CN103251963A - 一种治疗肝癌的合剂 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗肝癌的包含约20％至约50％的乙醇和其他新颖治疗剂的合剂。

Description

一种治疗肝癌的合剂

相关申请的交叉引用

本申请的美国优先权文本是根据《专利审查手册》（美国）201.08条提出，是2008年11月21日递交的12/276139号美国实用新型申请（该申请主张了2007年11月21日的60/989739临时申请案的权利）的部分继续申请案。

技术领域

本发明所属技术领域为使癌症治疗剂递送至并存留在实体瘤内。

背景技术

现有技术说明

在以下披露的内容中，出版物和参考文献的序号都在括号内标出。所有参考文献完整的引用信息位于说明书结尾部分。参考文献的内容通过引用结合到以下披露的内容中。

肝细胞癌是一种会在肝内形成实体瘤的常见癌症。在一些治疗方法中，经动脉化学栓塞术（TACE）等经动脉疗法是一类经证明显著影响患者存活期的被广泛认可的疗法。门静脉有时会在肝细胞癌病灶的边缘部分供给病灶，尤其是在病灶未被包覆的情况下。肿瘤边缘的肿瘤组织通过与其血间隙相通的血窦吸收门脉血液。（1）门脉对肿瘤血液供给的贡献至少部分解释了动脉栓塞或化学栓塞经常无法抑制肿瘤边缘的肿瘤细胞的的原因。（2、3）

碘油（碘化的罂粟籽油，通常用作造影剂）能够运送动脉中的药物制剂，其在化学栓塞法中被用作后续成像剂。该制剂经常会被胆囊周围血管丛中的小动脉分流。（4、5）这一缺陷是经动脉疗法需要改进之处。

碘油可以与乙醇混合，其中乙醇起到帮助溶解药物制剂以将其输送到实体瘤或病灶的作用。一些现有技术披露了这一应用。

第2006/0228304号美国专利申请披露了一种放射成像液态乳剂。该乳剂由造影剂、碘油、乙醇组成。显像剂Ethibloc是一种由玉米蛋白、泛影酸钠四水化合物、乙醇和其他天然产物组成的栓塞乳剂。

第6762017号美国专利阐述了一种含有脂肪醇和碘油的混合物的模拟全血质控混合物。该混合物作为全血细胞分析仪的质控物使用。

第6426367号美国专利披露了选择性栓塞肿瘤组织血液供给的方法和合剂。该合剂包含乙醇和造影/运载剂盐溶液的稀释混合物。脂肪酸盐被溶解在无菌盐水、无菌磷酸盐缓冲盐水或稀乙醇盐水中（终浓度<0.02%乙醇）。不饱和脂肪酸在这些溶液中的终浓度接近25%。该脂肪酸溶液以1:1.5和1:3的体积比与碘化淋巴造影油（LIPIODOL 

）混合。

第6878688号美国专利阐述了使用溶解于造影/运载剂和乙醇中的化学治疗剂的合剂治疗恶性肿瘤的方法。参见第一栏第63行到第2栏第2行。

“与本方法最接近的方法——本方法的原型——是一种治疗原发性肝癌的方法，包括将溶解于超液态造影/运载剂的阿霉素制剂注入肝动脉，同时使用在70-76℃下将20-60毫克阿霉素阿霉素-雌酮溶解于96%乙醇和10-15毫升超液态碘油的制剂。在此之前20分钟时，将一份溶解有2-10毫克甲胎蛋白的12-15毫升生理盐水注入肝动脉。3到4周后重复上述治疗。（第2065307号美国专利，国际分类A61K38/17，公开于1996年8月20日，公告号为23）”

前述披露中使用乙醇是为了溶解治疗剂并将其运送到肝部。该等披露既未表明特定剂量的乙醇可作为治疗剂治疗肝癌，也未表明特定剂量的乙醇可以与特定剂量的造影/运载剂、脂肪酸制剂和/或其他治疗剂有效结合以增加存留率和消融肝癌。

没有必要为了获得长的存留期而向实体瘤供给治疗活性剂和乙醇等炎性治疗剂，这增加了肿瘤治疗活性剂的可选择性并减少了对正常组织的损伤。

发明内容

发明概要

本发明的一个方面是通过使用一种在本发明中作为造影/运载剂的罂粟籽油（碘油）和适当剂量的乙醇（占罂粟籽油体积约20%到约50%）栓塞肿瘤的血液供给从而治疗肿瘤区域或实体瘤。现有技术参考文献阐述了罂粟籽油中较高剂量的乙醇带来的不必要的副作用。该运载剂能够使治疗剂以有利于治疗癌症的方式生物分布并使治疗剂结合从而强化治疗功效。

本发明的另一方面是通过使用一种脂肪酸混合物（占乙醇体积约20%到约50%）和/或其他化学治疗剂以使该药剂和乙醇长时间存留在实体瘤中以治疗实体瘤。该溶于乙醇的治疗剂存留在肿瘤中并栓塞实体瘤的脉管系统。特定剂量的乙醇和治疗剂还能栓塞供给肝部实体瘤边缘的门静脉分支。因此本发明的另一方面是治疗肝细胞癌。

本发明的另一方面涉及使用顺磁体、铁磁体和/或生物惰性金属纳米粒或微粒。这些微粒可被外部电磁场或磁场激活至过热状态从而成为一种定点过热疗法。

本发明的另一方面是发现其他含有占乙醇体积约20%到约50%的理想新颖配方/治疗合剂以提升存留率和促进肝细胞癌的治疗。

本发明的另一方面是提供放射性碘131等可以与造影/运载剂混合、集中于实体瘤中并存留于实体瘤中以产生用于选择性内部放射治疗的放射性的放射性同位素。

具体实施例

此处使用的“造影/运载剂”是指用于或可能用于静脉或动脉内注射以使淋巴、淋巴结、静脉和动脉显像的任何种类的化合物。淋巴造影剂通常是经碘化（例如：占重量约为30到40）或经进一步衍生化（例如：乙酯化）的植物油（例如：罂粟籽油）。例如碘化的罂粟籽油脂肪酸碘油（商用品有法国巴黎加柏实验室（Laboratoire Guerbet）生产的超液体碘油（LIPIODOL ULTRA

））、乙碘化的罂粟籽油脂肪酸（商用品有纽约州梅尔维尔萨维实验室（Savage Laboratories）生产的乙碘油

，以及碘苯酯（科达（Kodak）生产的碘苯酯

。(见Horn等人，1957年，美国药剂师协会杂志科学版，46期254页；Paxton等人，1975年，英国医学杂志，1期120页）此处使用的“造影/运载”是指任何在包括但不限于放射显影、计算机辅助测试扫描、核磁共振扫描、超声成像等等方法中使用的使血管无创显像的试剂。优选的造影/运载剂是碘油。当其与乙醇混合时，本发明将这一合剂或混合物称为LEM。组合运载剂能够在实体瘤的脉管系统中积累。其能够在肿瘤内部长期存留，并且具有显著高于其他制剂的肿瘤内部存留度。这些特性使得治疗剂更长时间地局部、集中存留在肿瘤内部以强化治疗剂的治疗作用。可由运载剂运送的药剂种类包括用于热疗的适当直径的热磁微粒、化学治疗剂以及同位素等放射性治疗物质。造影/运载剂中的乙醇也可起到治疗剂的作用。

现有技术将乙醇作为化学治疗剂（例如：阿霉素）的运载系统使用。在现有技术参考文献中，乙醇的使用剂量相对较小，例如在第6426367号美国专利中不高于2%。根据本发明，大剂量的乙醇与造影/运载剂一起使用，而乙醇本身作为一种治疗剂。在与造影/运载剂组成的混合物中，乙醇以20%到50%的体积范围出现以在治疗肿瘤区域和实体瘤（尤其是肝细胞癌实体瘤）时产生治疗效果。本发明中LEM的治疗效果取决于其在肝细胞实体瘤中产生的栓塞和消融效果。

造影/运载剂和乙醇的混合物在实体瘤中的存留期非常长。例如，该混合物可能会在实体瘤中存留高达15到51个月的时间，致使肿瘤组织或实体瘤完全或近乎完全地消除。本发明中的造影/运载剂-乙醇混合物在经动脉乙醇消融肝细胞癌肝内病灶方面安全、有效。

在一个典型的治疗过程中，LEM成功地治疗了14个病灶。该治疗过程由CT跟踪扫描15至51个月，中值33.5个月，平均31.07±10.64个月，肿瘤体积减少百分比为21.82%到93.18%，中值76.26%，平均72.07%±19.77%。被该制剂浸染的肿瘤组织百分比为36.67%到93.33%，中值61.54%，平均62.24%±16.45%。因此，该制剂可以在中值为33.5个月的时间里浸染60%体积的肿瘤组织。

肿瘤会以每月12%的速度萎缩。在典型条件下，肿瘤会在16个月的时间内萎缩至原体积的1/8。

另外，本发明中的使用LEM经动脉乙醇消融术（TEA）的栓塞效率和治疗效果经证明都高于经导管动脉化学栓塞术。

本发明使用的造影/运载剂-乙醇混合物还能在有效剂量的药剂被用于治疗肿瘤组织或实体瘤时起到运送其他化学治疗剂的作用。该化学治疗剂应能够与造影/运载剂和乙醇配伍。该与乙醇分离的化学治疗剂可以是阿霉素、顺铂、长春新碱、阿霉素、紫杉酚和其他常规化学治疗剂。化学治疗剂的治疗剂量取决于病灶的尺寸，例如阿霉素和顺铂的剂量可为50毫克到100毫克，可以与LEM混合。LEM经由动脉（经动脉递送）和导尿管递送到目标器官/组织/病灶。LEM在起到运载其他治疗剂的同时还能够延长治疗剂在肿瘤病灶内的存留时间。其还能同时产生协同治疗作用。

通过在放射性同位素实验室进行原子交换反应将碘基转换为放射性治疗碘131（碘油），可以制得放射性碘油。然后以2:1的体积比将131碘油与无水乙醇混合。当对肿瘤病灶使用最高150格雷的一定治疗剂量（取决于病灶的尺寸）的碘131时，其对恶性肿瘤具有放射性治疗效果。131碘油和乙醇的混合物的使用大幅度地延长了放射性在病灶内的存留时间、强化了放射性治疗的效果。

铁磁和/或顺磁等磁性纳米粒或微粒可与LEM混合并经动脉递送至肿瘤病灶。该粒子被LEM存留于病灶中并被交变磁场或其他手段激活以产生热消融作用。

本发明中的合剂或混合物优选地经动脉内部递送至与待治疗的肿瘤区域或实体瘤临近的动脉。通常必须确定该区域或肿瘤的位置。这可以通过X射线、计算机轴向X线体层摄影（CAT）或核磁共振成像（MRI）扫描等现有技术手段来实现。通过对供给目标的动脉进行选择性插管，造影/运载剂等造影剂可以准确地到达肿瘤组织或实体瘤。动脉内注射点通常接近或毗邻实体瘤或肿瘤区域以增加到达该区域或肿瘤的药剂量。本发明的混合物栓塞实体瘤的脉管系统、动脉供血以及供给实体瘤边缘的门静脉分支。造影/运载剂的使用促进了肿瘤供血血管的栓塞成像。

本发明中混合物的剂量主要取决于肿瘤的体积和肿瘤的血管化。剂量范围应能有效栓塞脉管系统。混合物中乙醇的量介于混合物体积的20%到50%之间。本发明中每次治疗使用的混合物的总量不应超过60毫升。如果其他化学治疗剂与造影/运载剂-乙醇混合物共同使用，也可能会对肿瘤区域或实体瘤产生协同作用。化学治疗剂的量应能有效治疗癌症或产生其他消除肿瘤的反应。

在乙醇的量介于体积的20%到50%之间时，本发明中的造影/运载剂-乙醇混合物在相对短的时间内最大地减少肿瘤的尺寸。如实验1中表格所示，平均肿瘤体积减少率为原体积的65.2%。

实验1

碘油-乙醇混合物经动脉乙醇消融肝癌：前瞻性II期研究

使用经导管递送的LEM经动脉乙醇消融肝细胞癌肝内病灶，可以强化对供给肝细胞癌的小动脉和门小静脉的长期持续栓塞，从而成为可能的有效治疗手段。

方法

征集77名患者（男性60人，女性17人，平均年龄63.4±11.3年）并治疗164个肝细胞癌肝内病灶。在册最大肿瘤病灶平均尺寸为5.2±3.0厘米，尺寸范围为1.5厘米到15厘米。使用的LEM含有33%体积的乙醇。观测了不良事件和实验室测试结果。通过CT和血清甲胎蛋白（AFP）水平评价肿瘤反应。患者存活期使用Kaplan-Meier法估算。

结果

每位患者平均治疗期为2.3±1.4。急性肝失代偿和不可逆肝失代偿发生率分别为9.9%和0.6%。在164个受治疗的病灶中，完全消融率和近乎完全消融率分别为86%和12.8%。根据放射标准达到完全消融的患者有61人（79.2%）。通过血清AFP水平评价肿瘤反应得出54%的患者表现出完全或近乎完全反应率。整体存活时间中值为2.2年。1年、2年期时患者的存活率和无瘤存活率分别为77.9%、50.1%和63.6%、46.3%。

结论

经动脉乙醇消融法是安全有效的定点控制肝细胞癌肝内病灶的方法。

材料和方法

本前瞻性研究包括77名患者，发现并治疗了164个肿瘤病灶，其中106个病灶发现于征集患者时，58个病灶发现于之后。每位患者的平均病灶数为1.3±0.7个，其范围为1到4个病灶、中值为1个病灶。征集时最大肿瘤病灶的平均尺寸为5.2±3.0厘米，其范围为1.5厘米到15厘米、中值为4.5厘米。征集时最大肿瘤病灶的尺寸见表1。

表1征集时最大肿瘤病灶的尺寸

尺寸（厘米）	数目（个）	百分比（%）
			≤3	20	25.97
3-5	32	41.56
			≥5-10	17	22.08
>10	8	10.39

治疗剂配方

LEM的配方为：向3毫升的注射器中加入2毫升碘油造影/运载剂（相当于乙碘油罂粟籽油脂肪酸乙酯，碘质量百分比为37%，纽约州梅尔维尔萨维实验室）和1毫升无水乙醇（99.9%的乙醇，伊利诺伊州塔斯科拉昆腾化学公司（Quantum Chemical Corporation））并前后剧烈摇动20次直至形成澄清香槟状均匀溶液。该混合物制备于患者使用前5分钟内。

治疗过程

治疗过程使用肝动脉描记图识别肿瘤并在腹股沟处使用3毫升到5毫升的1%利多卡因进行局部麻醉。通过微导引钢丝和微导管系统（Taper-16Flex Tip引导钢丝、FasTracker-18MX输液导管、靶，美国菲蒙市波士顿科技公司，邮编CA94538）将导管插入最末端的可用微导管触及的肿瘤供体（可能是亚动脉节段或动脉节段）。对所选的肿瘤供体的数量没有限制。通常患者体内的供体数目少于6个。使用选择性动脉描记图和微导管来确定肿瘤被完全覆盖。在使用LEM之前向所选动脉注入1%的利诺卡因以消除疼痛和血管痉挛。每位患者使用的利诺卡因的总剂量在5毫升以内。病灶脉管系统的所有部分随后被完全充满0.5毫升到1毫升每分钟流速的LEM，直至出现动脉回流或门静脉。递送的LEM体积并非预设的，而是取决于肿瘤脉管系统吸收的LEM的量。在一个治疗期内递送的LEM的体积上限为66毫升，从而将乙醇的剂量控制在22毫升。在必要的时候，可向患者使用50微克的芬太尼和2到3毫克的咪达唑仑以减轻疼痛。患者在治疗后卧床休息，如无并发症出现则可于次日出院。

治疗过程结束点判断标准

治疗过程结束点为使肿瘤脉管系统、肿瘤边缘、通向肿瘤的肿瘤供体完全充满LEM之时。每个治疗期间的目标为在一个期间内达到治疗结束点。当治疗需要的LEM体积超过60毫升时，则需在一个月内再进行一次治疗过程以完成治疗。

肿瘤反应

由于没有一次性精确有效评价治疗中的肿瘤反应的方法，本研究使用三种不同且相互补充的方法来评价肿瘤反应。第一种评价以由CT扫描评价的放射标准为基础。使用CT而非核磁共振成像来评价肿瘤反应是因为其更加方便。发明人的机构使用的CT扫描设备为通用电气医疗系统公司生产的LightSpeed16Plus扫描仪，技术标准为5毫米层厚、5毫米间隔重建、120千伏管电压、300毫安管电流、螺距0.938:1、0.8秒/转。造影扫描于以2.5毫升/秒的速度静脉注入100毫升典迈伦250（Iomeron250）、动脉相30秒、门静脉相70秒、延迟相300秒的条件下进行。该扫描由两位独立的专业肝成像放射师分析。在进行LEM治疗前一个月对腹部拍摄治疗前CT平扫和三相反差增强扫描以提供病灶尺寸和数量的基本信息。在动脉内使用LEM后一个小时内对肝部拍摄平扫CT以对比治疗前扫描从而评价LEM对病灶的覆盖是否充足。在治疗后的第一、第二个月，随后每两个月（至治疗后第6个月），再随后的每三个月拍摄后续三相反差增强CT。对接受重复治疗的患者按以上计划重复CT检查。对于需要进行两次治疗过程以完成治疗的患者，后续扫描开始于第二次治疗后一个月。在后续CT中观察以下方面：受治疗的肿瘤尺寸、新肿瘤病灶的迹象、受治疗的病灶的残余或复发、肝内静脉侵入和肝外转移迹象。

第二次评价以每个受治疗病灶治疗前后最大体积变化的百分比为基础。每个病灶的体积以公式宽度/2×长度/2×高度/2×7i/3计算，其中宽度、长度、高度通过CT测得。

第三次评价以治疗后血清AFP反应水平为基础。血清AFP水平于治疗前和每次后续检查时测定。

结果

患者选择

73名患者的肝细胞癌通过切片检查法确诊，其余4名患者的肝细胞癌通过之前肝切除的样品确诊且其新增的受治疗病灶的CT和血管造影术结果也呈现典型的肝细胞癌特征。77名患者中的9人（11.7%）拒绝手术切除。其他68名患者（88.3%）不适于进行手术切除。在本研究中，LEM治疗是50名患者（65.9%）首次接受的治疗。27名患者（35.1%）在被选择前接受过非LEM治疗且现被发现有一个或更多典型肝细胞癌病灶，对这一部分患者LEM被当做挽救治疗方法。

治疗过程

每位患者平均治疗期为2.2±1.4期，范围为1到8期（一位患者）、中值为2期。每个病灶接受的平均治疗数为1.4±0.9次，其范围为1到5次，中值为1次。总共进行了167个治疗过程。33名患者只接受了一次治疗。117个病灶只接受了一次治疗，其中包括73个原发病灶和44个次发病灶。每位患者接受的LEM总体积介于1毫升到222毫升之间，平均25.9±38.9毫升中值为12毫升。每次治疗使用的LEM平均体积介于0.45毫升到63.5毫升之间，平均12.4±15毫升、中值为6.5毫升。

