M+1)
HPLC: 96.77%
1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(90A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.9-7.75 (m, 2H), 7.3-7.19 (m, 2H), 4.12-3.9 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
LCMS純度: 92.1%, m/z = 340.1 (M+1)
HPLC: 94.55%
1−(3−ジフルオロメチル−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(91A)および1−(3−ジフルオロメチル−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン(91B)の製造:
化合物(91A):
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.8-7.69 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H),4.14-3.89 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LCMS純度: 95.56%, m/z = 322.1 (M+1)
HPLC: 99.42%
化合物(91B):
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.59-8.45 (br s, 2H), 8.15-7.9 (m, 2H), 7.59-7.36 (m, 3H), 7.3-7.22 (br s, 1H), 7.15-7.02(br s, 1H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.54%, m/z = 320.1 (M+1)
HPLC: 98.02%
1−(4−メチルピリジン−3−イル)−3−(5−メチルチオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−2(3H)−オン(92A)および1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(5−メチル−チオフェン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(92B)の製造:
化合物(92A):
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.71%, m/z = 271.9 (M+1)
HPLC: 99.56%
化合物(92B):
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.35-7.19 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.05-3.89 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.44%, m/z = 273.8 (M+1)
HPLC: 98.76%
1−(2−メチル−ベンゾオキサゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(93A)の製造:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.52 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 93.74%, m/z = 309.1 (M+1)
HPLC: 99.08%
1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(94A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.75-8.7 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.12-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 94.08%, m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 92.22%
1−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(95A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (d, 1H), 8.4-8.3 (m, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.7 (d, 3H),2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.03%, m/z = 314.0 (M+1)
1−(3−アセチル−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(160mg、0.513mmol)のヒドラジン水和物(5mL)溶液を反応フラスコに取り、フラスコを還流まで加熱し、21時間維持した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%MeOHのCHCl3溶液)、続いて分取HPLCで精製して、22mgの生成物(14%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.44-8.4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.44-7.4 (d, 1H), 7.25-7.2 (m, 1H),4.25-4.2 (m, 2H), 4.02-3.9 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 98.92%, m/z = 308.0 (M+1)
HPLC: 93.18%
N−{4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド(96A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 2H), 8.02-7.9 (m, 2H), 7.25-7.2 (m, 1H), 4.2-4.1 (m,2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
LCMS純度: 98.96%, m/z = 312.2 (M+1)
HPLC: 86.35%
1−(4−メトキシ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(97A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.1-4.04 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.46%, m/z = 341.1 (M+1)
HPLC: 93.75%
1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(98A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.3-4.2 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 91.81%, m/z = 345.0 (M+1)
HPLC: 91.32%
1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(99A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.3-4.2 (m,2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 98.12%, m/z = 345.0 (M+1)
HPLC: 99.28%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−イミダゾリジン−2−オン(100A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.5-8.3 (m, 3H), 7.5-7.3 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 92.28%, m/z = 269.0 (M+1)
HPLC: 97.29%
1−(3−メチル−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(101A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.0-7.84 (m, 2H), 7.4-7.32 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.95-3.9 (m,2H), 2.6 (d, 3H), 2.29 (s, 3H)
LCMS純度: 99.03%, m/z = 314.0 (M+1)
ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(145mg、2.106mmol)のピリジン(5mL)溶液を1−(3−アセチル−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(220mg、0.702mmol)に窒素雰囲気下添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、220mgの1−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(90%収率)を得た。
LCMS純度: 98.93%, m/z = 329.0 (M+1)
1−[4−フルオロ−3−(1−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(220mg、0.670mmol)のDMF(5mL)混合物を、撹拌しているNaH(19mg、0.804mmol)のDMF(2mL)中の混合物に窒素雰囲気下、0℃で添加した。得られた混合物を室温で21時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を酢酸エチルと氷水に分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、28mgの生成物(14.5%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.5 (br s, 1H), 8.5-8.4 (br s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)
LCMS純度: 95.75%, m/z = 309.0 (M+1)
HPLC: 88.61%
1−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(102A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.15-3.9(m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
ヒドラジン水和物(10mL)を1−(4−アセチル−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(380mg、1.2128mmol)に窒素雰囲気下添加した。得られた混合物を120℃で12時間撹拌し、室温に冷却し、撹拌を12時間続けた。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を酢酸エチルと氷水に分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、240mgの生成物(64.5%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 1H), 7.8-7.64 (m, 3H), 7.55-7.45 (d, 1H), 4.25-3.95 (m, 4H), 2.49(d, 6H)
LCMS純度: 94.698%, m/z = 308.2 (M+1)
HPLC: 96.12%
2−フルオロ−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル(103A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.5 (br s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1-8.0 (m, 2H), 7.6-7.5 (t, 1H), 7.4-7.3 (m, 1H), 4.1-3.9(m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.73%, m/z = 297.2 (M+1)
HPLC: 97.3%
1−(2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(104A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6 (d, 2H), 8.4 (d, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.4-2.2 (d, 6H), LCMS純度: 99.71%, m/z = 308.1 (M+1)
HPLC: 98.04%
1−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(105A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.26-7.2(m, 1H), 4.2-3.9(m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 96.39%, m/z = 324.8 (M+1)
HPLC: 96.16%
3−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル(106A)の製造:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.1-7.9 (m, 2H), 7.7-7.5 (m, 3H), 4.2-4.05 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)
LCMS純度: 99.71%, m/z = 279.0 (M+1)
HPLC: 95.64%
1−(1H−インドール−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(107A)の製造:
LCMS純度: 92.68%, m/z = 446.9 (M+1)
10%NaOH溶液(10mL)を1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン(110mg、0.0002mol)のエタノール(10mL)溶液に添加し、得られた混合物を90℃で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を酢酸エチルと氷水に分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、50mgの生成物(86.2%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.4-8.3 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.2-6.95 (m, 2H),4.1-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 96.36%, m/z = 292.8 (M+1)
HPLC: 88.07%
1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(108A)の製造:
LCMS純度: 98.46%, m/z = 424.1 (M+1)
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−イミダゾリジン−2−オン(260mg、0.6138mmol)の1,4−ジオキサンヒドロクロライド(15mL)を反応フラスコに取り、フラスコを室温で12時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、26mgの生成物(46.8%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.55 (br s, 1H), 8.45-8.35 (m, 1H), 8.25-8.15 (br s, 1H), 7.85-7.8 (br s, 1H), 7.65-7.5 (m, 2H), 7.4-7.35 (m, 1H), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 99.71%, m/z = 294.0 (M+1)
HPLC: 93.74%
1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(109A)の製造:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.65-8.55 (br s, 1H), 8.45-8.3 (br s, 1H), 8.05-7.8 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 4.15-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 93.71%, m/z = 310.0 (M+1)
HPLC: 96.65%
1−(4−メトキシ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(110A)の製造:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.65-8.3 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45-7.4 (br s, 1H), 4.1-3.9 (m, 7H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 99.04%, m/z = 340.9 (M+1)
HPLC: 95.61
1−(3−メチル−ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(111A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:500mg、2.8216mmol)を1−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノン(679.9mg、3.1038mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)、ヨウ化銅(53.6mg、0.28216mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(97.09mg、0.84650mmol)およびリン酸カリウム(1.49g、7.0541mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、780mgの1−(4−アセチル−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−111a:88.2%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.15-3.9 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
NaOH(72.7mg、1.8193mmol)の水(5mL)溶液を撹拌している1−(4−アセチル−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−111a:380mg、1.2128mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライドのエタノール(10mL)溶液に5分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。氷を反応混合物に添加して沈殿を得て、それを回収し、減圧下乾燥させて、350mgの1−[3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−111b:87.9%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.3 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.54-7.3 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.12 (s, 3H)
NaH(32.8mg、1.3705mmol)およびDMF(4mL)を1−[3−フルオロ−4−(1−ヒドロキシイミノ−エチル)−フェニル]−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−111b:150mg、0.4568mmol)に添加した。得られた混合物を50℃で1時間マイクロ波照射した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのDCM溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、15mgの生成物(10.7%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.6-8.32 (m, 2H), 7.9-7.6 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 4.1-3.98 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 97.90%, m/z = 309.0 (M+1)
HPLC: 83.77%
2−クロロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル(112A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52-8.4 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.12-3.9 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 99.54%, m/z = 312.8 (M+1)
HPLC: 93.79%
1−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(113A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:200mg、1.12mmol)を5−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(272mg、1.34mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)、ヨウ化銅(18mg、0.098mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.05mL、0.294mmol)およびリン酸カリウム(520mg、2.54mmol)と反応させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−3%MeOHのCHCl3溶液)で精製した。残留物をDMCおよびヘキサンでドライアイス中洗浄して、乾燥させて、235mgの2−フルオロ−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアルデヒド(70.35%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.38 (s, 1H), 8.6-8.3 (m, 3H),7.6 (q,1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 4.12-3. 9 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 98.49%, m/z = 299.9 (M+1)
2−フルオロ−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアルデヒド(I−113a:230mg、0.769mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(160mg、2.307mmol)およびピリジン(5mL)を反応フラスコに取り、フラスコを室温で18時間窒素雰囲気下撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルで洗浄し、デカントして、170mgの2−フルオロ−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアルデヒドオキシム(70.8%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.88-8.32 (m, 4H), 7.9-7.72 (m, 2H), 7.32-7.02 (m, 2H), 4.1-3. 89 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.53%, m/z = 314.9 (M+1)
2−フルオロ−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアルデヒドオキシム(I−113b:160mg、0.509mmol)の乾燥DMF(2mL)溶液を、撹拌しているNaH(72mg、1.52mmol)のDMF(1mL)中の混合物に0℃で滴下した。得られた混合物を室温で70時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。水性層を留去し、固体残留物を得て、それを1:1 DCM:MeOHに溶解した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4−5%MeOHのCHCl3溶液)で精製した。残留物をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、105mgの生成物(70.4%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.0-6.92 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)
LCMS純度: 97.14%, m/z = 295.1 (M+1)
HPLC: 95.66%
1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(114A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.26-7.2 (d, 1H), 4.2-3.8(m, 7H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 96.62%, m/z = 308.1 (M+1)
HPLC: 97.44%
1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オントリフルオロ酢酸(115A)の製造:
1H NMR (CD3OD3, 300 MHz): δ 8.9-8.8 (br s, 1H), 8.6-8.5 (br s, 1H), 7.9-7.82 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44-7.3 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.2-4.05 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
LCMS純度: 97.54%, m/z = 307.0 (M+1)
HPLC: 97.65%
1−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オントリフルオロ酢酸(116A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.9-8.8 (m, 2H), 8.52-8.35 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 4.25-4.12 (m, 2H), 4.15 (s, 5H),2.5 (s, 3H)
LCMS純度: 89.78%, m/z = 308.1 (M+1)
HPLC: 86.56%
5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1,2−ジヒドロ−インダゾール−3−オン(117A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:315mg、1.78mmol)を5−ブロモ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(500mg、2.14mmol)、1,4−ジオキサン(30mL)、ヨウ化銅(34mg、0.178mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.08mL、0.534mmol)およびリン酸カリウム(935mg、4.45mmol)と反応させて、520mgの2−フルオロ−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(88.8%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55-8.4 (m, 2H), 8.1-7.82 (m, 2H), 7.3-7.1 (m, 2H), 4.1-3.9 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)
