JPH11269124A

JPH11269124A - 抗真菌性物質ｂｅ−５４７５３及びその製造法

Info

Publication number: JPH11269124A
Application number: JP10089230A
Authority: JP
Inventors: Masahisa Tsukamoto; 匡央塚本; Hiroshi Kushida; 宏串田; Shigeru Nakajima; 中島　　茂; Shigeru Uchiyama; 茂内山; Yasuko Nukaga; 康子額賀; Hisao Kondo; 久雄近藤; Hiroyuki Suda; 寛之須田; Katsuhisa Ojiri; 勝久小尻; Masao Nagashima; 正生長嶋
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1998-03-17
Filing date: 1998-03-17
Publication date: 1999-10-05

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は新規な一般式［Ｉ］【化１】［式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す］で表
される化合物、その製造法及びその用途並びに該化合物
を産生する能力を有することを特徴とする微生物に関す
る。【効果】本発明のＢＥ−５４７５３は抗真菌活性を有す
るので抗真菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には抗真菌効果を発揮する新規化合
物、その製造法及びその用途並びに該化合物を産生する
微生物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】細菌感染症に対する化学療法の分野にお
いては、すでに多くの化合物が医薬として実用化されて
いる。しかしながら、カビ、酵母などいわゆる真菌類の
感染による真菌症に対しては、既存の化学療法剤はその
効果が必ずしも充分ではなく、また、耐性菌の出現が臨
床上の大きな問題となっている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】真菌に対してより強い
抗真菌活性を有する新しい抗真菌剤を見出すことが本発
明が解決しようとする課題である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、抗真菌活性を有する物質について微生
物二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記一
般式［Ｉ］で表される化合物が優れた抗真菌作用を示す
ことを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は新規
な一般式［Ｉ］

【０００５】

【化３】［式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す］で表
される化合物、その製造法及び用途、並びに式［ＩＩ］

【０００６】

【化４】で表される化合物を産生する能力を有するケトミウム
（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）属に属する微生物に関するも
のである。

【０００７】なお、抗真菌効果及び生産菌株ケトミウム
ベネズエレンセＦ５４７５３株に因んで、一般式
［Ｉ］で表される化合物はＲが水素原子である化合物を
ＢＥ−５４７５３と称する。

【０００８】本明細書において用いる「低級」なる語は
この語が付された基の炭素数が６個以下、好ましくは４
個以下であることを意味する。「低級アルキル基」とは
炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

【０００９】以下に本発明にかかわる新規な抗真菌性物
質ＢＥ−５４７５３の物理化学的な性状を示す。

【００１０】下記にＮＭＲ測定における略号の意味を示
す。ｓ：シングレットｄ：ダブレットｔ：トリプレットｑ：カルテットｍ：マルチプレットｂｒ：ブロードＪ：カップリング定数Ｈｚ：ヘルツ

【００１１】ＢＥ−５４７５３の物理化学的性状性状；白色アモルファス状固体若しくは結晶分子式；Ｃ₂₉Ｈ₅₀Ｏ₈ 質量分析；［ＨＲＦＡＢ−ＭＳ］ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎ
ａ）⁺：実測値５４９．３３７８計算値５４９．３４０３紫外部吸収スペクトル；λ_max（ＭｅＯＨ）ｎｍ
（ε）：末端吸収を示す。比旋光度；［α］²⁰ _D ＋４２．０°（ｃ０．
１，ＣＨ₃ＯＨ）赤外部吸収スペクトル；ν_max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３
８８，２９６２，２９２９，１７２６，１４５
６，１３７１，１０７０，１０１８，９７２¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）δ ５．５６（３Ｈ，ｍ），５．４１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．３Ｈ
ｚ），５．３３（２Ｈ，ｍ），４．９２
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），
４．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３６
（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７４（２
Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｍ
），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．４３
（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｍ
），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．０８
− １．２６（５Ｈ，ｍ），１．０８（
３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），０．７７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ₆ ） δ １７７．１（ｓ），１３７．
４（ｓ），１３５．０（ｄ），１３４．
１（ｄ），１３３．３（ｄ），１３
０．９（ｄ），１３０．８（ｄ），１２
９．０（ｄ），１２８．９（ｄ），８
１．２（ｄ），７６．８（ｄ），７
５．８（ｓ），７５．１（ｄ），７４．
９（ｄ），６５．３（ｔ），４２．３
（ｄ），４２．３（ｄ），３９．３（
ｄ），３８．５（ｔ），３８．２（ｄ
），３１．６（ｄ），３０．２（ｔ
），２２．８（ｑ），１８．８（ｑ
），１６．９（ｑ），１５．７（ｑ
），１５．２（ｑ），１１．４（ｑ
），１１．３（ｑ）溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機溶
媒に溶け易く、水に溶けにくい。酸性、中性、塩基性物質の区別；酸性物質Ｒｆ値；０．６７［メルク社製キーゼルゲル６０Ｆ
₂₅₄使用、展開溶媒：ｎ−プロパノール−水（４：
１）］呈色反応；硫酸反応陽性

【００１２】ＢＥ−５４７５３の生物学的活性（抗真菌作用）抗真菌性物質ＢＥ−５４７５３の各種真菌に対する最小
発育阻止濃度を測定した。ＭＩＣ測定には、イースト
ナイトロジェンベース（ディフコ社製）６．７ｇとグ
ルコース１０ｇを精製水１００ｍｌに溶解してから滅菌
フィルターを用いて滅菌した溶液と滅菌した寒天液９０
０ｍｌ（リン酸水素二カリウム２．５ｇと寒天１５ｇを
含む）を混合固化した培地を用い、寒天希釈法により行
なった。ＢＥ−５４７５３は１０ｍｇ／ｍｌになるよう
にジメチルスルホキシドで溶解し、さらにジメチルスル
ホキシドにて２倍希釈系列を作り、上記寒天培地に混釈
した。寒天平板のジメチルスルホキシド濃度は１％とし
た。作成した寒天平板に、１ｍｌあたり１０⁶個になる
ように調整した被検菌液を５μｌ滴下し、２８℃で３日
間培養後増殖を判定した。その結果、ＢＥ−５４７５３
の各種真菌に対する最小発育阻止濃度は第１表の通りで
あった。

【００１３】

【表１】上述したようにＢＥ−５４７５３は各種真菌に対し顕
著な増殖阻止作用を示す。従って、本発明の化合物は抗
真菌剤として有用である。

【００１４】次に、ＢＥ−５４７５３の製造法について
説明する。本発明の抗真菌性物質ＢＥ−５４７５３の製
造に使用する微生物は、抗真菌性物質ＢＥ−５４７５３
を生産するものならばいずれでも良いが、例えば以下の
菌学的性状を有する微生物、即ちＦ５４７５３株を用い
ることができる。（１）形態Ｆ５４７５３株の気中菌糸は無色〜淡褐色、幅１．６〜
３．２μｍ、隔壁があり、滑面からわずかに粗面であ
る。子のう殻は基底菌糸上に形成され、亜球形〜卵形
で、頂部に孔口を持ち、１６０〜１９０ｘ１２０〜１３
０μｍである。殻壁は亜球形〜不規則な多角形細胞で構
成され、橙褐色である。子のう殻の頂毛は多数形成さ
れ、弓上で、隔壁を有し、橙色〜暗橙褐色、粗面で、長
さ１２０〜１３０μｍ、幅４μｍ、基部はやや膨らむ。
しばしば橙色の不定形の結晶様粒子が付着する。頂毛上
部は成熟時分岐し、分岐部は幅３．２μｍで、やや不規
則に屈曲する。側毛は直線状で隔壁があり、幅２〜３．
５μｍである。子のうは幅広い棍棒状であり、２０〜２
６ｘ１０〜１２μｍ、８胞子性で、消失性がある。子の
う胞子は卵型〜レモン形、暗緑色、８〜９ｘ４〜５．２
μｍで、１個の発芽孔がある。アナモルフは認められな
い。（２）培養性状各種寒天培地を用い、３７℃で７日間培養した場合の生
育的特徴を第２表に示す。表中の色はメツエンハンド
ブックオブカラー［（ＭｅｔｈｕｅｎＨａｎｄｂ
ｏｏｋｏｆＣｏｌｏｒ）、第３版（１９８４年）］
による色名を基準にした。

【００１５】

【表２】いずれの培地でも３７℃での生育は２５℃での生育より
速く、また子のう殻の形成も良好である。本菌株は１５
〜４４℃の範囲で生育可能であり、至適生育温度は３８
℃である。また、ｐＨ３〜１１．５の範囲で生育可能で
あり、至適ｐＨは５．５付近である。

【００１６】以上の菌学的諸性質により、Ｆ５４７５３
株をＣｈａｅｔｏｍｉｕｍｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｅ
と同定し、Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍｖｅｎｅｚｕｅｌｅ
ｎｓｅＦ５４７５３（ケトミウムベネズエレンセ
Ｆ５４７５３）と称することとした。（Ｌ．Ｍ．Ａｍｅ
ｓ，ＡｍｏｎｏｇｒａｐｈｏｆｔｈｅＣｈａｅ
ｔｏｍｉａｃｅａｅ，Ｕ．Ｓ．ＡｒｍｙＲｅ
ｓ．Ｄｅｖ．，Ｓｅｒ．２，ｐ．４２，Ｐ
ｌａｔｅＮｏ．２５，１９６３参照）尚、本菌株は通商産業省工業技術院生命工学工業技術研
究所に寄託されており、その寄託番号はＦＥＲＭＰ−
１５６２６である。

【００１７】本発明のケトミウムベネズエレンセＦ
５４７５３（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍｖｅｎｅｚｕｅｌｅ
ｎｓｅＦ５４７５３）株の変異株は、例えばＸ線若し
くは紫外線などの照射処理、例えばナイトロジェンマス
タード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若しく
はＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、
形質転換、形質導入又は接合などの通常用いられる菌種
変換処理方法により作製することができる。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明のＢＥ−５４７５３を製造
するにあたり、ＢＥ−５４７５３の生産菌株を栄養源含
有培地に接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ
−５４７５３を含む培養物が得られる。栄養源として
は、真菌の栄養源として公知のものが使用できる。例え
ば、炭素源としては、市販されているブドウ糖、グリセ
リン、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリン
などが単独又は混合物として用いられる。窒素源として
は、市販されている大豆粉、コーンステイープリカー、
グルテンミール、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、綿
実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミートミール、脱脂
米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩又は硝酸ナト
リウムなどが単独又は混合物として用いられる。無機塩
としては、市販されている炭酸カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、臭化ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン酸塩などを使用する
ことができる。その他必要に応じて、鉄、マンガン、亜
鉛、コバルト、モリブデン酸などの重金属塩を微量添加
することもできる。また、発泡の激しい場合には消泡剤
として、例えば大豆油又は亜麻仁油などの植物油、オク
タデカノールなどの高級アルコール類、各種シリコン化
合物などを適宜添加してもよい。これらのもの以外で
も、該生産菌が利用し、ＢＥ−５４７５３の生産に役立
つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン
酸又はホウ酸ナトリウムなどであれば、いずれも使用す
ることができる。

【００１９】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培
養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、
振盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望ましい。培
養温度は１５〜４４℃が適当であるが、好ましくは３８
℃である。好ましい培地のｐＨは３．０〜１１．５の範
囲で、培養時間は１２０時間〜２２０時間、好ましくは
１４４時間〜１９２時間である。培養物から目的とする
ＢＥ−５４７５３を採取するには、微生物の生産する代
謝物から採取するのに通常使用される分離手段を適宜利
用することができる。

【００２０】ＢＥ−５４７５３は培養液中若しくは菌体
中に存在するので、培養液若しくは菌体より通常の分離
手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若
しくは分配クロマトグラフィー法及びゲル濾過法などを
単独又は組み合わせて行なうことにより精製できる。

【００２１】好ましい分離精製の例として次の方法が挙
げられる。まず培養液を濾過し、菌体を得る。得られた
菌体をメタノール又はアセトンなどの有機溶媒を用いて
抽出する。得られた粗抽出物について、水−酢酸エチル
系で分配を行ない、有機溶媒層を留去後、得られる残留
物についてＯＤＳクロマトグラフィー（アセトニトリル
−水で溶出）を必要に応じて繰り返し行なうことによ
り、ＢＥ−５４７５３を分離し、アモルファス状固体若
しくは結晶として得ることができる。

【００２２】本発明化合物は、臨床的に用いるにあた
り、経口又は非経口的に投与することができ、必要に応
じ薬剤学的に許容される種々の添加剤を加え、その投与
形態に合わせて製剤化することにより、抗真菌剤として
供することができる。

【００２３】製剤化される際の剤形としては、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、散剤若し
くは坐剤等の固形製剤、例えばシロップ剤、エリキシル
剤、懸濁剤若しくは注射剤等の液状製剤に加え、エアゾ
ール剤、点眼剤、軟膏剤、眼軟膏剤、乳剤、クリーム
剤、リニメント剤、ローション剤等が挙げられ、これら
は、製剤分野における通常の方法に従って調製すること
ができる。

【００２４】添加剤としては、製剤分野において通常用
いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば乳糖若
しくはブドウ糖等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若
しくは米等のデンプン類、例えば大豆油、ピーナッツ油
若しくはゴマ油等の植物油、例えばステアリン酸等の脂
肪酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しく
は無水リン酸カルシウム等の無機塩、例えばポリビニル
ピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成
高分子、例えばステアリン酸カルシウム若しくはステア
リン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリルア
ルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール
類、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース等の合成セルロース誘導体、その他、
水、ゼラチン、タルク、アラビアゴム等が挙げられる。

【００２５】なお、液状製剤にあっては、用時に水又は
他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよ
い。特に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射等で投与
する場合、当該注射剤の適当な媒体としては、例えば注
射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生
理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用
液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶
液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）
等、又はこれらの混合溶液を挙げることができ、更に緩
衝剤や保存剤を添加することもできる。

【００２６】これらの製剤は、上記固形製剤の場合、通
常、０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量
％の有効成分を含むことができ、その他の製剤の場合、
０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成
分を含むことができる。また、これらの製剤は治療上有
効な他の化合物を含んでいてもよい。

【００２７】本発明化合物の実際に好ましい投与量は、
使用される化合物の種類、配合される組成物の種類、患
者の性別、年齢、体重、症状の程度及び治療すべき特定
部位等によって異なるが、一般に成人１日あたり、経口
投与の場合、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、非経口
投与の場合、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。な
お、投与回数は投与方法及び症状によって異なるが、１
日ｌ回ないし５回に分けて投与するのが好ましい。

【００２８】

【実施例】実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明す
るが、本発明はこれらによって何ら限定されるものでは
ない。実施例１：ＢＥ−５４７５３の製造法斜面軟寒天培地に接種した真菌Ｆ５４７５３株をポリペ
プトン０．３％、グルコース１．０％、小麦胚芽１．０
％、グルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３％、マ
ルトース３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナト
リウム０．１％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグ
ネシウム０．０５％、塩化カルシウム０．００２％、硫
酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅０．００００４
％、塩化マンガン０．００００４％、塩化コバルト０．
００００４％、硫酸亜鉛０．００００８％、ホウ酸ナト
リウム０．００００８％及びモリブデン酸アンモニウム
０．０００２４％からなる培地（ｐＨ６．０）１１０ｍ
ｌをふくむ５００ｍｌ容の三角フラスコ２本に接種し、
２８℃で１６８時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上
で培養した。

【００２９】このようにして得られた培養液（２２０ｍ
ｌ）を９０℃で１０分滅菌した後、濾過により菌体と濾
液に分離し、菌体にメタノール（２００ｍｌ）を加え、
数時間攪拌後、菌体を濾去し、メタノール抽出液を得
た。メタノール抽出液を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸を用
いｐＨを３に調整後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え
て抽出した。また、濾液も１Ｎ塩酸を用いｐＨを３に調
整後、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えて抽出した。得
られた酢酸エチル抽出液を合わせて、減圧下で濃縮乾固
し、残留物をクロマトレックスＯＤＳＤＵ１５３０Ｍ
Ｔ（富士シリシア社製）のカラム（２．０ｘ３０ｃｍ）
を用い６０％アセトニトリル（２００ｍｌ）で溶出し
た。溶出した活性画分を減圧下で濃縮乾固し、ＢＥ−５
４７５３を８．８ｍｇ得た。

【００３０】以下に本発明の化合物の製剤例を示すが、
本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものでは
ない。製剤例１ＢＥ−５４７５３１０部、重質酸化マグネシウム１５
部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の
粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容
器に入れカプセル剤とした。製剤例２ＢＥ−５４７５３４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、
結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及
び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥
し、次いで篩別して直径１４１０〜１７７μｍの大きさ
の顆粒剤とした。製剤例３製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。製剤例４製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶
性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３
部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、こ
れにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁
液を加えて糖衣錠を作製した。

【００３１】

【発明の効果】本発明のＢＥ−５４７５３は抗真菌活性
を有するので抗真菌剤として有用である。

【００３２】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ //(Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 7/64 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者内山茂茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者額賀康子茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者近藤久雄茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者須田寛之茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者小尻勝久東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号萬有製薬株式会社内 (72)発明者長嶋正生東京都目黒区下目黒２丁目９番３号萬有製薬株式会社目黒事業所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】［式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す］で表
される化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）属
に属し、式［ＩＩ］【化２】で表される化合物を産生する能力を有する微生物又はそ
の変異株を培養し、その培養物から式［ＩＩ］で表され
る化合物を採取した後、必要に応じてＲが低級アルキル
基である化合物に変換することを特徴とする、一般式
［Ｉ］で表される化合物の製造法。
【請求項３】式［ＩＩ］で表される化合物を産生する能
力を有する微生物が、ケトミウムベネズエレンセ（Ｃ
ｈａｅｔｏｍｉｕｍｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｅ）又
はその変異株である請求項２記載の製造法。
【請求項４】一般式［Ｉ］で表される化合物又はその薬
学的に許容されうる塩を有効成分とする抗真菌剤。
【請求項５】式［ＩＩ］で表される化合物を産生する能
力を有することを特徴とするケトミウム（Ｃｈａｅｔｏ
ｍｉｕｍ）属に属する微生物。
【請求項６】ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）属に
属する微生物が、ケトミウムベネズエレンセ（Ｃｈ
ａｅｔｏｍｉｕｍｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｅ）であ
る請求項５記載の微生物。
【請求項７】ケトミウム（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍ）属に
属する微生物が、ケトミウムベネズエレンセＦ５４
７５３（Ｃｈａｅｔｏｍｉｕｍｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎ
ｓｅＦ５４７５３）又はその変異株である請求項５記
載の微生物。