TWI486165B - 用於抑制血管狹窄之醫藥組合物及萃取物與該等之應用 - Google Patents

用於抑制血管狹窄之醫藥組合物及萃取物與該等之應用 Download PDF

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Description

用於抑制血管狹窄之醫藥組合物及萃取物與該等之應用
本發明係關於正丁烯基苯酞(n-butylidenephthalide)於抑制血管狹窄之應用。
心血管疾病於台灣國人的十大死因中高居第三位，僅次於癌症及腦血管疾病，而冠狀動脈粥狀硬化(coronary atherosclerosis)又是造成心血管疾病的主因之一。冠狀動脈粥狀硬化係一緩慢且複雜的過程，其發生的原因包括平滑肌細胞遷移至心血管內層並增生，使血管狹窄而造成阻塞，導致心肌缺氧、心肌壞死(心肌梗塞)或心絞痛(狹心症)，甚至造成心衰竭、心因性休克或心因性猝死。
心血管疾病可使用藥物進行治療，常見的藥物包括抗凝血劑(例如華法林(Coumadin))、抗血小板藥物(例如阿斯匹靈)、血管擴張劑(例如硝酸異山梨酯(Isordil))、降血脂藥物(例如史他汀(Statins))等。惟，由於藥物治療的效果緩慢且有限，故對於病狀較嚴重之患者一般係輔以外科手術來進行治療，常見的手術包括氣球擴張手術、支架置放手術及冠狀動脈繞道手術，其中，氣球擴張手術通常係與支架置放手術合併施行。然而，氣球擴張手術與支架置放手術的過程、以及氣球及支架本身皆會傷害到血管，導致血管組織產生發炎反應而釋放出細胞激素及生長因子，其促使平滑肌細胞遷移至血管內層並增生，使血管產生再狹窄(restenosis)現象，此不僅大幅降低外科手術的治療效果，更惡化了心血管狹窄的病狀。因此，就心血管疾病的治療而言，仍須要一種可有效抑制心血管狹窄、甚至可抑制外科手術後之心血管再狹窄的方法或藥物，以解決習知治療方法中所存在的各種問題。
於心血管藥物之研發過程中，通常係先以細胞試驗或活體外(in vitro )試驗篩選具有藥性潛力之化合物，於此階段可能獲致初步成功的研發成果。然而，如所周知，於絕大多數情形下，具藥性潛力之化合物通常無法通過後續動物體之活體內(in vivo )試驗，即無法應用於臨床治療上。因此，儘管已有眾多化合物業經宣稱具有心血管疾病之療效(如台灣專利公告第234086號、第390876號、第391964號及第403650號等所揭露者，該等文獻全文併於此處以供參考)，但市面上真正可用於臨床治療之心血管藥物仍寥寥可數，此說明活體外試驗所獲致之初步成果並無法保證於活體內試驗亦可得到相同結果。
本案發明人經由活體內(in vivo )試驗發現，正丁烯基苯酞可於動物體內有效地抑制平滑肌細胞生長，進而抑制心血管狹窄，甚至可抑制外科手術後之再狹窄現象，故可用於治療心血管疾病。
本發明之一目的在於提供一種用於抑制血管狹窄之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、式(I)化合物之醫藥可接受酯、及前述之組合：
本發明之另一目的在於提供一種用於抑制血管狹窄之當歸(Angelicae Sinensis )萃取物，其係包含式(I)化合物。
本發明之又一目的在於提供一種使用式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或酯在製造藥劑之應用。
本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。
如上所述，由於使用藥物治療心血管疾病的效果緩慢且有限，故一般須輔以外科手術來進行治療，然而外科手術之施行過程及裝配的裝置皆會傷害到血管，使平滑肌細胞增生，造成血管再狹窄，甚至導致病情惡化。本案發明人經研究發現，正丁烯基苯酞(n-butylidenephthalide，簡稱為「n-BP」或「bdph」)化合物可於動物體內有效地抑制平滑肌細胞生長，進而可抑制血管狹窄。因此，本發明提供一種用於抑制血管狹窄之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、式(I)化合物之醫藥可接受酯、及前述之組合：
其中，式(I)化合物即為正丁烯基苯酞。
如後附實施例所示，對動物進行手術以傷害其頸動脈，誘導血管內層之平滑肌細胞增生後，再投以正丁烯基苯酞，可達成抑制血管狹窄之效果。因此，本發明醫藥組合物除可單獨使用，以治療心血管疾病外，亦可與外科手術結合，以抑制外科手術所誘發之血管再狹窄現象。於此，可於進行支架置放手術及/或氣球擴張手術之前，使病患服用本發明之醫藥組合物，以進行一般性藥物治療，並事先預防血管內層之平滑肌細胞增生。或者，可於手術結束後，再使病患服用本發明醫藥組合物，以抑制手術所引起的血管再狹窄。於一實施態樣中，可將本發明醫藥組合物塗佈於血管支架或氣球表面，再進行支架置放手術或氣球擴張手術，以於體內血管狹窄處(即，支架或氣球置放處)直接抑制平滑肌細胞之增生。
鑒於本發明醫藥組合物具有上述功效，其可用於治療動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)，尤其可用於治療冠狀動脈粥狀硬化症(coronary atherosclerosis)。
經發現，式(I)正丁烯基苯酞係存在於當歸(Angelicae Sinensis )萃取物中。因此，本發明亦關於一種用於抑制血管狹窄之當歸萃取物，其係包含下式(I)化合物：
由於式(I)化合物具有抑制外科手術所誘發之血管再狹窄的效果，故本發明萃取物除可單獨使用以進行一般心血管疾病之治療外，亦可與外科手術結合以抑制血管再狹窄。因此，可於進行支架置放手術及/或氣球擴張手術之前或之後，使病患服用本發明萃取物。於一實施態樣中，可將本發明萃取物塗佈於血管支架或氣球表面，再進行支架置放手術或氣球擴張手術，以於體內血管狹窄處(即，支架或氣球置放處)直接抑制平滑肌細胞之增生。本發明萃取物可用於治療動脈粥狀硬化症，尤其可用於治療冠狀動脈粥狀硬化症。
本發明亦提供一種使用式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或酯在製造藥劑之應用，其中，該藥劑係用於抑制血管狹窄。該藥劑可用於治療動脈粥狀硬化症，尤其可用於治療冠狀動脈粥狀硬化症。此外，該藥劑可於進行支架置放手術及/或氣球擴張手術之前或之後使用，以抑制血管狹窄。
式(I)化合物可自市面上購得(CAS No. 551-08-6)，亦可自當歸萃取純化得到。舉例言之，可以丙酮萃取當歸之根莖，再以氯仿或己烷進行萃取，最後，使用高效能液相層析儀純化出式(I)化合物，此可參見如美國專利公開第2007/0134351 A1號，該文獻全文併於此處以供參考。
可以任何合宜之方式施用本發明醫藥組合物，舉例言之，但不以此為限，可以口服、皮下或靜脈內等投藥方式施用之。該醫藥組合物可使用於獸醫與人類醫藥上，單獨或與醫藥佐劑一起使用。
以製備適於口服投藥之藥劑形式為例，可於本發明醫藥組合物中含有不會不利影響式(I)化合物活性之佐劑，例如：溶劑、油性溶劑、稀釋劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、乳化劑、黏合劑、潤滑劑、吸濕劑等。舉例言之，溶劑可選自水及蔗糖溶液，稀釋劑可選自乳糖、澱粉及微晶纖維素，吸收延遲劑可選自幾丁聚醣及葡萄胺基聚醣，潤滑劑可選自碳酸鎂，油性溶劑可選自植物或動物油類，如橄欖油、葵花油及魚肝油等。可利用習知方法，將該組合物製成合宜的口服投藥形式，例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、乳劑、及酊劑等等。
至於適於皮下或靜脈內投藥之藥劑形式，則可於本發明醫藥組合物中含有一或多種例如增溶劑、乳化劑、以及其他佐劑等成分，以製成如靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、注射劑、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等。可能採用之溶劑例如：水、生理食鹽溶液、醇類(例如：乙醇、丙醇、或甘油等)、糖溶液(例如：葡萄糖或甘露糖溶液)、或前述之組合。
本發明醫藥組合物可視需要另含有調味劑、調色劑、著色劑等添加劑，以提高所得藥劑服用時的口適感及視覺感受；另可添加合理用量之保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等，以改善所得藥劑的儲存性。
再者，可視需要於本發明醫藥組合物中併含一或多種其他活性成分，進一步加強本發明醫藥組合物之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度。舉例言之，可於本發明醫藥組合物含有一或多種如下活性成分：例如抗凝血劑(如華法林(Coumadin))、抗血小板藥物(如阿斯匹靈)、血管擴張劑(如硝酸異山梨酯(Isordil))、降血脂藥物(例如史他汀(Statins))、以及其他活性成分等，只要該其他活性成分對式(I)化合物之效益沒有不利的影響即可。
可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用本發明醫藥組合物，端視投予標的之需求而異。舉例言之，當使用於人體以治療動脈粥狀硬化症時，藥劑之用量，以式(I)化合物計，為每天約50毫克/公斤體重至約500毫克/公斤體重，其中，該單位『毫克/公斤體重』係指每公斤體重所須之投藥量。較佳地，該藥劑之用量，以式(I)化合物計，為每天約100毫克/公斤體重至約400毫克/公斤體重。惟，對於病情嚴重之病患而言，其用量可視實際需要而酌增至數倍或數十倍。
茲以下列具體實施態樣以進一步例示說明本發明。其中該些實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之範疇。
[實施例]
實驗A、抑制平滑肌細胞增生試驗-細胞週期分析
本實驗係使用大鼠主動脈平滑肌細胞株A7r5進行試驗。一般培養時所用之培養基為Dulbecco’s modified Eagle’s培養基(DMEM，購自Biowest)，培養基經添加4毫莫耳濃度L-麩醯胺酸、1.5公克/公升碳酸氫鈉、4.5公克/公升葡萄糖及10重量%胎牛血清。將平滑肌細胞株A7r5培養於一75平方公分的培養皿中，並添加12毫升培養基，再置於一含5體積%二氧化碳、溫度為37℃的細胞培養箱中，待細胞長滿後，每三天更換一次培養基，並以0.5重量%胰蛋白脢進行繼代培養。
另外，製備一含有正丁烯基苯酞(n-butylidenephthalide)之培養基。於此，將正丁烯基苯酞溶於二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，購自Sigma)中，分別配置一正丁烯基苯酞濃度為0、25、50、100、150、或200毫克/毫升的溶液，並將該溶液保存於-20℃下備用。使用該溶液配置培養基時，以一般培養平滑肌細胞所用之培養基稀釋該溶液1000倍，以配製含有0、25、50、100、150、或200微克/毫升正丁烯基苯酞的培養基。
接著，進行平滑肌細胞之細胞週期進程的抑制試驗。由於在各細胞週期之進程中，細胞DNA的含量不同，故可利用DNA含量的多寡來判斷細胞所處的細胞週期。另一方面，由於碘化丙啶(propidium iodide)具有可結合至DNA上，且經由488奈米波長之光激發後可發出625奈米波長之紅色螢光的特性，故本試驗使用碘化丙啶作為螢光染劑，並以紅色螢光強度代表DNA含量，進而判別細胞所處的細胞週期。
於一6孔培養盤中接種大鼠主動脈平滑肌細胞株A7r5(密度為1×105 個細胞/孔)，培養24小時後，分別更換培養基為含有0、25、或50微克/毫升之正丁烯基苯酞的培養基，以培養平滑肌細胞。再經過24小時後，將細胞以70體積%酒精固定，以磷酸鹽緩衝液(PBS)清洗細胞，最後以碘化丙啶(含有955微升1×PBS、5微升Triton X-100(0.5重量%，購自Sigma)、20微升RNase A(10毫克/毫升，購自Sigma)、20微升碘化丙啶(1毫克/毫升，購自Sigma))染色細胞，作用15分鐘，再以流式細胞儀(FC500，Beckman)掃描收集10000顆細胞，並以Multicycle for Windows軟體(Phoenix Flow Systems)分析細胞的細胞週期。結果顯示於表1、第1A圖至第2圖。
表1、第1A圖至第2圖顯示，隨著正丁烯基苯酞濃度的增加，平滑肌細胞所佔G0/G1期比例由59.4%(未經藥物處理)上升至68.9%(藥物濃度為50微克/毫升)，而S期比例由27.2%(未經藥物處理)下降至19.0%(藥物濃度為50微克/毫升)，此結果說明正丁烯基苯酞會使平滑肌細胞的細胞週期停滯於G0/G1期，導致處於G0/G1期的細胞比例上升，且S週期中的細胞比例下降，故可使平滑肌細胞停止增生。
實驗B、抑制平滑肌細胞增生試驗-細胞計數分析
於一6孔培養盤中接種大鼠主動脈平滑肌細胞株A7r5(密度為1×105 個細胞/孔)，培養24小時後，分別更換培養基為含有0、25、50、100、150、或200微克/毫升之正丁烯基苯酞的培養基，以培養平滑肌細胞。培養48小時後，以倒立式顯微鏡進行觀察，並以0.5重量%胰蛋白脢將細胞去附著，接著取出20微升的細胞懸浮液與20微升台酚藍(trypan blue)混合均勻，最後取出10微升，並加入至一血球計數盤中，在顯微鏡下以100倍率計算細胞數目，以評估正丁烯基苯酞抑制平滑肌細胞生長的情形。結果係如表2、第3圖及第4圖所示。
表2、第3圖及第4圖顯示，隨著正丁烯基苯酞濃度增加，平滑肌細胞密度、數目及生長比率明顯減少，且在25微克/毫升的濃度下，即可明顯地抑制平滑肌細胞生長達43.6%(IC50 =27.0微克/毫升(143.4微莫耳濃度))，因此，正丁烯基苯酞可抑制平滑肌細胞增生。
實驗C、動物試驗-頸動脈傷害誘發血管狹窄模式
本實驗係使用Sprague-Dawley(SD)大鼠(購自樂思科公司，台北)進行動物試驗。將大鼠飼育於12小時光照及12小時黑暗的環境中，且飼養至10週大，體重介於300至400公克重時，進行頸動脈傷害手術及後續實驗。本實驗遵守動物保護法及東華大學動物管理委員會之規定。
