CN101981029A - 用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法 - Google Patents

用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101981029A
CN101981029A CN2009801107639A CN200980110763A CN101981029A CN 101981029 A CN101981029 A CN 101981029A CN 2009801107639 A CN2009801107639 A CN 2009801107639A CN 200980110763 A CN200980110763 A CN 200980110763A CN 101981029 A CN101981029 A CN 101981029A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
phenyl
triazol
thiazol
trimethoxy benzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801107639A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101981029B (zh
Inventor
崔南松
金荣勋
李宰光
姜熙龙
崔好辰
文昇基
金秀珍
朴奎太
韩丙勋
金达显
崔宰勋
李星淑
安舜吉
李暻周
裵洙烈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhong Gentang Holdings Inc
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Corp filed Critical Chong Kun Dang Corp
Publication of CN101981029A publication Critical patent/CN101981029A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101981029B publication Critical patent/CN101981029B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种如式1所示的新的含噻唑的苯甲酮衍生物，其异构体、其药用盐、其氢氧化物及其溶剂化物，与包含该衍生物的药物组合物，该衍生物作为治疗剂的用途以及制备该衍生物的方法。该苯甲酮噻唑衍生物抑制微管的形成，消除恶性肿瘤的活跃增殖细胞以控制一般细胞的增殖。在式1中，R、R1和R2具有说明书中所述的定义。

