KR101069735B1 - 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규 벤조페논 티아졸 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이의 치료제로서의 용도 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 벤조페논 티아졸 유도체는 미세소관 형성의 저해 활성을 가지며, 악성종양의 활성적인 증식세포를 살멸하여 일반적인 증식상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112009013451816-pat00001
상기 식에서 R, R1 및 R2는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
벤조페논 티아졸 유도체, 미세소관 형성 저해, 종양

Description

미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 이의 제조 방법{BENZOPHENONE THIAZOLE DERIVATIVES USEFUL FOR INHIBITING FORMATION OF MICROTUBULE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 미세소관 형성 저해제로서 유용한 티아졸을 함유하는 벤조페논 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이의 치료제로서의 용도 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 벤조페논 티아졸 유도체는 미세소관 형성의 저해 활성을 가지며, 악성종양의 활성적인 증식세포를 살멸하여 일반적인 증식상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 출원인은 국내출원 제10-2006-0094019호(2006. 9. 27. 출원), 그리고 이의 우선권 주장 출원인 국내출원 제10-2007-0083856호(2007. 8. 21. 출원) 및 PCT 국제출원 제PCT/KR2007/004625호(2007. 9. 21. 출원)에서 미세소관 형성 저해 활성을 갖는 신규의 벤조페논 유도체를 개시하였다.
PCT/KR2007/004625호에서 개시된 화합물 중 특히 화합물 516[{4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온]은 효과적인 유사분열 억제활성과 강한 세포 독성을 갖고 있으나, 동물 실험 결과 낮은 용해도로 인한 장기 침착에 의해 강한 생체독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이에, 본 발명자 등은 벤조페논 유도체 화합물의 용해도 개선을 통해 보다 우수한 약효와 낮은 독성을 갖는 화합물을 개발하고자 노력한 결과 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 본 발명에서는 화합물 516[{4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온] 계열로서 효과적인 유사분열 억제활성과 우수한 항암활성을 갖는 동시에 용해도가 개선되어 생체 독성을 현저히 감소시킨 벤조페논 티아졸 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 직접 또는 간접적으로 활성적인 분열세포에 독성이 있고 악성종양, 바이러스 및 세균감염, 혈관재발협착증, 염증성 질환, 자가 면역질환 및 건선 등의 치료에 유용한 화합물을 제공하고자 하는 것이다.
이에 따라, 본 발명에서는 미세소관 형성 저해제로서 유용한 신규의 벤조페논 티아졸 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 미세소관 형성 저해제로서 유용한 티아졸을 함유하는 벤조페논 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미세소관 형성 저해제로서 유용한 티아졸을 함유하는 벤조페논 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
Figure 112009013451816-pat00002
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메틸(CH3)이다. R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 하기 구조식의 잔기 중 하나이며, R1 및 R2와 함께 서로 연결되어 환을 형성할 수도 있다:
Figure 112009013451816-pat00003
Figure 112009013451816-pat00004
Figure 112009013451816-pat00005
Figure 112009013451816-pat00006
Figure 112009013451816-pat00007
Figure 112009013451816-pat00008
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 바람직한 예를 다음 표 1에 나타낸다.
Figure 112009013451816-pat00009
본 발명의 다른 양상에 따라, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 미세소관 형성 저해 작용이 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하에서는, 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 각종 문헌에 알려져 있는 방법(Nguyen-Hai Nam et al., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1021; Rebecca Braslau et al., Org. Lett . 2000, 10, 1399; Akira Oku et al ., J. Org. Chem. 1986, 19, 3732; Francois Clemence et al ., J. Med . Chem . 1988, 7, 1453; Yu Su et al ., Org . Lett. 2005, 7, 367)을 참고하여 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 다음 반응식을 참고하여 구체적으로 설명한다.
Figure 112009013451816-pat00010
상기 반응식에서,
Fmoc은 N-a-9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹이고,
DIPEA는 다이아이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)이고,
MC는 메틸렌클로라이드(methylene chloride)이고,
ph는 페닐(phenyl)이고,
DMF는 N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide)이고,
R, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1은 출발물질인 화학식 2의 화합물 또는 화학식 4의 화합물에 먼저 티오닐 클로라이드(SOCl2) 또는 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)를 이용해서 각각 화학식 3의 화합물 또는 화학식 5의 화합물을 제조하고, 화합물 516[{4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온]에 화학식 3의 화합물 또는 화학식 5의 화합물을 반응시키는 것에 의하여 화학식 6의 화합물을 제조하고, 이어서 탈보호 반응을 거쳐 수행된다.
본 발명에 따른 티아졸을 함유하는 벤조페논 유도체는 미세소관 형성의 저해 활성을 가져 악성종양의 활성적인 증식세포를 살멸하는 작용이 있으므로, 악성종양, 바이러스 및 세균감염, 혈관재발협착증, 염증성 질환, 자가면역질환 및 건선의 치료제로서 사용될 수 있다.
이하, 실시예, 제조예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물 615의 합성
N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2- 아미노아세트아마이드의 합성
Fmoc-글라이신(0.94 g, 3.16 mmol), N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)를 메틸렌클로라이드(5 mL)에 녹이고 실온에서 티오닐 클로라이드(SOCl2)(0.3 mL)를 넣은 후 1 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 낮추고 감압 건조하여 용매를 제거한 후 얻어진 화합물(1 g)을, 메틸렌클로라이드(10 mL)와 피리딘(0.13 mL)에 용해되어 있는 화합물 516(0.45 g, 1.07 mmol)에 가한 후 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 건조하여 용매를 제거한 후 얻어진 생성물을 관 크로마토그래피(SiO2; MC/MeOH 40/1∼10/1)로 정제하여 고체 형태의 화합물 (0.54 g, 71.6%)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.46 g, 0.64 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL)에 녹이고 실온에서 피페리딘(piperidine)(76 μL)을 넣은 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 건조하여 용매를 제거한 후 얻어진 생성물을 관 크로마토그래피(SiO2; MC/MeOH 20/1∼5/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 615(246.6 ㎎, 77.9%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, 아세톤) δ 8.790 (s, 1H), 8.372 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 8.315 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.969 (s, 1H), 7.893 (s, 1H), 7.775 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 3.829-3.815 (s, 9H), 3.711 (s, 2H). (MS (ESI) m/z 495 (M+ + H).
실시예 2: 화합물 624의 합성
(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2-아미노-3- 메틸부탄아마이드의 합성
상기 화합물 615의 합성과 동일한 공정에 따라 흰색 고체 형태의 화합물 624(2.25 g, 53.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.338 (s, 1H), 8.172 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.035 (dd, J = 8.08, 1.40 Hz, 1H), 7.937 (s, 1H), 7.653 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.381 (s, 1H), 6.985 (s, 2H), 3.819 (s, 6H), 3.556 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.481 (m, 1H), 1.092 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 0.909 (d, J = 6.92 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
실시예 3: 화합물 625의 합성
(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2-아미노-3- 페닐프로판아마이드의 합성
화합물 615의 합성과 동일한 공정에 따라 흰색 고체 형태의 화합물 625(13.6 ㎎, 21.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.333 (s, 1H), 8.165 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.935 (dd, J = 8.04, 1.52 Hz, 1H), 7.654 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.405-7.245 (m, 6H), 6.985 (s, 2H), 3.903 (m, 4H), 3.819 (s, 6H), 3.389 (dd, J = 13.8, 3.72 Hz, 1H), 2.827 (m, 1H). MS (ESI) m/z 585 (M+ + H).
실시예 4: 화합물 631의 합성
N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2-( 다이메틸아미노 ) 아세트아마이드의 합성
N,N-디메틸글라이신(446.8 ㎎, 4.33 mmol), N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)를 메틸렌클로라이드(5 mL)에 녹이고 실온에서 티오닐클로라이드(SOCl2)(0.41 mL)를 넣은 후 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 실온으로 낮추고 감압 건조로 용매를 제거하여 중간체인 화합물 5를 얻었다. 화합물 516(94.6 ㎎, 0.22 mmol)을 메틸렌클로라이드(5 mL), 피리딘(pyridine)(26.2 μL)에 녹인 후 화합물 5(68.3 ㎎)를 넣고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 건조하여 용매를 제거한 후 얻어진 생성물을 관 크로마토그래피(SiO2, MC/MeOH 40/1∼5/1)로 정제하여 갈색의 화합물 631(24.1 ㎎, 21.3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, 아세톤) δ 8.760 (s, 1H), 8.302 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.231 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.871 (s, 2H), 7.718 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.995 (s, 2H), 3.796 (s, 6H), 3.785 (s, 3H), 3.000 (s, 2H), 2.430 (s, 6H). MS (ESI) m/z 523 (M+ + H).
실시예 5: 화합물 646의 합성
(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일) 피롤리딘 -2- 카복사마이드의 합성
화합물 615의 합성과 동일한 공정에 따라 흰색 고체 형태의 화합물 646(7.8 ㎎, 25.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.817 (s, 1H), 8.268 (m, 2 H), 7.940 (s, 1H), 7.845 (s, 1H), 7.744 (m, 1H), 6.970 (s, 2H), 4.068-4.037 (m, 1H), 3.826 (s, 3H), 3.789 (s, 6H), 3.181 (m, 1H), 2.686-2.617 (m, 1H), 2.344-2.263 (m, 1H), 2.344 (m, 1H), 2.005-1.841 (m, 3H). MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
실시예 6: 화합물 647의 합성
(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2-아미노-4- 메틸펜탄아마이드의 합성
화합물 615의 합성과 동일한 공정에 따라 흰색 고체 형태의 화합물 647(8.5 ㎎, 23.6 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.311 (s, 1H), 8.105-8.055 (m, 2H), 7.942 (s, 1H), 7.649 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.439 (s, 1H), 6.978 (s, 2H), 3.892 (s, 3H), 3.814 (s, 6H), 3.742-3.725 (m, 1H), 1.999-1.925 (m, 2H), 1.508-1.462 (m, 1H), 1.018 (t, J = 5.96 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
실시예 7: 화합물 648의 합성
(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2-아미노-3- 사이클로헥실프로판아마이드의 합성
화합물 615의 합성과 동일한 공정에 따라 흰색 고체 형태의 화합물 648(46.8 ㎎, 36%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.305 (s, 1H), 8.099-8.049 (m, 2H), 7.936 (s, 1H), 7.643 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.434 (s, 1H), 7.257 (s, 1H), 6.972 (s, 2H), 3.886 (s, 3H), 3.783-3.748 (m, 7H), 2.044-1.309 (m, 13H). MS (ESI) m/z 631 (M+ + 40).
실시예 8: 화합물 652의 합성
N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2-아미노-3- 메틸부탄아마이드의 합성
위 화합물 615의 합성과 동일한 공정에 따라 Fmoc-발린(라세믹 이성체)를 이용하여 흰색 고체 형태의 화합물 652(258.2 ㎎, 63.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.338 (s, 1H), 8.172 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.035 (dd, J = 8.08, 1.40 Hz, 1H), 7.937 (s, 1H), 7.653 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.381 (s, 1H), 6.985 (s, 2H), 3.819 (s, 6H), 3.556 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.481 (m, 1H), 1.092 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 0.909 (d, J = 6.92 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
실시예 9: 화합물 653의 합성
(R)-N-(4-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 페닐 )티아졸-2-일)-2-아미노-3- 메틸부탄아마이드의 합성
위 화합물 615의 합성과 동일한 공정에 따라 Fmoc-D-발린을 이용하여 흰색 고체 형태의 화합물 653(2.25 g, 53.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.338 (s, 1H), 8.172 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.035 (dd, J = 8.08, 1.40 Hz, 1H), 7.937 (s, 1H), 7.653 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.381 (s, 1H), 6.985 (s, 2H), 3.819 (s, 6H), 3.556 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.481 (m, 1H), 1.092 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 0.909 (d, J = 6.92 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
시험예 1: 물에서의 용해도 측정
본 발명 화합물들은 화합물 516의 동물 실험결과 낮은 용해도로 인하여 발생하는 장기 침착의 독성을 극복하고자 개발된 것이므로, 이들의 수용액에서의 용해도를 측정하였다.
(1) 실험방법
① 검량선 작성
화합물 농도가 1 ㎎/㎖로 되도록 아세토니트릴에 녹인 후, 이동상으로 희석하여 5, 12.5, 25, 50, 100 ㎍/㎖의 농도가 되도록 이동상으로 희석.
② 검액 제조
1. 각각의 검체 농도가 10 ㎎/㎖로 되도록 정제수에 넣고 항온 교반기(25 ℃, 200 rpm)에서 약 7 일간 교반한 후 여과하여 적정농도가 되도록 이동상으로 희석하여 분석.
2. 각각의 검체 농도가 10 ㎎/㎖로 되도록 정제수에 넣고 30 분간 초음파 처리(sonication) 후 5 분간 교반하고, 다시 30 분간 초음파 처리 후 적정 농도가 되도록 이동상으로 희석하여 분석.
(2) HPLC 분석 조건
UV: 215 ㎚
유속: 1 mL/mL
주입량: 10 ㎕
컬럼 온도: 25 ℃
컬럼: Kromasil C8(4.6×150 ㎜, 5 ㎛)
이동상: 20 mM 암모늄 아세테이트 pH 5.0/ACN (60/40)
(3) 용해도 결과
화합물 516과 비교한 본 발명 화합물들에 대한 용해도 측정 결과를 다음 표 2에 나타낸다.
화합물
516		 화합물
615		 화합물
624		 화합물
625		 화합물
631		 화합물
646		 화합물
647		 화합물
648
용해도
(mg/mL)		 0.5 23.3 14.9 11.0 25.4 29.1 12.1 12.5
위 표 2에서 보듯이, 화합물 516은 0.5 ㎎/㎖의 매우 낮은 용해도 값을 보인 반면, 본 발명에 따른 다른 화합물의 용해도는 10 ㎎/㎖ 이상으로, 현재 개발되고 있는 대조약물 AC7700과 동등 이상의 용해도를 갖는 것을 알 수 있다(참조: Anticancer Drug Des. 1999, Dec; 14(6): 539-48).
시험예 2: 본 발명 화합물의 마우스에 대한 약제학적 효과
(1) 실험 동물
사람 암종 유래 종양 이식 연구 시험에 사용된 수컷 BALB/c 누드마우스(4 주령)을 중앙실험동물(주)로부터 입수하여 사용하였으며, 격리된 무균 사육시설에서 멸균사료 및 음수를 자유롭게 공급하였고, 사육실내온도는 23±0.5 ℃를 유지하였다.
(2) 세포주
종양 이식 연구에 필요한 사람의 암세포주인 CX-1(human colon adenocarcinoma)은 DKFZ(German Cancer Research Center)로부터 입수하였으며, HCT-15(human colorectal adenocarcinoma, CCL-225) 및 A549(human lung carcinoma, CCL-185)는 ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)로부터 입수하여 사용하였다. 사람의 암세포 중 MKN45(human gastric adenocarcinoma, #80103)와 calu-6(human lung carcinoma, #30056)는 한국세포주은행에서 분양받아 사용하였다.
CX-1은 10% heat-inactivated fetal bovine serum(Gibco)과 1% Antibiotics-Antymycotics(Gibco)를 첨가한 DMEM(Gibco) 배지를 사용하여 37 ℃, 5% CO2, 95% 세포배양기(air incubator)에서 배양하였다. 이 외의 다른 세포주의 배양을 위해서는 10% heat-inactivated fetal bovine serum(Gibco)과 1% Antibiotics-Antymycotics(Gibco)를 첨가한 RPM1640(Gibco BRL) 배지를 사용하여 37 ℃, 5% CO2, 95% 세포배양기(air incubator)에서 배양하였다.
(3) in vivo 항암 활성
사람 유래 암종 in vivo 종양 이식 연구는 다음과 같이 실시하였다. in vitro 에서 증식한 사람 유래 암 세포주(CX-1, HCT-15, A549, MKN45, calu-6)를 BALB/c 누드마우스의 견갑부 피하에 주사하여 체내에서 증식하도록 한 후, 20∼25 일째 경추 탈구법으로 치사시켜 각각의 마우스에서 증식된 고형 암을 무균적으로 분리하여 결합 또는 괴사조직, 피부 등을 제거한 신선한 암 조직을 취하였다. 암 조직을 무균 상태에서 50 ㎎으로 나눈 후 16 게이지의 트로카(trocar)에 끼워 마우스 견갑부의 피하에 이식하였다.
사람 유래 암 세포주를 BALB/c 누드마우스에 이식하고 15∼30 일 경과 후 일정한 크기로 증식된 마우스만을 선택하여 실험에 사용하였으며, 각각의 실험군은 암 이식 후 종양 크기가 100∼200 ㎣ 이상 성장하였을 때 각각의 투여 스케줄에 맞추어 약물을 마우스 10 g 당 0.1 ㎖의 용량으로 주사하였다.
그리고 종료와 함께 측정하는 항종양효과는 마지막 날의 종양 부피를 대조군과 비교하여 나타내는 종양 부피(tumor volume)의 항암활성억제비율(inhibition rate, IR%)로 판정하였다. 대조약물로는 임상 Ⅲ상이 진행 중인 사노피-아벤티스사(Sanofi-Aventis)의 AC7700을 이용하여 평가하였다.
종양의 크기 = (단경)2 × (장경)/2
I.R.(%) = [1-(약물투여군의 평균종양크기)/(대조군의 평균종양크기)]×100
① 사람 유래 대장암 세포주(CX-1)를 이용한 화합물 516의 약효실험 결과를 다음 표 3과 도 1에 나타낸다. 도 1은 화합물 516의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
실험군(n=6) 용량/일 투여방법 체중변화(%) IR(%) 사망 동물수
대조군 - - +18.4 - 0/6
AC7700 100 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +13.2 48 % 2/6
화합물 516 5 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +15.2 36 % 2/6
위 표 3과 도 1에서 보듯이, CX-1 세포주에 대한 실험 결과, 화합물 516은 대조약물 AC7700 대비 유의성 있는 약효를 보였으나, 생체내 강한 독성으로 6, 7일째 각각 1수가 사망하여 안전역이 매우 좁은 약물로 판단되었다.
② 사람 유래 대장암 세포주(CX-1)를 이용한 화합물 624, 625 및 631의 약효실험 결과를 다음 표 4 및 도 2에 나타낸다. 도 2는 화합물 624, 625 및 631의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
실험군(n=6) 용량/일 투여방법 체중변화(%) IR(%) 사망 동물수
대조군 - - +24.5 - 0/6
AC7700 100 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +22.8 34 % 0/6
화합물 624 5 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +25.7 28 % 0/6
10 ㎎/㎏ +14.7 64 %
화합물 625 5 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +28.9 21 % 0/6
10 ㎎/㎏ +24.5 43 %
화합물 631 5 ㎎/㎏
q4d×4 (i.p.)		 +24.8 23 % 0/6
10 ㎎/㎏ +26.7 20 %
20 ㎎/㎏ +20.9 37 %
위 표 4 및 도 2에서 보듯이, CX-1 세포주에 대한 실험 결과, 본 발명의 화합물 624, 625 및 631은 대조약물 AC7700 대비 동등 이상의 약효를 보였으며, 화합물 516과 비교하여 체중변화도 없었으며 사망 동물도 없어 현저히 독성이 개선된 것으로 사료된다. 특히, 화합물 624는 대조약물 대비 두 배의 약효를 나타내었다.
③ 사람 유래 대장암 세포주(HCT-15)를 이용한 화합물 624의 약효실험 결과를 다음 표 5 및 도 3에 나타낸다. 도 3은 화합물 624의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
실험군(n=6) 용량/일 투여방법 체중변화(%) IR(%) 사망 동물수
대조군 - - -3.4 - 0/6
AC7700 80 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +5.5 66 % 1/6
화합물 624 5 ㎎/㎏
q4d×4 (i.p.)		 +1.8 12 % 0/6
7.5 ㎎/㎏ +3.2 63 % 0/6
10 ㎎/㎏ +6.6 69 % 0/6
위 표 5 및 도 3에서 보듯이, 추가적으로 실시한 사람 유래 대장암 세포주 HCT-15에서도 역시 본 발명의 화합물 624는 대조약물 대비 우수한 약효를 나타내었다.
④ 사람 유래 폐암 세포주(A549)를 이용한 화합물 624의 약효실험 결과를 다음 표 6 및 도 4에 나타낸다. 도 4는 화합물 624의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
실험군(n=7) 용량/일 투여방법 체중변화(%) IR(%) 사망 동물수
대조군 - - +5.4 - 0/7
AC7700 80 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +2.6 64 % 0/7
화합물 624 5 ㎎/㎏
q4d×4 (i.p.)		 -1.7 39 % 0/7
7.5 ㎎/㎏ +1.7 61 % 0/7
10 ㎎/㎏ -1.2 71 % 0/7
위 표 6 및 도 4에서 보듯이, 추가적으로 실시한 사람 유래 폐암 세포주 A549에서도 역시 본 발명의 화합물 624는 대조약물 대비 우수한 약효를 나타내었다.
⑤ 사람 유래 위암 세포주(MKN45)를 이용한 화합물 624의 약효실험 결과를 다음 표 7 및 도 5에 나타낸다. 도 5는 화합물 624의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
실험군(n=6) 용량/일 투여방법 체중변화(%) IR(%) 사망 동물수
대조군 - - -15.3 - 0/6
AC7700 80 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +7.8 55 % 0/6
화합물 624 5 ㎎/㎏
q4d×4 (i.p.)		 -11.8 21 % 0/6
7.5 ㎎/㎏ +2.9 46 % 0/6
10 ㎎/㎏ +4.3 68 % 0/6
위 표 7 및 도 5에서 보듯이, 추가적으로 실시한 사람 유래 위암 세포주 MKN45에서도 역시 본 발명의 화합물 624는 대조약물 대비 우수한 약효를 나타내었다.
⑥ 사람 유래 비소세포폐암 세포주(calu-6)를 이용한 화합물 624의 약효실험 결과를 다음 표 8 및 도 6에 나타낸다. 도 6는 화합물 624의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
실험군(n=6) 용량/일 투여방법 체중변화(%) IR(%) 사망 동물수
대조군 - - +30.0 - 0/6
AC7700 80 ㎎/㎏ q4d×4 (i.p.) +22.4 80 % 0/6
화합물 624 5 ㎎/㎏
q4d×4 (i.p.)		 +26.2 41 % 0/6
7.5 ㎎/㎏ +26.0 73 % 0/6
10 ㎎/㎏ +20.6 82 % 0/6
위 표 8 및 도 6에서 보듯이, 추가적으로 실시한 사람 유래 비소세포폐암 세포주 calu-6에서도 역시 본 발명의 화합물 624는 대조약물 대비 우수한 약효를 나타내었다.
도 1은 사람 유래 대장암 세포주(CX-1)를 이용한 화합물 516의 약효실험 결과로서, 화합물 516의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
도 2는 사람 유래 대장암 세포주(CX-1)를 이용한 화합물 624, 625 및 631의 약효실험 결과로서, 화합물 624, 625 및 631의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
도 3은 사람 유래 대장암 세포주(HCT-15)를 이용한 화합물 624의 약효실험 결과로서, 화합물 624의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
도 4는 사람 유래 폐암 세포주(A549)를 이용한 화합물 624의 약효실험 결과로서, 화합물 624의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
도 5는 사람 유래 위암 세포주(MKN45)를 이용한 화합물 624의 약효실험 결과로서, 화합물 624의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.
도 6은 사람 유래 비소세포폐암 세포주(calu-6)를 이용한 화합물 624의 약효실험 결과로서, 화합물 624의 투여 일자별 종양 부피를 나타낸 그래프이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
    [화학식 1]
    Figure 112009013451816-pat00011
    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메틸(CH3)이다. R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 하기 구조식의 잔기 중 하나이며, R1 및 R2와 함께 서로 연결되어 환을 형성할 수도 있다:
    Figure 112009013451816-pat00012
    Figure 112009013451816-pat00013
    Figure 112009013451816-pat00014
    Figure 112009013451816-pat00015
    Figure 112009013451816-pat00016
    Figure 112009013451816-pat00017
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
    화합물 615
    N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노아세트아마이드
    화합물 624
    (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드
    화합물 625
    (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-페닐프로판아마이드
    화합물 631
    N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드
    화합물 646
    (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)피롤리딘-2-카복사마이드
    화합물 647
    (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-4-메틸펜탄아마이드
    화합물 648
    (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-사이클로헥실프로판아마이드
    화합물 652
    N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드
    화합물 653
    (R)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드
  3. 제 1 항에 있어서, (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-메틸부탄아마이드, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)페닐)티아졸-2-일)-2-아미노-3-페닐프로판아마이드, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항의 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 악성종양 치료용 약제학적 조성물.
  7. 화합물 516[{4-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐 }(3,4,5-트라이메톡시페닐)메탄온]에 하기 화학식 3의 화합물 또는 화학식 5의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 6의 화합물의 제조방법.
    [화합물 516]
    Figure 112009013451816-pat00018
    [화학식 3]
    Figure 112009013451816-pat00019
    [화학식 5]
    Figure 112009013451816-pat00020
    [화학식 6]
    Figure 112009013451816-pat00021
    위 화학식에서 R1'은 Fmoc(N-a-9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹) 또는 CH3이고, R2는 H 또는 CH3이다. 또한, R은 수소, 메틸, 에틸, 또는 하기 구조식의 잔기 중 하나이다:
    Figure 112009013451816-pat00022
    Figure 112009013451816-pat00023
    Figure 112009013451816-pat00024
    Figure 112009013451816-pat00025
    Figure 112009013451816-pat00026
    Figure 112009013451816-pat00027
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