JP3517880B2 - 抗真菌性物質ｂｅ−４９３８５類及びその製造法 - Google Patents

抗真菌性物質ｂｅ−４９３８５類及びその製造法

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JP3517880B2 JP51958397A JP51958397A JP3517880B2 JP 3517880 B2 JP3517880 B2 JP 3517880B2 JP 51958397 A JP51958397 A JP 51958397A JP 51958397 A JP51958397 A JP 51958397A JP 3517880 B2 JP3517880 B2 JP 3517880B2
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中島　　茂
茂 内山
正生 長嶋
勝久 小尻
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寛之 須田
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は医薬の分野で有用であり、より具体的には抗
真菌効果を発揮する新規化合物、その製造法及びその用
途並びに該化合物を産生する微生物に関するものであ
る。
背景技術 細菌感染症に対する化学療法の分野においては、すで
に多くの化合物が医薬として実用化されている。しかし
ながら、カビ、酵母などいわゆる真菌類の感染による真
菌症に対しては、既存の化学療法剤はその効果が必ずし
も充分ではなく、また、耐性菌の出現が臨床上の大きな
問題となっている。
発明の開示 真菌に対してより強い抗真菌活性を有する新しい抗真
菌剤を見出すことが本発明が解決しようとする課題であ
る。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、抗真菌活性
を有する物質について微生物二次代謝産物を広くスクリ
ーニングした結果、後記一般式［Ｉ］で表される化合物
が優れた抗真菌作用を示すことを見出し、本発明を完成
した。
即ち、本発明は新規な一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素原子又は で表される基を示し、R2は水素原子又は低級アルカノイ
ル基を示す］で表される化合物、その製造法及び用途、
並びに一般式［II］ ［式中、R20は水素原子を示し、R1は前記の意味を有す
る］で表される化合物を産生する能力を有することを特
徴とするペシロミセス（Paecilomyces）属に属する微生
物に関するものである。
本発明の一般式［Ｉ］の化合物のうち、R1が で表される基であり、かつR2が水素原子である化合物を
BE−49385Aと称し、R1が で表される基であり、かつR2が水素原子である化合物を
BE−49385Bと称し、R1が で表される基であり、かつR2が水素原子である化合物を
BE−49385Cと称し、R1が で表される基であり、かつR2が水素原子である化合物を
BE−49385Dと称し、R1が で表される基であり、かつR2が水素原子である化合物を
BE−49385Eと称し、R1及びR2がともに水素原子である化
合物をBE−49385Fと称し、R1が で表される基であり、かつR2が水素原子である化合物を
BE−49385Gと称し、R1が で表される基であり、かつR2が水素原子である化合物を
BE−49385Hと称し、R1が で表される基であり、かつR2がアセチル基である化合物
をBE−49385A−Acと称する。
本明細書において用いる「低級」なる語はこの語が付
された基の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下であ
ることを意味する。「低級アルカノイル基」とは炭素数
１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルカノイル基であり、
例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソ
プロピオニル基、イソブチリル基、sec−ブチリル基、t
ert−ブチリル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル
基、ネオペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられ
る。
以下に本発明に係る抗真菌性物質BE−49385類の物理
化学的性状を示す。
下記にNMR測定における略号の意味を示す。
s:シングレット d:タブレット t:トリプレット q:カルテット m:マルチプレット br:ブロード J:カップリング定数 Hz:ヘルツ BE−49385Aの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C34H54O7 質量分析；［高分解能FAB−MS］（Ｍ＋Ｈ）＋とし
て：実測値575.3945、計算値575.3947 比旋光度；▲［α］20 D▼＝−66.0゜（ｃ＝1.00,CHCl
3） 紫外部吸収スペクトル；末端吸収を示す。
赤外部吸収スペクトル；（KBr,cm-1） 3496,3438,3398,2962,1727,1540,1459,1382,1197,1135 1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 5.30（1H,dt,J＝7.3,4.0Hz）,5.14（1H,s）,5.04（1
H,brt,J＝9.0Hz）,4.71（1H,s）,4.38（1H,dq,J＝10.0,
6.4Hz）,4.22（1H,d,J＝4.0Hz）,3.58（1H,s）,3.12（2
H,m）,3.07（1H,d,J＝4.0Hz）,2.80（1H,s）,2.49（1H,
d,J＝15.6Hz）,2.39（1H,d,15.6Hz）,2.26（1H,dd,J＝1
1.6,7.3Hz）,2.20（1H,brt,J＝12.2Hz）,1.92〜2.07（4
H,m）,1.66〜1.85（3H,m）,1.63（3H,s）,1.54（2H,
m）,1.46（3H,d,J＝6.4Hz）,1.31〜1.43（3H,m）,1.23
（3H,s）,1.13〜1.26（2H,m）,1.08（1H,t,J＝12.2H
z）,0.98（3H,s）,0.94（6H,d,J＝6.4Hz）,0.90（3H,d,
J＝6.4Hz）,0.87（3H,t,J＝7.0Hz） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 173.0（ｓ）,172.7（ｓ）,150.4（ｓ）,143.0（ｓ）,
116.7（ｄ）,110.9（ｔ）,79.8（ｄ）,77.5（ｄ）,76.4
（ｓ）,74.5（ｄ）,71.5（ｓ）,53.3（ｄ）,50.5
（ｄ）,49.4（ｄ）,48.2（ｔ）,47.3（ｔ）,45.8
（ｔ）,45.7（ｄ）,45.6（ｔ）,43.3（ｄ）,42.2
（ｓ）,35.0（ｔ）,31.0（ｔ）,30.3（ｄ）,29.6
（ｄ）,27.2（ｑ）,26.2（ｑ）,23.9（ｑ）,21.7
（ｑ）,21.5（ｔ）,21.3（ｑ）,20.5（ｑ）,19.4
（ｑ）,11.2（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.29［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展
開溶媒：トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール
（50:10:1）］ BE−49385Bの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C35H56O7 質量分析；［高分解能FAB−MS］（Ｍ＋Ｈ）＋とし
て：実測値589.4083、計算値589.4104 紫外部吸収スペクトル；末端吸収を示す。
1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 5.33（1H,dt,J＝7.3,4.0Hz）,5.14（1H,s）,5.04（1
H,brt,J＝9.2Hz）,4.71（1H,s）,4.38（1H,dq,J＝11.0,
6.3Hz）,4.22（1H,s）,4.16（1H,m）,3.06〜3.16（3H,
m）,2.83（1H,s）,2.65（1H,d,J＝6.1Hz）,2.24（1H,d
d,J＝11.6,7.3Hz）,2.20（1H,m）,2.05（2H,m）,1.96
（2H,m）,1.81（3H,m）,1.71（1H,m）,1.67（1H,m）,1.