Description

用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于抑制微管形成的含噻唑的苯甲酮衍生物或其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物，包含该衍生物的药物组合物，该衍生物作为治疗剂的用途以及制备该衍生物的方法。本发明中的该苯甲酮噻唑衍生物抑制微管形成，消除恶性肿瘤的活跃增殖细胞以控制一般细胞的增殖。
背景技术
本发明的申请人在请求保护的韩国专利No.10-2006-0094019(2006年9月27日提交)中公开了对微管的形成有抑制活性的新的苯甲酮衍生物，韩国专利No.10-2007-0083856(2007年8月21日提交)要求其优先权以及PCT申请PCT/KR2007/004625(2007年9月21日提交)。
在PCT/KR2007/004625中公开的化合物中，发现516[{4-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基}(3，4，5-三甲氧基)甲酮]表现出有力的有丝分裂抑制活性和细胞毒性。根据动物实验结果，能够证实的毒性是由于其低溶解性而形成的器官上的沉积所导致的。
因此，本发明试图开发具有更有效的药效并通过改进苯甲酮衍生物的溶解性而降了低毒性的化合物，从而得出本发明。即本发明提供新的苯甲酮噻唑化合物，作为516[{4-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基}(3，4，5-三甲氧基)甲酮]的衍生物，其具有有效的有丝分裂抑制性、较高的抗癌活性以及改善的溶解性和因此大幅降低的毒性。
发明内容
技术问题
因此，本发明是针对上述问题作出的，并且，本发明的目标之一是提供一种化合物，其对于直接或间接活跃的有丝分裂细胞具有毒性，且能用于治疗恶性肿瘤，病毒性和细菌性感染，经常性血管闭塞，炎性疾病，自身免疫性疾病和牛皮癣。
因此，本发明提供了一种新的抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物，或其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物。
本发明的另一个目标是提供一种药物组合物，活性成分包括用于抑制微管形成的含噻唑的苯甲酮衍生物，或其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物。
本发明的另一个目标是提供一种用于抑制微管形成的含噻唑的苯甲酮衍生物，或其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物的制备方法。
技术方案
根据本发明，上述或其它目标可以通过提供式1所代表的化合物或其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物来实现。
Figure BPA00001231272200021
其中R1和R2各自为氢(H)或甲基(CH3)；以及R为氢、甲基、乙基或选自由下列基团所代表的化合物中的一种，其中R1和R2连接在一起以形成环：
Figure BPA00001231272200022
Figure BPA00001231272200031
式1所示化合物的优选例子见下表1：
表1
Figure BPA00001231272200032
根据本发明的另一个方面，提供的是一种抑制微管形成的药物组合物，其包括式1的化合物或其异构体，其药用盐，其氢氧化物或其溶剂化物作为一种活性成分，以及药用赋形剂或载体。
在下文中将详细说明制备该化合物的方法。
式1的化合物可以根据多种文献中公开的方法制备(Nguyen-Hai Nam等，Bioorg.Med.Chem.2003，11，1021；Rebecca Braslau等，Org.Lett.2000，10，1399；Akira Oku等，J.Org.Chem.1986，19，3732；Francois Clemence等J.Med.Chem.19887，1453；Yu Su等，Org.Lett.2005，7，367)。式1化合物的制备方法将参照下述的反应式I作详细描述：
反应式I
Figure BPA00001231272200041
在反应式I中，Fmoc是N-a-9-芴甲氧羰基基团，DIPEA是二异丙基乙胺，MC是二氯甲烷，ph是苯基，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，以及R、R1和R2如上所定义。
根据反应式I，向式2或式4的化合物中加入亚硫酰氯(SOCl2)或草酰氯作为起始原料，制备式3的化合物或式5的化合物，所述式3或5的化合物与化合物516[{4-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基}(3，4，5-三甲氧基)甲酮]反应制得式6的化合物，并进行去保护反应。
附图说明
从下文中参照附图的详细描述可以更加清楚地理解本发明的上述或其它目标，特征和其它优点，其中：
图1表示在化合物516的每个给药日的肿瘤的体积，其是化合物516用于人源性直肠癌细胞系(CX-1)的药效实验结果；
图2表示在化合物624，625和631的每个给药日的肿瘤的体积，其是上述化合物用于人源性直肠癌细胞系(CX-1)的药效实验结果；
图3表示在化合物624的每个给药日的肿瘤的体积，其是化合物624用于人源性直肠癌细胞系(HCT-15)的药效实验结果；
图4表示在化合物624的每个给药日的肿瘤的体积，其是化合物624用于人源性肺癌细胞系(A549)的药效实验结果；
图5表示在化合物624的每个给药日的肿瘤的体积，其是化合物624用于人源性胃癌细胞系(MKN45)的药效实验结果；以及
图6表示在化合物624的每个给药日的肿瘤的体积，其是化合物624用于人源性非小细胞肺癌细胞系(calu-6)的药效实验结果。
最佳实施方式
现在将参照下述的实施例，制备例和试验例对本发明进行详细描述。这些实施例仅用于说明本发明而不应该被认为是对本发明范围和精神的限制。
实施例1：化合物615的合成
N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-氨基乙酰胺的合成
将Fmoc-氨基乙酸(0.94g，3.16mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)溶解在氯乙烯(5mL)中，在环境温度下加入亚硫酰氯(SOCl2，0.3mL)，并将得到的混合物搅拌回流一小时。在反应完成后，将反应溶液冷却至环境温度，并在减压下干燥以去除溶剂，将得到的化合物(1g)加入到化合物516(0.45g，1.07mmol)在二氯甲烷(10mL)和嘧啶(0.13mL)的溶液中，得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。反应完成后，得到的产品在减压下干燥以除去溶剂，并通过柱层析(SiO2；MC/MeOH 40/1-10/1)纯化以获得固体化合物(0.54g，71.6％)。将所得化合物(0.46g，0.64mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在环境温度下向其中加入哌啶(76μL)，将得到的混合物在环境温度下搅拌2小时。反应完成后，将得到的溶液在减压下干燥以除去溶剂，再通过柱层析(SiO2；MC/MeOH 20/1-5/1)纯化得到的产品，以获得白色固体化合物615(246.6mg，77.9％)。
1H NMR(400MHz，acetone)δ8.790(s，1H)，8.372(d，J＝1.48Hz，1H)，8.315(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.969(s，1H)，7.893(s，1H)，7.775(d，J＝8.12Hz，1H)，3.829-3.815(s，9H)，3.711(s，2H).(MS(ESI)m/z495(M++H)。
实施例2：化合物624的合成
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基) 噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺
以与合成化合物615同样的方式获得白色固体化合物624(2.25g，53.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.338(s，1H)，8.172(d，J＝1.52Hz，1H)，8.035(dd，J＝8.08，1.40Hz，1H)，7.937(s，1H)，7.653(d，J＝8.08Hz，1H)，7.381(s，1H)，6.985(s，2H)，3.819(s，6H)，3.556(d，J＝3.6Hz，1H)，2.481(m，1H)，1.092(d，J＝6.96Hz，3H)，0.909(d，J＝6.92Hz，3H).MS(ESI)m/z 537(M++H)。
实施例3：化合物625的合成
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰) 苯基)噻唑-2-基)-2-氨-3-苯基苯酰胺的合成
以与合成化合物615同样的方式获得白色固体化合物625(13.6mg，21.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.333(s，1H)，8.165(d，J＝1.52Hz，1H)，7.935(dd，J＝8.04，1.52Hz，1H)，7.654(d，J＝8.04Hz，1H)，7.405-7.245(m，6H)，6.985(s，2H)，3.903(m，4H)，3.819(s，6H)，3.389(dd，J＝13.8，3.72Hz，1H)，2.827(m，1H).MS(ESI)m/z 585(M++H)。
实施例4：化合物631的合成
N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻 唑-2-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺的合成
将N，N-二甲基氨基乙酸(446.8mg，4.33mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在环境温度下向其中加入亚硫酰氯(SOCl2，0.41mL)，在70℃下将得到的混合物搅拌一小时。反应完成后，将反应溶液冷却至环境温度，并在减压下干燥去除溶剂以获得化合物5作为中间产物。将化合物516(94.6mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和嘧啶(26.2μL)中，向其中加入化合物5(68.3mg)，并在环境温度下将得到的混合物搅拌过夜。反应完成后，将反应溶液在减压下干燥以除去溶剂，再将得到的产品用柱层析(SiO2，MC/MeOH 40/1-5/1)纯化，以获得褐色化合物631(24.1mg，21.3％)。
1H NMR(400MHz，acetone)δ8.760(s，1H)，8.302(d，J＝1.28Hz，1H)，8.231(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.871(s，2H)，7.718(d，J＝8.12Hz，1H)，6.995(s，2H)，3.796(s，6H)，3.785(s，3H)，3.000(s，2H)，2.430(s，6H).MS(ESI)m/z 523(M++H)。
实施例5：化合物646的合成
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基) 噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成
以与合成化合物615同样的方式获得白色固体化合物646(7.8mg，25.1％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.817(s，1H)，8.268(m，2H)，7.940(s，1H)，7.845(s，1H)，7.744(m，1H)，6.970(s，2H)，4.068-4.037(m，1H)，3.826(s，3H)，3.789(s，6H)，3.181(m，1H)，2.686-2.617(m，1H)，2.344-2.263(m，1H)，2.344(m，1H)，2.005-1.841(m，3H).MS(ESI)m/z535(M++H)。
实施例6：化合物647的合成
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-噻唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基) 噻唑-2-基)-2-氨基-4-甲基戊酰胺的合成
以与合成化合物615同样的方式获得白色固体化合物646(8.5mg，23.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.311(s，1H)，8.105-8.055(m，2H)，7.942(s，1H)，7.649(d，J＝7.96Hz，1H)，7.439(s，1H)，6.978(s，2H)，3.892(s，3H)，3.814(s，6H)，3.742-3.725(m，1H)，1.999-1.925(m，2H)，1.508-1.462(m，1H)，1.018(t，J＝5.96Hz，6H).MS(ESI)m/z 551(M++H)。
实施例7：化合物648的合成
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基) 噻唑-2-基)-2-氧基-3-环己丙酰胺的合成
以与合成化合物615同样的方式获得白色固体化合物648(46.8mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.305(s，1H)，8.099-8.049(m，2H)，7.936(s，1H)，7.643(d，J＝8.04Hz，1H)，7.434(s，1H)，7.257(s，1H)，6.972(s，2H)，3.886(s，3H)，3.783-3.748(m，7H)，2.044-1.309(m，13H).MS(ESI)m/z 631(M++40)。
实施例8：化合物652的合成
N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑 -2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的合成
用Fmoc-缬氨酸(外消旋异构体)以与合成化合物615同样的方式获得白色固体化合物652(258.2mg，63.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.338(s，1H)，8.172(d，J＝1.52Hz，1H)，8.035(dd，J＝8.08，1.40Hz，1H)，7.937(s，1H)，7.653(d，J＝8.08Hz，1H)，7.381(s，1H)，6.985(s，2H)，3.819(s，6H)，3.556(d，J＝3.6Hz，1H)，2.481(m，1H)，1.092(d，J＝6.96Hz，3H)，0.909(d，J＝6.92Hz，3H).MS(ESI)m/z 537(M++H)。
实施例9：化合物653的合成
(R)-N-(4-(3-(1氢-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯 基)噻唑-2-基)-2-氨-3-甲基丁酰胺的合成
用Fmoc-D-缬氨酸以与合成化合物615同样的方式获得白色固体化合物653(2.25g，53.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.338(s，1H)，8.172(d，J＝1.52Hz，1H)，8.035(dd，J＝8.08，1.40Hz，1H)，7.937(s，1H)，7.653(d，J＝8.08Hz，1H)，7.381(s，1H)，6.985(s，2H)，3.819(s，6H)，3.556(d，J＝3.6Hz，1H)，2.481(m，1H)，1.092(d，J＝6.96Hz，3H)，0.909(d，J＝6.92Hz，3H).MS(ESI)m/z 537(M++H)。
实验例1：水中溶解性的测定
开发本发明的化合物以降低由于化合物516的低溶解性而形成的器官上的沉积所导致的毒性，经动物实验证明。由此，需要测定本发明化合物在水中的溶解性。
(1)试验方法
①标准曲线的确定
将化合物溶于乙腈中至浓度为1mg/mL，然后将用流动相稀释溶液至浓度为5，12.5，25，50或100μg/mL。
②样品制备
1.将化合物加入蒸馏水中，调整每个样品的浓度至10mg/mL，在恒温搅拌器(25℃，200rpm)中搅拌约7天，过滤并用流动相稀释至最佳浓度。
2.将化合物加入蒸馏水中，调整每个样品的浓度至10mg/mL，声波处理30分钟，搅拌5分钟，过滤，再次声波处理30分钟，并用流动相稀释至最佳浓度。
(2)HPLC条件
UV：215nm
流速：1mL/mL
注入量：10μL
柱温：25℃
柱：Kromasil C8(4.6×150mm，5μm)
流动：20mM醋酸铵，pH 5.0/ACN(60/40)
(3)试验结果
将本发明化合物的溶解性与化合物516对比，得到的结果见下表2。
表2
Figure BPA00001231272200111
从上表2中可以看出，化合物516表现出0.5mg/mL的相当低的溶解性，而本发明中的化合物表现出10mg/mL的高溶解性或更高，其与目前可获得的参考药物AC7700(参见：Anticancer Drug Des.1999，12月；14(6)：539-48)相当或更高。
实验例2：化合物对小鼠的药效
(1)实验动物
用从中央实验动物有限公司(Central Lab Animal Inc.)获得的BALB/c雄性裸鼠(4周龄)进行人体异种移植实验。向隔离的无菌笼中的小鼠自由提供无菌食品和饮用水，笼子的温度维持在23±0.5℃。
(2)细胞系
从德国癌症研究中心(DKFZ)获得异种移植实验用的人类癌症模型，CX-1(人结肠腺癌)，从ATCC(American Type Culture Collection，Rockville，MD，USA)获得HCT-15(人直肠腺癌，CCL-225)和A549(人肺癌，CCL-185)。从KCLB(Korean Cell Line Bank)获取人类肿瘤细胞，MKN45(人胃腺癌，#80103)和calu-6(人肺癌，#30056)。
将CX-1用添加有10％的热灭活的胎牛血清(Gibco)和1％抗生素-抗真菌素(Gibco)的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium，Gibco)在95％空气温箱(37℃，5％CO2)中培养。其他细胞系用添加有10％热灭活的胎牛血清(Gibco)和1％的抗生素-抗真菌素(Gibco)的RPM1640(Gibco BRL)培养基在95％空气温箱(37℃，5％CO2)中培养。
(3)体内抗肿瘤活性
按照下述步骤进行人体内异种移植实验。将体内增殖的人源癌症细胞系(CX-1，HCT-15，A549，MKN45，calu-6)皮下注射到BALB/c裸鼠的腹部，并由此在体内增殖。20至25天之后，通过颈椎脱位杀死小鼠，无菌分离出小鼠中增殖的固体癌细胞，并从去除的连接或坏死组织或表皮中收集新鲜癌细胞。将肿瘤片段移植到BALB/c裸鼠中。
在人源癌症模型被移植到BALB/c裸鼠之后的第15天至第30天，搜集癌细胞增殖到预定大小的小鼠并用于实验。对每个实验组而言，当肿瘤细胞在肿瘤移植之后长到100至200mm3的大小时，就按照剂量规定，以0.1mL每10g小鼠的计量注射药物。
给药之后，根据对肿瘤生长的抗肿瘤抑制率(IR％)来评价抗肿瘤活性，其通过将在最后一天测定的肿瘤的体积与对照组的肿瘤体积相比得出的。作为参考药物，使用AC7700(Sanofi-Aventis)，其目前处于第三阶段的临床试验。
肿瘤尺寸＝(短径)2×(长径)/2
I.R.(％)＝[1-(给药组平均肿瘤尺寸)/(对照组平均肿瘤尺寸)]×100
①下表3和图1中给出了使用人源直肠癌症模型(CX-1)的化合物516的药效实验结果。图1给出了化合物516的在每个给药日的肿瘤体积。
表3
实验组(n＝6)   剂量/天   给药方法   体重变化(％)   IR(％)   动物死亡数
对照组   -   -   +18.4   -   0/6
AC7700   100mg/kg   q4d x 4(i.p.)   +13.2   48％   2/6
化合物516   5mg/kg   q4d x 4(i.p.)   +15.2   36％   2/6
从上表3和图1中可以看出，在CX-1异种移植模型的结果中，与参考药物AC7700相比，化合物516表现出显著地高药效，但是，有两只动物在第6和第7天由于体内的强毒性死亡，这说明化合物516具有相当狭小的安全系数。
②下表4和图2中给出了使用人源直肠癌症模型(CX-1)的化合物624，625和631的药效实验结果。图2表示化合物624，625和631的在每个给药日的肿瘤体积。
表4
Figure BPA00001231272200131
从上表4和图2中可以看出，在CX-1异种移植模型的结果中，与参考药物AC7700相比，化合物624，625和631表现出显著地高药效，与化合物516相比，无体重损失，不会导致动物死亡，这表明这些化合物具有大幅提高的安全性。尤其是，化合物624表现出了参考药物两倍的药效。
③下表5和图3中给出了使用人源直肠癌症模型(HCT-15)的化合物624的药效实验结果。图3给出了化合物624的在每个给药日的肿瘤体积。
表5
Figure BPA00001231272200132
从上表5和图3中可以看出，在另外的HCT-15异种移植模型的结果中，化合物624与参考药物相比也表现出了显著的高药效。
④下表6和图4中给出了化合物624使用人源肺癌症模型(A549)的药效实验结果。图4给出化合物624的在每个给药日的肿瘤体积。
表6
Figure BPA00001231272200141
从上表6和图4中可以看出，在另外的A549异种移植模型结果中，化合物624与参考药物相比也表现出了显著的高药效。
⑤下表7合图5中给出了化合物624使用人源胃癌症模型(MKN45)的药效实验结果。图5给出了化合物624的在每个给药日的肿瘤体积。
表7
Figure BPA00001231272200142
从上表7和图5中可以看出，在另外的MKN45异种移植模型的结果中，化合物624与参考药物相比也表现出了显著的高药效。
⑥下表8和图6中给出了化合物624使用人源非小细胞肺癌症模型(calu-6)的药效实验结果。图6给出了化合物624在每个给药日的肿瘤体积。
表8
Figure BPA00001231272200143
从上表8和图6中可以看出，在另外的calu-6异种移植模型的结果中，化合物624与参考药物相比也表现出了显著的高药效。
工业实用性
从前述可见，本发明的苯甲酮噻唑衍生物抑制微管的形成，消除恶性肿瘤的活跃增殖细胞，因此能够用作恶性肿瘤、病毒性或细菌性感染、经常性血管闭塞、炎性疾病、自身免疫性疾病和牛皮癣的治疗剂。

Claims (7)

1.一种式1所示的化合物，或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物：
Figure FPA00001231272100011
其中R1和R2各自为氢(H)或甲基(CH3)；以及R为氢、甲基、乙基或选自以下基团中的一种，其中R1和R2连在一起以形成环：
Figure FPA00001231272100012
2.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中所述化合物选自下列化合物：
化合物615
N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基乙酰胺；
化合物624
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
化合物625
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-苯丙酰胺；
化合物631
N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺；
化合物646
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
化合物647
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-4-甲基戊酰胺；
化合物648
(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-环己丙酰胺；
化合物652
N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；以及
化合物653
(R)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺。
3.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中所述化合物为(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺。
4.根据权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，其中所述化合物为(S)-N-(4-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-苯丙酰胺。
5.一种抑制微管形成的药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1中的化合物或其异构体、其药用盐、其氢氧化物或其溶剂化物，以及药用赋形剂或载体。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中的组合物用于治疗恶性肿瘤、病毒性和细菌性感染、经常性血管闭塞、炎性疾病、自身免疫性疾病或牛皮癣。
7.一种制备式6所示化合物的方法，包括使化合物516[{4-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基}(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)甲酮]与式3或式5所示化合物反应：
Figure FPA00001231272100031
其中R1′是Fmoc(N-a-9-芴甲氧羰基)基团或CH3；R2是氢或CH3；且R是氢、甲基、乙基或选自下列基团中的一种：
Figure FPA00001231272100041
CN200980110763.9A 2008-03-26 2009-03-05 用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法 Active CN101981029B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2008-0027820 2008-03-26
KR20080027820 2008-03-26
PCT/KR2009/001095 WO2009119980A2 (ko) 2008-03-26 2009-03-05 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 이의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101981029A true CN101981029A (zh) 2011-02-23
CN101981029B CN101981029B (zh) 2014-04-02

Family

ID=41114435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980110763.9A Active CN101981029B (zh) 2008-03-26 2009-03-05 用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8362267B2 (zh)
EP (1) EP2272845B1 (zh)
JP (1) JP5378499B2 (zh)
KR (1) KR101069735B1 (zh)
CN (1) CN101981029B (zh)
AU (1) AU2009229709B2 (zh)
BR (1) BRPI0906248B8 (zh)
CA (1) CA2719243C (zh)
DK (1) DK2272845T3 (zh)
ES (1) ES2536794T3 (zh)
HU (1) HUE025268T2 (zh)
MX (1) MX2010010561A (zh)
PL (1) PL2272845T3 (zh)
PT (1) PT2272845E (zh)
WO (1) WO2009119980A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107163011A (zh) * 2017-05-27 2017-09-15 上海应用技术大学 3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN109475534A (zh) * 2016-07-29 2019-03-15 株式会社钟根堂 包含血管破坏剂的用于治疗肝癌的组合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9980953B2 (en) * 2016-09-26 2018-05-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor
AU2018308312B2 (en) * 2017-07-26 2021-05-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Composition for preventing or treating cancer comprising a vascular disrupting agent and immune checkpoint inhibitor
KR102216772B1 (ko) 2018-05-18 2021-02-17 주식회사 종근당 혈관차단제 및 탁산 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
RU2396250C2 (ru) * 2003-07-24 2010-08-10 Лео Фарма А/С Новые производные аминобензофенона
DK1828148T3 (da) * 2004-12-13 2010-05-17 Leo Pharma As Triazolsubstituerede aminobenzophenonforbindelser
KR100932093B1 (ko) * 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109475534A (zh) * 2016-07-29 2019-03-15 株式会社钟根堂 包含血管破坏剂的用于治疗肝癌的组合物
CN107163011A (zh) * 2017-05-27 2017-09-15 上海应用技术大学 3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN107163011B (zh) * 2017-05-27 2019-10-01 上海应用技术大学 3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0906248A2 (pt) 2016-10-25
JP2011515461A (ja) 2011-05-19
JP5378499B2 (ja) 2013-12-25
KR20090102639A (ko) 2009-09-30
EP2272845B1 (en) 2015-03-04
BRPI0906248B8 (pt) 2021-05-25
US8362267B2 (en) 2013-01-29
AU2009229709A1 (en) 2009-10-01
DK2272845T3 (en) 2015-05-04
ES2536794T3 (es) 2015-05-28
EP2272845A4 (en) 2014-01-01
EP2272845A2 (en) 2011-01-12
MX2010010561A (es) 2010-10-25
WO2009119980A3 (ko) 2009-12-17
PL2272845T3 (pl) 2015-08-31
WO2009119980A2 (ko) 2009-10-01
KR101069735B1 (ko) 2011-10-04
AU2009229709B2 (en) 2011-12-08
CA2719243C (en) 2013-06-25
CA2719243A1 (en) 2009-10-01
CN101981029B (zh) 2014-04-02
HUE025268T2 (en) 2016-02-29
US20110021582A1 (en) 2011-01-27
PT2272845E (pt) 2015-06-01
BRPI0906248B1 (pt) 2020-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8304408B2 (en) Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
CN1980909B (zh) 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法
US20190315766A1 (en) Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CN103172648B (zh) 三杂环衍生物、制备方法及应用
JP6509238B2 (ja) 治療に有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン誘導体
US20230285573A1 (en) Methods and compounds for the treatment of genetic disease
CN101083996A (zh) 作为hedgehog途径调节剂的化合物和组合物
TW200530205A (en) Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
CN101981029B (zh) 用于抑制微管形成的苯甲酮噻唑衍生物及其制备方法
US20210040115A1 (en) Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors
JP6257835B2 (ja) 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途
CN109422664B (zh) 一类干扰素调节剂及其制备方法和用途
AU2016304331B2 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent.
JP6930060B2 (ja) 新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体およびその用途｛Ｎｏｖｅｌ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
CA2321114A1 (fr) Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US11472815B2 (en) 1,4-diphenyl-1H-imidazole and 2,4-diphenylthiazole derivatives and preparation method therefor and use thereof
HRP20020103A2 (en) Heterocyclic compounds inhibiting angiogenesis
US12065429B2 (en) Small molecule modulators of IL-17
WO2023206655A1 (zh) 一种PI3Kδ抑制剂及其用途
KR20170115315A (ko) 신규한 헤테로사이클릭 유도체 및 이들의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: CHONG KUN DANG CORP.

Free format text: FORMER OWNER: ZHONGGENTANG HOLDINGS CORP.

Effective date: 20140618

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ZHONGGENTANG HOLDINGS CORP.

Free format text: FORMER NAME: CHONG KUN DANG CORP.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Seoul, South Kerean

Patentee after: Zhong Gentang Holdings Inc.

Address before: Seoul, South Kerean

Patentee before: CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL Corp.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140618

Address after: Seoul, South Kerean

Patentee after: CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL Corp.

Address before: Seoul, South Kerean

Patentee before: Zhong Gentang Holdings Inc.