JPH07278041A - 抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法 - Google Patents
抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法Info
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- JPH07278041A JPH07278041A JP9795794A JP9795794A JPH07278041A JP H07278041 A JPH07278041 A JP H07278041A JP 9795794 A JP9795794 A JP 9795794A JP 9795794 A JP9795794 A JP 9795794A JP H07278041 A JPH07278041 A JP H07278041A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、式
【化１】
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その製
造法及びその用途、並びに式［Ｉ］の化合物を産生する
能力を有するタラロマイセス（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ）属に属する微生物に関する。 【効果】本発明のＢＥ−２４８１１は、ヒト及びマウス
の腫瘍細胞に対して、増殖抑制効果を示すことから医薬
の分野で抗腫瘍剤として有用である。
造法及びその用途、並びに式［Ｉ］の化合物を産生する
能力を有するタラロマイセス（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ）属に属する微生物に関する。 【効果】本発明のＢＥ−２４８１１は、ヒト及びマウス
の腫瘍細胞に対して、増殖抑制効果を示すことから医薬
の分野で抗腫瘍剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野で有用であ
り、さらに詳細には腫瘍細胞の増殖を阻害し、制癌効果
を発揮する新規化合物、その製法及びその用途並びに該
新規物質を産生する新規な微生物に関するものである。
り、さらに詳細には腫瘍細胞の増殖を阻害し、制癌効果
を発揮する新規化合物、その製法及びその用途並びに該
新規物質を産生する新規な微生物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】癌化学療法の分野においては、ブレオマ
イシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）及びアドリアマイシン
（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）等の多くの微生物代謝産物を
臨床的に応用することが試みられ、またこれらは実際に
臨床において使用されている。しかしながら、様々な種
類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充分ではなく、よ
り優れた新規な抗腫瘍性物質に関して不断の希求がある
のが現状である。
イシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）及びアドリアマイシン
（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）等の多くの微生物代謝産物を
臨床的に応用することが試みられ、またこれらは実際に
臨床において使用されている。しかしながら、様々な種
類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充分ではなく、よ
り優れた新規な抗腫瘍性物質に関して不断の希求がある
のが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような現状に鑑
み、本発明者らは広く微生物代謝産物をスクリーニング
することにより、優れた新規抗腫瘍性物質を見出すこと
を課題とする。
み、本発明者らは広く微生物代謝産物をスクリーニング
することにより、優れた新規抗腫瘍性物質を見出すこと
を課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヒト癌細
胞に対する増殖阻止作用を指標に、広く微生物代謝産物
をスクリーニングすることにより、茨城県北相馬郡守谷
町で採取した腐朽樹皮より分離した真菌Ｆ２４８１１株
が、強い阻害活性を有する物質を産生していることを発
見し、この物質を抽出精製、単離し、構造決定を行った
結果、下記式［Ｉ］で表される新規な化合物が優れた抗
腫瘍活性を有することを明らかにし、本発明を完成し
た。
胞に対する増殖阻止作用を指標に、広く微生物代謝産物
をスクリーニングすることにより、茨城県北相馬郡守谷
町で採取した腐朽樹皮より分離した真菌Ｆ２４８１１株
が、強い阻害活性を有する物質を産生していることを発
見し、この物質を抽出精製、単離し、構造決定を行った
結果、下記式［Ｉ］で表される新規な化合物が優れた抗
腫瘍活性を有することを明らかにし、本発明を完成し
た。
【０００５】即ち、本発明は、新規な式
【０００６】
【化４】 で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、その
製法及びその用途並びに構造式［Ｉ］の化合物を産生す
る能力を有するタラロマイセス（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ）属に属する微生物に関するものである。
製法及びその用途並びに構造式［Ｉ］の化合物を産生す
る能力を有するタラロマイセス（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ）属に属する微生物に関するものである。
【０００７】次に、本明細書で言及される各種の用語及
び定義について説明する。
び定義について説明する。
【０００８】構造式［Ｉ］の化合物は、その抗腫瘍性効
果及び産生菌株（Ｆ２４８１１株）に因んで、抗腫瘍性
物質ＢＥ−２４８１１と命名した。
果及び産生菌株（Ｆ２４８１１株）に因んで、抗腫瘍性
物質ＢＥ−２４８１１と命名した。
【０００９】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：カルテット ｍ ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ 以下に、本発明化合物の理化学的性状を示す。ＢＥ−２４８１１の理化学的性状 性状 ：乳白色針状晶 分子式：Ｃ18Ｈ21Ｏ4Ｃｌ 質量スペクトル：高分解能ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３
６．１１３３［Ｍ+］ 紫外吸収スペクトル：λmax（ＭｅＯＨ，ｎｍ（ε））
２３０（２２，９００），２９３（１０，９００），
