RU2198173C2 - Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе - Google Patents

Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2198173C2
RU2198173C2 RU99113031/04A RU99113031A RU2198173C2 RU 2198173 C2 RU2198173 C2 RU 2198173C2 RU 99113031/04 A RU99113031/04 A RU 99113031/04A RU 99113031 A RU99113031 A RU 99113031A RU 2198173 C2 RU2198173 C2 RU 2198173C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
epothilone
culture
methanol
separated
separating
Prior art date
Application number
RU99113031/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99113031A (ru
Inventor
Ханс РАЙХЕНБАХ
Герхард ХЕФЛЕ
Клаус ГЕРТ
Хайнрих ШТАЙНМЕТЦ
Original Assignee
Гезелльшафт Фюр Биотехнологише Форшунг Мбх (Гбф)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26031383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2198173(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Гезелльшафт Фюр Биотехнологише Форшунг Мбх (Гбф) filed Critical Гезелльшафт Фюр Биотехнологише Форшунг Мбх (Гбф)
Publication of RU99113031A publication Critical patent/RU99113031A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2198173C2 publication Critical patent/RU2198173C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N63/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing microorganisms, viruses, microbial fungi, animals or substances produced by, or obtained from, microorganisms, viruses, microbial fungi or animals, e.g. enzymes or fermentates
    • A01N63/20—Bacteria; Substances produced thereby or obtained therefrom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым эпотилонам формулы 1, где R=СН3, Н. Также эти соединения используют для защиты растений в сельском и лесном хозяйстве и/или садоводстве, а также в качестве терапевтического средства, в качестве цитостатического средства. 5 с. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к эпотилонам С, D, Е и F, их получению и к применению для получения терапевтических средств и средств для защиты растений.
Эпотилоны С и D
Один из объектов настоящего изобретения относится к эпотилонам С и D, которые получают
а) культивированием известным образом микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы,
б) отделением адсорбирующей смолы от культуры и промывкой водно-метанольной смесью,
в) элюированием промытой адсорбирующей смолы метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) экстрагированием полученного концентрата этилацетатом, концентрированием экстракта и разделением его метанолом и гексаном,
д) концентрированием метанольной фазы до рафината и фракционированием полученного концентрата на колонке сефадекс,
е) получением фракции, содержащей продукты обмена веществ используемого микроорганизма,
ж) хроматографированием полученной фракции на C18-обращенной фазе с помощью смеси метанол/вода в следующей временной последовательности:
- после первой фракции эпотилоном А и
- второй фракции с эпотилоном В
- третьей фракции с одним первым последующим эпотилоном и
- четвертой фракции с одним вторым последующим эпотилоном и
з1) выделением эпотилона первой последующей фракции и/или
з2) выделением эпотилона второй последующей фракции.
Далее, изобретение относится к эпотилону С суммарной формулы C26H39NО5S, отличающемуся 1H- и 13С-ЯМР-спектрами согласно таблице 1.
Далее, изобретение относится к эпотилону С формулы
Figure 00000004

эпотилон С, где R=Н.
Далее, изобретение относится к эпотилону [D] суммарной формулы C27H41NО5S, отличающемуся 1H- и 13С-ЯМР-спектрами согласно таблице 1.
Далее, изобретение относится к эпотилону D формулы
Figure 00000005

эпотилон D, где R=СН3.
Эпотилоны С и D можно использовать для получения соединений нижеуказанной формулы 1, при этом, что касается их дериватизации, то можно сослаться на методы дериватизации, описанные в заявке WO-A-97/19086.
Figure 00000006

где R обозначает Н, C1-4-алкил;
R1, R2 обозначают H, C1-6-алкил, C1-6-ацилбензоил, C1-4-триалкилсилил, незамещенный или замещенный C1-6-алкоксигруппой, С6-алкилом, оксигруппой или галогеном бензил или фенил, причем два из остатков R1-R5 могут вместе образовать и группу -(СН2)n-, где n=1-6, и содержащиеся в остатках алкильные и ацильные группы представляют собой линейные или разветвленные остатки;
Y и Z одинаковы или различны и означают водород, галоген, такой как F, C1, Вr или J, псевдогалоген, такой как -NCO, -NCS или -N3, ОН, О-(C1-6)-ацил, О-(C1-6)-алкил, О-бензоил, Y и Z могут представлять собой и атом кислорода эпоксида, причем эпотилоны А и В не обсуждаются, или образовать одну из С-С-связей в двойной связи С=С.
Например, 12,13-двойную связь можно избирательно
- гидрировать, например, каталитическим путем или с помощью диимина, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y=Z=H,
- эпоксидировать, например, диметилдиоксираном или надкислотой, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y и Z = -О- или
- превратить в дигалогениды, дипсевдогалогениды или диазиды, в результате чего получают соединение формулы 1, где Y и Z обозначают галоген, псевдогалоген или N3.
Эпотилоны Е и F
Следующий объект изобретения относится к биотрансформанту эпотилона А, получаемому
а) культивированием микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы известным образом, отделением культуры от адсорбирующей смолы и, в случает необходимости, добавлением ко всему количеству или к части отделенной культуры метанольного раствора эпотилона А,
б) инкубированием культуры с добавленным эпотилоном А с последующим добавлением адсорбирующей смолы,
в) отделением адсорбирующей смолы от культуры, элюированием метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) разделением сырого экстракта этилацетатом и водой, отделением этилацетатной фазы с последующим ее концентрированием до получения масла,
д) хроматографией масла на обращенной фазе при следующих условиях:
материал колонки: Нуклеосил 100 С-18, 7 мкм
размеры колонки 250 х 16 мм
растворитель: метанол/вода = 60:40
скорость протекания растворителя 10 мл/мин
с последующим отделением содержащих биотрансформант фракций, детектируемых гашением флуоресценции при 254 нм, при значении Rt 20 мин, и выделением биотрансформанта.
Далее, изобретение относится к подобному биотрансформанту эпотилона А, который получают тем, что на стадии (а) отделяют культуру в возрасте 3-4 или более суток.
Далее, изобретение относится к подобному биотрансформанту эпотилона А, который получают тем, что на стадии (б) инкубируют в течение 1-2 или более суток.
Далее, изобретение относится к соединению суммарной формулы С26Н39NO7S, отличающемуся следующим 1H-ЯМР-спектром (300 МГц, CDC13): δ 2.38 (2-Ha), 2.51 (2-Нb), 4.17 (3-Н), 3.19 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-Н2, 10-H2, 11-H2), 2.89 (12-Н), 3.00 (13-Н), 1.88 (14-На), 2.07 (14-Нb), 5.40 (15-Н), 6.57 (17-Н), 7.08 (19-Н), 4.85 (21-H2), 1.05 (22-Н3), 1.32 (23-Н3), 1.17 (24-Н3), 0.97 (25-Н3), 2.04 (27-Н3).
Далее изобретение относится к соединению (эпотилон Е) формулы
Figure 00000007

эпотилон Е, где R=Н.
Другой объект изобретения относится к биотрансформанту эпотилона В, получаемому
а) культивированием микроорганизма Sorangium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы известным образом, отделением культуры от адсорбирующей смолы и, в случае необходимости, добавлением ко всему количеству или к части отделенной культуры метанольного раствора эпотилона В,
б) инкубированием культуры с добавленным эпотилоном B с последующим добавлением адсорбирующей смолы,
в) отделением адсорбирующей смолы от культуры элюированием метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта,
г) разделением сырого экстракта этилацетатом и водой, отделением этилацетатной фазы с последующим ее концентрированием до получения масла,
д) хроматографией масла на обращенной фазе при следующих условиях:
материал колонки: Нуклеосил 100 С-18, 7 мкм
размеры колонки 250 х 4 мм
растворитель: метанол/вода = 60:40
скорость протекания растворителя 10 мл/мин
с последующим отделением содержащих биотрансформант фракций, детектируемых гашением флуоресценции при 254 нм, при значении Rt 24,5 мин, и выделением биотрансформанта.
Далее, изобретение относится к подобному биотрансформанту эпотилона В, который получают тем, что на стадии (а) отделяют культуру в возрасте 3-4 или более суток.
Далее, изобретение относится к подобному биотрансформанту эпотилона В, который получают тем, что на стадии (б) инкубируют в течение 1-2 или более суток.
Далее, изобретение относится к соединению суммарной формулы C27H41NО7S, отличающемуся следующим 1H-ЯМР-спектром (300 МГц, СDС13): δ 2.37 (2-На), 2.52 (2-Нb), 4.20 (3-Н), 3.27 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-Н2, 10-Н2, 11-H2), 2.78 (13-Н), 1.91 (14-Н), 2.06 (14-Нb), 5.42 (15-Н), 6.58 (17-Н), 7.10 (19-Н), 4.89 (21-H2), 1.05 (22-Н3), 1.26 (23-Н3), 1.14 (24-Н3), 0.98 (25-Н3), 1.35 (26-Н3), 2.06 (27-Н3).
Далее, изобретение относится к соединению (эпотилон F) формулы
Figure 00000008

эпотилон F, где R=СН3.
Получение предлагаемых эпотилонов и средства, их содержащие
Предлагаемые эпотилоны получают вышеуказанными путями.
Далее, изобретение относится к средствам, используемым для защиты растений в сельском хозяйстве, в лесном хозяйстве и/или в садоводстве и состоящим из одного или нескольких указанных выше эпотилонов С, D, Е и F или одного или нескольких указанных выше эпотилонов наряду с одним или несколькими обычными носителями и/или разбавителями.
Наконец, изобретение относится к терапевтическим средствам, состоящим из одного или нескольких указанных выше соединений наряду с одним или несколькими обычными носителями и/или разбавителями. В частности, эти средства могут иметь цитостатическую активность и/или вызывать иммуносупрессию и/или их можно использовать для лечения злокачественных опухолей, причем предпочтительно их применяют в качестве цитостатиков.
Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами выполнения.
Пример 1. Эпотилоны С и D.
А. Штамм-продуцент и условия культивирования, соответствующие эпотилону, основной патент DE-B-4138042.
Б. Получение эпотилонов с помощью штамма DSM 6773.
В соответствии с основным патентом выращивают 75 л культуры и используют ее для прививки продукционного ферментатора 700 л производственной среды, содержащей 0,8% крахмала, 0,2% глюкозы, 0,2% соевой муки, 0,2% дрожжевого экстракта, 0,1% CaCl2•2H20, 0,1% MgSO4•7H2O, 8 мг/л Fe-ЭДТА (рН 7.4) и, если необходимо, 15 л адсорбирующей смолы Amberlite XAD-16. Процесс ферментации проводят в течение 7-10 суток при 30oС с аэрацией 0,1 нл/м3. Регулированием числа оборотов значение рO2 поддерживают на уровне 30%.
В. Выделение эпотилонов.
Адсорбирующую смолу отделяют от культуры с помощью технического фильтра (нутча) 0,7 м2 с размером отверстий 100 меш, после чего ее освобождают от полярных примесей промывкой 3 объемами смеси воды и метанола (2:1). Элюированием метанолом (4 объема) получают сырой экстракт, который в вакууме выпаривают до появления водной фазы. Последнюю трижды экстрагируют одинаковым объемом этилацетата. В результате выпаривания органической фазы получают 240 г сырого экстракта, который разделяют метанолом и гептаном для отделения липофильных примесей. Потом выпариванием метанольной фазы в вакууме получают 180 г рафината, который тремя порциями фракционируют на колонке сефадекс LH-20 (колонка 20 х 100 см, 20 мл/мин метанола). Получаемые эпотилоны содержатся в элюированной фракции (время удерживания Rt 240-300 мин) в количестве 72 г. Для разделения эпотилонов хроматографируют тремя порциями на Lichrosorb RP-18 (размер частиц 15 мкм, размер колонки 10 х 40 см, растворитель - метанол/вода 65:35, 180 мл/мин). После эпотилонов А и В элюируют эпотилон С (Rt=90-95 мин) и эпотилон D (Rt=100-110 мин), выход каждого после выпаривания в вакууме составляет 0,3 г в виде бесцветного масла.
Г. Физические свойства.
Figure 00000009

эпотилон С, где R=Н,
эпотилон D, где R=СН3.
Эпотилон С
С26Н39NО5S [477].
ESI-MC (положительные ионы): 478.5 для [М+Н]+.
1H- и 13С-ЯМР-спектры указаны в таблице с данными ЯМР-спектроскопии.
TCX:Rf = 0,82.
Алюминиевая фольга для тонкослойной хроматографии типа 60 F 254 фирмы Мерк, растворитель - дихлорметан/метанол = 9:1.
Детекция: гашение флуоресценции при 254 нм. Обрызгивают реактивом на основе ванилина и серной кислоты, при нагреве до 120oС - окрашивание в сине-серый цвет.
ВЭЖХ: Rt = 11,5 мин.
Колонка: Нуклеосил 100 С-18, размер частиц 7 мкм, размер колонки 125 х 4 мм.
Растворитель: метанол/вода = 65:35.
Скорость протекания растворителя 1 мл/мин.
Детекция: светодиодная система.
Эпотилон D
C27H41NО5S [491].
ESI-MC (положительные ионы): 492,5 для [М+Н]+.
1Н- и 13С-ЯМР-спектры указаны в таблице с данными ЯМР-спектроскопии.
TCX:Rf = 0,82.
Алюминиевая фольга для тонкослойной хроматографии типа 60 F 254 фирмы Мерк, растворитель - дихлорметан/метанол = 9:1.
Детекция: гашение флуоресценции при 254 нм. Обрызгивают реактивом на основе ванилина и серной кислоты, при нагреве до 120oС - окрашивание в сине-серый цвет.
ВЭЖХ: Rt = 15,3 мин.
Колонка: Нуклеосил 100 С-18, размер частиц 7 мкм, размер колонки 125 х 4 мм.
Растворитель: метанол/вода = 65:35.
Скорость протекания растворителя 1 мл/мин.
Детекция: светодиодная система.
Пример 2. Эпотилон А и 12,13-бисэпи-эпотилон А из эпотилона С.
50 мг эпотилона А растворяют в 1,5 мл ацетона, после чего добавляют 1,5 мл 0,07-молярного раствора диметилдиоксирана в ацетоне. После отстаивания в течение 6 часов при комнатной температуре выпаривают раствор в вакууме и отделяют эпотилоны друг от друга препаративной ВЭЖХ на силикагеле (растворитель - трет-бутилметиловый эфир/петролейный эфир/метанол, 33:66:1).
Выход 25 мг эпотилона A, Rt = 3,5 мин (аналит. ВЭЖХ, размер частиц 7 мкм, размер колонки 4 х 250 мм, растворитель - как указано выше, скорость протекания растворителя 1,5 мл/мин) и
20 мг 12, 13-бисэпи-эпотилона А, Rt=3,7 мин, ESI-MC (положительные ионы): m/z = 494 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектроскопия в метаноле [D4], выбранные сигналы: δ 4.32 (3-Н), 3.79 (7-Н), 3.06 (12-Н), 3.16 (13-Н), 5.54 (15-Н), 6.69 (17-Н), 1.20 (22-Н), 1.45 (23-Н).
Figure 00000010

12,13-бисэпи-эпотилон А, где R=Н.
Пример 3. Эпотилоны Е и F - новые продукты биотрансформации эпотилонов А и В соответственно.
Штамм-продуцент
В июле 1985 г. на фирме "Гезельшафт фюр Биотехнологише Форшунг" удалось выделить из пробы почвы, взятой на берегу р. Замбези, штамм-продуцент Sorangium cellulosum So ce 90. 28 октября 1991 г. он был депонирован за номером DSM 6773 в Германской коллекции микроорганизмов.
Штамм-продуцент и условия его культивирования описаны авторами G. Hofle, N. Bedorf, К. Gerth, H. Reichenbach в "Erothilone, deren Herstellungsverfahren sowie sie enthaltende Mittel", DE 4138042 Al, вылож. 27 мая 1993.
Образование эпотилонов Е и F в результате ферментации
Типичный процесс ферментации проводят следующим образом. В биореактор объемом 100 л загружают 60 л среды (0,8% крахмала, 0,2% глюкозы, 0,2% соевой муки, 0,2% дрожжевого экстракта, 0,1% CaCl2•2H2O, 0,1% MgSО4•7H2O, 8 мг/л Fe-ЭДТА; рН 7,4). Затем еще добавляют 2% адсорбирующей смолы (XAD-16, ф-ы Rohm & Haas). Среду стерилизуют в автоклаве (2 часа, 120oС). Засевают 10 л предварительной культуры, выращенной в той же среде (с добавлением 50 мМ буфера HEPES, рН 7,4) в встряхиваемой колбе (160 об/мин, 30oС). Ферментируют при 32oС при скорости вращения мешалки 500 об/мин и аэрации 0,2 нл/м3 в час, причем значение рН поддерживают на уровне 7,4 добавлением раствора едкого кали. Процесс ферментации проводят в течение 7-10 суток. Образующиеся в течение фермантации эпотилоны непрерывно связываются с адсорбирующей смолой. После отделения культуральной жидкости, например, отсевом с помощью технического фильтра смолу промывают водой (3 объемами) и элюируют метанолом (4 объемами). Элюат концентрируют досуха и растворяют в 700 мл метанола.
ВЭЖХ-анализ элюата XAD
По сравнению с исходным объемом реактора (70 л) элюат сконцентрирован в соотношении 100: 1. Анализ элюата проводят посредством установки ВЭЖХ 1090 фирмы Hewlett Packard. Для разделения содержащихся в элюате веществ используют колонку типа Microbore (125/2 нуклеосил 120-5 C18) фирмы Machery-Nagel (г. Дюрен). Элюируют смесью воды и ацетонитрила с градиентом, начиная с соотношения 75: 25 и заканчивая через 5,5 мин соотношением 50:50. Последнее соотношение поддерживают до седьмой минуты с последующим повышением соотношения вплоть до десятой минуты до 100% ацетонитрила.
Спектры измеряют при длине волны 250 нм и при ширине полосы 4 нм. Спектры светодиодной системы измеряют в диапазоне длин волн 200 - 400 нм. Элюат смолы XAD содержит два новых вещества при значениях Rt 5,29, Rt 5,91 соответственно, адсорбционные спектры которых идентичны спектрам эпотилонов А и В соответственно (см. фиг.1), причем эпотилон Е соответствует эпотилону А, а эпотилон F - эпотилону В. Эти вещества образуются в данных условиях ферментации всего лишь в микроколичествах.
Биотрансформация эпотилонов А и В до эпотилонов Е и F
Для целенаправленной биотрансформации эпотилонов А и В используют 4-суточную фиксированную на адсорбирующей смоле культуру (500 мл) микроорганизма So се 90. Оставляя XAD на месте, переводят 250 мл этой культуры в стерильную однолитровую колбу Эрленмейера. Затем добавляют метанольный раствор смеси 36 мг эпотилона А и 14 мг эпотилона В, после чего инкубируют колбу в качалке в течение двух суток при 30oС и со скоростью вращения 200 об/мин. Образование эпотилонов Е и F определяют анализом непосредственно 10 мкл центрифугированной надкультуральной жидкости (см. фиг.2). Превращение эпотилонов происходит только в присутствии клеток и зависит от плотности клеток и времени. Кинетика процесса превращения для эпотилона А изображена на фиг. 3.
Выделение эпотилонов Е и F
Для выделения эпотилонов Е и F собирают исходные смеси из трех колб, использованных в вышеописанном процессе биотрансформации, и встряхивают их в течение одного часа вместе с 20 мл смолы XAD-16. Затем последнюю отсеивают и элюируют 200 мл метанола. Потом элюат выпаривают в вакууме с получением 1,7 г сырого экстракта, который разделяют 30 мл этилацетата и 100 мл воды. Из этилацетатной фазы путем выпаривания в вакууме получают 330 мг маслянистого остатка, который 5 потоками хроматографируют на колонке типа RP-18 размером 250 х 20 мм (растворитель - смесь метанола и воды в соотношении 58:42, детекция при 254 нм).
Выход эпотилона Е 50 мг, эпотилона F 10 мг.
Биологическое действие эпотилона Е
Определяют концентрацию эпотилона Е, уменьшающую рост клеточной культуры на 50% (IС50), и сравнивают ее с соответствующей концентрацией эпотилона А (см. таблицу 2).
Эпотилон Е
C26H39NО7S [509].
ESI-MC (положительные ионы): 510.3 для [М+Н]+.
TCX: Rf = 0,58.
Алюминиевая фольга для тонкослойной хроматографии типа 60 F 254 фирмы Мерк, растворитель - дихлорметан/метанол = 9:1.
Детекция: гашение флуоресценции при 254 нм. Обрызгивают реактивом на основе ванилина и серной кислоты, при нагреве до 120oС - окрашивание в сине-серый цвет.
ВЭЖХ: Rt = 5,0 мин.
Колонка: Нуклеосил 100 С-18, размер частиц 7 мкм, размер колонки 250 х 4 мм.
Растворитель: метанол/вода = 60:40.
Скорость протекания растворителя 1,2 мл/мин.
Детекция: светодиодная система.
Результаты 1H-ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СDС13): δ 2.38 (2-На), 2.51 (2-Нb), 4.17 (3-Н), 3.19 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-H2, 10-H2, 11-Н2), 2.89 (12-Н), 3.00 (13-Н), 1.88 (14-На), 2.07 (14-Нb), 5.40 (15-Н), 6.57 (17-Н), 7.08 (19-Н), 4.85 (21-Н2), 1.05 (22-Н3), 1.32 (23-Н3), 1.17 (24-Н3), 0.97 (25-Н3), 2.04 (27-Н3).
Эпотилон F
C21H41NO7S [523].
ESI-MC (положительные ионы): 524.5 для [М+Н]+.
TCX: Rf = 0,58.
Алюминиевая фольга для тонкослойной хроматографии типа 60 F 254 фирмы Мерк, растворитель - дихлорметан/метанол = 9:1.
Детекция: гашение флуоресценции при 254 нм. Обрызгивают реактивом на основе ванилина и серной кислоты, при нагреве до 120oС - окрашивание в сине-серый цвет.
ВЭЖХ: Rt = 5,4 мин.
Колонка: Нуклеосил 100 С-18, размер частиц 7 мкм, размер колонки 250 х 4 мм.
Растворитель: метанол/вода = 60:40.
Скорость протекания растворителя 1,2 мл/мин.
Детекция: светодиодная система.
Результаты 1H-ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СDС13): δ 2.37 (2-На), 2.52 (2-Нb), 4.20 (3-Н), 3.27 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-Н2, 10-Н2, 11-H2), 2.78 (13-Н), 1.91 (14-Н), 2.06 (14-Нb), 5.42 (15-Н), 6.58 (17-Н), 7.10 (19-Н), 4.89 (21-H2), 1.05 (22-Н3), 1.26 (23-Н3), 1.14 (24-Н3), 0.98 (25-Н3), 1.35 (26-Н3), 2.06 (27-Н3).
Пример 4. Получение эпотилонов Е и F биотрансформацией с помощью микроорганизма Sorangium cellulosum So ce 90.
1) Проведение процесса биотрансформации.
Для проведения процесса биотрансформации используют культуру микроорганизма Sorangium cellulosum So ce 90, которую 4 суток встряхивали в присутствии 2% адсорбирующей смолы XAD 16 фирмы Rohm und Haas, г. Франкфурт-на-Майне, при 30oС и 160 об/мин. В состав культуральной среды входили следующие компоненты, г/л дистиллированной воды: крахмал картофельный (фирмы Maizena) 8, глюкоза (фирмы Maizena) 8, мука соевая обезжиренная 2, дрожжевой экстракт (фирмы Маrсоr) 2, Fe(III)-натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,008, MgSO4•7H2О 1, CaCl2•2H2О 1, HEPES 11,5. До обработки среды в автоклаве раствором едкого кали устанавливается значение рН 7,4. Смолу XAD отсевают от культуры, просеивая ее через сито из высококачественной стали (диаметр отверстий 200 мкм). Бактерии осаждают центрифугированием при 10000 об/мин в течение 10 мин, а полученный шарообразный осадок повторно ресуспендируют в 1/5 надкультуральной жидкости. В концентрированную суспензию бактерий добавляют соответственно эпотилон А и эпотилон В в виде метанольного раствора с концентрацией 0,5 г/л. Культуру продолжают культивировать, как указано выше. Для анализа степени биотрансформации в нужное время отбирают пробу в 1 мл, добавляют 0,1 мл смолы XAD и встряхивают пробу 30 мин при 30oС. Элюирование смолы XAD производится с помощью метанола. Элюат выпаривают досуха, а затем растворяют в 0,2 мл метанола. Полученная проба подвергается ВЭЖХ.
Фиг. 4 отражает кинетику биотрансформации эпотилона А до эпотилона Е; фиг.5 - кинетику биотрансформации эпотилона В до эпотилона F.
2) Получение эпотилона Е биотрансформацией 1 г эпотилона А.
Штамм Sorangium cellulosum So се 90 в течение 4 суток выращивают в 8,5 л вышеуказанной среды (однако без добавки смолы XAD) в 10-литровом биореакторе при 30oС со скоростью вращения мешалки 150 об/мин и при аэрации 0,1 об./об. в мин.
Затем культуру методом тангенциальной фильтрации концентрируют до 3 л. Для этого используют 0,6 м2 мембраны с размером пор 0,3 мкм.
Сконцентрированную культуру переводят в 4-литровый биореактор, после чего добавляют метанольный раствор 1 г эпотилона А в 10 мл метанола. Затем продолжают культивировать культуру в течение 21,5 ч, причем температура составляет 32oС, скорость вращения мешалки 455 об/мин и аэрацию проводят со скоростью 6 л/мин. Во время сбора клеток добавляют 100 мл смолы XAD и продолжают инкубировать в течение 1 ч. Потом смолу отсевом отделяют от клеток и элюируют достаточным количеством метанола. Наконец сконцентрированный элюат анализируют методом ВЭЖХ.
Баланс биотрансформации.
Исходное количество эпотилона А 100 мг = 100%
Количество эпотилона А, обнаруженное через 21,5 ч 53,7 мг = 5,4%
Количество эпотилона Е, образовавшееся через 21,5 ч 661,4 мг = 66,1%
Количество полностью разложившегося эпотилона А 28,5%
Пример 5.
Предлагаемые согласно изобретению эпотилоны испытывали на клеточных культурах (см.таблицу 3), а также активацию полимеризации (см. таблицу 4).
Параметр: период времени до достижения полумаксимальной степени полимеризации контроля
Условия стандартного теста: 0,9 мг тубулина/мл, концентрация пробы 1 мкМ.
Тест на способность эпотилонов активировать процесс полимеризации проводили in vitro с использованием очищенного тубулина из головного мозга свиньи. Результаты теста анализируют методом фотометрии. Такие активирующие полимеризацию вещества, как эпотилон, сокращают время, необходимое для достижения полумаксимальной степени полимеризации, т.е. чем меньше период времени, тем эффективнее данное соединение. Символы w, х, у, z означают четыре независимых опыта, а относительная эффективность соединений указана в последней колонке. Она выражена в процентах относительно действия контрольного вещества. И здесь наименьшее значение свидетельствует о наивысшей эффективности. Приведенные в таблице 3 результаты довольно точно соответствуют результатам, полученным с клеточными культурами.

Claims (15)

1. Эпотилон общей формулы
Figure 00000011

где R=Н, СН3.
2. Эпотилон по п.1, представляющий собой эпотилон С при R=Н.
3. Эпотилон по п.1, представляющий собой эпотилон D при R=СН3.
4. Эпотилон по п. 2 суммарной формулы C26H39NO5S, отличающийся 1H- и 13С-ЯМР-спектрами согласно табл.1.
5. Эпотилон по п. 3 суммарной формулы C27H41NO5S, отличающийся 1H- и 13C-ЯMP-спектрами согласно табл.1.
6. Эпотилон общей формулы
Figure 00000012

где R=Н, СН3.
7. Эпотилон по п.6, представляющий собой эпотилон Е при R=Н
8. Эпотилон по п.6, представляющий собой эпотилон F при R=СН3
9. Эпотилон по п.7 суммарной формулы C26H39NO7S, отличающийся следующим 1H-ЯМР-спектром (300 МГц, CDCl3): δ=2.38 (2-Ha), 2.51 (2-Нb), 4.17 (3-Н), 3.19 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-H, 9-Н2, 10-Н2, 11-Н2), 2.89 (12-Н), 3.00 (13-Н), 1.88 (14-Нa), 2.07 (14-Нb), 5.40 (15-Н), 6.57 (17-Н), 7.08 (19-Н), 4.85 (21-Н2), 1.05 (22-Н3), 1.32 (23-Н3), 1.17 (24-Н3), 0.97 (25-Н3), 2.04 (27-Н3).
10. Эпотилон по п.8 суммарной формулы C27H41NO7S, отличающийся следующим 1Н-ЯМР-спектром (300 МГц, CDCl3): δ=2.37 (2-Ha), 2.54 (2-Нb), 4.20 (3-Н), 3.27 (6-Н), 3.74 (7-Н), 1.30-1.70 (8-Н, 9-Н2, 10-Н2, 11-Н2), 2.78 (13-Н), 1.91 (14-Н), 2.06 (14-Нb), 5.42 (15-Н), 6.58 (17-Н), 7.10 (19-Н), 4.89 (21-Н2), 1.05 (22-Н3), 1.26 (23-Н3), 1.14 (24-Н3), 0.98 (25-Н3), 1.35 (26-Н3), 2.06 (27-Н3).
11. Эпотилон Е или F, получаемый путем микробиологической трансформации исходного эпотилона А или В, а именно а) культивированием микроорганизма Soranqium cellulosum DSM 6773 в присутствии адсорбирующей смолы известным образом, отделением культуры от адсорбирующей смолы и, в случае необходимости, добавлением ко всему количеству или к части отделенной культуры метанольного раствора исходного эпотилона, б) инкубированием культуры с добавленным эпотилоном с последующим добавлением адсорбирующей смолы, в) отделением адсорбирующей смолы от культуры элюированием метанолом и концентрированием элюата до получения сырого экстракта, г) разделением сырого экстракта этилацетатом и водой, отделением этилацетатной фазы с последующим ее концентрированием до получения масла, д) хроматографией масла на обращенной фазе при следующих условиях: материал колонки: нуклеосил 100 С-18, 7 мкм; размеры колонки: 250х4 мм; растворитель: метанол/вода = 60:40; скорость протекания растворителя: 1,2 мл/мин; с последующим отделением содержащих эпотилон Е или F фракций, детектируемых гашением флуоресценции при 254 нм, и выделением целевого продукта.
12. Эпотилон по п. 11, получаемый тем, что на стадии д) отделяются фракции со значением Rt, равным 5,0 мин.
13. Эпотилон по п. 14, получаемый тем, что на стадии д) отделяются фракции со значением Rt, равным 5,4 мин.
14. Эпотилон по пп.11-13, получаемый тем, что на стадии а) отделяется культура в возрасте 3-4 или более суток.
15. Эпотилон по пп.11-14, получаемый тем, что на стадии б) осуществляется инкубирование в течение 1-2 или более суток.
16. Цитостатическое средство, состоящее из одного или более соединений по одному или нескольким пп.1-15.
17. Цитостатическое средство, состоящее из одного или более соединений по одному или нескольким пп.1-15 наряду с одним или несколькими обычными носителями и/или разбавителями.
Приоритет по пунктам:
18.11.1996 по пп.1-5, 17;
25.02.1997 по пп.6-10;
18.11.1997 по пп.11-17.
RU99113031/04A 1996-11-18 1997-11-18 Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе RU2198173C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647580 1996-11-18
DE19647580.5 1996-11-18
DE19707506 1997-02-25
DE19707506.1 1997-02-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99113031A RU99113031A (ru) 2001-04-27
RU2198173C2 true RU2198173C2 (ru) 2003-02-10

Family

ID=26031383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99113031/04A RU2198173C2 (ru) 1996-11-18 1997-11-18 Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе

Country Status (24)

Country Link
US (6) US7067544B2 (ru)
EP (2) EP0941227B2 (ru)
JP (1) JP4274583B2 (ru)
KR (1) KR100538095B1 (ru)
CN (2) CN100344627C (ru)
AT (2) ATE267197T1 (ru)
AU (1) AU753546B2 (ru)
BR (1) BR9713363B1 (ru)
CA (1) CA2269118C (ru)
CY (1) CY2542B1 (ru)
CZ (2) CZ296164B6 (ru)
DE (2) DE59712968D1 (ru)
DK (2) DK0941227T5 (ru)
ES (2) ES2221692T5 (ru)
HK (2) HK1022314A1 (ru)
HU (1) HU229833B1 (ru)
IL (1) IL129558A (ru)
NO (1) NO319984B1 (ru)
NZ (1) NZ335383A (ru)
PL (1) PL193229B1 (ru)
PT (2) PT1367057E (ru)
RU (1) RU2198173C2 (ru)
TW (1) TW408119B (ru)
WO (1) WO1998022461A1 (ru)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT903348E (pt) 1995-11-17 2002-11-29 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone e sua preparacao
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
CN100344627C (zh) 1996-11-18 2007-10-24 生物技术研究有限公司(Gbf) 埃坡霉素c、其制备方法以及作为细胞抑制剂和植物保护剂的应用
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
DE19820599A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ508326A (en) * 1998-06-18 2003-10-31 Novartis Ag A polyketide synthase and non ribosomal peptide synthase genes, isolated from a myxobacterium, necessary for synthesis of epothiones A and B
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
DE19846493A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-13 Biotechnolog Forschung Gmbh DNA-Sequenzen für die enzymatische Synthese von Polyketid- oder Heteropolyketidverbindungen
AU768220B2 (en) 1998-11-20 2003-12-04 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
JP2002533114A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー エポチロン製造のための微生物形質転換法
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
ES2209831T3 (es) * 1999-02-22 2004-07-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilonas modificadas en c-21.
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
RU2312860C2 (ru) 1999-04-15 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6998256B2 (en) 2000-04-28 2006-02-14 Kosan Biosciences, Inc. Methods of obtaining epothilone D using crystallization and /or by the culture of cells in the presence of methyl oleate
PT1652926E (pt) * 2000-04-28 2009-12-03 Kosan Biosciences Inc Epotilona d cristalina
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
GB0029895D0 (en) * 2000-12-07 2001-01-24 Novartis Ag Organic compounds
IL156580A0 (en) 2001-01-25 2004-01-04 Bristol Myers Squibb Co A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog
SK288098B6 (sk) 2001-01-25 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
WO2002066033A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
PL363362A1 (en) 2001-02-20 2004-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
JP2004522801A (ja) 2001-02-27 2004-07-29 ゲゼルシャフト　フュア　バイオテクノロギッシェ　フォーシュンク　エム　ベー　ハー（ゲー　ベー　エフ） エポチロンの分解
RU2313345C2 (ru) 2001-02-27 2007-12-27 Новартис Аг Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона
RU2321400C2 (ru) 2001-03-14 2008-04-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Композиция аналога эпотилона в сочетании с химиотерапевтическими агентами для лечения рака
JP2004532888A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
TWI287986B (en) * 2001-12-13 2007-10-11 Novartis Ag Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome
US6884608B2 (en) 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
CN1615136A (zh) 2002-01-14 2005-05-11 诺瓦提斯公司 包含埃坡霉素和抗代谢物的组合
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
DE60330651D1 (en) 2002-03-12 2010-02-04 Bristol Myers Squibb Co C3-cyanoepothilonderivate
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
AU2003251902B2 (en) * 2002-07-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Llc Tiacumicin production
DK1767535T3 (da) * 2002-08-23 2010-04-12 Sloan Kettering Inst Cancer Syntese af epothiloner, mellemprodukter deraf, analoge og deres anvendelse
PL375902A1 (en) 2002-09-23 2005-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
DK1553938T3 (da) * 2002-10-15 2007-03-26 Univ Louisiana State Anvendelse af epothilonderivater til behandling af hyperparathyroidisme
WO2004045518A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
CN100359014C (zh) * 2003-01-28 2008-01-02 北京华昊中天生物技术有限公司 一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途
US20050171167A1 (en) 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CA2560162C (en) 2004-04-07 2013-05-21 Novartis Ag Inhibitors of iap
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
EP1958625A1 (en) * 2004-11-18 2008-08-20 Brystol-Myers Squibb Company Enteric coate bead comprising ixabepilone and preparation thereof
WO2006055742A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
RU2008116314A (ru) 2005-09-27 2009-11-10 Новартис АГ (CH) Соединения карбоксамина и их применение для лечения hdac-зависимых заболеваний
EP2275103B1 (en) 2005-11-21 2014-04-23 Novartis AG mTOR inhibitors in the treatment of endocrine tumors
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CA2647565A1 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP2004163B1 (en) 2006-04-05 2014-09-17 Novartis Pharma AG Combination of everolimus and vinorelbine
EP2314297A1 (en) 2006-04-05 2011-04-27 Novartis AG Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
BRPI0718360A2 (pt) 2006-12-04 2013-11-12 Univ Illinois "composições e métodos para o tratamento do câncer com cupredoxinas e dna rico em cpg"
MX2009008508A (es) 2007-02-08 2010-04-21 Univ Illinois Composiciones y m?todos para prevenir el c?ncer con cupredoxinas.
PE20090519A1 (es) 2007-02-15 2009-05-29 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida
BRPI0908603A2 (pt) 2008-03-24 2020-08-18 Novartis Ag inibidores de metaloprotease de matriz com base em arilsulfonamida.
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
CN101362784A (zh) * 2008-10-06 2009-02-11 山东大学 埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
ES2475945T3 (es) 2009-06-26 2014-07-11 Novartis Ag Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
US20120149661A1 (en) 2009-08-26 2012-06-14 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
BR112012013735A2 (pt) 2009-12-08 2019-09-24 Novartis Ag derivados heterocícilicos de sulfonamida
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
EA035193B1 (ru) 2010-05-18 2020-05-14 Серулин Фарма Инк. Композиции и способы лечения аутоиммунных и других заболеваний
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN103108871B (zh) 2010-09-16 2014-09-10 诺华股份有限公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
MX356514B (es) 2011-01-20 2018-05-30 Univ Texas Marcadores de formación de imagen por resonancia magnética, sistemas de suministro y extracción, y métodos de fabricación y uso de los mismos.
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
BR112013027395A2 (pt) 2011-04-28 2017-01-17 Novartis Ag inibidores de 17alfa-hidroxilase/c17,20-liase
EA201391820A1 (ru) 2011-06-09 2014-12-30 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные
JP5926374B2 (ja) 2011-06-10 2016-05-25 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2723740A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Novartis AG Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
CN104080787B (zh) 2011-11-29 2016-09-14 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
CN104011045B (zh) 2011-12-22 2016-08-24 诺华股份有限公司 二氢苯并噁嗪和二氢吡啶并噁嗪衍生物
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EP2794588A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
EP2794590A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015442A8 (pt) 2011-12-23 2017-07-04 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
KR101372563B1 (ko) 2011-12-26 2014-03-14 주식회사 삼양바이오팜 에포틸론 함유물질로부터 에포틸론 ａ와 ｂ의 추출 및 정제 방법
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
AU2013261129B2 (en) 2012-05-15 2016-05-12 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
NZ701626A (en) 2012-05-15 2016-02-26 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
KR20150008406A (ko) 2012-05-15 2015-01-22 노파르티스 아게 Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
HUE033380T2 (en) 2012-10-02 2017-11-28 Gilead Sciences Inc Inhibitors of histone demethylases
US9725477B2 (en) 2012-11-17 2017-08-08 Beijing Fswelcome Technology Development Co., Ltd Platinum compounds of malonic acid derivative having leaving group containing amino or alkylamino
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
AU2013359506B2 (en) 2012-12-10 2018-05-24 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
JO3464B1 (ar) 2013-01-15 2020-07-05 Astellas Pharma Europe Ltd التركيبات الخاصة بمركبات التياكوميسين
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CN105263906B (zh) 2013-02-27 2018-11-23 吉利德科学公司 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
SG11201509350RA (en) 2013-06-11 2015-12-30 Bayer Pharma AG Combinations for the treatment of cancer comprising a mps-1 kinase inhibitor and a mitotic inhibitor
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
AU2014321419B2 (en) 2013-09-22 2017-06-15 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
MX367851B (es) 2013-10-11 2019-09-09 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de proteína-polímero-fármaco.
AU2014331645C1 (en) 2013-10-11 2020-06-11 Asana Biosciences, Llc Protein-polymer-drug conjugates
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2015241022A1 (en) 2014-03-31 2016-10-27 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US9802941B2 (en) 2014-08-27 2017-10-31 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
WO2018004338A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
AU2018290330A1 (en) 2017-06-22 2020-01-02 Mersana Therapeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US20210299286A1 (en) 2018-05-04 2021-09-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
WO2019212357A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
JP2022513400A (ja) 2018-10-29 2022-02-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド ペプチド含有リンカーを有するシステイン操作抗体－薬物コンジュゲート
FR3087650B1 (fr) 2018-10-31 2021-01-29 Bio Even Flavine adenine dinucleotide (fad) pour son utilisation pour la prevention et/ou le traitement de cancer
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
WO2020256546A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds for fast and efficient click release
CA3230774A1 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Veraxa Biotech Gmbh Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023094525A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Veraxa Biotech Gmbh Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
WO2023104941A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 European Molecular Biology Laboratory Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
EP4314031B1 (en) 2022-02-15 2024-03-13 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
WO2024013723A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes
WO2024153789A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0358606A3 (de) 1988-09-09 1990-10-31 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung agrarchemisch verwendbarer mikrobizider makrozyklischer Lactonderivate
GB8909737D0 (en) * 1989-04-27 1989-06-14 Shell Int Research Thiazole derivatives
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE69427467T2 (de) * 1993-03-05 2002-06-06 Hexal Ag Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren
EP0739339A1 (en) * 1994-01-11 1996-10-30 The Scripps Research Institute Chemical switching of taxo-diterpenoids between low solubility active forms and high solubility inactive forms
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
PT903348E (pt) 1995-11-17 2002-11-29 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone e sua preparacao
DE19542986A1 (de) * 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
CN100344627C (zh) 1996-11-18 2007-10-24 生物技术研究有限公司(Gbf) 埃坡霉素c、其制备方法以及作为细胞抑制剂和植物保护剂的应用
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6242469B1 (en) * 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
CN1544436A (zh) * 1997-02-25 2004-11-10 ���＼���о����޹�˾��GBF�� 3，7-保护的环氧噻嗪酮-n-氧化物及其制备方法
US5828449A (en) 1997-02-26 1998-10-27 Acuity Imaging, Llc Ring illumination reflective elements on a generally planar surface
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
US6348551B1 (en) 1997-04-18 2002-02-19 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selective olefin metathesis of bifunctional or polyfunctional substrates in compressed carbon dioxide as reaction medium
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
WO1999003848A1 (de) 1997-07-16 1999-01-28 Schering Aktiengesellschaft Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
JP2001512723A (ja) 1997-08-09 2001-08-28 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 新規エポチロン誘導体、その製法およびその薬学的使用
BR9907647B1 (pt) 1998-02-05 2014-04-01 Novartis Ag Novartis S A Novartis Inc Formulação farmacêutica na forma de um concentrado para infusão, o qual deve ser diluído antes da administração, e solução para infusão
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
WO1999043653A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
AU768220B2 (en) 1998-11-20 2003-12-04 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6410301B1 (en) * 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
CN1122668C (zh) 1998-12-22 2003-10-01 诺瓦提斯公司 环氧噻酮衍生物，其制备方法及其药物组合物
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) * 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
NZ513268A (en) 1999-02-18 2004-05-28 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
ES2209831T3 (es) * 1999-02-22 2004-07-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilonas modificadas en c-21.
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
US6489314B1 (en) * 2001-04-03 2002-12-03 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
US6906188B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
WO2003029195A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Intermediaires pour l'elaboration d'un derive de l'epothilone, et leur procede de production
US6884608B2 (en) * 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
US6921769B2 (en) * 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
PL375902A1 (en) 2002-09-23 2005-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b