2−フルオロ−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(I−117a:510mg、1.55mmol)およびヒドラジン水和物を反応フラスコに取り、フラスコを120℃で18時間、撹拌しながら加熱した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。水性層を濃縮して、固体残留物を得て、それを1:1 DCM:MeOHに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10−15%MeOHのCHCl3溶液)で精製した。残留物をDCMで洗浄し、乾燥させて、180mgの生成物(37.6%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 4.1-3.89 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 86.23%, m/z = 310.1 (M+1)
HPLC: 93.9%
1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(118A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.4-8.32 (d, 1H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 2H), 5.5-5.2 (brs, 2H), 4.1-3.9 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 97.92%, m/z = 308.8 (M+1)
HPLC: 94.4%
1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(119A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.42-8.3 (m, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.4-7.26 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 4.05 (s, 4H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 98.51%, m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 90.42%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(120A)の製造:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.85-8.75 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 97.15%, m/z = 311.0 (M+1)
HPLC: 93.24%
1−(1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(121A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:300mg、1.694mmol)を4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(403mg、2.118mmol)、1,4−ジオキサン(25mL)、ヨウ化銅(32.186mg、0.1694mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(72.16mg、0.5082mmol)およびリン酸カリウム(1.077g、5.082mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.5%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、300mgの2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアルデヒド(59.05%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.25 (s, 1H), 8.7-8.4 (m, 2H), 7.9 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 2H), 4.2-3.9 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
O−メチル−ヒドロキシルアミン(84mg、1.003mmol)およびK2CO3(207mg、1.5mmol)を2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアルデヒド(I−121a:300mg、1.003mmol)のジメトキシエタン(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を40℃で2時間加熱した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を濾過し、CHCl3で洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、30mgの粗2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアルデヒドO−メチル−オキシムを得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 3H), 4.1-3.9 (m, 7H), 2.35 (s, 3H)
ヒドラジン水和物(5mL)を2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンズアルデヒドO−メチル−オキシム(I−121b:350mg、0.917mmol)の2−メトキシメタノール(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を200℃に加熱し、2日間維持した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%MeOHのCHCl3溶液)で精製し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、105mgの生成物(39.17%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.45-7.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 99.18%, m/z = 294.0 (M+1)
HPLC: 94.38%
1−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オントリフルオロ酢酸(122A)の製造:
実施例18と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:0.108g、0.0006mol)を5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(0.2g、0.0006mol)、1,4−ジオキサン(20mL)、ヨウ化銅(6.011g、0.00006mol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.020g、0.00018mol)およびリン酸カリウム(0.254g、0.0012mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、172mgの1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−イミダゾリジン−2−オン(67.71%収率)を得た。
ジオキサンHCl(5mL)を1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−イミダゾリジン−2−オン(I−122a:172mg)に0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。分取HPLCで精製して、38mgの生成物(32%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.3-8.2 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 4.2-4.1 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 99.19%, m/z = 295.0 (M+1)
HPLC: 95.78%
1−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(123A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:300mg、1.693mmol)を4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(372mg、1.86mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)、ヨウ化銅(32.2mg、0.016mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(61mL、0.5079mmol)およびリン酸カリウム(900mg、4.23mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、163mgの2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル(32.5%収率)を得た。
LCMS純度: 97.23%, m/z = 297.0 (M+1)
ヒドラジン水和物(5mL)を2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル(I−123a:163mg)の2−メトキシメタノール(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を170℃に加熱し、22時間維持した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。分取HPLCで精製して、30mgの生成物(17.6%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.15-3.85 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LCMS純度: 97.44%, m/z = 308.9 (M+1)
HPLC: 95.39%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(124A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.9 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 5H)
LCMS純度: 99.16%, m/z = 326.9 (M+1)
HPLC: 91.89%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ジフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(125A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.36-8.32 (d, 1H), 8.16-8.12 (d, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.24-6.8(t, 1H), 4.24-4.04 (m, 4H)
LCMS純度: 95.49%, m/z = 347 (M+1)
HPLC: 93.66%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(126A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:588.7mg、2.688mmol)を3−ブロモ−ピリジン−4−カルボアルデヒド(500mg、2.688mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(51.2mg、0.2688mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(92.33mg、0.8064mmol)およびリン酸カリウム(1.711g、8.064mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、250mgの3−(3−ベンゾチアゾール−6−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピリジン−4−カルボアルデヒド(28.9%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.94 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.12-8.08 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.32-4.16 (m, 4H)
NaBH4(82mg、2.1604mmol)を3−(3−ベンゾチアゾール−6−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピリジン−4−カルボアルデヒド(I−126a:140mg、0.4320mmol)のMeOH(15mL)およびDCM(5mL)の溶液に0℃で添加した。得られた混合物を10分間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を水とDCMに分配した。有機層を水で洗浄し、減圧下乾燥させて、110mgの生成物(78.01%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15-7.95 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 5.48 (t, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.2-3.98 (m, 4H)
LCMS純度: 88.87%, m/z = 327.1 (M+1)
HPLC: 94.07%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(127A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1-7.9 (m, 3H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 4H), 2.5(s, 3H)
LCMS純度: 91.9%, m/z = 311.1 (M+1)
HPLC: 92.14%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(128A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.7-7.62 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.96 (t, 2H)
LCMS純度: 85.069%, m/z = 365.1 (M+1)
HPLC: 92.93%
3−(3−ベンゾチアゾール−6−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−イソニコチノニトリル(129A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12-7.9 (m, 3H), 4.4-4.1 (m, 4H)
LCMS純度: 95.40%, m/z = 322 (M+1)
HPLC: 98.74%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−2−イル−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(130A)の製造:
1−クロロ−3−イソシアナート−プロパン(1.6g、13.87mmol)を撹拌している4−メチル−ピリジン−3−イルアミン(1g、9.25mmol)のトルエン(15mL)溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(100%酢酸エチル)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、2.12g(99.5%収率)の1−(3−クロロ−プロピル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−ウレアを得た。
LCMS: 94.28%, m/z = 228.1 (M+1)
1−(3−クロロ−プロピル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−ウレア(I−130a:2g、9.25mmol)の乾燥DMF(15mL)を撹拌している水素化ナトリウム(330mg、13.87mmol)のTHF(30mL)中の混合物に0℃で添加した。反応を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(100%酢酸エチル)。反応混合物をMeOHで0℃でクエンチし、減圧下濃縮し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、1.7g(96.5%収率)の1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オンを得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.44-8.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 5.1-5.0 (br s, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.52-3.4 (m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.2-2.1 (m, 2H)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−テトラヒドロ−ピリミジン−2−オン(I−130b:150mg、0.785mmol)を2−ブロモ−ナフタレン(195mg、0.942mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)、ヨウ化銅(15mg、0.078mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.03mL、0.235mmol)およびリン酸カリウム(415mg、1.96mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCHCl3溶液)、続いてDCMおよびヘキサンを使用する再結晶により精製して、65mgの生成物(26.2%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.7 (m, 4H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 4.1-3.8 (m, 3H),3.69-3.58 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 5H)
LCMS純度: 99.72%, m/z = 318.1 (M+1)
HPLC: 98.65%
1−m−トリル−3−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(131A)の製造:
1−クロロ−2−イソシアナート−エタン(2.36g、0.02239mmol)を撹拌しているm−トリルアミン(2g、0.01866mmol)のトルエン(50mL)溶液に30分間かけて、0℃で滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのDCM溶液)。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥させて、3.8g(97%収率)の1−(2−クロロ−エチル)−3−m−トリル−ウレアを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2-7.05 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)
1−(2−クロロ−エチル)−3−m−トリル−ウレア(I−131a:4g、18.86mmol)の乾燥DMF(70mL)を撹拌している水素化ナトリウム(1.358g、28.30mmol)のTHF(70mL)中の混合物に0℃で添加した。反応を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(100%酢酸エチル)。反応混合物をMeOHで0℃でクエンチし、減圧下濃縮し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、2.7g(81.34%収率)の1−m−トリル−イミダゾリジン−2−オンを得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 7.4-7.3 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.95-6.89 (br s, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 96.44%, m/z = 177.2 (M+1)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−m−トリル−イミダゾリジン−2−オン(I−131b:150mg、0.8522mmol)を3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジン(160mg、0.8522mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(16.23mg、0.08522mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(29.27mg、0.2552mmol)およびリン酸カリウム(542.56mg、2.556mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCで精製して、94mgの生成物(34.43%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82-8.75 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.15-3.85(m, 4H), 2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 97.94%, m/z = 321.7 (M+1)
HPLC: 97.47%
1−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(132A)の製造:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.5-8.46 (br s, 1H), 8.43-8.32 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82-7.54 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 4.3-4.1(m, 5H), 4.05-3.92 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 96.38%, m/z = 308.1 (M+1)
HPLC: 96.18%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−1−イル−イミダゾリジン−2−オン(133A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.76-8.28 (m, 2H), 8.2-7.8 (m, 3H), 7.76-7.24 (m, 5H), 4.2-3.92 (br s, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 98.99%, m/z = 303.9 (M+1)
HPLC: 98.34%
1−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(134A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.53 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.7-7.55 (m, 2H), 7.4-7.15 (m, 2H), 7.1-7.01 (m, 1H), 6.5-6.45 (br s, 1H), 4.2-4.05 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
LCMS純度: 93.43%, m/z = 307.1 (M+1)
HPLC: 87.91%
6−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1,2−ジヒドロ−インダゾール−3−オン(135A)の製造:
実施例15と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:295mg、1.65mmol)を4−ブロモ−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(350mg、1.5mmol)、1,4−ジオキサン(25mL)、ヨウ化銅(32mg、0.165mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(70mg、0.495mmol)およびリン酸カリウム(875mg、4.12mmol)と反応させた。得られた混合物を18時間還流した。反応物の後処理により、350mgの2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(68.7%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.78-8.26 (m, 2H), 8.1-7.82 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48-7.12 (m, 2H), 4.3-3.8 (m, 7H), 2.32 (s, 3H)
LCMS純度: 97.47%, m/z = 330.1 (M+1)
ヒドラジン水和物(10mL)を2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−安息香酸メチルエステル(I−135a:350mg、1.06mmol)に添加し、得られた混合物を120℃で18時間加熱した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を氷水と酢酸エチルに分配した。水性層を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%MeOHのCHCl3溶液)、続いて分取HPLCで精製して、135mgの生成物(41.2%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.2-10.8
(br s, 1H), 10.7-10.4 (br s, 1H), 8.58-8.3 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 2H), 7.41-7.22(m, 2H), 4.2-3.82 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
LCMS純度: 99.15%, m/z = 310.0 (M+1)
HPLC: 97.14%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(136A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:321.4mg、1.8142mmol)を3−ブロモ−4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン(500mg、1.9956mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)、ヨウ化銅(34.4mg、0.1845mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(62.3mg、0.5434mmol)およびリン酸カリウム(961.3mg、4.528mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、220mgの1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(35.2%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.46-8.2 (dd, 2H), 7.8-7.6 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 4H), 2.4 (s, 3H)
活性化亜鉛(417mg、6.380mmol)を撹拌している1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−136a:220mg、0.6380mmol)の酢酸(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのDCM溶液)。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。水性NH3溶液を濃縮物に添加し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOHのDCM溶液)で精製して、80mgの生成物(40.6%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.8-7.91 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.02 (m, 1H), 4.24-3.92 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.96%, m/z = 310.9 (M+1)
HPLC: 95.37%
1−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(137A)の製造:
K2CO3(1.39g、10.08mmol)を撹拌している3−ブロモ−5−クロロ−1H−インドール(775mg、3.36mmol)のDMF(7.5mL)溶液に添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。続いてヨウ化メチル(572.5mg、4.03mmol)を0−5℃で添加し、撹拌をさらに2時間、室温で続けた。反応をTLCでモニターした(10%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を氷水とDCMに分配した。有機層を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、530mgの3−ブロモ−5−クロロ−1−メチル−1H−インドール(65%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.94-7.2 (m, 4H), 3.8 (s, 3H)
実施例15と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:150mg、0.8465mmol)を3−ブロモ−5−クロロ−1−メチル−1H−インドール(I−137a:226.2mg、0.9311mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)、ヨウ化銅(16.1mg、0.8465mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(30.6mL、0.255mmol)およびリン酸カリウム(441mg、2.077mmol)を反応させた。得られた混合物を16時間加熱還流した。反応物の後処理により、170mgの1−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(58.9%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.68-8.18 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.6-7.08 (m, 4H), 4.1-3.9 (br s, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 340.8 (M+1)
HPLC: 96.1%
1−インダン−5−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(138A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.8-8.2 (m, 2H), 7.7-7.0 (m, 4H), 4.15-3.8 (m, 4H), 3.15-2.65 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.2-1.8 (m,2H)
LCMS純度: 85.44%, m/z = 294.1 (M+1)
HPLC: 91.46%
1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン(139A)の製造:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.4-7.1 (m, 2H), 7.02-6.65 (m, 2H), 6.54-6.1 (m, 4H), 6.0-5.5 (m, 2H), 1.12 (s, 3H)
LCMS純度: 95.27%, m/z = 308.0 (M+1)
HPLC: 97.39%
2−フルオロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル(140A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.0-7.74 (m, 2H), 7.7-7.52 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.18-3.9 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)
LCMS純度: 96.96%, m/z = 297.1 (M+1)
HPLC: 97.49%
1−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オンヒドロクロライド(141A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:175mg、0.9875mmol)を5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾトリアゾール(353mg、1.08634mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)、ヨウ化銅(80.76mg、0.09875mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(33.9mg、0.2962mmol)およびリン酸カリウム(524mg、2.4689mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、350mgの1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル]−イミダゾリジン−2−オン(79%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.66-8.25 (m, 2H), 8.2-7.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.15-5.8 (d, 2H), 4.35-3.9 (m, 4H), 3.7-3.4 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.05-0.7 (m, 2H), 0.2 --0.2 (m, 9H)
ジオキサンHCl(10ml)を1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル]−イミダゾリジン−2−オン(I−141a:350mg、0.78125mmol)に添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのDCM溶液)。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄した。形成した固体を回収し、減圧下乾燥させて、230mgの生成物(89.4%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.84-8.6 (m, 1H), 8.2-7.8 (m, 4H), 4.3-4.0 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 84.98%, m/z = 295.1 (M+1)
HPLC: 95.17%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン(142A)の製造:
TEA(185mL、1.3315mmol)およびトリホスゲン(138mg、0.4660mmol)をベンゾチアゾール−6−イルアミン(200mg、1.3315mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。続いて2,2−ジメトキシ−エチルアミン(173mL、1.5978mmol)のTHFおよびTEA(185mL、1.3315mmol)中の溶液を添加し、撹拌をさらに18時間、室温で続けた。反応をTLCでモニターした(50%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濃縮し、濃縮物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)で精製して、300mgの1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(2,2−ジメトキシ−エチル)−ウレア(80.21%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.2 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.6-4.2 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 8H)
LCMS純度: 98.37%, m/z = 282.0 (M+1)
1N H2SO4(2mL)を1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(2,2−ジメトキシ−エチル)−ウレア(I−142a:300mg)に添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を0℃に冷却し、10%KOH溶液で塩基性化した。沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、170mgの1−ベンゾチアゾール−6−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン(73.59%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.6-10.1 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2-7.7 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.6 (s,1H)
LCMS純度: 93.78%, m/z = 217.9 (M+1)
HPLC: 94.03%
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン(I−142b:170mg、0.7834mmol)を3−ヨード−4−メチル−ピリジン(172mg、0.7834mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(17mg)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(34mg)およびリン酸カリウム(499mg、2.3502mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−3%MeOHのCHCl3溶液)、続いて分取HPLCで精製して、16mgの生成物(6.63%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 8.67-8.45 (d, 2H), 8.25-8.14 (d, 1H), 8.05-7.94 (m, 1H), 7.55-7.32 (m, 2H), 7.18-7.05 (d, 1H), 2.34 (s, 3H)
LCMS純度: 97.90%, m/z = 308.9 (M+1)
HPLC: 97.01%
1−(3−アミノ−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(143A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.1 (d, 2H), 7.8-7.15 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.4-3.8 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
LCMS純度: 99.42%, m/z = 323.1 (M+1)
HPLC: 95.08%
1−(1H−インドール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(144A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:130mg、0.00073mol)を6−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール(200mg、0.00073mol)、1,4−ジオキサン(20mL)、ヨウ化銅(13mg、0.000073mol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(26mg、0.00021mol)およびリン酸カリウム(309mg、0.00146mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、94mgの1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−6−イル]−イミダゾリジン−2−オン(30.12%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7-8.3 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.7 (m, 2H), 7.68-7.4 (m, 2H), 7.36-7.12 (m, 4H), 6.7-6.5 (s,1H), 4.3-3.8 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 81.93%, m/z = 447.1 (M+1)
1 0%NaOH溶液(10mL)を1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−6−イル]−イミダゾリジン−2−オン(I−144a:94mg)のエタノール(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を90℃で1時間加熱還流した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのDCM溶液)で精製して、29mgの生成物(47.54%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.7-8.2 (m, 2H), 7.9-7.0 (m, 5H), 6.4 (s, 1H), 4.3-3.8 (m, 4H), 2.4 (s, 3H)
LCMS純度: 75.15%, m/z = 293.0 (M+1)
HPLC: 85.90%
1−(3−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(145A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.1-8.9 (m, 2H), 8.6-8.3 (m, 2H), 8.0-7.6 (m, 3H), 4.4-4.1 (m, 4H), 2.6 (s, 3H)
LCMS純度: 83.31%, m/z = 328.0 (M+1)
HPLC: 89.12%
1−メチル−3−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1H−インドール−4−カルボニトリル(146A)の製造:
臭素のDMF溶液(0.796g、4.975mmol)を撹拌している1H−インドール−4−カルボニトリル(700mg、4.9295mmol)のDMF(15mL)溶液に室温で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を0.5%アンモニアおよび0.5%メタ重亜硫酸ナトリウムを含む氷水に注いだ。沈殿を回収し、冷水で洗浄し、乾燥させて、850mgの3−ブロモ−1H−インドール−4−カルボニトリル(78.41%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 12.1 (s, 1H), 8.02-7.49 (m, 3H), 7.42-7.2 (m, 1H)
3−ブロモ−1H−インドール−4−カルボニトリル(I−146a:500mg、2.272mmol)を撹拌しているNaH(0.218g、9.0833mmol)の乾燥DMF(15mL)中の混合物に0℃で10分間かけて滴下した。続いてヨウ化メチルを添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を氷水でクエンチし、形成した沈殿を回収し、乾燥させて、0.400gの粗生成物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.8-7.0 (m, 4H), 3.82 (s, 3H)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:110mg、0.621mmol)を3−ブロモ−1−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(I−146b:175mg、0.744mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)、ヨウ化銅(11mg、0.0573mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(21mg、0.1843mmol)および炭酸カリウム(171mg、1.239mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、49mgの1−メチル−3−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1H−インドール−4−カルボニトリル(23.90%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6 (s, 1H), 8.5-8.3 (m, 1H), 7.7-7.1 (m, 4H), 4.18-3.95 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
LCMS純度: 99.70%, m/z = 331.9 (M+1)
HPLC: 95.81%
1−ヒドロキシメチル−3,3−ジメチル−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(147A)の製造:
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−14b:0.123g、0.0007mol)を5−ヨード−3,3−ジメチル−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(0.29g、0.0007mol)、1,4−ジオキサン(20mL)、ヨウ化銅(0.013g、0.00007mol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.028g、0.00025mol)およびリン酸カリウム(356mg、0.00168mol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80%酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、170mgの3,3−ジメチル−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(52.14%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.6-8.4 (m, 2H), 7.5-7.0 (m, 4H), 5.2 (s, 2H), 4.2-3.9 (m, 4H), 3.6-3.4 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.4(s, 6H), 1.1-0.7 (m, 2H), 0.2—0.2 (s, 9H)
LCMS純度: 88.56%, m/z = 467.2 (M+1)
ジオキサンHCl(4mL)を3,3−ジメチル−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(I−147a:50mg)に添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物をビカーボネート溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、濃縮物をDCMおよびヘキサンから再結晶し、乾燥させて、37mgの生成物(94.87%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.7-8.3 (m, 2H), 7.7-7.1 (m, 4H), 5.2 (s, 2H), 4.3-3.9 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.4 (s, 6H)
LCMS純度: 79.51%, m/z = 367.1 (M+1)
HPLC: 82.25%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−イミダゾリジン−2−オン(163A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.5 (m, 2H), 8.5-8.35 (m, 1H), 8.35-8.1 (br s, 1H), 7.8-7.6 (m, 1H), 7.5-7.25 (m, 1H), 4.3-3.8 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
LCMS純度: 98.05%, m/z = 323.0 (M+1)
HPLC: 98.13%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ジメトキシメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(149A)の製造:
PTSA(834mg、4.384mmol)を3−ブロモ−ピリジン−4−カルボアルデヒド(600mg、3.2256mmol)のメタノール(20mL)溶液に添加した。得られた混合物を4時間加熱還流した。反応をTLCでモニターした(20%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を濃縮し、NaHCO3溶液で塩基性化した。反応混合物を水とDCMに分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、700mgの3−ブロモ−4−ジメトキシメチル−ピリジン(93.5%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.8-8.4 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 3.4 (s, 6H)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:590mg、2.7mmol)を3−ブロモ−4−ジメトキシメチル−ピリジン(I−149a:690mg、2.97mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)、ヨウ化銅(51.46mg、0.27mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(93mg、0.81mmol)およびリン酸カリウム(1.72g、8.1mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、510mgの生成物(51.2%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.28 (s, 1H), 8.8-8.5 (m, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.18-7.82 (m, 2H), 7.68-7.42 (br s, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.25-3.85 (m, 4H), 3.3 (s, 6H)
LCMS純度: 98.35%, m/z = 371.2 (M+1)
HPLC: 96.82%
N−[3−(3−ベンゾチアゾール−6−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−アセトアミド(150A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.75 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45-7.9 (m, 5H), 4.3-4.0 (m, 2H), 3.95-3.8 (m, 2H),2.2 (s, 3H)
LCMS純度: 78.28%, m/z = 354.0 (M+1)
HPLC: 90.16%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(5−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(151A)の製造:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15-7.8 (m, 2H), 4.31-4.2 (m, 2H), 4.1-3.98 (m, 2H),2.41 (s, 3H)
LCMS純度: 99.33%, m/z = 344.9 (M+1)
HPLC: 97.28%
1−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−3−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン塩酸塩(152A)の製造:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.6 (s, 1H), 8.6-8.3 (m, 2H), 8.1 (s, 3H), 7.1-6.9 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H)
LCMS純度: 98.71%, m/z = 312.1 (M+1)
HPLC: 95.01%
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−(4−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン、トリフルオロ酢酸塩(153A)の製造:
ブチルリチウム(1.9mL、3.044mmol)をDIPA(335.7mg、3.318mmol)のTHF(6mL)溶液に−78℃で添加した。反応混合物を−10℃で10分間撹拌した。続いて3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(500mg、2.212mmol)のTHF(3mL)を−100℃で添加した。反応混合物をさらに15分間、−90℃で撹拌し、続いてヨウ化メチル(557.0mg、3.924mmol)のTHF(2mL)溶液を−78℃で撹拌しながら30分間かけて添加した。反応をTLCでモニターした(5%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水性NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、95mgの生成物(17.92%収率)を得た。
LCMS: m/z = 239.8 (M+1)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:80mg、0.365mmol)を3−ブロモ−4−メチル−5−トリフルオロメチル−ピリジン(SM−153a:90mg、0.365mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(6.95mg、0.0365mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(12.5mg、0.1095mmol)およびリン酸カリウム(232.4mg、1.095mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCで精製して、5mgの生成物(3.6%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.05-8.65 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.25-8.05 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 1H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 378.9 (M+1)
HPLC: 93.5%
1−(イソチアゾール−4−イル)−3−(4−メチルピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン(154A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.65-8.25 (m, 3H), 7.4-7.1 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)
LCMS純度: 97.95%, m/z = 261.0 (M+1)
HPLC: 96.08%
