JP4274583B2 - エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤 - Google Patents

エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤 Download PDF

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Description

本発明は、エポチロン（Epothilone）C,D,Ｅ及びF、その製造並びに治療用薬物を製造するためのその使用に関する。
エポチロンC及びD
一つの実施態様によれば、本発明は次の方法で得られるエポチロン［C及びD］に関する。即ち：
（a）Sorangium cellulosum DSM 6773を一種の吸着樹脂の存在下でそれ自体は公知の方法で培養し、
（b）該吸着樹脂を培養から分離して一種の水/メタノール混合液で洗浄し、
（c）洗浄した吸着樹脂をメタノールで溶出し、溶出液を一種の粗抽出物まで濃縮し、
（d）得られた濃縮物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮し、メタノール相とヘキサン相とに分液し、
（e）メタノール相を一種のラフィナートまで濃縮し、この濃縮物を一つのセファデックスカラムにより分画し、
（f）使用した微生物の代謝物を含む一つの分画を取得し、
（g）得られた分画をC18-逆相クロマトグラフィーを用いて一種のメタノール/水混合液により溶出し、時間的に、
- エポチロンAを含む最初の分画とその後で
- エポチロンBを含む第二の分画、
- 第一のもう一つのエポチロンを含む第三の分画と
- 第二のもう一つのエポチロンを含む第四の分画とを
この順序で取得し、
（h1）第一のもう一つの分画のエポチロン及び/又は
（h2）第二のもう一つの分画のエポチロンを単離する。
更に本発明は表1の1H-及び13C-NMRスペクトルを特徴とする下記構造式のエポチロン［C］に関する。
更に本発明は次式のエポチロンCに関する：
Figure 0004274583
更に本発明は表1の1H-及び13C-NMRスペクトルを特徴とする下記構造式のエポチロン［D］に関する。
更に本発明は次式のエポチロンDに関する：
Figure 0004274583
エポチロンC及びDは次の式1の化合物の製造に使用できる。この誘導体の製造に就いてはWO-A-97/19 086に記載の誘導体製造方法を参照されたい。
Figure 0004274583
上述の式1で
R=H,C1-4-アルキル基、
R1,R2,R3,R4,R5=
H,C1-6-アルキル基、
C1-6-アルキルベンゾイル基、
C1-4-トリアルキルシリル基
ベンジル基、
フェニル基、
C1-6-アルコキシ基、
C6-アルキル基、ヒドロキシル基、及びハロゲン基置換のベンジル基乃至フェニル基
を意味する。ここで残基R1乃至R5の内の二つの基が集まって-（CH2）n-（n=1-2）のグループを形成することができ、この残基に含まれるアルキルグループ又はアシルグループは直鎖型又は枝分かれ型である；
YとZは同種又は異種で、それぞれ水素、ハロゲン、例えばF,Cl,Br又はI、擬ハロゲン、例えば-NCO,-NCS又は-N3,-OH,O-（C1-6）-アシル,O-（C1-6）-アルキル,O-ベンゾイルである。YとZは又エポキシドの酸素原子であってもよいが、その場合エポチロンA及びBは従来の技術に属し、又はC-C-結合の一つがC=C-結合となる。
即ち12、13の二重結合を選択的に、
- 例えば接触的に又はジイミンにより水素化し、
その場合Y=Z=Hの式1の化合物が得られる；
又は
- 例えばジメチルジオキシラン又は一種の過酸によりエポキシ化し、その場合Y=Z=-O-の式1の化合物が得られる、又は
- ジハロゲン化物、ジ擬ハロゲン化物又はジアジ化物に変え、その場合Y=Z=ハロゲン、擬ハロゲン又はN3の式1の化合物が得られる。
エポチロンE及びF
もう一つの実施態様によれば、本発明は次の方法で得られるエポチロンＡのバイオ形質転換物質エポチロンEに関する：