將SD大鼠以320毫克/公斤體重之水合氯醛(chloral hydrate，購自Fluka)麻醉後，使其腹部朝上，四肢以透氣膠帶固定於手術盤上。參考Casscells的方法(此可參見Casscellset al. ,Migration of smooth muscle and endothelial cells. Critical events in restenosis,Circulation ,1992;86;723-729，該文獻全文併於此處以供參考)進行頸動脈傷害手術。首先，使用大剪刀把大鼠頸部中線下顎至胸部的皮剪開，再將大鼠頸部右側的結締組織及肌肉層分離後，可見到位於氣管旁的血管即為頸總動脈。分離出右側的頸總動脈、內頸動脈及外頸動脈後，將三條血管交會處的結締組織剝離乾淨，再將外頸動脈以2/0大小的絲線綁死，並以血管夾將頸總動脈夾住，以防止大量出血。接著，以顯微剪刀將外頸動脈剪出一缺口，再由缺口處置入一氣球導管(Cather French Size 2F，購自Edwards Lifescience)，將氣球導管伸入頸總動脈達5公分，打入0.2毫升生理食鹽水將氣球導管膨脹後，再抽出氣球導管至外頸動脈缺口處，並將生理食鹽水抽出氣球導管。利用此方法重複傷害頸總動脈共三次後，將外頸動脈開口與外頸動脈和頸總動脈分歧處之間，以2/0大小的絲線綁死，最後將大鼠傷口縫合，塗抹優碘後待其甦醒，即可完成頸動脈傷害手術。
大鼠於進行頸動脈傷害手術兩週後，以過量水合氯醛(640毫克/公斤體重)犧牲大鼠，並以心臟灌流方式，由大鼠左心室灌入300毫升PBS，經由體循環由右心房流出，再灌入200毫升10體積%中性福馬林，以固定全身組織。取下經福馬林固定之頸總動脈，並浸泡於10體積%中性福馬林溶液中。
接著，將頸總動脈由頭部至心臟部位分成A、B、C、D四段，每段4毫米，並將其置於一包埋盒中，以自動組織處理器(購自Sakura)進行組織處理。處理程序為10體積%福馬林溶液1小時、水30分鐘、80體積%酒精1小時、95體積%酒精3小時、100體積%酒精4小時、二甲苯3小時、以及石蠟3小時。組織處理程序完畢後，以石蠟包埋組織，再以切片機(購自Lica)進行組織切片，切片厚度為8微米。最後，以蘇木紫與伊紅染色(H&E stain)及免疫組織化學染色進行切片染色，再以Motic軟體分析及計算血管內層之增生面積，以評估大鼠血管內平滑肌細胞之增生情形。於免疫組織化學染色中，以anti-α-平滑肌肌動蛋白抗體(anti-α-smooth muscle actin kit，購自Sigma)作為一級抗體，以與血管中的α-平滑肌肌動蛋白相接合，接著，使用帶有生物素(biotin)的二級抗體與一級抗體相接合，最後，以帶有過氧化酶的卵白素(streptavidin)與二級抗體相接。之後，對大鼠的組織切片進行染色，以確認α-平滑肌肌動蛋白及平滑肌細胞的位置，進而進行評估。蘇木紫與伊紅染色及免疫組織化學染色的結果係如第5圖所示。
第5圖顯示，頸動脈傷害手術可使大鼠頸動脈平均面積增生達146,000±29,000平方微米，說明頸動脈傷害手術可誘發血管新內層之增生，造成血管狹窄。
實驗D、動物試驗-治療頸動脈傷害誘發之血管狹窄
於SD大鼠進行頸動脈傷害手術後，將其隨機分成四組，每組六隻大鼠，並以腹腔注射的方式投藥，其中，第一組為偽手術(sham)組，第二組為經腹腔投予60毫克/公斤體重之正丁烯基苯酞，第三組為經腹腔投予150毫克/公斤體重之正丁烯基苯酞、第四組為經腹腔投予300毫克/公斤體重之正丁烯基苯酞，給藥時間點分別為頸動脈傷害手術後第1、3、5、7、9、及11天。於第14天時，將大鼠以過量水合氯醛犧牲，並以10體積%中性福馬林進行心臟灌流將其固定，再取下頸總動脈並分成A、B、C、D四段，進行組織處理及石蠟包埋，最後進行切片及H&E染色與免疫組織化學染色，以Motic軟體分析及計算血管內層之增生面積與狹窄程度。結果顯示於表3至表6及第6圖至第10圖。
表3至表6及第6圖至第10圖顯示，正丁烯基苯酞可抑制大鼠血管新內層之增生，且其抑制作用與正丁烯基苯酞劑量成正比。當投予大鼠150及300毫克/公斤體重之正丁烯基苯酞時，可明顯抑制血管狹窄，而偽手術組與投以60毫克/公斤體重之正丁烯基苯酞的大鼠則無顯著抑制效果。
此外，相較於偽手術組，150及300毫克/公斤體重之劑量的正丁烯基苯酞分別可顯著抑制血管狹窄程度達36.3%及56.2%；另外，若以血管新內層增生面積與血管中層面積的比例(intima/media ratio)計算，則分別可顯著抑制血管狹窄程度達36.7%及57.8%。
如表6所示，將各組大鼠按照血管新內層增生面積之程度分類，可發現血管新內層增生面積為1×105 平方微米以下的大鼠所佔比例分別為偽手術組：0%；60毫克/公斤體重劑量：0%；150毫克/公斤體重劑量：50%；300毫克/公斤體重劑量：83.3%，此說明隨著正丁烯基苯酞劑量增加，愈高比例的大鼠其血管新內層增生面積有降低之現象。
實驗C及實驗D之結果證實正丁烯基苯酞確實可於動物體內抑制血管新內層之增生，達成抑制血管狹窄之效果。因此，正丁烯基苯酞可用於治療心血管疾病，或用於抑制外科手術所造成之血管再狹窄的副作用。
上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所列者。
第1A圖至第1C圖所示分別為以0微克/毫升、25微克/毫升及50微克/毫升的正丁烯基苯酞培養之大鼠主動脈平滑肌細胞株A7r5之細胞週期比例的流式細胞儀分析圖，G0 /G1 分別為59.4%(第1A圖)、68.3%(第1B圖)或68.9%(第1C圖)；第2圖所示為大鼠主動脈平滑肌細胞株A7r5之細胞週期比例的統計直條圖(*表示：p value 小於0.05，具顯著差異)；第3圖所示為正丁烯基苯酞抑制大鼠主動脈平滑肌細胞株A7r5之生長的統計直條圖； 第4A圖至第4F圖所示分別為以0微克/毫升、25微克/毫升、50微克/毫升、100微克/毫升、150微克/毫升及200微克/毫升之正丁烯基苯酞抑制大鼠主動脈平滑肌細胞株A7r5之生長的顯微鏡圖；第5A圖(進行頸動脈傷害手術後，H&E組織染色)、第5B圖(未進行頸動脈傷害手術，H&E組織染色)及第5C圖(進行頸動脈傷害手術後，免疫組織化學染色)所示為Sprague-Dawley(SD)大鼠之頸動脈的組織染色圖；第6圖所示為SD大鼠之頸動脈血管新內層增生面積的統計直條圖(*表示：相較於偽手術組，p value 小於0.05，具顯著差異)；第7圖所示為SD大鼠之頸動脈的H&E組織染色圖；第8A圖(未進行頸動脈傷害手術)、第8B圖(進行頸動脈傷害手術後兩週)、第8C圖(手術+60毫克/公斤體重正丁烯基苯酞)、第8D圖(手術+150毫克/公斤體重正丁烯基苯酞)及第8E圖(手術+300毫克/公斤體重正丁烯基苯酞)所示為SD大鼠之頸動脈的H&E組織染色圖；第9圖所示為SD大鼠之頸動脈血管新內層增生面積的統計直條圖(*表示：p value 小於0.05，**表示：p value 小於0.01)；以及第10圖所示為SD大鼠之頸動脈血管新內層增生面積與中層面積之比例的統計直條圖(*表示：p value 小於0.05，**表示：p value 小於0.01)。

Claims (3)

  1. 一種使用下式(I)化合物或其醫藥可接受鹽或酯在製造藥劑之應用， 其中該藥劑係用於抑制血管狹窄。
  2. 如請求項1之應用，其中該藥劑係用於支架置放手術及/或氣球擴張手術之前或之後。
  3. 如請求項1之應用，其中該藥劑係用於治療動脈粥狀硬化。
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