JPH06157582A - 抗真菌性物質ｂｅ−３１４０５ - Google Patents
抗真菌性物質ｂｅ−３１４０５Info
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- JPH06157582A JPH06157582A JP33505692A JP33505692A JPH06157582A JP H06157582 A JPH06157582 A JP H06157582A JP 33505692 A JP33505692 A JP 33505692A JP 33505692 A JP33505692 A JP 33505692A JP H06157582 A JPH06157582 A JP H06157582A
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- penicillium
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
で表される化合物、その製法及びその用途並びに新規微
生物ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｓｐ．）に関する。 【効果】 本発明のＢＥ−３１４０５は、抗真菌剤とし
ての利用が期待される。
生物ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｓｐ．）に関する。 【効果】 本発明のＢＥ−３１４０５は、抗真菌剤とし
ての利用が期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野で有用であ
り、さらに詳細には、抗真菌効果を発揮する新規化合
物、その製法及びその用途並びに新規微生物ペニシリウ
ム・エスピー Ｆ３１４０５（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｓｐ．Ｆ３１４０５）に関するものである。
り、さらに詳細には、抗真菌効果を発揮する新規化合
物、その製法及びその用途並びに新規微生物ペニシリウ
ム・エスピー Ｆ３１４０５（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｓｐ．Ｆ３１４０５）に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】細菌感染症に対する化学療法の分野にお
いては、すでに多くの化合物が医薬として実用化されて
いる。しかしながら、これらの化学療法剤の使用等によ
り、カビ、酵母などいわゆる真菌類の感染による深在性
真菌症が臨床上の大きな問題となっている。
いては、すでに多くの化合物が医薬として実用化されて
いる。しかしながら、これらの化学療法剤の使用等によ
り、カビ、酵母などいわゆる真菌類の感染による深在性
真菌症が臨床上の大きな問題となっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】真菌に対してより強い
抗真菌活性を有する新しい抗真菌剤を見出すことが本発
明が解決しようとする課題である。
抗真菌活性を有する新しい抗真菌剤を見出すことが本発
明が解決しようとする課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく、抗真菌活性を有する物質について微生物
代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記式で表さ
れる化合物が優れた抗真菌作用を示すことを見出して本
発明を完成した。
を解決すべく、抗真菌活性を有する物質について微生物
代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記式で表さ
れる化合物が優れた抗真菌作用を示すことを見出して本
発明を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、式
【０００６】
【化２】 で表される新規な抗真菌性物質ＢＥ−３１４０５又はそ
の医薬的に許容しうる塩、その製造法及びその用途、並
びに本発明はＢＥ−３１４０５を産生する能力を有する
ペニシリウム属に属する微生物に関するものである。
の医薬的に許容しうる塩、その製造法及びその用途、並
びに本発明はＢＥ−３１４０５を産生する能力を有する
ペニシリウム属に属する微生物に関するものである。
【０００７】以下に本発明物質の理化学的性状を示す。ＢＥ−３１４０５の理化学的性状 性状：白色粉末 比旋光度：［α］22.5 D＝−６２．６（ｃ ０．５５，
ＭｅＯＨ） 分子式：Ｃ28Ｈ36Ｏ10 マススペクトル：高分解能ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３
３．２３８０［Ｍ＋Ｈ］+ ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）：末端吸収を示す。
ＭｅＯＨ） 分子式：Ｃ28Ｈ36Ｏ10 マススペクトル：高分解能ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ ５３
３．２３８０［Ｍ＋Ｈ］+ ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）：末端吸収を示す。
【０００８】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２９５
４，１７３８，１７２２，１６９７，１３２３，１２５
２，１２３４，１０９５，１０５７，１０３２，９８
０，９０８ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨZ，ＣＤＣｌ3，δｐ
ｐｍ）：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３ＨZ），０．
９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ＨZ），１．００（１Ｈ，
ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ＨZ），１．２
２（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈ
Z），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０〜２．１５（６
Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，
ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８ＨZ），４．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８ＨZ），４．４０（１Ｈ，
ｍ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｍ），
５．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．９ＨZ），６．１２
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．９ＨZ），９．６９（１Ｈ，
ｂｒｓ） Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ
ｐｐｍ）：１７．２，２０．７，２１．０，２２．３，
２６．１，２７．６，２８．５，２９．２，３０．８，
３１．９，４１．２，４１．６，４６．０，５８．９，
６５．１，６６．４，６６．９，７１．６，７２．２，
７４．２，７７．７，９９．９，１１８．４，１３１．
２，１４７．３，１７０．１，１７６．９，２０４．６ 溶解性：メタノール、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ
ドに溶け易く、ｎ−ヘキサン、水に溶けにくい。
４，１７３８，１７２２，１６９７，１３２３，１２５
２，１２３４，１０９５，１０５７，１０３２，９８
０，９０８ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨZ，ＣＤＣｌ3，δｐ
ｐｍ）：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３ＨZ），０．
９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ＨZ），１．００（１Ｈ，
ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８ＨZ），１．２
２（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈ
Z），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０〜２．１５（６
Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，
ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８ＨZ），４．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８ＨZ），４．４０（１Ｈ，
ｍ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｍ），
５．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．９ＨZ），６．１２
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．９ＨZ），９．６９（１Ｈ，
ｂｒｓ） Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ
ｐｐｍ）：１７．２，２０．７，２１．０，２２．３，
２６．１，２７．６，２８．５，２９．２，３０．８，
３１．９，４１．２，４１．６，４６．０，５８．９，
６５．１，６６．４，６６．９，７１．６，７２．２，
７４．２，７７．７，９９．９，１１８．４，１３１．
２，１４７．３，１７０．１，１７６．９，２０４．６ 溶解性：メタノール、酢酸エチル、ジメチルスルホキシ
ドに溶け易く、ｎ−ヘキサン、水に溶けにくい。
【０００９】酸性、中性、塩基性物質の区別：弱酸性物
質 Ｒｆ値：０．３０［メルク社製、キーゼルゲル６０使
用，展開溶媒：クロロホルム／メタノール（２０：
１）］ 高速液体クロマトグロフィ−の保持時間：６．２ｍｉｎ
（カラム：富士デヴィソンケミカル社製、クロマトレッ
クスＯＤＳ（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、メディ
ア１００Å−５μｍ）、溶媒：７０％メタノール水、流
速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２２０ｎｍ） 呈色反応：過マンガン酸カリウム反応：陽性、硫酸反
応：陽性ＢＥ−３１４０５の薬理作用 寒天希釈法によるＢＥ−３１４０５の最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ、単位μｇ／ｍｌ）を第１表に示す。
質 Ｒｆ値：０．３０［メルク社製、キーゼルゲル６０使
用，展開溶媒：クロロホルム／メタノール（２０：
１）］ 高速液体クロマトグロフィ−の保持時間：６．２ｍｉｎ
（カラム：富士デヴィソンケミカル社製、クロマトレッ
クスＯＤＳ（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、メディ
ア１００Å−５μｍ）、溶媒：７０％メタノール水、流
速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２２０ｎｍ） 呈色反応：過マンガン酸カリウム反応：陽性、硫酸反
応：陽性ＢＥ−３１４０５の薬理作用 寒天希釈法によるＢＥ−３１４０５の最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ、単位μｇ／ｍｌ）を第１表に示す。
【００１０】
【表１】 上記の通り、ＢＥ−３１４０５は各種の酵母、カビに対
して強い発育阻害活性を示す。従って、本発明は抗真菌
剤として有用である。
して強い発育阻害活性を示す。従って、本発明は抗真菌
剤として有用である。
【００１１】次に、ＢＥ−３１４０５の製造法について
説明する。
説明する。
【００１２】本発明の抗真菌性物質ＢＥ−３１４０５の
製造に使用する微生物又はその変異株は、ＢＥ−３１４
０５を産生するものならばいずれでも良いが、例えば以
下の菌学的性状を有する微生物Ｆ３１４０５を挙げるこ
とができる。 （１）形態 Ｆ３１４０５株の分生子柄は、１１０−２１０×１．８
−３．６μｍで滑面あるいは微細な突起を有する。ま
た、複輪生のペニシリを形成する。メトレは、１０．０
−１３．１×２．３−３．１μｍで４−８本が束生す
る。フィアライドは、（９．７−）１１．４−１５．０
×１．８−２．６μｍで輪生体となる。分生子は、滑
面、亜球形から楕円あるいは卵型で、そのサイズは、
３．５−４．４×２．６−３．５μｍである。 （２）培養性状 各種寒天培地を用い、２５℃で７日間培養した場合の生
育的特徴を第２表に示す。表中の色はメツエン・ハンド
ブック・オブ・カラー（Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋ ｏｆ Ｃｏｌｏｒ）第３版（１９８４年）による
色名を基準にした。
製造に使用する微生物又はその変異株は、ＢＥ−３１４
０５を産生するものならばいずれでも良いが、例えば以
下の菌学的性状を有する微生物Ｆ３１４０５を挙げるこ
とができる。 （１）形態 Ｆ３１４０５株の分生子柄は、１１０−２１０×１．８
−３．６μｍで滑面あるいは微細な突起を有する。ま
た、複輪生のペニシリを形成する。メトレは、１０．０
−１３．１×２．３−３．１μｍで４−８本が束生す
る。フィアライドは、（９．７−）１１．４−１５．０
×１．８−２．６μｍで輪生体となる。分生子は、滑
面、亜球形から楕円あるいは卵型で、そのサイズは、
３．５−４．４×２．６−３．５μｍである。 （２）培養性状 各種寒天培地を用い、２５℃で７日間培養した場合の生
育的特徴を第２表に示す。表中の色はメツエン・ハンド
ブック・オブ・カラー（Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋ ｏｆ Ｃｏｌｏｒ）第３版（１９８４年）による
色名を基準にした。
【００１３】
【表２】 いずれの培地でも分生子形成は良好で、分泌液は認めら
れない。３７℃での生育は、ツァペック寒天培地、ツァ
ペック酵母エキス寒天培地で２５℃の場合よりも良好だ
が、麦芽エキス寒天培地では２５℃の場合よりも不良で
ある。
れない。３７℃での生育は、ツァペック寒天培地、ツァ
ペック酵母エキス寒天培地で２５℃の場合よりも良好だ
が、麦芽エキス寒天培地では２５℃の場合よりも不良で
ある。
【００１４】また、３７℃での培養の際、未熟な菌核状
組織が形成される場合があるなお、菌株の生育温度範囲
は１０〜３８℃、生育至適温度は３２℃である。
組織が形成される場合があるなお、菌株の生育温度範囲
は１０〜３８℃、生育至適温度は３２℃である。
【００１５】以上の菌学的諸性質により、Ｆ３１４０５
株を、ペニシリウム・エスピー （Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ
ｕｍ ｓｐ．）と同定し、ペニシリウム・エスピー Ｆ
３１４０５（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．Ｆ３１４
０５）と命名した。ペニシリウム・エスピー Ｆ３１４
０５は、ペニシリウム・ミニオルテウム（Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｕｍ ｍｉｎｉｏｌｕｔｅｕｍ）或いは、ペニシ
リウム・フニクローサム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｆ
ｕｎｉｃｕｌｏｓｕｍ）に近縁の種である。［ザ ジー
ナス ペニシリウム ４１８頁（Ｔｈｅ Ｇｅｎｕｓ
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ，ｐ．４１８；ＡＣＡＤＥＭＩ
Ｃ ＰＲＥＳＳ，１９７９）参照］なお、本菌株は通商
産業省工業技術院微生物工業技術研究所に寄託されてお
り、その微工研受託番号は微工研菌寄第１３２１２号
（ＦＥＲＭ Ｐ−１３２１２）である。
株を、ペニシリウム・エスピー （Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉ
ｕｍ ｓｐ．）と同定し、ペニシリウム・エスピー Ｆ
３１４０５（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．Ｆ３１４
０５）と命名した。ペニシリウム・エスピー Ｆ３１４
０５は、ペニシリウム・ミニオルテウム（Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｕｍ ｍｉｎｉｏｌｕｔｅｕｍ）或いは、ペニシ
リウム・フニクローサム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｆ
ｕｎｉｃｕｌｏｓｕｍ）に近縁の種である。［ザ ジー
ナス ペニシリウム ４１８頁（Ｔｈｅ Ｇｅｎｕｓ
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ，ｐ．４１８；ＡＣＡＤＥＭＩ
Ｃ ＰＲＥＳＳ，１９７９）参照］なお、本菌株は通商
産業省工業技術院微生物工業技術研究所に寄託されてお
り、その微工研受託番号は微工研菌寄第１３２１２号
（ＦＥＲＭ Ｐ−１３２１２）である。
【００１６】本発明で使用する抗真菌性物質ＢＥ−３１
４０５を産生する微生物の変異株は、例えばＸ線若しく
は紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェン・マスタ
ード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若しくは
Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、
形質転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌種変
換処理方法によりＢＥ−３１４０５産生菌を変異させた
微生物である。
４０５を産生する微生物の変異株は、例えばＸ線若しく
は紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェン・マスタ
ード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若しくは
Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、
形質転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌種変
換処理方法によりＢＥ−３１４０５産生菌を変異させた
微生物である。
【００１７】本発明のＢＥ−３１４０５を製造するにあ
たり、ＢＥ−３１４０５の生産菌株を栄養源含有培地に
接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ−３１４
０５を含む培養物が得られる。栄養源としては、真菌の
栄養源として公知のものが使用できる。例えば、炭素源
としては、市販されているブドウ糖、グリセリン、麦芽
糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単独
又は混合物として用いられる。窒素源としては、市販さ
れている大豆粉、コーンスティープリカー、肉エキス、
酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機
アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合
物として用いられる。無機塩としては、市販されている
炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
マグネシウム又は各種リン酸塩などを使用することがで
きる。その他必要に応じて、鉄、マンガン又は亜鉛など
の重金属塩を微量添加することもできる。また、発泡の
著しい時には、消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁
油等の植物油、オクタデカノール等の高級アルコール
類、各種シリコン化合物等を適宜添加しても良い。これ
らのもの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−３１４０
５の生産に役立つものであれば、いずれも使用すること
ができる。
たり、ＢＥ−３１４０５の生産菌株を栄養源含有培地に
接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ−３１４
０５を含む培養物が得られる。栄養源としては、真菌の
栄養源として公知のものが使用できる。例えば、炭素源
としては、市販されているブドウ糖、グリセリン、麦芽
糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単独
又は混合物として用いられる。窒素源としては、市販さ
れている大豆粉、コーンスティープリカー、肉エキス、
酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機
アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合
物として用いられる。無機塩としては、市販されている
炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
マグネシウム又は各種リン酸塩などを使用することがで
きる。その他必要に応じて、鉄、マンガン又は亜鉛など
の重金属塩を微量添加することもできる。また、発泡の
著しい時には、消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁
油等の植物油、オクタデカノール等の高級アルコール
類、各種シリコン化合物等を適宜添加しても良い。これ
らのもの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−３１４０
５の生産に役立つものであれば、いずれも使用すること
ができる。
【００１８】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が好ましい。培養温
度は２０℃〜３７℃が適当であるが、好ましくは２５℃
〜３０℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は４８時間〜２４０時間、好ましくは１２
０時間〜２１６時間である。
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が好ましい。培養温
度は２０℃〜３７℃が適当であるが、好ましくは２５℃
〜３０℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は４８時間〜２４０時間、好ましくは１２
０時間〜２１６時間である。
【００１９】培養物から目的とするＢＥ−３１４０５を
採取するには、微生物の生産する代謝物を培養物から採
取するのに通常使用される分離手段が適宜利用される。
採取するには、微生物の生産する代謝物を培養物から採
取するのに通常使用される分離手段が適宜利用される。
【００２０】ＢＥ−３１４０５は主に培養濾液中に存在
するので、培養濾液より通常の分離手段、例えば溶媒抽
出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマト
グラフィー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて行う
ことにより精製できる。また高速液体クロマトグラフィ
ーや薄層クロマトグラフィーなども抽出精製に利用可能
である。
するので、培養濾液より通常の分離手段、例えば溶媒抽
出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマト
グラフィー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて行う
ことにより精製できる。また高速液体クロマトグラフィ
ーや薄層クロマトグラフィーなども抽出精製に利用可能
である。
【００２１】好ましい分離・精製の例としては、次の方
法が挙げられる。まず培養液を９０℃で１０分間加熱滅
菌後濾過し、培養濾液を得る。得られた濾液をダイアイ
オンＨＰ−２０カラムにかけ、メタノール又はアセトン
等の有機溶剤を用いて溶出する。この溶出液を減圧下で
溶媒を除去後、酢酸エチル、クロロホルムあるいはメチ
ルエチルケトンなどの水と混和しにくい有機溶媒を用い
て抽出する。この抽出液を濃縮乾固後、クロロホルム−
メタノールを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー、メタノール−水系を用いた逆層クロマトグラ
フィー、次いでメタノールを溶出液としたセファデック
スＬＨ−２０を用いたゲル濾過カラムクロマトグラフィ
ーに付せば、ＢＥ−３１４０５の白色固体を得ることが
できる。
法が挙げられる。まず培養液を９０℃で１０分間加熱滅
菌後濾過し、培養濾液を得る。得られた濾液をダイアイ
オンＨＰ−２０カラムにかけ、メタノール又はアセトン
等の有機溶剤を用いて溶出する。この溶出液を減圧下で
溶媒を除去後、酢酸エチル、クロロホルムあるいはメチ
ルエチルケトンなどの水と混和しにくい有機溶媒を用い
て抽出する。この抽出液を濃縮乾固後、クロロホルム−
メタノールを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー、メタノール−水系を用いた逆層クロマトグラ
フィー、次いでメタノールを溶出液としたセファデック
スＬＨ−２０を用いたゲル濾過カラムクロマトグラフィ
ーに付せば、ＢＥ−３１４０５の白色固体を得ることが
できる。
【００２２】本発明化合物を抗真菌剤として使用する際
に、本発明の化合物は薬学的に許容しうる塩としても使
用される。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、ナ
トリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土
類金属塩等を挙げることができる。
に、本発明の化合物は薬学的に許容しうる塩としても使
用される。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、ナ
トリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土
類金属塩等を挙げることができる。
【００２３】本発明化合物を抗真菌剤として使用する際
の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口
剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の
非経口剤が挙げられる。
の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口
剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の
非経口剤が挙げられる。
【００２４】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成
セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植
物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられ
る。
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成
セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植
物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられ
る。
【００２５】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。
【００２６】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。
【００２７】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内
注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内
注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【００２８】これらの注射剤は予め溶解したものの他、
粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解
する形態もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。
粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解
する形態もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。
【００２９】また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
【００３０】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき
特定部位、宿主によって変化することに注意すべきであ
る。例えば、１日当りの成人１人当りの投与量は、経口
投与の場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、好
ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０〜１００ｍｇ
である。なお、投与回数は投与方法及び症状により異な
るが、１回ないし５回である。
は、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき
特定部位、宿主によって変化することに注意すべきであ
る。例えば、１日当りの成人１人当りの投与量は、経口
投与の場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、好
ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０〜１００ｍｇ
である。なお、投与回数は投与方法及び症状により異な
るが、１回ないし５回である。
【００３１】次に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明
する。しかしながら、本発明は実施例に限定されるもの
ではなく、実施例の修飾手段はもちろん、本発明によっ
て明らかにされたＢＥ−３１４０５の性状に基づいて、
公知の手段を用いてＢＥ−３１４０５を生産、濃縮、抽
出、精製する方法すべてを包含する。
する。しかしながら、本発明は実施例に限定されるもの
ではなく、実施例の修飾手段はもちろん、本発明によっ
て明らかにされたＢＥ−３１４０５の性状に基づいて、
公知の手段を用いてＢＥ−３１４０５を生産、濃縮、抽
出、精製する方法すべてを包含する。
【００３２】
【実施例】実施例１ 斜面寒天培地に培養した真菌Ｆ３１４０５株をポリペプ
トン０．３％、グルコース１％、小麦胚芽１．０％、グ
ルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３％、マルトー
ス３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリウム
０．１％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグネシウ
ム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅
０．００００４％、塩化マンガン０．００００４％、塩
化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００８
％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％及びモリブデン
酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地（ｐＨ
６．０）１１０ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
４本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。この培養液を２ｍｌずつ、上
記の培地を１１０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
５０本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機（毎分
１８０回転）上で培養した。
トン０．３％、グルコース１％、小麦胚芽１．０％、グ
ルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３％、マルトー
ス３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリウム
０．１％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグネシウ
ム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅
０．００００４％、塩化マンガン０．００００４％、塩
化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００８
％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％及びモリブデン
酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地（ｐＨ
６．０）１１０ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
４本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。この培養液を２ｍｌずつ、上
記の培地を１１０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
５０本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機（毎分
１８０回転）上で培養した。
【００３３】培養によって得られた培養液（約５Ｌ）を
９０℃で１０分間加熱滅菌した後、濾過し、培養濾液を
１．２ＬのダイヤイオンＨＰ−２０カラムに吸着させ
る。３０％メタノール（４Ｌ）で洗浄後、３Ｌのメタノ
ールによって活性成分を溶出させる。メタノール溶出液
を減圧下に濃縮し、水を加えて５００ｍｌとする。５０
０ｍｌ酢酸エチルで２回抽出し、得られた酢酸エチル抽
出液を減圧濃縮乾固した。この粗物質をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（内径２ｃｍ、長さ３０ｃｍ、
キーゼルゲル６０、メルク社）にかけ、クロロホルム／
メタノールの混合溶媒（１００：１）４００ｍｌ、（５
０：１）８００ｍｌを用いて順次溶出を行った。ＢＥ−
３１４０５を含む画分を減圧下で濃縮乾固し、粗物質３
２０ｍｇを得た。次いで、この粗物質を７０％メタノー
ル水を移動層とする逆相ＨＰＬＣ［クロマトレックス−
ＯＳＤ（１００Å−５μｍ）、２０Φ×２５０ｍｍ、富
士デヴィソンケミカル社］を行い、流速９ｍｌ／ｍｉｎ
でＵＶ２２０ｎｍにおける２２分付近のピークを集め、
減圧下で乾固濃縮した。得られた粗ＢＥ−３１４０５を
メタノールを溶出液とするセファデックスＬＨ２０カラ
ムクロマトグラフィー（内径１．５ｃｍ、長さ９０ｃ
ｍ）にかけ、純粋なＢＥ−３１４０５を含む画分を減圧
下の濃縮乾固することにより、１０３．４ｍｇのＢＥ−
３１４０５を白色固体として得た。
９０℃で１０分間加熱滅菌した後、濾過し、培養濾液を
１．２ＬのダイヤイオンＨＰ−２０カラムに吸着させ
る。３０％メタノール（４Ｌ）で洗浄後、３Ｌのメタノ
ールによって活性成分を溶出させる。メタノール溶出液
を減圧下に濃縮し、水を加えて５００ｍｌとする。５０
０ｍｌ酢酸エチルで２回抽出し、得られた酢酸エチル抽
出液を減圧濃縮乾固した。この粗物質をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（内径２ｃｍ、長さ３０ｃｍ、
キーゼルゲル６０、メルク社）にかけ、クロロホルム／
メタノールの混合溶媒（１００：１）４００ｍｌ、（５
０：１）８００ｍｌを用いて順次溶出を行った。ＢＥ−
３１４０５を含む画分を減圧下で濃縮乾固し、粗物質３
２０ｍｇを得た。次いで、この粗物質を７０％メタノー
ル水を移動層とする逆相ＨＰＬＣ［クロマトレックス−
ＯＳＤ（１００Å−５μｍ）、２０Φ×２５０ｍｍ、富
士デヴィソンケミカル社］を行い、流速９ｍｌ／ｍｉｎ
でＵＶ２２０ｎｍにおける２２分付近のピークを集め、
減圧下で乾固濃縮した。得られた粗ＢＥ−３１４０５を
メタノールを溶出液とするセファデックスＬＨ２０カラ
ムクロマトグラフィー（内径１．５ｃｍ、長さ９０ｃ
ｍ）にかけ、純粋なＢＥ−３１４０５を含む画分を減圧
下の濃縮乾固することにより、１０３．４ｍｇのＢＥ−
３１４０５を白色固体として得た。
【００３４】
【発明の効果】本発明のＢＥ−３１４０５は、第１表に
示した如く抗真菌活性を有する。従って、ＢＥ−３１４
０５は抗真菌剤としての利用が期待される。
示した如く抗真菌活性を有する。従って、ＢＥ−３１４
０５は抗真菌剤としての利用が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】式 【化１】 で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
- 【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分として含
有することを特徴とする抗真菌剤。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物を産生する微生物又
はその変異株を培養することを特徴とする請求項１記載
の化合物の製法。 - 【請求項４】ペニシリウム・エスピー Ｆ３１４０５
（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ． Ｆ３１４０５）株
又はその変異株を培養することを特徴とする請求項３記
載の製法。 - 【請求項５】抗真菌性物質ＢＥ−３１４０５を産生する
能力を有するペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）
属に属する微生物又はその変異株。 - 【請求項６】ペニシリウム・エスピー Ｆ３１４０５
（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ． Ｆ３１４０５）株
又はその変異株であることを特徴とする請求項５記載の
微生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33505692A JP3189443B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | 抗真菌性物質ｂｅ−３１４０５ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33505692A JP3189443B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | 抗真菌性物質ｂｅ−３１４０５ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157582A true JPH06157582A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3189443B2 JP3189443B2 (ja) | 2001-07-16 |
Family
ID=18284260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33505692A Expired - Fee Related JP3189443B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | 抗真菌性物質ｂｅ−３１４０５ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3189443B2 (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0711784A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | Glaxo, S.A. | Antifungal Sordarin derivatives |
| EP0711783A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | Glaxo, S.A. | Antifungal Sordarin derivatives |
| WO1996014326A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-17 | Glaxo Wellcome S.A. | Antifungal sordaridin derivatives |
| EP0712859A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-22 | Glaxo, S.A. | Antifungal Sordarin derivatives |
| WO1998052957A1 (fr) * | 1997-05-20 | 1998-11-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la substance antifongique be-31405 et procede de production correspondant |
| US5965612A (en) * | 1997-08-22 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | 4-cyano-4-deformylsordaricin derivatives |
| US5972996A (en) * | 1997-08-22 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | 4-cyano-4-deformylsordarin derivatives |
| US6136853A (en) * | 1997-10-03 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Sordarin derivatives |
| EP0862917A4 (en) * | 1995-11-20 | 2002-01-09 | Banyu Pharma Co Ltd | ANTIFUNGAL COMPOSITION |
| US6864278B2 (en) | 2001-07-18 | 2005-03-08 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agents of sordarin derivatives |
-
1992
- 1992-11-20 JP JP33505692A patent/JP3189443B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0711783A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | Glaxo, S.A. | Antifungal Sordarin derivatives |
| WO1996014326A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-17 | Glaxo Wellcome S.A. | Antifungal sordaridin derivatives |
| WO1996014327A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-17 | Glaxo Wellcome S.A. | Antifungal sordaridin derivatives |
| EP0712859A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-22 | Glaxo, S.A. | Antifungal Sordarin derivatives |
| AP614A (en) * | 1994-11-08 | 1997-09-05 | Glaxo Wellcome Sa | Antifungal sordan derivatives. |
| EP0711784A1 (en) * | 1994-11-08 | 1996-05-15 | Glaxo, S.A. | Antifungal Sordarin derivatives |
| EP0862917A4 (en) * | 1995-11-20 | 2002-01-09 | Banyu Pharma Co Ltd | ANTIFUNGAL COMPOSITION |
| WO1998052957A1 (fr) * | 1997-05-20 | 1998-11-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de la substance antifongique be-31405 et procede de production correspondant |
| US6087390A (en) * | 1997-05-20 | 2000-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivatives of antifungal substance BE-31405 and process for producing the same |
| US5972996A (en) * | 1997-08-22 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | 4-cyano-4-deformylsordarin derivatives |
| US5965612A (en) * | 1997-08-22 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | 4-cyano-4-deformylsordaricin derivatives |
| US6136853A (en) * | 1997-10-03 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Sordarin derivatives |
| US6864278B2 (en) | 2001-07-18 | 2005-03-08 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agents of sordarin derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3189443B2 (ja) | 2001-07-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |