JP5889337B2 - Ｍｒｉマーカー、送達および抜取りシステムならびにこれらの製造方法および使用方法 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１１年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／４３４，７１９号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ １１９条に基づく利益を主張し、この内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

（連邦政府支援の研究または開発に関する陳述）
該当なし

（付属書の参照）
該当なし

本明細書に開示し、教示した発明は、概ね磁気共鳴映像法用途に使用する、造影剤および造影剤マーカーに関する。より具体的には、本明細書に開示した発明は、ＭＲＩおよび関連する治療的画像化用途に使用する新規な造影剤、ならびに、治療器具および治療用途におけるこれらの製造および使用に関する。

磁気共鳴映像法（「ＭＲＩ」）は、分子診断、画像化および治療の範囲の、多数の用途を有する強力な画像診断法である。例えば、分子磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）により、細胞レベルおよび細胞下レベルでの一部の事象を撮像する可能性が提示され、近年、多くの重要な利点が、この分野において証明されてきている。標的化されたＭＲ造影剤の導入により、わずかに表れる生物学的な標的の画像化がインビボにおいて可能となった。

ＭＲＩは、前立腺および周辺の重大な臓器構造についての最適な画像診断法として、恐らくは最もよく知られているが、この用途ならびに、これおよび関連する技術を効果的に追跡し、利用するのに必要な造影剤の用途は、ガン治療には限定されない。例えば、ＭＲＩ画像化およびこの関連する画像診断法は、治療用途（処置およびモニタリングの両方）を含む各種の用途、患者の血管内血流をモニターするための血管造影用途、薬物送達の追跡、ならびに、常磁性体造影剤を使用する抹消神経障害における間充織幹細胞の追跡等のインビボにおけるＭＲＩ追跡技術に使用される。

磁気共鳴画像（ＭＲＩ）造影は、他の臨床画像化技術より非常に柔軟性があるにも関わらず、複数の病変の診断には、正常な組織と病的な組織との差を、これらの固有パラメータの修飾により強調し得る、造影剤（ＣＡ）の関与が必要である。これらの治療用途において、最も効果的な造影剤の使用を必要とする映像診断法としては、インビボにおける近赤外蛍光（ＮＩＲＦ）映像法、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、超音波（ＵＳ）および光音響映像法（ＰＡＩ）があげられる。一般に、造影剤、特に間接的な造影剤の臨床用途および臨床前用途は、画像化用途の広範囲について特定される。ＭＲＩ ＣＡおよび関連する造影剤は、他の映像診断法とは対照的にこれ自身により可視化されるわけではないため、間接的な手段である。

ナノ粒子に基づく造影剤は、開発途上の取り組みでもあり、すぐに価値のあるものとなり、インビボでの映像診断法の広い範囲における医療診断を向上させる潜在的変革ツールとなる。従来の分子レベルの造影剤と比較して、ナノ粒子（ＮＰ）は、インビボでの検出における改善された能力ならびに、持続性に設計された循環時間、計画的なクリアランス経路および多重結合能による、潜在的に向上されたターゲッティング効率が見込まれる。

ＭＲＩとＣＴとの融合により、ＣＴ単独より埋め込み後の品質評価が改善することが示されている。しかしながら、この組み合わせられた画像化の取り組みは、膀胱および直腸注入の違い、映像診断法間の前立腺容積差、ならびに、シード、シードストランドおよび、ＣＴスキャンで可視化されるシードにより追跡するニードルのネガティブコントラストを融合することの困難性を伴う画像化により引き起こされる融合の不足のために、一般には受け入れられていない。Ｃｒｏｏｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｉｎｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙ ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ，２００２，Ｖｏｌ．１（２），ｐｐ．６６−７３（２００２）を参照のこと。

Ｃｒｏｏｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔｅｒｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ Ｉｎｐｏｓｔｉｍｐｌａｎｔ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｎｔｏｕｒｉｎｇ Ａｆｆｅｃｔｓ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙ ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ，２００２，Ｖｏｌ．１（２），ｐｐ．６６−７３（２００２）

現在の不十分な超音波およびＣＴによる画像化の結果、線量計算が主観的になり、小線源療法中および小線源療法後の品質保証が乏しい。低品質のインプラントは、処置後の治癒率の低下および副作用の増大を引き起こすため、臨床上重大である。このため、前立腺小線源療法の線量の国内基準化する重要な必要性がある。この試みは、高いコントラストでの画像化能を実現する、改善された設計のシードインプラントを設計することにより達成され得る。

本明細書において開示および教示される発明は、各種の医療用画像診断法に使用される新規で改良された造影剤、ならびに、このような造影剤を含むシードおよびストランド、ならびに、これらの製造方法および治療的使用方法に関する。

ケーシングと、ケーシング内に配置される遷移金属錯体を含む新規な造影剤とを含む造影マーカーを提供する。造影マーカーを、治療シードを伴ってまたは伴わずにストランド内に配置し、小線源療法に関連する画像化に有用なシード化ストランドを産生してもよい。また、治療シードの放射能に関するシグナル強度を調節するために、造影剤の適切な濃度範囲を測定する、新規な方法も提供する。

新規な造影剤、造影マーカー、治療シードおよびシード化ストランドならびに、送達および抜取りシステムを製造する方法も提供する。シード化ストランドの製造のために、少なくとも１つの治療シードおよび／または造影マーカーを、ストランドの口径内に配置する。任意のスペーサが、シード化ストランド内の、マーカー同士もしくは治療シード同士の間、または、マーカーと治療シードとの間に含まれてもよい。シード、ストランドおよび造影マーカーを、放射性トレーサに関連して使用してもよい。

本開示の他の態様において、造影マーカー、治療シードおよび／またはシード化ストランドを、これらを必要とする患者に投与し、患者を画像化して治療シードの位置を測定し、最適化された放射線処置を容易にすることにより、シード化ストランドを使用する方法を提供する。さらに、インビボにおいて埋め込まれた器具の正確な位置を特定して、治療可能比を最大化するために、造影マーカーとして、より一般に、生体適合性器具の造影剤／マーカー（治療的および非治療的の両方）として、ＭＲＩ造影剤を使用する方法を、本明細書において教示する。既知の造影剤および新規な造影剤の両方が、このような新規な方法に使用されることを教示する。

本明細書において、前立腺、頭部および首、乳房、肺、脳、胃腸悪性腫瘍、肉腫等を含む、対象内の各種臓器の疾病に対する小線源療法についての計画、処置および埋め込み後評価において、磁気共鳴映像法（「ＭＲＩ」）を使用する方法も提供する。これらの方法では、前立腺小線源療法を含む、リアルタイムＭＲＩ誘導治療を利用し得る。

本開示の一実施形態に基づいて、実質的に無毒の医療用造影剤を記載する。前記造影剤は、少なくとも１つの不対電子と、ハロゲン化物、アミノ酸、アミノ酸誘導体、Ｎ−アシル−アミノ酸、キレート剤、ポリマーまたはこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の配位子とを有する金属イオン錯体を含む。さらにこの態様に基づいて、金属イオンは、クロム、マンガン、鉄、コバルトおよびテクネチウムからなる群から選択される。一態様に基づいて、好ましくは、金属イオンは、コバルトであり、（存在する場合）ハロゲン化物配位子は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素またはこれらの組み合わせであり、（存在する場合）アミノ酸は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、アミノ酸誘導体、Ｎ−アルキル化アミノ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸である。さらにこの態様に基づいて、組成物は、磁気共鳴映像法において患者に投与するための、キレート剤および添加剤の両方を含んでもよい。

さらに本開示の他の実施形態に基づいて、医療用画像診断法に使用するのに特に適した造影剤を記載する。前記造影剤は、八面体コバルト化合物を含む。この造影剤は、水溶性であり、水の縦緩和時間（Ｔ１）および横緩和時間（Ｔ２）を十分に短縮して、医療用画像において検出可能な造影剤を生じさせる。

本開示の更なる実施形態に基づいて、生体における磁気共鳴造影を向上する方法を記載する。前記方法は、本開示の組成物を含む有効量の造影剤を、対象に内服的に投与する段階を含み、前記組成物において、金属イオンは、クロム、マンガン、鉄、コバルトおよびテクネチウムからなる群から選択され、配位子は、アミノ酸である。さらに、この実施形態の態様に基づいて、この方法の造影剤は、式（Ｉ）の化合物を含む。

［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_ｎ］ （Ｉ）
式（Ｉ）中、ｎは、１または２の整数であり、および／または、水中での塩化コバルトの濃度は、約０．１重量％から約１０重量％の範囲であり、水中でのＮＡＣの濃度は、約０．１重量％から約２０重量％の範囲である。本開示の更なる態様において、造影剤は、水溶性である。

本開示の更なる実施形態に基づいて、患者を撮像するための本開示の造影剤組成物を使用する方法を記載する。前記方法は、磁気共鳴造影剤化合物を患者に投与する段階と、患者の画像を撮る段階とを含む。

さらに本開示の他の実施形態において、患者に埋め込むための造影シードを記載する。前記シードは、組合せ生成物であり、前記組合せ生成物は、ａ）生体適合性および／または生分解性の封入外側構造体；ｂ）１つ以上の治療成分；ｃ）１つ以上の医療用画像診断法で使用するのに適した、造影、画像化、放射線不透過性および／もしくは他の診断材料またはマーカー；ｄ）組織へのシードの埋め込みにおける移動を妨げるのに効果的な１つ以上の生分解性の構造体、および、組織における方向を維持するのに効果的な１つ以上の生分解性の構造体からなる群から選択される、シードの位置または方向を維持する１つ以上の構造体とを含む。前記シードは、約２．７ｍｍ（１０ゲージ）未満から約０．１６ｍｍ（３０ゲージ）の範囲の内径を有する、ニードルまたはカテーテルの穴を通すのに適したサイズおよび形状を有する。さらに本開示のこの態様において、１つ以上の治療成分は、ホルモン治療薬、免疫修飾因子、細胞毒性薬、ＰＳＡ活性化生物毒素、放射性増感剤および抗炎症剤またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。さらにこの実施形態に基づいて、シードは、封入構造体内にコバルトに基づく造影剤（例えば、コバルト−ＮＡＣ化合物）等の造影剤を含む。さらにこの実施形態の他の態様において、シードは、さらに、封入構造体内に、造影剤、放射線不透過性剤もしくは他の診断剤またはこれらの組み合わせを含む。造影剤は、^１３１Ｃｓ、^１３５Ｉ、^１２５Ｉ、^１０３Ｐｄ、^９９Ｔｃ、^１３３Ｘｅおよび^１６９Ｙｔからなる群から選択される低エネルギー光子放射性の放射線核種である放射性同位体である。さらにこの実施形態の他の態様において、シードは、酸化ジルコニウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、アミドトリゾ酸ナトリウムおよびアミドトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸ナトリウム、エデト酸カルシウムナトリウム、イオジキサノールならびに／もしくはトリフェニルビスマスの単独または組み合わせからなる群から選択される放射線不透過性材料を、ＣＴおよび／または蛍光透視剤として含む。さらに本開示の他の態様において、シードは、実質的に均一な線量測定を提供する。

本開示の更なる実施形態に基づいて、対象への埋め込みにおける医療用画像診断法に関して使用するための造影マーカーシードを製造する方法を記載する。前記方法は、第１の近位端および第２の遠位端を有する中空のチューブを取得する段階と、チューブの第１の近位端を密封して内部空洞を形成する段階と、チューブの第２の遠位端付近のチューブを切断して、マーカーシードの全長を調整する段階と、造影剤、治療剤、画像化剤、放射性同位体、放射線不透過性材料またはこれらの組み合わせを、チューブの内部空洞に注入する段階と、チューブの第２の遠位端を密封する段階とを含む。この実施形態の態様に基づいて、中空のチューブは、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ乳酸塩、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ／Ｌ−乳酸）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド、ポリグリコール酸−乳酸およびポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）からなる群から選択される生分解性材料等の生分解性材料製である。さらにこの実施形態の態様に基づいて、チューブは、約０．４ｍｍから約６ｍｍを含めた範囲の内径（ＩＤ）を有する。さらにこの実施形態の他の態様において、前記方法は、さらに、チューブの長手方向軸に対して実質的に垂直に方向付けられ、造影剤と治療剤、放射性同位体および／または放射線不透過性材料とを分離する、１つ以上の内壁をチューブ内に形成する段階を含む。本実施形態の更なる態様において、前記過程は、自動化された過程である。

本開示のさらに他の実施形態において、１つ以上の医療用画像診断法に使用する造影システムを記載する。前記システムは、細長のカテーテルシースと、カテーテルシース内に固定されまたは入れられた撮像装置（撮像装置は、医療用画像診断法の画像を、反射された撮像波を放射および受信することにより取得する。）と、近位端および遠位端を有する造影管腔（造影管腔は、カテーテルシースに沿って伸び、この遠位端に出口を有し、この本体内に１つ以上の造影剤を含む。）と、撮像装置からのシグナルを送信および受信するために、撮像装置に連結される画像化システムと、撮像装置による画像の取得後に、出口から造影剤および／または治療剤の注入を同期するために、画像化システムに連結される制御装置とを含む。さらに本開示のこの態様に基づいて、造影剤は、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ、［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_１］^＋、［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_２］またはＣｏＣｌ_２−グリシンである。さらにこの実施形態の他の態様において、前記システムに使用される医療用画像診断法が、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、放射性映像法、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および蛍光映像法、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。

本開示の更なる実施形態に基づいて、生検を必要とする患者に生検を行う器具を記載する。前記器具は、ニードルスリーブ（ニードルスリーブは、これを通してニードルを通過させるように適合され、ニードルスリーブは、磁気共鳴映像法下において可視的であり、ニードルスリーブは、ニードルスリーブの遠位端が導かれ得るように、生検中の患者を穿通するように形作られる。）と、ニードルスリーブホルダ（ニードルスリーブホルダは、操作者に三次元においてニードルスリーブを位置合わせさせる。）とを含む。さらにこの実施形態の態様に基づいて、ニードルスリーブは、患者の会陰または直腸を通して、および、患者の前立腺内に、ニードルスリーブの遠位端が導かれ得るように、生検中の患者を穿通するように形作られる。さらにこの実施形態の他の態様において、ニードルスリーブは、ニードルスリーブの全長を通して貫く外管および内管を含む。外管と内管との間の中空の空間には造影剤が含まれ、造影剤は、磁気共鳴映像法下または他の医療用画像診断法下において、ニードルスリーブを見つけさせ、内管は、生検ニードルを、ニードルスリーブを通して挿入させる。この実施形態の更なる態様において、前記器具は、さらに、位置決め器具を含み、位置決め器具は、患者に対して、ニードルスリーブホルダの位置を決めさせる。

本開示の他の実施形態において、患者の身体組織の磁気共鳴映像法中に可視的なカテーテルを記載する。前記カテーテルは、近位端、遠位端および、本体を通して伸びる少なくとも１つの管腔を有する本体を含む。本体は、外周および、遠位端と近位端との間を伸びる長手方向軸を有する。本体は、多数の同軸の層を有する。少なくとも１つの層は、生体適合性または生分解性の材料で形成される。少なくとも１つの層は、本開示の造影剤の量を含み、患者の身体組織の磁気共鳴映像法中にカテーテルの少なくとも所定部分を可視化する。

本開示の更なる実施形態において、対象の身体に治療上有用な物質を送達する、および、患者の表面または内部に体内の部位をマークする生体適合性ポリマーニードルシステムを記載する。前記ニードルシステムは、外周および、シャフトを通して伸びる長手方向軸を有する細長の中空シャフトと、近位端と、反対側の遠位端と、ＭＲＩで検出可能な遠位シャフト部分とを含む。遠位シャフト部分は、これに近接組織の磁気共鳴映像法を妨害しない。遠位シャフト部分は、本開示に基づくＭＲＩ造影剤を含む。この実施形態の更なる態様において、ニードルシステムは、磁気共鳴映像法における遠位シャフト部分の輪郭内に明確なＴ１強調画像を提供するために、さらに、有効量のＭＲＩで検出可能な造影剤を有する遠位シャフト部分を含む。この実施形態の更なる態様において、ニードルシステムのＭＲＩで検出可能な造影剤は、コバルトを含む実質的に無毒のＭＲＩで検出可能な造影剤からなる群から選択される。特に、造影剤は、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ、ＣｏＣｌ_２−グリシン、ＣｏＣｌ_２−ＥＤＴＡ、ＣｏＣｌ_２−ＤＤＴＡおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。この実施形態の更なる態様において、遠位シャフト部分は、内部管腔および、内部管腔内にＭＲＩで検出可能な薬剤を含むＭＲＩで検出可能な塊を有する。ある態様において、ニードルシステムの内部管腔内の塊が、ヒドロゲルと混合されたＭＲＩ造影剤の水溶液で形成されるゲル状の塊等のゲル状の塊である。この実施形態の更なる態様において、水溶液は、［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_１］^＋、［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_２］およびＣｏＣｌ_２−グリシンからなる群から選択される造影剤を、少なくとも０．００００２モルの濃度で含む。

本開示の更なる実施形態に基づいて、対象内への埋め込み用造影マーカーを記載する。前記マーカーは、組合せ生成物であり、前記混合物は、生体適合性および／または生分解性の封入外側構造体と、１つ以上の医療用画像診断法で使用するのに適した、造影、画像化、放射線不透過性および／もしくは他の診断材料またはマーカーと、組織へのシードの埋め込みにおける移動を妨げるのに効果的な１つ以上の生分解性の構造体、および、組織における方向を維持するのに効果的な１つ以上の生分解性の構造体からなる群から選択される、シードの位置および方向を維持するための１つ以上の構造体とを含む。さらにこの態様に関連して、対象への埋め込みにおける医療用画像診断法は、生分解性もしくは非生分解性、生体適合性のケーシングまたはカプセル内部に、ＭＲＩ造影剤およびＣＴマーカーまたは同様の様式のマーカーを含む。この実施形態の更なる態様において、造影マーカーは、さらに、酸化ジルコニウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、アミドトリゾ酸ナトリウムおよびアミドトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸ナトリウム、エデト酸カルシウムナトリウム、イオジキサノールならびに／もしくはトリフェニルビスマスの単独または組み合わせからなる群から選択される放射線不透過材料を、ＣＴおよび／または蛍光透視剤として含む。

本発明の詳細な説明がより理解されるために、上記は、本発明の特徴をかなり広く要点を説明している。本発明の更なる特徴および利点は、以下に記載され、本発明の特許請求の範囲の主題を形成する。

下記図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある態様の更なる説明に含まれる。本発明は、本明細書に表される具体的な実施形態の詳細な説明と併せて、１つ以上のこれらの図面を参照することにより、より理解され得る。

図１Ａは、本開示の態様に基づいて、コバルト−ＮＡＣ錯体を含む典型的なコバルトに基づく造影剤の推定の構造式を示す。左側の画像が、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ（分子式：Ｃ_５Ｈ_７ＣｏＮＯ_３Ｓ；Ｆ．Ｗ．２２０．１１）であり、右側の画像が、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ_２（分子式：Ｃ_１０Ｈ_１６ＣｏＮ_２Ｏ_６Ｓ_２；Ｆ．Ｗ．３８３．３０７）である。 図１Ｂは、本開示の態様に基づいて、１％ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ造影剤組成物の全長スキャンＭＳスペクトルを示す。 図１Ｃは、図１Ｂの１％ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ溶液の娘ＣＩＤフラグメンテーション・質量スペクトルイオンスキャンを示す。 図１Ｄは、本開示の態様に基づいて、典型的なＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ錯体の、典型的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳクロマトグラムを示す。 図１Ｅは、異なる濃度（重量％）でのＣｏＣｌ_２およびＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ溶液の、典型的な磁気共鳴映像法を示す。 図２は、ケーシング内の本開示の典型的な造影マーカーの模式的な表現を示す。 図２Ａは、ミクロスフェア内に封入されたＣＯＣｌ_２−ＮＡＣを使用して構築された、本開示に基づく造影マーカーの典型的な模式図を示す。 図３は、ケーシング内のマーカーシードに基づく、本開示の典型的な造影マーカーの模式的な表現を示す。 図４は、ケーシング内の両マーカーシードに関連する、本開示の造影剤の典型的な配置の本開示の更なる実施形態の模式的な表現を示す。 図５は、単一のケーシング内の薬剤に関連する、本開示の造影マーカーの典型的な模式的な表現を示す。 図６は、造影剤を取り囲む２つの薬剤区画に関連する、本開示の造影マーカーの更なる典型的な模式的な表現を示す。 図７は、造影剤に関連する本開示の典型的な造影マーカーシードの、更なる典型的な模式的な表現を示す。 図８は、本開示に関連するマーカーの典型的な製造過程のフローチャートを示す。 図９は、図８の過程における第１の段階の模式的な表現を示す。 図１０は、図８の過程における第２の段階の模式的な表現を示す。 図１１は、図８の過程における第３の段階の模式的な表現を示す。 図１２は、図８の過程における第４の段階の模式的な表現を示す。 図１３は、本開示に関連するマーカーの自動化された製造に使用する、典型的な自動分注システム（ＡＤＳ）を示す。 図１４は、図１３の自動分注システムに関連する、マーカーの自動化された製造に使用するブロック／テンプレートの平面図を示す。 図１５は、図１４のブロック／テンプレートについてのＡ−Ａ線に沿った断面図を示す。 図１６Ａは、本開示に基づく生体適合性ポリマーのニードルカニューレの典型的な模式図を示す。 図１６Ｂは、図１６ＡのカニューレについてのＢ−Ｂ線に沿った断面図を示す。 図１７は、本開示に基づくＭＲＩマーカーを有する生体適合性ポリマーのニードルスタイレットの典型的な模式図を示す。 図１８Ａは、本開示に基づくＭＲＩ適合ニードルの典型的な模式図を示す。 図１８Ｂは、図１８ＡのＭＲＩ適合ニードルについてのＣ−Ｃ線に沿った断面図を示す。 図１８Ｃは、本開示に基づくＭＲＩ／ＣＴ／ＵＳ画像誘導送達および抜取りシステムに適した、典型的な生体適合性ポリマーのニードルである、Ｎ−１およびＮ−２を示す。 図１９は、造影マーカーおよび、イヌ科の動物の前立腺内の複数の造影マーカーを含むＩ−１２５ストランドのＭＲＩ画像を示す。 図２０は、イヌ科の動物の前立腺内における、本開示に基づく造影剤−ＥＣＡＭを示す。 図２１Ａは、ＭＲＩ誘導下での組織模倣前立腺ファントムに埋め込まれた、本開示に基づくＭＲＩ／ＣＴ／ＵＳマーカーを含む、図１８ＣのニードルＮ−１またはＮ−２等のポリマーニードルを示す。 図２１Ｂは、組織模倣前立腺ファントムにおける本開示に基づくＭＲＩ／ＣＴ／ＵＳマーカーを示す。マーカーは、ポリマーニードル内に白色のスポットとして可視化される。 図２１Ｃは、本開示に基づくジルコニウムコアを有する典型的なＭＲＩ／ＣＴ／ＵＳマーカーを示す。前記マーカーは、３Ｔ ＭＲＩシステムにおいて、Ｔ１Ｗ（標準的なＴ１強調スキャン）画像化シーケンスを使用して可視化される。 図２１Ｄは、ジルコニウム（ＺｒＯ_２）コアを有する本開示に基づくＭＲＩ／ＣＴ／ＵＳマーカーの視覚的なＣＴ画像を示す。 図２１Ｅは、ジルコニウムコアを有する図２１Ｄのマーカーの向上された視覚的なＣＴ画像を示す。 図２１Ｆは、ジルコニウム（ＺｒＯ_２）コアを有する本開示に基づくＭＲＩ／ＣＴ／ＵＳマーカーの超音波（ＵＳ）画像を示す。

本明細書に開示される本発明は、種々の修飾および代替となる形態を受け入れることができるが、複数の具体的な実施形態のみを、図面における実施例の方法により示し、以下に詳細に記載する。これらの具体的な実施形態の図および詳細な説明は、いかなる方法によっても、本発明の概念または添付の特許請求の範囲の広さまたは範囲を限定することを意図していない。むしろ、図および詳細な説明は、当業者に本発明の概念を説明し、当業者が本発明の概念を製造および使用できるようにするために提供されるものである。

定義
下記の定義は、当業者が、本発明の詳細な説明を理解するのを補助するために提供される。単位、接頭語および記号は、ＳＩで認められる種類を意味してもよい。特に断らない限り、核酸は、左から右に、５’から３’の方向に記載し、アミノ酸配列は、左から右に、アミノからカルボキシ方向にそれぞれ記載する。数値範囲は、範囲を規定する数値を含み、規定された範囲内の各整数を含む。本明細書において、アミノ酸は、一般に既知の３文字表記（例えば、プロリンについて、Ｐｒｏ）または、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎにより推奨される１文字表記のいずれかにより、表されてもよい。同様に、核酸は、一般に受け入れられている１文字コードにより表されてもよい。以下に規定される用語は、明細書での言及により、総じてより十分に規定される。

本明細書で使用される場合「非天然に生じるアミノ酸」は、天然では見出されない、任意のアミノ酸を意味する。非天然のアミノ酸としては、任意のＤ−アミノ酸（後述）、天然では見出されない側鎖を有するアミノ酸およびペプチド模倣薬があげられる。ペプチド模倣薬としては、限定されず、例えば、β−ペプチド、γ−ペプチドおよびδ−ぺプチド；ビピリジン部分を利用する主鎖を有する化合物、疎溶媒性相互作用を利用する主鎖を有する化合物、側鎖相互作用を利用する主鎖を有する化合物、水素結合相互作用を利用する主鎖を有する化合物および金属配位を利用する主鎖を有する化合物等の、らせん形もしくはシート配座を導入し得る主鎖を有するオリゴマーがあげられる。グリシンを除くヒトの身体における全てのアミノ酸は、同じ分子の右手型または左手型のいずれかであり、一部のアミノ酸において、カルボキシル基とＲ基との位置が入れ替えられていることを意味する。天然に生じるアミノ酸のほぼ全ては、この分子の左手型またはＬ−型である。右手型（Ｄ−型）は、高等生物のタンパク質には見出されないが、一部の下等生物、微生物の細胞壁等に存在する。右手型（Ｄ−型）は、一部の抗生物質、中でも、ストレプトマイシン、アクチノマイシン、バシトラシンおよびテトラサイクリンにも見出される。これらの抗生物質は、生存および増殖に必要なタンパク質の形成を妨害することにより、細菌細胞を殺し得る。

「ポリペプチド」、「ペプチド」および「オリゴペプチド」は、一般に、約１０個以上、好ましくは９個以上１５０個未満、より好ましくは１００個未満、最も好ましくは９個から５１個の間のアミノ酸を有するペプチドおよびタンパク質を意味する。ポリペプチドは、「外因性」であり得る。外因性とは、ポリペプチドが「異種」であること、即ち、細菌細胞により産生されるヒトのポリペプチド等の、利用される宿主細胞に対して異質であることを意味する。外因性は、細胞の外部から添加され、内因性（細胞により産生される。）ではない物質も意味する。ペプチドは、天然または合成のアミノ酸により構築される有機化合物、および、ペプチド結合により化学的に連結される有機化合物を含む。ペプチド結合は、１つ目のアミノ酸のカルボキシル（酸素を有する炭素）と、２つ目のアミノ酸のアミノ窒素との間の一価の共有結合を含む。約１０個未満の構成アミノ酸を有する小型のペプチドは、典型的には、オリゴペプチドと呼ばれ、１０個以上のアミノ酸を有するペプチドは、ポリペプチドと呼ばれる。１０，０００ダルトン（５０から１００個のアミノ酸）以上の分子量を有する化合物は、通常、タンパク質と呼ばれる。

本明細書に使用される場合、「ＣＴ」または「ＣＴスキャン」の用語は、コンピュータ断層撮影スキャニングを意味する。典型的なＣＴスキャニングは、対象に造影剤または染料の注入し、続けてＸ線を使用して標的組織の詳細な画像を産生することを含む。これから、治療インプラントの診断およびモニターを行い得る。

本明細書に使用される場合、「超音波」、「超音波放射」または「ＵＳ」は、約２０ｋＨｚから約４ＧＨｚ以上の範囲の一般的な周波数における、媒体での力学的な（音または他の圧力の用語を含む。）波を意味する。

本明細書に使用される場合、「マーカー」の用語は、基準マーカーを含み、画像分析、マッチング、画像の干渉または記録の調整、および合成画像の創作に使用するための、ＭＲＩ、ＣＴ、ＵＳおよびこれらの組み合わせを含む適切な画像診断法により、画像化可能な画像に存在する、組成物、物質、対象物、画像構造体または対象を意味する。

本明細書に使用される場合、「対象」は、任意の動物（即ち、脊椎動物および無脊椎動物）を意味する。動物としては、限定されないが、ヒトおよび他の霊長類、げっ歯類（例えば、マウス、ラットおよびモルモット）、ウサギ目の動物（例えば、ウサギ）、ウシ亜科の動物（例えば、ウシ）、ヒツジ（例えば、ヒツジ）、ヤギ（例えば、ヤギ）、ブタ（例えば、ブタ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、他の家禽の鳥等）、ならびに野生動物があげられる。野生動物としては、限定されないが、有蹄動物（例えば、シカ）、クマ、サカナ、ウサギ目の動物、げっ歯類、鳥類等があげられる。前記用語は、特定の年齢および性別に限定されることを意図していない。このため、大人および新生児の対象ならびに胎児の対象、オスまたはメスのいずれも、前記用語に含まれる。

本明細書に使用される場合、「生分解性」は、標準的な分解率の試験基準に基づいて測定される際、生体系内において物理的、化学的、熱的および／または生物的な分解を受け得る材料、および／または、受ける材料に関するものを意味する。

本明細書に使用される場合、「生体適合性」の用語は、実質的に無毒で非免疫原性の物体、材料または組成物を意味する。さらに広く見れば、生体適合性は、特定の状態において、適切な宿主反応が行われる材料の能力のことである。従って、生体適合性について、いかに良く身体組織が材料と相互作用するか、および、いかにこの相互作用が、ある埋め込み目的および部位についての計画的な見込みを達成するかについての、広範囲の記載を示す［Ｖｏｎ Ｒｅｃｕｍ，Ａ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ」，ｉｎ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ：Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｉｍｐｌａｎｔ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．ｖｏｎ Ｒｅｃｕｍ，Ａ．Ｆ．，Ｅｄ．；Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９９：ｐｐ．１−８を参照のこと。］。従って、生体適合性とは、絶対的な概念というよりは相対的な概念であり、大部分は材料の基本的な見込みにより決まる。

本明細書に使用される場合、「実質的に無毒」の用語は、表面または材料が、実質的に非溶血性であることを意味し、表面、材料または組成物が、十分な量の本明細書に記載の造影剤または他の組成物を浸出せず、放出された材料に由来する宿主における毒性反応を生じないことを実質的に意味する。

本明細書に使用される場合、「実質的に無毒」は、表面、材料または組成物が、実質的に非溶血性で、実質的に非細胞毒性であることを意味する。

本明細書に使用される場合、「治療的に有効な量」の用語は、対象または哺乳類における疾病または疾患を「処置する」のに効果的な、抗体、ポリペプチドまたは他の薬剤の量を意味する。ガンの場合、治療的に有効な量の薬剤は、ガン細胞の数を減少させる量でもよいし、腫瘍のサイズを縮小させる量でもよいし、周辺の臓器へのガン細胞の浸潤を阻害する（即ち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させる）量でもよいし、腫瘍の転移を阻害する（即ち、ある程度遅延させる、好ましくは停止させる）量でもよいし、腫瘍の成長をある程度阻害する量でもよいし、および／または、ガンに関連する１つ以上の症状をある程度軽減する量でもよい。薬剤が既存のガン細胞の成長を阻害し得る、および／または、既存のガン細胞を殺し得る程度内で、薬剤は、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性でもよい。

本明細書に使用される場合、「ＮＡＣ」の用語は、以下に示す化学構造式Ｉで表されるような、Ｌ−型またはＤ−型のいずれかのＮ−アセチル−システイン、ならびに、これらの回転異性体、配座異性体、溶媒和物、水和物および誘導体、または、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを意味する。

式中、結合として使用される波線

は、Ｅ−幾何異性体またはＺ−幾何異性体のいずれでもあり得る結合を意味する。結合として使用されない場合、必要に応じて、波線は、特定の置換基の付着点を示す。

本明細書に使用される場合、「ＣＴ」の用語は、例えば、典型的に焦点のサイズおよび位置を調査するために行われるタイプの、放射性ビームを使用するコンピュータ断層撮影法を意味する。このような映像法において、マーカーは、マーカーの位置変化および断層写真画像上に表示される焦点を読み取り、再構成して、当該焦点の位置、サイズ、トポグラフィー等を特定するように使用される。

本明細書において、「ＭＲＩ」の用語は、「磁気共鳴画像法」の略語として使用される。「ＭＲＩ」および「磁気共鳴画像法」の用語は、以下の開示において、同じ意味で使用される。「ＭＲＩ磁場環境」および「ＭＲＩ環境」の用語は、ＭＲＩシステムの部品であるＭＲＩ磁石により生じる強力な磁場を意味するように使用される。典型的に、ＭＲＩ磁場環境は、身体がＭＲＩ画像化を受ける際の、患者の身体の全部または一部を含む。さらに、この特許の有効期間中に、磁気共鳴画像法についての多くの関連のある技術が開発されるであろうと期待され、「ＭＲＩ」および「磁気共鳴画像法」の用語の範囲は、このような全ての新たな技術を含むことを、推測的に意図する。

本明細書で使用される場合、「約」の用語は、＋／−１０％を意味する。

本明細書で使用される場合、「キレート剤」の用語は、１より大きい価数を有する金属イオンに結合するであろう、任意の有機化合物または無機化合物を意味する。「キレート剤」としては、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トリエチレンテトラミン二塩酸塩（ＴＲＩＥＮ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチル）エーテル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＰＴＡ）およびトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＧ）、デフェロキサミン、ジメルカプロール、エデト酸カルシウム二ナトリウム、クエン酸亜鉛、ペニシラミンスクシメルならびにエチドロン酸塩等の有機キレート剤、または、哺乳類に生物学的に許容されるＣｏ^２＋等の二価イオンをキレートするであろう任意の他のキレート剤があげられる。

本明細書で使用される場合、「ペンダント結合基」の用語は、キレート基に付着される部分を意味し、標的分子に共有結合可能な、少なくとも１つの官能基を有する。ペンダント結合基またはキレート剤が、このような官能基を複数有する場合、官能基は、同一でも異なってもよい。キレート部分が大環状である場合、ペンダント部分は、任意の環原子に付着されてもよい。例えば、キレート部分がポリアザ大員環である場合、ペンダント基は、環炭素原子または環窒素原子に付着されてもよい。ペンダント基が環窒素原子に付着される場合、この化合物を、Ｎ−置換ポリアザ大員環と呼んでもよい。

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」の用語は、妥当な医学的判断の範囲内であり、毒性、炎症、アレルギー反応等がなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的なリスク対効果比に見合う、塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌらは、医薬的に許容される塩について、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ，Ｚｕｎｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：２００２）に詳細に記載している。前記塩は、インサイチュにおいて本発明の化合物の最終的な単離および精製中に、または、独立して遊離の塩基性の官能基と適切な有機酸とを反応させることにより調製し得る。代表的な酸付加塩としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフォラート、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオナート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩があげられる。塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩等のジアルキル硫酸酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルの臭化物等のアリールアルキルハロゲン化物、ならびにその他により四級化され得る。これらにより、水溶性産物もしくは油溶性産物または分散性産物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するのに使用され得る酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸があげられる。

「医薬的組成物」の表現は、哺乳類、例えば、ヒトに、生物学的に活性な化合物を送達するための、当該技術分野において一般的に許容される化合物および媒体の製剤を意味する。従って、このような媒体としては、医薬的に許容される全ての担体、希釈剤または添加剤があげられる。

本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体、希釈剤または添加剤」の表現は、限定されないが、米国の食品医薬品局により、ヒトまたは家畜に使用可能であると承認されている任意の、補助剤、担体、添加剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含む。

本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」の用語は、当該疾病または症状を有する哺乳類、好ましくはヒトにおける当該疾病または症状、例えば、組織傷害の処置を対象にしている。前記用語は、（ｉ）哺乳類、特に症状に掛かりやすいが、このことを診断されていない哺乳類において発生する疾病または症状を予防すること、（ｉｉ）疾病または症状を抑制すること、即ち、進展を止めること、（ｉｉｉ）疾病または症状を軽減すること、即ち、疾病または症状を退行させること、または、（ｉｖ）疾病または症状による兆候を軽減することを含む。

本明細書で使用される場合、「疾病」、「疾患」および「症状」は、同じ意味で使用されてもよいし、特定の疾病または症状が既知の原因物質を有し得ず（病因が未だに解明されておらず）、このため、好ましくない症状または症候群であっても、疾病として未だに認識されていない点で異なってもよい。多かれ少なかれ特定の症候群は、臨床医により特定される。

「不水溶性」の用語は、ほとんど水に溶けない化合物、わずかにまたはごくわずかに水に溶ける化合物、および、実質的にまたは全く水に溶けない化合物の用語を含む［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．１９４−１９５（Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９９５）を参照のこと。］。本明細書で使用される場合、１部の溶質（Ｉｄ．）を溶解するのに、少なくとも３０部の溶媒（例えば、水または生理食塩水）を必要とする場合、本発明の目的において、化合物は不水溶性である。本開示に基づいて、「不水溶性」の用語は、油溶性または脂溶性および実質的に油溶性または脂溶性も含む。

本明細書で使用される場合、「％」の用語は、限定（ｗ／ｖ、ｖ／ｖまたはｗ／ｗのように）せずに使用される場合、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ［Ｔｒｏｙ，Ｄａｖｉｄ Ｂ．，Ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ；２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００５）］に記載のように、液体における固体の溶液についての重容量（ｗ／ｖ）％、液体における気体の溶液についての重容量（ｗ／ｖ）％、液体における液体の溶液についての容積（ｖ／ｖ）％、ならびに、固体および半固体の混合物についての重量（ｗ／ｗ）を意味する。

本開示と共に使用される場合、「薬剤」の用語は、例えば、インビボにおいて治療的もしくは予防的な効果、または、インビトロにおいて生物学的な効果を示すか、または、示し得る、生物学的に活性な任意の化合物を意味する。

本明細書で使用される場合、「アンドロゲン阻害活性」の用語は、例えば、アンドロゲン、アンドロゲン受容体または、アンドロゲンおよびアンドロゲン受容体の組み合わせに対する活性により達成され得る、アンドロゲンの活性を阻害する能力を意味する。このような活性としては、例えば、アンドロゲン合成または濃度の低下（例えば、転写、翻訳の低下または、転写産物もしくは翻訳後産物の半減期の短縮）、ＡＲの下方制御および／もしくはＡＲの調節、ならびに、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合の抑制もしくはアンドロゲンおよびアンドロゲン受容体へのアンドロゲンの結合との競合があげられる。活性には、既知のアンドロゲン受容体の下方制御剤（ＡＲＤＡ）により影響される抗ガン活性も含まれる。

以下に記載される各種図面を論じる場合、同一符号は、同一部分を意味する。

詳細な説明
前述の図面ならびに、後述の具体的な構造および機能の明細書は、出願人が発明したものの範囲、または、添付の特許請求の範囲の範囲を限定するものではない。むしろ、図面および明細書は、特許保護されようとしている発明を、当業者が製作および使用するための教示を提供する。当業者は、明確性および理解の目的において、本発明の商業的実施例の全ての特徴が記載されておらず、示されていないことを理解するであろう。当業者は、商業的実施例についての開発者の最終目的を達成するには、本発明の態様を包含する実際の商業的実施例について、多くの具体的な決定を実行する必要があるであろうことも理解するであろう。このような具体的な決定の実行は、限定されないが、システムへの準拠に関する制約、ビジネスに関する制約、関係官庁に関する制約および他の制約を含み得る。前記制約は、具体的な実行、場所により、この時々に変化し得る。開発者の試みは、複雑で、絶対的な感覚で多大な時間を必要としたであろう一方、これにもかかわらずこのような試みは、この開示の利益を有する当業者における所定の仕事である。本明細書に開示され、教示される発明は、多くの種々の修飾および他の形態に影響を受けやすいことを理解されたい。最後に、これに限定されないが、単数形の用語である「ａ」等の使用は、項目数を限定することを意図していない。これに限定されないが、関係語である「上端（ｔｏｐ）」、「底面（ｂｏｔｔｏｍ）」、「左（ｌｅｆｔ）」、「右（ｒｉｇｈｔ）」、「上方の（ｕｐｐｅｒ）」、「下方の（ｌｏｗｅｒ）」、「下に（ｄｏｗｎ）」、「上に（ｕｐ）」、「側に（ｓｉｄｅ）」等は、図面における具体的な関係性を明確にするために、明細書において使用され、本発明の範囲または添付の特許請求の範囲の範囲を限定することを意図していない。

出願人は、新規な造影マーカー、およびＭＲＩ映像法、ＣＴ映像法および同様の生物学的な映像診断法に使用するための造影マーカーおよびシードならびに薬物送達を対象とする用途、ならびに、このようなマーカーを製造し、治療的に使用する、関連する方法を考案した。

本明細書に記載のように、これらの新規なＭＲＩ造影剤は、多くのガドリニウムに基づく、現在使用されている造影剤に対して複数の利点を示す。最も重要なものの１つは、患者の安全性の向上である。安全性は、ＭＲＩに使用される造影剤についての、一番の関心事である。例えば、ガドリニウムに基づく造影剤（例えば、ガドテル酸メグルミン（Ｇｄ−ＤＯＴＡ）［日本ではＭａｇｎｅｓｃｏｐｅ（登録商標）、他の国ではＤｏｔａｒｅｍ（登録商標）］は、腎性全身性線維症に結び付けられる。このようなＧｄに基づく造影剤を使用する場合、腎臓病を患う一部の患者において、ガドリニウムに基づく応答が起こり、前記応答により、「腎性全身性線維症（ＮＳＦ）」と呼ばれる潜在的に致命的な症状が起こる。腎性線維化性皮膚症（ＮＦＤ）も、ガドリニウム性腎不全を起こし得ることが知られている（Ｍａｒｔｉｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．６６（２），ｐｐ．２２０−２２４（２００８）を参照のこと。）。一般的なＭＲＩ造影剤の使用に関連して報告されている他の健康上の懸念としては、造影剤誘発性の腎臓毒性、心臓毒性、薬の副作用等があげられる。本明細書に記載の新規な造影剤に関連する、副作用の発生率は低く（＜１％）、重篤な副作用はない。このことは、これらのコバルトに基づくＭＲＩ造影剤が、当然患者に許容され、臨床診療におけるコバルトに基づくＭＲＩ増強造影剤の使用は、安全で効果的であることを示唆している。

造影剤
Ａ．組成物
ＭＲＩは、超音波およびＣＴスキャン（コンピュータ断層撮影、「ＣＡＴスキャン」とも言う）より、前立腺ならびに、直腸、尿道および神経血管構造等の周囲の重要な臓器の描写に優れている。しかしながら、ニードルトラック、スペーサおよびシード（特にチタンシード）が、ネガティブコントラスト画像として表れるため、今まで、ＭＲＩでの使用において、個々の治療シードおよび他の医療用具を、見つけ出し、および／または、特定するのが困難である。例えば、Ｆｒａｎｋ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｎｏｖｅｌ ＭＲＩ Ｍａｒｋｅｒ Ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｐｈｙｓｉｃｓ，２００８，７１（１）：５‐８を参照のこと。

本開示において、図１から７を参照して、単純な造影剤２０（固体またはヒドロゲル状）であり得る、造影マーカー１０（または１０ａ等）を提供する。または、図２および図２Ａを参照して、図２から７に示すように、造影マーカー１０は、ケーシング１５と、ケーシング１５内に様々な構成で配置された造影剤２０とを有する、医療用具であり得る。造影剤２０、一種の医療器具も、本明細書において、「ＭＲ造影剤」または「ＭＲＩ造影剤」とも呼ばれ、単独で造影マーカー１０として、例えば、静脈注射用途において有用である。造影剤２０は、重要なことには、造影マーカーまたは同様のＭＲＩで可視的なマーカーを提供する。造影マーカー１０は、インビボにおいて埋め込まれた放射性治療シードおよび他の医療器具の正確な特定を含む各種の多機能用途、ならびに、例えば、前立腺の小線源療法および他の小線源療法についてのＭＲＩに基づく小線源療法の線量測定、および、本明細書でより詳細に討論されるであろう関連する治療法の確立を促進するのに有用である。

本開示に基づいて、造影剤２０は、コバルトに基づく化合物、好ましくは、塩化コバルト（ＩＩ）に基づく化合物である。なお、塩化コバルト（ＩＩ）は単独で使用されてもよい。例えば、造影剤２０は、塩化コバルト（ＩＩ）または、塩化コバルト（ＩＩ）と１つ以上のアミノ酸との錯体、または、塩化コバルト（ＩＩ）と１つ以上のキレート剤との錯体、または、これらの組み合わせ（例えば、塩化コバルト（ＩＩ）、システインに基づくアミノ酸（ａａ）等の少なくとも１つのアミノ酸、および、Ｎ，Ｎ’−二座エチレンジアミン（ｅｎ）配位子等の少なくとも１つのキレート剤が、一般式［Ｃｏ（ｅｎ）_２（ａａ）］^２＋を有する。）でもよい。本開示の他の態様に基づいて、造影剤２０は、塩化コバルト（ＩＩ）と１つ以上のポリマーとのコバルト錯体、または、塩化コバルト（ＩＩ）、１つ以上のポリマーおよび１つのアミノ酸もしくはキレート剤のコバルト錯体でもよい。本開示に基づいて、塩化コバルト（ＩＩ）錯体は、造影剤として有用であり、例えば、Ｌｌｏｂｅｔにより、（Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｖｏｌ．５８（２），ｐｐ．２７８−２８１（１９８６））および「Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｆｏｒ Ｃｏｂａｌｔ」，ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＵＳ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ａｐｒｉｌ ２００４に詳細に記載されているように、好ましくは、低減された毒性を示し、糞排泄および尿排泄を最大化する。典型的には、本開示の一態様に基づいて、本発明の造影剤は、塩化コバルト（ＩＩ）を約０．１から約１０重量％の範囲の濃度でＣｏＣｌ_２を含み、約０．１から約２０重量％の関連する錯化剤、例えば、約０．１重量％から約２０重量％の１つ以上のアミノ酸（Ｎ−アシルシステイン、ＮＡＣ等）、キレート剤、ポリマー等を含む。

本開示に基づいて、塩化コバルト（ＩＩ）造影剤組成物２０の形成に使用するのに適したアミノ酸としては、Ｌ型もしくはＤ型のいずれかの、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸およびアミノ酸誘導体、ならびに、必要に応じて回転異性体の混合物があげられる。本組成物に使用するのに適した天然のアミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、システイン、グリシン、グルタミン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、セリン、チロシンおよびバリンがあげられる。塩化コバルト（ＩＩ）錯体を形成する際の使用に適した非天然のアミノ酸としては、例えば、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、Ｎ−メチルアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸および、オルニチン、ホモ−システイン、ノルバリン等を含む「天然」とは考えられない他のアミノ酸があげられる。本開示の好ましい実施形態に基づいて、図１Ａから１Ｅに概ね示すように、造影剤は、水に溶解された塩化コバルト（ＩＩ）（ＣｏＣｌ_２）とＮ−アセチル−（Ｌ）−システイン（ＮＡＣ）との錯体であり、本明細書において、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ造影剤と呼ばれる。本明細書で使用するのに適したコバルト−アミノ酸組成物としては、限定されないが、例えば、下記式（１）の組成物があげられる。

［ＣｏＣｌ_ｍ（ＮＡＣ）_ｎ］ （１）

式（１）中、ｍ＝０、１または２、ｎ＝１−２、水中でのＮＡＣの塩化コバルトの濃度は、ＣｏＣｌ_２として、約０．１重量％から約１０重量％（を含めた）の範囲であり得る。水中でのＮＡＣの濃度は、約０．１重量％から約２０重量％（を含めた）の範囲であり得る。

本開示に基づいて、塩化コバルト（ＩＩ）造影剤組成物２０の形成に使用するのに適したキレート剤は、大員環部分、直鎖部分または分岐鎖部分を含む。大環状のキレート部分としては、限定されないが、例えば、ポリアザ大員環およびポリオキサ大員環があげられる。ポリアザ大環状部分としては、例えば、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（本明細書において、ＤＯＴＡと略す。）、１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（本明細書において、ＴＲＩＴＡと略す。）、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（本明細書において、ＴＥＴＡと略す。）、１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（以下、ＨＥＴＡと略す。）等の化合物由来のものがあげられる。直鎖キレート部分または分岐鎖キレート部分としては、限定されないが、例えば、エチレンジアミン四酢酸（本明細書において、ＥＤＴＡと略す。）、エチレングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ−四酢酸（以下、ＥＧＴＡと略す。）、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（以下、ＥＤＤＨＡと略す。）、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（以下、ＨＥＤＴＡと略す。）、ジエチレントリアミン五酢酸（本明細書において、ＤＴＰＡと略す。）、２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（以下、ＢＡＬと略す。）、２，３−ジメルカプトプロパン−１−スルホン酸（以下、ＤＭＰＳと略す。）、２，３−ジメルカプトコハク酸（以下、ＤＭＳＡと略す。）、ｍｅｓｏ−ＤＭＳＡ、ｒａｃ−ＤＭＳＡ（ラセミ化合物のＤＭＳＡ）、ジイソプロピルＤＭＳＡ等のＤＭＳＡエステル、Ｎ−アセチル−Ｄ−ペニシラミン（以下、ＮＡＰＡと略す。）、ＤＦＯ（デフェロキサミン）ＬＩ（デフェリプロン、１，２−ジメチル−３−ヒドロキシプリド−４−オン）ＬＩＮＡＩＩ（１−アリル−２−メチル−３−ヒドロキシプリド−４−オン）、トリエンチン（トリエチレンテトラミン）、ｍｉ−ＡＤＭＳ（モノイソアミル ｍｅｓｏ−２，３−ジメルカプトコハク酸）、Ｎ−ベンジル−Ｄ−グルカミン−Ｎ−カルボジチオ酸ナトリウム（以下、ＢＧＤＴＣと略す。）、Ｎ−メチル−Ｎ−ジチオカルボキシ−Ｄ−グルカミン（以下、ＭＧＤＴＣと略す。）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｄ−グルカミンカルボジチオ酸一水和物（以下、ＭｅＯＢＧＤＴＣと略す。）、カルボジチオ酸、例えばＮ，Ｎ’−ジグルコシル−１，９−ノナンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビスカルボジチオ酸二ナトリウム（以下、Ｃ９Ｇ２ＤＴＣ）およびジエチルカルボジチオ酸ナトリウム（以下、ＤＤＴＣと略す。）等のカルボジチオ酸塩、（以下、ＤＰＡと略す。）、ＣＤＴＡ、ＣＰ５０２ならびにデクスラゾキサン等の化合物由来のものがあげられる。前記化学物質の構造および詳細は、Ｂｌａｎｕｓａらにより、［Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１２（２３），ｐｐ．２７７１−２７９４（２００５）］に記載されている。

本開示の塩化コバルト（ＩＩ）錯体は、塩化コバルト（ＩＩ）と１つ以上のポリマーとの錯体でもよい。このような錯体を形成するのに適したポリマーとしては、限定されないが、例えば、１つ以上の水溶性ポリマーおよび／または水膨潤性ポリマーがあげられる。水溶性ポリマーまたは水膨潤性ポリマーとしては、例えば、アラビアゴム、トラガカント・ゴム、アラビノガラクタン、ローカストビーンガム（カロブガム）、グアーガム、カラヤゴム、カラギナン、ペクチン、寒天、クインスシード（即ち、マルメロ）、米、トウモロコシ、ジャガイモもしくは小麦由来のでんぷん、藻のコロイド、ｔｒａｎｔ ｇｕｍおよびローカストビーンガム等の植物性ポリマー；キサンタンゴム、デキストラン、サクシノグリカンおよびプルラン等の細菌由来のポリマー；コラーゲン、カゼイン、アルブミンおよびゼラチン等の動物由来のポリマー；カルボキシメチルでんぷんおよびメチルヒドロキシプロピルでんぷん等のでんぷん由来のポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロースおよびセルロース粉末等のセルロースポリマー；アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸プロピレングリコール等のアルギン酸由来のポリマー；ポリビニルメチルエーテルおよびカルボキシビニルポリマー等のビニルポリマー；ポリオキシエチレンポリマー；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー；ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸ポリエチレンおよびポリアクリルアミド等のアクリルポリマー；ポリエチレンイミンおよび他の種類のカチオン性ポリマー等の合成水溶性ポリマー；シリコーン修飾プルラン等の半合成水溶性ポリマーがあげられる。本開示の好ましい一態様に基づいて、造影剤２０は、造影剤全重量に基づく約１重量％から約１０重量％を含めた範囲の量の、ＣｏＣｌ_２とアクリル酸ナトリウム（［−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＯ_２Ｎａ）−］_ｎ）との錯体である。

さらに本開示に基づいて、前述のように、造影剤２０は、ポリマーケーシング１５内において、液状でもよく、場合により同様に許容されるゲル状（例えば、ヒドロゲル）または、固形状でもよい。図２に、これを概ね示す。一方、図２Ａから７には、各種他の実施形態および、各種部分との組み合わせにおけるポリマーケーシング１５内の造影剤の配置を示す。図２に示すように、マーカー１０は、ポリマーコーティング１５と、この中に含まれるＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ造影剤等の造影剤２０とを含んでもよい。マーカー１０は、主にマーカーの用途によって調節されるように、多様な寸法を有してもよい。例えば、マーカーは、外径が約０．３ｍｍから約１ｍｍの範囲でもよく、内径が約０．１ｍｍから約０．８ｍｍの範囲でもよく、全長が約３ｍｍから約１０ｍｍの範囲でもよい。マーカーの寸法は、例えば、外径を約０．８ｍｍ、内径を０．６とすることができ、マーカー１０の外側の長さは、約５．５ｍｍ、内側の長さは、約４．０ｍｍとすることができる。マーカーおよび、このようなマーカーから製造されるストランドについての他の適切な寸法は、例えば、国際特許公開第ＷＯ２００９／００９７６０Ａ１号に記載されている。

マーカー用ケーシング１５は、生体適合性材料および非生分解性材料、特に生体適合性ポリマーまたは非生体適合性ポリマーを含む適切な材料のいずれによって製造されてもよい。ケーシング１５の形成に使用するのに適した非生分解性／生体適合性材料としては、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルケトン（ＰＥＫ）、ポリアリールエーテルケトン、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリノルボルネン、ポリカプロラクトン、ポリエン、ナイロン、ポリシクロオクタン（ＰＣＯ）、ＰＣＯとスチレン−ブタジエンゴムとの混合物、ポリビニル酢酸／ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＡｃ／ＰＶＤＦ）、ＰＶＡｃ／ＰＶＤＦ／ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）の混合物、ポリウレタン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリエチレン、ｔｒａｎｓ−イソプレン、ポリカプロラクトンとｎ−アクリル酸ブチルとの混合物、ＰＯＳＳ（かご型シルセスキオキサンジオール）、ポリウレタンポリマー、ＰＶＣ、可塑化ＰＶＣおよびポリスチレンならびにこれらの混合物（例えば、ＰＥＫ／ＰＥＥＫ混合物）からなる群から選択されるポリマーがあげられる。

または、本開示の態様に基づいて、造影マーカー１０を封入するケーシング１５は、生体適合性および生分解性である。本明細書で使用される場合、「生物学的に分解可能な」、「生物学的に侵食され得る」、「生物学的に再吸収可能な」および「生物学的に吸収性の」ケーシング１５および／またはこのような造影剤ケーシングを形成するポリマーへの言及は、分解、侵食、吸収または再吸収の過程が完了した後に、ステント上にコーティングが残存していないであろうことと理解される。一部の実施形態において、形跡または残渣が残ってもよい。「分解可能」、「生分解性」または「生物学的に分解可能」の用語は、生物学的に分解可能な、生物学的に侵食され得る、生物学的に吸収性の、および生物学的に再吸収可能なコーティング、ケーシングおよび／またはポリマーを、広く含むことを意図している。本開示の選択された態様に基づいて、生分解性の用語は、ケーシング１５が、例えば、（同位体を使用する場合）Ｃｓ−１３１の半減期を使用した、同位体の時間に依存した半減期を有することを示し得る。生分解性で生体適合性のケーシング１５として使用するのに適切な化合物としては、限定されないが、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＤＰＬＡ）およびポリ（Ｌ−乳酸）（ＬＰＬＡ）を含むポリ（乳酸）等の多価酸、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリグリコール酸−乳酸、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）およびポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）等の合成ポリマーがあげられる。

本開示に基づいて使用され得る、更なる生分解性ポリマーとしては、ポリカプロラクトン、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリグリコリド、ポリ（ジオキサン）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリオルトエステル；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリヒドロキシ（酪酸−コ−吉草酸）、ポリグリコリド−コ−炭酸トリメチレン等のコポリマー；ポリ無水物、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステル−ウレタン；ポリアミノ酸；ポリシアノアクリレート；（ポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物、ポリ（ビス（ｐ−カルボキシ）メタン無水物、ポリカルボキシフェノキシプロパンとセバシン酸とのコポリマー等のポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリヒドロキシアルカノアート（ポリヒドロキシ酪酸）；ポリ（イソブチルシアノアクリレート）等の合成ポリマー、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、でんぷん、コラーゲンおよびヒアルロン酸等の生体分子、ならびにこれらの混合物等があげられる。本発明に使用するのに適した生物学的に安定な材料としては、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリカプロラクタム、ポリイミド、ポリ塩化ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ポリアクリロニトリル、ビニルモノマーとオレフィンとのポリスチレンコポリマー（スチレンアクリロニトリルコポリマー、エチレンメタクリル酸メチルコポリマー、ビニル酢酸エチレン等）、ポリエーテル、レーヨン、セルロース誘導体（酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース等）、パリレンおよびこれらの誘導体、ならびに前述の混合物およびコポリマー等のポリマーがあげられる。

ケーシング１５を製造するのに適切な他の生分解性材料としては、例えば、開細胞のポリ乳酸、脂肪酸二量体とセバシン酸とのコポリマー、ポリ（カルボキシフェノキシ）ヘキサン、ポリ−１，４−フェニレンジプロピオン酸、ポリイソフタル酸、ポリドデカン二酸、ポリ（グリコール−セバシン酸塩）（ＰＧＳ）または後述の他のポリマーがあげられる。例えば、ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ ＡＮＤ ＤＥＶＩＣＥＳ：ＨＵＭＡＮ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ：ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬＳ ＡＮＤ ＶＡＳＣＵＬＡＲ ＡＮＤ ＣＡＲＲＩＥＲ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ，Ｄｏｎａｌｄ Ｌ．Ｗｉｓｅ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ），Ｈｕｍａｎａ Ｐｅｓｓ，２０００、および、ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ ＡＮＤ ＢＩＯＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ ＨＡＮＤＢＯＯＫ，Ｄｏｎａｌｄ Ｌ．Ｗｉｓｅ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，２０００を参照のこと。

これらのポリマーを、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｕｏｕｉｓ，Ｍｏ．；Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｅｎｔｏｎ，Ｐａ．；Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．；Ｆｌｕｋａ，Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，Ｎ．Ｙ．およびＢｉｏＲａｄ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｌｉｆ．等の商業的供給源から入手し得るし、または、これらのポリマーを、標準的な技術を使用してこれらの供給源もしくは他の供給源から入手したモノマーから合成し得る。

合成ポリマーに加えて、天然ポリマーも、ケーシング１５の形成に使用してもよい。好ましい一実施形態において、天然ポリマーは、生分解性である。例えば、血管壁または細胞外マトリックス由来の結合組織等の組織が、造影剤、放射線または他の治療剤の送達用の生分解性担体として使用されてもよい。このような組織は、標的組織に生体適合性である限り、自己のもの、異種のもの、人工のものまたは他の修飾がなされたものでもよい。患者が自身の組織を提供して、治療薬および／または放射性核種用の担体としての機能を果たしてもよい。他の組織または天然ポリマーは、でんぷんおよびデキストラン等の多糖、コラーゲン、フィブリン（例えば、Ｐｅｒｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ．，Ｖｏｌ．７，ｐｐ．３５９−３６１（２００１）およびＳｅｎｄｅｒｏｆｆ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．２−６（１９９１）を参照のこと。）およびアルブミン（例えば、米国特許第５，７０７，６４４号明細書を参照のこと。）等のタンパク質、エラスチン様ペプチド、脂質ならびにこれらの組み合わせ等の分解性担体マトリックスとしての機能を果たしてもよい。これらの材料は、患者自身の組織または血液を含む、当業者に既知の任意の供給源に由来し得る。

本開示の更なる態様に基づいて、ケーシングまたは封入手段１５は、ミクロスフェアの形態でもよい。本発明に基づいて、画像化用のＭＲＩマーカーを形成するために、水溶液中におけるＣｏＣｌ_２−ＮＡＣのポリマー性ミクロスフェアを調製する試みがなされる。種々の生体適合性および生体吸収性ポリマーが、このようなカプセル封入用として、好ましく選択される。例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）は、臨床用途および獣医用途の、多くの種類の埋め込み可能なおよび注入可能な薬物送達システムを構築するのに使用され得る、生体適合性、生体吸収性および生分解性ポリマーである。ＰＬＧＡミクロスフェアは、アダパレンおよびテトラサイクリン等の各種薬剤の部位特異的送達用担体として、報告されている（Ｒｏｌｌａｎｄ Ａ，ｅｔ ａｌ．，「Ｓｉｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｐｉｌｏｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｕｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ」，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．１７３８−１７７４（１９９３）を参照のこと。）。

図２Ａに概ね示すように、ＰＬＧＡを含む本開示の造影剤は、ミクロスフェアの作用により対象内での滞留時間を延ばすために、ミクロスフェアに封入され得る。図２Ａに示すように、造影マーカー１０ａは、ＰＥＥＫ等の適切な材料製のプラグ１９を両端に有する、ケーシングまたは封入手段１５を含む。マーカー１０ａの内部は、本明細書に記載のコバルト−ＮＡＣに基づく組成物および同等の組成物等の１つ以上の組成物を封入するミクロスフェア２１である。Ｏｇａｗａらにより、［「Ａ ｎｅｗ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｔｏ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ ｅｎｔｒａｐ ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎｔｏ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ ｏｒ ｃｏｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ／ｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ」，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ．１０９５−１１０３（１９８８）］に記載され、Ｃｏｎｗａｙらにより、［「Ｄｏｕｂｌｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓ ｍｏｄｅｌ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｕｓｉｎｇ ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ ｏｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ．４２，ｐｐ．４２−４８（１９９６）］に記載されるような、水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）乳化溶媒留去法により、ＰＬＧＡミクロスフェア内に水溶性の薬剤を封入するために、複数の技術を利用できる。ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣを含むミクロスフェア２１は、画像化用の埋め込み可能な標的を標識するのに使用され得る。ＰＬＧＡ／ＣｏＣｌ_２／ＮＡＣミクロスフェアおよびナノスフェアは、Ｕｎｇａｒｏらにより、［「Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｒｇｅ ｐｏｒｏｕｓ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｔｏ ｔｈｅ ｌｕｎｇｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．４２３−４３２（２００６）］で以前に報告されたような、ダブルエマルジョン溶媒留去技術により調製され得る。

図２Ａに、造影剤をミクロスフェア内に封入する取り組みを、概ね示す。図２Ａに、ミクロスフェア内にＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ等の造影剤を使用することにより製造されたマーカーを示す。本明細書に記載のように、ＰＥＥＫ等の任意の適切なポリマーケーシングを使用することにより、マーカーを製造し得る。前記ケーシングには、造影剤が封入されたミクロスフェアで満たされる。図２Ａの模式的な説明に示されるマーカーの寸法は、例えば、長さが約５．５ｍｍ、外径（Ｏ．Ｄ．）が約０．８ｍｍ、内径（Ｉ．Ｄ．）が約０．７ｍｍであるが、これらは例示のみを目的としており、いかなる方法によっても限定するものではない。

Ｂ．シード／ストランドの設計
図３および４に、本開示の他の実施形態を示す。同図は、造影剤２０がケーシング１５内に配置された構成のマーカーを示す。マーカー１０’は、さらに、１つ以上の個々の治療シードまたは診断化合物３０を含む。図３に示されるマーカー配置において、造影剤２０間の中間に位置する個々の治療シードまたは診断化合物３０により、造影剤２０は、マーカー１０’の両端に間隔を空けて位置する。シード３０および造影剤２０は、スペーサにより間隔を空けられる。好ましくは、前記スペーサは、マーカーケーシング１５と同様の材料で製造される。同図においてさらに示されるように、マーカー１０’の両端には、マーカーケーシング１５と同種（例えば、生分解性または非生分解性）の典型的な材料製のポリマー栓１７がある。ポリマー栓１７により、記載の配置でマーカーを製造でき、本明細書でさらに記載されるであろうように、最初にマーカーが形成された後、造影剤２０用の区画が、所望の造影剤（例えば、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ）で満たされ、ついで、造影剤区画の開口内にポリマー栓１７を挿入することにより、末端が密封される。図４に、他の配置を示す。同図において、マーカー１０’は、ケーシング１５内に含まれ、スペーサにより区切られた、１つの個々の治療シード３０および１つの造影剤２０を含む。本開示のこの実施形態において、マーカー１０’は、１つのポリマー栓１７のみを使用して、マーカーケーシング内のこの区画内に造影剤２０を保持する。図３および図４の両図において、マーカーの寸法としては、例えば、治療シード３０が長さ約４．５ｍでもよく、マーカーの直径が約０．３ｍｍから約１ｍｍの範囲でもよく、マーカー１０’の全長が約１０から約１５ｍｍの範囲でもよく、ケーシング壁厚が約０．１ｍｍ等を示す。例えば、図４において、封入された造影剤マーカー１０’は、限定されないが、ポリカーボネート、ＰＭＭＡまたはＰＥＥＫの押出ミクロチュービング（外径（θ）＝０．８から１．０ｍｍ、内径＝０．６から０．８ｍｍ）製でもよい。後者は、材料分散を防止する優れた能力を有し、必要に応じて、以下でさらに詳細に記載するのと同様の生分解性（例えば、グリコリド／Ｌ−ラクチド）または非生分解性材料を有する。ミクロチュービングを、所望の長さ（ここでは、ｌ＝１０ｍｍ）に切断して、端部を形成する。外径が約０．６ｍｍの治療シード３０を、チュービング内を通過させ、チュービング材料スペーサを挿入し、ついで、高圧ステンレス鋼シリンジまたは同等物を使用して、造影剤（例えば、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ）をチューブ内に注入する。ついで、小型のポリマープラグである栓１７を、チューブ１０’の開口端に留め、造影剤の少しの漏えいをも防止するために、局所加熱によりこの箇所に固定する。ついで、マーカー１０’を、局所的な前立腺ガンの処置用、または、本明細書に記載の他の用途の一時的なインプラントまたは恒久的なインプラントとして、使用してもよい。

好ましくは、治療シード３０は、低エネルギー光子放射性の放射線核種を包含する放射性シードである。前記放射性シードは、処置、診断および／または、各種のガンの位置特定に有用である。前記ガンは、眼、前立腺および脳のガンを含む。好ましくは、シード３０は、約１８ＭＢｑ（約０．５ｍＣｉ）から約１１１ＭＢｑ（約３．０ｍＣｉ）を含めた範囲、約１８ＭＢｑから約３７ＭＢｑ（約１．０ｍＣｉ）を含めた範囲等の活性を有する。本開示に基づいて使用するのに適した放射性ヌクレオチドまたは放射性同位体は、好ましくは、低エネルギーのＸ線を放射し、相対的に半減期が短いものである。処置部位に一度埋め込まれると、これらの同位体は、好ましくは、医師、患者の近くにいる人々または患者の身体における他の部位に、放射線の危険性をもたらすことなく、十分な放射線治療を提供するであろう。

本開示のこの態様に基づくマーカー１０’は、保護カプセルとして作用する。前記保護カプセルは、同位体を含み、同位体が身体に移行して健康な組織を妨害するのを防止する。典型的に、放射性同位体は、ロッド等の表面に被覆されるか、または、ロッド等の内部に含まれる。前記ロッドは、一般的に円筒状であり、実質的にＸ線を吸収しないステンレス鋼、銀、金もしくはチタン等の低原子番号の生体適合材料製である。本開示の一態様に基づいて、放射性同位体は、パラジウム被覆銀ビーズもしくは球体に吸収され、チタンカプセルもしくは同様の低Ｚ材料のカプセル内部に収納される。放射性同位体は、同様のＸ線透過性（例えば、低Ｚ）材料製のロッド状の担体もしくは類似形状の担体の表面に被覆されてもよく、ついで、前述のように、マーカー１０’内部に収納される。本開示の更なる一実施形態において、放射性同位体は、ワイヤーの表面に吸着されてもよい。ついで、ワイヤーは、マーカーカプセル１０’の内部に内蔵される。ワイヤーは、好ましくは、Ｘ線を吸収する金またはタングステン等の高原子番号材料製である。

（ＭＲＩ下において埋め込まれた放射性シードの正確な特定を促進する塩化コバルトに基づく造影剤に関連する。）本開示のこの態様に基づいて使用される放射性同位体としては、限定されないが、例えば、セシウム−１３１（^１３１Ｃｓ）、ヨウ素−１３５（^１３５Ｉ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）、パラジウム−１０３（^１０３Ｐｄ）、テクネチウム−９９（^９９Ｔｃ）、キセノン−１３３（^１３３Ｘｅ）およびイットリウム−１６９（^１６９Ｙｔ）があげられる。本開示の一態様に基づいて、マーカー１０’は、^１２５Ｉ標識されたチタンシードを含む。前記シードは、前立腺ガンの介在性処置についてＦＤＡに承認されている。

なお、本開示のこの形態に基づいて、塩化コバルトに基づく造影剤は、治療剤としてだけでなく、診断薬としても使用されてもよく、多様式であり得る。前記多様式とは、造影剤が、磁性（ＭＲＩにより検出可能）、放射線不透過性（ｘ線により検出可能）、蛍光性（蛍光技術により検出可能）、超音波により検出可能、コンピュータ断層撮影法により検出可能、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）および単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）により検出可能であり得ることを意味する。これらの材料は、市販品を利用でき、検出および測定用のシステムである。

図３および図４の封入された造影剤マーカー１０’は、１つ以上の放射性治療シード３０を、造影剤２０との組み合わせで含む。本開示に基づいて、マーカー１０’は、好ましくは、複数の重要な品質を有するように設計される。第一に、マーカー１０’は、相対的に小型であり、典型的に、マーカー１０’が最小限に侵襲的な器具および手法を使用して埋め込まれ得るように、直径が略０．０２５インチで、長さが略０．１６インチである。第二に、放射性同位体は、生体適合性の保護パッケージに封入されるべきである。シードは、典型的に、体内から除去されず、何年間も体内に保持されるであろうからである。第３に、各シードは、蛍光透視法の援助により処置部位で検出され得るように、放射線不透過性（例えば、高Ｚ材料）マーカーを含んでもよい。第４に、保護パッケージおよび放射線不透過性マーカーは、好ましくは、同位体の放射パターンにおいて投影されない。第５に、放射性同位体は、いかなる放射線の「ホットスポット」を避けるために、保護パッケージ（マーカーケーシング１５）内に、均一に分散しているべきである。

示してはいないが、上記で示唆したように、図３および４に示すような、１つ以上の治療シード３０を含むマーカー１０’は、他の成分を含んでもよい。例えば、標準的なＸ線画像化技術を使用して適切な配置を追跡するのを支援するために、このようなシードは、放射線不透過性マーカーを含んでもよい。マーカーは、典型的に、高原子番号（即ち、「高Ｚ」）元素または、このような元素を含むアロイもしくは混合物製である。これらの元素としては、例えば、プラチナ、イリジウム、レニウム、金、タンタル、鉛、ビスマスアロイ、インジウムアロイ、はんだ、または低融点の他のアロイ、タングステンおよび銀があげられる。多くの放射線不透過性マーカーが、現在市販されている。本開示で使用するのに適切な放射線不透過性マーカーとしては、限定されないが、例えば、プラチナ／イリジウムマーカー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）、金ロッド（Ｂｅｂｉｇ ＧｍｂＨ）、金／銅アロイマーカー（Ｂｅｓｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、パラジウムロッド（Ｓｙｎｃｏｒ）、タングステンマーカー（Ｂｅｓｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、銀ロッド（Ｎｙｃｏｍｅｄ Ａｍｅｒｓｈａｍ）、銀スフェア（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｉｎｃ．およびＵｒｏｃｏｒ）および銀ワイヤー（Ｏｎｃｕｒａ）があげられる。本明細書で使用するのに適した他の放射線不透過性マーカーとしては、各種物質を含浸した放射線不透過性ポリマーがあげられる（例えば、米国特許第６，０７７，８８０号明細書を参照のこと。）。

本開示の更なる態様に基づいて、本明細書に記載の組み合わせられたＭＲＩおよびＣＴ造影剤として作用する、塩化コバルトとＮＡＣとに基づくマーカーは、さらに、複数の既知のＣＴ、放射線不透過性および／または蛍光透視剤を含んでもよい。本開示に基づいて使用され得る適切なＣＴおよび／または蛍光透視造影剤としては、限定されないが、硫酸バリウム（Ｘ線画像化および他の診断手法用のＣＴ造影剤として臨床的な使用に許容され、放射線不透過となり得る；Ａ．Ｓａｂｏｋｂａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．１２９−１３４（１９９７）を参照のこと。）、アミドトリゾ酸ナトリウムとアミドトリゾ酸メグルミンとの混合物（アミドトリゾ酸またはジアトリゾ酸：３，５−ビス−アセトアミド−２，４，６−トリヨード安息香酸が１０：６６の比率の、アミドトリゾ酸ナトリウムとアミドトリゾ酸メグルミンとの混合物等）、ジアトリゾ酸ナトリウム、エデト酸カルシウムナトリウム、（カルシウムＥＤＴＡまたはエデト酸カルシウム二ナトリウムとして知られ、効果的なコバルトキレート剤として有利であることが知られている。）およびこれらの組み合わせがあげられる。

Ｃ．変形例−薬剤を含む生分解性マーカー
図５および図６に、本開示の更なる態様を示す。同図に、本開示に基づく造影剤２０と、１つ以上の治療剤／薬剤４０とを組み合わせて含むマーカー１０’’を概ね示す。前述のように、両者は、生分解性または非生分解性のケーシング１５内に含まれる。図５に示すように、マーカー１０’’は、造影剤２０および治療剤４０を、ケーシング１５内に互いに隣接して、スペーサにより区切られて含んでもよい。本開示のこの実施形態において、マーカー１０’’は、１つのポリマー栓１７のみを使用して、マーカーケーシング１５内のこの区画内に造影剤２０を保持する。図６において、他の配置を示す。マーカー１０’’は、スペーサにより造影剤２０と治療剤４０とがそれぞれ区切られた状態で、ケーシング１５内に含まれる造影剤２０のいずれかの側の、１つの個々の造影剤２０と、１つの治療剤４０とを含む。本開示のこの実施形態において、マーカーケーシング内の造影剤２０の区画内に造影剤２０を保持するために、マーカー１０’’は、マーカー１０’’の長手方向の両端に、ポリマー栓１７のみを使用する。

図５および図６の両図において、マーカーの寸法としては、例えば、治療剤４０が長さ約４．５ｍでもよく、マーカーの直径／厚みが約０．３ｍｍから約１ｍｍの範囲でもよく、マーカー１０’’の全長が約１０から約１５ｍｍの範囲でもよく、ケーシング壁厚が約０．１ｍｍである等を示すが、限定されない。

好ましくは、本開示のこれらの態様に基づいて使用される薬剤の分類としては、限定されないが、例えば、ホルモン治療薬、免疫修飾因子、細胞毒性薬、ｐｓａ活性化生物毒素、放射性増感剤および抗炎症剤があげられる。

薬剤
１．ホルモン治療（アンドロゲン受容体遮断薬）
上記で示唆したように、本開示のマーカー１０は、ケーシング１５内に造影剤２０だけでなく、１つ以上の薬剤も含んでもよい。本明細書に記載のマーカーおよび組成物で使用するのに適したこのような薬剤は、ホルモン治療薬を含み、前立腺ガンの処置に重要な役割を果たすため、特にアンドロゲン受容体遮断薬を含む。

前立腺ガンは、男性において、ガンの罹患および死亡の主な原因であり、アンドロゲン受容体（ＡＲ）が、主な治療標的である。前立腺ガンの初期段階において、抗アンドロゲン治療（ＡＡＴ）が、最も一般的に有効である。典型的に、抗アンドロゲン治療は、ＧｎＲＨ作動薬（下垂体シグナル伝達を抑制する。）、アロマターゼ阻害剤（アンドロゲン産生を低減する。）および、ヒドロキシ−フルタミド（ＯＨ−Ｆ）またはビカルタミド（ＢｉＣ）等の競合的ＡＲ拮抗薬（ＡＲを直接的に妨害する。）の１つ以上の組み合わせからなる。この戦略は、通常数年間正常に機能するが、時間とともに、腫瘍細胞は、これらのアンドロゲン欠乏下で、継続的な成長のためのメカニズムを進展させる。これにもかかわらず、ほとんどの再発性または耐ホルモン性の前立腺ガン（ＨＲＰＣ）は、ＡＲ媒介性のシグナル伝達により決まる。このことは、ＡＲタンパク質発現レベルの上方調節、他のホルモン（拮抗薬を含む。）の反応において、この活性を向上するＡＲ内の変異の獲得、または、ＡＲ活性を増加させるコアクチベータタンパク質の上方調節を含み得る。従って、ＡＲ活性を妨害する新たな取り組みは、ＡＡＴの有効性を有意に拡張または向上するであろう。この分野における近年の幾つかの研究は、新規な抗アンドロゲンが、初期ＰＣａおよび再発性ＰＣａの両方の処置において、かなりの実用性を有し得ることを暗示している。このような抗アンドロゲンは、直接的にＡＲに結合する競合的拮抗薬ではなく、考えられる限りでは、ＡＲシグナル伝達において、下流の事象の阻害を介して機能し得る。従って、当該重点が置かれている抗アンドロゲンは、本開示の治療組成物および画像化組成物に使用するのに適している。

アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、内因性のアンドロゲン、主にテストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）により活性化されるステロイドホルモン受容体である。ＡＲは、重要な薬剤標的でもあり、ＡＲ拮抗薬（抗アンドロゲン）は、前立腺ガン治療に広く使用されている。近年市場で利用される抗アンドロゲンは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）への結合を介してＡＲ機能を拮抗する全ての小分子である。ＡＲペプチド拮抗薬は、受容体表面からのＡＲタンパク質相互作用を遮断することによりＡＲ機能を直接的に妨害する、「メカニズムに基づく」取り組みを提案している。ＬＢＤにおける固定されたリガンド結合ポケットを標的とすることなく、ペプチド遮断薬は、構造設計におけるより柔軟性を許容し、小分子拮抗薬と比較してＡＲ機能のより効果的で完全な妨害を提供するであろう。ＡＲは、各種タンパク質と相互作用し、相互作用は、受容体の異なる機能ドメインにより媒介され得る。各種ＡＲタンパク質の接触面は、ペプチド遮断薬用の標的としての機能を果たす。継続中の研究の大部分は、ＬＢＤを標的とするペプチドに注目している。結晶構造により明らかにされる構造情報が豊富に存在するのが主な理由である。

本発明のホルモン治療／アンドロゲン受容体遮断化合物は、アンドロゲン受容体のフォールディングに関与する任意の疾病を処置するのに使用され得る。このような処置を必要とする患者は、しばしば、前立腺ガン、例えば初期の前立腺ガンおよび耐ホルモン性の前立腺ガン、卵巣ガン、肝細胞ガン、尋常性座瘡、子宮内膜症、アカントーシス、黒色表皮腫、多毛症、乳ガン、性的早熟、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺過形成、脱毛症（アンドロゲン依存性の脱毛症等）、多毛症および性的過剰／性的倒錯を患う。

薬剤４０として使用するのに適した抗アンドロゲン剤（即ち、アンドロゲン受容体に対する拮抗薬）としては、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、フルタミドおよびビカルタミドがあげられる。酢酸シプロテロンは、十代の患者における、にきびの進展および脱毛症の進行を阻害することで既知である。酢酸シプロテロンは、女性の患者における男性化および脱毛症の処置にも使用される。フルタミドおよびビカルタミドは、前立腺ガン用の治療剤として使用され、フルタミドの活性な形態であるヒドロキシフルタミドは、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で、アンドロゲン受容体の転写活性を向上することが報告されている。

一方、エストロゲンおよびアンドロゲンの受容体拮抗薬は、アゴニスト作用を有することなく、核受容体に対する拮抗薬、即ち、受容体の活性を完全に阻害する物質としての機能を果たす、純粋な遮断薬の一例として既知である（例えば、ＷＯ９８／２５９１６、欧州特許公開第０１３８５０４号、米国特許第４，６５９，５１６号明細書およびＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５１，３８６７（１９９１）を参照のこと。）。ＷＯ９７／４９７０９には、非ステロイド系の四環性化合物を含むアンドロゲン受容体修飾因子が開示されている。ステロイド炭素骨格の、７位にアミノカルボニルアルキル基もしくは１７位にアミノカルボニルアルキル基を有するステロイド化合物等が、国際特許公開第ＷＯ９１／００７３２号等に記載されている。一方、１１位に芳香環またはアルコキシ基を有するステロイド化合物が、例えば、多剤耐性に対する修飾因子であるＲＵ４８６を開示するＷＯ９５／１７１９２により公知である。７位および／または１１位に各種の置換基を有する化合物が、日本国特願平１１−２７４９５６号および平１１−３３８３３４号に開示されている。これらの化合物の種類および分類は全て、本開示の態様に基づく薬剤４０として使用されてもよい。

２．免疫修飾因子
本開示の造影剤は、制御因子と共に含まれてもよい。前記制御因子は、１つ以上のウイルスに対する中和抗体を阻害する因子である。

本明細書において、選択された免疫修飾因子は、活性化されたＢ細胞による組換えウイルスベクターに対する中和抗体の形成を阻害可能な因子、および／または、ベクターの細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）排除を阻害可能な因子として規定される。免疫修飾因子は、Ｔヘルパーサブセット（Ｔ_Ｈ１またはＴ_Ｈ２）とＢ細胞との間の相互作用を妨害して、中和抗体の形成を阻害するものが選択されてもよい。または、免疫修飾因子は、Ｔ_Ｈ１細胞とＣＴＬとの間の相互作用を阻害して、ベクターのＣＴＬ排除の発生を低減するものが選択されてもよい。より具体的には、免疫修飾因子は、望ましくは、ＣＤ４ Ｔ細胞の機能を妨害または阻害する。

本発明に基づく中和抗体の形成を阻害するのに使用される免疫修飾因子は、ウイルスベクターに対する反応において産生される任意の中和抗体の免疫グロブリンのサブタイプの決定に基づいて選択されてもよい。遺伝子治療ウイルスベクターの投与に対する反応において生じる中和抗体は、頻繁に、ウイルスの特定、導入遺伝子の特定、ベクターの送達に使用される媒体、および／または、ウイルスベクター送達についての標的位置もしくは組織の種類に基づくものである。

例えば、Ｔ_ｈ２細胞は、一般的に、遺伝子治療の際に投与された遺伝子の効果的な移動を妨害する原因である。このことは、ウイルスベクターが、例えば、アデノウイルスに基づくものである場合、特に当てはまる。より具体的には、発明者は、中和抗体のサブタイプであるＩｇＧ_１およびＩｇＡが、Ｔ_ｈ２細胞とＢ細胞との間の相互作用により決められ、アデノウイルスベクターに対する主要な中和抗体の第一要因であるように思われることを確認している。

特定の遺伝子治療組換えウイルスベクターを投与することにより誘導される中和抗体の特定は、動物試験により直ちに確認される。例えば、肺を介したアデノウイルスベクターの投与は、一般的に、ＩｇＡ中和抗体の産生を誘導する。一方、血液を介したアデノウイルスベクターの投与は、一般的に、ＩｇＧ_１中和抗体の産生を誘導する。これらの場合において、Ｔ_ｈ２依存性免疫応答は、治療的な導入遺伝子を運ぶアデノウイルスに基づくウイルスベクターの移動を妨害する。

ウイルスベクター投与により誘導される中和抗体が、ＩｇＡまたはＩｇＧ_１等のＴ_ｈ２媒介性抗体である場合、この方法に使用するために選択される免疫修飾因子は、望ましくは、Ｔ_ｈ２細胞とＢ細胞との相互作用を抑制し、または阻止する。または、誘導された中和抗体がＩｇＧ_２Ａ等のＴ_ｈ１媒介性抗体であることが見出された場合は、免疫修飾因子は、望ましくは、Ｔ_ｈ１細胞とＢ細胞との相互作用を抑制し、または阻止する。ウイルスベクターのＣＴＬ排除の低減および中和抗体形成の妨害が望まれる場合、免疫修飾因子は、ＣＤ４^＋Ｔ_ｈ１細胞を抑制し、または妨害して、インビトロにおいてウイルスベクターの長期間の在留を許容する能力について選択される。

本開示の組成物に使用するのに適した免疫修飾因子は、溶解性または天然に存在するタンパク質を含んでもよい。前記タンパク質は、サイトカインおよびモノクローナル抗体を含む。免疫修飾因子は、他の薬剤を含んでもよい。さらに、本発明に基づく免疫修飾因子は、単独またはお互いを組み合わせて使用されてもよい。例えば、スクロホスファミドと、より特異的な免疫修飾因子である抗ＣＤ４モノクローナル抗体とを、共に投与してもよい。このような場合において、スクロホスファミドは、抗ＣＤ４ＭＡｂ処置により誘導される一時的な免疫妨害期間を越えて、Ｔ_ｈ１活性化を妨害して、導入遺伝子の発現を安定化する因子としての機能を果たす。

本開示に基づいて、選択された免疫修飾因子の適切な投与量は、修飾因子の特定、患者に最初に投与される導入遺伝子を有する組換えベクターの量、ならびに、ベクターを送達する方法および／または部位により、第一に決められるであろう。これらの因子は、既知の手法を使用して、当業者により実験的に評価され得る。患者の処置される条件および年齢、体重、総体的な健康および免疫状態等の他の第二の要因が、本開示に基づく造影剤およびマーカー治療システムと共に、患者に送達される免疫修飾因子の投与量の決定に、考慮されてもよい。

本開示の組成物に使用され得る免疫修飾因子の量は、必要に応じて、ウイルスベクターが約１×１０^７ｐｆｕ／ｍｌあたり約０．１μｇから約５０ｍｇの範囲である。一般的に、例えば、タンパク質免疫修飾因子、例えば、ＩＬ−１２またはＩＦＮ−γの、治療的に効果的なヒトへの投与量は、ウイルスベクターが約１×１０^７ｐｆｕ／ｍｌあたり約０．５μｇから約５ｍｇの範囲である。各種の投与量は、任意の有害な副作用に対する治療効果を比較して、当業者により決定されてもよい。

３．細胞毒性薬
本明細書に示すように、本発明の造影剤２０は、単独または、お互いおよび／もしくは各種の疾患の処置に有用な他の適切な治療剤４０との組み合わせで使用されてもよい。本開示の一態様に基づいて、治療剤４０は、化学療法剤、抗ガン剤および細胞毒性剤を含む。

細胞毒性剤として分類される適切な治療剤４０は、細胞毒性および／または細胞傷害性である。例えば、限定されないが、インターフェロン、メトトレキサレート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、タキソール、タキソテール、ナベルビン、アドリアマイシン、両親媒性アミン等があげられる。

本明細書で使用するのに適した抗ガン剤および細胞毒性剤の分類としては、限定されないが、例えば、ナイトロジェン・マスタード、アルキルスルホン酸塩、ニトロソウレア、エチレンイミンおよびトリアジン等のアルキル化剤；葉酸拮抗剤、プリン類似体およびピリミジン類似体等の代謝拮抗物質；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシン等の抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素；ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；糖質コルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤、酢酸オクトレオチド等のホルモン剤；エクテイナスシジンまたはこの類似体および誘導体等の微小管崩壊剤；パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、コンブレタスタチンＡ、Ｂ、ＣおよびＤならびにこれらの誘導体、水和物およびプロドラッグ（リン酸コンブレタスタチンＡ−４等）、ならびにエポチロンＡ−Ｆおよびこれらの類似体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物または誘導体等の微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン等の植物由来産物；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ならびに、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金配位錯体等の混合型の薬剤；ならびに、生物学的反応修飾物質、成長因子等の抗ガン剤および細胞毒性剤として使用される他の薬剤；免疫修飾因子およびモノクローナル抗体があげられる。本発明の化合物は、必要に応じて、放射線治療と併せて使用されてもよい。

抗ガン剤および細胞毒性剤のこれらの分類における更なる代表例としては、限定されないが、例えば、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダクルバジン、メトトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモリド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、エストラムスチン、リン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、リュープレリド、プテリジン、ダイネース（ｄｉｙｎｅｓｅｓ）、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメタゾン、塩酸ゲムスタビン、アルトレタミンおよびトポテカンならびに、これらの任意の類似体または誘導体があげられる。

これらのクラスの好ましいメンバーとしては、限定されないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクテイナスシジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、エトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニポシド等のポドフィロトキシンもしくはポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジン、ビンデシンおよびリューロシンがあげられる。

本開示の組成物で使用するのに適した抗ガン剤および他の細胞毒性剤の更なる例示としては、ＷＯ９７／１９０８６、ＷＯ９８／２２４６１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／３８１９２、ＷＯ９９／０１１２４、ＷＯ９９／０２２２４、ＷＯ９９／０２５１４、ＷＯ９９／０３８４８、ＷＯ９９／０７６９２、ＷＯ９９／２７８９０、ＷＯ９９／２８３２４、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９９／５４３３０、ＷＯ９９／５４３１８、ＷＯ ９９／５４３１９、ＷＯ９９／６５９１３、ＷＯ９９／６７２５２、ＷＯ９９／６７２５３およびＷＯ００／００４８５に見出され、開示されたエポチロン誘導体；ＷＯ９９／２４４１６に見出されたサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；ＷＯ９７／３０９９２およびＷＯ９８／５４９６６に見出されたプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤があげられる。

更なる実施形態において、薬剤は、ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（ＡｌｔａＲｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＭＡ）、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、ＮＣ；マウス抗ＩｇＧ２ａ抗体）、セツキシマブ・エルビタックス（ｈｎｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．、ＮＹ；抗ＥＧＦＲ ＩｇＧキメラ抗体）、ビタキシン（Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．、ＭＤ；Ｃａｍｐａｔｈ Ｉ／Ｈ（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ、ＭＡ；ヒト化抗ＩｇＧ１抗体）、Ｓｍａｒｔ ＭＩ９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．、ＮＪ；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体）、Ｓｍａｒｔ ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ；ヒト化抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体）、オンコリム（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．、ＣＡ；放射性標識マウス抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０抗体）、Ａｌｌｏｍｕｎｅ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ、ＣＡ；ヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂ）、アバスチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、ＣＡ；抗ＶＥＧＦヒト化抗体）、エプラツズマブ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．、ＮＪおよびＡｍｇｅｎ、ＣＡ；抗ＣＤ２２抗体）およびＣＥＡｃｉｄｅ（ｈｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，ＮＪ；ヒト化抗ＣＥＡ抗体）である。

他の適切な抗体としては、限定されないが、下記の抗原：ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３、ＣＡ１９−９、Ｌ６、Ｌｅｗｉｓ Ｙ、Ｌｅｗｉｓ Ｘ、α−フェトプロテイン、ＣＡ２４２、胎盤型アルカリホスファターゼ、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、上皮成長因子、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、抗トランスフェリン受容体、ｐ９７、ＭＵＣ１−ＫＬＨ、ＣＥＡ、ｇｐ１００、ＭＡＲＴ１、前立腺特異的抗原、ＩＬ−２受容体、ＣＤ２０、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ２２、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ムチン、Ｐ２１、ＭＰＧおよびＮｅｕ発ガン遺伝子産物に対する抗体があげられる。

ある実施形態において、治療剤は、免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、例えば、ガンシクロビル、エタネルセプト、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルまたはメトトレキサートであり得る。または、免疫抑制剤は、例えば、糖質コルチコイド（例えば、コルチゾールもしくはアルドステロン）または糖質コルチコイド類似体（例えば、プレドニゾンもしくはデキサメタゾン）であり得る。

ある典型的な実施形態において、免疫抑制剤は、アリールカルボン酸誘導体、ピラゾール含有誘導体、オキシカム誘導体およびニコチン酸誘導体等の抗炎症剤である。抗炎症剤の分類としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびロイコトリエン受容体拮抗薬があげられる。

適切なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、メクロフェナム酸、メフェナム酸、カルプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェンブフェン、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、スリンダク、テノキシカム、トルメチン、アセチルサリチル酸があげられる。

適切なリポキシゲナーゼ阻害剤としては、酸化還元阻害剤（例えば、カテコールブタン誘導体、ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）、マソプロコール、フェニドン、ラノパレン、インダゾリノン、ナファザトローム、ベンゾフラノール、アルキルヒドロキシルアミン）、ならびに、非酸化還元阻害剤（例えば、ヒドロキシチアゾール、メトキシアルキルチアゾール、ベンゾピランおよびこれらの誘導体、メトキシテトラヒドロピラン、ボスウェル酸およびボスウェル酸のアセチル化誘導体、および、シクロアルキル基で置換されたキノリンメトキシフェニル酢酸）、ならびに、酸化還元阻害剤の前駆体があげられる。

他の適切なリポキシゲナーゼ阻害剤としては、抗酸化剤（例えば、フェノール、没食子酸プロピル、フラボノイドおよび／またはフラボノイド含有天然基質、フラボンのヒドロキシル化誘導体、フラボノール、ジヒドロケルセチン、ルテオリン、ガランギン、ｏｒｏｂｏｌ、カルコン誘導体、４，２’，４’−トリヒドロキシカルコン、オルト−アミノフェノール、Ｎ−ヒドロキシ尿素、ベンゾフラノール、エブセレンおよび還元型セレン含有酵素の活性を向上する種）、鉄キレート剤（例えば、ヒドロキサム酸およびこの誘導体、Ｎ−ヒドロキシ尿素、２−ベンジル−１−ナフトール、カテコール、ヒドロキシルアミン、カルノソールトロロックスＣ、カテコール、ナフトール、スルファサラジン、ジレウトン、５−ヒドロキシアントラニル酸および４−（ω−アリールアルキル）フェニルアルカン酸）、イミダゾール含有化合物（例えば、ケトコナゾールおよびイトラコナゾール）、フェノチアジンおよびベンゾピラン誘導体があげられる。

さらに他の適切なリポキシゲナーゼ阻害剤としては、エイコサノイド（例えば、オクタデカテトラエン酸、エイコサテトラエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサヘキサエン酸、ドコサヘキサエン酸およびこれらのエステル、ＰＧＥ１（プロスタグランジンＥ１）、ＰＧＡ２（プロスタグランジンＡ２）、ビプロストール、１５−モノヒドロキシエイコサテトラエン酸、１５−モノヒドロキシエイコサトリエン酸、１５−モノヒドロキシエイコサペンタエン酸ならびにロイコトリエンＢ５、Ｃ５およびＤ５）の阻害剤、カルシウム流を妨害する化合物、フェノチアジン、ジフェニルブチルアミン、ベラパミル、フスコシド、クルクミン、クロロゲン酸、カフェ酸、５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸（ＥＴＹＡ）、ヒドロキシフェニルレチンアミド、Ｉｏｎａｐａｌｅｎ、エスクリン、ジエチルカルバマジン、フェナントロリン、バイカレイン、プロキシクロミル、チオエーテル、ジアリル硫化物およびジ−（１−プロペニル）硫化物があげられる。

使用に適したロイコトリエン受容体拮抗薬としては、限定されないが、カルシトリオール、オンタゾラスト、Ｂａｙｅｒ Ｂａｙ−ｘ−１００５、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＳ−２５０１９Ｃ、エブセレン、Ｌｅｏ Ｄｅｎｍａｒｋ ＥＴＨ−６１５、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２９３１１１、Ｏｎｏ ＯＮＯ−４０５７、Ｔｅｒｕｍｏ ＴＭＫ−６８８、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｌｅｈｅｉｍ ＢＩ−ＲＭ−２７０、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ ２１３０２４、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ ２６４０８６、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ ２９２７２８、Ｏｎｏ ＯＮＯ ＬＢ４５７、Ｐｆｉｚｅｒ １０５６９６、Ｐｅｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ ＰＦ １００４２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ ＲＰ ６６１５３、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＳＢ−２０１１４６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＳＢ−２０１９９３、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＳＢ−２０９２４７、Ｓｅａｒｌｅ ＳＣ−５３２２８、Ｓｕｍｉｔａｍｏ ＳＭ １５１７８、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＷＡＹ １２１００６、Ｂａｙｅｒ Ｂａｙ−ｏ−８２７６、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９８７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９８７ＢＰＣ−１５ＬＹ ２２３９８２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ ２３３５６９、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２５５２８３、ＭａｃｒｏＮｅｘ ＭＮＸ−１６０、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．ＭＫ−５９１、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．ＭＫ−８８６、Ｏｎｏ ＯＮＯ−ＬＢ−４４８、Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ ＰＦ−５９０１、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ ＲＧ １４８９３、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ ＲＰ ６６３６４、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ ＲＰ ６９６９８、Ｓｈｉｏｎｏｏｇｉ Ｓ−２４７４、Ｓｅａｒｌｅ ＳＣ−４１９３０、Ｓｅａｒｌｅ ＳＣ−５０５０５、Ｓｅａｒｌｅ ＳＣ−５１１４６、Ｓｅａｒｌｅ ＳＣ−５２７９８、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＳＫ＆Ｆ−１０４４９３、Ｌｅｏ Ｄｅｎｍａｒｋ ＳＲ−２５６６、Ｔａｎａｂｅ Ｔ−７５７およびＴｅｉｊｉｎ ＴＥＩ−１３３８があげられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、上記の他の治療剤は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示される量で、または、当業者により決められる別のやり方で使用されてもよい。

ＰＳＡ活性化生物毒素
本明細書に記載の造影剤と組み合わせて使用され得る薬剤の他の分類としては、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）活性化生物毒素があげられる。本開示の造影剤およびマーカーと共に使用するのに適したＰＳＡ活性化生物毒素としては、限定されないが、例えば、プロアエロリシン（ＰＡ）ならびに、ＰＳＡ活性化ドキソルビシンプロドラッグ（例えば、ＰＳＡ特異的ペプチド担体に結合したドキソルビシン（Ｄｏｘ）からなるプロドラッグ）またはＰＳＡ活性化ビンブラスチンプロドラッグ等の細胞毒性薬のプロドラッグがあげられる。

放射性増感剤
電離放射線を使用する腫瘍の処置は、腫瘍細胞の放射線感受性を向上させることにより、向上され得る。放射線感受性を向上させるために提案された一手法は、電子に高い親和性を有する化合物を、外部から投与することである。前記化合物は、理想的に腫瘍に集中する。本明細書で使用するのに適した提案の放射性増感剤としては、ハロゲン化ピリミジン、ニトロイミダゾールおよび、五座大環テキサフィリンのガドリニウム（ＩＩＩ）錯体、現在、脳転移ガンの処置用の第ＩＩＩ相臨床試験中であるモテキサフィンガドリニウム（ＭＧｄ、ガドリニウム（ＩＩＩ）テキサフィリン錯体）（モテキサフィンガドリニウムは、ＰＣＩ−０１２０、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）、ＭＧｄまたはＧｄＴｅｘと呼ばれることがある。）、ならびに、関連するルテニウム（ＩＩＩ）同族体（ＰＣＩ−０１２３、ＬＵＴＲＩＮ（登録商標）、ＬｕＴｅｘ）等の化合物があげられる。

本願開示に基づく治療剤４０として使用するのに適した特に有用な放射性増感剤は、腫瘍に選択的に局部集中する化合物である。例えば、テキサフィリン化合物およびポルフィリン化合物は、哺乳類の腫瘍に優先的に局部集中し、潜在的な放射性増感活性を有するであろうことが周知である。同様に、放射性増感活性を有することが確認され、哺乳類の腫瘍に優先的に局部集中し得る他の化合物、またはこのような化合物は、誘導体化されて、哺乳類の腫瘍に優先的に局部集中させ得る。例えば、このような化合物は、従来の合成化学手法により誘導体化され、哺乳類の腫瘍に局部集中することが知られている分子に付加され得る。このような分子としては、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、テキサフィリン、ポルフィリン、米国特許第５，７６２，９０９号明細書に記載のペプチドがあげられる。このような化合物を結合する具体的な手法は、発明の名称が「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ａｔｈｅｒｏｍａ，Ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｔｉｓｓｕｅｓ」である米国特許第７，５７９，３３８号明細書に開示されている。

放射性増感剤として使用するのに好ましい化合物の１つは、ポルフィリン誘導体であり、特に鉄（ＩＩＩ）ポルフィリンである。このような誘導体は、腫瘍細胞に蓄積することが知られており、鉄（ＩＩＩ）ポルフィリンは、アスコルビン酸塩と酸素とから過酸化水素を生成することが開示されている。

または、本開示の造影剤に関連して使用するのに適した放射性増感剤による１つ以上の活性酸素種の生成を、これ自身により（または、還元代謝産物の投与と共に）使用して、腫瘍または粉瘤を治療的に処置し得る。このような還元代謝産物の投与と共に使用される場合、本発明に包含される放射線増感剤は、フタロシアニンおよびナフタロシアニンのコバルト錯体および鉄錯体を除外する。本開示の一態様において、このことは、患者が、患者が許容し得る最大量の電離放射線に暴露されている場合に、特に有用であり得る。

ガン処置用の放射線増感剤として本明細書で使用され得る化合物は、単独で使用されてもよいし、抗ホルモン療法と組み合わせて使用されてもよいし、放射線処置を含むレジメンにおいて、ヒトにおける腫瘍の成長を阻止するために使用されてもよい。

放射線増感剤の投与は、電離放射線の投与前でもよいし、電離放射線の投与と同時でもよいし、電離放射線の投与後でもよく、好ましくは、電離放射線の投与前である。放射線増感剤を、点滴として単回投与してもよいし、時間間隔を空けて２回以上投与してもよい。放射線増感剤を２回以上投与する場合、投与間の時間間隔は、約１分から数日でもよく、好ましくは約５分から約１日であり、より好ましくは約４時間から５時間である。投与プロトコルを、例えば、１回から１０回以上繰り返してもよい。モテキサフィンガドリニウムを（限定しない例示として）使用する放射線増感剤の投与レベルは、単独または複数回投与で（例えば、各放射線フラクション前に）投与されて、約０．０５μｍｏｌ／ｋｇから約２０μｍｏｌ／ｋｇの範囲でもよい。動脈内注射または含浸ステントについては、低用量範囲が好ましい。放射性同位体に組み込まれ、または結合されたテキサフィリンの場合、共治療剤として放射線をさらに任意で投与する。

さらに本開示の他の態様において、１つ以上の抗炎症剤は、本開示の治療組成物、方法およびシステムに関連して使用される。患者における炎症の発生を低減し、抗炎症性サイトカインを増加させ、炎症カスケードを低減することによりガン患者の治療的処置を支援するためである。一般的に言って、当業者に周知の任意の適切な抗炎症治療（例えば、抗炎症治療剤）が、本開示の組成物、方法およびシステムに使用され得る。本明細書で使用するのに適した抗炎症剤の限定しない例示としては、限定されないが、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド抗炎症剤、β−作動薬、抗コリン剤、抗ヒスタミン（例えば、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジンおよびフェノチアジン）およびメチルキサンチンがあげられる。ＮＳＡＩＤの限定しない例示としては、限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸塩、アセトアミノフェン、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、ナプロキセン（ＡＬＥＶＥ（登録商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ケトプロフェン（ＡＣＴＲＯＮ（登録商標））およびナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））ならびに、これらの医薬的に許容される誘導体および類似体があげられる。このようなＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ酵素（例えば、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２）を阻害することにより機能する。ステロイド抗炎症剤の限定しない例示としては、限定されないが、糖質コルチコイド、デキサメタゾン、（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アザルフィジンならびに、プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエン等のエイコサノイドがあげられる。

Ｄ．（ＣＴおよびＭＲＩに使用するための）多機能マーカー
本開示の更なる態様に基づいて、本開示に基づくＭＲＩマーカーは、他の映像診断法用の多機能マーカーを含んでもよい。図７に模式的に示し得るように、マーカー１０’’’は、生分解性または非生分解性ケーシングまたはカプセル１５内に、ＭＲＩ造影剤２０と、ＣＴマーカー６０または同様の診断マーカーとを含んでもよい。本開示のこの実施形態において、マーカー１０’’’は、１つのポリマー栓１７のみを使用して、マーカーケーシング１５内のＣＴマーカー６０の区画に、ＣＴマーカー６０を保持する。本開示のこの態様に基づいて、ＣＴマーカー６０は、ＣＴ（コンピュータ断層撮影法）スキャナにより画像を形成可能なマーカーである。造影剤マーカー２０は、適切な磁気共鳴システムまたは放射性映像システムにより画像を形成可能である。ＣＴマーカーの成分は、ＭＲＩ剤用の担体としても作用する。セラミックまたは酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）等の、固形で多孔質のＣＴで識別可能な材料が使用され得るためである。この態様に基づいて、ＭＲＩ剤の溶液は、多孔質のＣＴで識別可能な材料／ＣＴマーカーが有する多孔質の空洞内に吸収されてもよい。続いて、多孔質のＣＴで識別可能な材料／ＣＴマーカーは、生体適合性のケーシングまたはハウジング内に含まれてもよい。同図には示されないが、マーカー１０’’’は、ケーシング１５内に、１つ以上の更なる薬剤をも含み得ることが想定される。更なる薬剤は、必要に応じてポリマー性のスペーサにより区画される。前記薬剤も、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および蛍光映像法を含む、各種画像化技術の全ての様式により、画像を形成可能である。なお、蛍光透視法および超音波等の旧来の標準的な画像化技術は、ＣＴマーカー６０と共に使用することが検討されてもよい。本開示に基づいて、ＭＲＩ／ＣＴ、ＭＲＩ／ＰＥＴ、ＭＲＩ／ＳＰＥＣＴ等の混成された画像化の取り組みは、「多診断映像法」と呼ばれる。この混成された取り組みは、同じ造影剤（または、本件ではマーカー）により、異なる画像化プラットフォームで異なるスケールで、同じ標的を調査できるため有用である。限定しない例示の目的で、ＰＥＴ／ＭＲＩ造影マーカーシステム１０’’’において、高感度なＰＥＴを使用して、対象の身体内における、標的となるＰＥＴ／ＭＲＩ剤の当該吸収領域を決定する。ついで、この同じ薬剤の高分解能ＭＲ映像法により、本開示の造影剤に焦点を合わせる。ＰＥＴシグナルが観察された場合、局部集中された領域においてのみ、ＭＲ画像を取得する。

図７において、例示となるマーカー１０’’’の寸法は、例えば、造影剤２０を含む領域の長さが約４．５ｍｍでもよく、ＣＴマーカー（または同等の断層診断マーカー）を含む領域の長さが約２．５ｍｍでもよく、マーカーの直径／厚みが約０．３ｍｍから約１ｍｍの範囲でもよく、マーカー１０’’の全長が約１０から約１５ｍｍの範囲でもよく、ケーシング壁厚が約０．１ｍｍで示されるが、限定されない。

本開示のこの態様に基づいて使用され得るＣＴマーカー６０としては、限定されないが、金、銀もしくは同様の金属、またはＺｒＯ_２およびＡｌ_２Ｏ_３等の単独の酸化物、これらのナノ粒子；^１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−オクテリオチド（ＯｃｔｒｅｏＳｃａｎ（登録商標）、ＯＣＴ）；^６８Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＮＯＣ；^６８Ｇａ‐標識ソマトスタチン類似体；ＤＯＴＡ−Ｔｒｙ^３オクテリオチド；^１２３Ｉ−ＭＩＢＧ；金（ＧＮＰ）もしくは銀ナノ粒子；２−デオキシーｄ−グルコース（２−ＤＧ）標識金ナノ粒子（ＡｕＮＰ−２−ＤＧ）（Ｌｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．５５（１５），ｐｐ．４３８９−４３９７（２０１０）に記載）；ポリマー被覆ビスマス硫化物（Ｂｉ_２Ｓ_３）ナノ粒子（Ｒａｂｉｎ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍａｔｅｒ．，Ｖｏｌ．５，ｐｐ．１１８−１２２（２００６）を参照のこと。）；Ｋｒａｕｓｅ，ｅｔ ａｌ．（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，Ｖｏｌ．３１（８），ｐｐ．５０２−５１１（１９９６）により記載のように、ランタニド金属イオン（ランタン（Ｌａ）、セリウム（Ｃｅ）、プラセオジム（Ｐｒ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、イッテルビウム（Ｙｂ）およびルテチウム（Ｌｕ））と非ランタニド（鉛（Ｐｂ）およびビスマス（Ｂｉ））とから合成された配位子としてＥＯＢ−ＤＴＰＡを使用する金属錯体；中Ｚから高Ｚ元素；ＭＲＩ、ＣＴおよび蛍光映像法に有用な蛍光性、常磁性の金／シリカナノ粒子があげられる。本明細書で使用するのに適したものは、イオタラム酸メグルミン（ＣＯＮＲＡＹ（登録商標）３０）および他の関連するイオン性放射線不透過造影剤である。

マーカー生産／製造
本明細書に記載のマーカー１０−１０’’’、特に生分解性ポリマーミクロキャピラリーチューブ等のポリマー封入体１５内に含まれる、特に本開示に基づく少なくとも１つの造影剤２０を含むものを、手動の製造過程または自動の製造過程、ならびに、手動の製造過程および自動の製造過程の両方を含む製造工程を使用して製造してもよい。

Ａ．手動の製造過程
本開示の一態様に基づいて、生分解性ポリマー部材等のポリマー封入部材内に含まれる本発明のマーカーを、手動の製造過程を使用して製造し得る。この過程における段階について、図８のフロー図に概要を説明し、図９から１２に全体を示す。これらの図は、互いに組み合わせて記載される。

図８に示すように、本開示のマーカーを手動で製造する段階は、マーカーチューブの第１端を密封する第１の密封段階６０と、チューブを所望のマーカーチューブ長に切断する切断段階７０と、本明細書に記載のＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ（Ｃ４）造影剤等の組成物を、チューブ内に所望の量で注入する注入段階８０と、最後に、チューブの第２端を密封する第２の密封段階９０とを含み、製造過程を完了する。これらの製造段階全体を、図９から１２により詳細に説明する。

図９を参照して、手動の製造過程の第１の段階６０を、全体的に示し、関連するポリマーチューブ１２０の第１端の密封に使用するための、一般的な主要なサポートシステム１００を示す。上記のように、ポリマーチューブは、非生分解性材料または生分解性材料製でよく、例えば、グリコリド／Ｌ−ラクチド ミクロキャピラリーチューブであり、好ましくは、生分解性材料製である。本明細書で使用されるこのようなポリマーチューブ１２０は、図示するような円筒形の形状がよいが、正方形のチューブ、六角形のチューブ等の他の形状も許容される。ポリマーチューブ１２０は、近位端１２２と遠位端１２４とを、互いに水平方向に間を空けて有する。主要なサポートシステム１００は、ベースサポート部材１０２と、ベースサポート部材１０２に対して垂直方向に搭載された垂直サポート部材１０４とを含む。垂直サポート部材１０４は、同部材に形成され、密封用のチューブ１２０を受け入れる形状の溝または開口１０６を含む。垂直サポート部材１０４は、必要に応じて、垂直に調整可能でもよい。サポートシステム１００は、密封アッセンブリ１１０も含む。密封アッセンブリ１１０は、ベースサポート部材１１２と、ベース１１２に垂直に搭載された垂直サポート部材１１４と、サポートアーム１１６とを含む。サポートアーム１１６は、サポート１１４に対して垂直に、ベース１１２に対して実質的に平行に搭載され、横軸αについて回転可能である。サポートアーム１１６の一端には、密封手段１１８が取り付けられている。密封手段１１８は、好ましくは、チューブ１２０の密封端の形状を形成する役割を果たす、成形密封空洞１１９を含む。成形密封空洞１１９は、概ね図９に示すように角度のある形状であるが、限定されないが、円形、多角形（連鎖チューブ作製用等）等を含むどのような形状にでもし得ることが理解されるべきである。密封手段１１８は、ポリマーチューブ１２０の端部を適切に密封するのに必要な、任意の適切な手段でもよい。密封手段１１８としては、限定されないが、電熱器、超音波ヘッド、レーザービーム、接着剤注入器等があげられる。

続けて図９を参照して、手動の製造過程における第１の段階の実施において、ポリマーチューブ１２０の第１端を密封する。チューブ１２０を、垂直サポート部材１０４の開口１０６内に置いて、近位端１２２または遠位端１２４のいずれか一方が、外側方向に、密封手段１１８の一直線上に広がるようにする。この方向において、遠位端１２２は、好ましくは、密封手段１１８と同じ水平面にあるべきである。ついで、密封手段１１８をはめ込み、遠位端１２２が密封手段１１８に入るまで、チューブ１２０を、矢印９９の方向に、密封手段に向かって手動で前進させる。このようにして、チューブ１２０の第１端を密封する。

続けて図１０を参照して、手動の製造過程における第２の段階である、切断段階７０について、全体を示す。図１０に示すのは、１つの密封された端部１２２（ここでは、遠位端１２０）を有し、溝１０６に保持された状態のチューブ１２０である。ついで、チューブ１２０を、矢印９９の方向に前進させ、垂直サポート１０４に恒常的にまたは取り外し可能に搭載され得るカッター１３０を、チューブ１２０を所望の長さに切断するように、下方に押し下げて、短いポリマーマーカーチューブ１２０’を形成する。これらのマーカーの長さとしては、例えば、約１ｍｍから約２０ｍｍであり、約３ｍｍから約１５ｍｍであり、および／または、約５ｍｍから約７ｍｍであり、ならびに、これらの範囲に含まれる長さである。マーカーは、内径（ＩＤ）が約０．４ｍｍから約０．６ｍｍの範囲であり、外径が約０．５ｍｍから約１ｍｍの範囲であり、例えば、約０．６ｍｍから約０．８ｍｍを含めた範囲である。

図１１に、手動の製造過程における注入段階８０を模式的に示す。チューブ１２０の一端１２２の密封、ついで、所望の長さでのチューブの切断に続けて、短いポリマーチューブ１２０’を、密封されていない端面１２５を上にして、開口を有する水平サポートプレート１４０に移す。水平プレート１４０は、同プレートに形成された部材を通じて広がる、複数の開口１４２を含む。開口１４２は、好ましくは、プレート１４０内にチューブ１２０’を保持する形状であり、密封された端部１２２を、プレートを通して広げられても、広げられなくてもよい。短いチューブ１２０’をプレート１４０に置いた時点で、造影剤を所望の量（例えば、約９μｌ）で、単独または、本明細書に記載の他の薬剤と組み合わせて、高圧シリンジ１５０に取り付けられたニードル１５２により、チューブ１２０’内部に注入する。造影剤組成物をチューブ１２０’内に注入した時点で、チューブは、製造過程の最終段階である第２端の密封の準備をする。

図１２を参照して、短いチューブ１２０’への造影剤（例えば、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ（Ｃ４））の注入に続けて、第２のおよび最終の密封段階９０の詳細について、全体を示す。チューブ１２０’を、密封システム１００の垂直サポート１０４における溝１０６内に合わせ、密封していない端部１２５を、実質的に密封手段１１８と同じ水平面に向きを合わせる。密封手段１１８を、密封していない端部に向けて前進させる。チューブ１２０’の密封していない端部１２５に合わせることにより、密封手段１１８は、ポリマーチューブの第２端を密封し、造影剤を含む最終的な密封されたマーカー１２０’’を形成する。

Ｂ．自動化された製造過程
本明細書に記載のマーカー、特に、生分解性ポリマーミクロキャピラリーチューブ等のポリマー封入体２０内のマーカーを、自動化された過程またはシステムを使用して製造してもよい。図１３に、典型的な高生産性自動化造影剤分注製造システム２００の斜視図を示す。図１４に、自動化された分注製造過程に使用する、典型的なテンプレートの平面図を示す。図１５に、図１４のテンプレートのＡ−Ａ線に沿った断面図を示す。これらの図は、互いに関連して検討される。

図１３に、本開示に基づく典型的な自動化製造システムの斜視図を示す。高生産性マーカー製造システム２００は、コンピュータ２１０と、自動化された過程のプログラマブル制御のためのコンピュータ制御されたコントローラ２２０と、製造中にマーカーカプセルを保持するコントローラの上面に適合するマルチウェルプレート２５０と、サポートアームおよびサポートアームに連結された輸送経路を有するロボット分注装置２３０（ＥＦＤ−３２５ ＴＴ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ Ｒｏｂｏｔ Ｓｙｓｔｅｍ等）とを含む。前記システムにおいて、ロボット分注装置は、作動可能なようにロボットに連結された吸引／分注ヘッドを有する。

図１４は、マルチウェルプレート２５２の平面図である。マルチウェルプレート２５２は、コントローラ２２０上に位置し、同プレートに形成された複数の孔２５４を含む。孔２５４は、自動的に製造されるマーカーに適合するように、任意の適切なサイズでもよく、例えば（限定されないが）、直径が約０．８ｍｍ、より小さい底面側の直径が約０．３ｍｍである。図１５は、プレート２５２のＡ−Ａ線に沿った断面図であり、システムと組み合わせる方法を示す。同図に示すように、テンプレート２５２は、搭載プレート２６０上に位置する。搭載プレート２６０は、中央の開口Ｄを介して、自身がコンピュータコントローラ２２０の基板に搭載される。取り付けは、ネジ穴、ピンまたは他の同様の細長の取付手段によってもよい。同取付手段により、テンプレート２５２が、プレート２６０上に搭載され、シールを形成するようにロボットシステムにアライメントされる。本開示のこの態様の過程に基づいて、テンプレート２５２、搭載プレート２６０およびコントローラ２２０の間を密封するために、製造中にチューブが孔から外れるのを防止するために、好ましくは、真空シールをプレート２６０の底面に形成する。典型的な自動化された製造過程において、ポリマーミクロチューブを、テンプレート２５２に置き、一端を密封する。本明細書に記載の造影剤および／または任意の他の薬剤を、高速シリンジを使用して、適切な量をポリマーチューブに分注する。同様の材料のミクロフィラメントキャップを、ポリマーケーシングとして、チューブの開口端に挿入する。加熱、超音波溶着等の適切な密封方法を使用して、第２端を密封する。この製造段階において重要なことは、マーカーの汚染を防止すること、蒸発による溶液の損失（同様に、マーカー内に不要な泡が形成され得ること）を防止すること、および、対象に使用する前にマーカーからコバルトが放出されていないことを確認するために、ＩＣＰを使用してコバルトに基づく造影剤の漏出をモニターすることである。典型的なアルミプラットフォームテンプレート（図１４においてブロック２５２）は、約１５０ｍｍ×１５０ｍｍのサイズを有する（限定されない。）。同プレートを、多軸分注ロボットＥＦＤシリンジバレルおよび関連するバルブシステムを使用して、密封されたポリマーチューブ内に造影剤を正確に位置させ、分注するのに使用し得る。

ブロックテンプレート２５２は、好ましくは、各種ポリマー材料、ガラス、炭素繊維等の適切な非金属のＭＲＩ環境適合性材料製である。本開示の好ましい一態様に基づいて、ブロックテンプレート２５２は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））等のフルオロポリマー製でもよい。本開示の更なる態様に基づいて、本開示に基づく造影剤コバルト（または他の遷移金属）マーカーを、シリンジのニードル用および次の処置位置決め用の定位固定ガイダンスを提供するために、ブロックの上部の角に置いてもよい。

生産物の包装
本開示の更なる態様に基づいて、上記段階に基づいて製造されたマーカー用の包装を準備してもよい。包装を、滅菌し得る。包装の滅菌は、上記製造過程ついての追加段階でもよい。滅菌は、エチレンオキサイド、γ線照射、電子ビーム、過酸化水素、蒸気または他の既知の滅菌法およびこれらの組み合わせの使用によるものでもよい。

この開示の更なる主題は、滅菌後に下記の物理的要求をほとんどまたは全て実現する、マーカー用の包装材料を提供することである。
１）材料が、好ましくは（必ずしも必要ではない。）、透明であること；
２）材料が、水に対する良好なバリアを提供しなければならないこと；
３）材料が、ガス（例えば、酸素および二酸化炭素）に対する良好なバリアを提供しなければならないこと；
４）材料が、保存料（例えば、フェノールおよびメタ−クレゾール）に対する良好なバリアを提供しなければならないこと；
５）材料が、臭気（例えば、保存料）に対する良好なバリアを提供しなければならないこと；
６）材料が、環境ストレスクラッキング（例えば、オイル、香料）に対する抵抗性を有さなければならないこと；
７）材料が、曲げクラックに対する抵抗性を有さなければならないこと；
８）材料が、良好な密封特性（例えば、溶着による。）を有さなければならないこと；および
９）材料が、保存および使用中に著しく緩んではならないこと

この開示の更なる主題は、滅菌後に下記の化学的要求をほとんどまたは全て実現する、本明細書で詳細したマーカー用の包装材料を提供することである。
１）材料が、患者の健康および安全性に影響を与え得る、造影剤、同位体および／または薬剤についての物質（一般に「溶出物」と呼ばれる。）を発してはならないこと；
２）材料が、非常に低レベルの抽出物しか有してはならないこと；および
３）材料が、造影剤、造影剤／同位体または造影剤／薬剤の製剤に適合すべきこと

ニードル／カテーテル
さらに、本開示の態様に基づいて、本明細書に記載の造影剤は、小線源療法の線源、ＭＲＩマーカー等の配置等の処置送達用途に使用するための、ニードル、カニューレおよびカテーテルに使用され得る。これらの概念は、図１６から１８に全体を示す。

図１６および１７に、本開示に基づく典型的な生体適合性ポリマーのニードルカニューレおよびスタイレットシステム３００の模式図を示す。図１６および１７は、組み合わせて記載される。図１７に示すように、ニードルカニューレシステム３００は、中空状のニードル３０２と、生体適合性ポリマーのニードルスタイレット３１０とを含む。ニードルカニューレシステム３００は、近位端３０１および遠位端３０３それぞれと、全体を通して伸びる中心穴３０８とを有する中空状のニードル３０２を含む。本開示のある態様に基づいて、ニードル３０２は、ＭＲＩ可視化技術を使用して、対象内へのニードルカニューレシステム３００の配置を支援するのに使用するために、選択された長さの増分、例えば、１−ｃｍまたは１−ｍｍの増分において、マークされてもよい。ルアーロックタイプの接続具または同等物３０４は、ニードルの近位端３０１に取り付けられ、遠位端３０３から離れて置かれる。接続具３０４により、ニードルシステム３００が、シリンジバレル上の適合する接続具と連結される。ニードルの遠位端３０３は、好ましくは、システムにより標的とされる生物学的な身体に、より簡単に入り得るように、先細になっている。図１６Ｂは、ニードルシステム３５０のＡ−Ａ線に沿った断面図であり、本開示のこの態様の更なる典型的な特徴を示す。例えば、ニードルは、各種のサイズでもよく、限定されないが、必要に応じて、１２ゲージ、１６ゲージ、１８ゲージ、２０ゲージ等があげられる。図１６Ｂに示す例において、ニードルは、外径（Ｏ．Ｄ．）が約１．２７ｍｍおよび内径（Ｉ．Ｄ．）が約０．８４ｍｍでもよい。ニードル３０２は、好ましくは、上記本開示のＭＲＩマーカー用ケーシング１５に記載のように、ＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）等の生体適合性のポリマー材料製である。図１７に示すように、システム３００は、生体適合性のポリマーニードルスタイレット３１０も含む。ニードルスタイレット３１０は、ニードル３１２と、大きさの順に、近位端３１４と、反対側に本開示に基づく造影マーカーを含むマーカー３１６と、遠位端３１８とを含む。ニードル３１２は、スタイレット３１０がニードルカニューレ内に挿入された際に、ニードル３０２の穴３０８内に適合するサイズである。

ポリマーのニードルカニューレ／スタイレットシステム３００は、処置送達用（即ち、小線源療法の線源、ＭＲＩマーカー等の配置）または、抜取り過程用（生検の実施、対象からの放射線源の除去等）、および、ガンの処置に関連する治療法用に使用されてもよい。生体適合性のポリマーカテーテルニードルカニューラおよびスタイレット３１０を含むシステム３００は、ＭＲＩ装置に使用された場合、ニードルのチップ（３０３）の向上された可視化を提供する。

図１８Ａに、本開示に基づく典型的なＭＲＩ適合ニードルシステム３５０の模式図を示す。ニードルシステム３５０は、近位端３５１および遠位端３５３それぞれと、全体を通して伸びる中心穴３５８とを有する中空状のニードル３５２を含む。ルアーロックタイプの接続具または同等物３５６は、ニードルの近位端３５１に取り付けられ、遠位端３５３から離れて置かれる。接続具３５６により、ニードルシステム３５０が、シリンジバレル上の適合する接続具と連結される。ニードルの遠位端３５３は、好ましくは、システムにより標的とされる生物学的な身体に、より簡単に入り得るように、先細になっている。本開示に基づくＭＲＩ造影マーカー３５４は、ニードル３５２の遠位端における穴の中に含まれる。このように、マーカーは、組織内に注入されて、処置の位置（対象内での小線源療法シードまたは治療剤の配置等）を示し、または、画像化により生検を可能にする。図１８Ｂは、ニードルシステム３５０のＡ−Ａ線に沿った断面図であり、本開示のこの態様の更なる典型的な特徴を示す。例えば、ニードルは、各種のサイズでもよく、限定されないが、必要に応じて、１２ゲージ、１６ゲージ、１８ゲージ、２０ゲージ等があげられる。図１８Ｂに示す例において、ニードルは、外径（Ｏ．Ｄ．）が約１．２７ｍｍおよび内径（Ｉ．Ｄ．）が約０．８４ｍｍでもよい。好ましくは、このシステム内で使用されるニードル３５２のサイズは、内径のサイズが、ニードルの遠位端に位置する造影マーカー３５４の外径とほぼ同じになるようにするのが適切であろう。

治療的使用
本明細書に記載の造影剤、造影マーカーおよびシードは、各種ガンの処置に使用されてもよく、特に、小線源療法においてマーカーおよび薬剤と組み合わせたＣ４造影剤の使用等の、前立腺ガンに関連する処置、モニターおよび／または治療と併せて使用されてもよい。

さらに、本開示は、リアルタイムＭＲＩ誘導送達システムに関連する、本明細書に記載の造影マーカーの使用も想定する。前記システムは、ＭＲＩ適合性のポリマーニードルを含む。ポリマーニードルは、チップおよび／または、ＭＲＩ誘導送達用途のポリマーニードル内の特定の位置に組み込まれた、本明細書に記載のＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ造影剤または同様の造影剤等の造影剤を有する。同様に、本開示は、ＭＲＩ適合性の小線源療法送達および抜取りシステムの設計および使用も想定する。前記システムは、同システムに含まれる本開示の造影剤を有するポリマーニードルに関連する、ポリマーシードおよび／またはストランド把持手段を含む。本開示のこの態様に関連して、このような小線源療法シード送達器具またはシステムは、処置中の患者にシードを配置する間にリアルタイムＭＲＩ可視化するために、把持器具のチップが本明細書に記載のコバルトに基づく造影剤に組み込まれた器具を含み得る。

ＰＥＴおよびＴＲＵＳ画像を共に正確に記載する能力は、特注のＰＥＴ−ＴＲＵＳ前立腺ファントムをコントラスト化および画像化することにより実証され得る。超音波ファントム構造物における方法は、ＰＥＴ−超音波ファントムの製造についての全ての議論を除いて、論文［Ｗ．Ｄ．Ｄ’Ｓｏｕｚａ，Ｅ．Ｌ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｏ．Ｕｎａｌ，Ｋ．Ｖ．Ｖｉｇｅｎ，Ｇ．Ｒ．Ｆｒａｎｋ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ ａ ｍｕｌｔｉ−ｉｍａｇｉｎｇ ｍｏｄａｌｉｔｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｐｈａｎｔｏｍ」，Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．，ｖｏｌ．２８，ｐｐ．６８８−７００，２００１；Ｋ．Ｊ．Ｍ．Ｓｕｒｒｙ，Ｈ．Ｊ．Ｂ．Ａｕｓｔｉｎ，Ａ．Ｆｅｎｓｔｅｒ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｐｅｔｅｒｓ，「Ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ） ｃｒｙｏｇｅｌ ｐｈａｎｔｏｍｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｎｄ ＭＲ ｉｍａｇｉｎｇ」，Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，ｖｏｌ．４９，ｐｐ．５５２９−５５４６，２００４；および、Ｅ．Ｌ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｈｏｂｓｏｎ，Ｓ．Ｈａｉｒｏｎｇ，Ｔ．Ｖａｒｇｈｅｓｅ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｆｒａｎｋ，「Ｔｉｓｓｕｅ−ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ａｇａｒ／ｇｅｌａｔｉｎ ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ ｐｈａｎｔｏｍｓ」，Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．５０，ｐｐ．５５９７−５６１８，２００５を参照のこと。］に記載されている。特注のＰＥＴ‐ＴＲＵＳ前立腺ファントムは、ＴＲＵＳ画像化用の音響特性と、ＰＥＴ画像化用の５１１ｋｅＶの放射能濃度とをシミュレーションする構造を有する。一実施形態において、ＰＥＴ‐ＴＲＵＳファントムは、放射能水溶液と混合された寒天−ゼラチンに基づく組織模倣材料（ＴＭＭ）製であり得る。ＴＭＭは、材料の正確な選択によりＭＲ画像化に適合させ得る。現在最も商用のＰＥＴスキャナは、ＣＴ機能を有するため、ファントムは、（例えば、ヨウ素造影剤または硫酸バリウムの濃縮物を、放射能水溶液に添加することにより）ＣＴにも適合させ得る。

ＰＥＴ−ＴＲＵＳ（ＴＲＵＳとは、経直腸の超音波（ＵＳ）を言う。）またはＰＥＴ−ＵＳのファントムは、^１８Ｆ（半減期１１０分）等の短命の放射能を使用して構築され得る。短命の放射能は、組織内のサイクロトロンまたは、^１８Ｆ‐フルオロデオキシグルコースを供給する営利企業から直ちに入手できる。ファントムを長期間繰り返して使用したい場合、ファントムは、^６８Ｇｅ放射能（半減期２７１日）等の長寿命の放射能で構築される必要がある。

本開示の一実施形態において、図２１Ａから２１Ｆに示すように、単純な形状を有するＰＥＴ−ＴＲＵＳ前立腺ファントムが、検証のために使用される。一実施形態において、外側が矩形状の骨盤領域内の内側が円筒状の前立腺領域をシミュレーションする構造を含む固い容器を含む多診断前立腺ファントムを、調製する。ファントムは、均一にほぼ５１１ｋｅＶの放射能濃度を有する円筒状または球状の前立腺と、５１１ｋｅＶの異なる均一の放射能濃度を有する外側のバックグラウンド骨盤を含む。例えば、５１１ｋｅＶの放射能密度は、骨盤と比較して前立腺において３倍高くなり得る。

ファントムは、組織模倣混合物を使用して、前立腺および骨盤について異なる超音波散乱特性を有する超音波寒天−ゼラチンに基づく組織模倣材料（ＴＭＭ）で構築され得る。同様の寒天−ゼラチン混合物が、室温で少なくとも１年間、長期間の安定性を有することが、Ｍａｄｓｅｎらにより、［Ｅ．Ｌ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｍ．Ａ．Ｈｏｂｓｏｎ，Ｓ．Ｈａｉｒｏｎｇ，Ｔ．Ｖａｒｇｈｅｓｅ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｆｒａｎｋ，「Ｔｉｓｓｕｅ−ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ａｇａｒ／ｇｅｌａｔｉｎ ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙ ｐｈａｎｔｏｍｓ」，Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．５０，ｐｐ．５５９７−５６１８（２００５）］に示されている。一実施形態において、外側が矩形状の骨盤領域内の内側が円筒状または球状の前立腺領域をシミュレーションする構造には、寒天、ゼラチン、ＣｕＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ、ＥＤＴＡ−テトラＮａ水和物、ＮａＣｌ、ＨＣＨＯ、抗細菌性および／または抗真菌性の保存剤、ガラスビーズ、ＢａＳＯ_４および脱イオン放射能水の組織模倣混合物が含まれる［Ｊ．Ｓ．Ｈｕｂｅｒ，Ｑ．Ｐｅｎｇ，ａｎｄ Ｗ．Ｗ．Ｍｏｓｅｓ，「Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄａｌｉｔｙ Ｐｈａｎｔｏｍ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，ＩＥＥＥ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅｃｏｒｄ ２００７，ｖｏｌ．４，ｐｐ．２９４４−２９４８，（Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｂ．Ｙｕ），Ｈｏｎｏｌｕｌｕ，ＨＩ（２００７）を参照のこと。］。

単純なファントムは、二段階で製造され得る。まず、中心にワセリン被覆ロッドを有する内包物を作製して、外側の骨盤を満たす。ついで、このロッドを除去し、内側の前立腺を、異なる音響特性および放射能濃度を有するＴＭＭで満たす。同様に、第２のロッドを使用して、この開示に基づく、ＴＲＵＳ画像化されるプローブまたはニードル用の内包物を作製する。好ましい実施形態において、プローブまたはニードル用の放射性骨盤ゲルに、膜密封穴を作製してもよい。

好ましい実施形態において、現実の生体構造を有する前立腺ファントムを、検証に使用し得る。例えば、図２１Ａに示すように、造影剤を含むプローブまたはニードル用の開口を有するバックグラウンドゲルにおいて前立腺、直腸壁および尿道をシミュレーションする構造を有するファントムを調製し得る。この前立腺ファントムを、画像共記録の検証のみに使用する場合、ファントムは、骨盤領域の組織または生体構造を厳密に模倣しなくともよい。上記し、図に示したもの等の、各種の組織模倣材料を使用して構築し得る。

他の実施形態において、組織模倣材料（ＴＭＭ）としては、寒天−ゼラチン混合物以外のものを使用し得る。典型的なＴＭＭとしては、寒天、ＺＥＲＤＩＮＥ（登録商標）、ウレタン、エポキシ、液体および天然材料があげられる。市販の３つのＴＭＭ‐ＣＩＲＳ Ｉｎｃ．のＺＥＲＤＩＮＥ（登録商標）、Ｇａｍｍａｘ ＲＭＩの濃縮ミルクに基づくゲルおよびＡＴＳ Ｌａｂｓのウレタン−ゴムに基づく材料があり、全部が、本開示の概念を確認するのに使用するための前立腺ファントムの調製に使用するのに適している。濃縮ミルク寒天に基づく混合物における放射能水を使用する、他のファントム構造体が論文［Ｗ．Ｄ．Ｄ’Ｓｏｕｚａ，Ｅ．Ｌ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｏ．Ｕｎａｌ，Ｋ．Ｖ．Ｖｉｇｅｎ，Ｇ．Ｒ．Ｆｒａｎｋ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｉｓｓｕｅ Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｆｏｒ ａ Ｍｕｌｔｉ−ｉｍａｇｉｎｇ Ｍｏｄａｌｉｔｙ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｐｈａｎｔｏｍ」，Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．，ｖｏｌ．２８，ｐｐ．６８８−７００（２００１）］にも記載されている、および、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）冷却ゲル［Ｋ．Ｊ．Ｍ．Ｓｕｒｒｙ，Ｈ．Ｊ．Ｂ．Ａｕｓｔｉｎ，Ａ．Ｆｅｎｓｔｅｒ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｐｅｔｅｒｓ，「Ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）Ｃｒｙｏｇｅｌ Ｐｈａｎｔｏｍｓ Ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｎｄ ＭＲ Ｉｍａｇｉｎｇ」，Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，ｖｏｌ．４９，ｐｐ．５５２９−５５４６（２００４）］を使用する他のファントム構造体が、使用され得る。尿道についても、いくらかの気泡を有する超音波ゲルでチューブを満たすことによりシミュレーションし得る。

下記実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。発明者により見出された代表的な技術をフォローする実施例に開示の技術は、発明の実施に上手く機能することを、当業者により理解されるべきである。従って、本発明の実施のための好ましいモードを構成することが考慮され得る。ただし、当業者は、本開示の観点において、発明の範囲から逸脱することなく、開示された具体的な実施形態に多くの変更がなし得ること、および、類似または同様の結果が得られることを理解すべきである。

［実施例１］
Ｃ４造影剤の調製
塩化コバルト・六水和物（ＣｏＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏ（ｍｗ＝２３７．９ｇ／ｍｏｌ、Ａｃｒｏｓより入手））およびＮＡＣ（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ＨＳＣＨ_２ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ_３）ＣＯ_２Ｈ（ｍｗ＝１６３．１９ｇ／ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａより入手）を、水に溶解し、塩化コバルト（ＩＩ）−Ｎ−アセチルシステイン（ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ）が形成された。本明細書において、Ｃｏ−ＮＡＣ造影剤と言う。全ての化学物質を、商業的供給源から購入し、任意の更なる精製を行わずに使用した。毒性試験について、塩化コバルトを低濃度（１重量％）および高濃度（１０％）で含む、２種類のＣｏ−ＮＡＣ溶液を調製した。両方の場合において、溶液中のＮＡＣの濃度を、２重量％とした。低濃度の塩化コバルトを含むＣｏ−ＮＡＣ溶液を、９．７ｍＬの蒸留水に、１００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＣｏＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏおよび２００ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＮＡＣに溶解することで調製した。高濃度の塩化コバルトを含む溶液を、８．８ｍＬの蒸留水に、１０００ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＣｏＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏおよび２００ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＮＡＣに溶解することで調製した。両方の場合において、溶液を、室温で１５分間、超音波で分解し、成分を完全に溶解した。任意の汚染および細菌の繁殖を防止するために、新鮮なＣｏ−ＮＡＣ溶液を、６日間毎朝調製し、毒性試験において、直ちに供給した（以下の実施例２を参照）。

Ｃｏ−ＮＡＣ錯体の合成を、ＭＳおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。コバルトが、１つか２つのいずれかのＮＡＣ分子と錯体を形成したことが示された（図１Ｂ、図１Ｃ）。構造を確認するために、５０μＬのＣｏＣｌ_２溶液（２重量％）を、５０μＬの０．４６２Ｍ ＮＡＣ溶液と混合し、塩化コバルト（ＩＩ）と比較して３ｍｏｌ以上のＮ−アセチル−システインを含む、１重量％のＣｏＣｌ_２溶液を得た。９０％Ｈ_２Ｏ／１０％ＡＣＮにおける濃度１ｍｇ／ｍＬでの、この混合液のフルスキャンＭＳスペクトルを、図１Ｂに示す。図１Ｂにおける２２０．０のピークは、１つのＮＡＣ分子を伴うコバルト錯体［Ｃｏ（ＮＡＣ）_１］^＋に対応し、３８４のピークは、２つのＮＡＣ分子を伴うコバルト錯体［Ｃｏ（ＮＡＣ）_２］^＋に対応する。図１Ｃに、ＣＩＤフラグメンテーションおよび娘イオンスキャンによる、Ｃｏ−ＮＡＣ錯体のＭＳ確認スペクトルを示す。上側のスキャンに、［Ｃｏ（ＮＡＣ）_２］^＋の娘ＭＳスキャンを表す。一方、下側のスキャンに、［Ｃｏ（ＮＡＣ）_１］^＋の娘ＭＳスキャンを示す。［Ｃｏ（ＮＡＣ）_２］^＋の娘スペクトルは、［Ｃｏ（ＮＡＣ）_１］^＋に対応する、２２０．８ｍ／ｚピークを生じた。［Ｃｏ（ＮＡＣ）_１］^＋および［Ｃｏ（ＮＡＣ）_２］^＋は両方とも、１４２．８ｍ／ｚおよび１７６．７ｍ／ｚに、共通の娘ピークを生じた。

図１Ｄに、Ｃｏ−ＮＡＣ溶液のＬＣ／ＭＳ／ＭＳクロマトグラムを示す。同図は、［Ｃｏ（ＮＡＣ）_１］^＋錯体および［Ｃｏ（ＮＡＣ）_２］^＋錯体は両方とも、インサイチュにおいて溶液に存在することを示す。

［実施例２］
コバルト造影剤の毒性試験
前立腺内に投与された二塩化コバルト（ＩＩ）−Ｎ−アセチルシステイン（ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ）の毒性研究および薬物動態研究を、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ（ＤＶＭＳ）施設におけるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｕ．Ｔ．Ｍ．Ｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）により、ラットモデルにおいて行った。ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣは、ＭＲＩ下における埋め込まれた放射性シードの位置特定に使用する、開発中の前立腺小線源療法用の新規のＭＲＩマーカーである。近年、封入された造影マーカー（Ｃｏ−ＮＡＣ−ＥＣＡＭとも言う）の有効性が、インビボでのイヌ科の動物モデルにおいて示されている。この研究の目的は、オスのラットモデルでの、インサイチュにおけるＣｏ−ＮＡＣ−ＥＣＡＭの破壊に由来する潜在的な漏出に対して、二次的なＣｏ−ＮＡＣの全身暴露の分布および潜在的な毒性を評価することである。

方法：
ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣの注入量（９μｌ）を、埋め込み後にヒトの前立腺に８０から１２０シードで漏出すると仮定して定め、１５０グラムのオスのラットモデルに合わせて減らした。血漿および組織におけるコバルトの性質、ならびに臓器毒性を評価した。薬物動態群について、６０匹のオスのラット（２０匹／群）を、２つの投与群および１つの媒体コントロール群に割り当てた。１％（低濃度）および１０％（高濃度）のＣｏＣｌ_２−ＮＡＣまたは媒体コントロールを、前立腺への注射として投与した。投与に続けて、各投与レベルから５匹の動物を１群として、薬物投与終了から５分間、３０分間、６０分間および６時間で犠牲にした。全ての動物からの特定の臓器（脾臓、心臓、脳、前立腺、肺、腎臓、肝臓、消化管）を摘出し、ふき取り、重さを量った。さらに３匹の動物に、高濃度を投与し、代謝ケージ内でそれぞれ生かして置いた。尿および糞を、投与前および投与の翌日において、６０分、６時間および２４時間後の間隔で採取した。全てのサンプルについて、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）分析により、総コバルト含有量を分析した。毒性群について、３０匹のオスのラット（１０匹／群）を、２つの投与群および１つの媒体コントロール群に割り当てた。１％および１０％のＣｏＣｌ_２−ＮＡＣまたは媒体コントロールを、前立腺への注射として投与した。研究日１日目（２４時間）および１４日目に、動物群を犠牲にし、解剖した。臨床病理学および臓器毒性の評価用に、血液および組織を採取した。

結果：
本研究では、罹患率または死亡率に関する試験項目は、観察されなかった。薬物動態：高濃度投与群（１０％）において、前立腺周辺の平均ピーク濃度が、５分間で、組織１ｇあたり１６３μｇとなったが、６０分では、５匹の動物のうち４匹で、定量化できなかった。低濃度投与群（１％）における５分の時点において、５匹の動物のうち２匹でしか前立腺組織において、コバルトを測定できなかった。血漿サンプルでは、コントロール群または低濃度投与群において、コバルトを測定できず、高濃度投与群において、５分から６０分の一時的にのみ、１．４０μｇ／ｍｌの平均ピーク濃度で、コバルトを測定できた。腎臓組織では、コントロール群および低濃度投与群において、コバルトを測定できなかったが、高濃度投与群では、６時間を通して、平均トラフ濃度が１．３７μｇ／ｇで測定できた。コントロール群における肝臓でのコバルトの平均濃度は、高濃度投与群（群ＩＩＩ）において観測された濃度と比較して、低かった（５分から６時間において、組織１ｇあたり０．０３から０．０６μｇ）。高濃度投与群では、平均濃度は、５分間で組織１ｇあたり２．１４μｇの範囲であり、３０分でピークとなり（組織１ｇあたり３．４２μｇ）、６時間で組織１ｇあたり１．５４μｇに動的様式で低下した。コバルト投与前の日にサンプリングした尿および糞には、有意な検出レベルのコバルトは示されず、１匹の動物についてのみの６から２４時間で採取した糞が、検出レベルであった（０．４６μｇ／ｇ）。１０％のＣｏＣｌ_２−ＮＡＣの注射の翌日に、６０分以内の尿にコバルトが検出され、６時間での尿における平均ピーク濃度は、１１．６μｇ／ｍｌであった。注射後６０分および６時間で採取した糞は、利用できなかったが（恐らくは、手術または麻酔のため）、６から２４時間で採取した糞における平均濃度は、３．２８μｇ／ｇであった。通常の代謝回転と比較して、糞での排泄が投与後に８倍となっていることが示された。

これらのデータより、この錯体についての排泄の二重経路（腎臓および肝臓）が示される。この分子に関する公表されたデータを与えられると期待される。

毒性：
毒性群において、全部で５匹の動物が、本研究で死亡した。これらの内の３匹はコントロール群であり、１匹は低濃度投与群、１匹は高濃度投与群であった。全て、手術または麻酔に関連するものであった。他の全ての動物は、予定した期間の間、生き残った。不都合な臨床兆候に関する試験事項は、観察されなかった。

血液学または臨床化学パラメータの群手法において、毒性学的に重要な投与関連の変化は、観察されなかった。処置した動物の血清化学において留意される変化は、血液サンプルの溶血または、手術中の筋肉傷害／外傷の結果としての筋肉傷害に関連する、ＡＬＴおよびＡＳＴの向上のみであった。全体の病理としては、前立腺内注入、手術または不適切な創傷治癒の結果としての傷害による炎症反応のみが見られた。顕微鏡検査において、この研究において使用された試験投与レベルのいずれにおいても、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ投与に関する組織病理学的障害は見られなかった。このため、試験された最も高い用量でＮＯＡＥＬを設定した。

結論：
この研究の条件下、および、臨床病理学、臓器重量、全体の病理学検査および顕微鏡的な病理学検査に基づいて、この化合物についての無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、単独の前立腺内投与し、試験された最も高い用量である、１０％ ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ溶液である。ヒトの臨床研究において経験され得る１０から１００倍より高いと算出される、この暴露レベルでさえ、血漿薬物濃度は、低く、短期間であり、前立腺周辺組織から、直ちにＣｏＣｌ_２−ＮＡＣが除去された。腎臓および肝臓対血液における２倍高い濃度が、高暴露群において観察された。このことは、この化合物について仮定される腎臓経路および肝臓経路による排除が示される。以前のＭＲＩデータと結び付けられるこれらのデータは、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣが、ヒトの臨床試験において低暴露レベルで使用される場合、安全で効果的であろうことを示す。

［実施例３］
画像化目的用のイヌ科の動物の前立腺におけるマーカーの使用
マーカー
潜在的な造影マーカーを特定するために、商業的に入手できる、および、研究室で合成される両方の、多くの薬剤について、常磁性特性および超常磁性特性により調査した。常磁性造影剤としては、各種濃度の、オムニスキャン（ガドジアミド）、Ｌ−ＰＧ−Ｂｚ−ＤＰＴＡ−Ｇｄおよび塩化コバルト（ＩＩ）ＮＡＣ化合物があげられる。超常磁性造影剤としては、フェリデックスＩＶ、Ｆｅ_３Ｏ_４、ＣｏＦｅ_２Ｏ_４、Ｍｎ−ＺｎおよびＮｉ−Ｚｎ−フェライトのコロイド状ナノ粒子溶液があげられる。Ｃｏ^２＋イオンに基づくＭＲＩ造影剤を、上記で概要を示したように、無水塩化コバルト（ＩＩ）とＮ−アセチル−システインとの反応物を使用して調製した。試薬を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓまたは同等の供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。反応物中の比を、下記化学量論：（ＣｏＣｌ_２）_１（ＮＡＣ）_３で設定した。反応物を、脱イオン水に溶解し、６０℃で攪拌した。ゆっくり水を蒸発させることにより、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣの混合水溶液から、合成化合物の結晶を成長させた。合成により、図１Ａに示す化合物の結晶を得た。ついで、結晶を、脱イオン水に０．３から１０重量％の量で溶解し、６０℃で攪拌した。

チタン−アクリルシードストランドおよびチタン−ガラスシードストランドの構築
最初に、チタンおよびアクリルシードを、外径および内径がそれぞれ、３ｍｍおよび１．５ｍｍ、外側長および内側中空長がそれぞれ、４．５ｍｍおよび３．５ｍｍを有するように特注した。塩化コバルト錯体（ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ）造影剤を、製造されたシード内に注入した後、ＭＲＩを、シードおよびストランド様組み合わせに行った。イヌ科の動物の前立腺実験について、基準となる非放射性チタンシードを、合成されたストランド内に組み込んだ。前記ストランドは、外径を０．８ｍｍ、長さを５．５ｍｍに切断され、ＣｏＣｌ_２−ＮＡＣ剤（２ｍＬ）が注入され、両端を２つのポリマー栓で閉じられた、アクリルおよびガラスチューブを有する。

ファントムおよびＥＸ ＶＩＶＯの前立腺
動物または動物組織に関与する全ての研究を、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されたプロトコルに基づいて行った。この実験について、他の調査員のインビボ実験の完了後、イヌ科の動物の前立腺を解剖により摘出し、通常の生理食塩水中に入れ、アガロースゲル（１０重量％、Ｔｙｐｅ Ａ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）に固定した。続けて、ＥＣＡＭを、前立腺内に挿入し、ＭＲＩを使用して撮像した。同様に、ＥＣＡＭを、社内で製造された、直接可視化用のアガロースファントム内に挿入した。アガロースおよび前立腺組織のシグナル強度は、Ｔ１強調ＭＲＩ上、同様であった。このことによりＥＣＡＭの相対的なコントラストの実質的な予備評価が、組織に基づくファントムでなくとも可能にした。造影マーカー用の１．５Ｔ ＭＲＩ Ｔ１強調シーケンスを、試験する。

全ての研究を、高性能グラディエントハードウェアパッケージ（Ｃａｒｄｉａｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｍｏｄｕｌｅ）および多チャンネル、高速受信ハードウェアを備える、１．５Ｔの臨床ＭＲＩスキャナ（Ｅｘｃｉｔｅ ＨＤ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗａｕｋｅｓｈａ、ＷＩ）で行った。最大達成可能スルーレートを、１２０ｍＴ／ｍ／ｓとし、最大振幅を２３ｍＴ／ｍとし、受信帯域幅を、５００ｋＨｚとした。緩和測定について、サンプルを、室温の水浴に入れ、直角膝関節コイルを使用して撮像した。Ｔ１強調測定において、反転回復スピンエコー技術（繰り返し時間［ＴＲ］／励起時間［ＴＥ］、５，０００ｍｓ／１０ｍｓ；反転時間、５０から４，０００ｍｓ）を使用した。Ｔ２強調測定において、スピンエコーシーケンス（ＴＲ、５，０００ｍｓ；ＴＥ、２０から１，０００ｍｓ）を使用した。Ｔ２^＊強調測定において、マルチエコー、高速、グラディエントエコー収集（ＴＲ、６００ｍｓ；ＴＥ、２から５７ｍｓ、エコースペーシング ３．３ｍｓ）を使用した。全ての画像化データを、ＭＡＴＬＡＢ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）に記載される社内のソフトウェアを使用して分析した。ｅｘ ｖｉｖｏでの実験に使用されるＭＲＩシーケンスは、以前に記載されており（Ｓｈｅｔｔｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｖｏｌ．２６，ｐｐ．１６７２−１６７７（２００７）を参照のこと。）、高解像度、三次元、スポイル型グラディエントリコールエコー収集（ＴＲ／ＴＥ、１５．６ｍｓ／２．５ｍｓ；フリップアングル、６０°；ボクセルサイズ、０．４×０．４×０．８ｍｍ、受信帯域幅、４８８．３Ｈｚ／ピクセル）を使用した。大きなフリップアングルを使用して、バックグラウンドに対する（より低いＴ１強調緩和時間を有する。）ＥＣＡＭからのシグナルを減衰した。高帯域幅および短エコー時間を選択して、チタンマーカーの領域におけるサセプタビリティアーチファクトを最小化する。

結果
試験された各種薬剤のうち、Ｃｏ−ＮＡＣ剤（［Ｃｏ（ＮＡＣ）_１］^＋および［Ｃｏ（ＮＡＣ）_２］^＋の両方の化学量論を有する。）が、ファントムにおいて、従来の三次元Ｔ１強調スポイル型グラディエントリコールエコー収集上で、最も高いシグナルを示した。０．５から５μＬのＣｏ−ＮＡＣ水溶液（０．３から１０重量％）を含むアクリルおよびガラスの中空シードは、ファントムにおいて、１．５ＴのＭＲＩを使用して十分に可視化された。緩和測定を、緩和率対濃度の強調最小二乗回帰の勾配を使用して得た。１．５Ｔでのスピン−格子緩和（ｒ_１）の測定により、０．０９３±０．０２２ｍＭ^−１ｓ^−１（ピアソンＲ^２＝０．９９）であり、スピン−スピン緩和（ｒ_２）の測定により、０．１０５±０．０１ｍＭ^−１ｓ^−１（ピアソンＲ^２＝０．９９）であった。緩和比は、＞１（ｒ２／ｒ１＝１．２１±０．２９）であり、Ｔ１強調陽性造影剤と一致する。

チタンおよびアクリルシード内のＣｏ−ＮＡＣ剤
Ｃｏ−ＮＡＣ造影剤は、ポリマーシード内の０．５から１０％濃度を使用して、ファントムにおいて、Ｔ１−強調ＭＲＩ上のシグナルを増加生成し得た。Ｃｏ−ＮＡＣ剤は、チタンシード内で可視化され得なかった。Ｃｏ−ＮＡＣ剤は、プラスチックシードにおいて低濃度で、陽性のＴ１−強調コントラストを有し、ファントムにおける非放射性のチタンシードの位置を確実に特定し得た（図１９を参照）。

イヌ科の動物の前立腺におけるチタンシードの特定
シードの［アクリル／ガラス］−チタン−［アクリル／ガラス］列およびチタン−［アクリル／ガラス］−チタン列の各種組み合わせを、アガロースファントム内のイヌ科の動物の前立腺において可視化した。ＥＣＡＭからチタンシードの中心までの距離を、計算により確認した（図２０）。

理想的に、造影剤２０化合物は、生体適合性で、ヒトの身体に有害でない。Ｔｈｅ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｆｏｒ Ｃｏｂａｌｔ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ｉｎ ２００４において、コバルトは、日常消費される必須の元素であり、ビタミンＢ_１２に必要であると留意されている。造影マーカー１０のカプセルが傷つけられた場合でも、患者に対するコバルトに誘導される毒性がないであろうことが、本開示の態様である。

造影マーカー１０による前立腺小線源療法に対する瞬時のＭＲＩに基づく本取り組みにより、インプラントの品質についての術後のＭＲＩ線量測定評価が直ちに可能となる。ＭＲＩに基づく線量測定を、ＭＲＩを入手可能な国における任意のセンターで行い得る。前立腺ガンに送達される線量が適正量に満たない場合、患者は、手術室に戻され、効果的にガンを処置するために、更なる治療シード４０／治療ストランド３０を埋め込まれ得る。将来、造影マーカー１０によるＭＲＩ誘導前立腺小線源療法が、前立腺ガンおよび、周囲の重要な臓器構造に対する、手術中の線量測定評価を促進するであろう。ＭＲＩにより手術中に線量を最適化することにより、各患者が最も高い品質のインプラントを受けることを保証し、結果として治癒率が向上し、副作用が低減され、および患者のクオリティ・オブ・ライフが改善し得る。

本明細書に記載の造影マーカー１０により、前立腺小線源療法インプラントの最中および後続の追跡の両方において、ＭＲＩによる放射性治療シード３０の正確な位置特定が可能となり得る。さらに、ＭＲＩにより得られたデータにより、客観解析が提供され、小線源療法インプラントについての品質の国内基準が確立されるであろう。ＭＲＩ可視的な造影マーカー１０を一度開発すれば、ＭＲＩに基づく前立腺小線源療法の線量測定により、前立腺および、周囲の重要な臓器構造に送達された放射線の線量を正確に規定できるであろう。正確な線量測定により、ガンの治癒率が向上し、副作用が低減されて、クオリティ・オブ・ライフの改善に繋がるであろう。ＭＲＩ可視的な造影マーカー１０により、ＭＲＩに基づく線量測定を使用する、一貫した高品質の前立腺小線源療法インプラントを、移動可能とするであろう。このため、ＭＲＩに基づく前立腺小線源療法の線量測定は、ＣＴに基づく線量測定を、直ちに置き換え、前立腺小線源療法についての品質の国内基準の確立を可能にするであろう。

インビトロ評価の実施例
造影マーカー１０を、前立腺ファントム内に埋め込み、造影マーカー１０の画像化能を試験し、インビトロにおける前立腺および、周囲の重要な臓器構造のＭＲＩに基づく線量測定評価を最適化し得る。腫瘍を有するイヌ科の動物の前立腺および重要な臓器構造のＭＲＩに基づく線量測定評価の促進に関する造影マーカー１０の性能を試験するために、造影マーカー１０を伴うＭＲＩかん流、拡散、分光法のインビボにおける予備実験を、行い得る。ガンを持つ大きな動物のインビボモデルにおいて、機能的なＭＲＩの利用が、造影マーカー１０により可能となり、前立腺小線源療法の送達および線量測定評価を向上させるかどうかを、測定し得る。

前立腺および、前立腺中の重要な臓器構造のＭＲＩに基づく線量測定評価の促進に関する造影マーカー１０の性能を試験するために、（スペーサ要素４５として機能する。）非放射性のチタンシードを含むストランド３０を、造影マーカー１０に沿って予め組み込み、ストランド３０を、前立腺ファントム内に埋め込んだ。前立腺および周囲の重要な臓器構造のＭＲＩに基づく線量測定の最適化を、行い得る。任意の一定の放射能および線量測定算出用の前立腺線量処方を使用して、線量測定を評価し得る。

システムの予備試験を行うために、図２１に示す、使い捨ての前立腺ファントム（Ｍｏｄｅｌ Ｍ５３Ｆ、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｆｏｌｋ、Ｖａ）を使用し得る。ファントムは、ＺＥＲＤＩＮＥ（登録商標）水に基づくポリマーゲル状の前立腺を取り囲む液状媒体、および、カテーテル挿入用の貫通可能な「会陰」を含む。超音波映像法を意図しているが、ファントムの成分は、ＣＴおよびＭＲ適合性であり、ＣＴおよびＭＲ画像上に早期に可視化される。定期的に臨床の前立腺小線源療法に使用される位置グリッドテンプレートを、位置測定用のファントム正面に付け加える。本開示に基づく造影マーカーを有する造影シードを含むストランドが、グリッド位置の任意の部分でこのグリッド内に、正確に配置されることとなる。

超音波Ｅｎｄｏ−ＰＩＩプローブ（Ｍｏｄｅｌ Ｇ２０、Ｓｏｎｏｌｉｎｅ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｏｕｎｔ Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ）を、ファントムにおける直腸口内に挿入し得る。超音波画像を、５分毎にファントム内に記録し得る。画像は、典型的に、前立腺の基部から先端にかけて撮影する。出力スクリーンは、全ての画像上に多層化された電子的なグリッドを有し、ニードルの位置、即ち、ストランド３０の挿入位置をシミュレーションする。ついで、これらの記録された画像を、前立腺小線源療法処置計画システムである、Ｖａｒｉｓｅｅｄ７．２（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖａ）に移し得る。ファントム内の臓器構造の輪郭を示し得る。複数の処置計画を、治療シード３５の各種所定の形状に基づいて、生成し得る。１ｍＣｉあたりの各治療シード３５の推定放射能に基づいて、線量分布および線量体積ヒストグラム（ＤＶＨ）を、算出し得る。

シミュレーションされた処置計画に基づいて、本開示の造影剤を含む造影マーカーを、ファントム内の処置計画で与えられる所定の位置に物理的に置き得る。ファントムを、標準的なヘッドコイル内に置き、１．５Ｔおよび３Ｔの超伝導ＭＲＩスキャナ（Ｓｉｇｎａ、ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗａｕｋｅｓｈａ、Ｗｉｓ）の空洞内に挿入し得る。臨床のＭＲＩシーケンシングプロトコルを使用して、画像シリーズを取得し得た。取得された複数の画像セットを、Ｖａｒｉｓｅｅｄ７．２にインポートし得てから、
Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ＤＩＣＯＭ ｓｔｏｒａｇｅ ｓｅｒｖｅｒ Ｅｖｅｒｃｏｒｅ（ＴｅｒａＭｅｄｉｃａ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ）に移し得る。ファントム内の前立腺および臓器の構造は、取得された画像から輪郭を示され得る。造影マーカーを特定した後、治療シードの位置を測定でき、各処置計画に対する線量を計算し得る。

造影マーカー１０を使用して治療シードを特定する能力を説明するために、非造影マーカー１０を含まない放射性シードを、別々の前立腺ファントム内に埋め込み得る。前記シードを、造影マーカー１０を含むファントムと同一のものに埋め込み得る。ついで、造影剤１０を含むファントムおよび造影剤１０を含まないファントムのＭＲ映像データセットを、定性的に比較し得る。

ＣＴに基づく線量測定に対する、造影剤１０を使用するＭＲに基づく線量測定の優位性を説明するために、ＭＲに基づく線量測定とＣＴに基づく線量測定との間で、定性的比較を行い得る。ＧＥ ｍｕｌｔｉ−ｓｌｉｃｅ ＣＴ ｓｃａｎｎｅｒ（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｅｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ）を使用して、同一のファントムのＣＴデータセットを取得した。ＣＴデータセットをＶａｒｉｓｅｅｄ７．２に移した後、前立腺および重要な臓器構造の輪郭を示し、ＣＴに基づく線量測定を生成し得た。ＣＴに基づく線量測定に対するＭＲに基づく線量測定の定性的比較を行い得た。

本発明の具体的な実施形態を、本発明の原理の適用を説明するために詳細に示し、記載してきたが、本発明は、このような原理から逸脱しない限り、具現化され得ると理解されるであろう。例えば、これらのＭＲＩマーカーは、更なる用途、限定されないが、最小限に侵襲的な手法用のステント（薬剤がこのようなステントから放出されることで知られる薬剤溶出ステントを含む。）、ドレーン管、フィルタ、バルーン、治療の進行を示すための処置中の乳ガンモニター用の基準マーカー、低線量（ＬＤＲ）、パルス線量（ＰＤＲ）および高線量（ＨＤＲ）の全て本の放射線療法用のカテーテル、婦人科悪性腫瘍の処置用のアプリケータ、乳房、頭および首の悪性腫瘍の処置用のカテーテル、誘導放射線療法用の基準マーカー、温熱療法のＭＲ誘導モニタリングマーカー（即ち、レーザー誘導、ＲＦ誘導および低温介在手法）、生検ニードル、ＭＲＩ誘導血管インターベンション用の血管内造影剤、ガイドワイヤー、前立腺内造影剤に使用され得る。

上記発明の１つ以上の態様を使用する他の実施形態および更なる実施形態を、出願人の発明の精神から逸脱することなく、考案し得る。例えば、本明細書に記載のコバルト−ＮＡＣ造影剤は、本明細書で具体的に列記していないが、当業者であれば化学的に実施可能であろう、ＮＡＣとキレート剤との組み合わせを含んでもよい。さらに、本明細書に記載の治療方法および用途の各種手法および実施形態は、互いを組み合わせて含み、開示された方法および実施形態の変更を生じ得る。単数の要素の考察は、複数の要素を含むことができ、逆もまた同様である。

特に断らない限り、段階の順序は、多様な順序とし得る。本明細書に記載の各種段階は、他の段階と組み合わせることができ、記載の段階間に差し込むことができ、および／または、複数の段階に分けることができる。同様に、要素は、機能的に記載されており、別々の成分として具体化され得る、または、複数の機能を有する成分に組み合わせ得る。

好ましい実施形態および他の実施形態に照らして、本発明を記載しているが、本発明の全ての実施形態を記載しているわけではない。記載の実施形態についての明らかな修飾および変更を、当業者であれば利用できる。開示された実施形態および開示されていない実施形態は、発明者により着想された発明の範囲および適用可能性を、限定または限定することを意図していない。むしろ、特許法に準拠して、出願人は、下記特許請求の範囲の同等物の範囲内に生じる、このような全ての修飾および改良を完全に保護することを意図している。

Claims (15)

1. コバルトイオンと
   コバルトイオンの配位子として、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣ）と
   を含む、造影剤。
2. 式（Ｉ）
   ［Ｃｏ（Ｃｌ）_ｍ（ＮＡＣ）_ｎ］ （Ｉ）
   の化合物を含む造影剤であって、式（Ｉ）中、ｍは、０、１または２の整数であり、ならびにｎは、１または２の整数であり、ならびにＮＡＣは、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインである、造影剤。
3. ＮＡＣが、化学構造式（Ｉ）
   

   

   のＬ−型またはＤ−型のいずれかのＮ−アセチル−システインであり、化学構造式（Ｉ）中、波線は、結合または化学的な付着点である、請求項２に記載の造影剤。
4. ＮＡＣが、回転異性体、配座異性体、溶媒和物、水和物またはこれらのうちの１つの誘導体の形態のＮ−アセチル−システインである、請求項２に記載の造影剤。
5. ＮＡＣが、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはこれらのエステルの形態のＮ−アセチル−システインである、請求項２に記載の造影剤。
6. 造影剤が、式（ＩＩ）
   ［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_ｎ］ （ＩＩ）
   （ここで、ｎは、１または２の整数である）の化合物を含み、ならびに
   水中でのＣｏＣｌ_２（塩化コバルト）の濃度は、０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の範囲であり、ならびに水中でのＮＡＣ（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）の濃度は、０．１ｗｔ％から２０ｗｔ％の範囲である、請求項２に記載の造影剤。
7. 造影システムであって、
   生体適合性または生分解性の封入外側構造体、および
   式（ＩＩ）
   ［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_ｎ］ （ＩＩ）
   （ここで、ｎは、１または２の整数である）の化合物を含む造影剤を含み、ならびに
   水中でのＣｏＣｌ_２（塩化コバルト）の濃度は、０．１ｗｔ％から１０ｗｔ％の範囲であり、ならびに水中でのＮＡＣ（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）の濃度は、０．１ｗｔ％から２０ｗｔ％の範囲である、造影システム。
8. 造影システムであって、
   生体適合性または生分解性の封入外側構造体、
   式（ＩＩ）
   ［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_ｎ］ （ＩＩ）
   （ここで、ｎは、１または２の整数である）の化合物を含む造影剤、および
   酸化ジルコニウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、アミドトリゾ酸ナトリウム、アミドトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸ナトリウム、エデト酸カルシウムナトリウム、イオジキサノールもしくはトリフェニルビスマスの単独またはこれらの組み合わせからなる群から選択される放射線不透過性材料
   を含む、造影システム。
9. 放射線不透過性材料が、造影剤用の担体である、請求項８に記載の造影システム。
10. 放射線不透過性材料が、固形で多孔質のＣＴで識別可能な材料であり、ならびに造影剤が、放射線不透過性材料の多孔質の空洞内に吸収される溶液状のＭＲＩ剤である、請求項９に記載の造影システム。
11. 造影システムであって、
    生体適合性または生分解性の封入外側構造体、
    式（ＩＩ）
    ［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_ｎ］ （ＩＩ）
    （ここで、ｎは、１または２の整数である）の化合物を含む造影剤、および
    酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）を含む放射線不透過性材料
    を含み、造影剤が、溶液状であり、ならびに放射線不透過性材料が、固形で多孔質であり、造影剤が、放射線不透過性材料の多孔質の空洞内に吸収される、造影システム。
12. 造影システムを製造する方法であって、
    生体適合性または生分解性の封入外側構造体を提供すること、および
    少なくとも１つの造影剤を外側構造体内に置くこと
    を含み、
    造影剤が、式（ＩＩ）
    ［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_ｎ］ （ＩＩ）
    （ここで、ｎは、１または２の整数である）の化合物を含む、
    方法。
13. 固形で多孔質の担体を外側構造体内に置くことをさらに含み、
    固形で多孔質の担体が、少なくとも１つの造影剤を吸収する、
    請求項１２に記載の造影システムを製造する方法。
14. 固形で多孔質の担体が、酸化ジルコニウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム、アミドトリゾ酸ナトリウム、アミドトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸ナトリウム、エデト酸カルシウムナトリウム、イオジキサノールもしくはトリフェニルビスマスの単独またはこれらの組み合わせからなる群から選択される放射線不透過性材料である、請求項１３に記載の造影システムを製造する方法。
15. 造影システムを製造する方法であって、
    生体適合性または生分解性の封入外側構造体を提供すること、
    酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）を含む、固形で多孔質の担体を外側構造体内に置くこと、
    少なくとも１つの造影剤を外側構造体に提供することであって、造影剤が、式（ＩＩ）
    ［ＣｏＣｌ_２（ＮＡＣ）_ｎ］ （ＩＩ）
    （ここで、ｎは、１または２の整数である）の化合物を含み、
    少なくとも１つの造影剤が、溶液状であり、ならびに固形で多孔質の担体内に吸収される、
    方法。

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