63（3H,s）,1.46（3H,d,J＝6.3Hz）,1.25〜1.46（5H,
m）,1.15（1H,dd,J＝11.6,7.3Hz）,1.08（2H,m）,0.98
（3H,s）,0.95（1H,m）,0.94（3H,d,J＝6.4Hz）,0.93
（3H,d,J＝6.7Hz）,0.89（3H,d,J＝6.4Hz）,0.87（3H,
d,J＝6.4Hz）,0.86（3H,t,J＝7.0Hz） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 175.3（ｓ）,173.0（ｓ）,150.4（ｓ）,142.9（ｓ）,
116.7（ｄ）,110.9（ｔ）,80.8（ｄ）,77.5（ｄ）,76.4
（ｓ）,74.4（ｄ）,69.0（ｄ）,53.2（ｄ）,50.5
（ｄ）,49.4（ｄ）,47.1（ｔ）,45.7（ｔ）,45.7
（ｄ）,43.9（ｔ）,43.3（ｄ）,42.3（ｔ）,42.3
（ｓ）,34.9（ｔ）,31.4（ｄ）,29.5（ｄ）,28.5
（ｔ）,26.8（ｄ）,26.2（ｑ）,23.9（ｑ）,21.6
（ｑ）,21.5（ｔ）,20.6（ｑ）,20.4（ｑ）,19.9
（ｑ）,19.4（ｑ）,10.9（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.30［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展
開溶媒：トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール
（50:10:1）］ BE−49385Cの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C34H54O6 質量分析；［高分解能FAB−MS］（Ｍ＋Ｈ）＋とし
て：実測値559.3984、計算値559.3999 紫外部吸収スペクトル；末端吸収を示す。
1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 5.23（1H,dt,J＝7.6,4.0Hz）,5.14（1H,s）,5.04（1
H,brt,J＝9.0Hz）,4.71（1H,s）,4.38（1H,dq,J＝11.0,
6.4Hz）,4.21（1H,brs）,3.05〜3.16（3H,m）,2.84（1
H,s）,2.16〜2.27（3H,m）,1.90〜2.07（6H,m）,1.82
（1H,dt,J＝12.8,2.8Hz）,1.67〜1.78（2H,m）,1.63（3
H,s）,1.46（3H,d,J＝6.4Hz）,1.32〜1.43（3H,m）,1.2
3（1H,m）,1.04〜1.16（3H,m）,0.99（1H,m）,0.97（3
H,s）,0.93（3H,d,J＝6.4Hz）,0.91（3H,d,J＝6.4Hz）,
0.88（3H,d,J＝6.4Hz）,0.86（3H,d,J＝6.4Hz）,0.86
（3H,t,J＝7.3Hz） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 173.0（ｓ）,172.8（ｓ）,150.5（ｓ）,143.1（ｓ）,
116.6（ｄ）,110.9（ｔ）,79.1（ｄ）,77.5（ｄ）,76.4
（ｓ）,74.5（ｄ）,53.3（ｄ）,50.5（ｄ）,49.4
（ｄ）,47.3（ｔ）,45.8（ｔ）,45.8（ｄ）,44.1
（ｔ）,43.4（ｄ）,42.2（ｓ）,42.1（ｔ）,35.1
（ｔ）,29.7（ｄ）,29.0（ｔ）,28.0（ｄ）,26.2
（ｑ）,23.9（ｑ）,21.7（ｑ）,21.5（ｔ）,20.4
（ｑ）,20.2（ｑ）,19.5（ｑ）,19.4（ｑ）,11.0（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.43［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展
開溶媒：トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール
（50:10:1）］ BE−49385Dの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C33H44O7 質量分析；［高分解能FAB−MS］（Ｍ＋Ｈ）−とし
て：実測値553.3180、計算値553.3165 紫外部吸収スペクトル；末端吸収を示す。
1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 7.30〜7.41（5H,m）,5.32（1H,dt,J＝7.3,4.0Hz）,5.
12（2H,brs）,5.01（1H,t,J＝9.0Hz）,4.70（1H,s）,4.
36（1H,dq,J＝11.0,6.4Hz）,4.20（1H,s）,3.44（1H,d,
J＝5.8Hz）,3.00〜3.12（3H,m）,2.77（1H,s）,2.16（1
H,dt,J＝12.5,3.1Hz）,2.10（1H,dd,J＝12.0,7.3Hz）,
2.03（1H,dd,J＝11.0,6.4Hz）,1.93（2H,m）,1.88（1H,
dd,J＝12.5,3.1Hz）,1.77（2H,m）,1.69（1H,m）,1.60
（3H,s）,1.45（3H,d,J＝6.4Hz）,1.34（1H,ddd,J＝12.
5,12.5,12.5Hz）,0.95（1H,m）,0.94（3H,s）,0.93（3
H,d,J＝6.3Hz）,0.90（3H,d,J＝6.3Hz）,0.86（1H,m） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 173.1（ｓ）,172.9（ｓ）,150.4（ｓ）,142.7（ｓ）,
138.3（ｓ）,128.4（ｄ）,128.4（ｄ）,128.3（ｄ）,12
6.4（ｄ）,126.4（ｄ）,116.7（ｄ）,110.9（ｔ）,81.5
（ｄ）,77.5（ｄ）,76.3（ｓ）,74.4（ｄ）,72.8
（ｄ）,53.1（ｄ）,50.3（ｄ）,49.4（ｄ）,46.4
（ｔ）,45.6（ｄ）,45.6（ｔ）,43.2（ｄ）,42.1
（ｓ）,34.9（ｔ）,29.5（ｄ）,26.2（ｑ）,23.9
（ｑ）,21.6（ｑ）,21.5（ｔ）,20.4（ｑ）,19.4（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.19［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展
開溶媒：トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール
（50:10:1）］ BE−49385Eの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C34H54O8 質量分析；［高分解能FAB−MS］（Ｍ＋Ｈ）＋とし
て：実測値591.3880、計算値591.3897 紫外部吸収スペクトル；末端吸収を示す。
1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 5.38（1H,dt,J＝7.3,4.0Hz）,5.14（1H,s）,5.05（1
H,t,J＝9.3Hz）,4.72（1H,s）,4.38（1H,dq,J＝10.8,6.
3Hz）,4.22（1H,s）,3.98（1H,d,J＝6.1Hz）,3.06〜3.1
6（4H,m）,2.82（1H,s）,2.49（1H,s）,2.28（1H,dd,J
＝11.6,7.3Hz）,2.21（1H,brt,J＝12.5Hz）,1.92〜2.07
（4H,m）,1.82（2H,m）,1.72（1H,m）,1.65（1H,m）,1.
63（3H,s）,1.49（2H,m）,1.46（1H,m）,1.46（3H,d,J
＝6.3Hz）,1.37（1H,ddd,J＝11.6,11.6,11.6Hz）,1.20
（2H,m）,1.18（3H,s）,1.07（1H,t,J＝12.5Hz）,0.99
（3H,s）,0.96（3H,d,J＝6.7Hz）,0.95（3H,d,J＝6.4H
z）,0.90（3H,d,J＝7.3Hz）,0.89（3H,t,J＝7.3Hz） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 172.9（ｓ）,172.8（ｓ）,150.3（ｓ）,142.8（ｓ）,
116.8（ｄ）,111.0（ｔ）,81.5（ｄ）,77.5（ｄ）,76.3
（ｓ）,76.1（ｄ）,74.4（ｄ）,74.3（ｓ）,53.2
（ｄ）,50.6（ｄ）,49.4（ｄ）,47.0（ｔ）,45.7
（ｔ）,45.7（ｄ）,44.2（ｔ）,43.2（ｄ）,42.2
（ｓ）,34.8（ｔ）,31.0（ｔ）,29.8（ｄ）,29.5
（ｄ）,26.2（ｑ）,23.9（ｑ）,23.1（ｑ）,21.6
（ｑ）,21.5（ｔ）,21.1（ｑ）,20.4（ｑ）,19.4
（ｑ）,11.2（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.14［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展
開溶媒：トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール
（50:10:1）］ BE−49385Fの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C25H38O5 質量分析；［高分解能FAB−MS］（Ｍ＋Ｈ）＋とし
て：実測値419.2785、計算値419.2797 紫外部吸収スペクトル；末端吸収を示す。
1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 5.13（1H,s）,5.03（1H,brt,J＝9.2Hz）,4.69（1H,
s）,4.35（2H,m）,4.23（1H,s）,3.24（1H,brs）,3.11
（2H,m）,2.19（1H,dt,J＝12.2,2.4Hz）,2.00〜2.09（3
H,m）,1.95（2H,m）,1.83（1H,dt,J＝12.5,3.0Hz）,1.6
6（1H,m）,1.62（3H,s）,1.50（1H,dt,J＝10.4,4.0H
z）,1.45（3H,d,J＝6.4Hz）,1.34（1H,ddd,J＝12.5,12.
5,12.5Hz）,1.23（1H,dd,J＝11.3,8.8Hz）,1.08（1H,t,
J＝12.2Hz）,1.00（3H,d,J＝6.4Hz）,0.96（3H,d,J＝6.
4Hz）,0.93（3H,s） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 173.1（ｓ）,150.6（ｓ）,143.1（ｓ）,116.6（ｄ）,
110.8（ｔ）,77.5（ｄ）,77.3（ｄ）,76.4（ｓ）,74.5
（ｄ）,57.6（ｄ）,50.7（ｄ）,50.2（ｔ）,49.5
（ｄ）,45.9（ｔ）,45.8（ｄ）,43.3（ｄ）,42.3
（ｓ）,35.1（ｔ）,29.8（ｄ）,26.2（ｑ）,24.1
（ｑ）,21.8（ｑ）,21.5（ｔ）,20.5（ｑ）,19.4（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.09［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展
開溶媒：トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール
（50:10:1）］ BE−49385Gの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C34H54O8 質量分析；［高分解能FAB−MS］（Ｍ−Ｈ）−とし
て：実測値589.3730、計算値589.3741 紫外部吸収スペクトル；末端吸収を示す。
1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 5.35（1H,dt,J＝7.6,3.7Hz）,5.14（1H,s）,5.04（1
H,brt,J＝9.2Hz）,4.71（1H,s）,4.38（1H,dq,J＝11.0,
6.4Hz）,4.22（2H,m）,4.05（1H,brs）,3.82（1H,m）,
3.02〜3.16（3H,m）,2.83（1H,s）,2.28（1H,dd,J＝12.
0,7.6Hz）,2.19（1H,brt,J＝12.5Hz）,2.05（2H,m）,1.
96（2H,m）,1.81（2H,m）,1.72（1H,m）,1.63（3H,s）,
1.54〜1.64（2H,m）,1.46（3H,d,J＝6.4Hz）,1.13〜1.4
0（7H,m）,1.09（1H,t,J＝12.5Hz）,0.98（3H,s）,0.95
（3H,d,J＝6.4Hz）,0.90（3H,d,J＝6.4Hz）,0.88（3H,
d,J＝6.7Hz）,0.88（3H,t,J＝7.3Hz） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 173.2（ｓ）,173.0（ｓ）,150.4（ｓ）,142.9（ｓ）,
116.7（ｄ）,110.9（ｔ）,81.5（ｄ）,77.5（ｄ）,76.4
（ｓ）,74.5（ｄ）,73.0（ｄ）,72.9（ｄ）,53.3
（ｄ）,50.5（ｄ）,49.4（ｄ）,47.2（ｔ）,45.7
（ｄ）,45.7（ｔ）,43.3（ｄ）,42.3（ｓ）,34.9
（ｔ）,34.2（ｄ）,32.4（ｔ）,31.3（ｔ）,29.5
（ｄ）,29.3（ｔ）,26.3（ｑ）,23.9（ｑ）,21.6
（ｑ）,21.5（ｔ）,20.5（ｑ）,19.4（ｑ）,19.0
（ｑ）,11.2（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶剤に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.16［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展
開溶媒：トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール
（50:10:1）］ BE−49385Hの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C35H56O8 質量分析；［高分解能FAB−MS］（Ｍ＋Ｈ）＋とし
て：実測値605.4050、計算値605.4054 紫外部吸収スペクトル；末端吸収を示す。
1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 5.35（1H,dt,J＝7.4,3.4Hz）,5.14（1H,s）,5.04（1
H,brt,J＝9.2Hz）,4.71（1H,s）,4.38（1H,dq,J＝11.0,
6.4Hz）,4.21（2H,m）,3.52（1H,m）,3.04〜3.16（3H,
m）,2.99（1H,brd,J＝3.7Hz）,2.78（1H,s）,2.27（1H,
dd,J＝12.0,7.0Hz）,2.20（1H,brt,J＝12.5Hz）,2.05
（2H,m）,1.95（2H,m）,1.81（3H,m）,1.73（1H,m）,1.
63（3H,brs）,1.46（3H,d,J＝6.4Hz）,1.33〜1.50（4H,
m）,1.22（1H,dd,J＝12.0,8.0Hz）,1.00〜1.12（3H,
m）,1.00（3H,d,J＝6.7Hz）,0.98（3H,s）,0.95（3H,d,
J＝6.4Hz）,0.90（3H,d,J＝6.4Hz）,0.89（3H,d,J＝6.4
Hz）,0.87（3H,t,J＝7.3Hz） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 173.6（ｓ）,172.9（ｓ）,150.4（ｓ）,142.9（ｓ）,
116.7（ｄ）,110.9（ｔ）,81.5（ｄ）,77.5（ｄ）,76.4
（ｓ）,76.4（ｄ）,74.5（ｄ）,71.3（ｄ）,53.2
（ｄ）,50.5（ｄ）,49.4（ｄ）,47.0（ｔ）,45.7
（ｄ）,45.6（ｔ）,43.3（ｄ）,42.3（ｓ）,40.3
（ｔ）,34.9（ｔ）,33.6（ｄ）,31.3（ｄ）,29.5
（ｄ）,28.0（ｔ）,26.2（ｑ）,23.9（ｑ）,21.6
（ｑ）,21.5（ｔ）,20.5（ｑ）,20.0（ｑ）,19.4
（ｑ）,15.3（ｑ）,10.7（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.21［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展
開溶媒：トルエン／テトラヒドロフラン／メタノール
（50:10:1）］ BE−49385A−Acの物理化学的性状 性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶 分子式;C36H56O8 質量分析；［FAB−MS］（Ｍ＋Ｈ）＋として:617 1H−NMRスペクトル（500MHz,CDCl3）δppm: 5.44（1H,s）,5.29（1H,m）,5.17（1H,brs）,5.05（1
H,t,J＝8.4Hz）,4.86（1H,brs）,4.35（1H,m）,3.57（1
H,brs）,3.13（1H,dd,J＝14.6,9.8Hz）,3.03（1H,m）,
2.68（1H,brs）,2.49（1H,d,J＝15.6Hz）,2.39（1H,d,J
＝15.6Hz）,2.26（1H,dd,J＝12.0,7.3Hz）,2.20（3H,
s）,2.19（1H,m）,1.93〜2.11（4H,m）,1.66〜1.80（3
H,m）,1.63（3H,s）,1.50〜1.56（2H,m）,1.46（3H,d,J
＝6.1Hz）,1.30〜1.43（3H,m）,1.23（3H,s）,1.12〜1.
24（2H,m）,1.07（1H,t,J＝12.5Hz）,0.98（3H,s）,0.9
4（3H,d,J＝6.4Hz）,0.93（3H,d,J＝6.0Hz）,0.90（3H,
d,J＝6.0Hz）,0.87（3H,t,J＝7.3Hz） 13C−NMRスペクトル（125MHz,CDCl3）δppm: 172.7（ｓ）,170.9（ｓ）,167.2（ｓ）,149.6（ｓ）,
143.0（ｓ）,116.6（ｄ）,111.9（ｔ）,79.8（ｄ）,76.
5（ｄ）,76.4（ｓ）,74.3（ｄ）,71.5（ｓ）,53.2
（ｄ）,50.5（ｄ）,50.4（ｄ）,48.2（ｔ）,47.2
（ｔ）,45.7（ｔ）,45.6（ｔ）,45.5（ｄ）,43.0
（ｄ）,42.2（ｓ）,35.1（ｔ）,31.0（ｔ）,30.2
（ｄ）,29.6（ｄ）,27.2（ｑ）,26.2（ｑ）,23.7
（ｑ）,21.7（ｑ）,21.5（ｔ）,21.3（ｑ）,20.6
（ｑ）,20.4（ｑ）,19.4（ｑ）,11.2（ｑ） 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機
溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応 陽性、 リンモリブデン酸反応 陽性 Rf値;0.6［メルク社製キーゼルゲル60F254使用、展開
溶媒；クロロホルム／メタノール（20:1）］ BE−49385類の生物学的活性（抗真菌作用） 抗真菌物質BE−49385類の各種真菌に対する最小発育
阻止濃度を測定した。MIC測定には、イースト ナイト
ロジェン ベース（ディフコ社製）6.7gとグルコース10
gを精製水100mlに溶解してから滅菌フィルターを用いて
滅菌した溶液と滅菌したリン酸水素二カリウム2.5gと寒
天15gを含む寒天液900mlを混合した培地を用い、寒天希
釈法により行なった。BE−49385類は10mg/mlになるよう
にジメチルスルホキシドで溶解し、更にジメチルスルホ
キシドにて２倍希釈系列を作り、寒天平板のジメチルス
ルホキシド濃度は１％とした。作成した寒天平板に、1m
lあたり106個になるように調整した被検菌液を５μｌ滴
下し、28℃で３日間培養後増殖を判定した。
抗真菌物質BE−49385Aの各種真菌に対する最小発育阻
止濃度（MIC、単位μg/ml）を第１表に示し、BE−49385
類のシゾサッカロミセス ポンベ（Schizosaccharomyce
s pombe IAM4863）に対するMICを第２表に示す。
上述したようにBE−49385類は各種真菌に対し顕著な
増殖阻止作用を示す。したがって、本発明の化合物は抗
真菌剤として有用である。
次にBE−49385類の製造法について説明する。
本発明の抗真菌性物質BE−49385類の製造に使用する
微生物は、抗真菌性物質BE−49385類を生産するものな
らばいずれでも良いが、例えば本発明者らが、新たに北
海道上富良野町の土壌から分離採取した以下の菌学的性
状を有する微生物F49385株を用いることができる。
（１）形態 F49385株の菌糸は無色、滑面で幅0.8〜2.4μｍであ
る。分生子柄はまれに形成し、長さ5.6〜6.4μｍ、基部
の幅は2.0〜2.4μｍである。フィアライドは直接菌糸上
に形成されるかあるいは分生子柄先端部に形成され、フ
ラスコ形で5.6〜15.2×2.4〜3.2μｍであり、先端は細
長く、幅0.8μｍである。分生子はフィアライドの先端
から連鎖状に形成され、レモン形で2.8〜4.8×2.4〜2.8
μｍであり、滑面で両端は矩形で幅0.4μｍである。
（２）培養性状 各種寒天培地を用い、25℃で10日間培養した場合の生
育的特徴を第３表に示す。表中の色はメツエン・ハンド
ブック・オブ・カラー（Methuen Handbook of Colo
r）、第３版（1984年）による色名を基準にした。
いずれの培地でも生育は比較的遅く、集落表面に分泌
液は認められない。また37℃では生育しない。なお、菌
株の生育温度範囲は11〜34℃で、生育至適温度は28℃で
あり、生育水素イオン濃度範囲はpH3.5〜９で、生育至
適水素イオン濃度はpH4.5〜6.5である。
以上の菌学的諸性質により、F49385株を、ペシロミセ
ス・インフラツス［Paecilomyces inflatus（Burnsid
e）Carmichael］として同定し、ペシロミセス・インフ
ラツスF49385（Paecilomyces inflatus F49385）と命名
した［モノフィアリディック・スピーシーズ・オブ・ペ
シロミセス（Monophialidic species of Paecilomyce
s）、p13〜15、マイコロジカル・ペーパーズ（Mycologi
cal Papers）、No.107、C.A.B.（1967年）、及びファン
ジャイ・カナデンシズ（Fungi Canadenses）、No.155、
ナショナル・マイコロジカル・ハーバリウム（National
Mycological Herbarium）、アグリカルチャー・カナダ
（Agriculture Canada）（1979年）参照］。
なお、本菌株は通商産業省工業技術院生命工学工業技
術研究所（あて名：日本国茨城県つくば市東１丁目１番
３号（郵便番号305））に国際寄託されており、その受
託番号はFERM BP−5715（原寄託日：平成７年（1995）1
1月８日）である。
ペシロミセス・インフラツスF49385（Paecilomyces i
nflatus F49385）の変異株は、例えばＸ線若しくは紫外
線などの照射処理、例えばナイトロジェンマスタード、
アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若しくはＮ−メ
