JPH0725893A - 抗腫瘍性物質be−13793x及びbe−13793xa - Google Patents
抗腫瘍性物質be−13793x及びbe−13793xaInfo
- Publication number
- JPH0725893A JPH0725893A JP5194000A JP19400093A JPH0725893A JP H0725893 A JPH0725893 A JP H0725893A JP 5194000 A JP5194000 A JP 5194000A JP 19400093 A JP19400093 A JP 19400093A JP H0725893 A JPH0725893 A JP H0725893A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cells
- acid
- culture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】式:
【化1】
で表される化合物、式:
【化2】
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【効果】本発明に記載するBE−13793X及びBE
−13793XAは、マウス及びヒトの癌細胞に対し、
強い増殖抑制効果を示すことから、医薬の分野で癌の治
療剤として有用である。
−13793XAは、マウス及びヒトの癌細胞に対し、
強い増殖抑制効果を示すことから、医薬の分野で癌の治
療剤として有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野で有用であ
り、より具体的には腫瘍細胞の増殖を阻害し、制癌効果
を発揮する新規化合物BE−13793X、その新規酸
加水分解物BE−13793XA、その製造法及びその
用途並びにBE−13793Xを産生するストレプトバ
ーティシリウム(Streptoverticilli
um)属に属する微生物に関するものである。
り、より具体的には腫瘍細胞の増殖を阻害し、制癌効果
を発揮する新規化合物BE−13793X、その新規酸
加水分解物BE−13793XA、その製造法及びその
用途並びにBE−13793Xを産生するストレプトバ
ーティシリウム(Streptoverticilli
um)属に属する微生物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】癌化学療法の分野においては、既に多く
の化合物が医薬品として実用化されている。しかしなが
らさまざまな種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充
分ではなく、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞
の耐性現象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性
は複雑化している[第47回日本癌学会総会記事、12
頁−15頁(1988年)参照]。このような状況下、
癌治療の分野においては常に新規制癌物質の開発が求め
られている。
の化合物が医薬品として実用化されている。しかしなが
らさまざまな種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充
分ではなく、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞
の耐性現象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性
は複雑化している[第47回日本癌学会総会記事、12
頁−15頁(1988年)参照]。このような状況下、
癌治療の分野においては常に新規制癌物質の開発が求め
られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の希求に
応えることのできる新規な制癌物質を提供することを目
的とするものである。即ち、既存の制癌物質が充分に効
果を発揮できない種類の癌に対しても優れた制癌活性を
有する化合物を見いだすことが本発明が解決しようとす
る課題である。
応えることのできる新規な制癌物質を提供することを目
的とするものである。即ち、既存の制癌物質が充分に効
果を発揮できない種類の癌に対しても優れた制癌活性を
有する化合物を見いだすことが本発明が解決しようとす
る課題である。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、抗腫瘍活性を有する物質について微生
物二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記式
[I]で表される化合物及び式[II]で表される式
[I]の酸加水分解生成物が優れた抗腫瘍作用を示すこ
とを見いだして本発明を完成した。
題を解決すべく、抗腫瘍活性を有する物質について微生
物二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記式
[I]で表される化合物及び式[II]で表される式
[I]の酸加水分解生成物が優れた抗腫瘍作用を示すこ
とを見いだして本発明を完成した。
【0005】即ち、本発明は新規な式:
【0006】
【化4】 で表される化合物(以下、BE−13793Xとい
う)、式:
う)、式:
【0007】
【化5】 で表される化合物(以下、BE−13793XAとい
う)又はその薬学的に許容しうる塩、その製法及びその
用途並びに式[I]の化合物を産生する能力を有するス
トレプトバーティシリウム属に属する微生物に関するも
のである。
う)又はその薬学的に許容しうる塩、その製法及びその
用途並びに式[I]の化合物を産生する能力を有するス
トレプトバーティシリウム属に属する微生物に関するも
のである。
【0008】以下に、本発明に係わる新規な抗腫瘍性物
質BE−13793X及びBE−13793XAについ
ての物理化学的な性状を示す。
質BE−13793X及びBE−13793XAについ
ての物理化学的な性状を示す。
【0009】BE−13793Xの物理化学的性状 性状 ;黄色アモルファス状固体又は結晶 分子式 ;C47H56O20 融点 ;198−202℃ 高分解能FAB−MS(m/z);941.3413
(M+H)+ 比旋光度;[a]20 D =+215°(c 0.97,
MeOH) 紫外部吸収スペクトル; [MeOH中]:λmax,nm(ε) 231(2
5,820),274(28,530),295(sh
18,800),362(14090),420
(4,460) [0.1N HCl−MeOH中]:λmax,nm
(ε) 231(27,570),250(23,09
0),276(35,850), 296(sh 2
4,010),360(16,740),420(4,
210) [0.1N NaOH−MeOH中]:λmax,nm
(ε) 236(sh 31,580),277(2
5,520),391(17,670) 赤外部吸収スペクトル(KBr錠);ν(cm-1) 3
466,2938,1668,1629,1578,1
563,1467,1449,1380,1341,1
257,1230,1170,1062,9871 H−NMRスペクトル (DMSO−d6,δ pp
m);0.94(3H,t,J=7.0Hz),1.1
8(3H,d,J=6.0Hz), 1.20(3H,
d, J=6.0Hz), 1.21(3H,d,J
=6.0Hz),1.25(1H,m),1.40(1
H,m),1.47(2H,m),1.62(1H,
m),1.68(1H,m),1.78(1H,m),
2.08(1H,m),2.31(1H,m),2.4
8(1H,m),2.89(1H,m),2.97(3
H,m),3.14(2H,m),3.29(1H,
m),3.32(3H,s),3.36(2H,m),
3.51(1H,m),3.72(1H,m),3.9
6(3H,s),4.54(1H,br s),4.5
8(1H,s),4.61(1H,dd,J=9.8,
1.8Hz),4.72(1H,dd,J=9.8,
1.4Hz),4.75(1H,m),4.89(1
H,d,J=3.6Hz),5.04(1H,br
s),5.15(1H,d,J=5.4Hz),5.2
0(1H,br d,J=9.8Hz),5.47(2
H,br s),6.91(1H,s),7.12(1
H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=
8.8Hz),11.7(2H,brs),12.2
(1H,br s)13 C−NMRスペクトル (DMSO−d 6,δ pp
m);13.6,17.6,17.7,17.7,1
8.0,31.7,35.9,36.0,36.4,3
8.7,56.6,62.5,64.4,68.5,6
9.8,71.2,71.7,71.9,74.0,7
4.7,77.3,79.3,79.6,86.8,9
6.7,97.7,100.1,106.5,107.
