JP7001736B2 - 血管破壊剤を含む肝臓癌治療用の組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、血管破壊剤（ＶＤＡ）を含む肝臓癌治療用の組成物及びそれを用いた肝臓癌治療方法に関する。
肝臓癌は、癌腫による死亡原因のうち、韓国では第２位、世界では第３位を占める予後が不良な悪性腫瘍である。根治手術が肝臓癌患者の７０％以上に不可能であり、根治切除術を行った場合でも、５年以内に他の部位で再発する確率が５０％以上である。さらに、進行性肝臓癌において全身抗癌療法に反応する可能性は１０％以内と非常に低いのが現状である。
血管破壊剤（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ；ＶＤＡ）は、血管内皮細胞の細胞骨格の微小管を選択的に破壊することにより、形成されている腫瘍血管を迅速かつ選択的に遮断することを目指し、腫瘍の中心部にある細胞の虚血性壊死を誘導することができる。したがって、血管破壊剤（ＶＤＡ）を用いた血管破壊方法は、最近、新しい抗癌戦略として浮上している。そこで、本出願人は、このような血管破壊剤として、下記化学式１の化合物を開発した（国際公開特許公報ＷＯ２００９－１１９９８０号）。
Figure 0007001736000001
前記化学式Ｉの化合物は、微小管不安定化による既存の腫瘍血管の迅速な崩壊及び細胞周期停止によるアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；細胞死滅）の二重作用機序を有するチューブリン重合形成阻害剤である。しかし、前記化学式の化合物をはじめとする血管破壊剤（ＶＤＡ）を単独で処理する場合には、生存可能な枠（ｖｉａｂｌｅ ｒｉｍ）から腫瘍が急速に再成長することができるという問題があり、結果的にこれらの薬物の治療的有用性を落とす。
したがって、本発明者らは、抗癌剤としての血管破壊剤の利点を生かしながら、腫瘍が再成長する問題を解決することにより、悪性腫瘍の一つである肝臓癌を治療することのできる組成物及び治療方法を提供するために、様々な研究を試みてきた。
国際公開特許公報ＷＯ２００９－１１９９８０号
本発明の目的は、血管破壊剤（ＶＤＡ）を含む肝臓癌治療または肝臓癌治療補助用の組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、血管破壊剤（ＶＤＡ）及びソラフェニブを含む肝臓癌治療用の組合せ物を提供することである。
本発明のまた他の目的は、血管破壊剤（ＶＤＡ）を含む化学塞栓用の組成物を提供することである。
上記目的を達成するために、本発明者らが鋭意研究努力した結果、血管破壊剤（ＶＤＡ）を含む肝臓癌治療用または肝臓癌治療補助用薬学的組成物を完成するに至った。
本発明において、前記血管破壊剤として使用された化合物は、下記化学式１で表される（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007001736000002
本発明の組成物は、優れた肝臓癌治療活性を示し、腫瘍再発の可能性が低い作用効果を示す。したがって、本発明の組成物は、肝臓癌治療または肝臓癌治療の補助用に適用することができる。
Ｈｅｐ３Ｂ異種移植マウスモデルにおける非経口投与対照群及び各実験群の生物発光イメージング（ＢＬＩ）の結果を示した図である。 Ｈｅｐ３Ｂ異種移植マウスモデルにおける非経口投与対照群及び各実験群の相対的なＢＬＩ信号強度を比較したグラフである。 非経口投与対照群及び各実験群のＨ＆Ｅ、ＴＵＮＥＬ染色イメージを示した図である。 非経口投与対照群及び各実験群のアポトーシスを比較したグラフである。 非経口投与対照群及び各実験群のＣＤ３１染色イメージを示した図である。 非経口投与対照群及び各実験群の微小血管密度（ＭＶＤ；ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）を比較したグラフである。 Ｈｅｐ３Ｂ異種移植マウスモデルにおける経口投与対照群及び各実験群の生物発光イメージング（ＢＬＩ）の結果を示した図である。 Ｈｅｐ３Ｂ異種移植マウスモデルにおける経口投与対照群及び各実験群の相対的なＢＬＩ信号強度を比較したグラフである。 経口投与対照群及び各実験群のアポトーシスを比較したグラフである。 経口投与対照群及び各実験群のＣＤ３１染色イメージを示した図である。 ＣＤ３１で染色された経口投与対照群及び各実験群の微小血管領域（ＭＶＡ；ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ａｒｅａ）を比較したグラフである。 経口投与対照群及び各実験群のｍｅｃａ－３２で染色イメージを示した図である。 ｍｅｃａ－３２で染色された経口投与対照群及び各実験群の微小血管領域（ＭＶＡ）を比較したグラフである。 ウサギＶＸ２肝臓癌モデルに肝動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）により実験群を注入した結果、腫瘍の生存可能な部分（ｖｉａｂｌｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）を比較したグラフである（Ａ：リピオドール投与群、Ｂ：リピオドール＋ＶＤＡ投与群、Ｃ：リピオドール＋ドキソルビシン投与群、Ｄ：リピオドール＋ＶＤＡ＋ドキソルビシン投与群）
本発明において、薬学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムまたはマグネシウムなどで製造された無機イオン塩；塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸または硫酸などで製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸またはバニル酸などで製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リジンなどで製造されたアミノ酸塩；またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩等があるが、挙げられたこれらの塩により本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明において、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドの塩は、塩酸塩であリ得る。
本発明において、本発明の組成物は、肝臓癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）の治療または肝臓癌治療補助用に適用されてもよい。前記肝臓癌は、原発性（ｐｒｉｍａｒｙ）肝臓癌または転移性（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）肝臓癌の両方を含むが、本発明の組成物は、原発性肝臓癌に適用されてもよい。また、前記肝臓癌は、肝細胞癌腫（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）または胆管癌（ｃｈｏｌａｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）の両方を含むが、本発明の組成物は、肝細胞癌腫に適用されてもよい。また、前記肝臓癌は、早期肝臓癌、進行肝臓癌または末期肝臓癌であり得、本発明の組成物は、進行肝臓癌に適用されてもよい。
本発明の薬学的組成物は、当該発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できる方法により、薬剤学的に許容される担体を用いて製剤化することにより、単位容量の形態に製造されるか又は多容量容器内に入れて製造されてもよい。
前記薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイル（鉱物油）などを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬学的組成物は、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。薬剤学的に許容される適合した担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈ ｅｄ．，１９９５）に詳細に記載されている。
本発明は、本発明の薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む肝臓癌治療方法を提供する。本発明において、前記用語「個体」とは、哺乳動物、特に人間を含む。
本発明の一実施形態によれば、本発明は、血管破壊剤及びソラフェニブの組合せ物を提供する。
具体的には、本発明は、（１）下記化学式１で表される（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、及び（２）下記化学式２で表されるソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を含む肝臓癌治療用の組合せ物を提供する。
Figure 0007001736000003
Figure 0007001736000004
血管新生抑制剤（Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）は、腫瘍の血管新生を抑える効果があり、伝統的に抗癌戦略に多く使用されている。バイエル（Ｂａｙｅｒ）社が開発したソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）は、直接的な抗癌効果及び血管新生抑制の２つの特性を有することが知られている。ソラフェニブの抗癌効果は、Ｂ－ＲＡＦキナーゼの阻害を介して部分的に媒介され、ＶＥＧＦＲ－２及びＰＤＧＦＲ－βの阻害によって血管新生抑制特性を有すると見られる。しかしながら、ソラフェニブなどの血管新生抑制剤を単独で処理した場合、腫瘍血管新生の一側面だけを遮断するので、抗癌効果が不十分であることが明らかになっている。
ところが、本発明の組合せ物において、他の治療機序の抗癌剤である化合式の化合物（血管破壊剤）とソラフェニブ（血管新生抑制剤）とを併用投与する場合には、相乗補完効果により非常に優れた肝臓癌治療活性を有することが確認された。さらには、生存可能な（ｖｉａｂｌｅ）腫瘍がほとんどないので、化学式１の化合物またはソラフェニブの単独投与時に現れる腫瘍の再発問題をも解決することができる。
本発明において、前記ソラフェニブの薬学的に許容可能な塩としては、医薬業界で通用されるすべての塩を使用することができ、ｐ－トルエンスルホン酸塩を使用することができる。
本発明の組合せ物は、２種の別個の製剤を含むものであってもよく、単一の製剤で構成されてもよい。
本発明の組合せ物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができる。本発明において、前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、非経口または経口投与されてもよく、好ましくは経口投与されてもよい。また、前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与されてもよい。
本発明の組合せ物において、前記有効成分の適合した投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度等によりその範囲が多様である。本発明の（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１日投与量は、約１．０～４０．０ｍｇであり、好ましくは２．５～２５．０ｍｇある。また、本発明のソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩の１日投与量は、約５０～１５００．０ｍｇであり、好ましくは１００～１０００ｍｇある。
また、本発明の組合せ物において、前記有効成分の適合した投与周期は、前記投与量に応じて決定されてもよい。本発明の（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日１回～１週間に１回投与されてもよく、投与経路に応じて１週間に１回～５回投与されてもよい。また、本発明のソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、１日２回～１週間に１回投与されてもよく、投与経路に応じて１週間に１回～７回投与されてもよく、毎日１回または２回投与されてもよい。
本発明の一実施形態によれば、本発明の組合せ物は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩が非経口投与されるとき、投与周期は１週間であり、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１日目に１回投与し、ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１日目から６日目まで１日１回投与してもよい。
本発明の他の実施形態によれば、本発明の組合せ物は、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩が経口投与されるとき、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１、３及び５日目に各１回（週３回）投与し、ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎日１回（週７回）投与してもよい。また、本発明の一実施形態によれば、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、経口投与した後、２０分～１時間経過後にソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することができる。
また、本発明の組合せ物は、非常に優れた肝臓癌治療活性を有し、生存可能な癌細胞がほとんどないので、癌再発の可能性が著しく低い。したがって、本発明の組合せ物は、肝臓癌治療のために有用に使用することができる。
本発明の他の実施形態によれば、本発明は、血管破壊剤を含む化学塞栓用の組成物を提供する。
具体的には、本発明は、（１）下記化学式１で表される（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、（２）下記化学式３で表されるドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはその薬学的に許容可能な塩と、及び（３）リピオドール（ｌｉｐｉｏｄｏｌ）と、を含む化学塞栓用の組成物を提供する。
Figure 0007001736000005
Figure 0007001736000006
肝臓癌に適用される映像誘導治療法のうち二つが代表的であるが、一つは、肝動脈を介して肝臓癌に抗癌剤を局所的に注入し、肝動脈に対する塞栓術を並行する治療法である肝動脈化学塞栓術（Ｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌ Ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ；ＴＡＣＥ）であり、他の一つは、高周波アブレーション（Ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ａｂｌａｔｉｏｎ；ＲＦＡ）である。
前記肝動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）は、肝動脈に抗癌剤を注入し、塞栓物質を利用して肝動脈を遮断することにより、肝臓癌に対する局所抗癌効果を最大化する戦略を使用し、多くの場合、緩和療法（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）としての役割を果たしている。正常肝組織は、血液の７０％以上を門脈を介して供給されるが、肝臓癌組織は、血液の９０％以上を肝動脈を介して供給されるので、肝動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）により、肝動脈を介して抗癌物質を注入すると、正常肝組織に比べて肝臓癌組織に相対的に高濃度の抗癌剤を投与することができ、特に、このような血管を通した直接注入は、全身注入に比べて肝臓癌組織に蓄積される抗癌剤の量を約１００倍増加させることができる。それにもかかわらず、化学塞栓術により誘導された低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ）を克服するための反作用で肝臓癌組織の周りに新しい新生血管が形成されることが再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）の主な原因の一つであることが明らかになっている。
しかし、本発明の化学塞栓用の組成物において、他の治療機序の抗癌剤である化学式１の化合物（血管破壊剤）及びドキソルビシンを併用して肝臓癌細胞に局所投与する場合には、相乗効果により非常に優れた肝臓癌治療活性を示す。さらには、生存可能な（ｖｉａｂｌｅ）腫瘍がほとんどないので、化学式１の化合物またはドキソルビシンの単独投与時に発生する腫瘍の再発問題をも解決することができる。
本発明の化学塞栓用の組成物において、リピオドール（ｌｉｐｉｏｄｏｌ）は、様々な役割を果たす。具体的には、リピオドールは、化学塞栓用の組成物内の抗癌剤を肝臓癌細胞に運ぶ役割を果たす。また、リピオドールは造影剤としての役割も果たす。尚、リピオドールは、肝動脈に対する塞栓機能を有するので、ゼラチンなどの塞栓物質の塞栓効果を高めることができる。したがって、本発明の化学塞栓用の組成物において、リピオドールは、本発明の抗癌剤を肝臓癌細胞に伝達し、造影剤として機能して化学塞栓術の施術を可能にし、塞栓効果をも発揮して肝臓癌の治療を助ける。
本発明の化学塞栓用の組成物は、水性造影剤をさらに含むことができる。ドキソルビシンは、親水性物質であって、リピオドールに溶解し難い。よって、ドキソルビシンを溶解するために水性造影剤をさらに含むことが好ましい。
本発明の実施形態によれば、本発明の組成物において、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、ドキソルビシンまたはその薬学的に許容可能な塩との重量比は、５：１～１：５であり得る。好ましくは、２：１～１：２であり得る。
本発明の他の実施形態によれば、前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、リピオドール１ｍＬ当たり５．０～３０．０ｍｇ含まれることが好ましい。
本発明のまた他の実施形態によれば、前記ドキソルビシンまたはその薬学的に許容可能な塩は、水性造影剤１ｍＬ当たり５．０～５０．０ｍｇ含まれることが好ましい。
本発明の化学塞栓用の組成物は、様々な化学塞栓術に使用され得る。したがって、本発明の化学塞栓用の組成物は、塞栓を所望の部位に局所的に投与することができ、肝動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）により肝臓に局所的に投与することが最も好ましい。
また、本発明の化学塞栓用の組成物は、特に非常に優れた肝臓癌治療活性を有し、生存可能な癌細胞がほとんどないので、癌再発の可能性が著しく低い。したがって、本発明の化学塞栓用の組成物は、肝臓癌の治療のために有用に使用できる。
本発明の化学塞栓用の組成物を注入した後、塞栓物質を注入して所望の部位に塞栓を起こすことができる。前記塞栓物質は、ゼラチン形態であることが好ましい。
本発明の化学塞栓用の組成物において、前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、ドキソルビシンまたはその薬学的に許容可能な塩との適合した投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度等によりその範囲が多様である。本発明の（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の１日投与量は、約１．０～４０．０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは２．５～２５．０ｍｇ／ｋｇである。また、本発明のドキソルビシンまたはその薬学的に許容可能な塩の１日投与量は、約１０．０～１０００．０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは２０．０～８００．０ｍｇ／ｋｇである。
以下、実施例を通じて本発明の構成および効果をより詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。
＜実施例１＞非経口投与された化学式１の化合物（ＶＤＡ）及びソラフェニブの相乗効果確認
１．実験方法
細胞株の準備及びＨｅｐ３Ｂ細胞の感染
ヒトの肝細胞癌腫細胞であるＨｅｐ３Ｂを韓国細胞株銀行（ソウル、韓国）から購入した。Ｈｅｐ３Ｂは、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子（ｆｉｒｅｆｌｙ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ）を含むレンチウイルス（ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ）に感染して作られ、レポーター（ｒｅｐｏｒｔｅｒ）を強く発現するクローンがＨｅｐ３Ｂ＋ｌｕｃ細胞株を確立するために分離された。
ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）の安定した発現は、生物発光イメージング（Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ；ＢＬＩ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）により確認された。Ｈｅｐ３Ｂ＋ｌｕｃ細胞株は、１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）および１％抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）（Ｇｉｂｃｏ，ＵＳＡ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ）（ＤＭＥＭ，ＷｅｌｇｅｎｅＩｎｃ，Ｓｅｏｕｌ，Ｋｏｒｅａ）で維持された。
動物腫瘍モデルの準備
雄Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（６週齢）をオリエントバイオ（ソウル、韓国）から購入した。
１×１０６個のＨｅｐ３Ｂ＋ｌｕｃ細胞を、２７ゲージ針注射器を介して各動物の右脇腹に接種した。接種後約１４日目に腫瘍径が５ｍｍを超えると、実験に使用した。
有効成分の準備
化学式１の化合物（ＶＤＡ）は、国際公開特許公報ＷＯ２００９－１１９９８０号に記載の製造方法により製造し、０．９％生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）に溶かして準備した。
ソラフェニブｐ－トルエンスルホン酸塩（ＬＣ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を、使用濃度の４倍でＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／ｅｔｈａｎｏｌ（５０：５０；Ｓｉｇｍａ ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ，９５％ｅｔｈｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）に溶かした後、水で希釈して使用当日に用意した。
生体内(Ｉｎ ｖｉｖｏ)生物発光イメージング（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）観察
生物発光イメージング（ＢＬＩ）は、薬物投与前（Ｄａｙ０）、薬物投与２日後（Ｄａｙ２）、６日後（Ｄａｙ６）、１０日後（Ｄａｙ１０）、１４日後（Ｄａｙ１４）に行われた。マウスを麻酔した後、ＩＶＩＳスペクトルシステム（ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｓｙｓｔｅｍ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）により映像を得た。リン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）（ＰＢＳ）で溶かしたＤ－ルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）（０．３７５ｍｇ／ｍｌ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を、マウスに腹腔注射した。生物発光（Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）は、所定の関心領域（ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ；ＲＯＩ）における１秒当たりの測定された光子（ｐｈｏｔｏｎ）の合計として報告された。生体内生物発光（Ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）の測定には、各動物の腫瘍を含む、同じ大きさ及び形状を有するＲＯＩを使用した。ＢＬＩデータの定量化は、リビングイメージソフトウェア（Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ ｓｏｆｔｗａｒｅ）（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．５０．１，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）により行われた。
肝臓癌治療活性の確認
化学式１の化合物及びソラフェニブの抗癌効果は、Ｈｅｐ３Ｂ異種移植モデルで評価された。実験群を、ランダムに下記の群に分けた。
－対照群：ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）、腹腔内投与）。
－化学式１の化合物（ＶＤＡ）単独投与群：化学式１の化合物（５ｍｇ／ｋｇ、週１回、１日目に腹腔内投与）
－ソラフェニブ単独投与群：ソラフェニブ（３０ｍｇ／ｋｇ、週６回、１日目から６日目まで毎日１回経口投与）
－併用投与群：化学式１の化合物（５ｍｇ／ｋｇ、週１回、１日目に腹腔内投与）、ソラフェニブ（３０ｍｇ／ｋｇ、週６回、１日目から６日目まで毎日１回経口投与）
すべての実験群に２週間投薬した。毒性は、マウスの体重を測定することにより観察し、腫瘍の成長は、実験期間中にキャリパを用いて測定した。腫瘍の体積は、下記の計算式により計算した。
腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）＝（長さ×幅２）／２
組織病理学的研究（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ）
実験終了時点（Ｄａｙ１４）に全てのマウスを組織処理、免疫組織化学的染色及び組織学的分析のために犠牲にした。
組織処理において、実験動物を深く麻酔し、脳室カテーテル（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｃａｔｈｅｔｅｒ）により生理食塩水で経心的に灌流し、次いで重力流によって１０％パラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ；ＰＦＡ）で１０分間処理した。腫瘍組織を採集し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。腫瘍の最も大きな部分を４μｍの厚さに切断した。
腫瘍のアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）程度を評価するために、キット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）ｄＵＴＰニック末端標識（ｎｉｃｋ－ｅｎｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ）（ＴＵＮＥＬ）染色を行った。ヘマトキシリン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）及びエオシン（ｅｏｓｉｎ）（Ｈ＆Ｅ）染色は、採集された腫瘍組織の代表的な領域に対して行われた。アポトーシス部位の比率を、ソフトウェア（ＮＩＨ－Ｉｍａｇｅ Ｊ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いて計算した。
腫瘍血管の変化を評価するために、マウスＣＤ３１に対する一次ウサギ抗体（Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いてＣＤ３１の免疫組織化学的染色を行った。発色（ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ）は、ＤａｋｏＥｎＶｉｓｉｏｎ＋Ｓｙｓｔｅｍ ＨＲＰ標識ポリマー抗ウサギ（ｌａｂｅｌｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ ａｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ）（Ｄａｋｏ）を用いて３０分間行われた。イメージは、光学顕微鏡（ｍｏｄｅｌ ＤＭ２５００，ｌｅｉｃａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により観察された。
免疫染色された領域の測定は、Ｗｅｉｄｎｅｒ法に基づいて行われた。ライカ（Ｌｅｉｃａ）顕微鏡（ｍｏｄｅｌ ＤＭ２５００，ｌｅｉｃａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて低倍率（４０倍及び１００倍）で３つの領域を観察した。各領域の微小血管の数を、領域内で２００倍フィールド（２０倍対物レンズ、１０倍接眼レンズ）で測定した。血管数に対するイメージ分析を、ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｌｅｉｃａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。このソフトウェアでは、染色された内腔（ｌｕｍｅｎ）の１つの細胞を１点として計算した。全ての測定された領域における平均微小血管数は、微小血管密度（ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ；ＭＶＤ）として決定した。
統計分析（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）
定量的データを平均±標準誤差として表示した。各グループ間の腫瘍体積、生物発光イメージング（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）、アポトーシス率、微小血管密度の違いの統計的有意性を、マンホイットニーのＵ検定（Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ’ｓ Ｕ ｔｅｓｔ）を用いて分析した。０．０５よりも小さいｐ値を有意と判断した。全てのデータは、商用ソフトウェア（ＳＰＳＳ、ｖｅｒｓｉｏｎ ２１．０ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ，ＳＰＳＳ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて計算した。
２．実験結果
Ｈｅｐ３Ｂ異種移植モデルにおける化学式１の化合物（ＶＤＡ）の肝臓癌治療活性
化学式１の化合物（ＶＤＡ）単独投与による抗腫瘍効果を評価するために、異種移植マウスに化学式１の化合物（ＶＤＡ）を投与し、実験期間中に体重及び腫瘍の成長を観察した。投与期間中に衰弱したマウスは観察されなかった。化学式１の化合物（ＶＤＡ）単独投与群、ソラフェニブ単独投与群、併用投与群において投与前と投与後１４日目に体重の変化は有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。腫瘍成長抑制効果の面で、併用投与群は、ソラフェニブ単独投与群と類似した。これは、化学式1の化合物（ＶＤＡ）単独投与群による腫瘍成長抑制効果が有意ではないことを示唆する。
ＢＬＩ信号観察
実験期間中、対照群における相対的なＢＬＩ信号は、引き続き増加した。これは、Ｈｅｐ３Ｂ－ｌｕｃ腫瘍の旺盛な成長を示す。ソラフェニブ単独投与群におけるＢＬＩ信号は、６日間徐々に減少し、６日後に有意に回復した。化学式１の化合物（ＶＤＡ）単独投与群における相対的なＢＬＩ信号は、化学式１の化合物投与後（Ｄａｙ１及びＤａｙ８）初期に減少し、これが２日間持続し、２日後に有意に回復した。これは、化学式１の化合物が、投与後の初期段階において急速な血管閉鎖（ｓｈｕｔ ｄｏｗｎ）効果及び細胞毒性効果を示すことを示唆している。しかしながら、併用投与群では、相対的なＢＬＩ信号が治療の初期段階で有意に低下し、投与後１０日間腫瘍抑制効果を示した（図１参照）。
また、相対的なＢＬＩ信号強度は、ＢＬＩ信号の結果と一致する（図２参照）。これらの結果は、化学式１の化合物及びソラフェニブの併用が相乗効果を有することを示唆する。具体的には、化学式１の化合物は迅速な治療効果を誘導し、ソラフェニブは腫瘍抑制効果を維持する。
ＢＬＩパラメータと組織学的結果との相関関係
前記ＢＬＩ信号の結果を確認するために、一連の組織病理学的研究を行った。投与後１４日目にＴＵＮＥＬアッセイを用いて腫瘍アポトーシス領域を定量化した。その結果、併用投与群で最も高く（４３．０±１４．０）、次いで化学式１の化合物単独投与群（３８．０±１３．７）、ソラフェニブ単独投与群（１８．３±６．０）、対照群（１１．１±３．７）の順であった。しかしながら、化学式１の化合物単独投与群のアポトーシスの結果と併用投与群のアポトーシスの結果とは、それほど異なっていない。これは、腫瘍細胞成長に対するソラフェニブの効果が細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）というよりは細胞増殖抑制性（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）であることを示唆する（図４参照）。また、顕微鏡上のＨ＆Ｅ染色及びＴＵＮＥＬ染色からみると、ソラフェニブ単独投与群及び対照群では、腫瘍細胞が全体的に点状に散在しているのに対し、化学式１の化合物単独投与群では、腫瘍細胞が主にアポトーシス腫瘍細胞に集まっている形になっている。また、併用投与群におけるアポトーシスは、化学式１の化合物単独投与群におけるアポトーシスと類似したレベルを示した（図３参照）。この結果から、化学式１の化合物の腫瘍破壊効果により広範なアポトーシスを示し、ソラフェニブの腫瘍成長抑制特性により腫瘍成長抑制効果を示すことが確認できた。
また、抗ＣＤ３１染色した組織学的標本及び腫瘍の微小血管密度（ＭＶＤ）の定量化は、薬物の１回投与後１４日目に得られた。対照群の腫瘍血管は多くなり、腫瘍全体に分布していた。しかし、実験群では対照群とは異なる血管イメージを示した。具体的に、実験群における血管は、短い長さを有し、腫瘍の縁に分布していた。そして、実験群間の比較は、血管の密度に基づくものであった（図５参照）。腫瘍のＭＶＤの定量化は、ＭＶＤが生理食塩水群で最も高く（３１８０±４６５）、次いで化学式１の化合物単独投与群（２３３４±６０）、ソラフェニブ単独投与群（１８７１±２２５）、併用投与群（１１２２±２１２）の順であった（図６参照）。統計的な有意性は、全実験群で観察された。これらの結果からも、化学式１の化合物の血管破壊特性とソラフェニブの血管新生阻害特性との併合が相乗効果を示すことが確認できる。
＜実施例２＞経口投与された化学式１の化合物（ＶＤＡ）及びソラフェニブの相乗効果確認
１．実験方法
細胞株、動物の腫瘍モデル及び有効成分の準備は、実施例１と同様に行われた。
生体内(Ｉｎ ｖｉｖｏ)生物発光イメージング（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）観察
生物発光イメージング（ＢＬＩ）は、薬物投与前（Ｄａｙ０）、薬物投与２日後（Ｄａｙ２）、４日後（Ｄａｙ４）、８日後（Ｄａｙ８）、１１日後（Ｄａｙ１１）、１５日後（Ｄａｙ１５）、１８日後（Ｄａｙ１８）、２０日後（Ｄａｙ２０）に行われた。マウスを麻酔した後、ＩＶＩＳスペクトルシステム（ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｓｙｓｔｅｍ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）により映像を得た。リン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）（ＰＢＳ）で溶かしたＤ－ルシフェリン（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ）（１．５ｍｇ／ｍｌ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を、マウスに腹腔注射した。生物発光（Ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）は、所定の関心領域（ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ；ＲＯＩ）における１秒当たり測定された光子（ｐｈｏｔｏｎ）の合計として報告された。生体内生物発光（iｎ ｖｉｖｏ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）の測定には、各動物の腫瘍を含む、同じ大きさ及び形状を有するＲＯＩを使用した。ＢＬＩデータの定量化は、リビングイメージソフトウェア（Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ ｓｏｆｔｗａｒｅ）（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．５０．１，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）により行われた。
肝臓癌治療活性の確認
化学式１の化合物及びソラフェニブの抗癌効果は、Ｈｅｐ３Ｂ異種移植モデルで評価された。実験群を、ランダムに下記の互いに異なる投与群に分けた。
－対照群：ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）、経口投与）。
－化学式１の化合物（ＶＤＡ）単独投与群：化学式１の化合物（４ｍｇ／ｋｇ、１日目、３日目、５日目に週３回経口投与）
－ソラフェニブ単独投与群：ソラフェニブ（１５ｍｇ／ｋｇ、週７回経口投与）
－併用投与群：化学式１の化合物（４ｍｇ／ｋｇ、１日目、３日目、５日目に週３回経口投与）、ソラフェニブ（１５ｍｇ／ｋｇ、毎日１回ずつ週７回経口投与）
経口投与は、毎日午後２時に行われ、併用投与群では、化学式１の化合物の投与３０分後にソラフェニブが投薬された。
すべての実験群に３週間投薬した。毒性は、マウスの体重を測定することにより観察し、腫瘍の成長は、実験期間中にキャリパを用いて測定した。腫瘍の体積は、下記の計算式により計算した。
腫瘍体積＝（長さ×幅２）／２
組織病理学的研究（Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ）
実験終了時点（Ｄａｙ２１）に全てのマウスを組織処理、免疫組織化学的染色及び組織学的分析のために犠牲にした。
摘出された腫瘍組織の処理を実施例１に記載の方法により行った。
腫瘍のアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）程度を評価するために、キット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）ｄＵＴＰニック末端標識（ｎｉｃｋ－ｅｎｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ）（ＴＵＮＥＬ）染色を行った。ヘマトキシリン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）及びエオシン（ｅｏｓｉｎ）（Ｈ＆Ｅ）染色は、採集された腫瘍組織の代表的な領域に対して行われた。アポトーシス部位の比率を、ソフトウェア（ＮＩＨ－Ｉｍａｇｅ Ｊ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いて計算した。
腫瘍血管の変化を評価するために、マウスＣＤ３１に対する一次ウサギ抗体（Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）及びｍｅｃａ－３２に対する一次ラット抗体（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）を用いて、免疫組織化学的染色を行った。ＣＤ３１の発色は、ＤａｋｏＥｎＶｉｓｉｏｎ＋Ｓｙｓｔｅｍ ＨＲＰ標識ポリマー抗ウサギ（ｌａｂｅｌｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ ａｎｔｉ－ｒａｂｂｉｔ）（Ｄａｋｏ）により３０分間行われた。イメージは、光学顕微鏡（ｍｏｄｅｌ ＤＭ２５００，ｌｅｉｃａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により観察された。ｍｅｃａ－３２に対しては、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８抗ラット抗体を用いて観察した。
微小血管領域（ＭＶＡ）をＣＤ３１及びｍｅｃａ－３２の免疫化学染色によって評価した。ライカ（Ｌｅｉｃａ）顕微鏡（ｍｏｄｅｌ ＤＭ２５００，ｌｅｉｃａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、低倍率（４０倍及び１００倍）で３つの領域を観察した。各領域の微小血管の数を、領域内で２００倍フィールド（２０倍対物レンズ、１０倍接眼レンズ）で測定した。血管数に対するイメージ分析を、ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｌｅｉｃａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。
統計分析（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）
定量的データを平均±標準誤差として表示した。各グループ間の腫瘍体積、生物発光イメージング（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）を、反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）テストで評価し、アポトーシス率、微小血管領域の違いの統計的有意性を、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ、略称：ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）テストを用いて分析した。０．０５よりも小さいｐ値を有意と判断した。全てのデータを、商用ソフトウェア（ＳＰＳＳ、ｖｅｒｓｉｏｎ ２１．０ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ，ＳＰＳＳ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて計算した。
２．実験結果
ＢＬＩ信号観察
実験期間中、対照群における相対的なＢＬＩ信号は１１日目まで増加し、その後、そのレベルで渋滞し、投与期間の後半では、癌の中心部の信号強度が低下することが観察された。これは、癌が成長するにつれて生じる自然な壊死によるものと考えられる（図７参照）。
化学式１の化合物投与群では、２日目まで信号強度が急速に減少し、その後に増加することが観察された。ソラフェニブ投与群では、全投与期間にわたって信号強度が徐々に落ちることが観察された。併用群では、信号強度が急速に減少し、その減少した状態が全投与期間にわたって持続された（図８参照）。
このような結果から、実施例１の実験結果と同様に、化学式１の化合物が迅速な治療効果を誘導し、ソラフェニブが腫瘍抑制効果を維持することが分かる。また、化学式１の化合物を経口投与する場合にも、注射剤で投与する場合と同様の優れた効果を奏することが分かる。
ＢＬＩパラメータと組織学的結果との相関関係
前記ＢＬＩ信号の結果を確認するために、一連の組織病理学的研究を行った。投与後２１日目にＴＵＮＥＬアッセイを用いて、腫瘍アポトーシス領域を定量化した。その結果、アポトーシスのレベルは、併用群で最も高く（３４．１８±５．９９）、次いで化学式１の化合物単独投与群（１６．２４±６．１６）、ソラフェニブ単独投与群（１０．３６±３．６２）、対照群（３．７４±２．０８）の順であった（図９参照）。
また、抗ＣＤ３１染色した組織学的標本（図１０）とそれによる腫瘍のＭＶＡの定量化（図１１）、及びｍｅｃａ－３２染色した組織学的標本（図１２）とそれによる腫瘍の定量化（図１３）を、それぞれの薬物の投与後２１日目に得た。ＣＤ３１を用いたＭＶＡ分析によれば、腫瘍のＭＶＡは、対照群、化学式１の化合物単独投与群及びソラフェニブ単独投与群では、それぞれ（１６３３９±３６１４）、（１４４５２±２７０９）及び（１４９３４±３１５４）を示すのに対し、併用投与群では、（７１６１±４５２２）を示し、他のすべての群に比べてＭＶＡが著しく低いことが確認された（図１１参照）。
ｍｅｃａ－３２を用いたＭＶＡ分析によれば、腫瘍のＭＶＤは、対照群で最も高く（１７１８３±５５０８）、次いでソラフェニブ単独投与群（１４８９７±３５５６）、化学式１の化合物単独投与群（１２８７１±３４３３）の順であり、併用投与群（７６３１±２８７２）で最も低かった（図１３参照）。
このような結果からも、化学式１の化合物の血管破壊特性とソラフェニブの血管新生阻害特性との併合が相乗効果を示すことが分かる。
また、各群における血管形態の相違が観察された。具体的には、化学式１の化合物投与群では、血管数が減少し、且つ、血管内腔が狭くなった（図１０、図１２参照）。これは、化学式１の化合物による血管破壊活性を示す良い例である。さらに、化学式１の化合物と血管新生抑制効果を有するソラフェニブとの併用は、肝臓癌において血管の数及び形態を変化させることで相乗効果を示すと考えられる。
＜実施例３＞本発明の化学塞栓用の組成物の肝臓癌治療効果及び肝毒性の確認
１．実験方法
肝臓癌の代表的な動物モデルで確立されたウサギＶＸ２癌腫肝腫瘍モデル（Ｒａｂｂｉｔ ＶＸ２ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｉｖｅｒ ｔｕｍｏｒ ｍｏｄｅｌ）を用いた。体重３ｋｇのウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ、ｍａｌｅ）の腹部を切開して肝臓の左葉を露出させた後、１ｍｍ３の大きさに準備したＶＸ２癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の腫瘍チップ（ｔｕｍｏｒ ｃｈｉｐ）を、注射針を用いて肝表面に植え付けた。腫瘍植え付けより２～３週間後に非造影ＣＴ及び灌流ＭＲを行い、腫瘍の生成の有無を確認した。
実験群の設定
実験群を１０匹ずつ下記の実験群Ａ～Ｄにランダムに分けた。
－実験群Ａ：リピオドール投与群（リピオドール０．２ｍＬ＋造影剤［ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ ２７０］０．０５ｍＬ）
－実験群Ｂ：リピオドール／化学式１の化合物（ＶＤＡ）投与群（リピオドール０．２ｍＬ／化学式１の化合物（ＶＤＡ）１．２６ｍｇ＋造影剤［ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ ２７０］０．０５ｍＬ）
－実験群Ｃ：リピオドール／ドキソルビシン投与群（リピオドール０．２ｍＬ＋造影剤［ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ ２７０］０．０５ｍＬ／ドキソルビシン１ｍｇ）
－実験群Ｄ：リピオドール／化学式１の化合物（ＶＤＡ）／ドキソルビシン投与群（リピオドール０．２ｍＬ／化学式１の化合物（ＶＤＡ）１．２６ｍｇ＋造影剤［ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ ２７０］０．０５ｍＬ／ドキソルビシン１ｍｇ）
薬剤の投与
ウサギの耳の耳介動脈（ａｕｒｉｃｕｌａｒ ａｒｔｅｒｙ）を介してアクセスして腹腔動脈（ｃｅｌｉａｃ ｔｒｕｎｋ）を通して左肝動脈（ｌｅｆｔ ｈｅｐａｔｉｃ ａｒｔｅｒｙ）までマイクロカテーテル（ｍｉｃｒｏｃａｔｈｅｔｅｒ）を進入させた後、実験群Ａ～Ｄの薬剤を注意深く注入した。ＴＡＣＥ施行前後に非増強（ｎｏｎ－ｅｎｈａｎｃｅｄ）ＣＴを行い、腫瘍の有無及びＴＡＣＥ後の腫瘍に沈着したリピオドール（Ｌｉｐｉｏｄｏｌ）を評価した。
２．実験結果
肝臓癌治療効果の確認
投与１週間後、肝組織を摘出して病理スライドを作製した。Ｈ＆Ｅ染色およびＴＵＮＥＬ染色を行い、腫瘍が壊死した部位を確認した。イメージＪプログラムを用いて壊死性腫瘍面積を計算して、腫瘍の生存可能な部位（Ｖｉａｂｌｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）をパーセンテージで表した。その結果を下記の表１及び図１４に示す。
Figure 0007001736000007
上記表１に示すように、抗癌活性のないリピオドールだけを投与した実験群Ａの場合、生存可能な腫瘍部位が４７．０６％であり、リピオドール及び化学式１の化合物（ＶＤＡ）を併用投与した実験群Ｂの場合、生存可能な腫瘍部位が２７．４８％であり、リピオドール及びドキソルビシンを併用投与した実験群Ｃの場合、生存可能な腫瘍部位が１４．３６％に過ぎないことが確認された。このような結果から、実験群Ａ～Ｃは、癌の再発可能性が高いことが分かる。一方、リピオドール、化学式１の化合物（ＶＤＡ）及びドキソルビシンを併用投与した実験群Ｄの場合、生存可能な腫瘍部位が０．６６％でほとんどの腫瘍が除去されたので、癌の再発可能性が実験群Ａ～Ｃよりも著しく低いことが確認された。
また、実験群Ａ～Ｃは、結果の標準偏差が１０％を超えるほど腫瘍治療効果の再現性が良くないが、実験群Ｄは、結果の標準偏差が約１％に過ぎず、再現性よく肝臓癌を治療した。
毒性確認
薬物注入前、薬物注入１日後、３日後、７日後に採血し、急性肝損傷の程度を評価し得るＡＳＴ及びＡＬＴを測定した。
その結果、実験群Ｄにおける急性肝損傷の程度が最も高いが、７日後の他の実験群と類似したレベルに回復したことが示された。さらに、実験中のウサギの死亡は観察されなかったので、これにより実験群Ｄにおける肝損傷は許容可能な程度であることが確認された。
本発明は例えば以下の態様を含む。
［項１]
下記化学式１で表される（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、肝臓癌治療用または肝臓癌治療補助用薬学的組成物。
Figure 0007001736000008
 ［項２］
（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である、項１に記載の薬学的組成物。
［項３］
前記肝臓癌は、原発性肝臓癌である、項１に記載の薬学的組成物。
［項４］
前記肝臓癌は、進行性肝臓癌である、項１に記載の薬学的組成物。
［項５］
前記肝臓癌は、肝細胞癌腫（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ＨＣＣ）である、項１に記載の薬学的組成物。
［項６］
（１）下記化学式１で表される（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、及び
Figure 0007001736000009
 （２）下記化学式２で表されるソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
Figure 0007001736000010
 を含む、肝臓癌治療用の組合せ物。
［項７］
前記ソラフェニブの薬学的に許容可能な塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩である、項６に記載の組合せ物。
［項８］
前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、非経口投与または経口投与される、項６に記載の組合せ物。
［項９］
前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される、項６に記載の組合せ物。
［項１０］
前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎週１回～５回投与される、項６に記載の組合せ物。
［項１１］
前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎週１回～７回投与される、項６に記載の組合せ物。
［項１２］
前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎日１回または２回投与される、項１１に記載の組合せ物。
［項１３］
前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎週１回～５回投与され、前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎週１回～７回投与される、項６に記載の組合せ物。
［項１４］
（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩が非経口投与されるとき、投与周期が１週間であり、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１日目に１回投与し、ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１日目から６日目まで１日１回投与する、項６に記載の組合せ物。
［項１５］
（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩が経口投与されるとき、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２ 、４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１、３及び５日目に各１回（週３回）投与し、ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回（週７回）投与する、項６に記載の組合せ物。
［項１６］
（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を経口投与した後、２０分～１時間経過後にソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する、項９に記載の組合せ物。
［項１７］
（１）下記化学式１で表される（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、
Figure 0007001736000011
 （２）下記化学式３で表されるドキソルビシンまたはその薬学的に許容可能な塩と、及び
Figure 0007001736000012
 （３）リピオドール（ｌｉｐｉｏｄｏｌ）と、
を含む、化学塞栓用の組成物。
［項１８］
水性造影剤をさらに含む、項１７に記載の組成物。
［項１９］
（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、ドキソルビシンまたはその薬学的に許容可能な塩との重量比は、２：１～１：２である、項１７に記載の組成物。
［項２０］
前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、リピオドール１ｍＬ当たり５．０乃至３０．０ｍｇ含まれる、項１７に記載の組成物。
［項２１］
前記ドキソルビシンまたはその薬学的に許容可能な塩は、水性造影剤１ｍＬ当たり５．０乃至５０．０ｍｇ含まれる、項１７に記載の組成物。
［項２２］
肝動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）に使用される、項１７に記載の組成物。

Claims (17)

  1. 下記化学式１で表される（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、肝臓癌治療用または肝臓癌治療補助用薬学的組成物であって、下記化学式２で表されるソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用される、組成物。
    Figure 0007001736000013
    Figure 0007001736000014
  2. （Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記肝臓癌は、原発性肝臓癌である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. 前記肝臓癌は、進行性肝臓癌である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  5. 前記肝臓癌は、肝細胞癌腫（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ＨＣＣ）である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. 肝臓癌組織における血管新生阻害用または血管破壊用である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  7. （１）下記化学式１で表される（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、及び
    Figure 0007001736000015
     （２）下記化学式２で表されるソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩と、
    Figure 0007001736000016
     を含む、肝臓癌治療用の組合せ物。
  8. 前記ソラフェニブの薬学的に許容可能な塩は、ｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項７に記載の組合せ物。
  9. 前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、非経口投与または経口投与される、請求項７に記載の組合せ物。
  10. 前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される、請求項７に記載の組合せ物。
  11. 前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎週１回～５回投与される、請求項７に記載の組合せ物。
  12. 前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎週１回～７回投与される、請求項７に記載の組合せ物。
  13. 前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎日１回または２回投与される、請求項１２に記載の組合せ物。
  14. 前記（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎週１回～５回投与され、前記ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩は、毎週１回～７回投与される、請求項７に記載の組合せ物。
  15. （Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩が非経口投与されるとき、投与周期が１週間であり、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１日目に１回投与し、ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１日目から６日目まで１日１回投与する、請求項７に記載の組合せ物。
  16. （Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩が経口投与されるとき、（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２ 、４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、毎週１、３及び５日目に各１回（週３回）投与し、ソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回（週７回）投与する、請求項７に記載の組合せ物。
  17. （Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，４，５－トリメトキシベンゾイル）フェニル）チアゾール－２－イル）－２－アミノ－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を経口投与した後、２０分～１時間経過後にソラフェニブまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する、請求項１０に記載の組合せ物。
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