チル−N'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（NTG）等
の変異誘起剤による処理、ファージ接触、形質転換、形
質導入又は接合などの通常用いられる菌種変換処理方法
により作製することができる。
本発明のBE−49385類を製造するにあたり、BE−49385
類の生産菌株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育
させることにより、BE−49385類を含む培養物が得られ
る。栄養源としては、真菌の栄養源として公知のものが
使用できる。例えば、炭素源としては、市販されている
ブドウ糖、グリセリン、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜
又はデキストリンなどが単独又は混合物として用いられ
る。窒素源としては、市販されている大豆粉、コーンス
テイープリカー、グルテンミール、肉エキス、酵母エキ
ス、乾燥酵母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミ
ートミール、脱脂米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウ
ム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合物として用
いられる。無機塩としては、市販されている炭酸カルシ
ウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、臭化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン酸
塩などを使用することができる。その他必要に応じて、
鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、モリブデン酸などの重
金属塩を微量添加することもできる。また、発泡の激し
い場合には消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁油な
どの植物油、オクタデカノールなどの高級アルコール
類、各種シリコン化合物などを適宜添加してもよい。こ
れらのもの以外でも、該生産菌が利用し、BE−49385類
の生産に役立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロ
パンスルホン酸又はホウ酸ナトリウムなどであれば、い
ずれも使用することができる。
培養方法としては、一般の微生物代謝産物の生産方法
と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培養でもよ
い。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振盪培養
又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、特に振
盪培養又は深部通気攪拌培養が望ましい。培養温度は11
〜34℃が適当であるが、好ましくは25〜30℃である。好
ましい培地のpHは4.5〜6.5の範囲で、培養時間は48時間
〜500時間、好ましくは120時間〜400時間である。培養
物から目的とするBE−49385類を採取するには、微生物
の生産する代謝物から採取するのに通常使用される分離
手段が適宜利用することができる。
BE−49385類は培養液中若しくは菌体中に存在するの
で、培養液中若しくは菌体より通常の分離手段、例えば
溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配ク
ロマトグラフィー法及びゲル濾過法などを単独又は組み
合わせて行なうことにより精製できる。
好ましい分離精製の例として次の方法が挙げられる。
まず培養液を濾過し、菌体を得る。得られた菌体をメタ
ノール又はアセトンなどの有機溶媒を用いて抽出する。
得られた粗抽出物について、水−酢酸エチル系又は水−
ｎ−ヘキサン系で分配を行ない、有機溶媒層を留去後得
られる残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル又はトルエン／酢酸エチル
で溶出）、ODSクロマトグラフィー（アセトニトリル／
水で溶出）、ゲル濾過クロマトグラフィー（水−エタノ
ール系又はエタノールで溶出）などを必要に応じて繰り
返し行なうことにより、各BE−49385類をそれぞれ分離
し、アモルファス状固体若しくは結晶として得ることが
できる。
本発明の一般式［Ｉ］の化合物のうち、R2がアルカノ
イル基である化合物を製造するには、一般式［II］の化
合物、即ち、BE−49385A、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ又は
Ｈを製造原料として、化学の分野においてよく知られた
アルカノイル化の方法を用いればよい。例えば必要に応
じてピリジンなどのアルカリの存在下において炭素数２
〜６個からなる低級アルカノイルハライド又は炭素数１
〜６個からなる低級脂肪酸の無水物を低温若しくは加温
下、例えば常温下に適当な時間反応させることにより容
易に製造することができる。
本発明化合物は、臨床的に用いるにあたり、経口又は
非経口的に投与することができ、必要に応じ薬剤学的に
許容される種々の添加剤を加え、その投与形態に合わせ
て製剤化することにより、抗真菌剤として供することが
できる。
製剤化される際の剤形としては、例えば錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、散剤若しくは坐剤等
の固形製剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤
若しくは注射剤等の液状製剤に加え、エアゾール剤、点
眼剤、軟膏剤、眼軟膏剤、乳剤、クリーム剤、リニメン
ト剤、ローション剤等が挙げられ、これらは、製剤分野
における通常の方法に従って調製することができる。
添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各
種の添加剤が使用可能であり、例えば乳糖若しくはブド
ウ糖等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等
のデンプン類、例えば大豆油、ピーナッツ油若しくはゴ
マ油等の植物油、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例え
ばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン
酸カルシウム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン
若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子、例
えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグ
ネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若
しくはベンジルアルコール等のアルコール類、例えばメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチル
セルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、
タルク、アラビアゴム等が挙げられる。
なお、液状製剤にあっては、用時に水又は他の適当な
媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。特に筋肉
内注射、静脈内注射又は皮下注射等で投与する場合、当
該注射剤の適当な媒体としては、例えば注射用蒸留水、
塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生理食塩水、ブ
ドウ等水溶液、エタノール、静脈内注射用液体（例えば
クエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは
電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれ
らの混合溶液を挙げることができ、更に緩衝剤や保存剤
を添加することもできる。
これらの製剤は、上記固形製剤の場合、通常、0.1〜1
00重量％、好ましくは５〜100重量％の有効成分を含む
ことができ、その他の製剤の場合、0.1〜10重量％、好
ましくは１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
また、これらの製剤は治療上有効な他の化合物を含んで
いてもよい。
本発明化合物の実際に好ましい投与量は、使用される
化合物の種類、配合される組成物の種類、患者の性別、
年齢、体重、症状の程度及び治療すべき特定部位等によ
って異なるが、一般に成人１日あたり、経口投与の場
合、0.1〜100mg/kgであり、非経口投与の場合、0.01〜1
00mg/kgである。なお、投与回数は投与方法及び症状に
よって異なるが、１日１回ないし５回に分けて投与する
のが好ましい。
発明を実施するための最良の形態 実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例1:BE−49385類の製造法 １−１）BE−49385Cを含む分画、BE−49385A及びBE−49
385Bを含む分画、BE−49385D、Ｅ及びBE−49385Fを含む
分画の調製法 斜面軟寒天培地に接種した真菌F49385株をグルコース
1.0％、マルトース3.0％、麦芽エキス0.3％、小麦胚芽
1.0％、グルテンミール0.5％、ポリペプトン0.3％、硝
酸ナトリウム0.1％、塩化ナトリウム0.2％、リン酸水素
二カリウム0.1％、硫酸マグネシウム0.05％、硫酸亜鉛
0.00008％、塩化カルシウム0.002％、硫酸第一鉄0.0002
％、塩化第一銅0.00004％、塩化マンガン0.00004％、塩
化コバルト0.00004％、ほう酸ナトリウム0.00008％、モ
リブデン酸アンモニウム0.00024％からなる培地（pH6）
100mlを含む500ml容の三角フラスコ６本に接種し、28℃
で96時間、回転振盪機（毎分180回転）上で培養した。
この培養液を200mlずつ上記の培地を10Lを含む20L容の
ジャーファーメンター３基に接種し28℃で312時間培養
した。
このようにして得られた培養液（26.5L）を90℃で10
分滅菌した後、濾過により菌体を分離し、この菌体にメ
タノール（20L）を加え、数時間攪拌後、菌体を濾去
し、メタノール抽出液を得た。メタノール抽出後の菌体
にアセトン（10L）を加え、数時間攪拌後、菌体を濾去
し、アセトン抽出液を得た。メタノール抽出液とアセト
ン抽出液を合わせ、減圧下で約2Lまで濃縮した。この濃
縮液にｎ−ヘキサン（1L）と酢酸エチル（1L）を加えて
抽出した。得られたｎ−ヘキサン／酢酸エチル抽出液を
減圧下に濃縮し、残留物にｎ−ヘキサン（500ml）を加
えた後濾過し、濾液をシリカゲル（和光純薬社製）のク
ロマト塔（4.0×25cm）にかけ、ｎ−ヘキサン及びｎ−
ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒（8:1→1:1）で溶出し
た。溶出した活性画分を減圧下に濃縮乾固し、BE−4938
5Cを含む分画Fr.1を570mg、BE−49385A及びBE−49385B
を含む分画Fr.2を1526mg、BE−49385D、Ｅ及びBE−4938
5Fを含む分画Fr.3を908mg得た。
１−１−１）BE−49385Aを含む粗物質、BE−49385B9を
含む粗物質の調製法 １−１で得たFr.2をメタノール（5ml）に溶解し、セフ
ァデックスLH−20（ファルマシア社製）のクロマト塔
（4.0×45cm）にかけ、80％メタノールで溶出して得た
目的の分画を減圧下に濃縮し、更に濃縮物をエタノール
（3ml）に溶解し、セファデックスLH−20（ファルマシ
ア社製）のクロマト塔（4.0×45cm）にかけ、エタノー
ルで溶出し、溶出した活性画分を減圧下に濃縮し、濃縮
物をエタノール（6ml）に溶解してデベロシルODS−10カ
ラム（野村化学社製、20×250mm）に0.2mlずつかけ、85
％アセトニトリルを移動相とする分取高速液体クロマト
グラフィーに付し、BE−49385Aを含む粗物質Fr.2−１を
508mg、BE−49385Bを含む粗物質Fr.2−２を25mg得た。
１−１−１−１）BE−49385Aの製造法 １−１−１で得たFr.2−１をトルエン（10ml）に溶解
し、シリカゲル（メルク社製）のクロマト塔（2.5×33c
m）にかけ、トルエン／酢酸エチルの混合溶媒（9:1→8:
1）で溶出した。溶出して得た目的の分画を減圧下に濃
縮し、更に濃縮物をエタノール（5ml）に溶解してワイ
エムシーパックODS−Ａカラム（ワイエムシー社製、20
×250mm）に0.3mlずつかけ、88％アセトニトリルを移動
相とする分取高速液体クロマトグラフィーに付し、目的
の画分を減圧下に濃縮した。この濃縮液に水（50ml）を
加え1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（50ml）で抽出
し、更に酢酸エチル抽出液を水（50ml）で洗浄し、酢酸
エチル抽出液を濃縮乾固することによりBE−49385Aの白
色粉末を485mg得た。
１−１−１−２）BE−49385Bの製造法 １−１−１で得たFr.2−２をトルエン（3ml）に溶解
し、シリカゲル（メルク社製）のクロマト塔（2.5×33c
m）にかけ、トルエン／酢酸エチルの混合溶媒（9:1→8:
1）で溶出した。溶出して得た目的の分画を減圧下に濃
縮し、更に濃縮物をエタノール（1ml）に溶解してワイ
エムシーパックODS−Ａカラム（ワイエムシー社製、20
×250mm）に0.3mlずつかけ、90％アセトニトリルを移動
相とする分取高速液体クロマトグラフィーに付し、目的
の画分を減圧下に濃縮した。この濃縮液に水（50ml）を
加え1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（50ml）で抽出
し、更に酢酸エチル抽出液を水（50ml）で洗浄し、酢酸
エチル抽出液を濃縮乾固することによりBE−49385Bの白
色粉末を9.7mg得た。
１−１−２）BE−49385Cの製造法 １−１で得たFr.1をメタノール（3ml）に溶解し、セフ
ァデックスLH−20（ファルマシア社製）のクロマト塔
（2.5×35cm）にかけ、80％メタノールで溶出して得た
目的の分画を減圧下に濃縮し、更に濃縮物をエタノール
（3ml）に溶解し、セファデックスLH−20（ファルマシ
ア社製）のクロマト塔（4.0×45cm）にかけ、エタノー
ルで溶出し、溶出した活性画分を減圧下に濃縮した。濃
縮物をトルエン（3ml）に溶解し、シリカゲル（メルク
社製）のクロマト塔（2.5×33cm）にかけ、トルエン／
酢酸エチルの混合溶媒（49:1→22:3）で溶出した。溶出
して得た目的の分画を減圧下に濃縮し、更に濃縮物をエ
タノール（4ml）に溶解してデベロシルODS−10カラム
（野村化学社製、20×250mm）に0.4mlずつかけ、92％ア
セトニトリルを移動相とする分取高速液体クロマトグラ
フィーに付し、BE−49385Cを含む粗物質を42mgを得た。
この粗物質をエタノール（4ml）に溶解してワイエムシ
ーパックODS−Ａカラム（ワイエムシー社製、20×250m
m）に0.4mlずつかけ、95％アセトニトリルを移動相とす
る分取高速液体クロマトグラフィーに付し、目的の画分
を減圧下に濃縮した。この濃縮液に水（50ml）を加え1N
塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（50ml）で抽出し、更
に酢酸エチル抽出液を水（50ml）で洗浄し、酢酸エチル
抽出液を濃縮乾固することによりBE−49385Cの白色粉末
を42.5mg得た。
１−１−３）BE−49385D及びBE−49385Eを含む分画、BE
−49385Fを含む分画の調製法 １−１で得たFr.3をメタノール（5ml）に溶解し、セフ
ァデックスLH−20（ファルマシア社製）のクロマト塔
（4.0×45cm）にかけ、80％メタノールで溶出して得た
目的の分画を減圧下に濃縮し、更に濃縮物をエタノール
（3ml）に溶解し、セファデックスLH−20（ファルマシ
ア社製）のクロマト塔（4.0×45cm）にかけ、エタノー
ルで溶出し、溶出した活性画分を減圧下に濃縮した。濃
縮物をトルエン／酢酸エチルの混合溶媒（4:1、10ml）
に溶解し、シリカゲル（メルク社製）のクロマト塔（2.
0×15cm）にかけ、トルエン／酢酸エチルの混合溶媒
（4:1→11:9）で溶出し、活性画分を濃縮乾固すること
によりBE−49385D及びBE−49385Eを含む分画Fr.3−１を
53mg、BE−49385Fを含む分画Fr.3−２を46mg得た。
１−１−３−１）BE−49385Dを含む粗物質、BE−49385E
を含む粗物質の調製法 １−１−３で得たFr.3−１をエタノール（3ml）に溶解
してデベロシルODS−10カラム（野村化学社製、20×250
mm）に0.3mlずつかけ、70％アセトニトリルを移動相と
する分取高速液体クロマトグラフィーに付し、活性画分
を濃縮乾固することによりBE−49385Dを含む粗物質Fr.3
−１−１を5.1mg、BE−49385Eを含む粗物質Fr.3−１−
２を25mg得た。
１−１−３−１−１）BE−49385Dの製造法 １−１−３−１で得たFr.3−１−１をエタノール（1m
l）に溶解してワイエムシーパックODS−Ａカラム（ワイ
エムシー社製、20×250mm）に0.3mlずつかけ、70％アセ
トニトリルを移動相とする分取高速液体クロマトグラフ
ィーに付し、目的の画分を減圧下に濃縮した。この濃縮
液に水（50ml）を加え1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチ
ル（50ml）で抽出し、更に酢酸エチル抽出液を水（50m
l）で洗浄し、酢酸エチル抽出液を濃縮乾固することに
よりBE−49385Dの白色粉末を3.6mg得た。
１−１−３−１−２）BE−49385Eの製造法 １−１−３−１で得たFr.3−１−２をエタノール（1.5m
l）に溶解してワイエムシーパックODS−Ａカラム（ワイ
エムシー社製、20×250mm）に0.2mlずつかけ、70％アセ
トニトリルを移動相とする分取高速液体クロマトグラフ
ィーに付し、目的の画分を減圧下に濃縮した。この濃縮
液に水（50ml）を加え1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチ
ル（50ml）で抽出し、更に酢酸エチル抽出液を水（50m
l）で洗浄し、酢酸エチル抽出液を濃縮乾固することに
よりBE−49385Eの白色粉末を20.5mg得た。
１−１−３−２）BE−49385Fの製造法 １−１−３で得たFr.3−２をエタノール（4ml）に溶解
してデベロシルODS−10カラム（野村化学社製、20×250
mm）に0.3mlずつかけ、55％アセトニトリルを移動相と
する分取高速液体クロマトグラフィーに付し、活性画分
を濃縮乾固することによりBE−49385Fを含む粗物質を28
mg得た。粗物質をエタノール（2.5ml）に溶解してワイ
エムシーパックODS−Ａカラム（ワイエムシー社製、20
×250mm）に0.3mlずつかけ、57％アセトニトリルを移動
相とする分取高速液体クロマトグラフィーに付し、目的
の画分を減圧下に濃縮した。この濃縮液に水（50ml）を
加え1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（50ml）で抽出
し、更に酢酸エチル抽出液を水（50ml）で洗浄し、酢酸
エチル抽出液を濃縮乾固することによりBE−49385Fの白
色粉末を32.1mg得た。
１−２）BE−49385G及びBE−49385Hを含む分画の調製法 斜面軟寒天培地に接種した真菌F49385株をグルコース
1.0％、マルトース3.0％、麦芽エキス0.3％、小麦胚芽
1.0％、グルテンミール0.5％、ポリペプトン0.3％、硝
酸ナトリウム0.1％、塩化ナトリウム0.2％、リン酸水素
二カリウム0.1％、硫酸マグネシウム0.05％、硫酸亜鉛
0.00008％、塩化カルシウム0.002％、硫酸第一鉄0.0002
％、塩化第一銅0.00004％、塩化マンガン0.00004％、塩
化コバルト0.00004％、ほう酸ナトリウム0.00008％、モ
リブデン酸アンモニウム0.00024％からなる培地（pH6）
100mlを含む500ml容の三角フラスコ２本に接種し、28℃
で96時間、回転振盪機（毎分180回転）上で培養した。
この培養液200mlを上記の培地を10L含む20L容のジャー
ファーメンター１基に接種し28℃で96時間培養した。こ
の培養液2Lを上記の培地を100L含む200L容のジャーファ
ーメンター１基に接種し28℃で336時間培養した。
このようにして得られた培養液（100L）を90℃で10分
滅菌した後、濾過により菌体を分離し、この菌体にメタ
ノール（60L）を加え、数時間攪拌後、菌体を濾去し、
メタノール抽出液を得た。このメタノール抽出液を減圧
下で約2Lまで濃縮し、この濃縮液にｎ−ヘキサン（3L）
と酢酸エチル（3L）を加えて抽出した。ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル抽出後の下層に酢酸エチル（5L）を加えて抽
出し、この抽出液をｎ−ヘキサン／酢酸エチル抽出液と
合わせ、減圧下に濃縮した。濃縮して得られた残留物に
ｎ−ヘキサン（200ml）とトルエン（200ml）を加えた後
濾過し、濾液をシリカゲル（和光純薬社製）のクロマト
塔（4.0×50cm）にかけ、トルエン及びトルエン／酢酸
エチルの混合溶媒（19:1→1:1）で溶出した。溶出した
活性画分を減圧下に濃縮乾固し、BE−49385G及びBE−49
385Hを含む分画Fr.4を3.48g得た。
１−２−１）BE−49385Gを含む粗物質及びBE−49385Hを
含む粗物質の調製法 １−２で得たFr.4をエタノール（3ml）に溶解し、セフ
ァデックスLH−20（ファルマシア社製）のクロマト塔
（3.0×45cm）にかけ、エタノールで溶出して得た目的
の分画を減圧下に濃縮した。濃縮物をトルエン（30ml）
に溶解し、シリカゲル（メルク社製）のクロマト塔（2.
0×30cm）にかけ、トルエン／酢酸エチルの混合溶媒（1
9:6→33:17）で溶出し、得た活性画分を減圧下に濃縮
し、更に濃縮物をエタノール（2ml）に溶解し、セファ
デックスLH−20（ファルマシア社製）のクロマト塔（3.
0×45cm）にかけ、エタノールで溶出し、溶出した活性
画分を減圧下に濃縮した。濃縮物をエタノール（5ml）
に溶解してデベロシルODS−10/20カラム（野村化学社
製、50×500mm）にかけ、70％アセトニトリルを移動相
とする分取高速液体クロマトグラフィーに付し、活性画
分を濃縮乾固することによりBE−49385G含む粗物質Fr.4
−１を10mg、BE−49385Hを含む粗物質Fr.4−２を10mg得
た。
１−２−１−１）BE−49385Gの製造法 １−２−１で得たFr.4−１をエタノール（0.9ml）に溶
解してワイエムシーパックODS−A S−10カラム（ワイエ
ムシー社製、20×250mm）に0.3mlずつかけ、70％アセト
ニトリルを移動相とする分取高速液体クロマトグラフィ
ーに付し、目的の画分を減圧下に濃縮した。この濃縮液
をエタノール（1.5ml）に溶解してワイエムシーパックO
DS−A S−５カラム（ワイエムシー社製、20×250mm）に
0.5mlずつかけ、68％アセトニトリルを移動相とする分
取高速液体クロマトグラフィーに付し、目的の画分を減
圧下に濃縮した。この濃縮液をエタノール（0.6ml）に
溶解してワイエムシーパックODS−A S−５カラム（ワイ
エムシー社製、20×250mm）にかけ、65％アセトニトリ
ルを移動相とする分取高速液体クロマトグラフィーに付
し、目的の画分を減圧下に濃縮した。この濃縮液をエタ
ノール（0.4ml）に溶解してワイエムシーパックODS−A
S−10カラム（ワイエムシー社製、20×250mm）にかけ、
70％アセトニトリルを移動相とする分取高速液体クロマ
トグラフィーに付し、目的の画分を減圧下に濃縮した。
濃縮液に水（30ml）を加え1N塩酸で酸性にした後、酢酸
エチル（30ml）で抽出し、更に酢酸エチル抽出液を水
（30ml）で洗浄し、酢酸エチル抽出液を濃縮乾固するこ
とによりBE−49385Gの白色粉末を3.9mg得た。
１−２−１−２）BE−49385Hの製造法 １−２−１で得たFr.4−２をエタノール（1.5ml）に溶
解してワイエムシーパックODS−A S−５カラム（ワイエ
ムシー社製、20×250mm）に0.5mlずつかけ、75％アセト
ニトリルを移動相とする分取高速液体クロマトグラフィ
ーに付し、目的の画分を減圧下に濃縮した。この濃縮液
をエタノール（0.8ml）に溶解してワイエムシーパックO
DS−A S−５カラム（ワイエムシー社製、20×250mm）に
0.4mlずつかけ、72％アセトニトリルを移動相とする分
取高速液体クロマトグラフィーに付し、目的の画分を減
圧下に濃縮した。濃縮液に水（20ml）を加え1N塩酸で酸
性にした後、酢酸エチル（20ml）で抽出し、更に酢酸エ
チル抽出液を水（20ml）で洗浄し、酢酸エチル抽出液を
濃縮乾固することによりBE−49385Hの白色粉末を1.4mg
得た。
実施例2:BE−49385A−Acの製造法 BE−49385A1.0mgを無水ピリジン0.25mlに溶解し、無水
酢酸0.25mlを加え、室温にて４時間攪拌した。反応混合
物を減圧下に濃縮し、水を加えて減圧濃縮乾固する操作
を繰り返し、BE−49385A−Acを得た。
以下に本発明の化合物の製造例を示すが、本発明の化
合物の製剤は本製剤例に限定されるものではない。
製剤例１ BE−49385A 10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖7
5部を均一に混合して、350μｍ以下の粉末状又は細粒状
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル
剤とした。
製剤例２ BE−49385A 45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロ
ース21部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水30部を
均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別し
て直径1410〜177μｍの大きさの顆粒剤とした。
製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆
粒剤96部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し、直径10mmの錠剤を作製した。
製剤例４ 製剤例２の方法で得られた顆粒剤90部に対して結晶性
セルロース10部及びステアリン酸カルシウム３部を加え
て圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロッ
プゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて
糖衣錠を作製した。
製剤例５ BE−49385A 1部、マクロゴール4000 49.5部、マクロゴ
ール400 49.5部を混合してよく練り合わせ、全質均等と
なし、軟膏剤とした。
産業上の利用可能性 本発明のBE−49385類は抗真菌活性を有するので抗真
菌剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ //(Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:79） Ｃ１２Ｒ 1:79 (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:79） (72)発明者 小尻 勝久 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬 株式会社 つくば研究所内 (72)発明者 河村 健二 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬 株式会社 つくば研究所内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬 株式会社 つくば研究所内 (56)参考文献 特開 昭58−98092（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 17/00 - 17/18 C07D 311/94 ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＯＩＳ) ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素原子又は で表される基を示し、R2は水素原子又は低級アルカノイ
    ル基を示す］で表される化合物。
  2. 【請求項２】ペシロミセス（Paecilomyces）属に属し、
    一般式［II］ ［式中、R1は水素原子又は で表される基を示し、R20は水素原子を示す］で表され
    る化合物を産生する能力を有する微生物を培養し、一般
    式［II］で表される化合物を採取した後、必要に応じて
    R2が低級アルカノイル基である化合物に変換することを
    特徴とする、一般式［Ｉ］ ［式中、R2は水素原子又は低級アルカノイル基を示し、
    R1は前記の意味を有する］で表される化合物の製造法。
  3. 【請求項３】ペシロミセス（Paecilomyces）属に属し、
    一般式［II］ ［式中、R1は水素原子又は で表される基を示し、R20は水素原子を示す］で表され
    る化合物を産生する能力を有する微生物が、ペシロミセ
    ス・インフラツス（Paecilomyces inflatus）である請
    求項２記載の製造法。
  4. 【請求項４】一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素原子又は で表される基を示し、R2は水素原子又は低級アルカノイ
    ル基を示す］で表される化合物を有効成分とする抗真菌
    剤。
  5. 【請求項５】一般式［II］ ［式中、R1は水素原子又は で表される基を示し、R20は水素原子を示す］で表され
    る化合物を産生する能力を有することを特徴とするペシ
    ロミセス・インフラツス（Paecilomyces inflatus）。
  6. 【請求項６】ペシロミセス・インフラツスF49385（Paec
    ilomyces inflatus F49385）である請求項５記載の微生
    物。
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