3,108.0,108.5,113.1,117.
7,119.8,127.1,138.0,139.
2,139.3,141.4,145.8,148.
3,149.9,150.3,152.9,158.
2,169.8,185.8 溶解性;酢酸エチル、メタノール、ジメチルスルホキシ
ド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
(M+H)+ 比旋光度;[a]20 D =+215°(c 0.97,
MeOH) 紫外部吸収スペクトル; [MeOH中]:λmax,nm(ε) 231(2
5,820),274(28,530),295(sh
18,800),362(14090),420
(4,460) [0.1N HCl−MeOH中]:λmax,nm
(ε) 231(27,570),250(23,09
0),276(35,850), 296(sh 2
4,010),360(16,740),420(4,
210) [0.1N NaOH−MeOH中]:λmax,nm
(ε) 236(sh 31,580),277(2
5,520),391(17,670) 赤外部吸収スペクトル(KBr錠);ν(cm-1) 3
466,2938,1668,1629,1578,1
563,1467,1449,1380,1341,1
257,1230,1170,1062,9871 H−NMRスペクトル (DMSO−d6,δ pp
m);0.94(3H,t,J=7.0Hz),1.1
8(3H,d,J=6.0Hz), 1.20(3H,
d, J=6.0Hz), 1.21(3H,d,J
=6.0Hz),1.25(1H,m),1.40(1
H,m),1.47(2H,m),1.62(1H,
m),1.68(1H,m),1.78(1H,m),
2.08(1H,m),2.31(1H,m),2.4
8(1H,m),2.89(1H,m),2.97(3
H,m),3.14(2H,m),3.29(1H,
m),3.32(3H,s),3.36(2H,m),
3.51(1H,m),3.72(1H,m),3.9
6(3H,s),4.54(1H,br s),4.5
8(1H,s),4.61(1H,dd,J=9.8,
1.8Hz),4.72(1H,dd,J=9.8,
1.4Hz),4.75(1H,m),4.89(1
H,d,J=3.6Hz),5.04(1H,br
s),5.15(1H,d,J=5.4Hz),5.2
0(1H,br d,J=9.8Hz),5.47(2
H,br s),6.91(1H,s),7.12(1
H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,d,J=
8.8Hz),11.7(2H,brs),12.2
(1H,br s)13 C−NMRスペクトル (DMSO−d 6,δ pp
m);13.6,17.6,17.7,17.7,1
8.0,31.7,35.9,36.0,36.4,3
8.7,56.6,62.5,64.4,68.5,6
9.8,71.2,71.7,71.9,74.0,7
4.7,77.3,79.3,79.6,86.8,9
6.7,97.7,100.1,106.5,107.
3,108.0,108.5,113.1,117.
7,119.8,127.1,138.0,139.
2,139.3,141.4,145.8,148.
3,149.9,150.3,152.9,158.
2,169.8,185.8 溶解性;酢酸エチル、メタノール、ジメチルスルホキシ
ド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
【0010】酸性、中性、塩基性物質の区別;酸性物質 Rf値;0.45[メルク社製キーゼルゲル60使用、
展開溶媒:クロロホルム/メタノール(10:1)] 呈色反応;硫酸反応(陽性)、塩化第二鉄反応(陽
性)、過マンガン酸カリウム反応(陽性)BE−13793XAの物理化学的性状 性状 ;黄色アモルファス状固体又は結晶 分子式 ;C28H24O11 融点 ;178−180℃ 高分解能FAB−MS(m/z);537.1402
(M+H)+ 比旋光度;[a]20 D=+449°(c 1.00,M
eOH) 紫外部吸収スペクトル; [MeOH中]:λmax,nm(ε) 235(2
7,050),274(sh 25,260),284
(26,870),374 (12,370),434
(5,700) [0.1N HCl−MeOH中]:λmax,nm
(ε) 235(24,100),282(37,08
0),300(sh 23,720),367(12,
400),428(3,480) [0.1N NaOH−MeOH中]:λmax,nm
(ε) 237(sh 30,690),291(2
5,960),395(14,130) 赤外部吸収スペクトル(KBr錠);ν(cm-1) 3
400,2953,2926,2368,2329,1
658,1625,1605,1579,1487,1
467,1437,1382,1303,1257,1
231,1184,10531 H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δ pp
m);0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.4
7(2H,m),1.68(1H,m),1.78(1
H,m),2.96(1H,dd,J=16.5,1
0.3Hz),3.14(1H,dd,J=16.5,
3.6Hz),3.95(3H,s),4.52(1
H,br t,J=3.7Hz),4.76(1H,
m),5.03(1H,br t,J=3.7Hz),
5.46(2H,br s),6.90(1H,s),
7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1
H,d,J=8.8Hz),9.49(1H,s),1
1.5(1H,s),11.7(1H,s),12.3
(1H,s)13 C−NMRスペクトル(DMSO−d6,δ pp
m);13.6,17.7,31.7,36.0,6
2.4,64.4,71.2,79.3,106.5,
107.2,107.9,108.4,112.6,1
17.8,119.8,124.9,138.0,13
9.0,140.7,141.0,145.8,14
6.9,148.0,148.4,152.8,15
8.1,169.8,185.9 溶解性;酢酸エチル、メタノール、ジメチルスルホキシ
ド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
展開溶媒:クロロホルム/メタノール(10:1)] 呈色反応;硫酸反応(陽性)、塩化第二鉄反応(陽
性)、過マンガン酸カリウム反応(陽性)BE−13793XAの物理化学的性状 性状 ;黄色アモルファス状固体又は結晶 分子式 ;C28H24O11 融点 ;178−180℃ 高分解能FAB−MS(m/z);537.1402