1−(4−メチルピリジン−3−イル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(155A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.66-8.3 (m, 2H), 7.65-7.23 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.24-3.90 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 96.35%, m/z = 327.9 (M+1)
HPLC: 95.04%
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン(156A)の製造:
ブチルリチウム(10.28mL、16.455mmol)をDIPA(2.66mL、18.98mmol)のTHF(25mL)溶液に−78℃で添加した。反応混合物を−10℃で10分間撹拌し、続いて3−ブロモ−ピリジン(500mg、2.212mmol)のTHF(10mL)溶液を−100℃で添加した。反応混合物をさらに15分間、−90℃で撹拌し、続いてアセトン(1.675mL、22.78mmol)のTHF(10mL)溶液を−78℃で撹拌しながら1時間かけて添加した。反応をTLCでモニターした(5%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物を水性NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチルのヘキサン溶液)での精製により、200mgの2−(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−プロパン−2−オール(11%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 1.7 (s, 6H)
LCMS純度: 89.57%, m/z = 215.9 (M+1)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:125mg、0.57mmol)を2−(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−プロパン−2−オール(SM−156a:122.7mg、0.57mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(10.85mg、0.057mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(19.57mg、0.171mmol)およびリン酸カリウム(362.9mg、1.71mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCで精製して、38mgの生成物(19%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.55-4.42 (m,1H), 4.32 (t, 2H), 3.7-3.6 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 6H)
LCMS純度: 97.84%, m/z = 354.9 (M+1)
HPLC: 95.61%
1−(4−メチルピリジン−3−イル)−3−(4−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン(157A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7-8.35 (m, 2H), 8.35-8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.4-3.9 (m, 4H), 2.79 (s, 3H),2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 96.01%, m/z = 324.9 (M+1)
HPLC: 96.32%
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン(158A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.65-8.54 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70-7.62 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H),5.10-4.96 (m, 1H), 4.30-4.12 (m, 3H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.75-3.66 (br s, 1H), 1.60-1.45 (d, 3H)
LCMS純度: 98.20%, m/z = 340.9 (M+1)
HPLC: 91.15%
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−(4−エチルピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン(159A)の製造:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.60-8.35 (m, 3H), 8.15-7.95 (m, 1H), 7.95-7.70 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.3-3.9 (m, 4H), 2.85-2.65 (q, 2H), 1.4-1.2 (t, 3H)
LCMS純度: 99.77%, m/z = 325.1 (M+1)
HPLC: 95.03%
1−(4−メチルピリジン−3−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル)イミダゾリジン−2−オン(160A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.56-8.00 (m, 2H), 7.75-7.45 (m, 2H), 7.36-7.08 (m, 2H), 5.38 (q, 1H), 4.55-4.24 (br s, 1H), 4.20-3.76 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.2 (m, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.86-7.50 (m, 2H), 7.46-7.25 (m, 1H), 4.40-3.75 (m, 4H), 2.28 (s,3H)。
酢酸(0.1mL、1.36mmol)および1M ヒドラジンのTHF溶液(4mL、2.72mmol)を1−[3−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−フェニル]−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−160b:100mg、0.272mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を150℃で一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を水とクロロホルムに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%MeOHのCHCl3溶液)、続いて分取HPLCで精製して、23mgの生成物(23.46%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.57-8.48 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.34-4.12 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。
LCMS純度: 96.14%, m/z = 362.0 (M+1)
HPLC: 94.33%
1−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチルピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン(161A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.72-8.28 (m, 2H), 7.70-7.48 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 4.48-4.20 (m, 1H), 4.18-3.82 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.2-1.0 (m, 1H), 0.7-0.1 (m, 4H)
LCMS純度: 97.58%, m/z = 342.3 (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, 1H),4.22-3.82 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.18-0.93 (m, 4H)
LCMS純度: 98.34%, m/z = 339.7 (M+1)
1−(4−シクロプロパンカルボニル−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−161b:175mg、0.516mmol)のヒドラジン水和物溶液(10mL)を反応フラスコに取った。フラスコを120℃で一夜還流した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を室温に冷却し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%MeOHのCHCl3溶液)での精製、続くヘキサンおよびエーテル洗浄により、55mgの生成物(31.97%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.28 (m, 4H), 4.28-3.80 (m, 4H), 2.6-2.1 (m, 4H), 1.04-0.80 (m, 4H)
LCMS純度: 100.00%, m/z = 333.8 (M+1)
HPLC: 94.27%
1−(4−メチルピリジン−3−イル)−3−(キノリン−7−イル)イミダゾリジン−2−オン(162A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95-8.76 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.48-8.22 (m, 3H), 8.06-7.82 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 2H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
LCMS純度: 99.57%, m/z = 305.0 (M+1)
HPLC: 93.16%
3−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(163A)の製造:
SOCl2(5.22g、44.23mmol)を撹拌している3−クロロ−2,2−ジメチル−プロピオン酸(5g、36.76mmol)のDCM(50mL)溶液に0℃で5分間かけて滴下した。続いてDMF(0.1mL)を添加し、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を濃縮し、粗生成物(6g)をさらに精製せずに次工程に使用した。
ナトリウムアジド(4.64g、71.38mmol)を3−クロロ−2,2−ジメチル−プロピオニルクロライド(6g、35.71mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)および水(15mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(5%酢酸エチルのヘキサン溶液)。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させて、3.5gの生成物(61.40%収率)を得た。
1−クロロ−2−イソシアナート−2−メチル−プロパン(3.5g、20mmol)のトルエン(35mL)を反応フラスコに取り、フラスコを85℃で1.30時間加熱した。反応をTLCでモニターした(5%酢酸エチルのヘキサン溶液)。粗生成物(3g)をさらに精製せずに次工程に使用した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.9 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.4 (s, 6H)
LCMS純度: 76.36%, m/z = 242.0 (M+1)
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.3 (s, 6H)
LCMS純度: 100%, m/z = 205.7 (M+1)
実施例14と同様の反応条件を使用して、4,4−ジメチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−163b:150mg、0.731mmol)を6−ヨード−ベンゾチアゾール(248mg、0.950mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(13mg、0.0682mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(31mg、0.218mmol)およびリン酸カリウム(387mg、1.825mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、30mgの生成物(12.14%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.0-8.2 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.5 (s, 6H)
LCMS純度: 94.09%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 89.11%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(164A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.20-7.15 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.89(s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 98.84%, m/z = 283.9 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.69-7.58 (dd, 1H), 5.0 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 99.16%, m/z = 247.8 (M+1)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(I−164b:100mg、0.4048mmol)を3−ブロモ−ピリジン(83mg、0.525mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(7mg、0.036mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(17mg、0.119mmol)およびリン酸カリウム(214mg、1.009mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、15mgの生成物(11.45%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.7-8.5 (br s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 100%, m/z = 325.1 (M+1)
HPLC: 95.40%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(165A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 3.8 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 94.22%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 86.98%
3−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(166A)の製造:
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.20(d, 3H)
LCMS純度: 61.65%, m/z = 237.0 (M+1)
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.2 (d, 3H)
LCMS純度: 81.90%, m/z = 234.0 (M+1)
実施例14と同様の反応条件を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−5−メチル−イミダゾリジン−2−オン(I−166b:150mg、0.644mmol)を3−ヨード−4−メチル−ピリジン(140.99mg、0.644mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(12.27mg、0.0644mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(27.43mg、0.193mmol)およびリン酸カリウム(341mg、1.61mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.5%MeOHのDCM溶液)で精製して、50mgの生成物(24.15%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (d,1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (d, 3H)
LCMS純度: 95.66%, m/z = 325.0 (M+1)
HPLC: 96.32%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(167A)の製造:
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.20-6.05 (bs, 1H), 3.45-3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (m, 1H), 2.7 (q, 1H), 1.15 (d, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 237.3 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.25(s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 -7.8 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 1.2 (d, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 233.8 (M+H)
実施例1、工程3に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−イミダゾリジン−2−オン(I−167b:150mg、0.643mmol)を3−ヨード−4−メチル−ピリジン(155mg、0.708mmol)、ヨウ化銅(12.21mg、0.0643mmol)、N,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(27.39mg、0.192mmol)、リン酸カリウム(341.5mg、1.607mmol)および1,4−ジオキサン(5mL)と120℃で12時間還流させて、粗生成物を得た。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのクロロホルム溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノールのクロロホルム溶液)、続いて分取HPLCで精製して、34mgの生成物(16.66%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.5-8.4 (bs, 2H), 8.35(d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.65(dd, 1H) 7.26 (s, 1H), 4.45-4.2(m, 2H), 3.75 (t, 1H), 2.35(s, 3H), 1.34(d, 3H)。
LCMS: 98.01%, m/z = 325 (M+1)
HPLC: 96.28%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−エチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン(168A)の製造:
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.9 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.1 (d, 2H), 2.5 (q, 2H), 1.0 (t, 3H)
LCMS: 50.40%, m/z = 221.0 (M+1)。
LCMS: 99.81%, m/z = 355.2 (M+1)
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(2−オキソ−ブチル)−ウレア(I−168b:185mg、0.522mmol)のトルエン(15mL)溶液を120℃で20時間還流した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのクロロホルム溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2.5%メタノールのクロロホルム溶液)で精製して、50mgの生成物(28.57%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.0 (s, 1H), 8.58-8.45(m, 3H), 8.2 (d, 1H) 7.75(dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 2.4-2.1 (m, 5H), 1.1(t, 3H)。
LCMS: 100%, m/z = 337 (M+1)
HPLC: 98.76%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−エチル−3−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン(169A)の製造:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.0 (s, 1H), 8.7 - 8.6 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 2H), 7.5 - 7.44 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.46 - 2.35 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)。
LCMS: 90.98%, m/z = 323.1 (M+1)
HPLC: 94.09%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−ピリジン−3−イル−4−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−2−オン(170A)の製造:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.8-13.0 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.95-6.85 (dd, 1H), 3.75-3.50(m, 3H)
LCMS: 100%, m/z = 291.1 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 5.68-5.58 (bs, 1H), 4.42-4.22 (m, 2H),4.12-4.04 (m, 1H)
実施例1、工程3に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−2−オン(I−170b:50mg、0.174mmol)を3−ブロモ−ピリジン(33mg、0.209mmol)、ヨウ化銅(3.3mg、0.0174mmol)、シクロヘキサン−1,2−ジアミン(6mg、0.0522mmol)、リン酸カリウム(110mg、0.522mmol)および1,4−ジオキサン(2mL)と120℃で12時間還流して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メタノールのクロロホルム溶液)での精製、続くn−ペンタン洗浄により、15mgの生成物(23.8%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95(s, 1H), 8.92-8.4 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 -7.35 (bs, 1H), 5.1 - 4.9 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H)。
LCMS: 98.0%, m/z = 364.7 (M+1)
HPLC: 90.04%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(171A)の製造:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.3 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H),2.3 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.82 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.9-6.7 (m, 3H), 6.65-6.50 (m, 2H), 5.0-4.7 (bs, 2H), 2.2 (s, 3H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 3H), 6.7 (dd, 1H), 5.8 (dd, 1H), 1.9 (s, 3H)
実施例1、工程3に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(I−171c:120mg、0.53mmol)を6−ヨード−ベンゾチアゾール(167mg、0.639mmol)、ヨウ化銅(10.13mg、0.0533mmol)、N,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(22.7mg、0.159mmol)、リン酸カリウム(339mg、0.015mmol)および1,4−ジオキサン(5mL)と120℃で12時間還流して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノールのクロロホルム溶液)での精製、続くヘキサン洗浄により、20mgの生成物(10.5%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.55(s, 1H), 8.7-8.6 (m,2H), 8.54 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 3H), 6.9 - 6.8 (m, 1H), 2.2 (s, 3H)。
LCMS: 97.32%, m/z = 359.1(M+1)
HPLC: 95.78%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(172A)の製造:
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ 12.6 (bs, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.8-4.6 (m, 1H), 2.9 (dd, 1H), 2.7-2.55 (m, 1H)
1H NMR (300MHz, DMSO-D6): δ 9.4(s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 (s, 1H), 5.65-5.5 (m, 1H), 3.85 (t, 1H),3.5 (dd, 1H)
LCMS: 100.0%, (m/z) = 288.2 (M+1)
実施例1、工程3に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−5−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−2−オン(I−172b:0.15g、0.0005mol)を3−ヨード−4−メチル−ピリジン(0.168g、0.0007mol)、ヨウ化銅(0.01g、0.00005mol)、N,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.01g、0.000015mol)、リン酸カリウム(0.3g、0.001mol)および1,4−ジオキサン(20mL)と120℃で12時間還流して、粗生成物を得た。反応をTLCでモニターした(100%酢酸エチル)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メタノールのDCM溶液)での精製により、75mgの生成物(39.47%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.82 - 8.6 (bs, 1H), 8.5 - 8.3 (bs, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.4- 7.28 (bs, 1H), 5.05 - 4.9 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 3.96 (dd, 1H), 2.4 (s, 3H)。
LCMS: 98.43%, m/z = 378.7 (M+1)
HPLC: 96.49%
3−ベンゾチアゾール−6−イル−1−ピリジン−3−イル−4−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−2−オン(173A)の製造:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.82 - 8.6 (bs, 1H), 8.5 - 8.36 (bs, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.4 - 7.28 (bs, 1H), 5.05 - 4.9 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.1 (dd, 1H)。
LCMS: 99.42%, m/z = 364.7 (M+1)
HPLC: 96.05%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−2−オン(174A)の製造:
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.2-9.05 (bs,
1H), 8.74-8.58 (bs, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.1-8.03 (m, 1H), 7.96 - 7.7 (m, 2H), 4.65
- 4.1 (m, 3H), 2.86 (s,3H)。
LCMS: 95.13%, m/z = 379 (M+1)
HPLC: 76.33%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,5−ジメチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(175A)の製造:
LCMS: 59.05%, m/z = 251 (M+1)
LCMS: 79.64%, m/z = 248 (M+1)
実施例1、工程3に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,5−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(I−175b:50mg、0.202mmol)を3−ヨード−4−メチル−ピリジン(44.33mg、0.202mmol)、ヨウ化銅(3.85mg、0.0202mmol)、N,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.0095mL、0.061mmol)、リン酸カリウム(107.2mg、0.506mmol)および1,4−ジオキサン(5mL)と120℃で16時間還流して、粗生成物を得た。反応をTLCでモニターした(100%酢酸エチル)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチルのヘキサン溶液)、続いて分取HPLCで精製して、6mgの生成物(8.76%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.5 - 8.4 (m, 2H), 8.16 - 8.1 (m, 2H), 7.59-7.5 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.2 - 4.1 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.3 (d, 3H)。
LCMS: 100.00%, m/z = 339 (M+1)
HPLC: 95.46%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(176A)の製造:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.84 (m, 4H)
実施例1、工程3に記載したのと同様の反応条件および後処理を使用して、3−ブロモ−4−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン(I−176a:290mg、1.205mmol)を1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:220mg、1.004mmol)、ヨウ化銅(19mg、0.1004mmol)、N,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(42.7mg、0.301mmol)、リン酸カリウム(640mg、3.012mmol)および1,4−ジオキサン(15mL)と120℃で12時間還流して、粗生成物を得た。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのDCM溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%MeOHのクロロホルム溶液)、続いて分取HPLCで精製して、72mgの生成物(18.9%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.6-8.5 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H) 7.54(d, 1H), 4.2-3.95(m, 4H), 3.7 (s, 2H), 2.5 (bs, 4H), 1.8(m, 4H)。
LCMS: 98.39%, m/z = 380.1 (M+1)
HPLC: 99.11%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(177A)の製造:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.6 (bs, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.14-8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.64-7.6 (bs, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.2-4.12 (m, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 3.35 (s, 6H)
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.3-4.15 (m, 4H)
モルホリン(0.032mL、0.3699mmol)を撹拌している3−(3−ベンゾチアゾール−6−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピリジン−4−カルボアルデヒド(I−177b:100mg、0.3082mmol)の酢酸(2mL)溶液に添加し、室温で4時間撹拌した。続いてNaBH(OAc)3(98mg、0.4624mmol)を添加した。得られた反応塊を室温で24時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%メタノールのクロロホルム溶液)。反応混合物を減圧下濃縮し、氷を添加し、飽和NaHCO3溶液を使用して塩基性化し、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メタノールのクロロホルム溶液)、続いて分取HPLCで精製して、25mgの生成物(20.6%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.58-8.5 (m, 2H), 8.34(d, 1H), 8.12(d, 1H) 7.7 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.2-4.14(m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.7 (t, 4H), 3.6 (s, 2H), 2.44(t, 4H)。
LCMS: 99.10%, m/z = 396.1 (M+1)
HPLC: 95.64%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(178A)の製造:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.6-8.5 (m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H) 7.5 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.9 (s, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 0.5-0.3 (m, 4H)。
LCMS: 98.17%, m/z = 366.1 (M+1)
HPLC: 93.36%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(6−フルオロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(179A)の製造:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16-8.1 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)。
LCMS: 98.93%, m/z = 328.9 (M+1)
HPLC: 98.02%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン(180A)の製造:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.06 - 4.0 (m, 2H)。
LCMS: 96.70%, m/z = 331 (M+1)
HPLC: 95.64%。
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−180a:100mg、0.3023mmol)を2−モルホリン−4−イル−エタノール(60mg、0.4534mmol)、水酸化カリウム(68mg、1.2092mmol)、炭酸カリウム(42mg、0.3023mmol)、18−クラウン−エーテル(8mg、0.0302mmol)およびトルエン(3mL)と120℃で還流して、粗生成物を得た。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのクロロホルム溶液)。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3.5%メタノールのクロロホルム溶液)での精製、続くヘキサン洗浄およびエーテル洗浄により、8.5mgの生成物(6.6%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H) 7.7 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.24(t, 2H), 4.32- 3.94(m, 4H), 3.64 (t, 4H), 2.82(t, 2H), 2.58-2.48 (m, 4H)
LCMS: 94.37%, m/z = 426 (M+1)
HPLC: 91.83%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン(181A)の製造:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (d, 1H) 7.7 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H),4.2-3.9 (m, 7H), 3.1 (t, 1H), 2.7 (bs, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.85-1.7 (m, 2H)。
LCMS: 100%, m/z = 410 (M+1)
HPLC: 96.12%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−{4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン(182A)の製造:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 5.5(s, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3-4.05 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。
LCMS: 100%, m/z = 405.9 (M+1)
HPLC: 80.60%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−イミダゾリジン−2−オン(183A)の製造:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.7-3.5 (t, 2H), 1.0-0.9 (t, 2H), -0.09-0.00 (m, 9H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.0-8.8 (m, 2H), 8.5-8.1 (m, 4H), 7.7 (d, 1H), 5.7 (bs, 2H), 4.2 (bs, 4H), 3.6 (t, 2H), 0.95 (t,2H), -0.09-0.00 (m, 9H)。
1,4−ジオキサンHCl(5ml)を1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[3−(2−トリメチルシラニル−エトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−イミダゾリジン−2−オン(I−183b:100mg、0.2145mmol)に添加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのDCM溶液)。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。分取HPLCで精製して、20mgの生成物(25.4%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 13.2 (s, 0.5H), 12.6 (s, 0.5H), 9.3 (s, 1H), 8.7 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.3 (dd,1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 4.2 (s, 4H)。
LCMS: 75.25%, m/z = 337 (M+1)
HPLC: 95.02%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン(184A)の合成:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.0-3.9 (m, 4H), 2.9 (d, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.0-1.75 (m, 5H), 1.5 (t, 2H)。
LCMS: 100%, m/z = 424.2 (M+1)
HPLC: 98.88%
3−(3−ベンゾチアゾール−6−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−イソニコチンアミド(185A)の製造:
LC-MS (m/z), 61.53%, 369.0 (m+1)
3−(3−ベンゾチアゾール−6−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−イソニコチン酸エチルエステル(I−185a:0.16g、0.4mmol)のメタノール性アンモニア(20mL)を反応フラスコに取り、フラスコを40℃で一夜加熱した。反応をTLCでモニターした(10%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。濃縮物をDCMと水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、40mgの生成物(28.57%収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 9.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1- 7.9 (m, 3H) 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.1 (s, 4H)。
LCMS: 100%, m/z = 339.9 (M+1)
HPLC: 88.41%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−イル−イミダゾリジン−2−オン(186A)の製造:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H)。
LCMS: 97.85%, m/z = 154.0 (M+1)
1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:240mg、1.0945mmol)を5−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(I−186a:202mg、1.3135mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)、ヨウ化銅(24mg)、trans−N,N’−ジメチル−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(48mg)およびリン酸カリウム(581mg、2.7364mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOHのCHCl3溶液)、続いて分取HPLCで精製して、13mgの生成物(3.53%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) 7.75-7.7 (m, 3H), 4.5 (t,2H), 4.1 (t, 2H)。
LCMS: 100%, m/z = 337 (M+1)
HPLC: 91.78%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イミダゾリジン−2−オン(187A)の製造:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.6 (s, 2H), 3.5 (t, 2H), 0.9 (t, 2H),-0.95 (m, 9H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.9 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.7 (s, 2H), 4.1 (s, 4H), 3.55 (t, 2H), 0.9 (t, 2H), -0.95 (s, 9H)
1,4−ジオキサンHCl(10ml)を1−(ベンゾチアゾール−6−イル)−3−(1−((2−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)イミダゾリジン−2−オン(I−187b:0.07g、0.19mmol)に添加し、得られた混合物を110℃で2日間加熱した。反応をTLCでモニターした(20%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物をNa2CO3溶液で塩基性化し(pH〜8)、室温に冷却し、濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルで洗浄した。分取HPLCで精製して、1.7mgの生成物(25.6%収率)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H) 7.7 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.2 (s, 4H)。
LCMS: 97.14%, m/z = 336 (M+1)
HPLC: 87.78%
3−ベンゾチアゾール−6−イル−3’−メチル−4,5−ジヒドロ−3H,3’H−[1,4’]ビイミダゾリル−2−オン(179A)の合成:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.9 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5-7.4 (brs, 1H), 7.0 (brs, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.6 (s, 3H)。
LCMS: 100%, m/z = 299.8 (M+1)
HPLC: 98.52%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オントリフルオロ−酢酸(189A)の製造:
LCMS: m/z = 239.8 (M+1)
1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:80mg、0.365mmol)を3−ブロモ−4−メチル−5−トリフルオロメチル−ピリジン(I−189a:90mg、0.365mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(6.95mg、0.0365mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(12.5mg、0.1095mmol)およびリン酸カリウム(232.4mg、1.095mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCで精製して、5mgの生成物(3.6%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.05-8.65 (m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.25-8.05 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 1H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)
LCMS純度: 100%, m/z = 378.9 (M+1)
HPLC: 93.5%
1−イソチアゾール−4−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(190A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.65-8.25 (m, 3H), 7.4-7.1 (m, 1H), 4.20-3.95 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)
LCMS純度: 97.95%, m/z = 261.0 (M+1)
HPLC: 96.08%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−ピリジン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン(191A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.3 (s, 1H), 8.5-8.3 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.18-8.02 (m, 1H), 8.02-7.9 (m, 1H), 7.88-7.70 (m, 1H), 7.18-7.00 (m, 1H), 4.2-4.0 (m, 4H)
LCMS純度: 97.44%, m/z = 297.1 (M+1)
HPLC: 95.28%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(192A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.66-8.3 (m, 2H), 7.65-7.23 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.24-3.90 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
LCMS純度: 96.35%, m/z = 327.9 (M+1)
HPLC: 95.04%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン(193A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 1.7 (s, 6H)
LCMS純度: 89.57%, m/z = 215.9 (M+1)
1−ベンゾチアゾール−6−イル−イミダゾリジン−2−オン(I−84b:125mg、0.57mmol)を2−(3−ブロモ−ピリジン−4−イル)−プロパン−2−オール(122.7mg、0.57mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(10.85mg、0.057mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(19.57mg、0.171mmol)およびリン酸カリウム(362.9mg、1.71mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCで精製して、38mgの生成物(19%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.55-4.42 (m,1H), 4.32 (t, 2H), 3.7-3.6 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 6H)
LCMS純度: 97.84%, m/z = 354.9 (M+1)
HPLC: 95.61%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン(194A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.7-8.35 (m, 2H), 8.35-8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.4-3.9 (m, 4H), 2.79 (s, 3H),2.36 (s, 3H)
LCMS純度: 96.01%, m/z = 324.9 (M+1)
HPLC: 96.32%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン(195A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.65-8.54 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70-7.62 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H),5.10-4.96 (m, 1H), 4.30-4.12 (m, 3H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.75-3.66 (br s, 1H), 1.60-1.45 (d, 3H)
LCMS純度: 98.20%, m/z = 340.9 (M+1)
HPLC: 91.15%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−エチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(196A)の合成:
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.60-8.35 (m, 3H), 8.15-7.95 (m, 1H), 7.95-7.70 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.3-3.9 (m, 4H), 2.85-2.65 (q, 2H), 1.4-1.2 (t, 3H)
LCMS純度: 99.77%, m/z = 325.1 (M+1)
HPLC: 95.03%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−6−イル)−イミダゾリジン−2−オン(197A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.56-8.00 (m, 2H), 7.75-7.45 (m, 2H), 7.36-7.08 (m, 2H), 5.38 (q, 1H), 4.55-4.24 (br s, 1H), 4.20-3.76 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8-8.2 (m, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.86-7.50 (m, 2H), 7.46-7.25 (m, 1H), 4.40-3.75 (m, 4H), 2.28 (s,3H)