肿瘤反应

在中值为2.3年的随访期内，77名患者中的35名（45.45%）在第一次LEM治疗后肿瘤病灶数目增加。11名患者新增1个病灶，11名患者新增2到3个病灶，6名患者新增4到5个病灶，2名患者新增6到9个病灶，5名患者新增11到14个病灶。每名患者平均病灶数从第一次治疗时的1.3±0.7个增加至3.2±3.5个。每名患者最大病灶数从4个增加到15个。每名患者病灶中值从1个增加到2个。

依据放射标准评价所得的肿瘤反应结果见表3。

164个病灶中的112个（68.3%）的肿瘤体积有所减少，47个（28.6%）病灶在治疗后肿瘤体积没有变化，5个（3%）病灶体积增加。平均肿瘤体积减少率为65.2%，体积减少率范围为2%到97%、体积减少率中值为67.6%。出现了26个血管或胆囊侵入或肝外扩散例，其中包括1例恶行胆道梗阻、11例门静脉侵入、2例肝静脉侵入、5例肺转移、4例肾上腺转移、2例淋巴结转移。没有出现骨转移。

治疗效果

61名患者（79.2%）实现放射标准下的完全消融。其中3名患者在肝部肿瘤尺寸被成功减小后进行了肝治疗性切除。其中1名患者接受了肝移植。对这4名患者的肝样本组织学检查结果显示其受治疗肿瘤85%到100%坏死。12名患者后来出现了进行性疾病。在另外16名（20.7%）几乎完全或局部消融患者中，8名患者接受的是定点消融或保守治疗，因为其残余的病灶较小且为稳定。另外8名患者出现了进行性疾病。在出现了进行性疾病的20名患者中，16名为进行性多病灶疾病或静脉侵入，9名患者有肝外疾病迹象。2名进行性疾病患者接受了全身化疗。其余的患者因为肝功能损害、肾功能损害、整体条件恶化或患者放弃进一步治疗等原因而接受保守治疗。

对实验群的随访期中值约为2.3年，在95%的置信区间内的范围为2.1到2.5年。整体存活时间中值为2.2年，在95%的置信区间内的范围为1.5到3.1年。患者一年期和两年期存活率分别约为77.9%和50.1%。预测的一年期和两年期无瘤存活率分别约为63.6%和46.3%。

之前的研究对经导管动脉栓塞术或动脉内注射无水乙醇治疗肝细胞癌进行了报道。（5、6）Park等人使用无水乙醇体积比75%的LEM进行超选择性经导管动脉栓塞术来治疗有主要供给动脉的尺寸小于5厘米的肝细胞癌病灶，并证实其为一种安全地治疗有小结节的肝细胞癌的能够促使肿瘤完全或局部坏死并增厚包覆的疗法。（5）Ito等人通过动脉内注射无水乙醇体积比50%的LEM有效地使5名患者破裂的肝细胞癌肿瘤紧急止血并避免42名肝细胞癌肿瘤即将破裂的患者肿瘤破裂。

经本研究证实的使用LEM经动脉乙醇消融肝细胞癌的方法与前述研究（5、6）所述使用无水乙醇经导管动脉栓塞肝细胞癌的方法为不同的治疗理念。与前述研究（5、6、7）使用含有高无水乙醇-造影/运载剂体积比的LEM不同，本研究使用的LEM配方含有33%的较低的乙醇体积比。根据Kan等人的研究（4），由于乙醇组分较少的LEM对肿瘤供给动脉的内皮损害程度较低，这使得LEM能更有效地递送至肿瘤脉管系统。本研究与前述其他研究的不同之处还在于本研究涵盖了肝细胞癌病灶较小的患者和病灶连续增大至最高12厘米的患者。根据肿瘤尺寸得到的使用LEM的TEA术的治疗效果评价有助于指导患者选择。关于评价的方法作者在另一篇讨论影响治疗结果的因素的文章中进行了论述，此处不再赘述。

使用LEM的TEA术治疗肝细胞癌与TACE术相比有两个潜在好处。第一，由于使用LEM的TEA术已被证明能够诱导长期的肝内动脉和门静脉栓塞（4、8），使用LEM的动脉乙醇消融法理论上能够更有效地根除由门静脉供给的肿瘤边缘的肿瘤细胞。虽然肝细胞癌通常由肝动脉供给，但高度分化的小型肝细胞癌有时也会部分地由门静脉供给，尤其是在肿瘤周围没有形成包覆的情况下。（9、10）为了使门供给的肝细胞癌完全坏死，有必要同时完全栓塞肿瘤周围的供给动脉和边缘门静脉（包括胆囊周为血管丛），而使用LEM的TEA术可以实现这一目的。更高的肿瘤消除效率理论上可以减少重复治疗的需要从而降低肝失代偿的风险。第二，由于TACE术使用明胶海绵栓塞供给肝动脉，可能会阻塞供给动脉或引起复杂的肿瘤侧支供给，从而使得再次有效使用TACE术变得困难或不可能。（11、12）由于使用LEM的TEA术无需明胶海绵栓塞，供给肝动脉通常可以如本研究所示得到保护，从而允许对残余或复发病症重复治疗。本研究所示的使用LEM治疗时较少发生栓塞后综合症和对胃肠道或胆道无明显副作用的结果与前述使用较高比例乙醇的研究的结果一致。

根据世界卫生组织的标准对肿瘤尺寸变化进行评价不能真实地反映经导管栓塞或局部消融肝细胞癌等实体瘤的肿瘤反应，因为在该等治疗之后即使肿瘤组织中的肿瘤细胞根除，仍会有大量坏死组织存留下来，且该等坏死组织完全消失会花上几年的时间。本实验的结果支持这一观点。虽然血清AFP水平正常化表明LEM疗法完全摧毁了18名患者的肿瘤，但这18名患者的“肿瘤组织”仍存续了数年（这些肿瘤组织的尺寸逐渐显著降低）。对会使基础水平升高的残留病变而言，血清AFP是一个敏感指标。CT扫描观测到的表明病灶残留的病灶增强通常与AFP水平复发性升高相关联。AFP复发性升高也会发生在肿瘤尺寸不变的患者身上，这表明肿瘤尺寸不变并不能排除残余肿瘤的存在。根据放射标准和肿瘤病灶尺寸变化评价的局部肿瘤对的反应结果表明使用LEM的TEA术局部消除细胞癌肝内病灶的高有效性和效力。在164个病灶中，完全消融和几乎完全消融率分别为86%和12.8%。77名患者79.9%的肿瘤完全消融率和50名患者高达68%的AFP反应率（包括主要的和更好的反应）进一步表明LEM治疗的有效性。估算的1年期和2年期存活率分别为77.9%和50.1%，高于使用TACE术治疗的肿瘤尺寸相近的相似群组患者的存活率——1年53%和57%，2年31%和38%。（4、14）

虽然不被广泛知晓或使用，但使用LEM的TEA术已被证明是治疗肝细胞癌肝内病灶的有效疗法。乙醇通过引发肿瘤供体和肿瘤脉管系统动脉内腔的内皮损伤和血栓形成以产生长期栓塞效果，从而造成肿瘤栓塞。并且，经动脉的乙醇还能造成经由胆囊周围血管丛的门静脉栓塞。对于多血管经过的肿瘤而言，LEM是潜在的比其他无乙醇碘油配方更强效的栓塞剂。LEM治疗还被认为是一种与TACE术相比栓塞后综合征发生率更低、对胃肠道和胆道无明显副作用的临床安全疗法。下一实验对三种基于经动脉的碘油的治疗方案（包括LEM、纯碘油、明胶海绵栓塞后使用碘油）在人类肝细胞癌活体环境内的生物分布特性进行了比较和评价。假设LEM与肝细胞癌肝内病灶的长期栓塞效果相关，并且与其他无乙醇碘油配方相比不会造成肺分流或失代偿率的明显升高。

实验2

用于肝细胞癌的三种以经动脉碘油为基础的配方对比：人体内活体生物分布特性研究

本研究的目的在于对比三种以造影/运载剂为基础的人类肝细胞癌治疗方案的生物分布特性。

本前瞻性研究将13名随机选择的患者分为三个研究群组，并对每名患者的一个单独的肝细胞癌经导管动脉内使用三种不同的基于造影/运载剂的配方之一：本发明的造影/运载剂-乙醇混合物（LEM）（群组一）；仅使用碘油造影/运载剂（群组二）；碘油造影/运载剂和明胶脱脂棉（群组三）。通过使用放射性碘131标记的造影/运载剂对每个群组的以下方面进行评价：（1）通过单光子发射计算机断层成像术（SPECT）评价前两周内肺部造影/运载剂积累图样；（2）通过探测外围血液及尿液的放射性评价前两周内造影/运载剂的分解；（3）通过CT扫描评价前四周内造影/运载剂在肿瘤内的存留度。

结果

三个群组的肺部造影/运载剂积累无统计学上的明显差异。不过，群组一的肺部积累峰值相对晚3天。群组一的造影/运载剂存留度明显高于群组二和群组三（14天峰值为0.014,28天峰值为0.013）。

结论

与其他无乙醇造影/运载剂配方相比，LEM的栓塞效果更好，肺分流和分解率与其相当。

材料和方法

选择13名符合以下选择标准的患者：（1）由于肝脏尺寸或肿瘤位置不利而无法切除肿瘤；（2）有组织学上已证明的肝细胞癌；（3）经三相反差增强CT表征，有呈大规模扩散形态的直径介于4到6厘米之间的单独肝内肿瘤，为了便于标准化经动脉注射过程和简化数据分析，只选择有单独病灶的患者；（4）有经CT扫描表征的多血管经过的肿瘤，表现为在动脉相表征下大于90%的肿瘤体积有反差增强；（5）无CT结果表明肿瘤侵入肝静脉或门静脉；（6）无血管造影结果表明存在与肿瘤关联的动脉门静脉分流或动静脉分流；（7）穿刺活检确认硬化状态属于Child-Pugh分类A级；（8）患者为乙型肝炎携带者；（9）患者未接受过任何其他肝细胞癌治疗；（10）患者肾功能正常。研究开始于患者接受经导管动脉栓塞治疗前5周。

13名患者随机分配到三个群组的一个中并接受向肝部肿瘤经导管动脉内使用三种不同的基于碘油造影/运载剂的配方中的一种：群组一使用碘油造影/运载剂-乙醇混合物（LEM），群组二仅使用碘油造影/运载剂；群组三使用碘油造影/运载剂和明胶脱脂棉。由于LEM被视为治疗配方，在使用LEM后群组一内的患者没有接受进一步治疗。群组二和群组三中的患者在使用造影/运载剂配方后一个月接受了经导管动脉内LEM使用的跟进治疗。

随机分组是通过抽取标有电脑标记的群组分配信息的连续编号的密闭信封来完成的。5名患者分到了群组一，4名患者分到了群组二，4名患者分到了群组三。肿瘤的尺寸范围为4到6厘米，平均为5.06±0.59厘米。群组一内的肿瘤尺寸范围为4.5到6.0厘米，平均为5.08±0.57厘米。群组二内的肿瘤尺寸范围为4.4到5.7厘米，平均为5.02±0.62厘米。群组三内的肿瘤尺寸范围为4.3到5.8厘米，平均为5.10±0.76厘米。

对三个群组前两周内肺部碘油造影/运载剂积累图样、前两周内造影/运载剂配方分解情况、前四周内造影/运载剂在肿瘤内的存留度进行了评价。患者在第一周后出院。

碘油造影/运载剂在肿瘤内的存留度

在荧光控制下选择性插入导管节段或子节段，并通过动脉内使用三种造影/运载剂配方中的一种充满每位患者的肿瘤直至肿瘤脉管系统无法接受更多（根据荧光显示药剂静滞来判断）。在第0、14、28天时对三个群组的患者拍摄平扫CT，层厚3毫米、间隔重建3毫米、螺距2.1。造影/运载剂在三个时间点内在肿瘤内的存留量使用CT工作站（通用电气医疗系统公司的Lightspeed16plus扫描仪，Advantage window4.2）容积扫描所得数据以立方毫米为单位表示。对每一个肿瘤而言，将第0天时测得的该肿瘤内造影/运载剂积累量作为其基准值，第14天、28天分别测得的造影/运载剂积累量作为存留值。每个肿瘤内的造影/运载剂存留度为存留值和基准值的比值。将三个群组的造影/运载剂存留度进行对比。由于评价治疗后的残留或复发肿瘤并非本研究的目的，因此本研究没有评价经治疗肿瘤的反差增强度。

结果

治疗过程

13名患者的数字减影血管造影术结果显示没有与肿瘤相关联的动脉门静脉分流或动静脉分流迹象。所有患者的动脉插管和栓塞过程都安全进行并没有并发症。

通过SPECT评价的肺部造影/运载剂积累图样

肺部造影/运载剂积累量由SPECT测得的肺活动表征。每位患者在特定时间点的肺部造影/运载剂积累量由任意时间积累量与肺部积累峰值的百分比表征。

在三个群组内，肺部造影/运载剂积累初值都较高，随后造影/运载剂量逐步减少。但群组一与其他两个群组的肺部造影/运载剂积累变化图样在各个时间点上有所不同。群组一的造影/运载剂的积累量从第0天开始上升至第3天达到峰值，而群组二和群组三的峰值出现在第0天。群组一、二、三中患者肺部造影/运载剂分流度平均最大值分别为18.49±4.24%、18.89±10.05%、18.85±6.89%。三个群组中肺部最大分流度无明显差异。

血液及尿液中测得的碘油造影/运载剂的分解情况

前两周内造影/运载剂分解比例以在外围血液中测得的放射值与使用的总放射值之间的比值表示。第一周内造影/运载剂的分解和排出比例以在24小时内排出的尿液中测得的放射值与使用的总放射值之间的比值表示。对血液和尿液中的放射值的多层线性模型分析显示其与时间呈线性关系（固定效应p值<0.001）。此外，不同个体间的动力学变化率呈线性（随机效应p值<0.001），这表明三个群组间造影/运载剂分解率无明显不同。

碘油造影/运载剂在肿瘤内的存留度

确定了三种不同的碘油造影/运载剂配方前四周内在肿瘤内的碘油造影/运载剂存留度。14天时群组一肿瘤内造影/运载剂存留度明显高于群组二和群组三（p值=0.014）。事后比较发现14天时群组一与群组二相比存留度较大（p值=0.016）、群组一与群组三相比存留度较大（p值=0.016）,而群组二与群组三之间存留度没有区别（p值=0.686），有效水平以Bonferroni法校正至0.017（0.05/3）。第28天时群组一肿瘤内造影/运载剂存留度也明显高于群组二和群组三（p值=0.013）。28天时的事后比较表明群组一的存留度比群组二大（p值=0.016）、群组一存留度比群组三大（p值=0.016）,而群组二与群组三之间存留度没有区别（p值=0.886），有效水平经Bonferroni法校正至0.017（0.05/3）。

基于本研究的生物分布信息，LEM与其他无乙醇配方相比有更好的栓塞效果且没有不良生物分布特性。与TACE术（13）相比，动脉内LEM治疗术被证明是一种低栓塞后并发症且对胃肠道或胆道无明显不良作用的疗法（13、14）。该疗法的潜在临床优势有系统性化学毒性较小、栓塞后并发症较轻、成本较低等。将化学治疗剂与LEM结合使用可以增加LEM治疗的效果。

对于三种基于经动脉造影/运载剂的治疗方案的活体生物分布研究表明，LEM在第4周时对肝内肝细胞癌有更好的栓塞效果。这一结论根据LEM在与其他无乙醇造影/运载剂配方相比碘油造影/运载剂存留度较高、不增加肺部分流度或分解率的特性得出。

实验3

碘油乙醇混合物经动脉乙醇消融肝细胞癌的长期栓塞效果

本研究的目的在于以肿瘤萎缩和造影/运载剂存留的情况评价使用LEM经动脉乙醇消融肝细胞癌肝内病灶的栓塞效果。

材料和方法

成功地使用LEM通过TEA治疗了9名患者的11个肝内肝细胞癌病灶并以三个月为间隔进行常规跟进三相CT扫描。成功治疗的判断标准为：1）仅进行了一次治疗；2）CT结果显示在动脉相下病灶内无反差增强；3）CT结果显示病灶持续萎缩。通过肿瘤体积减少比例评价肿瘤萎缩率。通过肿瘤内造影/运载剂存留比例评价栓塞效果。

结果

对患者进行了平均795.2±445.4天的随访，中值为590天,范围为251到1541天。全部11个肿瘤的体积都持续减小。在最后一次跟进扫描中，平均肿瘤体积为原肿瘤体积的21.3±16.8%，中值为17.2%,范围为1.6%到60.2%。肿瘤病灶内造影/运载剂染色的组织的平均比例为91.1±6.3%，中值为91.5%,范围为79.9%到100%。

结论

成功地使用LEM栓塞肝细胞癌肝内病灶与持续、高度的肿瘤体积萎缩和造影/运载剂在肿瘤内的高度存留相关联。

实验4

与经导管动脉化学栓塞术相比经动脉乙醇消融肝细胞癌的栓塞效果和治疗效果更好

本研究的目的是整体评价经动脉治疗肝细胞癌的栓塞效果和治疗效果之间的关系并比较使用LEM的TEA术和TACE术的栓塞效果和治疗效果。

方法

本前瞻性病例对照研究包括30名根据以下标准选择并分为两组（LEM组和TACE组）的患者：硬化度为Child A级、实体瘤、尺寸在直径12厘米内。LEM中无水乙醇的体积比为33%。TACE术中使用造影/运载剂-顺铂乳剂和明胶海绵脱脂棉形成栓塞。栓塞效果根据一次治疗后2个月时造影/运载剂在肿瘤内的存留度（DLR）来评价。治疗效果根据整体存活情况（OS）、肝内疾病进展率（IDP）和肝外疾病进展率（EDP）、无进展存活率（PFS）来评价。

结果

当对比整个群组内DLR<60%的患者和DLR>60%的患者时，一年时的OS为66.7%和88.9%（p值=0.0192），一年时的IDP为59.4%和25.6%（p值=0.0169），一年时的EDP为33.5%和0.31%（p值=0.0047），一年时的DFP为36.3%和72.1%（p值=0.005）。两个月时的DLR分别为89.5%±10.7%（LEM组）和47.5±1.2%（TACE组）（p值<0.0001）。一年和两年时LEM组的OS分别为93.3%和80.0%，TACE组的OS分别为73.3%和43.3%（p值=0.0053）。一年和两年时LEM组的PFS为69.8%和58.8%，TACE组的PFS为46.0%和42.5%。

结论

栓塞效果是治疗效果的有效指标。使用LEM的TEA术的栓塞和治疗效果强于TACE术。

实验5

对不可切除的肝细胞癌经动脉治疗的栓塞效果和治疗效果：对加碘油-乙醇混合剂的经动脉乙醇消融术与经导管动脉化学栓塞术的病例对照

本研究目的是比较使用LEM的TEA术与TACE术的栓塞作用和治疗效果，评价经动脉治疗肝细胞癌的栓塞效果和治疗效果之间的关系。

方法

本实验是前瞻性病例对照研究，在两个对照组（碘油-乙醇、化学栓塞）中分别有30名符合以下标准的患者：Child-Pugh分级、单独肿瘤、尺寸小于为12厘米、美国东部联合肿瘤写作组（ECOG，Eastern Cooperative Oncology Group）体力状态等级为0或1。本研究的主要重点是栓塞效果（定义为2个月时肿瘤内碘油存留度）和根据肿瘤反应（依据RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，固态肿瘤改善标准）标准判断）评价的治疗效果，1年期和2年期肝内及肝外疾病进展率，无进展生存率和总生存率。本研究的次要重点是以患者疗效得到的栓塞效果和治疗效果之间的关系。

结果

将碘油-乙醇与化学栓塞术进行比较时，碘油-乙醇组的碘油存留度显著高于化学栓塞组（89.5±10.7%相对于47.5土21.2%，p值<0.0001）。化学栓塞组1年期时依据RECIST标准的病灶尺寸进展机率显著更高（30人中有5例相对于30人中有0例，p值=0.0261）。碘油-乙醇组1年期和2年期的总存活率（93.3%,80.0%）显著高于化学栓塞组（73.3%,43.3%，P值=0.0053）。在碘油-乙醇组1年期和2年期的肝外疾病进展率（0%，0%）显著低于化学栓塞组（35.5%,39.2%，p值=0.0002）。在1年期和2年期的无进展生存率和肝内疾病进展方面这两个组在统计学上不存在显著差别。

碘油存留度更高（大于60%）的患者的治疗效果比碘油存留度小于60%的患者显著更好，表现为更高的总存活率（88.9%相对于66.7%，p值=0.0192）、更低的肝内疾病进展率（25.6%相对于59.4%，P=0.0169）、更低的肝外疾病进展率（0.31%相对于35.5%，P=0.0047）和更高的无进展存活率（72.1%相对于36.3%,P=0.005）。

结论

我们实验结果表明对于治疗不可进行肝细胞癌切除的患者而言，本发明的使用LEM的TEA术的栓塞效果和治疗效果比TACE术更好。栓塞效果是治疗效果的有效预测指标。

介绍

肝细胞癌是世界上最常见的固态恶性肿瘤之一，其发病率在美国和其他发达国家（1、2）有上升的趋势。在许多治疗中心，TACE术（一种已被证明对患者存活率（3、4）有显著影响的常见的并被普遍认可的疗法）对于没有其他治疗选择的患者而言是一种主流疗法。肝细胞癌经动脉治疗的其他选择有无化学治疗的经导管动脉栓塞术（Bland Ebolization）（5）和放射栓塞术（6）。使用LEM的经导管动脉栓塞术已被证明是治疗肝细胞癌肝内病灶的有效疗法，尽管其尚未被广泛知晓和使用（7-9）。使用含有较低比例乙醇（体积的33%）的LEM治疗肝细胞癌的TEA术代表了一种不同于使用高比例无水乙醇治疗肝细胞癌的经导管动脉栓塞术的治疗理念。减少了乙醇含量的碘油-乙醇已被证明可降低对肿瘤供给动脉的内皮损伤，并因此有利于将碘油-乙醇有效递送至肿瘤脉管系统等小动脉（10、11）。乙醇通过造成肿瘤脉管系统动脉内腔的内皮损伤和血栓产生长久持续的栓塞效果，从而造成肿瘤的梗塞。这样的碘油-乙醇配方已被证明能安全有效地治疗肝细胞癌，特别是治疗肝功能Child-Pugh分级为A（12、13）的患者的小型病灶。因为栓塞在化学栓塞和碘油-乙醇疗法中都是关键部分，了解这些疗法的栓塞效果可以帮助评价这些疗法的效果。本研究目的是比较使用LEM的TEA术与TACE术的栓塞效果和治疗效果以及评价经动脉治疗肝细胞癌不可切除的患者时栓塞效果和治疗效果之间的关系。

材料和方法

本研究是对60名肝细胞癌不可切除的患者通过经动脉疗法进行治疗的前瞻性病例对照研究。一组在2002年3月至12月之间接受碘油-乙醇治疗的患者与另外一组在2005年接受化学栓塞的患者进行比较。从2005年开始，因为TACE术已被认为是一种标准疗法，所以肝细胞癌患者使用尚未获得IRB的认证的TACE法进行治疗。碘油-乙醇组由30个患者组成，他们（1）有肝细胞癌病史，（2）肝硬化Child分级为A级或B级，（3）单独肿瘤直径小于12厘米，（4）ECOG体力状态等级为0或1。化学栓塞组由30名肝和肿瘤特点都与碘油-乙醇组匹配的患者组成。患者年龄、性别比例、肿瘤尺寸、肝病Child-Pugh分级、ECOG体力状态无统计学差别。（表1）

本研究的主要终点是栓塞效果和治疗效果。栓塞效果被定义为以一次初始治疗后2个月时碘油在肿瘤内的存留度表示的消除肿瘤脉管系统的情况。治疗效果被定义为以肿瘤反应和治疗效果评价的达到较目标疗效的情况。本研究的次要重点是根据整组60名患者的疗效得到的栓塞效果和治疗效果之间的关系。

栓塞效果的参数

碘油存留度被用作衡量栓塞效果的参数。碘油存留度被定义为第一次治疗后两个月时浸染碘油的肿瘤组织的体积与第一次治疗之日浸染碘油的肿瘤组织的体积的比值。在第一次治疗之日和治疗后两个月时对肝脏进行无比对CT扫描以检测碘油浸染的肿瘤。被碘油浸染的肿瘤的体积通过选择100豪斯单元为强度阈值由CT工作站获得。碘油浸染的肿瘤组织的体积的CT数据由一名独立的放射师收集。

治疗效果的参数

治疗效果根据肿瘤反应和患者治疗效果进行评价。每名患者的肿瘤反应根据接受治疗的肿瘤病灶自第一次治疗起拍摄到的三相CT扫描进行评价。肿瘤反应根据在12个月或者该患者死亡前的最后一次（取二者中较早的时间）依据实体瘤的反应评价标准（14）拍摄的CT进行评价。肿瘤病灶对治疗的反应分为以下四类：（1）完全反应（无病灶）、（2）部分反应（病灶直径减小量>30%）、（3）病情稳定、（4）肿瘤尺寸进展（病灶直径增加量>20%）。治疗效果根据1年期和2年期肝内和肝外进展比例、1年期和2年期无进展生存率、及1年期和2年期总生存率进行评价。肝内疾病进展被定义为在开始治疗后通过三相CT扫描发现了任何新的病灶。肝外疾病进展被定义为在开始治疗后根据CT检测到发生肝外疾病，包括对肝内静脉的侵入和胆管的侵入。

治疗过程

该碘油-乙醇配方通过混合两份体积的碘油至一份体积的乙醇制备，形成澄清香槟状均匀溶液。通过将一个5F导管或一个微导管插入肿瘤供体将碘油-乙醇经动脉递送至肿瘤脉管系统。注入碘油-乙醇直至出现流体停滞。对碘油-乙醇组的每名患者在第一次治疗时使用平均14.5±17.6毫升碘油-乙醇。在随访期内，每位患者接受的治疗次数为1至5次，中值为2次。通常重复治疗中使用的碘油-乙醇的量比初次治疗时少得多。Yu对碘油-乙醇疗法的技术细节进行了描述（15）。

向插入5F导管或微导管的肿瘤供体注入一个标准剂量的含有10毫克顺铂的20毫升碘油-顺铂乳剂。之后进行明胶海绵栓塞直至供给肝动脉出现流体静滞。在随访期内，每位患者接受1至6次治疗，中值为3次。

这两个组的治疗目的都是递送基于碘油的治疗剂以填充肿瘤脉管系统。通常根据病灶的尺寸通过叶或节段（lobar or segmental）导管插入来实现这一目的。对于有可辨识的足够大的供给血管的小型局灶性病灶，在两个组中有时尝试使用亚选择性导管插入。在治疗后会进行一次CT扫描以记录肿瘤被碘油覆盖的范围并确定整个肿瘤都被充分处理。当CT显示存在动脉相反差增强的残余或可复发肿瘤病灶时，给予额外的碘油-乙醇治疗或化学栓塞。所有的CT报告都由独立的放射师准备。

结果

对碘油-乙醇疗法和化学栓塞疗法进行比较时，2个月时碘油-乙醇组的肿瘤内碘油存留度显著高于化学栓塞组（89.5±10.7%相对于47.5±21.2%，P值<0.0001）（表1）。一年期或一年内肿瘤对治疗的反应以部分反应、病况无变化、病灶尺寸进展的病人数的比值表示，两组的数值分别为18：12：0（碘油-乙醇组）和12：13：5（化学栓塞组）。当比较两组内病灶尺寸进展的患者和无进展的患者的比例时，两组的比值分别为0：30（碘油-乙醇组）和5：25（化学栓塞组）（p值=0.0261，Fisher精密实验）（表2），表明出在化学栓塞组里病灶尺存进展的机率显著更高。碘油-乙醇组1年期和2年期的总存活率（93.3%,80.0%）显著高于化学栓塞组（73.3%,43.3%）（p值=0.0053）（表2）。碘油-乙醇组1年期和2年期的肝外疾病进展率（0%，0%）显著低于化学栓塞组（35.5%,39.2%）（p=0.0002）（表2）。在1年期和2年期的肝内疾病进展方面碘油-乙醇组（30.2%，41.2%）和化学栓塞组（44.3%,48.0%）（p值=0.2613）（表2）之间不存在显著的统计差别。在1年期和2年期的无进展生存率方面碘油-乙醇组（69.8%,58.8%）和化学栓塞组（46%,42.5%）（p值=0.0588）（表2）之间也不存在显著的统计差别。

将所有的60位患者作为一个整体组考虑时，可发现受治疗的肿瘤碘油存留度较高（>60%）的患者1年期后临床疗效显著好于碘油存留度低于60%的患者，表现在具有更高的总存活率（88.9%相对于66.7%，p值=0.0192）、更低的肝内疾病进展率（25.6%v相对于59.4%,P=0.0169）、更低的肝外疾病进展率（0.31%相对于35.5%,p值=0.0047）和更高的无进展存活率（72.1%相对于36.3%,p值=0.005）（表3）。

总存活时间从1.28±0.13年（碘油存留度<60%）的平均值延长至2.61±0.16年（碘油存留度>60%）。肝内疾病进展的时间从0.70土0.10年（碘油存留度<60%）的平均值延长至1.41土0.10年（碘油存留度>60%）。无进展存活时间从0.63土0.1年（碘油存留度<60%）的平均值延长至1.38土0.10年（碘油存留度>60%）。

讨论

化学栓塞术的目标在于递送高浓度化学治疗剂至肿瘤细胞，以延长化学治疗剂与肿瘤细胞的接触时间并最小化化学治疗剂带来的系统毒性（16）。碘油是化学栓塞法中的关键组成元素；其作用在于运载药物、寻找肿瘤、形成栓塞。通过将碘油与同等体积的含药剂的水溶液混合成乳剂来制备可递送的化学栓塞剂。化学栓塞过程中的对肿瘤供给动脉分支的栓塞部分通过注入含碘油乳剂实现，部分通过使用例如明胶海绵脱脂棉等栓塞剂实现。因为栓塞是化学栓塞治疗（17-20）中的关键部分，所以栓塞效果是治疗效果的关键因素。

设计碘油体积比例较低（33%）的碘油-乙醇配方是为了在促进碘油-乙醇对肿瘤脉管系统的渗透的同时保持无水乙醇在目标脉管系统中的栓塞效力（因为其不会被水溶液稀释）。理论上说，栓塞效力被保持的碘油-乙醇在经胆管周围血管丛通过门静脉时可以有效栓塞门静脉，结果是对肿瘤周围门静脉的有效栓塞阻断了肿瘤周围的门动脉血液供应并阻止注入肿瘤脉管系统的药剂通过门静脉排出（7）。如果以上假设成立，碘油-乙醇的栓塞效果就有可能优于如化学栓塞术中使用的不含乙醇的碘油配方。作者认为TEA术未像TACE术那样在西方广泛使用是由于（1）TACE术问世时良好的初步结果在过去的15年里在药物研究人员和从业人员中为该疗法带来了巨大的反响和吸引力，以至于TEA术未能获得太多关注，（2）TEA术的亚选择性导管插入过程更冗长，（3）没有化学栓塞试剂的TEA疗法作为抗癌疗法相对于TACE术说服力较小。

因缺血和缺氧而引起肝内血管再生和致癌（21，22）的可能性给经动脉栓塞治疗肝细胞癌等疗法带来了质疑。然而，使用碘油-乙醇经动脉乙醇消融术的目的并不是造成肿瘤缺血，而是完全阻断肿瘤病灶的脉管系统以梗塞病灶。而且，当肿瘤脉管系统被碘油-乙醇渗透后，乙醇很可能从肿瘤脉管系统扩散至肿瘤组织。多个研究表明通过皮下注射将乙醇注入肿瘤间隙可能会与化学栓塞产生协同作用从而有效治疗较大的肝部肿瘤（23）。化学栓塞术能加强乙醇在肿瘤组织内的扩散并实现肿瘤完全坏死（24，25），使得患者存活时间比单独注射乙醇显著延长（24，27）。基于对化学栓塞法和乙醇注射结合后疗效强化的结果，碘油-乙醇疗法中乙醇组份很可能对肿瘤产生经动脉栓塞的疗效之外的乙醇消融效果。

本研究使用的化学栓塞术配方中，每20毫升碘油-水乳剂中有10毫克顺铂，其中化学治疗剂的剂量低于美国等国家通常使用的剂量（其中每20毫升有150毫克顺铂）。然而，表明化学栓塞术有效性的研究中用于化学栓塞的顺铂的剂量也是低到了10毫克每20毫升乳剂（4，28）。无证据显示有效的化学栓塞治疗对化学治疗剂的剂量阈值存在要求。有效化学栓塞治疗中的最优化学治疗剂剂量仍未确定。

动脉肿瘤供体）和肿瘤脉管系统的有效栓塞会阻断肿瘤内的脉管系统并且阻止碘油从肿瘤中流出，因此碘油存留度是栓塞效果的合理指标。通过非反差CT平扫评价的碘油存留度已被用于化学栓塞中栓塞效果的定量分析（29）。较高的碘油存留度已被证明与生存中值的显著延长（29）和化学栓塞后更大范围的肿瘤坏死（30）相关联。碘油存留度可由CT机械评估，因此可作为两组间比较的客观参数。

目前的研究结果显示通过碘油存留度表示的碘油-乙醇栓塞效果优于化学栓塞术。以肿瘤反应和患者治疗效果表示的碘油-乙醇的治疗效果优于化学栓塞术。该等结果同时显示了以碘油存留度表征的栓塞效果可以有效预测基于碘油的经动脉治疗的疗效。本研究中使用碘油-乙醇治疗的患者一年期和两年期的生存率（93%和80%）要明显高于Llovet的研究中使用明胶海绵碎片进行经动脉栓塞治疗的患者（75%和50%）。病灶多样性和平均病灶尺寸（52毫米，52毫米）的肿瘤特征在两个实验中是相同的。本研究中化学栓塞后1年期和2年期的存活率（73.3%和43.3%）要高于Lo的研究（57%和31.4%）（4），尽管比Llovet的研究中的结果要稍差（3）。

新的肝内肿瘤的产生与现存肿瘤治疗的结果相对独立，它是肝的潜在状况的指标。

分子研究已显示切除术后的复发分为有两个部分。主要发生在切除后2年内的（31）主要部分是切除前肝细胞癌扩散导致的真正转移，这无法通过成像技术检测（32）。另一个部分为肿瘤出现前肝硬的肝中重新出现的异时肿瘤（33）。

在本研究中使用的肝内疾病进展的参数是为了表示新的肝内病灶的发生。碘油-乙醇组和化学栓塞组之间肝内疾病进展率不存在差别的事实表明两组患者的潜在肝状况不存在差别。肝外疾病的发生显示了对随后会侵蚀肝外结构的肝内病灶控制的失败，因此它反映了对肝内肿瘤的治疗效果。在化学栓塞组中显著较高的肝外疾病进展率显示了化学栓塞术的疗效劣于碘油-乙醇的。

通过从60名患者的整个群组角度将碘油存留度与治疗效果联系起来对本研究进行进一步分析，可以对两个小组之间的比较结果进行交叉核实。进一步分析的结果证实了碘油存留度和治疗效果之间的关系，并且其与两个小组之间比较的结果是一致的，即碘油-乙醇碘油存留度组较高治疗效果也更好。没有研究每个小组中研究碘油存留度和治疗效果之间的联系，是因为小组内的患者数量不足够多且碘油-乙醇组中患者的碘油存留度差别太小。

对正常肝部的潜在毒性伤害可能包括会导致肝实质萎缩的正常肝细胞缺血性伤害。然而通过使用选择性导管插入来避免碘油-乙醇对正常肝部的过度递送可以使碘油-乙醇疗法（15）中急性肝功能失代偿和不可逆肝功能失代偿等经动脉治疗的并发症发生率较文献中（34）的化学栓塞术（20%，3%）更低（8.6%和0.6%）。其他已知的化学栓塞术的并发症，例如消化性溃疡或胃炎造成的胃肠道出血、肝性脑病、静脉出血、肝脓肿）和无结石胆囊炎在本研究或前一研究（31）的碘油-乙醇治疗中并未发生。

本研究中征集的患者数量已足够用于显示两组之间栓塞效果和治疗效果的显著差别。随访期足够观察1年期和2年期的存活率且足够得到临床疗效显著不同且碘油-乙醇组更佳的结论。因此更长的随访期是不必要的。

以上发实验结果表明对于治疗肝细胞癌不可切除的患者，使用LEM的TEA术的栓塞效果和治疗效果要优于化学栓塞术。碘油存留度表征的栓塞效果是治疗效果的有效预测指标。

除了以上内容，本发明的替代实施例同样成功。在一个替代实施例中，通过阻断肿瘤的血液供给治疗肿瘤区域或实体瘤的本发明包括经动脉使用由无水乙醇和脂肪酸组合物（例如次亚麻油酸、亚麻油酸、油酸）组成的配方。这一由无水乙醇和脂肪酸组合物组成的配方在此被称为EFA。EFA配方包括体积占大约20%到大约50%的无水乙醇并能提高乙醇的治疗作用。

研究表明本实施例是一种用于治疗癌症的经动脉药剂，用于三个基本目的，包括阻断肿瘤的动脉供给和静脉路径的栓塞剂、用于在肿瘤脉管系统内部引起炎症和纤维化的硬化剂、引起细胞膜毁坏和蛋白质变性从而导致肿瘤细胞死亡的直接接触化学消融剂。

除了上文中披露的治疗属性，EFA配方中的乙醇同时还作为脂肪酸组合物的溶剂，以使最终配方的粘性被降低以促进对肿瘤物质内微肿瘤血管和窦间隙的渗透。脂肪酸化合物被用于稀释无水乙醇对通往肿瘤的血管内皮的血栓形成和细胞毒性效力，以使该配方向肿瘤的递送并不会因为这些血管内形成血栓而被阻碍。

该EFA配方的另外一个功能是作为其他化学治疗剂的运载剂以使这些药剂更久地存留在实体瘤中，从而通过经动脉使用来治疗实体瘤。因为该配方的栓塞和硬化效果，连接至该肿瘤的动脉和静脉血管由于血栓和炎症反应被该配方药剂阻塞，流入肿瘤的血液和从肿瘤流出的血液被封闭，从而使该配方本身和其运载的化学治疗剂被存留在肿瘤内。临床研究表明该配方可以在肿瘤内存留15至51个月。药物代谢动力学研究表明该配方的药物存留能力优于油-水乳剂，并且与药物缓释微球相当。

本治疗合剂的一个实施例是约10毫升的EFA与约20毫克的直径在约5至50微米的顺铂粉末组合物，其中一个治疗期可以安全使用大约50毫升的EFA和大约100毫克的顺铂粉末。尽管顺铂是一种已知的化学治疗剂，其从未如本发明所论述的方式与EFA配方进行组合。此外，包含顺铂的典型微粒状药物-运载剂使用颗粒尺寸大约300微米的顺铂以防止顺铂被稀释或冲走。然而更大的微粒尺寸同时也会阻碍顺铂进入肿瘤微血管。

在本发明中，顺铂粉末较小的尺寸（5-50微米）使得合成的混合物可以有效地被运载至肿瘤组织内微肿瘤血管和窦间隙。对在EFA治疗后得到的肿瘤样本进行组织学检查表明EFA完全渗透入肿瘤包膜，这说明了EFA与其运载的药剂可以到达被包覆在肿瘤包膜内的肿瘤岛。EFA外的其他药物特别是微粒状药物运载介质一般不能到达肿瘤包膜内的肿瘤岛，，因此这些肿瘤岛一般不能被有效治疗。此外，已经发现由于EFA在动脉系统和门静脉系统内的双重栓塞效果，EFA可以阻止较小的顺铂粉末被稀释或冲走从而获得更高的肿瘤脉管系统总存留率。在本发明中，尽管更短期的药物有效存留已足以达到治疗目的，但顺铂粉末和EFA在肿瘤脉管系统中通常可存留数月（最多可至51个月）。最后，相对于在先技术，本发明中较小的顺铂粉末以更持久和缓慢的方式被释放。更小微粒尺寸的其他治疗药剂也可以有效地与本实施例中披露的EFA结合。

本发明的另外一个实施例是通过经动脉使用作为运载氧化铁等顺磁纳米粒子或微粒子、铁等铁磁纳米粒子或微粒子，或钽等生物惰性金属纳米粒子或微粒子的EFA配方来治疗实体瘤。这些粒子可被外部电场或磁场激活至过热状态以作为一种局部过热治疗方式。因为过热细胞毒性可在已因栓塞而变成酸性和低氧性的微脉管环境内被加强，理论上局部过热的疗效在肿瘤栓塞形成的微脉管环境中较为理想。使用当前配方将有可能同时实现局部过热和栓塞。

本发明中披露的EFA非常适合作为上述产热粒子和其他化学治疗剂的运载介质。在有高局部浓度的化学治疗剂的微脉管环境内，适宜温度下的局部过热可与化学治疗剂相互作用，以对肿瘤产生协同细胞毒性效应。实验表明当肿瘤脉管系统充满由产热粒子体积比为1%的配方时，如果产热粒子被频率为920至925MHz和功率为900瓦的外部电磁波激活25分钟，肿瘤内的局部温度可以提高至45摄氏度。可以通过改变产热粒子的总量、增加功率和外部电磁波的作用时间来进一步提高温度。

在本发明的一个实施例中，合成的混合物由大约10毫升EFA和大约0.1毫升（0.52克）的直径在20-30纳米的氧化铁纳米粒子组成，并被EFA递送至肿瘤脉管系统的毛细血管和小动脉。在本EFA-氧化铁治疗合剂中，在一个治疗期中可安全使用总量大约50毫升的EFA和大约0.5毫升（2.6克）的氧化铁纳米粒子。由于EFA在动脉系统和门静脉系统中的双重栓塞效果，氧化铁纳米粒子会被EFA在肿瘤脉管系统中存留更长时间。当肿瘤的体积为大约为50毫升且其约20%的体积为脉管系统时，如果其脉管系统完全填充EFA-氧化铁配方，温度可大约上升至45摄氏度。

在另外一个实施例中，还可加入钽纳米粒子或微米粒子来形成包含：（1）乙醇、（2）亚麻酸、亚油酸和油酸的混合物和（3）钽粒子的合成混合物。由于钽粒子既能作为造影剂又能作为过热治疗剂，所以加入钽粒子的效果是明显的。

表1患者肿瘤属性和LEM与TACE术栓塞效果对比分析

注：ECOG意为美国东部联合肿瘤学写作组体力状态

表2.LEM和TACE治疗效果比较

表3整组中栓塞术疗效和治疗效果的相关性

虽然此处仅具体公开并主张了优选实施例，但仍希望对本发明所做进一步的修改在不脱离本发明的精神和目标的情况下进行。

参考文献：

1.肝细胞癌的病理，Kojiro M、Nakashima T，载于《肝脏的肿瘤》，Okuda K、Ishak KG主编，日本东京：施普林格出版社，1987年，81页-140页。

2.小型肝癌：亚段导管动脉栓塞治疗，Matsuyi O.、Kadoya M.、Yoshikawa J.等，《放射学》，1993年188期，79页-83页。

3.肝细胞癌化学栓塞，Bronowicki JP，Vetter D，Doffoel M，载于《肝癌》Okuda K、Tabor E主编，纽约：邱吉尔利文斯通出版社，1997年，463页-469页。

4.胆管丛-从肝动脉到门静脉分流碘油和硅橡胶溶液的重要途径：老鼠的实验研究，KanZ、Ivancev K、Lunderquist A，《放射学研究》，1994年29期，671页-676页。

5.经导管的肝叶切除：动物模型实验，Kan Z、Wallace S，《欧洲放射学》1997年7期，1071页-1075页。

6.肝细胞癌的乙醇和碘油的超选择性导管动脉栓塞术，Park JH、Han JK、Chung JW、Choi BI、Han MC、Kim YI，《血管与介入放射学杂志》，1993年4期，333页-339页。

7.小肝细胞癌：亚段导管动脉栓塞治疗，Matsui0、Kadoya M、Yoshikawa J等，《放射学》，1993年188期，79页-83页。

8.晚期肝细胞癌的动脉内醇化，Ito K、Kusunoki H、Okamoto E等，《化疗药理学》，1994年33期（S），S42页-S47页。

9.肝细胞癌的病理，Kojiro M、Nakashima T，载于《肝脏的肿瘤》，Okuda K、Ishak KG主编，日本东京：施普林格出版社，1987年，81页-104页。

10.肝硬化的良性和恶性肿瘤：基于血液供应的区别，Matsui O、Kadoya M、Kameyama T等，《放射学》，1991年178期，493页-497页。

11.对可切除肝细胞癌患者使用碘油导管动脉化学栓塞的治疗：三种治疗方案评估及预后因素分析，Ueno K、Miyazono N、Inoue H、Nishida H、Kanetsuki I、Nakajo M，《癌症》，2000年88期，1574页-1581页。

12.对于不能手术切除的肝细胞癌在碘油和明胶海绵中使用顺铂乳剂经导管动脉化学栓塞术治疗，Ngan H、Lai CL、Fan ST、Lai ECS、Yuen WK、Tso WK，《临床放射学》，1993年47期，315页-320页。

13.肝动脉栓塞后的胆囊梗塞，T akayasu K、Moriyama N、Muramatsu Y等，《美国放射学杂志》，1985年144期，135页-138页。

14.不可切除的肝细胞癌的化学栓塞和保守疗法的对比剂/载体的比较，Group d’Etude etde treatment du carcinoma hepatocellulaire，《新英格兰医学杂志》，1995年332期，1256页-1261页。

15.美国肝细胞癌的发病率上升，El-Serag HB、Mason AC，《新英格兰医学杂志》，1999年340期，745页-750页。

16.英国和威尔士的肝癌死亡率增加与丙型肝炎病毒无关（信），Taylor-Robinson SD、Thomas HC、Arora S、Hargreaves S，《英国医学杂志》，1999年319期，640页。

17.不可切除的肝细胞癌患者的动脉栓塞或化学栓塞与对症治疗对比：随机对照实验，Llovet JM、Real MI、Montana X等，《柳叶刀》，2002年359期，1734页-1739页。

18.碘油动脉化学栓塞治疗不可切除的肝细胞癌的随机对照实验，Lo CM、Ngan H、TsoWK等，《肝脏病学》，2002年35期，1164页-1171页。

19.对不可切除的肝细胞癌仅用微粒的导管动脉栓塞术治疗，Maluccio MA、、Covey AM、Porat LB等，《血管与介入放射学杂志》，2008年6月19期，862页-869页，电子出版2008年4月10日。

20.不可切除的不可切除的肝转移耐药性：使用90Y微球的放射栓塞术—安全、高效、存活率高，Sato KT、Lewandowski RJ、Mulcahy MF等，《放射学》，2008年247（2）期，507页-515页。

21.小型肝细胞癌：亚断导管动脉栓塞治疗，Matsui0、Kadoya M、Yoshikawa J等，《放射学》，1993年188期，79页-83页。

22.肝细胞癌的乙醇和碘油的超选择性导管动脉栓塞术，Park JH、Han JK、Chung JW、Choi BI、Han MC、Kim YI，《血管与介入放射学杂志》，1993年4期，333页-339页。

23.肝细胞癌晚期肝细胞癌的动脉内醇化，Ito K、Kusunoki H、Okamoto E等，《化疗药理学》，1994年33（S）期，S42页-S47页。

24.胆管丛-从肝动脉到门静脉分流碘油和硅橡胶溶液的重要途径：老鼠的实验研究，KanZ、lvancev K、Lunderquist A，《放射学研究》，1994年29期，671页-676页。

25.经导管的肝叶切除：动物模型实验，Kan Z、Wallace S，《欧洲放射学》，1997年7期，1071页-1075页。

26.使用乙碘油和乙醇混合物的肝动脉化疗药进行术前叶或段切除的肝细胞癌治疗的疗效和安全性：临床研究，Cheng Y、Kan Z、Chen C等，《世界外科学杂志》，2000年24（7）期，844页-850页，讨论850页。

27.使用乙醇-碘油混合物治疗肝细胞癌的叶或段导管动脉栓塞存活结果，Cheung YC、Ko SF、Ng SH、Chan SC、Cheng YF，《世界胃肠学杂志》，2005年11（18）期，2792页-2795页。

28.癌症治疗的结果报告，Miller AB、Hoogstraten B、Staquet M、Winkler A等，《癌症》1987年47（1）期，207页-214页。

29.乙醇-碘油混合物用于肝细胞癌的动脉乙醇消融：II期研究，Yu SCH、Hui EP、WongJ等，《血管与介入放射学杂志》，2008年19期，95页-103页。

30.肝细胞癌的化学栓塞，Ramsey DE、Kemagis LY、Soulen MC、Geschwind JH，《血管与介入放射学杂志》2002年13期，S211页-S221页。

31.使用碘油媒介作为癌症化疗药物目标，Koiino T，《癌症》，1990年66期，1897-1903。

32.使用一种溶于碘油的新亲脂性抗癌药物苯丁酸氮芥雌二醇（KM2210）经动脉的化学治疗老鼠肝部肿瘤的实验的疗效，Egawa H、Maki A、Mori K，《外科肿瘤学杂志》1990年44期，109页-114页。

33.肝细胞癌的经导管碘油化学栓塞法，Nakamura H、Hashimoto T、Oi H、Sawada S，《放射学》，1989年170期，783页-786页。

34.一种使用乙碘油、顺铂和明胶海绵进行化学栓塞治疗肝细胞瘤的新趋势，Sasaki Y、Imaoka S、Kasugai H等，《癌症》，1987年60期，1194页-1203页。

35.癌细胞的葡萄糖代谢：缺氧条件下II型己糖激酶基因的标记活化反应的识别和特性，Mathupala SP、Rempel A、Pedersen PL，《生物化学杂志》，2001年276期，43407页-43412页。

36.肝细胞癌和混合瘤的系列血液动力学变化：CT血管造影法和病理相关性，Tajima T、Honda H、Taguchi K等，《美国放射学杂志》，2002年178期，885页-897页。

37.肝细胞癌：经导管动脉栓塞和经皮乙醇注射的联合治疗，Tanaka K、Okazaki H、Nakamura S等，《放射学》，1991年179期，713页-717页。

38.在肝细胞癌治疗中采用经皮乙醇注射进行导管动脉栓塞术，Lencioni R、Vignali C、Caramella D、Cioni R、Mazzeo S、Bartolozzi C，《心血管病介入放射学》，1994年1期，70页-75页。

39.肝细胞癌：经皮乙醇注射和导管动脉栓塞治疗，Tanaka K、Nakamura S、Numata K等，《放射学》，1992年185期，457页-460页。

40.肝细胞癌的联合治疗疗效（阿霉素和乙醇经皮肝动脉栓塞术），Hasuike Y、OkamuraJ、Furukawa J等，《癌症化疗药理学》，1992年31期（增刊），S30页-S34页。

41.大肝细胞癌治疗：经导管动脉化学栓塞联合经皮乙醇注射与反复经导管动脉化学栓塞对比，Bartolozzi C、Lencioni R、Caramella D等，《放射学》，1995年197期，812页-818页。

42.对于不能手术切除的肝细胞癌在碘油和明胶海绵中使用顺铂乳剂经导管动脉化学栓塞术治疗，Ngan H、Lai CL、Fan ST、Lai EC、Yuen WK、Tso WK，《临床放射学》，1993年47期，315页-320页。

43.肝细胞癌的肝动脉栓塞化疗：用于预后与治疗成功率评估的体积和形态的CT标准-来自肝脏移植中心的结果，Vogl TJ、Trapp M、Schroeder H等，《放射学》，2000年214（2）期，349页-357页。

44.肝细胞癌的囊状结节的导管油化学栓塞治疗疗效：CT和病理结果，Choi BJ、Kim HC、Han JK等，《放射学》，1992年182期，709页-713页。

45.导致肝切除术后肝内肝细胞癌早期和晚期复发的危险因素，Imamura H、MatsuyamaY、Tanaka E等，《肝脏病学杂志》，2003年38（2）期，200页-207页。

46.肝细胞癌的切除术和肝移植，Llovet JM、Schwartz M、Mazzaferro V，《肝脏病论文集》，2005年25（2）期，181页-200页。

47.肝细胞癌的临床实验的设计和最终结果，Llovet JM、Di Bisceglie AM、Bruix J等，《国立癌症研究所杂志》，2008年100期，698页-711页。

48.肝细胞癌患者经导管动脉碘油栓塞化疗的并发症前瞻性研究，Chan AO、Yuen MF、Hui CK、Tso WK、Lai Cl，《癌症》，2002年94期，1747页-1752页。

Claims (20)

1.一种治疗肝部实体瘤的治疗合剂，包括一种脂肪酸混合物和乙醇，所述的脂肪酸混合物与乙醇的比例在约1∶1至约5∶1的范围内，所述的治疗合剂可以在该肿瘤中存留约15至约51个月的时间。

2.根据权利要求1所述的治疗肝实体瘤的治疗合剂，所述的脂肪酸混合物是一种包括亚麻酸、亚油酸和油酸的脂肪酸的组合物。

3.根据权利要求1所述的治疗肝实体瘤的治疗合剂，进一步包括一种治疗剂，该治疗剂包括顺铂、紫杉醇、阿霉素、和/或乙醇。

4.根据权利要求1所述的治疗肝实体瘤的治疗合剂，进一步包括一种过热治疗剂。

5.根据权利要求4所述的治疗肝实体瘤的治疗合剂，所述的过热治疗剂包括直径约20至30纳米的氧化铁纳米粒。

6.根据权利要求4所述的治疗肝实体瘤的治疗合剂，所述的过热治疗剂包括钽纳米粒或微粒。

7.根据权利要求1所述的治疗肝实体瘤的治疗合剂，所述的合剂可以使用动脉注射经血液运载至肿瘤且存留于一实体瘤中，阻断所述实体瘤的脉管系统，并阻断供给肝脏瘤的门静脉的血液供给，从而治疗实体瘤。

8.根据权利要求1所述的治疗肝实体瘤的合剂，所述的治疗合剂用作一种栓塞剂、硬化剂和化学消融剂。

9.一种治疗合剂作为制备治疗肝实体瘤药物的应用，该应用包括：

合成一种混合有脂肪酸混合物和乙醇的治疗剂来形成所述的治疗合剂，

将所述的治疗合剂制备后将使用动脉注射经血液运载至所述的瘤，

所述的脂肪酸混合物与乙醇的比例在约1∶1至约5∶1的范围内，所述的治疗合剂在该瘤中存留达约15至约51个月的时间。

10.根据权利要求9所述的应用，所述的治疗合剂包括顺铂、紫杉醇、阿霉素、和/或乙醇。

11.根据权利要求10所述的应用，所述治疗剂包括直径为5-50微米的顺铂细粉。

12.根据权利要求11所述的应用，约20毫克的所述顺铂细粉与约10毫升的所述脂肪酸混合物和乙醇的合成物相混合。

13.根据权利要求9所述的应用，给药前将一种热疗剂与所述的治疗合剂相混合。

14.根据权利要求13所述的应用，所述的热疗剂包括直径约20至30纳米的氧化铁纳米粒、或者钽纳米粒或微粒。

15.根据权利要求9所述的应用，所述获得的混合物能够累积起来且存留于一实体瘤中，阻断所述实体瘤的脉管系统，并阻断供给肝脏瘤的门静脉的血液供给。

16.根据权利要求9所述的应用，所述的脂肪酸混合物是一种包括亚麻酸、亚油酸和油酸的脂肪酸的组合物。

17.一种能够被运送至肝实体瘤的能渗透入微肿瘤血管的治疗合剂，其特征在于：

脂肪酸混合物、乙醇、治疗剂的混合物和热疗剂能够通过动脉注射经血液运载至肝脏瘤，所述的脂肪酸混合物与乙醇的比例在约1∶1至约5∶1的范围内，混合物和热疗剂存留达约15至约51个月的时间。

18.根据权利要求17所述的治疗合剂，所述的热疗剂包括直径约20至30纳米的氧化铁纳米粒，比例为约0.1毫升的所述氧化铁纳米粒加入每约10毫升的所述脂肪酸混合物和乙醇的合成物中。

19.根据权利要求17所述的治疗合剂，所述治疗剂包括直径为5-50微米的顺铂细粉，约20毫克的顺铂细粉加入每约10毫升的所述脂肪酸混合物和乙醇的合成物中。

20.根据权利要求17所述的治疗合剂，所述的脂肪酸混合物是一种包括亚麻酸、亚油酸和油酸的脂肪酸的组合物，所述的治疗合剂用作一种栓塞剂、硬化剂和化学消融剂。