CZ303422B6 - Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin - Google Patents

Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin Download PDF

Info

Publication number
CZ303422B6
CZ303422B6 CZ20041118A CZ20041118A CZ303422B6 CZ 303422 B6 CZ303422 B6 CZ 303422B6 CZ 20041118 A CZ20041118 A CZ 20041118A CZ 20041118 A CZ20041118 A CZ 20041118A CZ 303422 B6 CZ303422 B6 CZ 303422B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
epothilone
fraction
methanol
concentrated
adsorption resin
Prior art date
Application number
CZ20041118A
Other languages
English (en)
Inventor
Reichenbach@Hans
Hoefle@Gerhard
Gerth@Klaus
Steinmetz@Heinrich
Original Assignee
GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26031383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303422(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) filed Critical GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF)
Publication of CZ303422B6 publication Critical patent/CZ303422B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N63/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing microorganisms, viruses, microbial fungi, animals or substances produced by, or obtained from, microorganisms, viruses, microbial fungi or animals, e.g. enzymes or fermentates
    • A01N63/20—Bacteria; Substances produced thereby or obtained therefrom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Predložený vynález se týká epothilonu C uvedeného vzorce, zpusobu jeho prípravy, prostredku pro ochranu rostlin a terapeutického prostredku pro použití jako cytostatikum s jeho obsahem.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká epothilonu C, jeho výroby, jakož i jeho použití ke zhotovení terapeutických prostředků a prostředků k ochraně rostlin.
Dosavadní stav techniky
Dosud byla vyvinuta řada epothilonu, viz například Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1996) 35(20), 2399-2401. V mezinárodní patentové přihlášce WO-A-93/10121 jsou popsány epothilony A a B, od nichž se epothilon C liší chybějícím epoxidovým kruhem. Jak bylo zjištěno, tato odlišnost vede k překvapivě lepším vlastnostem uvedené sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je epothilon C vzorce
(Epothilon C R = H), kde Me je methyl.
Tuto sloučeninu lze získat tím, že se (a) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje adsorpění pryskyřice, v přítomnosti (b) adsorpční pryskyřice se oddělí od kultury a promyje směsí voda/methanol, (c) promytá adsorpční piyskyřice se eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (d) získaný koncentrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se zahustí a rozdělí mezi methanol a hexan, (e) methanolická fáze se zahustí na rafinát a tento koncentrát se frakcionuje na sloupci Sephadexu, (f) získá se frakce s produkty metabolismu použitého mikroorganismu, (g) získaná frakce se chromatografuje se směsí methanol/voda na C18-reverzní fázi a v časovém pořadí postupně
- po první frakci s epothilonem A a
- druhé frakci se epothilonem B se získá
- třetí frakce s prvním dalším epothilonem a
- čtvrtá frakce s druhým dalším epothilonem a izoluje se (hl) epothilon z první další frakce a/nebo
- 1 CZ 303422 B6 (h2) epothilon z druhé další frakce.
Předmětem vynálezu je dále epothilon C sumárního vzorce C26H39NO5S, charakterizovaný ]H- a 13C-NMR spektrem podle tabulky 1.
Epothilon C může být použit pro přípravu sloučenin následujícího vzorce 1, přičemž pro jeho derivatizaci se může odkazovat na derivatizační metody, které jsou popsány v WO-A-97/19086.
(1)
V uvedeném vzorci 1 značí:
R = H, Ci^-alkyl;
R1, R2, R3, R4, R5 = H, Cbalkyl, Cw,-acyl-benzoyl, Ctrialkylsilyl, benzyl, fenyl, Ci-e-alkoxy-, C6-alkyl~, hydroxy, halogenem substituovaný benzyl resp. fenyl;
přičemž také dva ze zbytků R1 až R5 mohou být spojeny se seskupením -(CH2)n- kde η - 1 až 6. a u zbytků obsažených alkyl- nebo acyl-skupin se jedná o zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Y a Z jsou buď stejné nebo rozdílné a představují vodík, halogen jako F, Cl, Br nebo I, pseudohalogen jako -NCO, -NCS, nebo N3, OH, O-(Ci-6)-acy], O-(Ci 6)-alkyl, O-benzoyl. Y a Z mohou být také kyslíkovým atomem epoxidu, nebo jedna z C-C vazeb tvoří dvojnou vazbu C-C. Takto je možné 12,13-dvojnou vazbu selektivně
- hydrogenovat, například katalyticky nebo diiminem, přičemž se získá sloučenina vzorce 1, kdeY = Z = H; nebo
- epoxídovat, například dimethyldioxiranem nebo peroxykyselinou, přičemž se získá sloučenina vzorce 1, kde Y se Z = O; nebo
- převést na dihalogenidy, dipseudohalogenidy nebo diazidy, přičemž se získá sloučenina vzorce 1, kde Y a Z = halogen, pseudohalogen nebo N3.