３４４（５，３００） 赤外吸収スペクトル νmax（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３１
６７，２９２７，１６７２，１６２８，１６０８，１４
２１，１２８４，１２４８，１１１３1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6，δｐｐｍ）：１．６８（３Ｈ，ｓ），１．７９
（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５６（３
Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，
ｓ），５．２３（１Ｈ，ｔ），６．０９（１Ｈ，ｓ），
１０．１１（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ），１
２．８１（１Ｈ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6，δｐｐｍ）：１４．４，１６．５，２０．２，２
１．８，２７．１，５４．４，１１２．７，１１３．
５，１１３．７，１２２．７，１２５．５，１２９．
９，１３８．５，１５４．３，１５７．７，１０６０．
８，１９４．８，１９８．０ 薄層クロマトグラフィー：（メルク社製キーゼルゲル６
０Ｆ254） Ｒｆ値：０．５８（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１） 溶解性：ジメチルスルフォキシドに易溶、クロロホル
ム、酢酸エチル、メタノールに可溶、水に不溶。
す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：カルテット ｍ ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ 以下に、本発明化合物の理化学的性状を示す。ＢＥ−２４８１１の理化学的性状 性状 ：乳白色針状晶 分子式：Ｃ18Ｈ21Ｏ4Ｃｌ 質量スペクトル：高分解能ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３
６．１１３３［Ｍ+］ 紫外吸収スペクトル：λmax（ＭｅＯＨ，ｎｍ（ε））
２３０（２２，９００），２９３（１０，９００），
３４４（５，３００） 赤外吸収スペクトル νmax（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３１
６７，２９２７，１６７２，１６２８，１６０８，１４
２１，１２８４，１２４８，１１１３1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6，δｐｐｍ）：１．６８（３Ｈ，ｓ），１．７９
（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５６（３
Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，
ｓ），５．２３（１Ｈ，ｔ），６．０９（１Ｈ，ｓ），
１０．１１（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ），１
２．８１（１Ｈ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6，δｐｐｍ）：１４．４，１６．５，２０．２，２
１．８，２７．１，５４．４，１１２．７，１１３．
５，１１３．７，１２２．７，１２５．５，１２９．
９，１３８．５，１５４．３，１５７．７，１０６０．
８，１９４．８，１９８．０ 薄層クロマトグラフィー：（メルク社製キーゼルゲル６
０Ｆ254） Ｒｆ値：０．５８（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１） 溶解性：ジメチルスルフォキシドに易溶、クロロホル
ム、酢酸エチル、メタノールに可溶、水に不溶。
【００１０】 酸性、中性、塩基性物質の区別：酸性物質 呈色反応：ヨウ素反応 陽性 過マンガン酸カリウム反応 陽性 ２，４−ジニトロフェニルヒドラジン反応 陽性 次に、ＢＥ−２４８１１の製造法を説明する。
【００１１】本発明者らは、ＢＥ−２４８１１を茨城県
北相馬郡守谷町で採取した腐朽樹皮より分離されたかび
の一種Ｆ２４８１１株の培養物より単離した。
北相馬郡守谷町で採取した腐朽樹皮より分離されたかび
の一種Ｆ２４８１１株の培養物より単離した。
【００１２】以下にこの生産菌の菌学的性状を説明す
る。 １．形態 子嚢果は直径１００〜２８０μｍ、球形、明確な壁がで
きず、コハク色の菌糸で覆われる。子嚢果原基は気菌糸
から側枝として生じ、短い膨らんだ細胞から始まる。子
嚢は８胞子性。子嚢胞子は淡黄色、楕円形、３．５〜
４．５×２．５〜３μｍ、いぼ状の突起に覆われる。
る。 １．形態 子嚢果は直径１００〜２８０μｍ、球形、明確な壁がで
きず、コハク色の菌糸で覆われる。子嚢果原基は気菌糸
から側枝として生じ、短い膨らんだ細胞から始まる。子
嚢は８胞子性。子嚢胞子は淡黄色、楕円形、３．５〜
４．５×２．５〜３μｍ、いぼ状の突起に覆われる。
【００１３】分生子柄は長く、２８０〜４８０×３〜５
μｍ、複輪生のペニシリとなる。メトレは８〜１４×３
〜５μｍフィアライドは１０〜１４×２〜２．５μｍ。
分生子は卵形〜楕円形、２〜３×１．５〜２μｍ、滑面
である。 ２．各種寒天平板培地における培養性状 各種寒天培地を用い、Ｆ２４８１１株を２８℃で７日間
培養した場合の生育的特徴を第１表に示す。表中の色は
メツエンハンドブックオブカラー［Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｌｏｕｒ 第３版，１９８
４年］による色名を基準にした。
μｍ、複輪生のペニシリとなる。メトレは８〜１４×３
〜５μｍフィアライドは１０〜１４×２〜２．５μｍ。
分生子は卵形〜楕円形、２〜３×１．５〜２μｍ、滑面
である。 ２．各種寒天平板培地における培養性状 各種寒天培地を用い、Ｆ２４８１１株を２８℃で７日間
培養した場合の生育的特徴を第１表に示す。表中の色は
メツエンハンドブックオブカラー［Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈ
ａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｌｏｕｒ 第３版，１９８
４年］による色名を基準にした。
【００１４】
【表１】 ３．生理的、生態的性質 最適生育条件 本菌株の至適生育温度は２５〜３０℃の範囲であり、至
適生育ｐＨは４．０〜８．０の範囲である。 生育の範囲 本菌株は１５〜３４℃の温度範囲及び３．５〜１２．０
のｐＨ範囲で生育可能である。
適生育ｐＨは４．０〜８．０の範囲である。 生育の範囲 本菌株は１５〜３４℃の温度範囲及び３．５〜１２．０
のｐＨ範囲で生育可能である。
【００１５】以上の結果より、本菌株を新種と認め、タ
ラロマイセス・リターダタス （Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ ｒｅｔａｒｄａｔｕｓ）Ｆ２４８１１と命名した。
ラロマイセス・リターダタス （Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ ｒｅｔａｒｄａｔｕｓ）Ｆ２４８１１と命名した。
【００１６】なお、本菌株は通商産業省工業技術院生命
工学工業技術研究所に寄託されており、その微工研受託
番号は、微工研菌寄第１４１０３号（ＦＥＲＭ Ｐ−１
４１０３）である。
工学工業技術研究所に寄託されており、その微工研受託
番号は、微工研菌寄第１４１０３号（ＦＥＲＭ Ｐ−１
４１０３）である。
【００１７】本発明で使用される微生物は、タラロマイ
セス属に属し、抗腫瘍性物質ＢＥ−２４８１１を産生す
る能力を有する真菌であればいずれのものでもよいが、
好ましくはタラロマイセス・リターダタス Ｆ２４８１
１又はその変異株が挙げられる。該変異株としては、例
えばＸ線若しくは紫外線等の照射処理、例えばナイトロ
ジェン・マスタード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノ
プリン若しくはＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロ
ソグアニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理又は
ファージ接触、形質転換、形質導入若しくは接合等の通
常用いられる菌種変換処理方法等によりＢＥ−２４８１
１産生菌を変異させた微生物が挙げられる。
セス属に属し、抗腫瘍性物質ＢＥ−２４８１１を産生す
る能力を有する真菌であればいずれのものでもよいが、
好ましくはタラロマイセス・リターダタス Ｆ２４８１
１又はその変異株が挙げられる。該変異株としては、例
えばＸ線若しくは紫外線等の照射処理、例えばナイトロ
ジェン・マスタード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノ
プリン若しくはＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロ
ソグアニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理又は
ファージ接触、形質転換、形質導入若しくは接合等の通
常用いられる菌種変換処理方法等によりＢＥ−２４８１
１産生菌を変異させた微生物が挙げられる。
【００１８】本発明のＢＥ−２４８１１は、ＢＥ−２４
８１１の生産菌株Ｆ２４８１１株又はその変異株を栄養
源含有培地に接種して好気的に培養させることにより、
その培養液及びその菌体からＢＥ−２４８１１を採取
し、要すれば薬学的に許容しうる塩とすることにより製
造することができる。
８１１の生産菌株Ｆ２４８１１株又はその変異株を栄養
源含有培地に接種して好気的に培養させることにより、
その培養液及びその菌体からＢＥ−２４８１１を採取
し、要すれば薬学的に許容しうる塩とすることにより製
造することができる。
【００１９】栄養源としては、真菌の栄養源として公知
のものが使用でき、炭素源としては、例えば市販されて
いるブドウ糖、グリセリン、麦芽糖、デンプン、庶糖、
糖蜜又はデキストリン等が単独又は混合物として用いら
れる。窒素源としては、例えば市販されている大豆粉、
コーングルテンミール、コーンスティープリカー、肉エ
キス、脱脂肉骨粉、ミートミール、酵母エキス、乾燥酵
母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、脱脂米糠、魚粉、無
機アンモニウム塩又は硝酸ナトリウム等が単独又は混合
物として用いられる。無機塩としては、例えば市販され
ている炭酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウ
ム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム
又は各種リン酸塩等が単独又は混合物として使用するこ
とができる。その他要すれば、鉄、マンガン、コバル
ト、モリブデン、銅、亜鉛等の重金属塩を微量添加して
もよい。また、発泡の著しい時には、消泡剤として、例
えば大豆油、亜麻仁油等の植物油類、例えばオクタデカ
ノール等の高級アルコール類、各種シリコン化合物等を
適宜添加してもよい。これらのもの以外でも、該生産菌
が利用し、ＢＥ−２４８１１の生産に役立つものを適宜
使用することができ、例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プ
ロパンスルホン酸、ホウ酸ナトリウム等が挙げられる。
のものが使用でき、炭素源としては、例えば市販されて
いるブドウ糖、グリセリン、麦芽糖、デンプン、庶糖、
糖蜜又はデキストリン等が単独又は混合物として用いら
れる。窒素源としては、例えば市販されている大豆粉、
コーングルテンミール、コーンスティープリカー、肉エ
キス、脱脂肉骨粉、ミートミール、酵母エキス、乾燥酵
母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、脱脂米糠、魚粉、無
機アンモニウム塩又は硝酸ナトリウム等が単独又は混合
物として用いられる。無機塩としては、例えば市販され
ている炭酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウ
ム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム
又は各種リン酸塩等が単独又は混合物として使用するこ
とができる。その他要すれば、鉄、マンガン、コバル
ト、モリブデン、銅、亜鉛等の重金属塩を微量添加して
もよい。また、発泡の著しい時には、消泡剤として、例
えば大豆油、亜麻仁油等の植物油類、例えばオクタデカ
ノール等の高級アルコール類、各種シリコン化合物等を
適宜添加してもよい。これらのもの以外でも、該生産菌
が利用し、ＢＥ−２４８１１の生産に役立つものを適宜
使用することができ、例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プ
ロパンスルホン酸、ホウ酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】培養方法は、一般の微生物代謝産物の生産
方法と同様に行うことができ、固体培養でも液体培養で
もよい。液体培養の場合は、静置培養、撹拌培養、振盪
培養、通気培養等のいずれの培養方法を実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気撹拌培養等が好ましい。
培養温度は１５℃〜３４℃が適当であるが、好ましくは
２５℃〜３０℃である。培地のｐＨは３．５〜１２の範
囲、好ましくは４〜８で、培養時間は４８時間〜１９２
時間、好ましくは７２時間〜１４４時間である。
方法と同様に行うことができ、固体培養でも液体培養で
もよい。液体培養の場合は、静置培養、撹拌培養、振盪
培養、通気培養等のいずれの培養方法を実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気撹拌培養等が好ましい。
培養温度は１５℃〜３４℃が適当であるが、好ましくは
２５℃〜３０℃である。培地のｐＨは３．５〜１２の範
囲、好ましくは４〜８で、培養時間は４８時間〜１９２
時間、好ましくは７２時間〜１４４時間である。
【００２１】培養液及び菌体から目的とするＢＥ−２４
８１１を採取するには、微生物の生産する代謝物の培養
物から採取するのに通常使用される分離手段が適宜利用
される。ＢＥ−２４８１１は培養濾液中及び菌体中、主
に菌体中に存在するので、培養濾液又は菌体より通常の
分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法、吸着
又は分配クロマトグラフィー法、ゲル濾過法等を単独又
は組合せて行うことにより精製することができる。また
高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィー
なども抽出精製に適宜利用可能である。
８１１を採取するには、微生物の生産する代謝物の培養
物から採取するのに通常使用される分離手段が適宜利用
される。ＢＥ−２４８１１は培養濾液中及び菌体中、主
に菌体中に存在するので、培養濾液又は菌体より通常の
分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法、吸着
又は分配クロマトグラフィー法、ゲル濾過法等を単独又
は組合せて行うことにより精製することができる。また
高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィー
なども抽出精製に適宜利用可能である。
【００２２】好ましい分離−精製の例としては次の方法
が挙げられる。まず培養液を濾過し、菌体を得る。得ら
れた菌体からメタノール又はアセトン等の有機溶媒を用
いて抽出する。抽出液を留去して得られた残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水で洗った後、濃縮する。ここで得られ
た粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル）にて精製し、メタノールより再結晶を行う
ことにより、ＢＥ−２４８１１の乳白色針状晶を得るこ
とができる。
が挙げられる。まず培養液を濾過し、菌体を得る。得ら
れた菌体からメタノール又はアセトン等の有機溶媒を用
いて抽出する。抽出液を留去して得られた残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水で洗った後、濃縮する。ここで得られ
た粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル）にて精製し、メタノールより再結晶を行う
ことにより、ＢＥ−２４８１１の乳白色針状晶を得るこ
とができる。
【００２３】次に、本発明の化合物の有用性を示すため
に、本発明化合物の腫瘍細胞に対する増殖抑制効果をを
測定した。ＢＥ−２４８１１の抗腫瘍活性 抗腫瘍性物質類ＢＥ−２４８１１類のマウス実験腫瘍細
胞に対する増殖阻止作用を決定するため、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏで試験を行なった。マウス白血病細胞Ｐ３８８に対
する抗腫瘍作用試験は、ＢＥ−２４８１１類をジメチル
スルホキシドに溶解した後、牛胎児血清１０％含有ＲＰ
ＭＩ１６４０培地（２０μＭの２−メルカプトエタノー
ルを含む）で逐次希釈し、２×１０3 個の腫瘍細胞を
含む細胞培養培地（牛胎児血清１０％含有ＰＲＭＩ１６
４０培地、２０μＭの２−メルカプトエタノールを含
む）５０μｌに対し５０μｌを加えた。３７℃で７２時
間、５％ＣＯ2下で培養後、ＭＴＴ測定法により対照群
と比較した。
に、本発明化合物の腫瘍細胞に対する増殖抑制効果をを
測定した。ＢＥ−２４８１１の抗腫瘍活性 抗腫瘍性物質類ＢＥ−２４８１１類のマウス実験腫瘍細
胞に対する増殖阻止作用を決定するため、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏで試験を行なった。マウス白血病細胞Ｐ３８８に対
する抗腫瘍作用試験は、ＢＥ−２４８１１類をジメチル
スルホキシドに溶解した後、牛胎児血清１０％含有ＲＰ
ＭＩ１６４０培地（２０μＭの２−メルカプトエタノー
ルを含む）で逐次希釈し、２×１０3 個の腫瘍細胞を
含む細胞培養培地（牛胎児血清１０％含有ＰＲＭＩ１６
４０培地、２０μＭの２−メルカプトエタノールを含
む）５０μｌに対し５０μｌを加えた。３７℃で７２時
間、５％ＣＯ2下で培養後、ＭＴＴ測定法により対照群
と比較した。
【００２４】マウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６に対する
抗腫瘍試験は、ＢＥ−２４８１１類をジメチルスルホキ
シドに溶解した後、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ１６
４０培地で逐次希釈し、１×１０3個の腫瘍細胞を含む
細胞培養培地（牛胎児血清１０％含有ＰＲＭＩ１６４０
培地）１００μｌに対し１００μｌを加えた。３７℃で
７２時間、５％ＣＯ2下で培養後、５０％ トリクロロ
酢酸で固定し、０．４％スルホローダミンＢで染色後、
１０ｍＭトリス緩衝液を用いて細胞から色素を抽出し
た。４５０ｎｍを対照波長として５５０ｎｍに於ける吸
光度を測定して対照群と比較した。その結果、ＢＥ−２
４８１１類は両癌細胞に対し、強い増殖阻止活性を示
し、５０％ 増殖阻害濃度（ＩＣ50）は第２表の通りで
あった。
抗腫瘍試験は、ＢＥ−２４８１１類をジメチルスルホキ
シドに溶解した後、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ１６
４０培地で逐次希釈し、１×１０3個の腫瘍細胞を含む
細胞培養培地（牛胎児血清１０％含有ＰＲＭＩ１６４０
培地）１００μｌに対し１００μｌを加えた。３７℃で
７２時間、５％ＣＯ2下で培養後、５０％ トリクロロ
酢酸で固定し、０．４％スルホローダミンＢで染色後、
１０ｍＭトリス緩衝液を用いて細胞から色素を抽出し
た。４５０ｎｍを対照波長として５５０ｎｍに於ける吸
光度を測定して対照群と比較した。その結果、ＢＥ−２
４８１１類は両癌細胞に対し、強い増殖阻止活性を示
し、５０％ 増殖阻害濃度（ＩＣ50）は第２表の通りで
あった。
【００２５】更に、ＢＥ−２４８１１類のヒト癌細胞に
対する抗腫瘍活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。細胞
は、ヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−１、ヒト肺癌細胞ＰＣ−１
３及びヒト胃癌細胞ＭＫＮ−４５を使用し、細胞培養用
培地は、全ての癌細胞共に牛胎児血清１０％含有ＲＰＭ
Ｉ１６４０培地を用いた。ＢＥ−２４８１１類をまずジ
メチルスルホキシドに溶解し、次に牛胎児血清１０％含
有ＲＰＭＩ１６４０培地で逐次希釈して検液とした。癌
細胞増殖阻害の検定は、１×１０3 個の癌細胞を含む
細胞培養用の培地１００μｌを９６穴マイクロプレート
に分注し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ2下で培養した
後、上記検液１００μｌを加えた。更に、７２時間培養
後細胞を５０％トリクロロ酢酸で固定し、以下ｃｏｌｏ
ｎ ２６細胞と同様の方法を用い対照群と比較検討し
た。その結果、ＢＥ−２４８１１類はヒト腫瘍細胞にお
いても強い増殖阻害活性を示し、その５０％増殖阻止濃
度（ＩＣ50）は第２表の通りであった。
対する抗腫瘍活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。細胞
は、ヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−１、ヒト肺癌細胞ＰＣ−１
３及びヒト胃癌細胞ＭＫＮ−４５を使用し、細胞培養用
培地は、全ての癌細胞共に牛胎児血清１０％含有ＲＰＭ
Ｉ１６４０培地を用いた。ＢＥ−２４８１１類をまずジ
メチルスルホキシドに溶解し、次に牛胎児血清１０％含
有ＲＰＭＩ１６４０培地で逐次希釈して検液とした。癌
細胞増殖阻害の検定は、１×１０3 個の癌細胞を含む
細胞培養用の培地１００μｌを９６穴マイクロプレート
に分注し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ2下で培養した
後、上記検液１００μｌを加えた。更に、７２時間培養
後細胞を５０％トリクロロ酢酸で固定し、以下ｃｏｌｏ
ｎ ２６細胞と同様の方法を用い対照群と比較検討し
た。その結果、ＢＥ−２４８１１類はヒト腫瘍細胞にお
いても強い増殖阻害活性を示し、その５０％増殖阻止濃
度（ＩＣ50）は第２表の通りであった。
【００２６】
【表２】 上述したようにＢＥ−２４８１１類はマウス及びヒトの
癌細胞に対し顕著な増殖阻止作用を示す。従って、本発
明はヒトをはじめとする哺乳動物の抗腫瘍剤として有用
である。
癌細胞に対し顕著な増殖阻止作用を示す。従って、本発
明はヒトをはじめとする哺乳動物の抗腫瘍剤として有用
である。
【００２７】本発明化合物は、抗腫瘍剤として使用され
る場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用す
ることができる。薬学的に許容しうる塩の典型例として
は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との
塩等を挙げることができる。
る場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用す
ることができる。薬学的に許容しうる塩の典型例として
は、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との
塩等を挙げることができる。
【００２８】本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩の
製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適
宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明
化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液で中和滴定するこ
と等が挙げられる。
製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適
宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明
化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液で中和滴定するこ
と等が挙げられる。
【００２９】本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する際
の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の経口剤、例え
ば溶液、懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤等が挙げら
れる。
の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の経口剤、例え
ば溶液、懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤等が挙げら
れる。
【００３０】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。該
添加物としては、例えば乳糖、ブドウ糖等の糖類、例え
ばトウモロコシ、小麦、米等の澱粉類、例えばステアリ
ン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸ナトリウム、アルミ
ン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム等の無機塩、
例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコー
ル等の合成高分子、例えばステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリ
ルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類、
例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチ
ン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添
加物等が挙げられる。
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。該
添加物としては、例えば乳糖、ブドウ糖等の糖類、例え
ばトウモロコシ、小麦、米等の澱粉類、例えばステアリ
ン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸ナトリウム、アルミ
ン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム等の無機塩、
例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコー
ル等の合成高分子、例えばステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリ
ルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類、
例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチ
ン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添
加物等が挙げられる。
【００３１】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末
等の固形製剤は、一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含むことができ
る。
等の固形製剤は、一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含むことができ
る。
【００３２】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等液状製
剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁
液、シロップ剤、注射剤等の形態として製造することが
できる。
大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等液状製
剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁
液、シロップ剤、注射剤等の形態として製造することが
できる。
【００３３】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注
射、皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム等
の水溶液）、電解質溶液（例えば点滴静注、静脈内注射
用）等又はこれらの混合溶液が挙げられる。
射、皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム等
の水溶液）、電解質溶液（例えば点滴静注、静脈内注射
用）等又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【００３４】又、これらの注射剤は予め溶解したものの
他、粉末のまま又は適当な添加物を加えたものを用時溶
解する形態もとることができる。これらの注射液は、通
常０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効
成分を含むことができる。
他、粉末のまま又は適当な添加物を加えたものを用時溶
解する形態もとることができる。これらの注射液は、通
常０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効
成分を含むことができる。
【００３５】又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の
液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含むことがで
きる。
液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含むことがで
きる。
【００３６】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状に
よって適宜増減することができる。例えば、一日当りの
成人一人当りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし
５００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈内注射
の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇである。なお、
投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、単回又
は２ないし５回に分けて投与することができる。
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状に
よって適宜増減することができる。例えば、一日当りの
成人一人当りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし
５００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈内注射
の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇである。なお、
投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、単回又
は２ないし５回に分けて投与することができる。
【００３７】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではなく、実施例の修飾手段はもちろん、本発明によ
って明らかにされたＢＥ−２４８１１の性状に基づい
て、公知の手段を用いてＢＥ−２４８１１を生産、濃
縮、抽出、精製する方法すべてを包含する。実施例１ 斜面寒天培地に培養した真菌Ｆ２４８１１株をポリペプ
トン０．３％、グルコース１％、小麦胚芽１．０％、グ
ルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３％、マルトー
ス３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリウム
０．１％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグネシウ
ム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅
０．００００４％、塩化マンガン０．００００４％、塩
化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００８
％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％及びモリブデン
酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地（ｐＨ
６．０）１００ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
２本に接種し、２８℃で９６時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。この培養液を２ｍｌずつ、上
記の培地を１００ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
５０本に接種し、２８℃で１２０時間、回転振盪機（毎
分１８０回転）上で培養した。
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではなく、実施例の修飾手段はもちろん、本発明によ
って明らかにされたＢＥ−２４８１１の性状に基づい
て、公知の手段を用いてＢＥ−２４８１１を生産、濃
縮、抽出、精製する方法すべてを包含する。実施例１ 斜面寒天培地に培養した真菌Ｆ２４８１１株をポリペプ
トン０．３％、グルコース１％、小麦胚芽１．０％、グ
ルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３％、マルトー
ス３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリウム
０．１％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグネシウ
ム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅
０．００００４％、塩化マンガン０．００００４％、塩
化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００８
％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％及びモリブデン
酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地（ｐＨ
６．０）１００ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
２本に接種し、２８℃で９６時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。この培養液を２ｍｌずつ、上
記の培地を１００ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
５０本に接種し、２８℃で１２０時間、回転振盪機（毎
分１８０回転）上で培養した。
【００３８】得られた培養液（約５Ｌ）を９０℃で１０
分間加熱処理した後、セライトを加え、濾過法により濾
過し、得られた菌体にアセトン（２Ｌ×２）を加え、ア
セトン抽出液を得た。アセトン抽出液を減圧下に濃縮
し、アセトンを除去し、得られた濃縮液（約８００ｍ
ｌ）を酢酸エチル（８００ｍｌ×２）で抽出した。酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した後、濃
縮乾固した。残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、これ
に５ｇのシリカゲル（メルク社製キーゼルゲル６０）を
加え、減圧下溶媒を除去した。このシリカゲルを５０ｇ
のシリカゲルカラムの上に重層し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（５：１）の混液で展開した。ＢＥ−２４８１１を含
む分画を集め、メタノールより再結晶することにより、
乳白色針状晶のＢＥ−２４８１１を３４ｍｇ得た。
分間加熱処理した後、セライトを加え、濾過法により濾
過し、得られた菌体にアセトン（２Ｌ×２）を加え、ア
セトン抽出液を得た。アセトン抽出液を減圧下に濃縮
し、アセトンを除去し、得られた濃縮液（約８００ｍ
ｌ）を酢酸エチル（８００ｍｌ×２）で抽出した。酢酸
エチル層を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した後、濃
縮乾固した。残渣をメタノール３０ｍｌに溶解し、これ
に５ｇのシリカゲル（メルク社製キーゼルゲル６０）を
加え、減圧下溶媒を除去した。このシリカゲルを５０ｇ
のシリカゲルカラムの上に重層し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（５：１）の混液で展開した。ＢＥ−２４８１１を含
む分画を集め、メタノールより再結晶することにより、
乳白色針状晶のＢＥ−２４８１１を３４ｍｇ得た。
【００３９】以下に本発明の化合物の製剤化例を示す
が、本発明の化合物の製剤化は、本製剤化例に限定され
るものではない。製剤例１ 本物質（ＢＥ−２４８１１） １０部 重質酸化マグネシウム １５部 乳糖 ７５部 を均一に混合して３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の
散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル
剤とした。製剤例２ 本物質（ＢＥ−２４８１１） ４５部 澱粉 １５部 乳糖 １６部 結晶性セルロース ２１部 ポリビニルアルコール ３部 蒸留水 ３０部 を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して１４１０〜１７７μｍの大きさの顆粒剤とした。製剤例３ 製剤化例２と同様の方法で顆粒剤を作った後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム４部を加えて
圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例 ４ 製剤化例２の方法で得られた顆粒剤の９０部に対して結
晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部
を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これ
にシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液
を加えて糖衣錠を作製した。製剤例５ 本物質（ＢＥ−２４８１１） ０．６部 非イオン系界面活性剤 ２．４部 生理的食塩水 ９７部 を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行って注射
剤を作製した。
が、本発明の化合物の製剤化は、本製剤化例に限定され
るものではない。製剤例１ 本物質（ＢＥ−２４８１１） １０部 重質酸化マグネシウム １５部 乳糖 ７５部 を均一に混合して３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の
散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル
剤とした。製剤例２ 本物質（ＢＥ−２４８１１） ４５部 澱粉 １５部 乳糖 １６部 結晶性セルロース ２１部 ポリビニルアルコール ３部 蒸留水 ３０部 を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して１４１０〜１７７μｍの大きさの顆粒剤とした。製剤例３ 製剤化例２と同様の方法で顆粒剤を作った後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム４部を加えて
圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例 ４ 製剤化例２の方法で得られた顆粒剤の９０部に対して結
晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部
を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これ
にシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液
を加えて糖衣錠を作製した。製剤例５ 本物質（ＢＥ−２４８１１） ０．６部 非イオン系界面活性剤 ２．４部 生理的食塩水 ９７部 を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行って注射
剤を作製した。
【００４０】
【発明の効果】本発明のＢＥ−２４８１１は、ヒト及び
マウスの腫瘍細胞に対して、増殖抑制効果を示すことか
ら医薬の分野で抗腫瘍剤として有用である。
マウスの腫瘍細胞に対して、増殖抑制効果を示すことか
ら医薬の分野で抗腫瘍剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥山 彬 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】式 【化１】 で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 【請求項２】タラロマイセス（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ）属に属し、式［Ｉ］の化合物を産生する能力を有す
る微生物又はその変異株を培養し、その培養液及びその
菌体から構造式［Ｉ］の化合物を採取し、要すれば薬学
的に許容しうる塩とすることを特徴とする、式 【化２】 で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製
法。 - 【請求項３】微生物又はその変異株が、タラロマイセス
・リターダタスＦ２４８１１（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ
ｒｅｔａｒｄａｔｕｓ Ｆ２４８１１）である請求項
２記載の製造法 - 【請求項４】式 【化３】 で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を有効
成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項５】構造式［Ｉ］の化合物を産生する能力を有
するタラロマイセス（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ）属に属
する微生物又はその変異株。 - 【請求項６】微生物が、タラロマイセス・リターダタス
Ｆ２４８１１（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ ｒｅｔａｒｄ
ａｔｕｓ Ｆ２４８１１）である請求項５記載の微生物
又はその変異株。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9795794A JPH07278041A (ja) | 1994-04-12 | 1994-04-12 | 抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9795794A JPH07278041A (ja) | 1994-04-12 | 1994-04-12 | 抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07278041A true JPH07278041A (ja) | 1995-10-24 |
Family
ID=14206154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9795794A Pending JPH07278041A (ja) | 1994-04-12 | 1994-04-12 | 抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07278041A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012060387A1 (ja) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | アリジェン製薬株式会社 | 新規ジヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらを有効成分とする抗原虫剤 |
| WO2013180140A1 (ja) * | 2012-05-29 | 2013-12-05 | エヌエーアイ株式会社 | ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤 |
| CN112358971A (zh) * | 2020-10-13 | 2021-02-12 | 自然资源部第三海洋研究所 | 一种具有抗菌、抗氧化和抗癌作用的真菌dym25及其应用 |
-
1994
- 1994-04-12 JP JP9795794A patent/JPH07278041A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012060387A1 (ja) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | アリジェン製薬株式会社 | 新規ジヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらを有効成分とする抗原虫剤 |
| JP2012097060A (ja) * | 2010-11-01 | 2012-05-24 | Tottori Univ | 新規ジヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらを有効成分とする抗原虫剤 |
| US9440913B2 (en) | 2010-11-01 | 2016-09-13 | Nai Inc. | Dihydroxybenzene derivatives and antiprotozoal agent comprising same as active ingredient |
| WO2013180140A1 (ja) * | 2012-05-29 | 2013-12-05 | エヌエーアイ株式会社 | ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤 |
| JPWO2013180140A1 (ja) * | 2012-05-29 | 2016-01-21 | エヌエーアイ株式会社 | ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤 |
| US9737504B2 (en) | 2012-05-29 | 2017-08-22 | Institute Of Mitochondria Science, Inc. | Dihydroorotic and acid dehydrogenase inhibitor |
| CN112358971A (zh) * | 2020-10-13 | 2021-02-12 | 自然资源部第三海洋研究所 | 一种具有抗菌、抗氧化和抗癌作用的真菌dym25及其应用 |
| CN112358971B (zh) * | 2020-10-13 | 2022-07-19 | 自然资源部第三海洋研究所 | 一种具有抗菌、抗氧化和抗癌作用的真菌dym25及其应用 |
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