Also Published As

Publication number Publication date
DE59711647D1 (de) 2004-06-24
PT1367057E (pt) 2008-12-04
US20060264482A1 (en) 2006-11-23
PT941227E (pt) 2004-08-31
KR100538095B1 (ko) 2005-12-21
HK1022314A1 (en) 2000-08-04
BR9713363B1 (pt) 2011-02-08
US7067544B2 (en) 2006-06-27
CZ296164B6 (cs) 2006-01-11
PL193229B1 (pl) 2007-01-31
NO992338D0 (no) 1999-05-14
PL333435A1 (en) 1999-12-06
US7846952B2 (en) 2010-12-07
EP0941227B9 (de) 2005-05-04
CY2542B1 (en) 2006-06-28
US8076490B2 (en) 2011-12-13
US20110136185A1 (en) 2011-06-09
CZ303422B6 (cs) 2012-09-05
US20090247592A1 (en) 2009-10-01
HU229833B1 (en) 2014-09-29
HUP0000497A2 (hu) 2000-06-28
NO992338L (no) 1999-05-14
US7759375B2 (en) 2010-07-20
CA2269118A1 (en) 1998-05-28
JP2001504474A (ja) 2001-04-03
CN1196698C (zh) 2005-04-13
ATE408612T1 (de) 2008-10-15
US20090270466A1 (en) 2009-10-29
NO319984B1 (no) 2005-10-10
TW408119B (en) 2000-10-11
CA2269118C (en) 2012-05-29
DK1367057T3 (da) 2009-01-19
AU753546B2 (en) 2002-10-24
NZ335383A (en) 2000-10-27
ES2312695T3 (es) 2009-03-01
KR20000053308A (ko) 2000-08-25
WO1998022461A1 (de) 1998-05-28
EP1367057A1 (de) 2003-12-03
HK1083832A1 (en) 2006-07-14
US20050090535A1 (en) 2005-04-28
CN1680370A (zh) 2005-10-12
IL129558A0 (en) 2000-02-29
HUP0000497A3 (en) 2001-10-29
ES2221692T3 (es) 2005-01-01
EP0941227B2 (de) 2009-10-14
IL129558A (en) 2001-10-31
CN1237970A (zh) 1999-12-08
DK0941227T5 (da) 2009-10-05
JP4274583B2 (ja) 2009-06-10
CZ175099A3 (cs) 1999-09-15
DK0941227T4 (da) 2008-05-19
EP0941227A1 (de) 1999-09-15
CN100344627C (zh) 2007-10-24
ES2221692T4 (es) 2005-10-01
EP0941227B1 (de) 2004-05-19
ES2221692T5 (es) 2009-12-14
DK0941227T3 (da) 2004-06-28
ATE267197T1 (de) 2004-06-15
BR9713363A (pt) 2000-01-25
EP1367057B1 (de) 2008-09-17
US20080293784A1 (en) 2008-11-27
DE59712968D1 (de) 2008-10-30
AU5483798A (en) 1998-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2198173C2 (ru) Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе
CN103848900A (zh) 一种从发酵液中分离纯化wf11899a的方法
AU613899B2 (en) Process for the preparation of a macrocyclic compound
JPS6010718B2 (ja) メイタンシノ−ル，メイタナシンおよびメイタンシノ−ル・プロピオネ−トの製造法
FR2557455A1 (fr) Antibiotique nouveau 81-484 antitumeur et sa production
KR20050019892A (ko) 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도
CN105801445A (zh) 一种具有抗菌活性的非蛋白质氨基酸及其制备方法
JP2006314248A (ja) トリテルペン誘導体の製造方法
AU609940B2 (en) 2-pyranone derivative and process for production thereof
JPH06225793A (ja) ６β，１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンの新規製造法
KR810000510B1 (ko) 메이탄시노올 유도체의 제조방법
KR830001245B1 (ko) 항생물질 마이코플라네신의 제조방법
JPH0592967A (ja) １０員環ラクトン構造を有する新規な天然物質
MXPA99004471A (en) Epothilone c, d, e and f, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
JPH08109182A (ja) 化合物ｒｐ−１５５１類
JPS60102190A (ja) 新規抗生物質ｓｓ９８１６ｅ
JPS62226981A (ja) 新規抗生物質ｓｓ５０９０５ｂ及びその製造法
JPH03504600A (ja) ストレプトマイセス属菌類からの新規なシクリトール、その製造およびその使用
JPS6167492A (ja) 新規な抗生物質ｓｓ２１０２０ａ及びその製造法
JPS63255292A (ja) 抗生物質ｒｋ−１６及びその製造法
JPH02221277A (ja) 新規化合物クロドリマニン及びその製造法