酢酸(0.1mL、1.36mmol)および1M ヒドラジンのTHF溶液(4mL、2.72mmol)を1−[3−フルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−フェニル]−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−197b:100mg、0.272mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に添加した。得られた混合物を150℃で一夜撹拌した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を水とクロロホルムに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%MeOHのCHCl3溶液)、続いて分取HPLCで精製して、23mgの生成物(23.46%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.57-8.48 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.34-4.12 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)
LCMS純度: 96.14%, m/z = 362.0 (M+1)
HPLC: 94.33%
1−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(198A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.72-8.28 (m, 2H), 7.70-7.48 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 2H), 5.30 (d, 1H), 4.48-4.20 (m, 1H), 4.18-3.82 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.2-1.0 (m, 1H), 0.7-0.1 (m, 4H)
LCMS純度: 97.58%, m/z = 342.3 (M+1)
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.76-7.65 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.22-3.82 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.18-0.93 (m, 4H)
LCMS純度: 98.34%, m/z = 339.7 (M+1)
1−(4−シクロプロパンカルボニル−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−198b:175mg、0.516mmol)のヒドラジン水和物溶液(10mL)を反応フラスコに取った。フラスコを120℃で一夜還流した。反応をTLCでモニターした(5%MeOHのCHCl3溶液)。反応混合物を室温に冷却し、氷水とクロロホルムに分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%MeOHのCHCl3溶液)での精製、続くヘキサンおよびエーテル洗浄により、55mgの生成物(31.97%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85-7.28 (m, 4H), 4.28-3.80 (m, 4H), 2.6-2.1 (m, 4H), 1.04-0.80 (m, 4H)
LCMS純度: 100.00%, m/z = 333.8 (M+1)
HPLC: 94.27%
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−キノリン−7−イル−イミダゾリジン−2−オン(199A)の製造:
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95-8.76 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.48-8.22 (m, 3H), 8.06-7.82 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 2H), 4.32-4.12 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
LCMS純度: 99.57%, m/z = 305.0 (M+1)
HPLC: 93.16%
3−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(200A)の合成:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.9 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.4 (s, 6H)
LCMS純度: 76.36%, m/z = 242.0 (M+1)
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.4 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.3 (s, 6H)
LCMS純度: 100%, m/z = 205.7 (M+1)
4,4−ジメチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(I−163b:150mg、0.731mmol)を6−ヨード−ベンゾチアゾール(I−200e:248mg、0.950mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(13mg、0.0682mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(31mg、0.218mmol)およびリン酸カリウム(387mg、1.825mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、30mgの生成物(12.14%収率)を得た。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.0-8.2 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.5 (s, 6H)
LCMS純度: 94.09%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 89.11%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン(201A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.20-7.15 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.89(s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 98.84%, m/z = 283.9 (M+1)
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.69-7.58 (dd, 1H), 5.0 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 99.16%, m/z = 247.8 (M+1)
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−イミダゾリジン−2−オン(I−201b:100mg、0.4048mmol)を3−ブロモ−ピリジン(83mg、0.525mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(7mg、0.036mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(17mg、0.119mmol)およびリン酸カリウム(214mg、1.009mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCHCl3溶液)で精製して、15mgの生成物(11.45%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.7-8.5 (br s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 100%, m/z = 325.1 (M+1)
HPLC: 95.40%
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(202A)の製造:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 3.8 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
LCMS純度: 94.22%, m/z = 339.1 (M+1)
HPLC: 86.98%
3−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン(203A)の合成:
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 12.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.20(d, 3H)
LCMS純度: 61.65%, m/z = 237.0 (M+1)
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 3.6 (t, 1H), 3.0 (m, 1H), 1.2 (d, 3H)
LCMS純度: 81.90%, m/z = 234.0 (M+1)
1−ベンゾチアゾール−6−イル−5−メチル−イミダゾリジン−2−オン(I−203b:150mg、0.644mmol)を3−ヨード−4−メチル−ピリジン(140.99mg、0.644mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(12.27mg、0.0644mmol)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(27.43mg、0.193mmol)およびリン酸カリウム(341mg、1.61mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.5%MeOHのDCM溶液)で精製して、50mgの生成物(24.15%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (d,1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (d, 3H)
LCMS純度: 95.66%, m/z = 325.0 (M+1)
HPLC: 96.32%
1) 組み換えヒトCYP17酵素および基質として17−α−ヒドロキシプレグネノロン[21− 3 H]を使用するチトクロムP450、17−20リアーゼ(CYP17−リアーゼ)アッセイ開発。
チトクロムP450、17−α−ヒドロキシラーゼ、17−20リアーゼ(CYP17)は、ステロイドホルモン生合成において重要な役割を有する多機能酵素である。通常のヒドロキシル化およびまた炭素−炭素結合開裂反応の両方を触媒する(Peter Lee-Robichaud et al, Biochem. J, (1997) 321, 857-63)。ヒドロキシル化反応において、それはプロゲステロンおよびプレグネノロンを対応するヒドロキシル化生成物17−α−ヒドロキシプロゲステロンおよび17−α−ヒドロキシプレグネノロンに変換する。リアーゼ反応において、それはこれらのヒドロキシル化基質からそれぞれアンドロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)への変換を触媒する。ここに記載するCyp17リアーゼアッセイにおいて、17−α−ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンおよび酢酸への変換をモニターする。
陽性対照:阻害剤はないが、DMSOを1%最終濃度で含む酵素反応。
ブランク−酵素以外の全試薬を含む。
阻害%=100%−リアーゼ活性%
標準化合物アビラテロンおよびケトコナゾールにより用量−応答試験を、アッセイ最適化の一部として行った。
ラット精巣ミクロソームを源として使用し、基質濃度0.5μM以外、上に記載するものと同じ方法を使用した。
Tsuneo Imai et al, “Expression and purification of Functional Human 17α-Hydroxylase/17, 20-Lyase (P450c17) in Escherichia coli” Journal of biological chemistry, (1993) 268, No. 26,19681-9
Peter Lee-Robichaud et al, “Interaction of human Cyp17 (P-45017α,17α-hydroxylase-17,20-lyase) with cytochrome b5: importance of the orientation of the hydrophobic domain of cytochrome b5.” Biochem.J, (1997) 321, 857-63
Zuber et al, “Expression of Bovine 17-a-hydroxylase Cytochrome P-450 c-DNA in nonsteroidogenic (COS1) cells” Science (1986a) 234, 1258-1261.
Sakaki T, “Expression of Bovine Cytochrome P-450c17 in Saccharomyces serevisiae” DNA (1989) 8, 409-418.
Barnes et al, “Expression and enzymatic activity of recombinant cytochrome P-450 17 alpha hydroxylase in Escherichia coli” Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A, (1991) 88, 5597-5601.
M.K Akhtar et al, “Cytochrome b5 modulationof 17α-hydroxylaseand 17-20 lyase (Cyp17) activities in Steroidogenesis” Journal of Endocrinology (2005) 187, 267-274.
Vincent C.O. Nijar et al, “Novel 17-Azolys Steroids, Potent Inhibitors of Human Cytochrome 17α-Hydroxylase-C17-20- lyase (P45017α): Potestial agents for the treatment of Prostate cancer” J Med Chem (1998) 41, 902-912.
Katagiri M et al, “Role of Cytochrome b5 in the Cytochrome P-450 mediated C21-Steroid 17,20-lyase activity” Biophysical Research Communications (1982) 108, 379-384.
US Patent: US 2004/0198773 A1.
Dmitry N. Grigoryev et al, “Cytochrome P450c17-expressing Escherichia coli as a first-step screening system for 17 alpha-hydroxylase-C17,20-lyase inhibitors” Analytical Biochemistry, (1999) 267, 319-330.
Venkatesh D. Handratta et al, “Novel C-17-heteroaryl steroidal Cyp17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, invitro biological activity, pharmacokinetics and antitumor activity in the LAP C4 human prostate cancer xenograft model” J. Med. Chem. (2005) 48, 2972-2984.
Ravi A Madan et al, “Abiraterone, Cougar biotechnology” IDrugs. (2006) 9(1), 49 - 55.
Claims (29)
- 式(I)または(II)
nは1、2、または3であり;
R53は
(i) 場合によりハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または5〜6員ヘテロ環から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいフェニル、
(ii) 場合により(C1−C4)アルキルまたはハロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいビフェニル、
(iii) 別のフェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環と縮合したフェニル(該縮合フェニルは、場合により各々独立してハロ、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、または=N−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)、
(iv) 場合によりハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または5〜6員ヘテロ環から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリール、または
(v) 他の5〜6員ヘテロアリール、フェニル、5〜6員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環に縮合した5〜6員ヘテロアリール(該縮合ヘテロアリールは場合により各々独立してハロ、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、または=N−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)
であり;
R54は(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、または−CH2OHであるか、または、2個のR54は、それらが結合している炭素原子と一体となって、3〜6員の完全にまたは一部飽和した炭素環を形成するか、または隣接する炭素に結合した2個のR54はそれらが結合している炭素と一体となって、縮合フェニルを形成し;
pは0、1、2、または3であり;
qは0、1または2であり;
Aは、1個以上の窒素原子を含む5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、場合により、から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよくハロ、−OH、−CN、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、−(CH2)rO(C1−C4)アルキル、−(CH2)rCH(O(C1−C4)アルキル)2、−NH(C1−C4)アルキル、−(CH2)sNH(C1−C4)アルキル、−(CH2)rN((C1−C4)アルキル)2、−(CH2)rNH(C3−C6)シクロアルキル)、−NH2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または−C(O)−O(C1−C4)アルキル、ここで、該(C1−C4)アルキル、該−(CH2)rO(C1−C4)アルキル、および該−(CH2)sNH(C1−C4)アルキルは、場合により、各々O、SまたはNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環またはヘテロアリールで置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、場合により1〜3個の(C1−C4)アルキル基で置換されていてよく;
rは0、1または2であり;
sは1または2である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩;
ただし、(i)Aが非置換ピリジンであり、R53がフェニルであるとき、R53は非置換ではないか、またはハロゲン、CH3、NH2、−NHC(O)CH3、またはCF3で一置換されておらず;(ii)AおよびR53は両方とも非置換ピリジン−2−イルではなく;そして(iii)該化合物は1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]イミダゾリジン−2−オン、1−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−3−フェニルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1,3−ビス(6−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン、1,3−ビス(4−メチルピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン、1−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−3−フェニルイミダゾリジン−2−オン、または2−(2−オキソ−3−フェニルイミダゾリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリルではない。 - Aが1〜2個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが場合により(C1−C4)アルキルで置換されていてよい;
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aがピリジンであり、ここで、該ピリジンは、場合により、ハロ、−CN、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、−(CH2)rO(C1−C4)アルキル、−(CH2)rCH(O(C1−C4)アルキル)2、−(CH2)rNH(C1−C4)アルキル、−(CH2)rN((C1−C4)アルキル)2、−(CH2)rNH(C3−C6)シクロアルキル)、−NH2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または−C(O)−O(C1−C4)アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、ここで、該(C1−C4)アルキル、該−(CH2)rO(C1−C4)アルキル、および該−(CH2)rNH(C1−C4)アルキルは、場合により、各々O、SまたはNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環またはヘテロアリールで置換されていてよく、ここで、該ヘテロ環および該ヘテロアリールは、場合により1〜3個の(C1−C4)アルキル基で置換されていてよく;
rが1または2である;
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 該場合により置換されていてよいピリジンが場合により置換されていてよいピリジン−3−イルである、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(Ia)または(Ib)
nは1、2、または3であり;
R53は
(i) 場合によりハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または5〜6員ヘテロ環から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいフェニル、
(ii) 場合により(C1−C4)アルキルまたはハロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいビフェニル、
(iii) 別のフェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環と縮合したフェニル(該縮合フェニルは、場合により各々独立してハロ、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、または=N−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)、
(iv) 場合によりハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ハロ置換(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または5〜6員ヘテロ環から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリール、または
(v) 他の5〜6員ヘテロアリール、フェニル、5〜6員の一部または完全に飽和したシクロアルキル、または5〜6員の一部または完全に飽和したヘテロ環に縮合した5〜6員ヘテロアリール(該縮合ヘテロアリールは場合により各々独立してハロ、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、または=N−OHから選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)
であり;
R54は(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、または−CH2OHであるか、または2個のR54は、それらが結合している炭素原子と一体となって、3〜6員の完全にまたは一部飽和した炭素環を形成し;
pは0、1、2、または3であり;
qは0、1または2であり;
R50、R51およびR52は独立してH、ハロ、−OH、−CN、(C1−C4)アルキル、ハロ置換(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ置換(C1−C4)アルキル、−(CH2)r−O(C1−C4)アルキル、−(CH2)r−CH(O(C1−C4)アルキル)2、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−NHC(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、または−C(O)−O(C1−C4)アルキルであり;
rは0、1または2である;
ただし、R50、R51、およびR52がHであり、R53がフェニルであるとき、R53は非置換であるか、またはハロゲンまたはCF3で置換されていない。〕
の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ia)の化合物である、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- qが0である、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(Ib)の化合物である、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R54が−CH3またはCF3である、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- nが1である、請求項9または10に記載の化合物またはまたはその薬学的に許容される塩。
- R50がHまたはメチルであり;R51がH、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、または−C(O)OCH3であり;R52がハロ、−CN、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシメチル、−NH2、または−NHC(O)CH3である、請求項6、7、8、9、10または11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R53が
(i) 場合によりフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、または−C(O)NHCH3から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニル;
(ii) 場合によりフルオロで置換されていてよいビフェニル;
(iii) ナフタレン−2−イル、ナフタレン−1−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、インダン−5−イル、1,2−ジヒドロキノリン−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル、キノキサリン−6−イル、ベンゾオキサゾール−5−イル、ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル、ベンゾ[d]イソキサゾール−6−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−6−イル、インドリン−5−イル、または1H−ベンゾトリアゾール−5−イルから選択される縮合フェニル(ここで、該縮合フェニルは、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、オキソ、−NH2、=N−OHまたはシクロプロピルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい);
(iv) チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、チアゾール−2−イル、またはイソチアゾール−4−イルから選択される5〜6員ヘテロアリール(ここで、該5〜6員ヘテロアリールは、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−NH2、−NHC(O)CH3、−C(O)NHCH3、またはピロリジン−1−イルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい);または
(v) ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル、または1H−インドール−3−イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは、場合によりフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、またはメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてよい)
である、請求項6、7、8、9、10、11または12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R53が
(i) 場合によりフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはシアノから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてよいフェニル;
(ii) ビフェニル;
(iii) ナフタレン−2−イル、キノリン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−キノリン−6−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、1H−インダゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、1,2−ジヒドロ−3−オキソ−インダゾール−6−イル、インダン−5−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、またはベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルから選択される縮合フェニル(ここで、該縮合フェニルは、場合によりクロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、またはアミノから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてよい);
(iv) イソチアゾール−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、またはピリジン−4−イルから選択される5〜6員ヘテロアリール(ここで、該イソチアゾール−4−イル、該チオフェン−2−イル、該チオフェン−3−イル、および該ピリジン−4−イルは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはメトキシで置換されていてよい);または
(v) チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル、またはベンゾ[b]チオフェン−2−イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは場合によりフルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはアミノから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてよい)
である、請求項6、7、8、9、10、11、12または13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R53がフェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、m−トリル、3−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、3−ジフルオロメチル−4−フルオロ−フェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、3−クロロ−4−シアノフェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項6、7、8、9、10、11、12、13または14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R53がナフタレン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−5−イル、3−メチル−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル、1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル、3−メチル−1H−インダゾール−6−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−6−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、1,2−ジヒドロ−3−オキソ−インダゾール−6−イル、インダン−5−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、3−メチル−ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル、または2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルである、請求項6、7、8、9、10、11、12、13または14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R53がベンゾチアゾール−6−イル、3−メチル−ベンゾフラン−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、3−メチル−1H−インダゾール−6−イル、または3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−6−イルである、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R53が5−メチル−チオフェン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イル、5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イル、5−ジフルオロメチル−チオフェン−3−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、または2−メトキシ−ピリジン−4−イルである、請求項6、7、8、9、10、11、12、13または14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R53が4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル、チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル、3−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、または4−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルである、請求項6、7、8、9、10、11、12、13または14のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 次のものからなる群から選択される、化合物:
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−ジフルオロメチル−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(5−メチル−チオフェン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン;
1−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン;および
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン;
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものからなる群から選択される、化合物:
1−ナフタレン−2−イル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−ベンゾフラン−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−m−トリル−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メトキシ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−フェニル−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(5−ジフルオロメチル−チオフェン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−クロロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−ジフルオロメチル−4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(5−メチル−チオフェン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−クロロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−ベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
2−フルオロ−5−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
3−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
2−クロロ−4−[3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン;
1−(1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ジフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−インダン−5−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ジメトキシメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(5−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチルピリジン−3−イル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチルピリジン−3−イル)−3−(4−メチルチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾリジン−2−オン;
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン;
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−(4−エチルピリジン−3−イル)イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチルピリジン−3−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−6−イル)イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−エチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−エチル−3−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−ピリジン−3−イル−4−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
3−ベンゾチアゾール−6−イル−1−ピリジン−3−イル−4−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,5−ジメチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(6−フルオロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−{4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン;
3−(3−ベンゾチアゾール−6−イル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−イソニコチンアミド;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−5−イル−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
3−ベンゾチアゾール−6−イル−3’−メチル−4,5−ジヒドロ−3H,3’H−[1,4’]ビイミダゾリル−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−メチル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−イソチアゾール−4−イル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−ピリジン−2−イル−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(5−トリフルオロメチル−チオフェン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−ピリジン−3−イル]−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−エチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−6−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−6−イル)−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−3−キノリン−7−イル−イミダゾリジン−2−オン;
3−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
3−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,5−ジメチル−3−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−(4−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−3−{4−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−3−イル}−イミダゾリジン−2−オン;
1−ベンゾチアゾール−6−イル−4,4−ジメチル−3−ピリジン−3−イル−イミダゾリジン−2−オン;および
3−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メチル−1−(4−メチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾリジン−2−オン;
またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から21のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
- 抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物から選択される少なくとも1個のさらなる薬剤をさらに含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- Cyp17阻害が仲介する疾患、障害、または症候群を処置する方法であって、請求項1から21のいずれかに記載の化合物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- Cyp17阻害が仲介する疾患、障害、または症候群を処置する方法であって、請求項22に記載の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- Cyp17阻害が仲介する疾患、障害または症候群を処置する方法であって、
(i)請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む第一組成物;および
(ii)少なくとも1種のさらなる薬剤および薬学的に許容される担体または添加物を含む第二組成物;
を投与する過程を含み、ここで、少なくとも1個のさらなる薬剤が抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物である、方法。 - 該第一組成物および該第二組成物を同時に投与する、請求項26に記載の方法。
- 該第一組成物および該第二組成物を任意の順番で逐次的に投与する、請求項26に記載の方法。
- Cyp17阻害が仲介する疾患、障害、または症候群の処置のための、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1500CH2009 | 2009-06-26 | ||
IN1500/CHE/2009 | 2009-06-26 | ||
IN2181DE2009 | 2009-10-21 | ||
IN2181/DEL/2009 | 2009-10-21 | ||
PCT/EP2010/059029 WO2010149755A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-06-24 | 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012530763A true JP2012530763A (ja) | 2012-12-06 |
JP5456891B2 JP5456891B2 (ja) | 2014-04-02 |
Family
ID=42357251
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012516752A Active JP5456891B2 (ja) | 2009-06-26 | 2010-06-24 | Cyp17阻害剤としての1,3−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
Country Status (44)
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2013031671A1 (ja) * | 2011-08-26 | 2015-03-23 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | 有害生物防除剤の製造法 |
JP2016531884A (ja) * | 2013-10-01 | 2016-10-13 | ノバルティス アーゲー | 組合せ物 |
JP2017527628A (ja) * | 2014-09-16 | 2017-09-21 | アッヴィ・インコーポレイテッド | インダゾール尿素および使用方法 |
US10449226B2 (en) | 2011-01-11 | 2019-10-22 | Novartis Ag | Combination |
JP2021518366A (ja) * | 2018-03-22 | 2021-08-02 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ597107A (en) | 2009-06-25 | 2013-12-20 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
MX345788B (es) | 2010-08-04 | 2017-02-15 | Pellficure Pharmaceuticals Inc * | Nuevo tratamiento del carcinoma de prostata. |
US8946260B2 (en) | 2010-09-16 | 2015-02-03 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
EA023064B1 (ru) * | 2011-04-28 | 2016-04-29 | Новартис Аг | ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ |
EP2760870B1 (en) | 2011-09-27 | 2016-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicyclic heteroaryl compounds |
CN102702223A (zh) * | 2012-05-28 | 2012-10-03 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种2-溴-4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
EP2858631A1 (en) | 2012-06-06 | 2015-04-15 | Novartis AG | Combination of a 17 -alpha -hydroxylase (c17, 20 - lyase) inhibitor and a specific pi-3k inhibitor for treating a tumor disease |
WO2014158875A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Pellficure Pharmaceuticals Inc. | Novel therapy for prostate carcinoma |
TW201534586A (zh) * | 2013-06-11 | 2015-09-16 | Orion Corp | 新穎cyp17抑制劑/抗雄激素劑 |
BR112015031155A2 (pt) | 2013-06-20 | 2017-07-25 | Bayer Cropscience Ag | derivados de sulfureto de arila e derivados de aril sulfóxido como acaricidas e inseticidas |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
AU2015229103C9 (en) | 2014-03-14 | 2020-11-26 | Immutep S.A.S | Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof |
AU2015314772B2 (en) | 2014-09-12 | 2020-02-27 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
MA40035A (fr) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Molécules d'anticorps de pd-l1 et leurs utilisations |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
US10449211B2 (en) | 2015-03-10 | 2019-10-22 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling |
BR112018000925A2 (ja) | 2015-07-17 | 2018-09-11 | Toyama Chemical Co., Ltd | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP3964528A1 (en) | 2015-07-29 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
BR112018008867A8 (pt) | 2015-11-03 | 2019-02-26 | Janssen Biotech Inc | anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e seus usos |
AU2016369537B2 (en) | 2015-12-17 | 2024-03-14 | Novartis Ag | Antibody molecules to PD-1 and uses thereof |
EP3464321B1 (en) * | 2016-06-06 | 2023-01-25 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Proteasome inhibitors |
CA3026564A1 (en) * | 2016-06-06 | 2017-12-14 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Proteasome inhibitors |
WO2018009466A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Aduro Biotech, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
EP3528799A1 (en) | 2016-10-24 | 2019-08-28 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione |
KR102271111B1 (ko) | 2016-12-27 | 2021-06-29 | 후지필름 가부시키가이샤 | 항종양제 및 브로모도메인 저해제 |
CN108264509B (zh) * | 2016-12-30 | 2021-05-04 | 复旦大学 | 取代的苯并噻吩并[2,3-c]四氢吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES |
CN111278816B (zh) * | 2017-09-04 | 2024-03-15 | C4医药公司 | 二氢喹啉酮 |
EP3761983A1 (en) | 2018-03-05 | 2021-01-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
KR20220047589A (ko) | 2019-08-08 | 2022-04-18 | 래크나 리미티드 | 암 치료 방법 |
JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Entpd2抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
TW202321210A (zh) * | 2021-07-22 | 2023-06-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於治療冠狀病毒相關疾病之化合物及組成物 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4970968A (ja) * | 1972-10-04 | 1974-07-09 | ||
JPS52105182A (en) * | 1976-01-21 | 1977-09-03 | Ciba Geigy Ag | Nnaryldiaza cyclic compound and its production and application thereof |
JPH06256343A (ja) * | 1993-02-22 | 1994-09-13 | Dr Karl Thomae Gmbh | 環状誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 |
JPH07233162A (ja) * | 1993-09-17 | 1995-09-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
JPH08176111A (ja) * | 1994-12-20 | 1996-07-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | N,n′−ジ置換エチレンジアミン誘導体及びそれらを用いたn,n′−ジ置換イミダゾリジノン誘導体の製造方法 |
JP2000511532A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-09-05 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト |
JP2002302488A (ja) * | 2000-03-30 | 2002-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 置換1,3−チアゾール化合物、その製造法および用途 |
WO2004009558A2 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations |
JP2005524620A (ja) * | 2002-01-08 | 2005-08-18 | グラクソ グループ リミテッド | 5−ht2c受容体活性を有する環状ウレア誘導体 |
WO2008044700A1 (fr) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | INHIBITEUR DE LA GSK-3β |
WO2009097567A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Cephalon, Inc. | Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands |
WO2009143039A2 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Schering Corporation | Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL39283A (en) * | 1971-05-03 | 1976-01-30 | Ciba Geigy Ag | Substituted 2-oxo or thioxo-3-(5-nitro-imidazol-2-yl)-tetrahydroimidazoles and their manufacture |
GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
ATE28864T1 (de) | 1982-07-23 | 1987-08-15 | Ici Plc | Amide-derivate. |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
ZA882717B (en) | 1987-04-22 | 1988-10-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17beta-(cyclopropylamino)-androst-5-eb-3beta-ol and related compounds useful as c17-20 lyase inhibitors |
US5093330A (en) | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
US4966898A (en) | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
US5395855A (en) | 1990-05-07 | 1995-03-07 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrazones |
AU659632B2 (en) | 1991-03-01 | 1995-05-25 | Electrostatic Technology, Inc. | Powder coating method for producing circuit board laminae and the like |
US5145845A (en) * | 1991-05-14 | 1992-09-08 | Warner-Lambert Co. | Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5457102A (en) | 1994-07-07 | 1995-10-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1H-benzimidazole derivatives |
ATE186913T1 (de) | 1992-03-31 | 1999-12-15 | Btg Int Ltd | 17-substituierte steroide, verwendbar bei behandlung von krebs |
TW225528B (ja) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
HU225646B1 (en) | 1992-10-28 | 2007-05-29 | Genentech Inc | Hvegf receptors as vascular endothelial cell growth factor antagonists |
US5270329A (en) * | 1992-12-10 | 1993-12-14 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
GB9310635D0 (en) | 1993-05-21 | 1993-07-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
ATE176481T1 (de) | 1993-09-30 | 1999-02-15 | Btg Int Ltd | Synthese von 17-(3-pyridyl) steroiden |
CN1131944A (zh) | 1993-09-30 | 1996-09-25 | 山之内制药株式会社 | 唑类衍生物和它的药物组合物 |
WO1996014090A1 (en) | 1994-11-07 | 1996-05-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compositions comprising carbazoles and cyclodextrins |
ES2332984T3 (es) | 1995-03-30 | 2010-02-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de quinazolinas. |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
AU6015796A (en) | 1995-06-14 | 1997-01-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused imidazole derivatives and medicinal composition thereof |
CZ1598A3 (cs) | 1995-07-06 | 1998-04-15 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy |
AU1592697A (en) | 1995-08-22 | 1997-03-19 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CZ295468B6 (cs) | 1996-04-12 | 2005-08-17 | Warner-Lambert Company | Polycyklické sloučeniny |
EP0907642B1 (en) | 1996-06-24 | 2005-11-02 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
NZ334821A (en) | 1996-08-30 | 2000-12-22 | Novartis Ag | Method for producing epothilones |
WO1998010121A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Obducat Ab | Method for anisotropic etching of structures in conducting materials |
DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
EP0954315A2 (en) | 1996-09-13 | 1999-11-10 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
CZ303422B6 (cs) | 1996-11-18 | 2012-09-05 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin |
US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
HUP0004037A3 (en) | 1997-10-02 | 2002-03-28 | Daiichi Seiyaku Co | Novel dihydronaphthalene compounds and process for producing the same |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
MXPA00008365A (es) | 1998-02-25 | 2002-11-07 | Sloan Kettering Inst Cancer | Sintesis de epotilonas, intermediarios y analogos de las mismas. |
AU3534699A (en) | 1998-04-23 | 1999-11-08 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Naphthalene derivatives, their production and use |
CA2339961C (en) | 1998-08-11 | 2009-01-20 | Novartis Ag | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
US6303342B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-10-16 | Kason Biosciences, Inc. | Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D |
ATE300957T1 (de) | 1998-12-22 | 2005-08-15 | Genentech Inc | Antagonisten von vaskular-endothelialen zellwachstumsfaktoren und ihre anwendung |
ATE329596T1 (de) | 1999-03-30 | 2006-07-15 | Novartis Pharma Gmbh | Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen |
AU3294701A (en) | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method |
NO312876B1 (no) * | 2000-07-21 | 2002-07-15 | Balans Man As | Regulerbar stol |
WO2002020493A2 (en) | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A traceless solid-phase synthesis of 2-imidazolones |
AR035885A1 (es) | 2001-05-14 | 2004-07-21 | Novartis Ag | Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica |
GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040198773A1 (en) | 2001-09-26 | 2004-10-07 | Barry Hart | Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors |
AU2003263404A1 (en) | 2002-09-18 | 2004-04-08 | Pfizer Products Inc. | Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors |
GB0418900D0 (en) | 2004-08-24 | 2004-09-29 | Btg Int Ltd | Novel salt forms |
US20080070867A1 (en) * | 2005-01-19 | 2008-03-20 | Metabasis Therapeutics, Inc. | 2-Imidazolone and 2-Imidazolidinone Heterocyclic Inhibitors of Tyrosine Phosphatases |
US7875599B2 (en) | 2005-03-02 | 2011-01-25 | University Of Maryland | C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens, in vitro biological activities, pharmacokinetics and antitumor activity |
JPWO2006104280A1 (ja) * | 2005-03-31 | 2008-09-11 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病の予防・治療剤 |
AU2007227274A1 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Epix Delaware, Inc. | S1P receptor modulating compounds |
CN101528309A (zh) | 2006-08-25 | 2009-09-09 | 库伽尔生物科技公司 | 包括给予维生素d化合物和另外的治疗剂的治疗癌症的方法 |
US20100035918A1 (en) | 2007-01-30 | 2010-02-11 | Biogen Idec Ma Inc | Imidazolone Compounds and Methods of Making and Using the Same |
WO2008154382A1 (en) | 2007-06-06 | 2008-12-18 | University Of Maryland, Baltimore | Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer |
CN101084881B (zh) | 2007-06-23 | 2012-08-29 | 淮北辉克药业有限公司 | 靶向速释泡腾制剂及其制备方法 |
WO2009078992A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Amgen Inc. | Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors |
EP2297133B1 (en) | 2008-06-25 | 2017-09-13 | Forum Pharmaceuticals Inc. | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds |
PE20110136A1 (es) | 2008-06-27 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
JP2012505898A (ja) | 2008-10-16 | 2012-03-08 | シェーリング コーポレイション | ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体ならびにそれらの使用方法 |
US8431699B2 (en) * | 2009-02-27 | 2013-04-30 | Vertichem Corporation | Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines |
KR20120056267A (ko) | 2009-08-07 | 2012-06-01 | 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. | 전립선 암의 치료 |
CA2780365A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Mammalian metabolites of steroids |
US20110178065A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Novel cyp17 inhibitors |
GB201002563D0 (en) | 2010-02-15 | 2010-03-31 | Cambridge Entpr Ltd | Compounds |
-
2010
- 2010-06-24 AR ARP100102237A patent/AR078228A1/es unknown
- 2010-06-24 MY MYPI2011005620A patent/MY155570A/en unknown
- 2010-06-24 ES ES10730132.7T patent/ES2475945T3/es active Active
- 2010-06-24 PE PE2011002130A patent/PE20121048A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-24 KR KR1020127001913A patent/KR101360725B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-24 MX MX2011013771A patent/MX2011013771A/es active IP Right Grant
- 2010-06-24 EA EA201200049A patent/EA021011B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-24 JP JP2012516752A patent/JP5456891B2/ja active Active
- 2010-06-24 PT PT107301327T patent/PT2445903E/pt unknown
- 2010-06-24 UA UAA201115301A patent/UA105794C2/uk unknown
- 2010-06-24 SG SG2011084407A patent/SG176105A1/en unknown
- 2010-06-24 DK DK10730132.7T patent/DK2445903T3/da active
- 2010-06-24 CA CA2765983A patent/CA2765983C/en active Active
- 2010-06-24 AU AU2010264698A patent/AU2010264698C1/en active Active
- 2010-06-24 ME MEP-2014-65A patent/ME01886B/me unknown
- 2010-06-24 CN CN201080028351.3A patent/CN102803250B/zh active Active
- 2010-06-24 EP EP10730132.7A patent/EP2445903B1/en active Active
- 2010-06-24 NZ NZ596488A patent/NZ596488A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-06-24 WO PCT/EP2010/059029 patent/WO2010149755A1/en active Application Filing
- 2010-06-24 SI SI201030633T patent/SI2445903T1/sl unknown
- 2010-06-24 PL PL10730132T patent/PL2445903T3/pl unknown
- 2010-06-24 BR BRPI1015568A patent/BRPI1015568B8/pt active IP Right Grant
- 2010-06-24 MA MA34559A patent/MA33451B1/fr unknown
- 2010-06-24 RS RS20140323A patent/RS53384B/en unknown
- 2010-06-24 UY UY0001032730A patent/UY32730A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-24 JO JO2010210A patent/JO2892B1/en active
- 2010-06-24 GE GEAP201012550A patent/GEP20156250B/en unknown
- 2010-06-25 TW TW099120966A patent/TWI492942B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-06-28 US US12/824,845 patent/US8263635B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-11-15 ZA ZA2011/08373A patent/ZA201108373B/en unknown
- 2011-11-29 TN TNP2011000611A patent/TN2011000611A1/en unknown
- 2011-12-01 IL IL216741A patent/IL216741A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-19 CU CU2011000235A patent/CU24039B1/es active IP Right Grant
- 2011-12-20 CR CR20110684A patent/CR20110684A/es unknown
- 2011-12-21 DO DO2011000399A patent/DOP2011000399A/es unknown
- 2011-12-21 NI NI201100223A patent/NI201100223A/es unknown
- 2011-12-22 CO CO11177195A patent/CO6480927A2/es active IP Right Grant
- 2011-12-22 CL CL2011003266A patent/CL2011003266A1/es unknown
- 2011-12-22 HN HN2011003371A patent/HN2011003371A/es unknown
-
2012
- 2012-01-26 EC EC2012011625A patent/ECSP12011625A/es unknown
- 2012-06-12 HK HK12105692.6A patent/HK1164876A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-06-28 US US13/929,901 patent/USRE45173E1/en active Active
-
2014
- 2014-04-21 US US14/257,433 patent/US20140228394A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-24 HR HRP20140593AT patent/HRP20140593T1/hr unknown
- 2014-06-26 CY CY20141100465T patent/CY1115426T1/el unknown
- 2014-07-10 SM SM201400091T patent/SMT201400091B/xx unknown
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4970968A (ja) * | 1972-10-04 | 1974-07-09 | ||
JPS52105182A (en) * | 1976-01-21 | 1977-09-03 | Ciba Geigy Ag | Nnaryldiaza cyclic compound and its production and application thereof |
JPH06256343A (ja) * | 1993-02-22 | 1994-09-13 | Dr Karl Thomae Gmbh | 環状誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 |
JPH07233162A (ja) * | 1993-09-17 | 1995-09-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
JPH08176111A (ja) * | 1994-12-20 | 1996-07-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | N,n′−ジ置換エチレンジアミン誘導体及びそれらを用いたn,n′−ジ置換イミダゾリジノン誘導体の製造方法 |
JP2000511532A (ja) * | 1996-05-20 | 2000-09-05 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト |
JP2002302488A (ja) * | 2000-03-30 | 2002-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 置換1,3−チアゾール化合物、その製造法および用途 |
JP2005524620A (ja) * | 2002-01-08 | 2005-08-18 | グラクソ グループ リミテッド | 5−ht2c受容体活性を有する環状ウレア誘導体 |
WO2004009558A2 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations |
WO2008044700A1 (fr) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | INHIBITEUR DE LA GSK-3β |
WO2009097567A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Cephalon, Inc. | Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands |
WO2009143039A2 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Schering Corporation | Heterocyclic compounds as factor ixa inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN5012013655; F. SACZEWSKI: '2-CHLORO-4,5-DIHYDROIMIDAZOLE;I,REACTIONS WITH SOME HETEROAROMATIC 以下備考' SYNTHESIS , 19840201, P170-172 * |
JPN6013052610; Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2005, 4989-4993 * |
JPN6013052611; Pesticide Biochemistry and Physiology 52, 1995, 45-59 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10449226B2 (en) | 2011-01-11 | 2019-10-22 | Novartis Ag | Combination |
JPWO2013031671A1 (ja) * | 2011-08-26 | 2015-03-23 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | 有害生物防除剤の製造法 |
JP2016531884A (ja) * | 2013-10-01 | 2016-10-13 | ノバルティス アーゲー | 組合せ物 |
JP2019218357A (ja) * | 2013-10-01 | 2019-12-26 | ノバルティス アーゲー | 組合せ物 |
JP2017527628A (ja) * | 2014-09-16 | 2017-09-21 | アッヴィ・インコーポレイテッド | インダゾール尿素および使用方法 |
JP2021518366A (ja) * | 2018-03-22 | 2021-08-02 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
JP7254094B2 (ja) | 2018-03-22 | 2023-04-07 | オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド | Prmt5阻害剤としての置換イミダゾリジン-2-オン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5456891B2 (ja) | Cyp17阻害剤としての1,3−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 | |
US8946260B2 (en) | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors | |
JP5330498B2 (ja) | 脱アセチル化酵素bのヒドロキサメートを基にした阻害剤 | |
US9339501B2 (en) | 17a-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors | |
BOCK et al. | Patent 2765983 Summary |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131217 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140108 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5456891 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |