CN109475534A - 包含血管破坏剂的用于治疗肝癌的组合物 - Google Patents
包含血管破坏剂的用于治疗肝癌的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109475534A CN109475534A CN201780041299.7A CN201780041299A CN109475534A CN 109475534 A CN109475534 A CN 109475534A CN 201780041299 A CN201780041299 A CN 201780041299A CN 109475534 A CN109475534 A CN 109475534A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- sorafenib
- phenyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title description 19
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 title description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims abstract description 24
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 53
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 51
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 34
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 claims description 27
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 21
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 17
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 7
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 3,4,5- trimethoxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1OC CRUILBNAQILVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 19
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 241000415078 Anemone hepatica Species 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 4
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 3
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 3
- WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N (+)-haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@]2(O)[C@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 2
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Natural products C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 2
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 2
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001582888 Lobus Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 1
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 206010041047 Slow virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122530 Tubulin polymerization inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0076—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供用于治疗或辅助治疗肝癌的组合物,其包含(S)‑N‑(4‑(3‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑4‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑‑2‑基)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐。本公开的组合物表现出优异的治疗肝癌的效果。
Description
技术领域
本公开涉及用于治疗肝癌的组合,其包含血管破坏剂(VDA),以及使用其治疗肝癌的方法。
背景技术
肝癌是一种预后不良的恶性肿瘤,在癌症死亡原因中,在韩国排名第二,在世界排名第三。70%或更多的肝癌患者不可能进行根治性手术,即使肝癌患者接受根治性切除,5年内其他区域癌症复发的概率也是50%或更多。此外,晚期肝癌对全身抗癌治疗有反应的可能性非常低(10%或更低)。
血管破坏剂(VDA)旨在通过选择性地破坏血管内皮细胞的细胞骨架中的微管来快速和选择性地破坏已建立的肿瘤血管,并且可以在肿瘤的中心区域诱导缺血性坏死。因此,使用血管破坏剂(VDA)破坏血管的方法最近作为新的抗癌策略受到关注。因此,申请人开发了下述式I化合物用作血管破坏剂(国际专利公开号WO 2009-119980)。
式I
式I化合物是具有双重机制的微管蛋白聚合抑制剂:通过微管不稳定作用快速破坏已存在的肿瘤血管;和细胞周期阻滞导致细胞凋亡。然而,当单独使用血管破坏剂(VDA)(包括式1化合物)治疗时,存在肿瘤可能从活的边缘迅速再生,从而降低这些药剂的治疗可用性的问题。
因此,本发明人进行了广泛的研究以提供能够通过解决肿瘤再生问题同时利用血管破坏剂作为抗癌剂来治疗肝癌(恶性肿瘤)的组合物和治疗方法。
公开
技术问题
本公开的目的是提供用于治疗或辅助治疗肝癌的组合物,其包含血管破坏剂(VDA)。
本公开的另一个目的是提供用于治疗肝癌的组合,其包含血管破坏剂(VDA)和索拉非尼。
本公开的另一个目的是提供用于化学栓塞(chemoembolization)的组合物,其包含血管破坏剂(VDA)。
针对技术问题的技术方案
本发明人为实现上述目的做了大量努力,结果开发了用于治疗或辅助治疗肝癌的药物组合物,其包含血管破坏剂(VDA)。
在本发明中,用作血管破坏剂的化合物是由下式1表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5)-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐:
式1
在本公开中,术语“药学上可接受的盐”意指通常用于制药领域的盐。药学上可接受的盐的实例包括与无机离子如钙、钾、钠或镁形成的盐;与无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、碘酸、高氯酸或硫酸形成的盐;与有机酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸或香草酸形成的盐;与磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸形成的盐;与氨基酸如甘氨酸、精氨酸或赖氨酸形成的盐;与胺如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶形成的盐,但本发明中使用的盐的范围不限于这些列出的盐。
在本发明中,(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑的盐-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺可以是盐酸盐。
在本公开中,本公开的组合物可以应用于肝癌的治疗或辅助治疗。肝癌包括所有原发性肝癌或转移性肝癌,但是本公开的组合物可以应用于原发性肝癌。此外,肝癌包括所有肝细胞癌或胆管癌,但本公开的组合物可以应用于肝细胞癌。另外,肝癌可以是早期肝癌、晚期肝癌或终末期肝癌,并且本公开的组合物可以应用于晚期肝癌。
本公开的药物组合物可以通过根据本领域技术人员容易实施的方法与药学上可接受的载体一起配制而制备成单剂型或多剂量容器。
药学上可接受的载体包括但不限于:乳糖,葡萄糖,蔗糖,山梨糖醇,甘露醇,淀粉,阿拉伯树胶,磷酸钙,海藻酸钠,明胶,硅酸钙,微晶纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,纤维素,水,糖浆,甲基纤维素,羟基苯甲酸甲酯,羟基苯甲酸丙酯,滑石,硬脂酸镁和矿物油。除上述组分外,药物组合物还包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。合适的药学上可接受的载体和制剂在雷明顿药物科学(第19版,1995)中有详细描述。
本公开提供了治疗肝癌的方法,其包括将本公开的药物组合物施用于有需要的受试者。如本文所用,术语“受试者”意指包括哺乳动物,特别是人。
根据本公开的一个实施方式,本公开提供血管破坏剂和索拉非尼的组合。
具体地,本发明提供了一种治疗肝癌的组合,其包括:(1)由下式1表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐,和(2)下式2表示的索拉非尼或其药学上可接受的盐。
式1
式2
抗血管生成剂具有抑制肿瘤血管生成的作用,因此已广泛用于抗癌策略。已知拜尔开发的索拉非尼具有两种性质:直接抗癌作用和血管生成抑制作用。索拉非尼的抗癌作用部分是通过抑制B-RAF激酶介导的,并且似乎具有通过抑制VEGFR-2和PDGFR-β来抑制血管生成的性质。然而,当单独施用索拉非尼等抗血管生成剂时,其仅抑制血管生成的一个方面,因此其抗癌作用不充分。
然而,在本公开的组合中,显示当作为具有不同治疗机制的抗癌剂的式1化合物(血管破坏剂)和索拉非尼(抗血管生成剂)组合施用时,由于它们的协同作用,它们表现出优异的肝癌治疗活性。此外,本公开的组合可以解决当单独施用式1化合物或索拉非尼时发生的肿瘤复发问题,因为施用本公开的组合导致活肿瘤细胞很少或没有。
在本公开中,索拉非尼的药学上可接受的盐可以是通常用于制药领域的任何盐,并且可以使用索拉非尼对甲苯磺酸盐。
本公开的组合可以包含两种单独的制剂,并且还可以构成单一制剂。
本公开的组合可以根据预期用途口服或肠胃外(例如,静脉内,皮下,腹膜内或局部)给药。在本发明中,(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐可以口服或胃肠外给药,优选口服给药。此外,索拉非尼或其药学上可接受的盐可以口服给药。
本公开的组合中活性成分的合适剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药方式、排泄率、疾病的严重程度等等而变化。在本发明中,所示(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐的日剂量为约1.0至40.0mg,优选约2.5至25.0mg。此外,索拉非尼或其药学上可接受的盐的日剂量为约50至1500.0mg,优选约100至1000mg。
另外,可以根据其剂量确定本公开组合中的活性成分的施用频率。在本发明中,(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐可以每天一次至每周一次的频率施用,并且还可以每周施用1至5次,这取决于给药途径。此外,在本公开中,索拉非尼或其药学上可接受的盐可以每天两次至每周一次的频率施用,并且还可以每周施用1至7次或每天施用1至2次。
根据本发明的一个实施方式,当本公开的组合中的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐通过胃肠外给药时,可以每周施用一次,在这种情况下,(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或者其药学上可接受的盐可以在每周的第1天施用一次,并且索拉非尼或其药学上可接受的盐可以在每周的第1天至第6天每天施用一次。
根据本公开的另一个实施方式,当本发明的组合中的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐口服给药时,可以在每周的第1、3和5天每天施用一次(每周三次),索拉非尼或其药学上可接受的盐可以每天施用一次(每周7次)。另外,根据本公开的一个实施方式,索拉非尼或其药学上可接受的盐可以在口服(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐后20分钟至1小时施用。
本公开的组合具有非常优异的肝癌治疗活性,并且当施用时,将存在很少或没有活的癌细胞,因此癌症复发的可能性将显著降低。因此,本公开的组合物可以有效地用于治疗肝癌。
根据本公开的又一个实施方式,本公开提供用于化学栓塞的组合物,其包含血管破坏剂。
具体地,本发明提供了一种化学栓塞用组合物,其包含:(1)由下式1表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐,和(2)下式3表示的索拉非尼或其药学上可接受的盐;和(3)碘化油(lipiodol):
式1
式3
在用于治疗肝癌的图像引导疗法中,通常使用两种疗法。在这两种疗法中,一种是经动脉化学栓塞(TACE),其包括通过肝动脉局部注射抗癌剂进入肝癌并使肝动脉进行化学栓塞,另一种是射频消融(RFA)。
经动脉化学栓塞(TACE)采用通过向肝动脉注射抗癌剂并用栓塞剂阻塞肝动脉,从而最大程度提高对肝癌的局部抗癌作用的策略。在许多情况下,经动脉化学栓塞(TACE)用作姑息性疗法。正常肝组织通过门静脉接受70%或更多的血液,但肝癌组织通过肝动脉接受90%或更多的血液。因此,当在经动脉化学栓塞(TACE)中通过肝动脉注射抗癌剂时,与正常肝组织相比,抗癌剂可以以相对高的浓度施用于肝癌组织。特别地,与全身注射相比,这种通过肝动脉的直接注射可以使肝癌组织中累积的抗癌剂的量增加约100倍。然而,众所周知,由化学栓塞诱发的缺氧反应引起的肝癌组织周围新血管的生长是复发的主要原因之一。
然而,在本发明的用于化学栓塞的组合物的情况下,当将式1化合物(血管破坏剂)和多柔比星组合局部施用于肝癌细胞时,由于它们的协同作用,它们将表现出非常高的肝癌治疗活性。另外,由于施用本公开的组合物导致存在很少或没有活肿瘤细胞,因此本公开的组合物可能解决当式1化合物或多柔比星单独施用时发生的肿瘤复发问题。
本公开的用于化学栓塞的组合物中的碘化油执行各种功能。具体地,碘化油用于将化学栓塞的组合物中的抗癌剂递送至肝癌细胞。此外,碘化油还可用作造影剂。此外,碘化油具有栓塞肝动脉的作用,因此可以增强栓塞剂如明胶的栓塞效果。因此,本发明的用于化学栓塞的组合物中的碘化油用于将组合物中的抗癌剂递送至肝癌细胞,起到造影剂的作用从而可以进行化学栓塞,并且还表现出栓塞效应以辅助治疗肝癌。
本发明的用于化学栓塞的组合物还可包括水性造影剂。多柔比星是一种难以溶解在碘化油中的亲水性物质。因此,本发明的组合物优选还包括水性造影剂。
根据本发明的一个实施方式,本发明的组合物中的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐和多柔比星或其药学上可接受的盐可以以5:1至1:5的重量存在,优选2:1至1:2。
根据本公开的另一个实施方式,本发明的组合物中的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐的含量优选为每毫升碘化油5.0至30.0毫克。
根据本公开的又一个实施方式,本公开组合物中的多柔比星或其药学上可接受的盐的含量优选为每毫升水性造影剂5.0至50.0毫克。
本公开的用于化学栓塞的组合物可以应用于各种化学栓塞疗法。因此,本公开的用于化学栓塞的组合物可以局部施用于待栓塞的区域。最优选地,通过经动脉化学栓塞(TACE)将其局部施用于肝脏。
此外,本公开的用于化学栓塞的组合物具有非常优异的肝癌治疗活性,并且当施用时,很少或没有活的癌细胞,因此癌症复发的可能性将显著降低。因此,本发明的用于化学栓塞的组合物可以有效地用于治疗肝癌。
在注射本发明的用于化学栓塞的组合物之后,可以注射栓塞剂以栓塞所需区域。栓塞剂优选是明胶样物质。
在本发明的化学栓塞组合物中,(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐和多柔比星或其药学上可接受的盐的优选剂量可根据各种因素而变化,包括患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、给药方式、排泄率、疾病的严重程度等。在本发明的用于化学栓塞的组合物中,(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐的日剂量为约1.0至40.0mg/kg,优选2.5至25.0mg/kg。此外,本发明的用于化学栓塞的组合物中,多柔比星或其药学上可接受的盐的日剂量为约10.0至1000.0mg/kg,优选20.0至800.0mg/kg。
发明的有益效果
本公开的组合物表现出优异的肝癌治疗活性,并且起到使癌症复发的可能性低的作用。因此,本公开的组合物可用于肝癌的治疗或辅助治疗。
附图简要说明
图1显示了在Hep3B异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组(肠胃外给药)的生物发光成像(BLI)的结果。
图2是比较Hep3B异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组(肠胃外给药)之间的相对BLI信号强度的图。
图3显示对照组和每个实验组(肠胃外给药)的H&E染色和TUNEL染色图像。
图4是比较对照组和每个实验组(肠胃外给药)之间凋亡率的图。
图5显示对照组和每个实验组(肠胃外给药)的CD31染色图像。
图6是比较对照组和每个实验组(肠胃外给药)之间的微血管密度(MVD)的图。
图7显示了在Hep3B异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组(口服给药)的生物发光成像(BLI)的结果。
图8是比较Hep3B异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组(口服给药)之间的相对BLI信号强度的图。
图9是比较对照组和每个实验组(口服给药)之间凋亡率的图。
图10显示对照组和每个实验组(口服给药)的CD31染色图像。
图11是比较CD31染色的对照组和每个CD31染色的实验组(口服给药)之间的微血管面积(MVA)的图。
图12显示meca-32染色的对照组和每个meca-32染色的实验组(口服给药)的图像。
图13是比较meca-32染色的对照组和每个meca-32染色的实验组(口服给药)之间的微血管面积(MVA)的图。
图14是通过经动脉化学栓塞(TACE)将测试物质注射到兔VX2肝癌模型中之后比较实验组之间的活肿瘤部分的图(A:施用碘化油的组;B:施用碘化油+VDA的组;C:施用碘化油+多柔比星的组;D:施用碘化油+VDA+多柔比星的组)。
发明模式
在下文中,将参考实施例进一步详细描述本发明。然而,应理解,这些实施例仅用于说明目的,并不意图限制本发明的范围。
实施例1:胃肠外给药的式1化合物(VDA)和索拉非尼的协同作用的评价
1.测试方法
细胞系的制备及Hep3B细胞的感染