(M+H)+ 比旋光度;[a]20 D=+449°(c 1.00,M
eOH) 紫外部吸収スペクトル; [MeOH中]:λmax,nm(ε) 235(2
7,050),274(sh 25,260),284
(26,870),374 (12,370),434
(5,700) [0.1N HCl−MeOH中]:λmax,nm
(ε) 235(24,100),282(37,08
0),300(sh 23,720),367(12,
400),428(3,480) [0.1N NaOH−MeOH中]:λmax,nm
(ε) 237(sh 30,690),291(2
5,960),395(14,130) 赤外部吸収スペクトル(KBr錠);ν(cm-1) 3
400,2953,2926,2368,2329,1
658,1625,1605,1579,1487,1
467,1437,1382,1303,1257,1
231,1184,10531 H−NMRスペクトル(DMSO−d6,δ pp
m);0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.4
7(2H,m),1.68(1H,m),1.78(1
H,m),2.96(1H,dd,J=16.5,1
0.3Hz),3.14(1H,dd,J=16.5,
3.6Hz),3.95(3H,s),4.52(1
H,br t,J=3.7Hz),4.76(1H,
m),5.03(1H,br t,J=3.7Hz),
5.46(2H,br s),6.90(1H,s),
7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1
H,d,J=8.8Hz),9.49(1H,s),1
1.5(1H,s),11.7(1H,s),12.3
(1H,s)13 C−NMRスペクトル(DMSO−d6,δ pp
m);13.6,17.7,31.7,36.0,6
2.4,64.4,71.2,79.3,106.5,
107.2,107.9,108.4,112.6,1
17.8,119.8,124.9,138.0,13
9.0,140.7,141.0,145.8,14
6.9,148.0,148.4,152.8,15
8.1,169.8,185.9 溶解性;酢酸エチル、メタノール、ジメチルスルホキシ
ド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。
【0011】酸性、中性、塩基性物質の区別;酸性物質 Rf値;0.44[メルク社製キーゼルゲル60使用、
展開溶媒:クロロホルム/メタノール(10:1)] 呈色反応;硫酸反応(陽性)、塩化第二鉄反応(陽
性)、過マンガン酸カリウム反応(陽性)BE−13793X及びBE−13793XAの生物学
的活性(抗腫瘍作用) 抗腫瘍性物質BE−13793Xのマウス実験腫瘍細胞
に対する増殖阻止作用を決定するため、in vitr
oで試験を行なった。マウス白血病細胞P388及びマ
ウス大腸癌細胞colon 26に対する抗腫瘍試験
は、BE−13793Xをジメチルスルホキシドに溶解
した後、PBS(−)(Ca2+,Mg2+free ph
osphate buffered saline)で
逐次希釈し、3×103個の腫瘍細胞を含む細胞培養培
地(牛胎児血清10%含有RPMI−1640培地)1
00μlに対し10μlを加えた。37℃で72時間、
5%CO2下で培養後、P388細胞はMTT測定法に
より対照群と比較した。colon 26細胞は、50
%トリクロロ酢酸で固定し、0.4%スルホローダミン
Bで染色後、10mMトリス液を用いて細胞から色素を
抽出した。450nmを対照波長として540nmに於
ける吸光度を測定して対照群と比較した。その結果、B
E−13793Xは両癌細胞に対し、強い増殖阻止活性
を示し、50%増殖阻害濃度(IC50)は第1表の通り
であった。更に、BE−13793Xのヒト癌細胞に対
する抗腫瘍活性をin vitroで試験した。細胞
は、ヒト大腸癌細胞DLD−1、ヒト肺癌細胞PC−1
3及びヒト胃癌細胞MKN−45を使用し、細胞培養用
培地は、全ての癌細胞共に牛胎児血清10%含有RPM
I−1640培地を用いた。BE−13793Xをまず
ジメチルスルホキシドに溶解し、次にPBS(−)で逐
次希釈して検液とした。癌細胞増殖阻害の検定は、3×
103個の癌細胞を含む細胞培養用の培地100μlを
96穴マイクロプレートに分注し、37℃で24時間、
5% CO2下で培養した後、上記検液10μlを加え
た。更に、72時間培養後細胞を50%トリクロロ酢酸
で固定し、以下colon 26細胞と同様の方法を用
い対照群と比較検討した。その結果、BE−13793
Xはヒト腫瘍細胞においても強い増殖阻害活性を示し、
そのIC50値は第1表の通りであった。また、抗腫瘍性
物質BE−13793XAのマウス実験腫瘍(P388
細胞)及びヒト癌細胞(DLD−1細胞、PC−13細
胞、MKN−45細胞)に対する抗腫瘍活性について
も、BE−13793Xと同様の方法により測定を行な
い、そのIC50値を第1表に示した。
展開溶媒:クロロホルム/メタノール(10:1)] 呈色反応;硫酸反応(陽性)、塩化第二鉄反応(陽
性)、過マンガン酸カリウム反応(陽性)BE−13793X及びBE−13793XAの生物学
的活性(抗腫瘍作用) 抗腫瘍性物質BE−13793Xのマウス実験腫瘍細胞
に対する増殖阻止作用を決定するため、in vitr
oで試験を行なった。マウス白血病細胞P388及びマ
ウス大腸癌細胞colon 26に対する抗腫瘍試験
は、BE−13793Xをジメチルスルホキシドに溶解
した後、PBS(−)(Ca2+,Mg2+free ph
osphate buffered saline)で
逐次希釈し、3×103個の腫瘍細胞を含む細胞培養培
地(牛胎児血清10%含有RPMI−1640培地)1
00μlに対し10μlを加えた。37℃で72時間、
5%CO2下で培養後、P388細胞はMTT測定法に
より対照群と比較した。colon 26細胞は、50
%トリクロロ酢酸で固定し、0.4%スルホローダミン
Bで染色後、10mMトリス液を用いて細胞から色素を
抽出した。450nmを対照波長として540nmに於
ける吸光度を測定して対照群と比較した。その結果、B
E−13793Xは両癌細胞に対し、強い増殖阻止活性
を示し、50%増殖阻害濃度(IC50)は第1表の通り
であった。更に、BE−13793Xのヒト癌細胞に対
する抗腫瘍活性をin vitroで試験した。細胞
は、ヒト大腸癌細胞DLD−1、ヒト肺癌細胞PC−1
3及びヒト胃癌細胞MKN−45を使用し、細胞培養用
培地は、全ての癌細胞共に牛胎児血清10%含有RPM
I−1640培地を用いた。BE−13793Xをまず
ジメチルスルホキシドに溶解し、次にPBS(−)で逐
次希釈して検液とした。癌細胞増殖阻害の検定は、3×
103個の癌細胞を含む細胞培養用の培地100μlを
96穴マイクロプレートに分注し、37℃で24時間、
5% CO2下で培養した後、上記検液10μlを加え
た。更に、72時間培養後細胞を50%トリクロロ酢酸
で固定し、以下colon 26細胞と同様の方法を用
い対照群と比較検討した。その結果、BE−13793
Xはヒト腫瘍細胞においても強い増殖阻害活性を示し、
そのIC50値は第1表の通りであった。また、抗腫瘍性
物質BE−13793XAのマウス実験腫瘍(P388
細胞)及びヒト癌細胞(DLD−1細胞、PC−13細
胞、MKN−45細胞)に対する抗腫瘍活性について
も、BE−13793Xと同様の方法により測定を行な
い、そのIC50値を第1表に示した。
【0012】
【表1】 上述したようにBE−13793X及びBE−1379
3XAはマウス及びヒトの癌細胞に対し顕著な増殖阻止
作用を示す。従って、本発明はヒトをはじめとする哺乳
動物の抗腫瘍剤として有用である。
3XAはマウス及びヒトの癌細胞に対し顕著な増殖阻止
作用を示す。従って、本発明はヒトをはじめとする哺乳
動物の抗腫瘍剤として有用である。
【0013】BE−13793Xの製造法について説明
する。
する。
【0014】本発明の抗腫瘍性物質BE−13793X
の製造に使用する微生物又はその変異株は、抗腫瘍性物
質BE−13793Xを産生するものならばいずれでも
良いが、例えば以下の菌学的性状を有する微生物を挙げ
ることができる。 1.形 態 BA−13793株は、顕微鏡下で、よく発達した気菌
糸よりほぼ一定間隔の輪生枝が形成され、さらに5〜8
本の二次分枝を形成し、それらの先端が5〜10ヶの直
状の胞子鎖となっている。
の製造に使用する微生物又はその変異株は、抗腫瘍性物
質BE−13793Xを産生するものならばいずれでも
良いが、例えば以下の菌学的性状を有する微生物を挙げ
ることができる。 1.形 態 BA−13793株は、顕微鏡下で、よく発達した気菌
糸よりほぼ一定間隔の輪生枝が形成され、さらに5〜8
本の二次分枝を形成し、それらの先端が5〜10ヶの直
状の胞子鎖となっている。
【0015】胞子の大きさが0.5×1〜1.5μm位
の円筒状で、その表面は平滑である。
の円筒状で、その表面は平滑である。
【0016】胞子のう、鞭毛胞子、菌核等の特殊な器官
及び菌糸の分断は観察されない。 2.培養性状 各種寒天平板培地における28℃、14日間培養時の性
状を第2表に示す。
及び菌糸の分断は観察されない。 2.培養性状 各種寒天平板培地における28℃、14日間培養時の性
状を第2表に示す。
【0017】
【表2】 3.生 3.生育温度(イースト・麦芽寒天培地、14日間培
養) 12℃:生育は不良で気菌糸を形成せず 20℃:生育は不良で気菌糸を形成せず 28℃:生育及び気菌糸形成は良好 37℃:生育は良好で気菌糸形成は不良 45℃:生育せず 4.生理学的諸性質 (1)ゼラチンの液化 陰性 (グルコース・ペプトン・ゼラチン培地) (2)スターチの加水分解 陽性 (スターチ・無機塩寒天培地) (3)脱脂牛乳の凝固及びペプトン化 陰性 (スキムミルク培地) (4)メラニン様色素の生成 陰性 (5)食塩耐性 食塩含有量4%以下で生育 (イースト・麦芽寒天培地) 5.炭素源の利用能 プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地として、下記の
各種糖を添加して、28℃、14日間培養した。その結
果を第3表に示す。
養) 12℃:生育は不良で気菌糸を形成せず 20℃:生育は不良で気菌糸を形成せず 28℃:生育及び気菌糸形成は良好 37℃:生育は良好で気菌糸形成は不良 45℃:生育せず 4.生理学的諸性質 (1)ゼラチンの液化 陰性 (グルコース・ペプトン・ゼラチン培地) (2)スターチの加水分解 陽性 (スターチ・無機塩寒天培地) (3)脱脂牛乳の凝固及びペプトン化 陰性 (スキムミルク培地) (4)メラニン様色素の生成 陰性 (5)食塩耐性 食塩含有量4%以下で生育 (イースト・麦芽寒天培地) 5.炭素源の利用能 プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地として、下記の
各種糖を添加して、28℃、14日間培養した。その結
果を第3表に示す。
【0018】
【表3】 6.細胞壁のアミノ酸 LL−ジアミノピメリン酸及びグリシンが検出された。
【0019】以上の菌学的性状により、BA−1379
3株は放線菌ストレプトバーティシリウム属に分類さ
れ、バージーズ・マニュアル・オブ・デターミナティブ
・バクテリオロジー第8版、1974年(Berge
y’s Manual of Determinati
ve Bacteriology 8th Editi
on, 1974)及び放線菌の同定実験法(日本放線
菌学会編)などの文献検索によると、ストレプトバーテ
ィシリウム・モバラエンス(Streptoverti
cillium mobaraense)が近縁な種と
して挙げられる。しかし、BA−13793株とはラフ
ィノース、シュクロースの利用能が異なり、また寒天培
地上での培養性状における菌糸の色調などの点では、ス
トレプトバーティシリウム・モバラエンスは緑色が基調
になっており、BA−13793株とは異なる。従っ
て、新規な微生物であることから、BA−13793株
をストレプトバーティシリウム・エスピー・BA−13
793(Streptoverticillium s
p. BA−13793)と称する。
3株は放線菌ストレプトバーティシリウム属に分類さ
れ、バージーズ・マニュアル・オブ・デターミナティブ
・バクテリオロジー第8版、1974年(Berge
y’s Manual of Determinati
ve Bacteriology 8th Editi
on, 1974)及び放線菌の同定実験法(日本放線
菌学会編)などの文献検索によると、ストレプトバーテ
ィシリウム・モバラエンス(Streptoverti
cillium mobaraense)が近縁な種と
して挙げられる。しかし、BA−13793株とはラフ
ィノース、シュクロースの利用能が異なり、また寒天培
地上での培養性状における菌糸の色調などの点では、ス
トレプトバーティシリウム・モバラエンスは緑色が基調
になっており、BA−13793株とは異なる。従っ
て、新規な微生物であることから、BA−13793株
をストレプトバーティシリウム・エスピー・BA−13
793(Streptoverticillium s
p. BA−13793)と称する。
【0020】なお、本菌株は通商産業省工業技術院微生
物工業技術研究所に国際寄託されており、その微工研受
託番号は微工研条寄第2785号(FERM BP−2
785)である。
物工業技術研究所に国際寄託されており、その微工研受
託番号は微工研条寄第2785号(FERM BP−2
785)である。
【0021】本発明で使用する抗腫瘍性物質BE−13
793Xを産生する微生物の変異株は、例えばX線若し
くは紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェン・マス
タード、アザセリン、亜硝酸、2−アミノプリン若しく
はN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニン
(NTG)等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、
形質転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌種変
換処理方法によりBE−13793X生産菌を変異させ
た微生物である。
793Xを産生する微生物の変異株は、例えばX線若し
くは紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェン・マス
タード、アザセリン、亜硝酸、2−アミノプリン若しく
はN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニン
(NTG)等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、
形質転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌種変
換処理方法によりBE−13793X生産菌を変異させ
た微生物である。
【0022】本発明のBE−13793Xを製造するに
あたり、BE−13793Xの生産菌株BA−1379
3株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育させるこ
とにより、BE−13793Xを含む培養物が得られ
る。栄養源としては、放線菌の栄養源として公知のもの
が使用できる。例えば、炭素源としては、市販されてい
るブドウ糖、グリセリン、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖
蜜又はデキストリンなどが単独又は混合物として用いら
れる。窒素源としては、市販されている大豆粉、コーン
グルテンミール、コーンスティープリカー、肉エキス、
酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機
アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合
物として用いられる。無機塩としては、市販されている
炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
マグネシウム又は各種リン酸塩などを使用することがで
きる。その他必要に応じて、鉄、銅、コバルト、モリブ
デン、マンガン又は亜鉛などの重金属塩を微量添加する
こともできる。また、発泡の著しい時には、消泡剤とし
て、例えば大豆油又は亜麻仁油等の植物油、オクタデカ
ノール等の高級アルコール類、各種シリコン化合物等を
適宜添加しても良い。これらのもの以外でも、該生産菌
が利用し、BE−13793Xの生産に役立つもの例え
ば3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸又はホウ
酸ナトリウムなどであれば、いずれも使用することがで
きる。
あたり、BE−13793Xの生産菌株BA−1379
3株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育させるこ
とにより、BE−13793Xを含む培養物が得られ
る。栄養源としては、放線菌の栄養源として公知のもの
が使用できる。例えば、炭素源としては、市販されてい
るブドウ糖、グリセリン、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖
蜜又はデキストリンなどが単独又は混合物として用いら
れる。窒素源としては、市販されている大豆粉、コーン
グルテンミール、コーンスティープリカー、肉エキス、
酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機
アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合
物として用いられる。無機塩としては、市販されている
炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
マグネシウム又は各種リン酸塩などを使用することがで
きる。その他必要に応じて、鉄、銅、コバルト、モリブ
デン、マンガン又は亜鉛などの重金属塩を微量添加する
こともできる。また、発泡の著しい時には、消泡剤とし
て、例えば大豆油又は亜麻仁油等の植物油、オクタデカ
ノール等の高級アルコール類、各種シリコン化合物等を
適宜添加しても良い。これらのもの以外でも、該生産菌
が利用し、BE−13793Xの生産に役立つもの例え
ば3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸又はホウ
酸ナトリウムなどであれば、いずれも使用することがで
きる。
【0023】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が好ましい。培養温
度は20℃〜37℃が適当であるが、25℃〜30℃が
好ましい。好ましい培地のpHは4−8の範囲で、培養
時間は通常BE−13793Xが十分に蓄積するまで継
続でき、使用生産菌や培地組成、培養温度により異なる
が、通常は72−144時間の培養で目的物質を得るこ
とができる。
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が好ましい。培養温
度は20℃〜37℃が適当であるが、25℃〜30℃が
好ましい。好ましい培地のpHは4−8の範囲で、培養
時間は通常BE−13793Xが十分に蓄積するまで継
続でき、使用生産菌や培地組成、培養温度により異なる
が、通常は72−144時間の培養で目的物質を得るこ
とができる。
【0024】かくして、培養物中に蓄積されたBE−1
3793Xは、培養後に必要により、濾過、遠心分離な
どのそれ自体公知の分離方法によって菌体を除去し、そ
の濾液上澄から適当な有機溶媒を用いた溶媒抽出法や吸
着、高速液体クロマトグラフィー、向流分配を利用した
クロマトグラフィーを単独又は組み合わせて使用するこ
とにより単離精製して採取することができる。ここに用
いられる有機溶媒としては、酢酸エチル、メチルエチル
ケトンなどBE−13793Xを溶解でき、水に実質的
に不溶なものを挙げることができる。また、吸着クロマ
トグラフィーの担体としては、活性炭、シリカゲル、多
孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂を用いること
ができる。また、分離した菌体からは、適当な有機溶媒
を用いた有機溶媒抽出法や 菌体破砕による溶出法に
より菌体から抽出し、上記と同様に単離精製して採取す
ることができる。ここに用いられる有機溶媒としては、
メタノール、アセトンなどBE−13793Xを溶解で
き菌体を破壊できるものを挙げることができる。
3793Xは、培養後に必要により、濾過、遠心分離な
どのそれ自体公知の分離方法によって菌体を除去し、そ
の濾液上澄から適当な有機溶媒を用いた溶媒抽出法や吸
着、高速液体クロマトグラフィー、向流分配を利用した
クロマトグラフィーを単独又は組み合わせて使用するこ
とにより単離精製して採取することができる。ここに用
いられる有機溶媒としては、酢酸エチル、メチルエチル
ケトンなどBE−13793Xを溶解でき、水に実質的
に不溶なものを挙げることができる。また、吸着クロマ
トグラフィーの担体としては、活性炭、シリカゲル、多
孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂を用いること
ができる。また、分離した菌体からは、適当な有機溶媒
を用いた有機溶媒抽出法や 菌体破砕による溶出法に
より菌体から抽出し、上記と同様に単離精製して採取す
ることができる。ここに用いられる有機溶媒としては、
メタノール、アセトンなどBE−13793Xを溶解で
き菌体を破壊できるものを挙げることができる。
【0025】次に、BE−13793XAの製造法につ
いて説明する。
いて説明する。
【0026】本発明のBE−13793XAを製造する
にあたり、本発明のBE−13793Xを酸性条件下で
加水分解することにより得られる。用いられる酸は、酢
酸、硫酸、塩酸、硝酸、又はリン酸などでよく、加水分
解は直接、種々の濃度の酸でまたは有機溶媒例えばメタ
ノール、アセトンなどと組み合わせたもので、加熱しま
たは加熱せずに行なうことができる。酸加水分解物BE
−13793XAは、溶媒を除去するために減圧下で蒸
留することにより、反応混合物から回収してもよい。残
留物は水で洗浄され、そして水に非混和性の溶媒例えば
酢酸エチルなどで抽出することにより、純粋なBE−1
3793XAを得ることができる。
にあたり、本発明のBE−13793Xを酸性条件下で
加水分解することにより得られる。用いられる酸は、酢
酸、硫酸、塩酸、硝酸、又はリン酸などでよく、加水分
解は直接、種々の濃度の酸でまたは有機溶媒例えばメタ
ノール、アセトンなどと組み合わせたもので、加熱しま
たは加熱せずに行なうことができる。酸加水分解物BE
−13793XAは、溶媒を除去するために減圧下で蒸
留することにより、反応混合物から回収してもよい。残
留物は水で洗浄され、そして水に非混和性の溶媒例えば
酢酸エチルなどで抽出することにより、純粋なBE−1
3793XAを得ることができる。
【0027】本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する際
に、本発明の化合物は薬学的に許容しうる塩としても使
用される。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例
えば苛性ソーダ、苛性カリ等の無機塩基との塩を挙げる
ことができる。
に、本発明の化合物は薬学的に許容しうる塩としても使
用される。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例
えば苛性ソーダ、苛性カリ等の無機塩基との塩を挙げる
ことができる。
【0028】本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する際
の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口
剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の
非経口剤が挙げられる。
の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口
剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の
非経口剤が挙げられる。
【0029】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成
セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植
物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられ
る。
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成
セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植
物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられ
る。
【0030】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末等の固形製剤は一般的には0.1〜100重量%、好
ましくは5〜100重量%の有効成分を含む。
末等の固形製剤は一般的には0.1〜100重量%、好
ましくは5〜100重量%の有効成分を含む。
【0031】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。
【0032】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射
用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内
注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射
用)、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液)若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内
注射用)等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【0033】又、これらの注射剤は予め溶解したものの
他、粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時
溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、通常0.
1〜10重量%、好ましくは1〜5重量%の有効成分を
含む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤
は、0.5〜10重量%の有効成分を含む。
他、粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時
溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、通常0.
1〜10重量%、好ましくは1〜5重量%の有効成分を
含む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤
は、0.5〜10重量%の有効成分を含む。
【0034】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍に
よって変化することに注意すべきである。例えば、一日
当りの成人一人当りの投与量は、経口投与の場合、10
ないし500mgであり、非経口投与、好ましくは静脈
内注射の場合、1日当り10ないし100mgである。
なお、投与回数は投与方法及び症状により異なるが、1
回ないし5回である。
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍に
よって変化することに注意すべきである。例えば、一日
当りの成人一人当りの投与量は、経口投与の場合、10
ないし500mgであり、非経口投与、好ましくは静脈
内注射の場合、1日当り10ないし100mgである。
なお、投与回数は投与方法及び症状により異なるが、1
回ないし5回である。
【0035】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
【0036】実施例1 斜面寒天培地に培養したBA−13793株をグルコー
ス0.1%、デキストリン2.0%、コーングルテンミ
ール1.0%、魚粉0.5%、酵母エキス0.1%、塩
化ナトリウム0.1%、硫酸マグネシウム0.05%、
塩化カルシウム0.05%、硫酸第一鉄0.0002
%、塩化第二銅0.00004%、塩化マンガン0.0
0004%、塩化コバルト0.00004%、硫酸亜鉛
0.00008%、ホウ酸ナトリウム0.00008
%、モリブデン酸アンモニウム0.00024%及び3
−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸0.5%から
なる培地(pH6.8)100mlを含む500ml容
の三角フラスコ3本に接種し、28℃で96時間、回転
振盪機(毎分180回転)上で培養した。この培養液
2.5mlをグルコース0.2%、デキストリン4.0
%、酵母エキス0.1%、L−イソロイシン0.5%、
塩化ナトリウム0.1%、硫酸マグネシウム0.05
%、塩化カルシウム0.052%、硫酸第一鉄0.00
02%、塩化第二銅0.00004%、塩化マンガン
0.00004%、塩化コバルト0.00004%、硫
酸亜鉛0.00008%、ホウ酸ナトリウム0.000
08%、モリブデン酸アンモニウム0.00024%及
び3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸0.5%
からなる培地(pH6.8)100mlを含む500m
l容の培養用三角フラスコ100本に接種し、25℃で
6日間、回転振盪機(毎分180回転)上で培養した。
ス0.1%、デキストリン2.0%、コーングルテンミ
ール1.0%、魚粉0.5%、酵母エキス0.1%、塩
化ナトリウム0.1%、硫酸マグネシウム0.05%、
塩化カルシウム0.05%、硫酸第一鉄0.0002
%、塩化第二銅0.00004%、塩化マンガン0.0
0004%、塩化コバルト0.00004%、硫酸亜鉛
0.00008%、ホウ酸ナトリウム0.00008
%、モリブデン酸アンモニウム0.00024%及び3
−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸0.5%から
なる培地(pH6.8)100mlを含む500ml容
の三角フラスコ3本に接種し、28℃で96時間、回転
振盪機(毎分180回転)上で培養した。この培養液
2.5mlをグルコース0.2%、デキストリン4.0
%、酵母エキス0.1%、L−イソロイシン0.5%、
塩化ナトリウム0.1%、硫酸マグネシウム0.05
%、塩化カルシウム0.052%、硫酸第一鉄0.00
02%、塩化第二銅0.00004%、塩化マンガン
0.00004%、塩化コバルト0.00004%、硫
酸亜鉛0.00008%、ホウ酸ナトリウム0.000
08%、モリブデン酸アンモニウム0.00024%及
び3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸0.5%
からなる培地(pH6.8)100mlを含む500m
l容の培養用三角フラスコ100本に接種し、25℃で
6日間、回転振盪機(毎分180回転)上で培養した。
【0037】このようにして得られた培養液(10L)
から濾過により菌体を分離し、この菌体にメタノール4
Lを加え、数時間攪拌後濾過した。この濾液を減圧下で
濃縮した後、先の濾液と合わせ酢酸エチル/メチルエチ
ルケトン(3:1)の混合溶媒10LでBE−1379
3Xを抽出した。この抽出液を減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をセファデックスLH−20のカラムクロマトグ
ラフィー(1.8x90cm,ファルマシア社製)にか
けメタノールで展開溶出を行なった。次に、BE−13
793X含有画分を集め、減圧下に濃縮して得られた油
状物(751.1mg)をシリカゲルカラム(50m
l)にかけてクロロホルム/メタノール混合溶媒系で展
開溶出を行ない、BE−13793Xを含む画分を得
た。この画分をODSカラム(Chromatorex
TM−ODS,20x250mm)を用い、移動相として
75%メタノール水を毎分10mlで送液して分取高速
液体クロマトグラフィーを行なった。BE−13793
Xを含む溶出液を集め、濃縮後、セファデックスLH−
20のカラム(1.8x35cm)にかけてメタノール
で溶出し、BE−13793Xを37.0mg得た。
から濾過により菌体を分離し、この菌体にメタノール4
Lを加え、数時間攪拌後濾過した。この濾液を減圧下で
濃縮した後、先の濾液と合わせ酢酸エチル/メチルエチ
ルケトン(3:1)の混合溶媒10LでBE−1379
3Xを抽出した。この抽出液を減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をセファデックスLH−20のカラムクロマトグ
ラフィー(1.8x90cm,ファルマシア社製)にか
けメタノールで展開溶出を行なった。次に、BE−13
793X含有画分を集め、減圧下に濃縮して得られた油
状物(751.1mg)をシリカゲルカラム(50m
l)にかけてクロロホルム/メタノール混合溶媒系で展
開溶出を行ない、BE−13793Xを含む画分を得
た。この画分をODSカラム(Chromatorex
TM−ODS,20x250mm)を用い、移動相として
75%メタノール水を毎分10mlで送液して分取高速
液体クロマトグラフィーを行なった。BE−13793
Xを含む溶出液を集め、濃縮後、セファデックスLH−
20のカラム(1.8x35cm)にかけてメタノール
で溶出し、BE−13793Xを37.0mg得た。
【0038】実施例2 BE−13793X 306mgを50%酢酸30ml
に溶解し、室温で15分間攪拌後、更に、65℃で30
分間攪拌しながら加水分解を行なった。反応液を水70
mlで希釈後、100mlの酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を濃縮することによりBE−13793XAを
191mg得た。
に溶解し、室温で15分間攪拌後、更に、65℃で30
分間攪拌しながら加水分解を行なった。反応液を水70
mlで希釈後、100mlの酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を濃縮することによりBE−13793XAを
191mg得た。
【0039】以下に、本発明の化合物の製剤例を示す
が、本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるもの
ではない。
が、本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるもの
ではない。
【0040】製剤例1 本物質(BE−13793X) 10(部) 重質酸化マグネシウム 15 乳糖 75 を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセ
ル剤とした。
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセ
ル剤とした。
【0041】製剤例2 本物質(BE−13793X) 45(部) 澱粉 15 乳糖 16 結晶性セルロース 21 ポリビニルアルコール 3 蒸留水 30 を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して直径1410〜177μmの大きさの顆粒剤とし
た。
して直径1410〜177μmの大きさの顆粒剤とし
た。
【0042】製剤例3 製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作った後、この顆粒剤
96部に対してステアリン酸カルシウム4部を加えて圧
縮成形し、直径10mmの錠剤を作製した。
96部に対してステアリン酸カルシウム4部を加えて圧
縮成形し、直径10mmの錠剤を作製した。
【0043】製剤例4製剤例2の方法で得られた顆粒剤
の90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリ
ン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの
錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウム混合けん濁液を加えて糖衣錠を作製した。
の90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリ
ン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの
錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウム混合けん濁液を加えて糖衣錠を作製した。
【0044】製剤例5 本物質(BE−13793X) 0.6(部) 非イオン系界面活性剤 2.4 生理的食塩水 97 を加温混合してからアンプルに入れ、滅菌を行って注射
剤を作成した。
剤を作成した。
【0045】
【発明の効果】本発明に記載するBE−13793X及
びBE−13793XAは、マウス及びヒトの癌細胞に
対し、強い増殖抑制効果を示すことから、医薬の分野で
癌の治療剤として有用である。
びBE−13793XAは、マウス及びヒトの癌細胞に
対し、強い増殖抑制効果を示すことから、医薬の分野で
癌の治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C12P 17/18 D 7432−4B 19/60 7432−4B //(C12P 17/18 C12R 1:465) (C12P 19/60 C12R 1:465) (72)発明者 中島 茂 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 河村 健二 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保3番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内
Claims (7)
- 【請求項1】式: 【化1】 で表される化合物、式: 【化2】 で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 【請求項2】ストレプトバーティシリウム(Strep
toverticillium)属に属し、式[I]の
化合物を産生する能力を有する微生物又はその変異株を
培養し、その培養物から式[I]の化合物を採取し、要
すれば薬学的に許容しうる塩とすることを特徴とする、
式: 【化3】 で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製
法。 - 【請求項3】微生物又はその変異株が、ストレプトバー
ティシリウム・エスピー BA−13793(Stre
ptoverticillium sp.BA−137
93)株である請求項2記載の製法。 - 【請求項4】請求項1記載の式[I]の化合物の酸処理
による、請求項1記載の式[II]で表される化合物又
はその薬学的に許容しうる塩の製造法。 - 【請求項5】請求項1記載の式[I]の化合物若しくは
式[II]の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を有
効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項6】請求項1記載の式[I]の化合物を産生す
る能力を有するストレプトバーティシリウム(Stre
ptoverticillium)属に属する微生物又
はその変異株。 - 【請求項7】微生物が、ストレプトバーティシリウム・
エスピー BA−13793(Streptovert
icillium sp. BA−13793)株の変
異株である請求項6記載の微生物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5194000A JPH0725893A (ja) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | 抗腫瘍性物質be−13793x及びbe−13793xa |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5194000A JPH0725893A (ja) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | 抗腫瘍性物質be−13793x及びbe−13793xa |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0725893A true JPH0725893A (ja) | 1995-01-27 |
Family
ID=16317309
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5194000A Pending JPH0725893A (ja) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | 抗腫瘍性物質be−13793x及びbe−13793xa |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0725893A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023106452A1 (ko) * | 2021-12-07 | 2023-06-15 | 한국해양과학기술원 | 항암효과가 우수한 신규 잔톤 화합물 |
-
1993
- 1993-07-09 JP JP5194000A patent/JPH0725893A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023106452A1 (ko) * | 2021-12-07 | 2023-06-15 | 한국해양과학기술원 | 항암효과가 우수한 신규 잔톤 화합물 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3010675B2 (ja) | 抗腫瘍性物質be―13793c | |
JPH0725893A (ja) | 抗腫瘍性物質be−13793x及びbe−13793xa | |
JPH041179A (ja) | 抗腫瘍性物質be―14106 | |
JPH06306074A (ja) | 抗腫瘍性物質be−32030類 | |
JPH10147594A (ja) | 抗腫瘍性物質be−43547類 | |
JP2803182B2 (ja) | 抗腫瘍性物質be―12233 | |
JPH07278041A (ja) | 抗腫瘍性物質be−24811及びその製造法 | |
JPH107557A (ja) | 抗腫瘍性物質スピロラキシン | |
JPH1121263A (ja) | 抗腫瘍性物質be−45985類 | |
JPH08198874A (ja) | 抗腫瘍性物質be−48021 | |
JP2803178B2 (ja) | 抗腫瘍性物質 be―16493 | |
JPH10101676A (ja) | 抗腫瘍性物質be−56384及びその製造法 | |
KR0177585B1 (ko) | 항종양성 물질 b e-13793c-생성 균주 | |
JPH0987284A (ja) | 抗腫瘍性物質be−42303類 | |
JPH1171379A (ja) | 抗腫瘍性物質be−55051及びその製造法 | |
JP2000178274A (ja) | 抗腫瘍性物質be−54017及びその製造法 | |
JP2000086627A (ja) | 抗菌性物質be−54476及びその製造法 | |
JPH10101663A (ja) | 抗腫瘍性物質be−51068及びその製造法 | |
JPH09241257A (ja) | 抗腫瘍性物質be−41956類及びその製造法 | |
JPH11349522A (ja) | 抗腫瘍性物質be−69785a及びその製造法 | |
JP2000026497A (ja) | 抗腫瘍性物質be−60828及びその製造法 | |
JPH10168054A (ja) | 抗腫瘍性物質be−41926 | |
JPH08143569A (ja) | 抗腫瘍物質be−43472類 | |
JPH1067725A (ja) | 抗腫瘍性物質be−52211 | |
JPH04316492A (ja) | 抗腫瘍性物質be−23254及びその製造法 |