JPH09194497A - 抗菌性物質ｂｅ−５３５９４類及びその製造法 - Google Patents
抗菌性物質ｂｅ−５３５９４類及びその製造法Info
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- JPH09194497A JPH09194497A JP2200696A JP2200696A JPH09194497A JP H09194497 A JPH09194497 A JP H09194497A JP 2200696 A JP2200696 A JP 2200696A JP 2200696 A JP2200696 A JP 2200696A JP H09194497 A JPH09194497 A JP H09194497A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規な感染症の治療剤の創製。
【解決手段】構造式
【化１】
［式中、Ｒはα−Ｄ−グルコピラノシル基を示す］で表
される化合物。
される化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には微生物の増殖を阻害して抗菌作用
を示す新規化合物、その製造法及びその用途並びに該化
合物を産生する微生物に関するものである。
あり、より具体的には微生物の増殖を阻害して抗菌作用
を示す新規化合物、その製造法及びその用途並びに該化
合物を産生する微生物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗菌剤の分野においては、既に多くの化
合物が医薬品として実用化されている。しかしながら未
だに有効な治療方法の確立していない有害微生物も数多
く存在しており、また臨床上、既存の薬剤に対する耐性
菌の出現が明らかにされてる。このような状況から病源
菌に対する治療においては常に新規抗菌性物質の開発が
求められている。
合物が医薬品として実用化されている。しかしながら未
だに有効な治療方法の確立していない有害微生物も数多
く存在しており、また臨床上、既存の薬剤に対する耐性
菌の出現が明らかにされてる。このような状況から病源
菌に対する治療においては常に新規抗菌性物質の開発が
求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の希求に
応えることのできる新規な抗菌性物質を提供することを
目的とするものである。即ち、既存の抗菌性物質が充分
に効果を発揮できない種々の有害菌に対しても抗菌効果
を発揮する化合物を提供することが本発明が解決しよう
とする課題である。
応えることのできる新規な抗菌性物質を提供することを
目的とするものである。即ち、既存の抗菌性物質が充分
に効果を発揮できない種々の有害菌に対しても抗菌効果
を発揮する化合物を提供することが本発明が解決しよう
とする課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、抗菌活性を有する物質について微生物
二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記構造
式［ＩＩ］で表される化合物が優れた抗菌作用を示すこ
とを見いだして本発明を完成した。 即ち、本発明は構
造式
題を解決すべく、抗菌活性を有する物質について微生物
二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記構造
式［ＩＩ］で表される化合物が優れた抗菌作用を示すこ
とを見いだして本発明を完成した。 即ち、本発明は構
造式
【０００５】
【化３】 ［式中、Ｒはα−Ｄ−グルコピラノシル基を示す］で表
される化合物、その製法、並びに構造式［Ｉ］の化合物
を産生する能力を有するユーペニシリウム・ジャバニク
ム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕ
ｍ）に属する微生物に関し、更に、本発明は、構造式
される化合物、その製法、並びに構造式［Ｉ］の化合物
を産生する能力を有するユーペニシリウム・ジャバニク
ム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕ
ｍ）に属する微生物に関し、更に、本発明は、構造式
【０００６】
【化４】 ［式中、Ｒ1は水素原子又はα−Ｄ−グルコピラノシル
基を示す］で表される化合物の用途に関するものであ
る。構造式［ＩＩ］の化合物は、その抗菌効果及び産生
菌株ユーペニシリウム・ジャバニクム（Ｅｕｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ）Ｆ５３５９４に因
んで、Ｒが水素原子である化合物をＢＥ−５３５９４Ｂ
と称し、Ｒがα−Ｄ−グルコピラノシル基である化合物
をＢＥ−５３５９４Ｃと称する。なお、ＢＥ−５３５９
４Ｂは、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）第
５１３巻 ２３７〜２４６頁（１９９０）にゲンチシ
ールキノン（ｇｅｎｔｉｓｙｌｑｕｉｎｏｎｅ）として
記載されているが、この物質が抗菌力を有するという報
告はまだ無い。以下に本発明にかかわる新規な抗菌性物
質ＢＥ−５３５９４Ｃの物理化学的な性状を示す。下記
に ＮＭＲ 測定における略号の意味を示す。 ｓ ： シングレット ｄ ： ダブレット ｔ ： トリプレット ｍ ： マルチプレット Ｊ ： カップリング定数 Ｈｚ ： ヘルツＢＥ−５３５９４Ｃの物理化学的性状 性状 ；白色アモルファス状固体又は油状 分子式 ； Ｃ13Ｈ18Ｏ8 質量分析；［ＦＡＢ−ＭＳ］ ３０２［Ｍ+とし
て］ 比旋光度；［α］20 D ＝ ＋１１１° （ｃ＝１．
０， ＭｅＯＨ） 紫外部吸収スペクトル；λMeOH ｍａｘ ｎｍ， Ｍｅ
ＯＨ（ε）２０２（２０，２００），２２５．４（ｓｈ
ｏｕｌｄｅｒ，６２，２８０）， ２９５．５（４，２
９０） 赤外部吸収スペクトル ；（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６５
１，３１３４， ２９３１，１７４１，１６４７，１５
０８，１４５８，１３５６，１２６５，１２０５，１１
４９，１１０５，１０３８，９１８，８７４，８１８，
７７５，７０８1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δｐｐｍ： ８．６０（１Ｈ，ｓ），８．５８
（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４
８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），４．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
３Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），
４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．４２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４０
〜３．５１（３Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．
０９（１Ｈ，ｍ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6）δｐｐｍ： １４９．７，１４６．９，１２５．
０，１１５．４，１１５．０，１１４．２，９８．１，
７３．３，７２．８，７１．９，７０．３，６３．７，
６０．９ 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド、水に溶け
易く、クロロホルム、ヘキサンに溶けにくい。 酸性、中性、塩基性物質の区別；弱酸性物質 呈色反応；硫酸、リンモリブデン酸、ＫＭｎＯ4、Ｆｅ
Ｃｌ3反応 陽性 ＴＬＣ Ｒｆ値；０．２２ ［メルク社製キーゼルゲル
６０Ｆ254 使用、展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール（３：１）］ ＨＰＬＣ Ｒｔ（ｍｉｎ）；６．１１ ［富士シリシア
社製クロマトレックスＯＤＳカラム使用、移動相；１５
％メタノール水、流速；１ｍｌ／ｍｉｎ、検出；ＵＶ２
９０ｎｍＢＥ−５３５９４類の生物学的活性（抗菌作用） 寒天希釈法によるＢＥ−５３５９４Ｂ及びＢＥ−５３５
９４Ｃの各種病原性微生物に対する最少発育阻止濃度
（ＭＩＣ、単位 μｇ／ｍｌ）を第１表に示す。
基を示す］で表される化合物の用途に関するものであ
る。構造式［ＩＩ］の化合物は、その抗菌効果及び産生
菌株ユーペニシリウム・ジャバニクム（Ｅｕｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ）Ｆ５３５９４に因
んで、Ｒが水素原子である化合物をＢＥ−５３５９４Ｂ
と称し、Ｒがα−Ｄ−グルコピラノシル基である化合物
をＢＥ−５３５９４Ｃと称する。なお、ＢＥ−５３５９
４Ｂは、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）第
５１３巻 ２３７〜２４６頁（１９９０）にゲンチシ
ールキノン（ｇｅｎｔｉｓｙｌｑｕｉｎｏｎｅ）として
記載されているが、この物質が抗菌力を有するという報
告はまだ無い。以下に本発明にかかわる新規な抗菌性物
質ＢＥ−５３５９４Ｃの物理化学的な性状を示す。下記
に ＮＭＲ 測定における略号の意味を示す。 ｓ ： シングレット ｄ ： ダブレット ｔ ： トリプレット ｍ ： マルチプレット Ｊ ： カップリング定数 Ｈｚ ： ヘルツＢＥ−５３５９４Ｃの物理化学的性状 性状 ；白色アモルファス状固体又は油状 分子式 ； Ｃ13Ｈ18Ｏ8 質量分析；［ＦＡＢ−ＭＳ］ ３０２［Ｍ+とし
て］ 比旋光度；［α］20 D ＝ ＋１１１° （ｃ＝１．
０， ＭｅＯＨ） 紫外部吸収スペクトル；λMeOH ｍａｘ ｎｍ， Ｍｅ
ＯＨ（ε）２０２（２０，２００），２２５．４（ｓｈ
ｏｕｌｄｅｒ，６２，２８０）， ２９５．５（４，２
９０） 赤外部吸収スペクトル ；（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６５
１，３１３４， ２９３１，１７４１，１６４７，１５
０８，１４５８，１３５６，１２６５，１２０５，１１
４９，１１０５，１０３８，９１８，８７４，８１８，
７７５，７０８1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）δｐｐｍ： ８．６０（１Ｈ，ｓ），８．５８
（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４
８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），４．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
３Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），
４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．４２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４０
〜３．５１（３Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．
０９（１Ｈ，ｍ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6）δｐｐｍ： １４９．７，１４６．９，１２５．
０，１１５．４，１１５．０，１１４．２，９８．１，
７３．３，７２．８，７１．９，７０．３，６３．７，
６０．９ 溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド、水に溶け
易く、クロロホルム、ヘキサンに溶けにくい。 酸性、中性、塩基性物質の区別；弱酸性物質 呈色反応；硫酸、リンモリブデン酸、ＫＭｎＯ4、Ｆｅ
Ｃｌ3反応 陽性 ＴＬＣ Ｒｆ値；０．２２ ［メルク社製キーゼルゲル
６０Ｆ254 使用、展開溶媒：クロロホルム／メタノ
ール（３：１）］ ＨＰＬＣ Ｒｔ（ｍｉｎ）；６．１１ ［富士シリシア
社製クロマトレックスＯＤＳカラム使用、移動相；１５
％メタノール水、流速；１ｍｌ／ｍｉｎ、検出；ＵＶ２
９０ｎｍＢＥ−５３５９４類の生物学的活性（抗菌作用） 寒天希釈法によるＢＥ−５３５９４Ｂ及びＢＥ−５３５
９４Ｃの各種病原性微生物に対する最少発育阻止濃度
（ＭＩＣ、単位 μｇ／ｍｌ）を第１表に示す。
【０００７】
【表１】 上記の通り、ＢＥ−５３５９４類は、各種の病原性微生
物に対して発育阻害活性を示す。したがって、本発明は
抗菌剤として有効である。つぎに、ＢＥ−５３５９４類
の製造法について説明する。本発明の抗菌性物質ＢＥ−
５３５９４類の製造に使用する微生物又はその変異株
は、抗菌性物質ＢＥ−５３５９４類を生産するものなら
ばいずれでも良いが、例えば以下の菌学的性状を有する
微生物が挙げられる。 １．形態 Ｆ５３５９４株の菌糸は無色、滑壁であり、幅は１．２
〜２．８μｍである。閉子のう殻は表在性で淡黄色〜淡
褐色の球形〜亜球形（直径６０〜１４０μｍ）で、殻壁
は厚壁細胞からなり、偽柔組織様〜菌核様を呈し、２〜
３週間で成熟する。子のうは単生し長楕円形〜洋なし形
（８〜１２ｘ６〜８μｍ）で、消失性である。子のう胞
子は無色の亜球形〜楕円形（２．８〜３．２ｘ２．４〜
２．８μｍ）で、赤道面に不明瞭な溝を形成し、粗面で
あり、ＳＥＭでは全面に低い針状突起が認められる。分
生子柄は気生菌糸より生じ、滑壁で、長さ１５〜１００
μｍ、幅１．６〜２．８μｍである。ペニシリは単輪生
体、フィアライドは７〜１３ｘ２〜３μｍの細長いアン
プル型で先端は細まる。分生子は、滑面で、２．４〜
３．２ｘ２．０〜２．８μｍの亜球形〜楕円形である。 ２．生育的特徴 各種寒天平板培地における培養性状寒天培地を用い２５
℃及び３７℃で７日間培養した場合の生育的特徴を第２
表に示す。表中の色は、メツエン・ハンドブック・オブ
・カラー（Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
ｃｏｌｏｕｒ）、第３版、１９８４年による色名を基準
にした。
物に対して発育阻害活性を示す。したがって、本発明は
抗菌剤として有効である。つぎに、ＢＥ−５３５９４類
の製造法について説明する。本発明の抗菌性物質ＢＥ−
５３５９４類の製造に使用する微生物又はその変異株
は、抗菌性物質ＢＥ−５３５９４類を生産するものなら
ばいずれでも良いが、例えば以下の菌学的性状を有する
微生物が挙げられる。 １．形態 Ｆ５３５９４株の菌糸は無色、滑壁であり、幅は１．２
〜２．８μｍである。閉子のう殻は表在性で淡黄色〜淡
褐色の球形〜亜球形（直径６０〜１４０μｍ）で、殻壁
は厚壁細胞からなり、偽柔組織様〜菌核様を呈し、２〜
３週間で成熟する。子のうは単生し長楕円形〜洋なし形
（８〜１２ｘ６〜８μｍ）で、消失性である。子のう胞
子は無色の亜球形〜楕円形（２．８〜３．２ｘ２．４〜
２．８μｍ）で、赤道面に不明瞭な溝を形成し、粗面で
あり、ＳＥＭでは全面に低い針状突起が認められる。分
生子柄は気生菌糸より生じ、滑壁で、長さ１５〜１００
μｍ、幅１．６〜２．８μｍである。ペニシリは単輪生
体、フィアライドは７〜１３ｘ２〜３μｍの細長いアン
プル型で先端は細まる。分生子は、滑面で、２．４〜
３．２ｘ２．０〜２．８μｍの亜球形〜楕円形である。 ２．生育的特徴 各種寒天平板培地における培養性状寒天培地を用い２５
℃及び３７℃で７日間培養した場合の生育的特徴を第２
表に示す。表中の色は、メツエン・ハンドブック・オブ
・カラー（Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
ｃｏｌｏｕｒ）、第３版、１９８４年による色名を基準
にした。
【０００８】
【表２】 いずれの培地でも生育は極めて速く、閉子のう殻を多量
に形成する。また５℃では生育しない。 ３．生育温度及びｐＨ 生育可能温度範囲：１１〜４０℃ 至適温度：３４℃ 生育可能ｐＨ範囲：３．５〜１２ 至適ｐＨ：６．５〜７．５ 以上の菌学的諸性質よりＦ５３５９４株はユーペニシリ
ウム・ジャバニクム［Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｊ
ａｖａｎｉｃｕｍ（ｖａｎ Ｂｅｙｍａ）Ｓｔｏｌｋ
＆ Ｓｃｏｔｔ、ジーナス・ペニシリウム・アンド・イ
ッツ・テレオモルフィク・ステーツ・ユーペニシリウム
・アンド・タラロマイセス（Ｐｉｔｔ，Ｊ．Ｉ．Ｔｈｅ
Ｇｅｎｕｓ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ａｎｄ ｉｔ
ｓ ｔｅｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔａｔｅｓ Ｅｕｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ａｎｄ Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ， ｐ１１４〜１１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９７９）参照］と同定し、
ユーペニシリウム・ジャバニクム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ）Ｆ５３５９４と命名し
た。尚、本菌株は通商産業省工業技術院生命工学工業技
術研究所に寄託されており、受託番号はＦＥＲＭ Ｐ−
１５２９７である。本発明で使用する抗菌性物質ＢＥ−
５３５９４類を生産する微生物の変異株は、例えば Ｘ
線若しくは紫外線などの照射処理、例えばナイトロジェ
ンマスタード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン
若しくは Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファー
ジ接触、形質、転換形質導入又は接合などの通常用いら
れる菌種変換処理方法によりＢＥ−５３５９４類生産菌
を変異させた微生物である。本発明のＢＥ−５３５９４
類を製造するにあたり、ＢＥ−５３５９４類の生産菌株
を栄養源含有培地に接種して好気的に発育させることに
より、ＢＥ−５３５９４類を含む培養物が得られる。栄
養源としては、真菌の栄養源として公知のものが使用で
きる。例えば、炭素源としては、市販されているブドウ
糖、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンな
どが単独又は混合物として用いられる。窒素源として
は、市販されている大豆粉、コーンステイープリカー、
グルテンミール、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、綿
実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミートミール、脱脂
米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩又は硝酸ナト
リウムなどが単独又は混合物として用いられる。無機塩
としては、市販されている炭酸カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、臭化ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン酸塩などを使用する
ことができる。その他必要に応じて、鉄、マンガン、亜
鉛、コバルト、モリブデン酸などの重金属塩を微量添加
することもできる。また、発泡の激しい場合には消泡剤
として、例えば大豆油又は亜麻仁油などの植物油、オク
タデカノールなどの高級アルコール類、各種シリコン化
合物などを適宜添加してもよい。これらのもの以外で
も、該生産菌が利用し、ＢＥ−５３５９４類の生産に役
立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホ
ン酸又はホウ酸ナトリウムなどであれば、いずれも使用
することができる。培養方法としては、一般の微生物代
謝産物の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも
液体培養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌
培養、振盪培養又は通気培養などのいずれを実施しても
よいが、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望まし
い。培養温度は１１〜４０℃が適当であるが、好ましく
は２８〜３７℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の
範囲で、培養時間は４８時間〜１６８時間、好ましくは
７２時間〜１２０時間である。培養物から目的とするＢ
Ｅ−５３５９４類を採取するには、微生物の生産する代
謝物から採取するのに通常使用される分離手段が適宜利
用することができる。ＢＥ−５３５９４類は培養濾液中
に存在するので、培養濾液より通常の分離手段、例えば
溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配ク
ロマトグラフィー法及びゲル濾過法などを単独又は組み
合わせて行なうことにより精製できる。好ましい分離精
製の例として次の方法が挙げられる。まず培養液を濾過
し、得られた培養濾液を陽イオン交換樹脂にかける。次
に、活性炭クロマトグラフイーを行い、含水メタノール
にて溶出する。更に、セファデクスＬＨ２０クロマトグ
ラフィー（メタノールで溶出）、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノールで溶出）などを行
なうことにより、ＢＥ−５３５９４類を得ることができ
る。本発明の化合物 ＢＥ−５３５９４類は抗菌効果を
発揮するが、本発明化合物を抗菌剤として使用する際の
投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤などの経口剤、
又は例えば溶液若しくは懸濁液などの殺菌した液状の非
経口剤が挙げられる。固体の製剤は、そのまま錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することも
できるが、適当な添加物を使用して製造することもでき
る。そのような添加物としては、例えば乳糖若しくはブ
ドウ糖などの糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは
米などのデンプン類、例えばステアリン酸などの脂肪
酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは
無水リン酸カルシウムなどの無機塩、例えばポリビニル
ピロリドン若しくはポリアルキレングリコールなどの合
成高分子、例えばステアリン酸カルシウム若しくはステ
アリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩、例えばステアリ
ルアルコール若しくはベンジルアルコールなどのアルコ
ール類、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースなどの合成セルロース誘導体、その
他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴムなど
通常用いられる添加物が挙げられる。これらの錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤及び粉末などの固形製剤は一般的には
０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量％の
有効成分を含む。液状製剤は、水、アルコール類又は例
えば大豆油、ピーナッツ油若しくはゴマ油などの植物由
来の油など液状製剤において通常用いられる適当な添加
剤を使用し、懸濁液、シロップ剤又は注射剤などの形態
として製造される。特に、非経口的に筋肉内注射、静脈
注射又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤として
は、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉
注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、
静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリ
ウムなどの水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び
静脈内注射用）など、又はこれらの混合溶液が挙げられ
る。これらの注射剤はあらかじめ溶解したもののほか、
粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたものを用時溶
解する形態もとり得る。これらの注射液は通常、０．１
〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤などの液剤
は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。本発明の化
合物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種
類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき
患者の病状によって変化することに注意すべきである。
例えば、１日あたりの成人の投与量は、経口投与の場
合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは
静脈注射の場合、１日あたり、１０〜１００ｍｇであ
る。なお、投与回数は投与方法及び症状によって異なる
が、１回ないし５回である。
に形成する。また５℃では生育しない。 ３．生育温度及びｐＨ 生育可能温度範囲：１１〜４０℃ 至適温度：３４℃ 生育可能ｐＨ範囲：３．５〜１２ 至適ｐＨ：６．５〜７．５ 以上の菌学的諸性質よりＦ５３５９４株はユーペニシリ
ウム・ジャバニクム［Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｊ
ａｖａｎｉｃｕｍ（ｖａｎ Ｂｅｙｍａ）Ｓｔｏｌｋ
＆ Ｓｃｏｔｔ、ジーナス・ペニシリウム・アンド・イ
ッツ・テレオモルフィク・ステーツ・ユーペニシリウム
・アンド・タラロマイセス（Ｐｉｔｔ，Ｊ．Ｉ．Ｔｈｅ
Ｇｅｎｕｓ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ａｎｄ ｉｔ
ｓ ｔｅｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｔａｔｅｓ Ｅｕｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ａｎｄ Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅ
ｓ， ｐ１１４〜１１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９７９）参照］と同定し、
ユーペニシリウム・ジャバニクム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ）Ｆ５３５９４と命名し
た。尚、本菌株は通商産業省工業技術院生命工学工業技
術研究所に寄託されており、受託番号はＦＥＲＭ Ｐ−
１５２９７である。本発明で使用する抗菌性物質ＢＥ−
５３５９４類を生産する微生物の変異株は、例えば Ｘ
線若しくは紫外線などの照射処理、例えばナイトロジェ
ンマスタード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン
若しくは Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグ
アニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファー
ジ接触、形質、転換形質導入又は接合などの通常用いら
れる菌種変換処理方法によりＢＥ−５３５９４類生産菌
を変異させた微生物である。本発明のＢＥ−５３５９４
類を製造するにあたり、ＢＥ−５３５９４類の生産菌株
を栄養源含有培地に接種して好気的に発育させることに
より、ＢＥ−５３５９４類を含む培養物が得られる。栄
養源としては、真菌の栄養源として公知のものが使用で
きる。例えば、炭素源としては、市販されているブドウ
糖、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンな
どが単独又は混合物として用いられる。窒素源として
は、市販されている大豆粉、コーンステイープリカー、
グルテンミール、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、綿
実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミートミール、脱脂
米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩又は硝酸ナト
リウムなどが単独又は混合物として用いられる。無機塩
としては、市販されている炭酸カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、臭化ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン酸塩などを使用する
ことができる。その他必要に応じて、鉄、マンガン、亜
鉛、コバルト、モリブデン酸などの重金属塩を微量添加
することもできる。また、発泡の激しい場合には消泡剤
として、例えば大豆油又は亜麻仁油などの植物油、オク
タデカノールなどの高級アルコール類、各種シリコン化
合物などを適宜添加してもよい。これらのもの以外で
も、該生産菌が利用し、ＢＥ−５３５９４類の生産に役
立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホ
ン酸又はホウ酸ナトリウムなどであれば、いずれも使用
することができる。培養方法としては、一般の微生物代
謝産物の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも
液体培養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌
培養、振盪培養又は通気培養などのいずれを実施しても
よいが、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望まし
い。培養温度は１１〜４０℃が適当であるが、好ましく
は２８〜３７℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の
範囲で、培養時間は４８時間〜１６８時間、好ましくは
７２時間〜１２０時間である。培養物から目的とするＢ
Ｅ−５３５９４類を採取するには、微生物の生産する代
謝物から採取するのに通常使用される分離手段が適宜利
用することができる。ＢＥ−５３５９４類は培養濾液中
に存在するので、培養濾液より通常の分離手段、例えば
溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配ク
ロマトグラフィー法及びゲル濾過法などを単独又は組み
合わせて行なうことにより精製できる。好ましい分離精
製の例として次の方法が挙げられる。まず培養液を濾過
し、得られた培養濾液を陽イオン交換樹脂にかける。次
に、活性炭クロマトグラフイーを行い、含水メタノール
にて溶出する。更に、セファデクスＬＨ２０クロマトグ
ラフィー（メタノールで溶出）、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノールで溶出）などを行
なうことにより、ＢＥ−５３５９４類を得ることができ
る。本発明の化合物 ＢＥ−５３５９４類は抗菌効果を
発揮するが、本発明化合物を抗菌剤として使用する際の
投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤などの経口剤、
又は例えば溶液若しくは懸濁液などの殺菌した液状の非
経口剤が挙げられる。固体の製剤は、そのまま錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することも
できるが、適当な添加物を使用して製造することもでき
る。そのような添加物としては、例えば乳糖若しくはブ
ドウ糖などの糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは
米などのデンプン類、例えばステアリン酸などの脂肪
酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは
無水リン酸カルシウムなどの無機塩、例えばポリビニル
ピロリドン若しくはポリアルキレングリコールなどの合
成高分子、例えばステアリン酸カルシウム若しくはステ
アリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩、例えばステアリ
ルアルコール若しくはベンジルアルコールなどのアルコ
ール類、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースなどの合成セルロース誘導体、その
他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴムなど
通常用いられる添加物が挙げられる。これらの錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤及び粉末などの固形製剤は一般的には
０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量％の
有効成分を含む。液状製剤は、水、アルコール類又は例
えば大豆油、ピーナッツ油若しくはゴマ油などの植物由
来の油など液状製剤において通常用いられる適当な添加
剤を使用し、懸濁液、シロップ剤又は注射剤などの形態
として製造される。特に、非経口的に筋肉内注射、静脈
注射又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤として
は、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉
注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、
静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリ
ウムなどの水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び
静脈内注射用）など、又はこれらの混合溶液が挙げられ
る。これらの注射剤はあらかじめ溶解したもののほか、
粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたものを用時溶
解する形態もとり得る。これらの注射液は通常、０．１
〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤などの液剤
は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。本発明の化
合物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種
類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき
患者の病状によって変化することに注意すべきである。
例えば、１日あたりの成人の投与量は、経口投与の場
合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは
静脈注射の場合、１日あたり、１０〜１００ｍｇであ
る。なお、投与回数は投与方法及び症状によって異なる
が、１回ないし５回である。
【０００９】
【００１０】
【実施例】実施例を挙げて本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではな
い。 実施例１ＢＥ−５３５９４Ｂ及びＢＥ−５３５９４Ｃの製造 斜面軟寒天培地に接種したＦ５３５９４株をポリペプト
ン０．３％、グルコース１．０％、小麦胚芽１．０％、
グルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３ ％、マル
トース３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリ
ウム０．１ ％、燐酸一カリウム０．１％、硫酸マグネ
シウム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、硫酸亜
鉛０．００００８％、塩化カルシウム０．０５％、塩化
第二銅０．００００４％、塩化マンガン０．００００４
％、塩化コバルト０．００００４％、ほう酸ナトリウム
０．００００８％、モリブデン酸アンモニウム０．００
０２４％からなる培地（ｐＨ ６．０）１１０ｍｌを含
む５００ｍｌ 容の三角フラスコ２本に接種し、２８℃
で４８時間、回転振盪機（毎分１８０ 回転）上で培養
した。この培養液を２ｍｌずつ上記の培地を１１０ｍｌ
を含む５００ｍｌ容の三角フラスコ１００本に接種し２
８℃で９６時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で培
養した。このようにして得られた培養液（約１０ Ｌ）
を９０℃、１０分間加熱処理後、濾過により濾液を分離
した。この濾液（８．６Ｌ）をＤｏｗｅｘ−５０Ｗｘ４
（ザ・ダウケミカル社製、Ｈ+ ｔｙｐｅ）カラム
（１．６Ｌ）にかけ、更にカラムを精製水（１Ｌ）で洗
浄した。通過液及び洗浄液を活性炭カラム（和光製、ク
ロマト用活性炭、１６２ｇ）にかけ、精製水（４Ｌ）、
１０％メタノール（２Ｌ）、２０％メタノール（２
Ｌ）、５０％メタノール（２Ｌ）及びメタノール（３
Ｌ）で順次溶出した。活性が認められた５０％メタノー
ル及びメタノール溶出画分（１．６８Ｌ）より、５００
ｍｌを減圧乾固しさらなる精製に供した。この残渣をメ
タノール５０ｍｌに溶解し不溶物を濾別後、溶液を減圧
乾固した。つぎに、メタノール５ｍｌに溶解し、セファ
デクスＬＨ２０カラム（ファルマシア社製、２．５ｘ４
４ｃｍ）にかけ、メタノールで溶出した。さらに、活性
画分を濃縮乾固し、得られた残渣（６７１．４ｍｇ）を
メタノール５ｍｌ及びクロロホルム４５ｍｌに溶解し
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３．５ｘ
４４ｃｍ）にかけ、クロロホルム／メタノールの混合溶
媒９：１（１Ｌ）， ５：１（６００ｍｌ），３：１
（８００ｍｌ），１：１（６００ｍｌ）及びメタノール
３００ｍｌを用いて順次溶出した。溶出液を２０ｇずつ
分取したところ、フラクションＮｏ．４２〜５８及びＮ
ｏ．１１８〜１３６に活性が認められた。フラクション
Ｎｏ．４２〜５８を減圧乾固することにより、結晶状の
ＢＥ−５３５９４Ｂ（１８５．３ｍｇ）が得られた。フ
ラクションＮｏ．１１８〜１３６を減圧乾固すると、褐
色のシロップ（１４５ｍｇ）が得られた。これをセファ
デクスＬＨ２０カラム（２．５ｘ４４ｃｍ）にかけ、メ
タノールで溶出した。活性の認められたフラクションを
濃縮することにより、ＢＥ−５３５９４Ｃ（５０．９ｍ
ｇ）をシロップ状物質として得た。以下に本発明の化合
物の製剤例を示すが、本発明の化合物の製剤は本製剤例
に限定されるものではない。 製剤例１ 化合物（ＢＥ−５３５９４Ｂ）１０部、重質酸化マグネ
シウム１５部、乳糖７５部を均一に混合して、３５０μ
ｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカ
プセル容器に入れカプセル剤とした。 製剤例２ 化合物（ＢＥ−５３５９４Ｂ）４５部、澱粉１５部、乳
糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコ
ール３部、蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒
して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０〜１７７μｍ
の大きさの顆粒剤とした。 製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例４ 製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。 製剤例５ 化合物（ＢＥ−５３５９４Ｂ）０．６部、非イオン系界
面活性剤２．４部及び生理食塩水９７部を加温混合して
からアンプルに入れ、滅菌を行なって注射剤を作製し
た。 製剤例６ 化合物（ＢＥ−５３５９４Ｂ）１．０部、マクロゴール
４０００ ４４．５部、マクロゴール４００ ４４．５
部を混合してよく練り合わせ全質均等となし、軟膏剤と
した。
が、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではな
い。 実施例１ＢＥ−５３５９４Ｂ及びＢＥ−５３５９４Ｃの製造 斜面軟寒天培地に接種したＦ５３５９４株をポリペプト
ン０．３％、グルコース１．０％、小麦胚芽１．０％、
グルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３ ％、マル
トース３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリ
ウム０．１ ％、燐酸一カリウム０．１％、硫酸マグネ
シウム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、硫酸亜
鉛０．００００８％、塩化カルシウム０．０５％、塩化
第二銅０．００００４％、塩化マンガン０．００００４
％、塩化コバルト０．００００４％、ほう酸ナトリウム
０．００００８％、モリブデン酸アンモニウム０．００
０２４％からなる培地（ｐＨ ６．０）１１０ｍｌを含
む５００ｍｌ 容の三角フラスコ２本に接種し、２８℃
で４８時間、回転振盪機（毎分１８０ 回転）上で培養
した。この培養液を２ｍｌずつ上記の培地を１１０ｍｌ
を含む５００ｍｌ容の三角フラスコ１００本に接種し２
８℃で９６時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上で培
養した。このようにして得られた培養液（約１０ Ｌ）
を９０℃、１０分間加熱処理後、濾過により濾液を分離
した。この濾液（８．６Ｌ）をＤｏｗｅｘ−５０Ｗｘ４
（ザ・ダウケミカル社製、Ｈ+ ｔｙｐｅ）カラム
（１．６Ｌ）にかけ、更にカラムを精製水（１Ｌ）で洗
浄した。通過液及び洗浄液を活性炭カラム（和光製、ク
ロマト用活性炭、１６２ｇ）にかけ、精製水（４Ｌ）、
１０％メタノール（２Ｌ）、２０％メタノール（２
Ｌ）、５０％メタノール（２Ｌ）及びメタノール（３
Ｌ）で順次溶出した。活性が認められた５０％メタノー
ル及びメタノール溶出画分（１．６８Ｌ）より、５００
ｍｌを減圧乾固しさらなる精製に供した。この残渣をメ
タノール５０ｍｌに溶解し不溶物を濾別後、溶液を減圧
乾固した。つぎに、メタノール５ｍｌに溶解し、セファ
デクスＬＨ２０カラム（ファルマシア社製、２．５ｘ４
４ｃｍ）にかけ、メタノールで溶出した。さらに、活性
画分を濃縮乾固し、得られた残渣（６７１．４ｍｇ）を
メタノール５ｍｌ及びクロロホルム４５ｍｌに溶解し
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３．５ｘ
４４ｃｍ）にかけ、クロロホルム／メタノールの混合溶
媒９：１（１Ｌ）， ５：１（６００ｍｌ），３：１
（８００ｍｌ），１：１（６００ｍｌ）及びメタノール
３００ｍｌを用いて順次溶出した。溶出液を２０ｇずつ
分取したところ、フラクションＮｏ．４２〜５８及びＮ
ｏ．１１８〜１３６に活性が認められた。フラクション
Ｎｏ．４２〜５８を減圧乾固することにより、結晶状の
ＢＥ−５３５９４Ｂ（１８５．３ｍｇ）が得られた。フ
ラクションＮｏ．１１８〜１３６を減圧乾固すると、褐
色のシロップ（１４５ｍｇ）が得られた。これをセファ
デクスＬＨ２０カラム（２．５ｘ４４ｃｍ）にかけ、メ
タノールで溶出した。活性の認められたフラクションを
濃縮することにより、ＢＥ−５３５９４Ｃ（５０．９ｍ
ｇ）をシロップ状物質として得た。以下に本発明の化合
物の製剤例を示すが、本発明の化合物の製剤は本製剤例
に限定されるものではない。 製剤例１ 化合物（ＢＥ−５３５９４Ｂ）１０部、重質酸化マグネ
シウム１５部、乳糖７５部を均一に混合して、３５０μ
ｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカ
プセル容器に入れカプセル剤とした。 製剤例２ 化合物（ＢＥ−５３５９４Ｂ）４５部、澱粉１５部、乳
糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコ
ール３部、蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒
して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０〜１７７μｍ
の大きさの顆粒剤とした。 製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例４ 製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。 製剤例５ 化合物（ＢＥ−５３５９４Ｂ）０．６部、非イオン系界
面活性剤２．４部及び生理食塩水９７部を加温混合して
からアンプルに入れ、滅菌を行なって注射剤を作製し
た。 製剤例６ 化合物（ＢＥ−５３５９４Ｂ）１．０部、マクロゴール
４０００ ４４．５部、マクロゴール４００ ４４．５
部を混合してよく練り合わせ全質均等となし、軟膏剤と
した。
【００１１】
【発明の効果】本発明に記載するＢＥ−５３５９４類
は、医薬の分野で感染症の治療剤として有用である。
は、医薬の分野で感染症の治療剤として有用である。
【００１２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小菅 粛子 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 長嶋 正生 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 内山 茂 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】構造式 【化１】 ［式中、Ｒはα−Ｄ−グルコピラノシル基を示す］で表
される化合物。 - 【請求項２】ユーペニシリウム・ジャバニクム （Ｅ
ｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ）に属
し、請求項１記載の化合物を産生する能力を有する微生
物又はその変異株を培養し、請求項１記載の化合物を採
取することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
法。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物を産生する能力を有
する微生物が、ユーペニシリウム・ジャバニクム（Ｅｕ
ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ）Ｆ５
３５９４又はその変異株である請求項２記載の製造法。 - 【請求項４】構造式 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素原子又はα−Ｄ−グルコピラノシル
基を示す］で表される化合物を有効成分として含有する
ことを特徴とする抗菌剤。 - 【請求項５】請求項１記載の化合物を産生する能力を有
するユーペニシリウム・ジャバニクム（Ｅｕｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ）に属する微生物又
はその変異株。 - 【請求項６】ユーペニシリウム・ジャバニクム （Ｅｕ
ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｊａｖａｎｉｃｕｍ） Ｆ５
３５９４又はその変異株である請求項５記載の微生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2200696A JPH09194497A (ja) | 1996-01-12 | 1996-01-12 | 抗菌性物質ｂｅ−５３５９４類及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2200696A JPH09194497A (ja) | 1996-01-12 | 1996-01-12 | 抗菌性物質ｂｅ−５３５９４類及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194497A true JPH09194497A (ja) | 1997-07-29 |
Family
ID=12070928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2200696A Pending JPH09194497A (ja) | 1996-01-12 | 1996-01-12 | 抗菌性物質ｂｅ−５３５９４類及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09194497A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1029927A1 (en) * | 1999-02-17 | 2000-08-23 | Gnosis Srl | Process for producing mizoribine by Eupenicillium javanicum |
| US6904404B1 (en) | 1996-07-01 | 2005-06-07 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Multistage inverse quantization having the plurality of frequency bands |
-
1996
- 1996-01-12 JP JP2200696A patent/JPH09194497A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6904404B1 (en) | 1996-07-01 | 2005-06-07 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Multistage inverse quantization having the plurality of frequency bands |
| US7243061B2 (en) | 1996-07-01 | 2007-07-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Multistage inverse quantization having a plurality of frequency bands |
| EP1029927A1 (en) * | 1999-02-17 | 2000-08-23 | Gnosis Srl | Process for producing mizoribine by Eupenicillium javanicum |
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