JP5695200B2 - 複素環アミノベルバミン誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Description
R1は、H、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン化C3−C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、
R2は、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン化C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN−結合窒素含有複素環−カルボニルであり
X及びYは、独立して存在しないか、CH、N又はSであり、ただしX及びYが同時に存在しないことはない。
、n、X、Y、R1及びR2は、上記式(I)と同じ定義である。
本発明は、式(I)のベルバミン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
R1は、H、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン化C3−C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、
R2は、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン化C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びN−結合窒素含有複素環−カルボニルから選択され、
X、Yは、存在しないか、CH、N又はSであり、ただしX及びYが同時に存在しないことはない。
本発明の様々な実施態様における様々な好ましい条件は、化学的に許容されるように任意で組み合わせることができる。
、n、X、Y、R1及びR2は、上記式(I)と同様に定義される。
この反応は通常、塩基性及び加熱条件下で行われる。
1H NMR (CDCl3) δ:8.424 (s, 2H), 7.734 (s, 1H), 7.273~7.253 (m, 2H), 7.210~7.192 (m, 1H), 7.058~7.043 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.902~6.878 (dd, 1H, J=9.0 Hz, 9.0 Hz), 6.769~6.753 (d, 1H, 8.0 Hz), 6.704~6.688 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.588~6.571 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.462 (s, 1H), 6.339 (s, 1H), 6.206 (s, 1H), 5.907 (s, 1H), 5.555~5.534 (t, 1H, J=5.0 Hz, 5.5 Hz), 4.136~4.112 (m, 2H), 3.766 (s, 4H), 3.681(s, 3H), 3.622~3.584 (dd, 2H, J=12.5 Hz, 12.5 Hz), 3.538 (s, 3H), 3.411 (s, 1H), 3.346~3.299 (m, 1H), 3.226~3.147 (m, 2H), 3.052 (s, 3H), 2.972~2.943 (d, 1H, J=14.5 Hz), 2.884~2.716 (m, 5H), 2.541~2.497(m, 4H), 2.321~2.302 (m, 1H), 2.184 (s, 3H), 2.133~2.063 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ:7.687 (s, 1H) , 7.291~7.258 (m, 2H) , 7.157~7.102 (m, 4H), 6.909 (s, 1H), 6.821~6.761 (m, 2H), 6.666~6.651 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.528 (s, 1H), 6.401 (s, 1H), 6.277 (s,1H), 5.972 (s, 1H), 4.240~4.196 (m, 2H), 3.823~3.805 (m, 2H), 3.746 (s ,3H), 3.637~3.578 (m, 5H), 3.386~3.363 (m , 1H), 3.300~3.256 (m , 1H), 3.197~3.158 (m, 1H), 3.114 (s , 3H), 3.034~2.767 (m, 6H), 2.591~2.545 (m ,4H), 2.400~2.361 (m, 1H), 2.275 (s , 3H), 2.237 (s, 2H), 2.197~2.153 (m, 2H), 2.010 (s, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ:9.320 (s, 1H), 7.184~7.247 (m, 2H), 7.099~7.148 (m, 1H), 7.042~7.142 (m, 1H), 6.963~7.001 (m, 1H), 6.794~6.851 (m, 1H), 6.687~6.783 (m, 2H), 6.540~6.611 (m, 1H), 6.431~6.352 (m, 1H), 6.182~6.242 (m, 1H), 5.888~5.959 (m, 1H), 4.092~4.183 (m, 2H), 3.770~3.874 (m, 2H), 3.729 (s, 3H), 3.672 (s, 3H), 3.612~3.653 (m, 2H), 3.524 (s, 3H), 3.240~3.460 (m, 3H), 3.134 (s, 3H), 2.982~3.066 (m, 1H), 2.863~2.964 (m, 2H), 2.829~2.933 (m, 4H), 2.500 (s, 3H), 2.449 (s, 3H), 2.185 (s, 3H), 2.041~2.123 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ:9.320 (s, 1H), 8.835~8.842 (m, 1H), 7.595~7.605 (m, 1H), 7.540~7.548 (m, 1H), 7.330~7.396 (m, 1H), 7.207~7.258 (m, 2H), 7.112~7.185 (m, 2H), 6.781~6.549 (m, 2H), 6.628~6.728 (m, 3H), 6.419~6.507 (m, 2H), 6.251~6.315 (m, 1H), 4.194~4.320 (m, 2H), 3.770~3.794 (m, 2H), 3.833 (s, 3H), 3.753 (s, 3H), 3.562~3.603 (m, 2H), 3.612 (s, 3H), 3.180~3.420 (m, 3H), 3.134 (s, 3H), 2.942~3.026 (m, 1H), 2.823~2.924 (m, 2H), 2.799~2.893 (m, 4H), 2.587 (s, 3H), 2.202 (s, 3H), 2.144~2.210 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ:8.440~8.450 (m, 1H), 7.620~7.630 (m, 1H), 7.300~7.330 (m, 1H), 7.120~7.140 (m, 1H), 6.780~6.830 (m, 2H), 6.650~6.670 (m, 1H), 6.540~7.550 (m, 1H), 6.389~6.460 (m, 1H), 6.249~6.303 (m, 1H), 5.938~6.046 (m, 1H), 4.196~4.302 (m, 2H), 3.820~3.834 (m, 2H), 3.500~3.800 (m, 4H), 3.752 (s, 3H), 3.602~3.643 (m, 2H),3.609 (s, 3H), 3.180~3.410 (m, 3H), 3.128 (s, 3H), 2.982~3.066 (m, 1H), 2.863~2.964 (m, 2H), 2.759~2.883 (m, 4H), 2.400~2.610 (m, 4H), 2.584 (s, 3H), 2.254 (s, 3H), 2.114~2.198 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ:8.485~8.584 (m, 1H), 7.632~7.650 (m, 1H), 7.540~7.550 (m, 1H), 7.331~7.345 (m, 1H), 7.231~7.253 (m, 1H), 7.146~7.178 (m, 1H), 7.045~7.060 (m, 1H), 6.950~7.060 (m, 1H), 6.739~6.755 (m, 1H), 6.696~6.712 (m, 1H), 6.596~6.616 (m, 2H), 6.460~6.465 (m, 1H), 6.372 (brs, 1H), 6.264~6.282 (m, 1H), 6.210~6.215 (m, 1H), 5.922~6.001 (m, 2H), 4.110~4.144 (m, 2H), 3.770~3.794 (m, 2H), 3.758 (s, 3H), 3.682 (s, 3H), 3.562~3.603 (m, 2H), 3.539 (s, 3H), 3.140~3.370 (m, 3H), 3.054 (s, 3H), 2.942~3.026 (m, 1H), 2.823~2.924 (m, 2H), 2.699~2.823 (m, 4H), 2.502 (s, 3H), 2.178 (s, 3H), 2.054~2.138 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ:8.554~8.564 (m, 1H), 7.966 (s,1H), 7.690~7.712 (m, 1H), 7.509~7.537 (m, 2H), 7.283~7.303 (m, 1H), 7.098~7.112 (m, 1H), 6.928~7.010 (m, 2H), 6.759~6.807 (m, 2H), 6.640~6.659 (m, 1H), 6.530~6.480 (m, 1H), 6.430 (brs, 1H), 6.270~6.310 (m, 2H), 5.980~6.050 (m, 2H), 4.178~4.210 (m, 2H), 3.810~3.834 (m, 2H), 3.741 (s, 3H), 3.602~3.643 (m, 2H),3.609 (s, 3H), 3.180~3.410 (m, 3H), 3.119 (s, 3H), 2.982~3.066 (m, 1H), 2.863~2.964 (m, 2H), 2.739~2.863 (m, 4H), 2.502 (s, 3H), 2.236 (s, 3H), 2.094~2.178 (m, 2H).
(1)実験材料
白血病細胞株:ヒトK562白血病細胞株(慢性骨髄性白血病、CML)、K562/adr(薬剤耐性慢性骨髄性白血病、CML)、NB4(前骨髄球性白血病、AML)、Kasumi−1(急性骨髄性白血病M2型、AML−M2)、Jurkat(急性リンパ性白血病、ALL)、H9(急性リンパ性白血病、ALL)
試薬:標準ベルバミン(BBM)は、Sichuan Shifang Pukang Biochemistry Limited Company、Sichuan、Chinaより購入した。
12−O−(3−(5−(2−クロロ−5−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピリミジン−2−アミノ)−プロピル)−ベルバミン(化合物(1))、
12−O−(3−(5−(2−クロロ−6−メチル−フェニル−カルバモイル)−チアゾール−2−アミノ)−プロピル)−ベルバミン(化合物(2))、
12−O−(3−(5−(3−メトキシ−フェニル−カルバモイル)−4−メチル−チアゾール−2−アミノ)−プロピル)−ベルバミン(化合物(3))、
12−O−(3−(5−(3−メトキシ−フェニル−カルバモイル)−ピラジン−2−アミノ)−プロピル)−ベルバミン(化合物(4))、
12−O−(3−(5−(モルホリン−4−ホルミル)−ピラジン−2−アミノ)−プロピル)−ベルバミン(化合物(5))、
12−O−(3−(5−(3−メトキシ−フェニル−カルバモイル)−ピリジン−2−アミノ)−プロピル)−ベルバミン(化合物(6))、
12−O−(3−(5−(4−フルオロフェニル−カルバモイル)−ピリジン−2−アミノ)−プロピル)−ベルバミン(化合物(7))
主な装置:インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。
6000の順調に増殖した(well−growing)白血病細胞を得て、96−ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、10%ウシ胎仔血清を含む1640細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ(5%CO2)に37℃で配置し、72時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をMTT法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率(どの化合物でも処理されていない)は100%に設定し、処理後の細胞生存率(%)及び化合物の72時間後の白血病細胞増殖に対する50%阻害濃度(IC50値、72時間)を計算した。
実験結果は表1に示す。表1は、本発明のベルバミン誘導体がヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ球性白血病細胞の死を誘導し、かかる白血病細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は顕著に亢進した抗白血病細胞活性を示し、抗ヒトK562白血病細胞株(慢性骨髄性白血病;CML)、本発明のベルバミン誘導体、化合物(3)の抗ヒトK562白血病細胞株(慢性骨髄性白血病;CML)活性は8倍を超えて改善し、さらに化合物(4)の抗ジャーカット急性リンパ芽球性白血病活性を13倍を超えて改善した。
多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞株:U266(多発性骨髄腫)、RPMI8226(多発性骨髄腫)、及びDOHH2(リンパ腫)。
試薬:実施例9と同じ。
主な装置:インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。
6000の順調に増殖した前記腫瘍細胞を得て、96−ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、10%ウシ胎仔血清を含む1640細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ(5%CO2)に37℃で配置し、72時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をMTT法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率(どの化合物でも処理されていない)は100%に設定し、処理後の細胞生存率(%)及び化合物の72時間後の白血病細胞増殖に対する50%阻害濃度(IC50値、72時間)を計算した。
実験結果は表1に示す。表1は、本発明のベルバミン誘導体が、ヒト骨髄腫及びリンパ腫細胞の死を誘導し、かかる腫瘍細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は、顕著に亢進した抗骨髄腫細胞活性及び抗リンパ腫細胞活性を示し、本発明のベルバミン誘導体(化合物(4))は抗RPMI8226(多発性骨髄腫)細胞株活性を117倍を超えて改善した。
ヒト固形腫瘍細胞株:HepG2(ヒト肝細胞がん、HCC)、A549(ヒト肺がん)、MCF−7(乳がん)、PANC−1(膵臓がん)、PC−3(前立腺がん)、MG63(骨肉腫)、AGS(胃がん)、Huh7(ヒト肝がん細胞)、Becap37(ヒト乳がん細胞)、Hela(ヒト子宮頸がん細胞)、RKO(ヒト結腸腺がん細胞)、SW620(ヒト結腸腺がん細胞)、SW480(ヒト大腸がん細胞)、MGC 803(ヒト胃がん細胞)。
試薬:実施例9と同じ。
主な装置:インキュベータ、及びマイクロプレートリーダー。
4000の順調に増殖したヒト固形腫瘍細胞を得て、96−ウェル培養プレートのウェルに播種する。培養媒体は、10%ウシ胎仔血清を含むDMEM高グルコース(DMEM high Glucose)細胞培養培地である。異なる濃度のベルバミン誘導体を添加して均一に混合した後、プレートを二酸化炭素細胞インキュベータ(5%CO2)に37℃で配置し、72時間インキュベートした。その後、生存細胞濃度をMTT法で測定した。この実験において、コントロール群の細胞生存率(どの化合物でも処理されていない)は100%に設定し、処理後の細胞生存率(%)及び化合物の72時間後の白血病細胞増殖に対する50%阻害濃度(IC50値、72時間)を計算した。
実験結果は表2に示す。表2は、本発明のベルバミン誘導体がヒト固形腫瘍細胞の死を誘導し、かかる腫瘍細胞の増殖を抑制できることを示している。ベルバミンそのものと比較すると、本発明のベルバミン誘導体は、顕著に亢進した抗ヒト固形腫瘍細胞活性を示し、本発明のベルバミン誘導体、化合物(4)は、抗MCF−7(乳がん)細胞活性を26倍以上、抗HepG2(ヒト肝細胞がん、HCC)細胞活性を約9倍及び抗MGC803(ヒト胃がん細胞)細胞活性は8倍を超えて、抗SW480(ヒト大腸がん細胞)細胞活性を6倍を超えて改善した。本発明のベルバミン誘導体、化合物(2)は、抗MG63(骨肉腫)細胞活性は12倍を超えて、また本発明のベルバミン誘導体、化合物(6)は、抗A549(ヒト肺がん)細胞活性は14倍を超えて改善した。
Claims (31)
- 式(I)のベルバミン誘導体:
R1は、H、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン化C3−C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択され、
R2は、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン化C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、及びN−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルから選択され、
X及びYは、存在しないか、CH、N又はSであり、ただしX及びYが同時に存在しないことはない)、
又は薬学的に許容されるその塩。 - nが1〜10の整数である、請求項1に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- nが1〜7の整数である、請求項1に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- nが3〜5の整数である、請求項1に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される、請求項1〜4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はハロゲンである、請求項1〜4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が、H、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、又はC5−C6シクロアルキルである、請求項1〜4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が、H、メトキシ又はメチルである、請求項1〜4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が、Hである、請求項1〜4のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項1〜9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、C1−C3アルコキシ、C1−C3アルキル、C5−C6シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1−C3アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項1〜9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、C1−C3アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項1〜9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、メトキシ、Cl及びFから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルバモイル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、又はN−結合窒素含有ヘテロ環−カルボニルである、請求項1〜9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が、メトキシ、Cl及びFから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルカルバモイル、フェニルカルボニルアミノ又はモルホリン−4−イルカルボニルである、請求項1〜9のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- X=NかつY=CHである、請求項1〜14のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- X=SかつYが存在しない、請求項1〜14のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- X=CHかつY=Nである、請求項1〜14のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- X=CHかつY=CHである、請求項1〜14のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- 式(III)の化合物と式(II)の化合物のアミノ化反応を行って式(I)の化合物を製造することを含む、式(I)の化合物を調製する方法。
(式(I)、(II)及び(III)の化合物において
、n、X、Y、R1及びR2は請求項1〜18のいずれかと同じ定義である) - 式(II)の化合物が、式(IV)の化合物及び式(V)の化合物、又は式(IV’)の化合物及び式(V’)の化合物の求核置換反応によって得られる、請求項20に記載の方法。
(式(II)、(IV)及び(IV’)の化合物におけるX、Y、R1及びR2は請求項1〜18のいずれかと同じ定義である) - 式(V)の化合物がC1−C6アルコキシ、ハロゲン化C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン化C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールアミン、ヘテロアリールアミン、又は窒素含有ヘテロ環であり、式(V’)の化合物は、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキル、ハロゲン化C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハロゲン化C3−C7シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ及び1又は2のC1−C6アルキルで置換されていてもよいアミノから選択される置換基で置換されていてもよいアリールハロゲン化ホルミル、ヘテロアリールハロゲン化ホルミル、又はN−結合窒素含有ヘテロ環−ハロゲン化ホルミルである、請求項21に記載の方法。
- 式(V)の化合物が、オルト−又はパラ−ハロゲン置換アニリン、メタ−アルコキシ置換アニリン又はモルホリンであり、式(V’)の化合物が、オルト−又はパラ−ハロゲン置換又はC1−C6アルコキシ置換ハロゲン化ベンゾイルである、請求項21に記載の方法。
- 式(V)の化合物が、クロロ−又はフルオロ−置換アニリン、メトキシ置換アニリン又はモルホリンであり、式(V’)の化合物が、クロロ置換又はメトキシ置換塩化ベンゾイルである、請求項21に記載の方法。
- 式(IV)の化合物が、カルボン酸(VI)と式(VII)の化合物のカルボキシ基のヒドロキシ基のハロゲン置換反応によって得られる、請求項21に記載の方法。
(式(VI)及び(IV)の化合物におけるX、Y及びR1は、請求項1〜18のいずれかと同じ定義である) - 式(VII)のハロゲン化剤が、オキシ塩化リン(POCl3)、塩化スルホキシド(SOCl2)、又は塩化オキサリル((COCl)2)である、請求項25に記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、及び任意で薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 抗腫瘍薬の製造における、請求項1〜18のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、子宮頸がん、神経膠腫、上咽頭がん、咽頭がん、食道がん、中耳腫瘍、メラノーマ及び前立腺がんから選択される、請求項28に記載の使用。
- 請求項1〜18のいずれかに記載のベルバミン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含む抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞がん、膵臓がん、肺がん、大腸がん、骨肉腫、子宮頸がん、神経膠腫、上咽頭がん、咽頭がん、食道がん、中耳腫瘍、メラノーマ及び前立腺がんから選択される、請求項30に記載の抗腫瘍剤。
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