（a）Sorangium cellulosum DSM 6773を一種の吸着樹脂の存在下でそれ自体は公知の方法で培養し、該吸着樹脂より分離し、場合によっては分離した培養液の全部又は一部をエポチロンAの一種のメタノール溶液と混合し、
（b）エポチロンAを混合した培養液をインキュベートしてから、吸着樹脂を混合し
（c）該吸着樹脂を培養液から分離し、メタノールで溶出し、溶出物を一種の粗抽出物まで濃縮し、
（d）該抽出物を酢酸エチル相と水相とに分液し、酢酸エチル相を一種の油状物まで濃縮し、
（e）該油状物を
固定相 ：ヌクレオシル100 C-18 7μm
カラム寸法：250×16mm
移動相 ：メタノール/水=60:40
流速 ：10ml/min
の条件で逆相クロマトグラフィーにより分画し、254nmの紫外線吸収で検出し得るバイオ形質転換物質を含む分画をRt-値（保持時間）20分で分離し、該バイオ形質転換物質を単離する。
更に本発明は、前記の段階（a）に於いて三日又は四日又は数日経過した一種の培養液を分離する方法で得られるエポチロンAのこの種のバイオ形質転換物質に関する。
更に本発明は、前記の段階（b）に於いて一日又は二日又は数日インキュベートして得られるエポチロンAのこの種のバイオ形質転換物質に関する。
更に本発明は、次の1H-NMRスペクトル（300MHz,CDCl3）を特徴とする下記構造式の化合物に関する：δ=2.38（2-Ha）,2.51（2-Hb）,4.17（3-H）,3.19（6-H）,3.74（7-H）,1.30-1.70（8-H,9-H2,10-H2,11-H2）,2.89（12-H）,3.00（13-H）,1,88（14-Ha）,2.07（14-Hb）,5.40（15-H）,6.57（17-H）,7.08（19-H）,4.85（21-H2）,1.05（22-H3）,1.32（23-H3）,1.17（24-H3）,0.97（25-H3）,2.04（27-H3）。
更に本発明は次式の化合物（エポチロンE）に関する：
Figure 0004274583
もう一つの実施態様によれば、本発明は次の方法で得られるエポチロンBのバイオ形質転換物質エポチロンFに関する：
（a）Sorangium cellulosum DSM 6773を一種の吸着樹脂の存在下でそれ自体は公知の方法で培養し、該吸着樹脂より分離し、場合によっては分離した培養液の全部又は一部をエポチロンBの一種のメタノール溶液と混合し、
（b）エポチロンBを混合した培養液をインキュベートしてから、吸着樹脂を混合し
（c）該吸着樹脂を培養液から分離し、メタノールで溶出し、溶出物を一種の粗抽出物まで濃縮し、
（d）該抽出物を酢酸エチル相と水相とに分液し、酢酸エチル相を一種の油状物まで濃縮し、
（e）該油状物を
固定相 ：ヌクレオシル100 C-18 7μm
カラム寸法：250×16mm
移動相 ：メタノール/水=60:40
流速 ：10ml/min
の条件で逆相クロマトグラフィーにより分画し、254nmの紫外線吸収で検出し得るバイオ形質転換物質を含む分画をRt-値（保持時間）24.5分で分離し、該バイオ形質転換物質を単離する。
更に本発明は、前記の段階（a）に於いて三日又は四日又は数日経過した培養液を分離する方法で得られるエポチロンBのこの種のバイオ形質転換物質に関する。
更に本発明は、前記の段階（b）に於いて一日又は二日又は数日インキュベートして得られるエポチロンBのこの種のバイオ形質転換物質に関する。
更に本発明は、次の1H-NMRスペクトル（300MHz,CDCl3）を特徴とする下記構造式の化合物に関する：δ=2.37（2-Ha）,2.52（2-Hb）,4.20（3-H）,3.27（6-H）,3.74（7-H）,1.30-1.70（8-H,9-H2,10-H2,11-H2）,2.78（13-H）,1,91（14-H）,2.06（14-Hb）,5.42（15-H）,6.58（17-H）,7.10（19-H）,4.89（21-H2）,1.05（22-H3）,1.26（23-H3）,1.14（24-H3）,0.98（25-H3）,1.35（26-H3）,2.06（27-H3）。
更に本発明は次式の化合物（エポチロンF）に関する：
Figure 0004274583
製造と薬剤
本発明の化合物乃至エポチロン類は上述の対策により取得可能である。
本発明は、前述の化合物の一種又は数種、或いは前述の化合物の一種又は数種と通常の担体及び/又は希釈剤の一種又は数種とから成る、治療用薬物に関する。これらの薬物は特に細胞毒性作用及び/又は免疫抑制作用を有し、及び/又は悪性腫瘍の治療に用いられ、特に抗腫瘍薬（Cytostatika）として有効に使用される。
次に本発明を幾つかの選択した実施例の記述により詳細に説明する。
実施例
実施例1：
エポチロンC及びD
A．生産用細胞株と培養条件とは基本特許DE-B-41 38 042に準ずる。
B．DSM 6773による生産
培養液75lを基本特許に記載のように培養し、デンプン0.8％、グルコース0.2％、ダイズ粉0.2％、酵母エキス0.2％、塩化カルシウム二水和物0.1％、硫酸マグネシウム七水和物0.1％、Fe-EDTA（エチレンジアミン四酢酸鉄）8mg/lから成る生産用培地700l（pH=7.4）と追加の吸着樹脂アンバーライトXAD-16 15lとを備えた生産用発酵槽の接種に使用する。発酵は30℃の温度で0.1 Nl（Normliter）/m3の通気のもとで7-10日間実施する。その際攪拌器の回転数を調節して酸素分圧を30％に維持する。
C．単離
吸着樹脂を0.7m2、100メッシュのプロセスフィルタを用いて培養液から分離し、培地容積の3倍量の水/メタノール2:1の混合液で洗浄して極性不純物を除去する。次に培地容積の4倍量のメタノールで溶出して粗抽出物を取得し、これを減圧下で水相が現れるまで濃縮する。これを等量の酢酸エチルにより三回抽出し、有機の相を濃縮し、240gの粗抽出物が得られる。これをメタノール相とヘプタン相とに分液して親油性の不純物を除く。メタノール相から減圧下で濃縮して180gのラフィネートが得られる。これをセファデックスLH-20（カラム20×lOOcm、メタノール20ml/min）により3分画に分ける。エポチロン類は240-300分の保持時間で溶出した分画の中に全体で72g含まれる。エポチロン類相互の単離にはLichrosorb RP-18（15μm、カラム10×40cm、移動相メタノール/水65:35、180ml/min）を用いてクロマトグラフィーにより3分画に分ける。エポチロンAとBとの溶出後、保持時間90-95分でエポチロンC、100-110分でエポチロンDが溶出する。減圧下で濃縮して、それぞれ無色の油状物として0.3g得られる。
D．物理的性質
Figure 0004274583
エポチロンC
C26H39NO5S［477］
ESI（Elektro-Spray-Ionization）-MS：（正のイオン）：［M+H］+（分子イオン＋水素）に対して478.5
1Hと13Cとに就いてはNMR-表参照
DC:Rf（薄膜クロマトグラフィー：保持係数）=0.82
薄膜アルミ箔60 F 254 Merck；
移動相：ジクロロメタン/メタノール=9:1
検出：254nmでの紫外線吸収。バニリン-硫酸試薬の吹付け、120℃の加熱で青灰色に着色
HPLC：保持時間=11.5分
固定相：ヌクレオシル100 C-18 7μm、125×4mm
移動相：メタノール/水=65:35
流速 ：1ml/min
検出 ：ダイオードアレイ
エポチロンD
C27H41NO5S［491］
ESI-MS：（正のイオン）：［M+H］+に対して492.5
1Hと13Cとに就いてはNMR-表参照
DC:Rf（薄膜クロマトグラフィー：保持係数）=0.82
薄膜アルミ箔60 F 254 Merck；
移動相：ジクロロメタン/メタノール=9:1
検出：254nmでの紫外線吸収。バニリン-硫酸試薬の吹付け、120℃の加熱で青灰色に着色
HPLC：保持時間=15.3分
固定相：ヌクレオシル100 C-18 7μm、125×4mm
移動相：メタノール/水=65:35
流速 ：1ml/min
検出 ：ダイオードアレイ
Figure 0004274583
実施例2
エポチロンCからエポチロンA及び12,13-ビスエピ-エポチロンA
エポチロンC 50mgをアセトン1.5mlに溶解し、ジメチルジオキシランの0.07モルアセトン溶液1.5mlを混合する。6時間室温で放置後減圧で濃縮し、シリカゲル（移動相：メチル-tert-ブチルエーテル/石油エーテル/メタノール33:66:1）の分取HPLCを用いて分離する。
収量：
エポチロンA 25mg、保持時間3.5分（分析HPLC、7μm、カラム4×250mm、移動相上述、流速1.5ml/min）
及び
12,13-ビスエピ-エポチロンA 20mg、保持時間3.7分、ESI-MS：（正のイオン）：m/z（質量/電荷数）=494［M+H］+
［D4］メタノールの1H-NMR、選択した信号：δ=4.32（3-H）,3.79（7-H）,3.06（12-H）,3.16（13-H）,5.54（15-H）,6.69（17-H）,1.20（22-H）,1.45（23-H）。
Figure 0004274583
実施例3
エポチロンE及びエポチロンF、エポチロンA及びBからの新規のバイオ形質転換物質
生産細菌株
生産細菌株Sorangium cellulosum So ce90は1985年7月GBF（生物工学研究有限会社）に於いてZambesiの岸辺の土壌試料から単離され、1991年10月28日ドイツ微生物収集機関にNo. DSM 6773にて寄託した。
生産細菌の特性並びにその培養条件は下記に記載してある：
Figure 0004274583
（エポチロン類、その製造方法及びそれを含む薬剤）、ドイツ特許出願第41 38 042 A1号、1993年5月27日公開。
発酵中のエポチロンE及びFの生成
典型的な発酵は次のように行われる：容量100lのバイオリアクターに培地60l（デンプン0.8％、グルコース0.2％、ダイズ粉0.2％、酵母エキス0.2％、塩化カルシウム二水和物0.1％、硫酸マグネシウム七水和物0.1％、Fe-EDTA 8mg/l、pH=7.4）を充填し、吸着樹脂2％（XAD-16、Rohm & Haas社製）を追加する。培地を120℃で2時間高圧滅菌する。同じ培地（HEPES-緩衝液50mMを追加、pH=7.4）の10lを入れた振とうフラスコの中で培養（160rpm，30℃）した前培養液を接種する。発酵は32℃の温度で攪拌速度500rpm、m3、時間当たり0.2NL/の通気のもとで、pH-値をKOHの添加により7.4に維持して、7-10日実施する。発酵の際に生成したエポチロンは連続的に吸着樹脂に吸着される。吸着樹脂を（例えばプロセスフィルタを用いて）培養液から分離し、培地の3倍容積の水で洗浄し、培地の4倍容積のメタノールで溶出する。溶出液を蒸発乾固後、700mlのメタノールに溶かす。
XAD-溶出液のHPLC-分析
レアクターからの容積（70l）に対して溶出液を100:1に濃縮する。分析はHewlett Packard社のHPLC装置1090により実施し、含有物質の分離にはMachery-Nagel社
Figure 0004274583
のMicroboreカラム（125/2ヌクレオシル120-5 C18）を使用した。溶離には傾斜溶離法を用い、水/アセトニトリルの最初の比率75:25を5.5分後の50:50まで変化し、この比率を7分間維持してから10分の間にアセトニトリルの量を100％まで増やす。
測定は250nmの波長と4nmの帯域幅で行う。ダイオードアレイスペクトルを200-400nmの波長の範囲で測定する。XAD-溶出物にRt5.29とRt5.21の二つの新しい物質が認められ、その吸収スペクトルはエポチロンA乃至Bの吸収スペクトルと一致する（図1；EがAに、FがBに対応）。これらの物質は上述の発酵条件では痕跡しか生成しない。
エポチロンA及びBからエポチロンＥ及びFへのバイオ形質変換
この目指すバイオ形質変換には、So ce90の4日経過した、吸着樹脂を含む培養液500mlを使用する。これからXADを後に残して250mlの培養液を滅菌した1ｌの三角フラスコに移し、全体でエポチロンA 36mgとエポチロンB 14mgとのメタノール混合溶液を加えて、振とうチェストにより30℃、200rpmで2日間インキュベートする。エポチロンEとFの生成を遠心した培養上澄み液の10μlから直接分析する（図2）。形質転換は細胞の存在下でのみ行われ、使用した細胞の密度と時間とに依存する。形質転換の速度をエポチロンAに就いて図3に示す。
エポチロンE及びFの単離
エポチロンE及びFの単離には、バイオ形質変換（上述）からの3回の振とうフラスコの内容物をまとめ、20mlのXAD-16を加えて1時間振とうする。このXADを篩い分けしてから200mlのメタノールで溶出する。溶出液を減圧で1.7gの粗抽出物に濃縮し、これを酢酸エチル30mlと水100mlとに分液する。酢酸エチル相から減圧濃縮により330mgの油状残さが得られ、これを200×20mmのRP-18カラムを用いて5回クロマトグラフィー分離を行う（移動相：メタノール/水58:42、検出254nm）。
収量：エポチロンE 50mg；エポチロンF 10mg
エポチロンEの生物学的作用
細胞培養により、成長を50％減少する濃度（IC50）を測定し、エポチロンAの値と比較した：
Figure 0004274583
エポチロンE
C26H39NO7S［509］
ESI-MS：（正のイオン）：［M+H］+に対して510.3
DC:Rf=0.58
薄膜アルミ箔60 F 254 Merck；
移動相：ジクロロメタン/メタノール=9:1
検出 ：254nmでの紫外線吸収。バニリン-硫酸試薬の吹付け、120℃の加熱で青灰色に着色
HPLC：保持時間=5.0分
固定相：ヌクレオシル100 C-18 7μm、250×4mm
移動相：メタノール/水=60:40
流速 ：1.2ml/min
検出 ：ダイオードアレイ
1H-NMRスペクトル（300MHz，CDCl3）：
δ=2.38（2-Ha）,2.51（2-Hb）,4.17（3-H）,3.19（6-H）,3.74（7-H）,1.30-1.70（8-H,9-H2,10-H2,11-H2）,2.89（12-H）,3.00（13-H）,1.88（14-Ha）,2.07（14-Hb）,5.40（15-H）,6.57（17-H）,7.08（19-H）,4.85（21-H2）,1.05（22-H3）,1.32（23-H3）,1.17（24-H3）,0.97（25-H3）,2.04（27-H3）。
エポチロンF
C27H41NO7S［523］
ESI-MS：（正のイオン）：［M+H］+に対して524.5
DC:Rf=0.58
薄膜アルミ箔60 F 254 Merck；
移動相：ジクロロメタン/メタノール=9:1
検出：254nmでの紫外線吸収。バニリン-硫酸試薬の吹付け、120℃の加熱で青灰色に着色
HPLC：保持時間=5.4分
固定相：ヌクレオシル100 C-18 7μm、250×4mm
移動相：メタノール/水=60:40
流速 ：1.2ml/min
検出 ：ダイオードアレイ
1H-NMRスペクトル（300MHz,CDCl3）：
δ=2.37（2-Ha）,2.52（2-Hb）,4.20（3-H）,3.27（6-H）,3.74（7-H）,1.30-1.70（8-H,9-H2,10-H2,11-H2）,2.78（13-H）,1.91（14-H）,2.06（14-Hb）,5.42（15-H）,6.58（17-H）,7.10（19-H）,4.89（21-H2）,1.05（22-H3）,1.26（23-H3）,1.14（24-H3）,0.98（25-H3）,1.35（26-H3）,2.06（27-H3）。
実施例4：
Sorangium cellulosum So ce90を用いたバイオ形質転換によるエポチロンE及びFの製造
1）バイオ形質転換の実施
形質転換には、XAD 16吸着樹脂（Rohm & Haas社、Frankfurt/M.在）2％の存在下で30℃で4日間160rpmで振とうした、Sorangium cellulosum So ce90の培養液を使用する。培地は次の組成を有する（数字は蒸留水リットル当たりのグラム数）：ジャガイモデンプン（Maizena社）8、グルコース（Maizena社）8、脱脂ダイズ粉2、酵母エキス（Marcor社）2、エチレンジアミン四酢酸鉄（III）ナトリウム塩0.008、硫酸マグネシウム七水和物1、塩化カルシウム二水和物1、HEPES 11.5。pH-値は高圧滅菌の前にKOHにより7.4に調節する。XADをステンレスのふるい（ふるい目の開き200μm）により培養液からふるい分けする。細菌を10分間10 000rpmで遠心して沈降し、得られた細菌ペレットを培養液上澄みの1/5に再懸濁し、濃縮した細菌懸濁液にエポチロンA乃至エポチロンBの濃度0.5g/lのメタノール溶液を加えて、前述のように更に培養する。バイオ形質転換の分析用に所望の時間に1mlのプローブを採取し、0.1mlのXADを加えて、プローブを30℃で30分振とうする。XADをメタノールで溶出し、溶出液を蒸発乾固し、再度0.2mlのメタノールに溶かして、このプローブをHPLCにより分析する。
図4：エポチロンAからエポチロンEへの形質転換速度
図5：エポチロンBからエポチロンFへの形質転換速度
2）1gのエポチロンAのバイオ形質転換によるエポチロンEの製造
細胞株Sorangim cellulosum So ce90を10lのバイオリアクターの中の前述の培地（但しXADを添加せず）8.5lの中で30℃、回転数150rpm、通気0.1vvmの条件で4日間培養した。
注：vvm=ガス容積/リアクター容積/分
次に培養液をクロスフローろ過により3lに濃縮し、それには0.3μmの細孔を有する0.6m2の膜を使用する。
濃縮した培養液を4lのバイオリアクターに移し、1gのエポチリンAを10mlのメタノールに溶かした溶液を加えて、更に21.5時間培養する。温度は32℃、攪拌器の回転数は455rpm、通気速度は6l/minである。採取時点でXAD 100mlを加えて更に1時間インキュベートする。XADを細胞からふるい分けし、メタノールで残りなく溶出し、濃縮した溶出物をHPLCで分析する。
バイオ形質転換の収支
エポチロンA、使用量 1000mg=100％
エポチロンA、21.5時間後の残量 53.7mg=5.4％
エポチロンE、21.5時間後の生成量 661.4mg=66.1％
エポチロンA、完全に分解した量 =28.5％
試験5：
本発明のエポチロン類を細胞培養（表2）と重合促進（表3）とに就いて試験した。
Figure 0004274583
Figure 0004274583
重合試験はブタの脳からの精製チューブリンを用いた試験管試験で、結果を光度的に評価する。エポチロンのような重合を促進する物質は最大重合の半分に達するまでの時間を短縮する、即ちこの時間が短いほどその化合物は有効である。w,x,y及びzは独立した4回の試験で、最後の欄に相対的効果を対照の％で表した。この場合も最低の値がもっとも優れた効果である。効果の順序は細胞培養の場合に比較的正確に相当することが認められる。

Claims (15)

  1. 次式のエポチロンＣ：
    Figure 0004274583
  2. 表１の1Ｈ−及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求の範囲第１項記載のエポチロンＣ：
    Figure 0004274583
  3. 次式のエポチロンＤ：
    Figure 0004274583
  4. 表１の1Ｈ−及び13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求の範囲第３項記載のエポチロンＤ：
    Figure 0004274583
  5. 次式の化合物（エポチロンＥ）
    Figure 0004274583
  6. 次の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）を特徴とする請求の範囲第５項記載の化合物：
    δ＝２．３８（２−Ｈａ）、２．５１（２−Ｈｂ）、４．１７（３−Ｈ）、３．１９（６−Ｈ）、３．７４（７−Ｈ）、１．３０−１．７０（８−Ｈ、９−Ｈ2、１０−Ｈ2、１１−Ｈ2）、２．８９（１２−Ｈ）、３．００（１３−Ｈ）、１．８８（１４−Ｈａ）、２．０７（１４−Ｈｂ）、５．４０（１５−Ｈ）、６．５７（１７−Ｈ）、７．０８（１９−Ｈ）、４．８５（２１−Ｈ2）、１．０５（２２−Ｈ3）、１．３２（２３−Ｈ3）、１．１７（２４−Ｈ3）、０．９７（２５−Ｈ3）、２．０４（２７−Ｈ3）。
  7. （ａ）Ｓｏｒａｎｇｉｕｍ ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ ＤＳＭ ６７７３を一種の吸着樹脂の存在下でそれ自体は公知の方法で培養し、該吸着樹脂より分離し、場合によっては分離した培養液の全部又は一部をエポチロンＡの一種のメタノール溶液と混合し、
    （ｂ）エポチロンＡを混合した培養液をインキュベートしてから、吸着樹脂を混合し
    （ｃ）該吸着樹脂を培養液から分離し、メタノールで溶出し、溶出物を一種の粗抽出物まで濃縮し、
    （ｄ）該抽出物を酢酸エチル相と水相とに分液し、酢酸エチル相を一種の油状物まで濃縮し、
    （ｅ）該油状物を
    固定相 ；ヌクレオシル１００ Ｃ−１８ ７μｍ
    カラム寸法；２５０×４ｍｍ
    移動相 ；メタノール／水＝６０：４０
    流速 ；１．２ｍｌ／ｍｉｎ
    の条件で逆相クロマトグラフィーにより分画し、２５４ｎｍの紫外線吸収で検出し得るバイオ形質転換物質を含む分画をＲt−値（保持時間）５分で分離し、該バイオ形質転換物質を単離することからなるエポチロンＥの製造方法。
  8. 前記の段階（ａ）に於いて三日又は四日又は数日経過した一種の培養液を分離することからなる請求の範囲第７項記載の製造方法。
  9. 前記の段階（ｂ）に於いて一日又は二日又は数日インキュベートして得られる請求の範囲第７項又は第８項記載の製造方法。
  10. 次式の化合物（エポチロンＦ）
    Figure 0004274583
  11. 次の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）を特徴とする請求の範囲第１０項に記載のエポチロンＦ：
    δ＝２．３７（２−Ｈａ）、２．５２（２−Ｈｂ）、４．２０（３−Ｈ）、３．２７（６−Ｈ）、３．７４（７−Ｈ）、１．３０−１．７０（８−Ｈ、９−Ｈ2、１０−Ｈ2、１１−Ｈ2）、２．７８（１３−Ｈ）、１．９１（１４−Ｈ）、２．０６（１４−Ｈｂ）、５．４２（１５−Ｈ）、６．５８（１７−Ｈ）、７．１０（１９−Ｈ）、４．８９（２１−Ｈ2）、１．０５（２２−Ｈ3）、１．２６（２３−Ｈ3）、１．１４（２４−Ｈ3）、０．９８（２５−Ｈ3）、１．３５（２６−Ｈ3）、２．０６（２７−Ｈ3）。
  12. （ａ）Ｓｏｒａｎｇｉｕｍ ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ ＤＳＭ ６７７３を一種の吸着樹脂の存在下でそれ自体は公知の方法で培養し、該吸着樹脂より分離し、場合によっては分離した培養液の全部又は一部をエポチロンＢの一種のメタノール溶液と混合し、
    （ｂ）エポチロンＢを混合した培養液をインキュベートしてから、吸着樹脂を混合し
    （ｃ）該吸着樹脂を培養液から分離し、メタノールで溶出し、溶出物を一種の粗抽出物まで濃縮し、
    （ｄ）該抽出物を酢酸エチル相と水相とに分液し、酢酸エチル相を一種の油状物まで濃縮し、
    （ｅ）該油状物を
    固定相 ；ヌクレオシル１００ Ｃ−１８ ７μｍ
    カラム寸法；２５０×４ｍｍ
    移動相 ；メタノール／水＝６０：４０
    流速 ；１．２ｍｌ／ｍｉｎ
    の条件で逆相クロマトグラフィーにより分画し、２５４ｎｍの紫外線吸収で検出し得るバイオ形質転換物質を含む分画をＲt−値（保持時間）５．４分で分離し、該バイオ形質転換物質を単離することからなるエポチロンＦの製造方法。
  13. 前記の段階（ａ）に於いて三日又は四日又は数日経過した培養液を分離することからなる請求の範囲第１２項記載の製造方法。
  14. 前記の段階（ｂ）に於いて一日又は二日又は数日インキュベートすることからなる請求の範囲第１２項又は第１３項記載の製造方法。
  15. 請求の範囲１−１１の何れか１項記載の化合物の一種又は数種、或いは該化合物の一種又は数種と通常の担体及び／又は希釈剤の一種又は数種とからなる、抗腫瘍治療用薬物。
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