Výroba a prostředky
Sloučeninu podle vynálezu, resp. epothilon C, lze získat za shora uvedených opatření.
Vynález se dále týká prostředků pro ochranu rostlin v zemědělství, lesnictví a/nebo zahradnictví, sestávajících zepothilonu C, popřípadě vedle jednoho nebo více obvyklých nosičů a/nebo ředidel.
Konečně se vynález týká terapeutických prostředků, sestávajících z Epothilonu C, popřípadě vedle jednoho nebo více obvyklých nosičů a/nebo ředidel. Tyto prostředky mohou vykazovat zejména cytotoxické aktivity a/nebo imunosupresi a/nebo mohou být používány k potírání maligních tumorů, přičemž je zvlášť preferováno jejich používání jako cytostatik,
Vynález je následujícím popisem několika vybraných příkladů provedení blíže objasněn a popsán.
-2CZ 303422 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Epothilon C spolu s epothilonem D
A. Produkční kmen a podmínky kultury odpovídající základnímu patentu epothilonu DE-B41 38 042.
B. Produkce s DSM 6773
Bylo vzato 75 1 kultury jak je popsáno v základním patentu a použito k naočkování produkčního fermentoru se 700 1 produkčního média z 0,8 % škrobu, 0,2 % glukosy, 0,2 % sojové moučky,
0,2 % extraktu kvasnic, 0,1 % CaCl2.2H2O, 0,1 % MgSO4.7H2O, 8 mg/1 Fe-EDTA, pH = 7,4 a případně 15 1 adsorpční pryskyřice Amberlite XAD-16. Fermentace trvala 7 až 10 dní při 30 °C, provzdušňování s 0,1 N-l/m3. Regulací počtu otáček byl pO2 udržován na 30 %.
C. Izolace
Adsorpční pryskyřice byla od kultury oddělena pomocí 0,7 m2. lOOmesh procesního filtru a promytím 3 objemy směsi voda/methanol 2 : 1 byla zbavena polárních příměsí. Eluováním 4 objemy methanolu se získal surový extrakt, který byl ve vakuu až do výstupu vodní fáze odpařen. Tato byla třikrát extrahována stejným objemem ethylacetátu. Zhuštění organické fáze poskytlo 240 g surového extraktu, který byl rozdělen mezi methanol a heptan, aby se oddělily lipofilní příměsi. Zahuštěním methanolické fáze ve vakuu bylo získáno 180 g rafinátů, který byl ve třech podílech frakcionován na Sephadexu LH-20 (sloupec 20 x 100 cm, 20 ml/min methanolu). Epothilony jsou v množství 72 g obsaženy ve frakci eluované s retenční dobou 240 až 300 min. K oddělení epothilonu bylo ve třech podílech chromatografováno na Lichrosorbu RP-18 (15 pm, sloupec 10 x 40 cm, mobilní fáze 18 ml/min směsi methanol/voda 65 : 35). Po Epothilonu A a B byl eluován epothilon C s Rt = 90 až 95 min a epothilon D s Rt = 100 až 110 min a po odpaření ve vakuu byly nakonec získány jako bezbarvé oleje ve výtěžku 0,3 g.
D. Fyzikální vlastnosti
Epothilon C κ = H
Epothilon D Re CH3
Epothilon C
C26H39NO5S [477]
ESI-MS: (pozitivní ionty): 478,5 pro [M+H]+ lH— a ,3C-NMR viz tabulka 1
DC: Rf = 0,82
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 9:1
Detekce: UV-zhášení při 254 nm. Postřik činidlem vanilin-kyselina sírová, modrošedé zabarvení při zahřátí na 120 °C.
HPLC: R, 11,5 min
Sloupec: Nucleosil 100 C-l 8 7 /zm, 125 x 4 mm Mobilní fáze: methanol/voda 65 : 35 Průtok: 1 ml/min
Detekce: diodový systém io
Epothilon D
C27H4iNO5S [491]
ESI-MS: (pozitivní ionty): 492,5 pro [M+H]+ lH- a l3C-NMR viz tabulka 1
DC: Rf=0,82
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 9:1
Detekce: UV-zhášení při 254 nm. Postřik činidlem vanilin-kyselina sírová, modrošedé zabarvení při zahřátí na 120 °C.
HPLC: R, 15,3 min
Sloupec: Nucleosil 100 C-l 8 7 /zm, 125 x 4 mm Mobilní fáze: methanol/voda 65 : 35 Průtok: 1 ml/min
Detekce: diodový systém
-4CZ 303422 B6
Tabulka 1 'H- a 13C-NMR data Epothilonu C a Epothilonu D v [DĎ] DMSO při 300 MHz
Epothilon C Epothilon D
H-atom δ (ppm) C-atom δ (ppm) δ (ppm) C-atom δ (ppm)
1 170,3 1 170,1
2-Ha 2,38 2 38,4 2,35 2 39,0
2-Hb 2,50 3 71,2 2,38 3 70,8
3-H 3,97 4 53,1 4,10 4 53,2
3-OH 5,12 5 217,1 5,08 5 217,4
6-H 3,07 6 45,4 3,11 6 44,4
7-H 3,49 7 75,9 3,48 7 75,5
7-OH 4,46 8 35,4 4,46 8 36,3
8-H 1,34 9 27,6 1,29 9 29,9
9-Ha 1.15 10 30,0 1.14 10 25,9
9-Hb 1,40 11 27,6 1,38 11 31,8*
10-Ha 1.15' 12 124,6 1,14’ 12 138,3
10-Hb 1,35 13 133,1 1,35' 13 120,3
11-Ha 1,90 14 31,3 1.75 14 31,6*
11-Hb 2,18 15 76,3 2,10 15 76,6
12-H 5,38 16 137,3 16 137,2
13-H 5,44 17 119,1 5,08 17 119,2
14-Ha 2,35 18 152,1 2,30 18 152,1
14-Hb 2,70 19 117,7 2,65 19 117,7
15-H 5,27 20 164,2 5,29 20 164,3
17-H 6,50 21 18,8 6,51 21 18,9
19-H 7,35 22 20,8 7,35 22 19.7
2I-H3 2,65 23 22,6 2,65 23 22,5
22-H3 0,94 24 16,7 0,90 24 16,4
23-H3 1,21 25 18,4 1,19 25 18,4
24-H3 1,06 27 14,2 1,07 26 22,9
25-H3 0,90 0,91 27 14,1
26-H3 1,63
27-H3 2,10 2,11
*, ** zaměnitelné přiřazení io Příklad 2
Epothilon A a 12,13-bisepi-epothilon A z epothilonu C mg epothilonu C bylo rozpuštěno v 1,5 ml acetonu a smíseno s 1,5 ml 0,07 molámího roztoku 15 dimethyldioxiranu v acetonu. Po 6 hodinách stání při teplotě místnosti bylo odpařeno ve vakuu a produkty byly odděleny pomocí preparativní HPLC (mobilní fáze: methy 1-terc-butylether/petrolether/methanol 33 : 66 : 1).
Výtěžek:
25 mg epothilonu A,
Rt = 3,5 min (analytická HPLC, 7 pm, sloupec 4 x 250 mm, mobilní fáze viz nahoře, průtok 1,5 ml/min) a mg 12,13-bisepi-epothilonu A,
Rt = 3,7 min, ESI-MS (pozitivní ionty) m/z = 494 [M+H]+, 'H-NMR v [D4] methanolu, vybrané signály: delta = 4,32 (3-H), 3,79 (7-H), 3,06 (12-H), 3,16 (13-H), 5,54 (15-H), 6,69(17-H), 1,20(22-H), 1,45 (23~H).
12,13-Bisepi-epothilon A R - H
Příklad 3
Epothilon C podle vynálezu byl testován spolu s příbuznými epothilony buněčnými kulturami 15 (tabulka 2) a na podporu polymerizace (tabulka 3).
Tabulka 2
Testy epothilonů s buněčnými kulturami
Epothilon A 493 B 507 C 477 D 491 E 509 F 523
IC-50 pg/ml]
Myší fibroblasty L 929 4 1 100 20 20 1,5
Buněčné linie lidských tumorů:
HL-60 (leukemie) 0,2 0,2 10 3 1 0,3
K-562 (leukemie) 0,3 0,3 20 10 2 0,5
U-937 (lymfom) 0,2 0,2 10 3 1 0,2
KB-3.1 (cervikální karcinom) 1 0,6 20 12 5 0,5
KB-V1 (cervikální karcinom muítires) 0,3 0,3 15 3 5 0,6
A-498 (karcinom ledvin) - 1,5 150 20 20 3
A-498 (karcinom plic) 0,7 0,1 30 10 3 0,1
-6CZ 303422 B6
Tabulka 3
Polymerizační test s epothilony
Parametr: čas až do poloviny maximální polymer i zace kontroly
Měření: w X y z střed [sj střed [%]
Kontrola 200 170 180 210 190 100
Epothilon A 95 60 70 70 74 39
Epothilon B 23 25 30 26 14
Epothilon C 125 76 95 80 94 49
Epothilon D 125 73 120 106 56
Epothilon E 80 60 50 45 59 31
Epothilon F 80 40 30 50 50 26
Standardní test s 0,9 mg tubulinu/ml a koncentrací vzorku 1 μΜ
Polymerizační test in vitro test s čištěným tubulinem z prasečího mozku. Vyhodnocení probíhá fotometricky, Polymerizaci podporující substance jako epothilony zkracují čas, do poloviny maximální polymerizace, tj. čím je kratší čas, tím je sloučenina účinnější. Symboly w, x, y a z označují čtyři nezávislé pokusy, relativní účinnost je v posledním sloupci vyjádřena v % kontroly; nejlepší účinnost opět vykazují nejnižší hodnoty. Pořadí v seznamu odpovídá téměř přesně zjištěnému u buněčných kultur.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Epothilon C vzorce
    Epothilon C R = H kde Meje methyl.
  2. 2. Epitholon C podle nároku 1 sumárního vzorce C20H39NO5S, mající následující 'H— a 13CNMR spektrum:
    H-atom δ (ppm) C-atom δ (ppm) 1 170,3 2-Ha 2,38 2 38,4 2-Hb 2,50 3 71.2 3-H 3,97 4 53,1 3-OH 5,12 5 217,1 6-H 3,07 6 45,4 7-H 3,49 7 75,9 7-OH 4,46 8 35,4 8-H 1.34 9 27,6 9-Ha 1,15 10 30,0 9-Hb 1,40 11 27,6 10-Ha 1,15' 12 124,6 10-Hb 1,35 13 133,1 11-Ha 1,90 14 31,3 11 -Hb 2,18 15 76,3 12-H 5,38 16 137,3 13-H 5,44 17 119,1 14-Ha 2,35 18 152,1 14-Hb 2,70 19 117,7 15-H 5,27 20 164,2 17-H 6,50 21 18,8 19-H 7,35 22 20,8 21-H3 2,65 23 22,6 22-H3 0,94 24 16,7 23-H3 1,21 25 18,4 24-H3 1,06 27 14,2 25-H3 0,90 26-H3 27-H3 2,10
    zaměnitelné přiřazení
    5
  3. 3. Způsob přípravy epoth ilonu C jak je definován v nároku 1, vyznačující se tím, že se (c) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje v přítomnosti adsorpční pryskyřice, (d) adsorpční pryskyřice se oddělí od kultury a promyje směsí voda/methanol, ío (h) promytá adsorpční pryskyřice se eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (i) získaný koncentrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se zahustí a rozdělí mezi methanol a hexan, (j) methanolická fáze se zahustí na rafinát a tento koncentrát se frakcionuje na sloupci Sephadexu,
    15 (k) získá se frakce s produkty metabolismu použitého mikroorganismu, (1) získaná frakce se chromatografuje se směsí methanol/voda na C18-reverzní fázi a v časovém pořadí postupně - po první frakci s epothilonem A a
    -8CZ 303422 B6
    - druhé frakci s epothilonem B se získá
    - třetí frakce s prvním dalším epothilonem a
    - čtvrtá frakce s druhým dalším epothilonem a izoluje se (hl) epothilon z první další frakce a/nebo
    5 (h2) epothilon z druhé další frakce.
  4. 4. Prostředek pro ochranu rostlin v zemědělství a lesnictví a/nebo zahradnictví, vyznačený tím, že sestává z alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 a popřípadě alespoň jednoho nosiče a/nebo rozpouštědla.
    o
  5. 5. Terapeutický prostředek, zvláště pro použití jako cytostatikum, vyznačený tím, že sestává ze sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 a popřípadě alespoň jednoho nosiče a/nebo rozpouštědla.
CZ20041118A 1996-11-18 1997-11-18 Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin CZ303422B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647580 1996-11-18
DE19707506 1997-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ303422B6 true CZ303422B6 (cs) 2012-09-05

Family

ID=26031383

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0175099A CZ296164B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilony D, E a F, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako cytostatik a prostredku pro ochranurostlin
CZ20041118A CZ303422B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0175099A CZ296164B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilony D, E a F, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako cytostatik a prostredku pro ochranurostlin

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7067544B2 (cs)
EP (2) EP1367057B1 (cs)
JP (1) JP4274583B2 (cs)
KR (1) KR100538095B1 (cs)
CN (2) CN100344627C (cs)
AT (2) ATE267197T1 (cs)
AU (1) AU753546B2 (cs)
BR (1) BR9713363B1 (cs)
CA (1) CA2269118C (cs)
CY (1) CY2542B1 (cs)
CZ (2) CZ296164B6 (cs)
DE (2) DE59712968D1 (cs)
DK (2) DK0941227T5 (cs)
ES (2) ES2312695T3 (cs)
HU (1) HU229833B1 (cs)
IL (1) IL129558A (cs)
NO (1) NO319984B1 (cs)
NZ (1) NZ335383A (cs)
PL (1) PL193229B1 (cs)
PT (2) PT941227E (cs)
RU (1) RU2198173C2 (cs)
TW (1) TW408119B (cs)
WO (1) WO1998022461A1 (cs)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1440973A3 (de) 1995-11-17 2004-10-20 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilonderivate, Herstellung und Mittel
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
ES2312695T3 (es) * 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4579351B2 (ja) * 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
DE19820599A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
NZ508326A (en) * 1998-06-18 2003-10-31 Novartis Ag A polyketide synthase and non ribosomal peptide synthase genes, isolated from a myxobacterium, necessary for synthesis of epothiones A and B
DE19846493A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-13 Biotechnolog Forschung Gmbh DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US6303342B1 (en) * 1998-11-20 2001-10-16 Kason Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D
CA2356360A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
SK287200B6 (sk) * 1999-02-22 2010-03-08 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modifikované epotilóny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a použitie
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6998256B2 (en) 2000-04-28 2006-02-14 Kosan Biosciences, Inc. Methods of obtaining epothilone D using crystallization and /or by the culture of cells in the presence of methyl oleate
AU2001295195B2 (en) * 2000-04-28 2007-02-01 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
GB0029895D0 (en) 2000-12-07 2001-01-24 Novartis Ag Organic compounds
WO2002058699A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
SK8552003A3 (en) 2001-01-25 2004-06-08 Bristol Myers Squibb Co Parenteral formulation containing epothilone analogs
KR100851719B1 (ko) 2001-01-25 2008-08-11 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 암 치료용 에포틸론 유사체의 투여 방법
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
RU2003128311A (ru) 2001-02-20 2005-03-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Способ лечения резистентных опухолей с применением аналогов эпотилона
JP2004522771A (ja) 2001-02-20 2004-07-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 治療抵抗性腫瘍の処置用エポチロン誘導体
KR20030084952A (ko) 2001-02-27 2003-11-01 게젤샤프트 퓌어 비오테크놀로기쉐 포르슝 엠베하(게베에프) 에포틸론의 분해 및 에티닐 치환된 에포틸론
KR100848197B1 (ko) 2001-02-27 2008-07-24 노파르티스 아게 신호 전달 억제제 및 에포틸론 유도체를 포함하는 배합물
HU230273B1 (hu) 2001-03-14 2015-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Egy epotilon analóg és kemoterápiás szerek kombinációja proliferatív betegségek kezelésére
JP2004532888A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
DE10138347A1 (de) * 2001-08-03 2003-02-27 Schering Ag Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeronitrile für die Synthese von Epothilonen- und Derivaten und Verfahren zur Herstellung
TWI287986B (en) * 2001-12-13 2007-10-11 Novartis Ag Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome
US6884608B2 (en) 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
BR0306861A (pt) 2002-01-14 2004-11-03 Novartis Ag Combinações que compreendem epotilonas e antimetabólitos
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
SI1483251T1 (sl) 2002-03-12 2010-03-31 Bristol Myers Squibb Co C cian epotilonski derivati
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7507564B2 (en) * 2002-07-29 2009-03-24 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Tiacumicin production
PT1506203E (pt) * 2002-08-23 2007-04-30 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
TWI291464B (en) * 2002-09-23 2007-12-21 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B
SI1553938T1 (sl) * 2002-10-15 2007-06-30 Univ Louisiana State Uporaba epotilonskih derivatov za zdravljenje hiperparatiroidizma
AU2003302084A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
CN100359014C (zh) * 2003-01-28 2008-01-02 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
US20050171167A1 (en) 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
TW200631609A (en) * 2004-11-18 2006-09-16 Bristol Myers Squibb Co Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation and administration thereof
US20060134214A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-22 Ismat Ullah Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1996550A2 (en) 2005-09-27 2008-12-03 Novartis AG Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007117439A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
WO2007124252A2 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
RU2009125599A (ru) 2006-12-04 2011-01-20 Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс (Us) Композиции и способы лечения рака cpg-богатой днк и купредоксинами
WO2008098216A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
PT2260020E (pt) 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
CN101362784A (zh) * 2008-10-06 2009-02-11 山东大学 埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
UY32730A (es) 2009-06-26 2011-01-31 Novartis Ag Inhibidores de cyp17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
IN2012DN01693A (cs) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
ES2484171T3 (es) 2009-12-08 2014-08-11 Novartis Ag Derivados de sulfonamidas heterocíclicas
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CA2799202C (en) 2010-05-18 2016-07-05 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CA2824521C (en) 2011-01-20 2016-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and related methods
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2014-03-20 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
EP3228325A1 (en) 2011-06-10 2017-10-11 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
AU2012277391A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
IN2014CN04174A (cs) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
KR101372563B1 (ko) * 2011-12-26 2014-03-14 주식회사 삼양바이오팜 에포틸론 함유물질로부터 에포틸론 ａ와 ｂ의 추출 및 정제 방법
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
JP6078639B2 (ja) 2012-05-15 2017-02-08 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
CN104334529B (zh) 2012-05-15 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的化合物和组合物
EA201492005A1 (ru) 2012-05-15 2015-04-30 Новартис Аг Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
CN104981458B (zh) 2012-10-02 2017-07-21 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
AU2013359506B2 (en) 2012-12-10 2018-05-24 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
JO3464B1 (ar) 2013-01-15 2020-07-05 Astellas Pharma Europe Ltd التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
MA38656A1 (fr) 2013-06-11 2018-05-31 Bayer Pharma AG Combinaisons pour le traitement du cancer comprenant un inhibiteur de la kinase mps-1 et un inhibiteur de la mitose
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
CA2926586C (en) 2013-10-11 2020-04-07 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
KR102572149B1 (ko) 2013-10-11 2023-08-30 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 단백질-폴리머-약물 접합체
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2943824A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
MX2016012893A (es) 2014-04-03 2017-05-12 Invictus Oncology Pvt Ltd Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares.
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CA3066754A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Mersana Therapeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
ES2975330T3 (es) 2018-05-04 2024-07-04 Tagworks Pharmaceuticals B V Compuestos que comprenden un enlazador para aumentar la estabilidad del trans-cicloocteno
US20210299286A1 (en) 2018-05-04 2021-09-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
KR20210084546A (ko) 2018-10-29 2021-07-07 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 펩티드 함유 링커를 갖는 시스테인 조작된 항체-약물 접합체
FR3087650B1 (fr) 2018-10-31 2021-01-29 Bio Even Flavine adenine dinucleotide (fad) pour son utilisation pour la prevention et/ou le traitement de cancer
IL289093B2 (en) 2019-06-17 2025-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Compounds for a fast and efficient "click release" reaction
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
CN118339280A (zh) 2021-09-06 2024-07-12 维拉克萨生物技术有限责任公司 用于真核生物中遗传密码子扩展的新型氨酰tRNA合成酶变体
DK4186529T3 (da) 2021-11-25 2025-08-25 Veraxa Biotech Gmbh Forbedrede antistof-payload-konjugater (apc) fremstillet ved stedspecifik konjugering ved hjælp af genetisk kodeudvidelse
KR20240105469A (ko) 2021-11-25 2024-07-05 베락사 바이오테크 게엠베하 유전자 코드 확장을 이용하는 부위-특이적 접합에 의해 제조되는 개선된 항체-페이로드 접합체 (apc)
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
DK4314031T3 (da) 2022-02-15 2024-06-17 Tagworks Pharmaceuticals B V Maskeret il12-protein
CA3261603A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd ANTIBODY-DRUG CONJUGATES
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes
WO2024153789A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
KR20250169530A (ko) 2023-03-10 2025-12-03 태그웍스 파마슈티컬스 비.브이. 개선된 t-링커를 갖는 트랜스-사이클로옥텐
CN121646574A (zh) 2023-07-27 2026-03-10 维拉克萨生物技术有限责任公司 亲水性反式环辛烯(hyTCO)化合物、含有该化合物的构建体和缀合物
EP4512395A1 (en) 2023-08-21 2025-02-26 Bio Even Composition comprising flavin adenine dinucleotide (fad), l-gsh, atp and myristic acid, alone or with a drug
WO2025056807A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof
WO2025174248A1 (en) 2024-02-16 2025-08-21 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctenes with "or gate" release
WO2026043376A1 (en) 2024-08-22 2026-02-26 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctene formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010121A1 (de) * 1991-11-19 1993-05-27 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
WO1997019086A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0358606A3 (de) 1988-09-09 1990-10-31 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung agrarchemisch verwendbarer mikrobizider makrozyklischer Lactonderivate
GB8909737D0 (en) * 1989-04-27 1989-06-14 Shell Int Research Thiazole derivatives
EP0687174B1 (en) * 1993-03-05 2001-06-13 Hexal Ag Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation
AU698382B2 (en) * 1994-01-11 1998-10-29 Scripps Research Institute, The Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
ES2312695T3 (es) * 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) * 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
DE19880193D2 (de) 1997-02-25 2000-08-24 Biotechnolog Forschung Gmbh Seitenkettenmodifizierte Epothilone
US5828449A (en) 1997-02-26 1998-10-27 Acuity Imaging, Llc Ring illumination reflective elements on a generally planar surface
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
WO1998047891A1 (de) 1997-04-18 1998-10-29 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6384230B1 (en) 1997-07-16 2002-05-07 Schering Aktiengesellschaft Thiazole derivatives, method for their production and use
ATE368036T1 (de) 1997-08-09 2007-08-15 Bayer Schering Pharma Ag Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
HUP0101564A3 (en) 1998-02-05 2002-06-28 Novartis Ag Compositions containing epothilone
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
IL138113A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
US6303342B1 (en) 1998-11-20 2001-10-16 Kason Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D
US6410301B1 (en) * 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
BR9916833A (pt) 1998-12-22 2001-09-25 Novartis Ag Derivados de epotilona e seu uso como agentes antitumor
US6780620B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) * 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
SK11852001A3 (sk) 1999-02-18 2002-04-04 Schering Aktiengesellschaft Deriváty epotiólonu, spôsoby ich výroby a ich farmaceutické použitie
SK287200B6 (sk) * 1999-02-22 2010-03-08 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modifikované epotilóny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a použitie
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6489314B1 (en) * 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6906188B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
WO2003029195A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Intermediates for epothilone derivative and process for producing these
US6884608B2 (en) * 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US6921769B2 (en) * 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
TWI291464B (en) 2002-09-23 2007-12-21 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010121A1 (de) * 1991-11-19 1993-05-27 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
WO1997019086A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US20060264482A1 (en) 2006-11-23
ATE408612T1 (de) 2008-10-15
EP0941227B9 (de) 2005-05-04
US8076490B2 (en) 2011-12-13
ES2312695T3 (es) 2009-03-01
HUP0000497A2 (hu) 2000-06-28
US20110136185A1 (en) 2011-06-09
CA2269118C (en) 2012-05-29
NO319984B1 (no) 2005-10-10
US7846952B2 (en) 2010-12-07
JP4274583B2 (ja) 2009-06-10
EP0941227B2 (de) 2009-10-14
HUP0000497A3 (en) 2001-10-29
KR100538095B1 (ko) 2005-12-21
EP1367057A1 (de) 2003-12-03
US20050090535A1 (en) 2005-04-28
ATE267197T1 (de) 2004-06-15
DE59711647D1 (de) 2004-06-24
US20080293784A1 (en) 2008-11-27
US20090247592A1 (en) 2009-10-01
IL129558A (en) 2001-10-31
ES2221692T5 (es) 2009-12-14
HU229833B1 (en) 2014-09-29
CN1237970A (zh) 1999-12-08
NZ335383A (en) 2000-10-27
EP0941227A1 (de) 1999-09-15
DE59712968D1 (de) 2008-10-30
CN100344627C (zh) 2007-10-24
RU2198173C2 (ru) 2003-02-10
EP0941227B1 (de) 2004-05-19
CN1196698C (zh) 2005-04-13
HK1083832A1 (zh) 2006-07-14
AU753546B2 (en) 2002-10-24
CZ175099A3 (cs) 1999-09-15
EP1367057B1 (de) 2008-09-17
BR9713363B1 (pt) 2011-02-08
ES2221692T3 (es) 2005-01-01
PT941227E (pt) 2004-08-31
DK1367057T3 (da) 2009-01-19
KR20000053308A (ko) 2000-08-25
PL193229B1 (pl) 2007-01-31
WO1998022461A1 (de) 1998-05-28
CY2542B1 (en) 2006-06-28
PL333435A1 (en) 1999-12-06
US7067544B2 (en) 2006-06-27
NO992338D0 (no) 1999-05-14
AU5483798A (en) 1998-06-10
CA2269118A1 (en) 1998-05-28
DK0941227T5 (da) 2009-10-05
US20090270466A1 (en) 2009-10-29
TW408119B (en) 2000-10-11
US7759375B2 (en) 2010-07-20
JP2001504474A (ja) 2001-04-03
DK0941227T4 (da) 2008-05-19
CN1680370A (zh) 2005-10-12
DK0941227T3 (da) 2004-06-28
IL129558A0 (en) 2000-02-29
PT1367057E (pt) 2008-12-04
ES2221692T4 (es) 2005-10-01
HK1022314A1 (en) 2000-08-04
CZ296164B6 (cs) 2006-01-11
NO992338L (no) 1999-05-14
BR9713363A (pt) 2000-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303422B6 (cs) Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin
ES2218328T5 (es) Derivados de epotilón, su preparación y utilización.
Anke et al. Antibiotics from basidiomycetes. XVIII strobilurin C and oudemansin B, two new antifungal metabolites from Xerula species (Agaricales)
RU99113031A (ru) Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе
Böhlendorf et al. Melithiazols A–N: New Antifungal β‐Methoxyacrylates from Myxobacteria
Maul et al. Biomolecular-chemical screening: a novel screening approach for the discovery of biologically active secondary metabolites III. New DNA-binding metabolites
Bedorf et al. Antibiotics from gliding bacteria, LIV. Isolation and structure elucidation of soraphen A1α, a novel antifungal macrolide from Sorangium cellulosum
KR20050019892A (ko) 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도
MXPA99004471A (en) Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20171118