人肝细胞癌Hep3B细胞购自韩国细胞系库(首尔,韩国)。用含有萤火虫荧光素酶报告基因的慢病毒感染Hep3B细胞,分离出强烈表达报告基因的克隆,以建立Hep3B+luc细胞系。
通过生物发光成像(BLI)(珀金埃尔默,沃尔瑟姆市,马萨诸塞州,美国)证实荧光素酶的稳定表达。用含有10%胎牛血清(FBS;格兰德岛生物公司,格兰德岛,纽约,美国)和1%抗生素(格兰德岛生物公司,美国)的杜尔贝科改良的伊格尔(Eagle)培养基(DMEM,威健股份有限公司,首尔,韩国)维持Hep3B+luc细胞系。
动物肿瘤模型的制备
雄性Balb/c裸鼠(6周龄)购自东方生物(首尔,韩国)。
通过27号针头注射器将1×106Hep3B+luc细胞接种到每只动物的右胁腹中。当接种后约14天肿瘤直径超过5mm时,将动物用于试验。
活性成分的制备
通过国际专利公开号WO 2009-119980中公开的制备方法制备式1化合物(VDA),并将其溶于0.9%的盐水中。
将索拉非尼对甲苯磺酸盐(LC实验室,沃本市,马萨诸塞州,美国)4倍溶解于蓖麻油聚氧乙烯醚(CremophorEL)/乙醇(50:50;西格玛蓖麻油聚氧乙烯醚,95%乙醇)中,然后在使用当天用水稀释。
体内生物发光成像
在药物施用前(第0天)和药物施用后第2天、第6天、第10天和第14天进行生物发光成像(BLI)。麻醉小鼠,然后用IVIS光谱系统(珀金埃尔默,沃尔瑟姆市,马萨诸塞州,美国)成像。将磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的D-荧光素(0.375mg/ml;普洛麦格,麦迪逊市,威斯康星州,美国)腹膜内注射到小鼠体内。将生物发光记录为感兴趣区域(ROI)中每秒测量光子的总和。为了测量体内生物发光,使用具有相同大小和形状的ROI,其包括每只动物的肿瘤。使用动态图像软件(版本2.50.1,珀金埃尔默,沃尔瑟姆市,马萨诸塞州,美国)进行BLI数据的定量。
肝癌治疗活性的评价
在Hep3B异种移植模型中评估式1化合物和索拉非尼的抗癌效果。动物随机分为以下几组:
对照组:溶媒(生理盐水,腹膜内给药);
单独施用式1化合物(VDA)的组:式1化合物(5mg/kg,每周腹膜内给药一次(第1天));
单独施用索拉非尼的组:索拉非尼(30mg/kg,每周口服6次(第1天至第6天每天一次));
给予组合的组:式1化合物(5mg/kg,每周腹膜内给药一次(第1天))和索拉非尼(30mg/kg,每周口服6次(每周第1至第6天每天一次))。
所有实验组施用每种药物2周。通过测量小鼠的体重观察毒性,并且在测试期间使用测径器测量肿瘤生长。使用以下等式计算肿瘤体积:
肿瘤体积=(长×宽2)/2
组织病理学研究
在测试结束时(第14天),处死所有小鼠用于组织处理、免疫组织化学染色和组织学分析。
在组织处理中,将试验动物深度麻醉,通过心室导管用盐水经心脏灌注,然后通过重力流动用10%多聚甲醛(PFA)处理10分钟。收集肿瘤组织,在福尔马林中固定,并包埋在石蜡中。将肿瘤的最大部分切成4μm的厚度。
为了评估肿瘤细胞的凋亡程度,使用试剂盒(密理博,比尔里卡,马萨诸塞州,美国)进行末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记(TUNEL)染色。对收集的肿瘤组织的代表性区域进行苏木紫和曙红(H&E)染色。使用软件(NIH-Image J,贝塞斯达,马里兰州,美国)计算细胞凋亡百分比。
为了评估肿瘤血管的变化,使用抗小鼠CD31的家兔一抗(艾博抗,剑桥,马萨诸塞州)进行CD31的免疫组织化学染色。使用达科快速染色试剂盒(EnVision+System HRP)标记的聚合物抗-家兔(达科)进行目测观察30分钟。用光学显微镜(型号DM2500,徕卡,德国)观察图像。
免疫染色区域的测量基于韦德纳法。使用徕卡显微镜(型号DM2500,徕卡,德国),在低放大倍数(40x和100x)下观察三个区域。在200x视野(20x物镜,10x目镜)中测量每个区域中的微血管数量。使用软件(图像分析,徕卡,德国)进行血管数量的图像分析。在该软件中,将染色腔中的一个细胞计算为一个点。将所有测量区域中的微血管的平均数量确定为微血管密度(MVD)。
统计学分析
定量数据表示为平均值±标准偏差。使用曼-惠特尼的U-检验分析肿瘤体积、生物发光成像、细胞凋亡百分比和微血管密度之间差异的统计学显著性。p<0.05被认为是显著的。使用商业软件(统计产品与服务解决方案(SPSS),版本21.0用于Windows,SPSS,芝加哥,伊利诺斯州,美国)计算所有数据。
2.测试结果
Hep3B异种移植模型中式1化合物的肝癌治疗活性
为了评价单独施用式1化合物(VDA)的抗肿瘤效果,给异种移植小鼠施用式1化合物(VDA),并且在测试期间观察小鼠的体重和小鼠中的肿瘤生长。未观察到在测试期间变虚弱的小鼠。在施用开始之前和之后14天之间单独施用式1化合物(VDA)的组、单独施用索拉非尼的组和施用VDA和索拉非尼组合的组的体重差异没有显著性(p>0.05)。施用VDA和索拉非尼组合的组的肿瘤生长抑制效果与单独施用索拉非尼的组相似。这表明单独施用式1化合物(VDA)的肿瘤生长抑制效果不显著。
BLI信号观察
在测试期间,对照组的相对BLI信号继续增加。这表明Hep3B-luc肿瘤积极生长。在单独使用索拉非尼的组中,BLI信号逐渐下降6天,并在第6天后显著恢复。在单独施用化合物(VDA)的组中,在施用式1化合物(第1天和第8天)后相对BLI信号降低,并且这种降低的信号持续2天并在2天后显著恢复。这表明式1化合物在施用后的初始阶段表现出快速关闭效应和细胞毒性作用。然而,在施用VDA和索拉非尼的组合的组中,相对BLI信号在初始阶段显著降低,并且该组合在施用开始后显示肿瘤抑制效果达10天(参见图1)。
此外,相对BLI信号强度与BLI信号结果一致(参见图2)。这些结果表明式1化合物和索拉非尼具有协同作用。具体地,看起来式1化合物诱导快速治疗效果,并且索拉非尼维持肿瘤抑制效果。
BLI参数与组织学结果的相关性
为了验证BLI信号结果,进行了一系列组织病理学研究。在开始施用后第14天,使用TUNEL测定法定量肿瘤细胞的凋亡百分比。结果,细胞凋亡百分比从高到低的顺序为:施用组合的组(43.0±14.0),单独施用式1的化合物的组(38.0±13.7),单独施用索拉非尼的组(18.3±6.0))和对照组(11.1±3.7)。然而,单独施用式1化合物的组的细胞凋亡结果与施用组合的组的细胞凋亡结果没有显著差异。这表明索拉非尼对肿瘤细胞生长的作用是细胞抑制而不是细胞毒性(参见图4)。此外,如在H&E染色和TUNEL染色的显微图像中可见,在单独施用索拉非尼的组和对照组中,肿瘤细胞看起来像散布的点,而在施用式1化合物的组中,肿瘤细胞主要出现在凋亡的肿瘤细胞中。此外,施用组合的组中的细胞凋亡类似于给予式1化合物的组中的细胞凋亡(参见图3)。这些结果表明式1化合物由于其肿瘤破坏作用而表现出广泛的凋亡作用,并且由于索拉非尼的肿瘤生长抑制性质而表现出肿瘤生长抑制作用。
另外,在单次施用每种药物第14天后获得抗-CD31染色的组织学样品和肿瘤微血管密度(MVD)的定量结果。在对照组中,肿瘤血管很大并且分布在整个肿瘤中。然而,在实验组中,出现了与对照组中观察到的血管图像不同的血管图像。具体地,在实验组中,血管的长度短并且分布在肿瘤的边缘。实验组之间的比较基于血管密度(参见图5)。肿瘤MVD的定量表明,微血管密度(MVD)从高到低的顺序为:生理盐水组(3180±465),施用式1化合物的组(2334±60),施用索拉非尼的组(1871±225),和施用组合的组(1122±212)(参见图6)。在所有组中观察到统计学显著性。这些结果还表明式1化合物的血管破坏性质和索拉非尼的抗血管生成性质表现出协同作用。
实施例2:口服给药的式1化合物(VDA)和索拉非尼的协同作用的评价
1.测试方法
以与实施例1中所述相同的方式进行细胞系、动物肿瘤模型和活性成分的制备。
体内生物发光成像
在药物施用前(第0天)和药物施用后第2天、第4天、第8天、第11天、第15天、第18天和第20天进行生物发光成像(BLI)。麻醉小鼠,然后用IVIS光谱系统(珀金埃尔默,沃尔瑟姆市,马萨诸塞州,美国)成像。将磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的D-荧光素(0.375mg/ml;普洛麦格,麦迪逊市,威斯康星州,美国)腹膜内注射到小鼠体内。将生物发光记录为感兴趣区域(ROI)中每秒测量光子的总和。为了测量体内生物发光,使用具有相同大小和形状的ROI,其包括每只动物的肿瘤。使用动态图像软件(版本2.50.1,珀金埃尔默,沃尔瑟姆市,马萨诸塞州,美国)进行BLI数据的定量。
肝癌治疗活性的评价
在Hep3B异种移植模型中评估式1化合物和索拉非尼的抗癌效果。动物随机分为以下几组:
对照组:溶媒(生理盐水,口服给药);
单独施用式1化合物(VDA)的组:式1化合物(4mg/kg,每周口服给药三次(第1天、第3天和第5天));
单独施用索拉非尼的组:索拉非尼(15mg/kg,每周口服7次);
施用组合的组:式1化合物(4mg/kg,每周口服给药三次(第1天,第3天和第5天))和索拉非尼(15mg/kg,口服给药7次/周(每天一次))。
每天下午2点进行口服给药,在施用组合的组中,在施用式1化合物后30分钟施用索拉非尼。
所有实验组施用每种药物3周。通过测量小鼠的体重观察毒性,并且在测试期间使用测径器测量肿瘤生长。使用以下等式计算肿瘤体积:
肿瘤体积=(长×宽2)/2
组织病理学研究
在测试结束时(第21天),处死所有小鼠用于组织处理、免疫组织化学染色和组织学分析。
根据实施例1中描述的方法进行提取的肿瘤组织的处理。
为了评估肿瘤细胞的凋亡程度,使用试剂盒(密理博,比尔里卡,马萨诸塞州,美国)进行末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记(TUNEL)染色。对收集的肿瘤组织的代表性区域进行苏木紫和曙红(H&E)染色。使用图像处理软件(NIH-Image J,贝塞斯达,马里兰州,美国)计算细胞凋亡百分比。
为了评估肿瘤血管的变化,使用抗小鼠CD31的家兔一抗(艾博抗,剑桥,马萨诸塞州)和抗meca-32的大鼠一抗(诺瓦斯生物制品(Novus Biologicals),利特尔顿,科罗拉多州,美国)进行免疫组织化学染色。使用达科快速染色试剂盒(EnVision+System HRP)标记的聚合物抗-兔(达科)进行CD31的目测观察30分钟。用光学显微镜(型号DM2500,徕卡,德国)观察图像。为了观察meca-32,使用绿色荧光探针(Alexa Fluor 488)抗-大鼠抗体。
通过CD31和meca-32的免疫化学染色确定微血管区域(MVA)。使用徕卡显微镜(型号DM2500,徕卡,德国),在低放大倍数(40x和100x)下观察三个区域。在200x视野(20x物镜,10x目镜)中测量每个区域中的微血管数量。使用软件(图像分析,徕卡,德国)进行血管数量的图像分析。
统计学分析
定量数据表示为平均值±标准偏差。使用重复测量方差分析测试(RMANOVA test)评估每组的肿瘤体积和生物发光成像,并且使用单因素方差分析测试分析组间凋亡百分比和微血管面积差异的统计学显著性。p<0.05被认为是显著的。使用商业软件统计产品与(服务解决方案(SPSS),版本21.0用于Windows,SPSS,芝加哥,伊利诺斯州,美国)计算所有数据。
2.测试结果
BLI信号的观察
在测试期间,对照组的相对BLI信号增加至第11天,然后维持在该水平。在给药期的后半段,观察到癌症中心的信号强度降低。这被认为是随着癌症生长而发生的自然坏死(参见图7)。
在施用式1化合物的组中,观察到信号强度迅速下降至第2天,然后增加。在施用索拉非尼的组中,观察到信号强度在整个测试期间逐渐降低。在施用组合的组中,信号强度迅速下降,并且在整个给药期间保持降低的信号(参见图8)。
这些结果表明,与实施例1的结果一样,式1化合物诱导快速治疗效果并维持索拉非尼的肿瘤抑制效果。此外,可以看出,即使当口服给予式1化合物时,它也表现出优异的效果,与通过注射给药时相似。
BLI参数与组织学结果的相关性
为了验证BLI信号结果,进行了一系列组织病理学研究。在开始施用后第21天,使用TUNEL测定法定量肿瘤细胞的凋亡百分比。结果,细胞凋亡百分比从高到低的顺序为:施用组合的组(34.18±5.99),单独施用式1的化合物的组(16.24±6.16),单独施用索拉非尼的组(10.36±3.62)和对照组(3.74±2.08)(参见图9)。
此外,抗-CD31-染色的组织学样品(图10)和其中肿瘤MVA的定量结果(图11)和meca-32-染色的组织学样品(图12)和其中肿瘤MVA的定量结果(图13)在每种药物施用开始后第21天获得。使用CD31进行的MVA分析表明,对照组、单独施用式1化合物的组和单独施用索拉非尼的组显示肿瘤MOV分别为16339±3614,14452±2709和14934±3154,而施用组合的组显示肿瘤MVA为7161±4522,显著低于其他组(参见图11)。
使用meca-32进行的MVA分析表明肿瘤MVD从高到低的顺序为对照组(17183±5508),单独施用索拉非尼的组(14897±3556),单独施用式1化合物的组(12871±3433)和施用组合的组(7631±2872)(参见图13)。
这些结果还表明式1化合物的血管破坏性质和索拉非尼的抗血管生成性质表现出协同作用。
另外,观察到组间血管形态的差异。具体地,在施用式1化合物的组中,血管数量减少,血管腔变窄(参见图10和12)。这是显示式1化合物的血管破坏活性的良好实例。此外,据信将式1化合物与具有抗血管生成活性的索拉非尼联合施用通过改变肝癌中血管的形态和数量而显示出协同作用。
实施例3:本公开的用于化学栓塞的组合物的肝癌治疗效果和肝毒性的评估
1.测试方法
建立作为肝癌的代表性动物模型的家兔VX2癌肝肿瘤模型并使用。切开雄性新西兰白兔(体重3kg)的腹部,并暴露肝脏的左叶。然后,通过注射器针头将制备成具有1mm3大小的VX2癌肿瘤芯片植入肝脏表面。在肿瘤植入后2至3周,进行非造影计算机断层扫描(CT)和灌注磁共振成像以确定是否将产生肿瘤。
建立实验组
将动物随机分成下列A至D组,每组由10只动物组成:
实验组A:施用碘化油(0.2mL碘化油+0.05mL造影剂[通用医疗威视派克270])的组;
实验组B:施用碘化油和式1化合物(VDA)的组(0.2mL碘化油+1.26mg式1化合物(VDA)+0.05mL造影剂[通用医疗威视派克270]));
实验组C:施用碘化油和多柔比星的组(0.2mL碘化油+0.05mL造影剂[通用医疗威视派克270])和1mg多柔比星);
实验组D:给予碘化油、式1化合物(VDA)和多柔比星的组(0.2mL碘化油+1.26mg式1化合物(VDA)+0.05mL造影剂[通用医疗威视派克270])+1毫克多柔比星)。
药物的施用
将微导管通过家兔耳动脉和腹腔干并进入左肝动脉,然后将对应于实验组A至D的药物小心地注射到左肝动脉中。在TACE之前和之后,进行非增强CT以确定肿瘤的存在或不存在,并且在TACE之后,评估沉积在肿瘤中的碘化油。
2.测试结果
肝癌治疗效果评价
在施用后1周,提取肝组织以制备病理切片。进行H&E染色和TUNEL染色以确定坏死的肿瘤区域。使用Image J程序计算坏死肿瘤面积,并将活肿瘤部分表示为百分比。结果如下表1和图14所示。
表1
实验组 | 活肿瘤部分(%) |
A | 47.06±11.38 |
B | 27.48±13.64 |
C | 14.36±12.51 |
D | 0.66±1.03 |
(平均值±标准差)
从上表1中可以看出,在实验组A单独施用不含抗癌活性的碘化油的情况下,活肿瘤部分为47.06%,而在实验组B给予碘化油与式1化合物(VDA)的组合的情况下,活肿瘤部分为27.48%,并且在组C施用碘化油与多柔比星的组合的情况下,活肿瘤部分仅为14.36%。这些结果表明,在实验组A至C中癌症复发的可能性很高。同时,在实验组D施用碘化油、式1化合物(VDA)和多柔比星的组合的情况下,活肿瘤部分为0.66%,表明大多数肿瘤被除去。因此,可以看出,实验组D中癌症复发的可能性显著低于实验组A至C中的癌症复发的可能性。
另外,实验组A和C的结果具有10%或更高的标准偏差,表明药物的肿瘤治疗效果的重现性差。然而,实验组D的结果具有仅约1%的标准偏差,表明施用实验组D的药物可重现地治疗肝癌。
毒性评估
在药物注射之前和药物注射后第1、3和7天,取血样,测量其中的AST和ALT水平以评估急性肝损伤的程度。
结果显示,实验组D中的急性肝损伤程度最高,但在7天后恢复至与其他实验组相似的水平。此外,在实验组中未观察到家兔死亡,表明实验组D中的肝损伤是可接受的。
Claims (22)
1.一种用于治疗或辅助治疗肝癌的药物组合物,包括:
由下述式1表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐:
式1
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的药学上可接受的盐是盐酸盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述肝癌是原发性肝癌。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述肝癌是晚期肝癌。
5.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述肝癌是肝细胞癌(HCC)。
6.一种治疗肝癌的组合,包括:
(1)由下述式1表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐;和
(2)由下述式2表示的索拉非尼或其药学上可接受的盐:
式1
式2
7.如权利要求6所述的组合,其特征在于,所述索拉非尼的药学上可接受的盐是对甲苯磺酸盐。
8.如权利要求6所述的组合,其特征在于,所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐通过肠胃外或口服给药。
9.如权利要求6所述的组合,其特征在于,所述索拉非尼或其药学上可接受的盐是口服给药。
10.如权利要求6所述的组合,其特征在于,所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或药学上可接受的盐每周施用1至5次。
11.如权利要求6所述的组合,其特征在于,所述索拉非尼或其药学上可接受的盐每周施用1至7次。
12.如权利要求11所述的组合,其特征在于,所述索拉非尼或其药学上可接受的盐每天施用一次或两次。
13.如权利要求6所述的组合,其特征在于,所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或药学上可接受的盐每周施用1至5次,并且所述索拉非尼或其药学上可接受的盐每周施用1至7次。
14.如权利要求6所述的组合,其特征在于,所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或药学上可接受的盐在每周的第1天作肠胃外每周给药一次,并且所述索拉非尼或其药学上可接受的盐在每周的第1天至第6天,每天施用一次。
15.如权利要求6所述的组合,其特征在于,所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或药学上可接受的盐在每周的第1、3和5天作口服每天给药一次(每周三次),并且所述索拉非尼或其药学上可接受的盐每天施用一次(每周7次)。
16.如权利要求9所述的组合,其特征在于,所述索拉非尼或其药学上可接受的盐在口服施用所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或药学上可接受的盐20分钟至1小时后给药。
17.一种用于化学栓塞的组合物,包括:
(1)由下述式1表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐;
(2)由下述式3表示的多柔比星或其药学上可接受的盐;和
(3)碘化油:
式1
式3
18.如权利要求17所述的组合物,还包括水性造影剂。
19.如权利要求17所述的组合物,其特征在于,所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐和多柔比星或其药学上可接受的盐以2:1至1:2的重量比存在。
20.如权利要求17所述的组合物,其特征在于,所述(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐的含量为每毫升碘化油5.0至30.0mg。
21.如权利要求17所述的组合物,其特征在于,所述多柔比星或其药学上可接受的盐的含量为每毫升水溶性造影剂5.0至50.0mg。
22.如权利要求17所述的组合物,其特征在于,所述组合物用于经动脉化学栓塞(TACE)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2016-0097347 | 2016-07-29 | ||
KR20160097347 | 2016-07-29 | ||
PCT/KR2017/008053 WO2018021827A1 (en) | 2016-07-29 | 2017-07-26 | Compositions for treating liver cancer comprising a vascular disrupting agent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109475534A true CN109475534A (zh) | 2019-03-15 |
Family
ID=61017124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780041299.7A Pending CN109475534A (zh) | 2016-07-29 | 2017-07-26 | 包含血管破坏剂的用于治疗肝癌的组合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP2019517506A (zh) |
KR (1) | KR101952805B1 (zh) |
CN (1) | CN109475534A (zh) |
SG (2) | SG10202101116PA (zh) |
WO (1) | WO2018021827A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114585361A (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-03 | 艾特诺瓦治疗公司 | 用于治疗肝癌的口服药物组合物 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102597832B1 (ko) * | 2021-01-19 | 2023-11-02 | 인천대학교 산학협력단 | 소라페닙의 항암효과 증진용 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101981029A (zh) * | 2008-03-26 | 2011-02-23 | 株式会社钟根堂 | 用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法 |
CN103251963A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-08-21 | 余俊豪 | 一种治疗肝癌的合剂 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007070623A2 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Medistem Laboratories, Inc. | Transcatheter tumor immunoembolization |
US20100150830A1 (en) * | 2007-11-21 | 2010-06-17 | Chun Ho Yu | Method of treating cancer |
US10441577B2 (en) * | 2011-07-08 | 2019-10-15 | Helmholtz Zentrum Fuer Infektionsforschung | Medicament for treatment of liver cancer |
JP6179904B2 (ja) * | 2012-11-05 | 2017-08-16 | 国立大学法人山口大学 | ソラフェニブの副作用低減剤 |
-
2017
- 2017-07-26 JP JP2018563047A patent/JP2019517506A/ja active Pending
- 2017-07-26 CN CN201780041299.7A patent/CN109475534A/zh active Pending
- 2017-07-26 KR KR1020170094780A patent/KR101952805B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-26 WO PCT/KR2017/008053 patent/WO2018021827A1/en active Application Filing
- 2017-07-26 SG SG10202101116PA patent/SG10202101116PA/en unknown
- 2017-07-26 SG SG11201809941VA patent/SG11201809941VA/en unknown
-
2020
- 2020-05-01 JP JP2020080893A patent/JP7001736B6/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101981029A (zh) * | 2008-03-26 | 2011-02-23 | 株式会社钟根堂 | 用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法 |
CN103251963A (zh) * | 2012-11-20 | 2013-08-21 | 余俊豪 | 一种治疗肝癌的合剂 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
FENG CHEN等: "Enhanced antitumor efficacy of a vascular disrupting agent combined with an antiangiogenic in a rat liver tumor model evaluated by multiparametric MRI", 《PLOS ONE》 * |
IJIN JOO等: "Early Quantification of the Therapeutic Efficacy of the Vascular Disrupting Agent, CKD-516, Using Dynamic Contrast-Enhanced Ultrasonography in Rabbit VX2 Liver Tumors", 《ULTRASONOGRAPHY》 * |
IJIN JOO等: "Intravoxel Incoherent Motion Diffusion-weighted MR Imaging for Monitoring the Therapeutic Efficacy of the Vascular Disrupting Agent CKD-516 in Rabbit VX2 Liver Tumors", 《RADIOLOGY》 * |
STN-REGISTRY: "1240321-53-2", 《STN》 * |
YOUNG IL KIM等: "Enhanced Efficacy of CKD-516 in Combination With Doxorubicin: Pre-Clinical Evaluation Using a Hepatocellular Carcinom a Xenograft Model", 《ANTICANCER RESEARCH》 * |
林兴凤、王晓云主编: "《实用专科护理操作技术指南》", 31 July 2009, 山东科学技术出版社 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114585361A (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-03 | 艾特诺瓦治疗公司 | 用于治疗肝癌的口服药物组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG10202101116PA (en) | 2021-03-30 |
KR101952805B1 (ko) | 2019-02-27 |
WO2018021827A1 (en) | 2018-02-01 |
JP7001736B2 (ja) | 2022-01-20 |
JP2019517506A (ja) | 2019-06-24 |
SG11201809941VA (en) | 2018-12-28 |
KR20180013758A (ko) | 2018-02-07 |
JP2020125346A (ja) | 2020-08-20 |
JP7001736B6 (ja) | 2022-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Saito et al. | Transcoronary implantation of bone marrow stromal cells ameliorates cardiac function after myocardial infarction | |
Lee et al. | A novel liposomal nanomedicine for nitric oxide delivery and breast cancer treatment | |
RU2640180C2 (ru) | Способ адъювантного лечения рака | |
CN108136217A (zh) | 用于治疗膀胱癌的制剂 | |
CN114831931A (zh) | 一种具有抗肿瘤增效减毒效果的药用溶液及包含其的药用组合物 | |
UA123503C2 (uk) | Застосування триентину для доставки міді в ішемізовану тканину | |
CN109475534A (zh) | 包含血管破坏剂的用于治疗肝癌的组合物 | |
US20050059613A1 (en) | Compositions and methods for the enhanced uptake of therapeutic agents through the bladder epithelium | |
CN106466315B (zh) | 亚丁基苯酞的用途 | |
CN110368388A (zh) | 1-脱氧野尻霉素在治疗糖尿病心肌病和肝损伤中的应用 | |
CN111529524A (zh) | N6022在预防和治疗主动脉夹层和主动脉瘤中的应用 | |
CN107441100A (zh) | 治疗缺血再灌注损伤的化合物 | |
Yin et al. | A nitric oxide donor (spermine‐NONOate) prevents the formation of neointima in rabbit carotid artery | |
Sousa et al. | Cardiac function in dogs with chronic Chagas cardiomyopathy undergoing autologous stem cell transplantation into the coronary arteries | |
CN107157980B (zh) | 冬凌草甲素在制备抗心肌重构药物中的用途 | |
CN111671725B (zh) | 用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法 | |
TWI486165B (zh) | 用於抑制血管狹窄之醫藥組合物及萃取物與該等之應用 | |
CN112999211B (zh) | 神经酰胺分子在制备用于抑制食管鳞状细胞癌转移的药物中的应用 | |
KR102466251B1 (ko) | 뇌소혈관 질환 치료용 약물 제조에서의 화합물의 응용 | |
CN110051734B (zh) | 一种抗结肠炎相关性结肠癌的药物组合物及其应用 | |
RU2685796C1 (ru) | Способ лечения больных местно-распространенными злокачественными опухолями полости рта и языка | |
CN112755015A (zh) | Pt2385在制备防治肺动脉高压的药物中的应用 | |
Shinkawa et al. | Depressive state and common cold | |
CN111249274A (zh) | 银杏内酯b在制备胶质瘤细胞活性抑制剂中的应用 | |
CN107569476A (zh) | 含有乙酰紫草素的药物组合物及其在肺动脉高压药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40000510 Country of ref document: HK |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190315 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |