CZ303422B6 - Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin - Google Patents

Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin Download PDF

Info

Publication number
CZ303422B6
CZ303422B6 CZ20041118A CZ20041118A CZ303422B6 CZ 303422 B6 CZ303422 B6 CZ 303422B6 CZ 20041118 A CZ20041118 A CZ 20041118A CZ 20041118 A CZ20041118 A CZ 20041118A CZ 303422 B6 CZ303422 B6 CZ 303422B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
epothilone
fraction
methanol
concentrated
adsorption resin
Prior art date
Application number
CZ20041118A
Other languages
English (en)
Inventor
Reichenbach@Hans
Hoefle@Gerhard
Gerth@Klaus
Steinmetz@Heinrich
Original Assignee
GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26031383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ303422(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) filed Critical GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF)
Publication of CZ303422B6 publication Critical patent/CZ303422B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N63/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing microorganisms, viruses, microbial fungi, animals or substances produced by, or obtained from, microorganisms, viruses, microbial fungi or animals, e.g. enzymes or fermentates
    • A01N63/20—Bacteria; Substances produced thereby or obtained therefrom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

Abstract

Predložený vynález se týká epothilonu C uvedeného vzorce, zpusobu jeho prípravy, prostredku pro ochranu rostlin a terapeutického prostredku pro použití jako cytostatikum s jeho obsahem.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká epothilonu C, jeho výroby, jakož i jeho použití ke zhotovení terapeutických prostředků a prostředků k ochraně rostlin.
Dosavadní stav techniky
Dosud byla vyvinuta řada epothilonu, viz například Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1996) 35(20), 2399-2401. V mezinárodní patentové přihlášce WO-A-93/10121 jsou popsány epothilony A a B, od nichž se epothilon C liší chybějícím epoxidovým kruhem. Jak bylo zjištěno, tato odlišnost vede k překvapivě lepším vlastnostem uvedené sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je epothilon C vzorce
(Epothilon C R = H), kde Me je methyl.
Tuto sloučeninu lze získat tím, že se (a) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje adsorpění pryskyřice, v přítomnosti (b) adsorpční pryskyřice se oddělí od kultury a promyje směsí voda/methanol, (c) promytá adsorpční piyskyřice se eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (d) získaný koncentrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se zahustí a rozdělí mezi methanol a hexan, (e) methanolická fáze se zahustí na rafinát a tento koncentrát se frakcionuje na sloupci Sephadexu, (f) získá se frakce s produkty metabolismu použitého mikroorganismu, (g) získaná frakce se chromatografuje se směsí methanol/voda na C18-reverzní fázi a v časovém pořadí postupně
- po první frakci s epothilonem A a
- druhé frakci se epothilonem B se získá
- třetí frakce s prvním dalším epothilonem a
- čtvrtá frakce s druhým dalším epothilonem a izoluje se (hl) epothilon z první další frakce a/nebo
- 1 CZ 303422 B6 (h2) epothilon z druhé další frakce.
Předmětem vynálezu je dále epothilon C sumárního vzorce C26H39NO5S, charakterizovaný ]H- a 13C-NMR spektrem podle tabulky 1.
Epothilon C může být použit pro přípravu sloučenin následujícího vzorce 1, přičemž pro jeho derivatizaci se může odkazovat na derivatizační metody, které jsou popsány v WO-A-97/19086.
(1)
V uvedeném vzorci 1 značí:
R = H, Ci^-alkyl;
R1, R2, R3, R4, R5 = H, Cbalkyl, Cw,-acyl-benzoyl, Ctrialkylsilyl, benzyl, fenyl, Ci-e-alkoxy-, C6-alkyl~, hydroxy, halogenem substituovaný benzyl resp. fenyl;
přičemž také dva ze zbytků R1 až R5 mohou být spojeny se seskupením -(CH2)n- kde η - 1 až 6. a u zbytků obsažených alkyl- nebo acyl-skupin se jedná o zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Y a Z jsou buď stejné nebo rozdílné a představují vodík, halogen jako F, Cl, Br nebo I, pseudohalogen jako -NCO, -NCS, nebo N3, OH, O-(Ci-6)-acy], O-(Ci 6)-alkyl, O-benzoyl. Y a Z mohou být také kyslíkovým atomem epoxidu, nebo jedna z C-C vazeb tvoří dvojnou vazbu C-C. Takto je možné 12,13-dvojnou vazbu selektivně
- hydrogenovat, například katalyticky nebo diiminem, přičemž se získá sloučenina vzorce 1, kdeY = Z = H; nebo
- epoxídovat, například dimethyldioxiranem nebo peroxykyselinou, přičemž se získá sloučenina vzorce 1, kde Y se Z = O; nebo
- převést na dihalogenidy, dipseudohalogenidy nebo diazidy, přičemž se získá sloučenina vzorce 1, kde Y a Z = halogen, pseudohalogen nebo N3.
Výroba a prostředky
Sloučeninu podle vynálezu, resp. epothilon C, lze získat za shora uvedených opatření.
Vynález se dále týká prostředků pro ochranu rostlin v zemědělství, lesnictví a/nebo zahradnictví, sestávajících zepothilonu C, popřípadě vedle jednoho nebo více obvyklých nosičů a/nebo ředidel.
Konečně se vynález týká terapeutických prostředků, sestávajících z Epothilonu C, popřípadě vedle jednoho nebo více obvyklých nosičů a/nebo ředidel. Tyto prostředky mohou vykazovat zejména cytotoxické aktivity a/nebo imunosupresi a/nebo mohou být používány k potírání maligních tumorů, přičemž je zvlášť preferováno jejich používání jako cytostatik,
Vynález je následujícím popisem několika vybraných příkladů provedení blíže objasněn a popsán.
-2CZ 303422 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Epothilon C spolu s epothilonem D
A. Produkční kmen a podmínky kultury odpovídající základnímu patentu epothilonu DE-B41 38 042.
B. Produkce s DSM 6773
Bylo vzato 75 1 kultury jak je popsáno v základním patentu a použito k naočkování produkčního fermentoru se 700 1 produkčního média z 0,8 % škrobu, 0,2 % glukosy, 0,2 % sojové moučky,
0,2 % extraktu kvasnic, 0,1 % CaCl2.2H2O, 0,1 % MgSO4.7H2O, 8 mg/1 Fe-EDTA, pH = 7,4 a případně 15 1 adsorpční pryskyřice Amberlite XAD-16. Fermentace trvala 7 až 10 dní při 30 °C, provzdušňování s 0,1 N-l/m3. Regulací počtu otáček byl pO2 udržován na 30 %.
C. Izolace
Adsorpční pryskyřice byla od kultury oddělena pomocí 0,7 m2. lOOmesh procesního filtru a promytím 3 objemy směsi voda/methanol 2 : 1 byla zbavena polárních příměsí. Eluováním 4 objemy methanolu se získal surový extrakt, který byl ve vakuu až do výstupu vodní fáze odpařen. Tato byla třikrát extrahována stejným objemem ethylacetátu. Zhuštění organické fáze poskytlo 240 g surového extraktu, který byl rozdělen mezi methanol a heptan, aby se oddělily lipofilní příměsi. Zahuštěním methanolické fáze ve vakuu bylo získáno 180 g rafinátů, který byl ve třech podílech frakcionován na Sephadexu LH-20 (sloupec 20 x 100 cm, 20 ml/min methanolu). Epothilony jsou v množství 72 g obsaženy ve frakci eluované s retenční dobou 240 až 300 min. K oddělení epothilonu bylo ve třech podílech chromatografováno na Lichrosorbu RP-18 (15 pm, sloupec 10 x 40 cm, mobilní fáze 18 ml/min směsi methanol/voda 65 : 35). Po Epothilonu A a B byl eluován epothilon C s Rt = 90 až 95 min a epothilon D s Rt = 100 až 110 min a po odpaření ve vakuu byly nakonec získány jako bezbarvé oleje ve výtěžku 0,3 g.
D. Fyzikální vlastnosti
Epothilon C κ = H
Epothilon D Re CH3
Epothilon C
C26H39NO5S [477]
ESI-MS: (pozitivní ionty): 478,5 pro [M+H]+ lH— a ,3C-NMR viz tabulka 1
DC: Rf = 0,82
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 9:1
Detekce: UV-zhášení při 254 nm. Postřik činidlem vanilin-kyselina sírová, modrošedé zabarvení při zahřátí na 120 °C.
HPLC: R, 11,5 min
Sloupec: Nucleosil 100 C-l 8 7 /zm, 125 x 4 mm Mobilní fáze: methanol/voda 65 : 35 Průtok: 1 ml/min
Detekce: diodový systém io
Epothilon D
C27H4iNO5S [491]
ESI-MS: (pozitivní ionty): 492,5 pro [M+H]+ lH- a l3C-NMR viz tabulka 1
DC: Rf=0,82
DC-Alufolie 60 F 254 Merck, mobilní fáze: dichlormethan/methanol = 9:1
Detekce: UV-zhášení při 254 nm. Postřik činidlem vanilin-kyselina sírová, modrošedé zabarvení při zahřátí na 120 °C.
HPLC: R, 15,3 min
Sloupec: Nucleosil 100 C-l 8 7 /zm, 125 x 4 mm Mobilní fáze: methanol/voda 65 : 35 Průtok: 1 ml/min
Detekce: diodový systém
-4CZ 303422 B6
Tabulka 1 'H- a 13C-NMR data Epothilonu C a Epothilonu D v [DĎ] DMSO při 300 MHz
Epothilon C Epothilon D
H-atom δ (ppm) C-atom δ (ppm) δ (ppm) C-atom δ (ppm)
1 170,3 1 170,1
2-Ha 2,38 2 38,4 2,35 2 39,0
2-Hb 2,50 3 71,2 2,38 3 70,8
3-H 3,97 4 53,1 4,10 4 53,2
3-OH 5,12 5 217,1 5,08 5 217,4
6-H 3,07 6 45,4 3,11 6 44,4
7-H 3,49 7 75,9 3,48 7 75,5
7-OH 4,46 8 35,4 4,46 8 36,3
8-H 1,34 9 27,6 1,29 9 29,9
9-Ha 1.15 10 30,0 1.14 10 25,9
9-Hb 1,40 11 27,6 1,38 11 31,8*
10-Ha 1.15' 12 124,6 1,14’ 12 138,3
10-Hb 1,35 13 133,1 1,35' 13 120,3
11-Ha 1,90 14 31,3 1.75 14 31,6*
11-Hb 2,18 15 76,3 2,10 15 76,6
12-H 5,38 16 137,3 16 137,2
13-H 5,44 17 119,1 5,08 17 119,2
14-Ha 2,35 18 152,1 2,30 18 152,1
14-Hb 2,70 19 117,7 2,65 19 117,7
15-H 5,27 20 164,2 5,29 20 164,3
17-H 6,50 21 18,8 6,51 21 18,9
19-H 7,35 22 20,8 7,35 22 19.7
2I-H3 2,65 23 22,6 2,65 23 22,5
22-H3 0,94 24 16,7 0,90 24 16,4
23-H3 1,21 25 18,4 1,19 25 18,4
24-H3 1,06 27 14,2 1,07 26 22,9
25-H3 0,90 0,91 27 14,1
26-H3 1,63
27-H3 2,10 2,11
*, ** zaměnitelné přiřazení io Příklad 2
Epothilon A a 12,13-bisepi-epothilon A z epothilonu C mg epothilonu C bylo rozpuštěno v 1,5 ml acetonu a smíseno s 1,5 ml 0,07 molámího roztoku 15 dimethyldioxiranu v acetonu. Po 6 hodinách stání při teplotě místnosti bylo odpařeno ve vakuu a produkty byly odděleny pomocí preparativní HPLC (mobilní fáze: methy 1-terc-butylether/petrolether/methanol 33 : 66 : 1).
Výtěžek:
25 mg epothilonu A,
Rt = 3,5 min (analytická HPLC, 7 pm, sloupec 4 x 250 mm, mobilní fáze viz nahoře, průtok 1,5 ml/min) a mg 12,13-bisepi-epothilonu A,
Rt = 3,7 min, ESI-MS (pozitivní ionty) m/z = 494 [M+H]+, 'H-NMR v [D4] methanolu, vybrané signály: delta = 4,32 (3-H), 3,79 (7-H), 3,06 (12-H), 3,16 (13-H), 5,54 (15-H), 6,69(17-H), 1,20(22-H), 1,45 (23~H).
12,13-Bisepi-epothilon A R - H
Příklad 3
Epothilon C podle vynálezu byl testován spolu s příbuznými epothilony buněčnými kulturami 15 (tabulka 2) a na podporu polymerizace (tabulka 3).
Tabulka 2
Testy epothilonů s buněčnými kulturami
Epothilon A 493 B 507 C 477 D 491 E 509 F 523
IC-50 pg/ml]
Myší fibroblasty L 929 4 1 100 20 20 1,5
Buněčné linie lidských tumorů:
HL-60 (leukemie) 0,2 0,2 10 3 1 0,3
K-562 (leukemie) 0,3 0,3 20 10 2 0,5
U-937 (lymfom) 0,2 0,2 10 3 1 0,2
KB-3.1 (cervikální karcinom) 1 0,6 20 12 5 0,5
KB-V1 (cervikální karcinom muítires) 0,3 0,3 15 3 5 0,6
A-498 (karcinom ledvin) - 1,5 150 20 20 3
A-498 (karcinom plic) 0,7 0,1 30 10 3 0,1
-6CZ 303422 B6
Tabulka 3
Polymerizační test s epothilony
Parametr: čas až do poloviny maximální polymer i zace kontroly
Měření: w X y z střed [sj střed [%]
Kontrola 200 170 180 210 190 100
Epothilon A 95 60 70 70 74 39
Epothilon B 23 25 30 26 14
Epothilon C 125 76 95 80 94 49
Epothilon D 125 73 120 106 56
Epothilon E 80 60 50 45 59 31
Epothilon F 80 40 30 50 50 26
Standardní test s 0,9 mg tubulinu/ml a koncentrací vzorku 1 μΜ
Polymerizační test in vitro test s čištěným tubulinem z prasečího mozku. Vyhodnocení probíhá fotometricky, Polymerizaci podporující substance jako epothilony zkracují čas, do poloviny maximální polymerizace, tj. čím je kratší čas, tím je sloučenina účinnější. Symboly w, x, y a z označují čtyři nezávislé pokusy, relativní účinnost je v posledním sloupci vyjádřena v % kontroly; nejlepší účinnost opět vykazují nejnižší hodnoty. Pořadí v seznamu odpovídá téměř přesně zjištěnému u buněčných kultur.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Epothilon C vzorce
    Epothilon C R = H kde Meje methyl.
  2. 2. Epitholon C podle nároku 1 sumárního vzorce C20H39NO5S, mající následující 'H— a 13CNMR spektrum:
    H-atom δ (ppm) C-atom δ (ppm) 1 170,3 2-Ha 2,38 2 38,4 2-Hb 2,50 3 71.2 3-H 3,97 4 53,1 3-OH 5,12 5 217,1 6-H 3,07 6 45,4 7-H 3,49 7 75,9 7-OH 4,46 8 35,4 8-H 1.34 9 27,6 9-Ha 1,15 10 30,0 9-Hb 1,40 11 27,6 10-Ha 1,15' 12 124,6 10-Hb 1,35 13 133,1 11-Ha 1,90 14 31,3 11 -Hb 2,18 15 76,3 12-H 5,38 16 137,3 13-H 5,44 17 119,1 14-Ha 2,35 18 152,1 14-Hb 2,70 19 117,7 15-H 5,27 20 164,2 17-H 6,50 21 18,8 19-H 7,35 22 20,8 21-H3 2,65 23 22,6 22-H3 0,94 24 16,7 23-H3 1,21 25 18,4 24-H3 1,06 27 14,2 25-H3 0,90 26-H3 27-H3 2,10
    zaměnitelné přiřazení
    5
  3. 3. Způsob přípravy epoth ilonu C jak je definován v nároku 1, vyznačující se tím, že se (c) Sorangium cellulosum DSM 6773 o sobě známým způsobem kultivuje v přítomnosti adsorpční pryskyřice, (d) adsorpční pryskyřice se oddělí od kultury a promyje směsí voda/methanol, ío (h) promytá adsorpční pryskyřice se eluuje methanolem a eluát se zahustí na surový extrakt, (i) získaný koncentrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se zahustí a rozdělí mezi methanol a hexan, (j) methanolická fáze se zahustí na rafinát a tento koncentrát se frakcionuje na sloupci Sephadexu,
    15 (k) získá se frakce s produkty metabolismu použitého mikroorganismu, (1) získaná frakce se chromatografuje se směsí methanol/voda na C18-reverzní fázi a v časovém pořadí postupně - po první frakci s epothilonem A a
    -8CZ 303422 B6
    - druhé frakci s epothilonem B se získá
    - třetí frakce s prvním dalším epothilonem a
    - čtvrtá frakce s druhým dalším epothilonem a izoluje se (hl) epothilon z první další frakce a/nebo
    5 (h2) epothilon z druhé další frakce.
  4. 4. Prostředek pro ochranu rostlin v zemědělství a lesnictví a/nebo zahradnictví, vyznačený tím, že sestává z alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 a popřípadě alespoň jednoho nosiče a/nebo rozpouštědla.
    o
  5. 5. Terapeutický prostředek, zvláště pro použití jako cytostatikum, vyznačený tím, že sestává ze sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 a popřípadě alespoň jednoho nosiče a/nebo rozpouštědla.
CZ20041118A 1996-11-18 1997-11-18 Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin CZ303422B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647580 1996-11-18
DE19707506 1997-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ303422B6 true CZ303422B6 (cs) 2012-09-05

Family

ID=26031383

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0175099A CZ296164B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilony D, E a F, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako cytostatik a prostredku pro ochranurostlin
CZ20041118A CZ303422B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0175099A CZ296164B6 (cs) 1996-11-18 1997-11-18 Epothilony D, E a F, zpusob jejich výroby a jejich pouzití jako cytostatik a prostredku pro ochranurostlin

Country Status (24)

Country Link
US (6) US7067544B2 (cs)
EP (2) EP1367057B1 (cs)
JP (1) JP4274583B2 (cs)
KR (1) KR100538095B1 (cs)
CN (2) CN1196698C (cs)
AT (2) ATE267197T1 (cs)
AU (1) AU753546B2 (cs)
BR (1) BR9713363B1 (cs)
CA (1) CA2269118C (cs)
CY (1) CY2542B1 (cs)
CZ (2) CZ296164B6 (cs)
DE (2) DE59712968D1 (cs)
DK (2) DK1367057T3 (cs)
ES (2) ES2312695T3 (cs)
HK (2) HK1022314A1 (cs)
HU (1) HU229833B1 (cs)
IL (1) IL129558A (cs)
NO (1) NO319984B1 (cs)
NZ (1) NZ335383A (cs)
PL (1) PL193229B1 (cs)
PT (2) PT1367057E (cs)
RU (1) RU2198173C2 (cs)
TW (1) TW408119B (cs)
WO (1) WO1998022461A1 (cs)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0903348T4 (da) 1995-11-17 2008-10-20 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivater og fremstilling deraf
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
EP1367057B1 (de) 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
DE19820599A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ508326A (en) * 1998-06-18 2003-10-31 Novartis Ag A polyketide synthase and non ribosomal peptide synthase genes, isolated from a myxobacterium, necessary for synthesis of epothiones A and B
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
DE19846493A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-13 Biotechnolog Forschung Gmbh DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
JP2002533114A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー エポチロン製造のための微生物形質転換法
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
ES2209831T3 (es) 1999-02-22 2004-07-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilonas modificadas en c-21.
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
KR100710100B1 (ko) 1999-04-15 2007-04-23 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 환형 단백질 티로신 키나제 억제제
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
CA2404938C (en) * 2000-04-28 2011-11-01 Kosan Biosciences, Inc. Production of polyketides
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6998256B2 (en) 2000-04-28 2006-02-14 Kosan Biosciences, Inc. Methods of obtaining epothilone D using crystallization and /or by the culture of cells in the presence of methyl oleate
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
GB0029895D0 (en) * 2000-12-07 2001-01-24 Novartis Ag Organic compounds
CZ20032021A3 (cs) 2001-01-25 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbácompany Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny
MXPA03006485A (es) 2001-01-25 2003-09-22 Bristol Myers Squibb Co Formulacion parenteral que contiene analogos de epotilona.
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
HUP0303175A2 (hu) 2001-02-20 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
IL157128A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
HUP0303895A3 (en) 2001-02-27 2007-06-28 Biotechnolog Forschung Gmbh Degradation of epothilones
SK287489B6 (sk) 2001-02-27 2010-11-08 Novartis Ag Kombinácia inhibítora PDGF receptorovej tyrozínkinázy a derivátu epotilónu, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie
JP2004529904A (ja) 2001-03-14 2004-09-30 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 増殖性疾患の治療のためのエポシロン類似体および化学療法剤の組み合わせ
CA2449077A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
TWI287986B (en) * 2001-12-13 2007-10-11 Novartis Ag Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome
US6884608B2 (en) 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
RU2346686C2 (ru) 2002-01-14 2009-02-20 Новартис Аг Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
DE60330651D1 (en) 2002-03-12 2010-02-04 Bristol Myers Squibb Co C3-cyanoepothilonderivate
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
AU2003251902B2 (en) * 2002-07-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Llc Tiacumicin production
NZ538522A (en) * 2002-08-23 2008-03-28 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
ES2439995T3 (es) 2002-09-23 2014-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Procedimientos de preparación, aislamiento y purificación de epotilona B
PT1553938E (pt) * 2002-10-15 2007-03-30 Univ Louisiana State Utilização de derivados de epotilona para o tratamento do hiperparatiroidismo
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
CN100359014C (zh) * 2003-01-28 2008-01-02 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
US20050171167A1 (en) 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CN1964970B (zh) 2004-04-07 2011-08-03 诺瓦提斯公司 Iap的抑制剂
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
CA2588400A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof
US20060134214A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-22 Ismat Ullah Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080054417A (ko) 2005-09-27 2008-06-17 노파르티스 아게 카르복시아민 화합물 및 ｈｄａｃ 의존성 질환의 치료에있어서의 그의 용도
US9006224B2 (en) 2005-11-21 2015-04-14 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CA2647565A1 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
MX2008012715A (es) 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
MX2008012728A (es) 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
AU2007247112B2 (en) 2006-05-09 2010-08-26 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
CN101516885A (zh) 2006-09-29 2009-08-26 诺瓦提斯公司 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物
KR20090095626A (ko) 2006-12-04 2009-09-09 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 쿠프레독신과 ＣｐＧ 리치 ＤＮＡ를 이용한 조성물 및 암 치료 방법
AU2008212788A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
EP2120900A2 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
JP5330498B2 (ja) 2008-03-26 2013-10-30 ノバルティス アーゲー 脱アセチル化酵素ｂのヒドロキサメートを基にした阻害剤
CN101362784A (zh) * 2008-10-06 2009-02-11 山东大学 埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
UA105794C2 (uk) 2009-06-26 2014-06-25 Новартіс Аг 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
GEP20135998B (en) 2009-12-08 2013-12-25 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
EP3566719A1 (en) 2010-05-18 2019-11-13 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CN103442737B (zh) 2011-01-20 2017-03-29 得克萨斯系统大学董事会 Mri标记、递送和提取系统及其制造方法和用途
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012149413A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
IN2014DN00123A (cs) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
AU2012267447B2 (en) 2011-06-10 2016-10-20 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
CN103608349A (zh) 2011-06-27 2014-02-26 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
KR101656592B1 (ko) 2011-12-22 2016-09-23 노파르티스 아게 디히드로-벤조-옥사진 및 디히드로-피리도-옥사진 유도체
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR20140107578A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
WO2013096059A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007732A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace.
WO2013096049A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR101372563B1 (ko) 2011-12-26 2014-03-14 주식회사 삼양바이오팜 에포틸론 함유물질로부터 에포틸론 ａ와 ｂ의 추출 및 정제 방법
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
WO2013171641A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
ES2670601T3 (es) 2012-05-15 2018-05-31 Novartis Ag Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
HUE033380T2 (en) 2012-10-02 2017-11-28 Gilead Sciences Inc Inhibitors of histone demethylases
CN104768962B (zh) 2012-11-17 2017-04-05 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2928504B1 (en) 2012-12-10 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2014093640A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
JO3464B1 (ar) 2013-01-15 2020-07-05 Astellas Pharma Europe Ltd التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
PE20151667A1 (es) 2013-02-27 2015-11-27 Epitherapeutics Aps Inhibidores de histona desmetilasas
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
EP3007692A1 (en) 2013-06-11 2016-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
JP6494634B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
CA2926586C (en) 2013-10-11 2020-04-07 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
RU2016117810A (ru) 2013-10-11 2017-11-17 Асана Биосайенсис, Ллк Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2017512804A (ja) 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
US10426753B2 (en) 2014-04-03 2019-10-01 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2018004338A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
TW201905037A (zh) 2017-06-22 2019-02-01 美商梅爾莎納醫療公司 藥物攜帶聚合物支架及蛋白質聚合物藥物共軛物之製造方法
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AU2019262520A1 (en) 2018-05-04 2021-01-14 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
US20210308207A1 (en) 2018-05-04 2021-10-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
JP2022513400A (ja) 2018-10-29 2022-02-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド ペプチド含有リンカーを有するシステイン操作抗体－薬物コンジュゲート
FR3087650B1 (fr) 2018-10-31 2021-01-29 Bio Even Flavine adenine dinucleotide (fad) pour son utilisation pour la prevention et/ou le traitement de cancer
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
US20230121556A1 (en) 2019-06-17 2023-04-20 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
WO2023031445A2 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
WO2023158305A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013724A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody-drug conjugates
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010121A1 (de) * 1991-11-19 1993-05-27 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
WO1997019086A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0358606A3 (de) 1988-09-09 1990-10-31 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung agrarchemisch verwendbarer mikrobizider makrozyklischer Lactonderivate
GB8909737D0 (en) 1989-04-27 1989-06-14 Shell Int Research Thiazole derivatives
DE69427467T2 (de) 1993-03-05 2002-06-06 Hexal Ag Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren
AU698382B2 (en) * 1994-01-11 1998-10-29 Scripps Research Institute, The Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
EP1367057B1 (de) * 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
CA2281105A1 (en) * 1997-02-25 1998-09-03 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epothilones with a modified side chain
US5828449A (en) 1997-02-26 1998-10-27 Acuity Imaging, Llc Ring illumination reflective elements on a generally planar surface
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
ATE225783T1 (de) 1997-04-18 2002-10-15 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
EP1001951B1 (de) 1997-07-16 2002-09-25 Schering Aktiengesellschaft Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
IL134419A0 (en) 1997-08-09 2001-04-30 Schering Ag Epothilone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
BR9907647B1 (pt) 1998-02-05 2014-04-01 Novartis Ag Novartis S A Novartis Inc Formulação farmacêutica na forma de um concentrado para infusão, o qual deve ser diluído antes da administração, e solução para infusão
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
ATE307123T1 (de) 1998-02-25 2005-11-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
US6410301B1 (en) * 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
CA2352505C (en) 1998-12-22 2009-04-07 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) * 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
EA009206B1 (ru) 1999-02-18 2007-12-28 Шеринг Акциенгезельшафт Производные 16-галогенэпотилона и их фармацевтическое использование
ES2209831T3 (es) * 1999-02-22 2004-07-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilonas modificadas en c-21.
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6489314B1 (en) * 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6906188B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
WO2003029195A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Intermediaires pour l'elaboration d'un derive de l'epothilone, et leur procede de production
US6884608B2 (en) * 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US6921769B2 (en) * 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ES2439995T3 (es) 2002-09-23 2014-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Procedimientos de preparación, aislamiento y purificación de epotilona B

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010121A1 (de) * 1991-11-19 1993-05-27 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
WO1997019086A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000053308A (ko) 2000-08-25
CN100344627C (zh) 2007-10-24
DK1367057T3 (da) 2009-01-19
US7846952B2 (en) 2010-12-07
US20090247592A1 (en) 2009-10-01
WO1998022461A1 (de) 1998-05-28
EP1367057B1 (de) 2008-09-17
ES2312695T3 (es) 2009-03-01
NZ335383A (en) 2000-10-27
TW408119B (en) 2000-10-11
PL333435A1 (en) 1999-12-06
PT941227E (pt) 2004-08-31
CA2269118A1 (en) 1998-05-28
DE59712968D1 (de) 2008-10-30
US20050090535A1 (en) 2005-04-28
ATE267197T1 (de) 2004-06-15
EP1367057A1 (de) 2003-12-03
BR9713363B1 (pt) 2011-02-08
CN1237970A (zh) 1999-12-08
US7759375B2 (en) 2010-07-20
AU753546B2 (en) 2002-10-24
DE59711647D1 (de) 2004-06-24
CZ175099A3 (cs) 1999-09-15
DK0941227T3 (da) 2004-06-28
HU229833B1 (en) 2014-09-29
EP0941227A1 (de) 1999-09-15
CZ296164B6 (cs) 2006-01-11
HK1083832A1 (en) 2006-07-14
US20110136185A1 (en) 2011-06-09
ES2221692T3 (es) 2005-01-01
US20080293784A1 (en) 2008-11-27
CN1196698C (zh) 2005-04-13
NO319984B1 (no) 2005-10-10
CY2542B1 (en) 2006-06-28
CN1680370A (zh) 2005-10-12
US20090270466A1 (en) 2009-10-29
US7067544B2 (en) 2006-06-27
CA2269118C (en) 2012-05-29
EP0941227B2 (de) 2009-10-14
IL129558A (en) 2001-10-31
HUP0000497A3 (en) 2001-10-29
IL129558A0 (en) 2000-02-29
US20060264482A1 (en) 2006-11-23
NO992338D0 (no) 1999-05-14
KR100538095B1 (ko) 2005-12-21
JP4274583B2 (ja) 2009-06-10
ES2221692T5 (es) 2009-12-14
DK0941227T5 (da) 2009-10-05
RU2198173C2 (ru) 2003-02-10
ATE408612T1 (de) 2008-10-15
HK1022314A1 (en) 2000-08-04
PT1367057E (pt) 2008-12-04
EP0941227B1 (de) 2004-05-19
DK0941227T4 (da) 2008-05-19
NO992338L (no) 1999-05-14
ES2221692T4 (es) 2005-10-01
BR9713363A (pt) 2000-01-25
PL193229B1 (pl) 2007-01-31
HUP0000497A2 (hu) 2000-06-28
AU5483798A (en) 1998-06-10
US8076490B2 (en) 2011-12-13
EP0941227B9 (de) 2005-05-04
JP2001504474A (ja) 2001-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303422B6 (cs) Epothilon C, zpusob jeho výroby a jeho použití jako cytostatik a prostredku pro ochranu rostlin
ES2218328T5 (es) Derivados de epotilón, su preparación y utilización.
Anke et al. Antibiotics from basidiomycetes. XVIII strobilurin C and oudemansin B, two new antifungal metabolites from Xerula species (Agaricales)
RU99113031A (ru) Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе
Böhlendorf et al. Melithiazols A–N: New Antifungal β‐Methoxyacrylates from Myxobacteria
Maul et al. Biomolecular-chemical screening: a novel screening approach for the discovery of biologically active secondary metabolites III. New DNA-binding metabolites
Vázquez et al. Novel sesquiterpenoids as tyrosine kinase inhibitors produced by Stachybotrys chortarum
CS221801B2 (en) Method of praparation of the derivative of 4-deoxy-4-aminoerythromycine a
KR20050019892A (ko) 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도
Bedorf et al. Antibiotics from gliding bacteria, LIV. Isolation and structure elucidation of soraphen A1α, a novel antifungal macrolide from Sorangium cellulosum
MXPA99004471A (en) Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
JPH06340670A (ja) 新規生理活性物質及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20171118