CN105168215A - 双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物的抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供双苄基异喹啉生物碱及其衍生物在制备治疗CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表达阳性肿瘤的药物中的应用。本发明应用生物素标记的小檗胺和生物素标记的汉防己甲素从肿瘤细胞中分离和鉴定出CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶是小檗胺、汉防己甲素等双苄基异喹啉生物碱及其衍生物抗肿瘤作用的主要靶分子之一，双苄基异喹啉生物碱对CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表达阳性的肿瘤具有显著抑制作用，因此，双苄基异喹啉生物碱及其衍生物尤其是小檗胺、汉防己甲素及其衍生物可在制备治疗CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表达阳性的肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药及药物化学领域，涉及抗肿瘤化合物和相应靶分子，特别是涉及双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物在制备治疗CaMKIIγ、CaMKIIδ阳性肿瘤药物中的应用。
背景技术
双苄基异喹啉类生物碱是非常重要的一类天然产物，已有多个结构明确的单体作为药品用于临床，例如：小檗胺，汉防己甲素等。小檗胺（berbamine,BBM）又称为升白胺，因其具有促进白细胞的增生作用，而用于白细胞减少病人（林传荣等，升白胺治疗化疗性白细胞减少症的临床观察，中成药，1994，16(7)，29）。此外，研究还发现小檗胺能诱导多种不同肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长。（孙鹏等，小檗胺诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡及及机制，中华实验外科杂志，2007，24(8)，957）；（吴东等，小檗胺对K562细胞体外及体内作用的实验研究，中华实验血液学杂志，2005，13(3)，373）；（董志煜等，小檗胺诱导人白血病Jurkat细胞凋亡的实验研究，中国肿瘤，2007，16（9），722）。
汉防己乙素(Fangchinoline,FAN),别名防己诺林碱是一种天然的钙拮抗剂，对多种疾病有显著的治疗效果，如具有广谱消炎抗菌作用，抗高血压、糖尿病、肝纤维化，对脑细胞具有保护作用。近年来的研究发现它还有明显的抗肿瘤作用，如对W-256，艾氏腹水癌，S-45均有显著的抑制作用，对KB细胞和Hela细胞也有抑制作用，对人体移植性肝癌7402和7405细胞株呈较强的抑制作用。有研究报道了汉防己乙素对人类结肠癌细胞系LoVo的抑制作用。实验对荷瘤裸鼠连续给药60天，结果显示，用药组与对照组相比，肿瘤明显缩小，生长减慢，微血管密度明显低于对照组。且用药期间，小鼠未出现不良反应。说明汉防己乙素具有体内抑制肿瘤的作用，而且副作用很小。（王振军等，防己诺林碱在抑制血管生成药物中的应用.[P]CN1511528A.2004-07-14.）。
汉防己甲素(tetrandrine，TTD，TE)，又叫粉防己碱，化学式（6,6’,7,12-四甲氧基-2,2’二甲基小檗胺），是从中草药防己的根块中提取的双苄基异喹啉类生物碱。汉防己甲素对宫颈癌HeLa细胞具有增殖抑制作用，研究采用MTT法检测不同浓度汉防己甲素作用不同时间对人宫颈癌HeLa细胞株的增殖抑制作用。通过流式细胞仪和激光共聚焦显微镜检测细胞凋亡情况。实验证明，汉防己甲素对宫颈癌HeLa细胞具有增殖抑制作用，且呈时间、浓度依赖性。（朱克修等，粉防己碱诱导宫颈癌细胞凋亡的定性定量研究，西安交通大学学报(医学版)，2010，31(1),102）。汉防己甲素能抑制肝癌细胞的增殖。汉防己甲素作用于肝癌细胞后，在2小时内引起活性氧的产生,随着剂量的增大，ROS产生明显增加，提示汉防己甲素可能通过干扰细胞线粒体的功能而产生活性氧，引起细胞脂质过氧化、损伤DNA分子或调节细胞凋亡相关基因而抑制肝癌细胞的增殖。(荆绪斌等，汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究，临床肝胆病杂志，2002，18(6),366)。此外报道了体外汉防己甲素对人神经母细胞瘤TGW有明显的生长抑制作用。研究显示，随着剂量的增大，抑制作用逐渐增强，随着作用时间的延长抑制作用也明显增强，有着良好的剂量时间相关性（李巍松等，临床儿科杂志，汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TDW凋亡作用的实验研究，2006，24（6）,512）。
综上所述，双苄基异喹啉类生物碱小檗胺，汉防己甲素，汉防己乙素等具有明确抗肿瘤效应，但其作用确切靶分子及其分子机制迄今不详，严重阻碍这些化合物临床适应症的选择。
发明内容
本发明的目的是提供双苄基异喹啉生物碱及其衍生物在制备治疗CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表达阳性的肿瘤的药物中的应用。所述肿瘤特别选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、宫颈癌、神经胶质瘤、食管癌、前列腺癌等。
优选双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物为小檗胺及其衍生物。
优选双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物为汉防己甲素及其衍生物。
本发明应用生物素标记的小檗胺和生物素标记的汉防己甲素从肿瘤细胞中分离和鉴定出CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶是小檗胺、汉防己甲素等双苄基异喹啉生物碱及其衍生物抗肿瘤作用的主要靶分子之一。进一步研究发现CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶在一些肿瘤中呈异常高表达状态,小檗胺、汉防己甲素等双苄基异喹啉生物碱对CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表达阳性的肿瘤具有显著抑制作用。本发明的主要目的是提供双苄基异喹啉类生物碱抗肿瘤作用的靶分子CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶和应用双苄基异喹啉生物碱及其衍生物在治疗CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表达阳性的肿瘤中的制药用途。
附图说明
图1是应用生物素标记小檗胺作为探针从白血病细胞K562细胞中分离和鉴定出其作用靶分子磷酸化CaMKIIγ激酶（p-CaMKIIγ）。
图2是CaMKII激酶四个亚型（α、β、γ、δ）在不同白血病细胞株中的表达水平。
图3是CaMKII激酶四个亚型（α、β、γ、δ）在不同肺癌细胞株中的表达水平。
图4是小檗胺（BBM）及其衍生物2-甲基苯甲酰小檗胺（BBD24）对白血病细胞pCaMKIIγ影响。GAPDH为内参。
图5是小檗胺（BBM）对白血病细胞K562和K562/ADR细胞生长影响。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
在一种实施方式中，本发明涉及的双苄基异喹啉类生物碱抗肿瘤作用的靶分子CaMKIIγ、δ激酶是通过应用生物素标记的小檗胺和生物素标记的汉防己甲素作为分子探针和蛋白质质谱技术从肿瘤细胞蛋白中分离和鉴定出来，并得到免疫印迹等分子生物技术验证。首先用生物素标记的小檗胺或生物素标记的汉防己甲素与肿瘤细胞蛋白提取液孵育，让生物素标记的小檗胺或生物素标记的汉防己甲素与其相互作用的蛋白质充分结合，然后，加入适量亲和素磁珠或亲和素琼脂糖珠孵育一定时间，将与小檗胺或汉防己甲素特异性结合的蛋白质通过生物素捕获到亲和素磁珠或亲和素琼脂糖珠表面。应用缓冲液将未结合的蛋白质洗去，然后加入蛋白质裂解液，在水浴中煮沸5分钟，将与小檗胺或汉防己甲素特异性结合的蛋白从磁珠或琼脂糖珠裂解下来，然后通过SDS-PAGE蛋白电泳分离裂解蛋白，经考马斯亮蓝染色或银染色蛋白条带。最后将染色的蛋白条带进行蛋白质质谱鉴定和免疫印迹验证。应用这一系列技术和方法我们成功地应用应用生物素标记的小檗胺和生物素标记的汉防己甲素作为分子探针从肿瘤细胞中鉴定出CaMKIIγ、δ激酶是其抗肿瘤作用的主要靶分子。
在一种实施方式中，本发明涉及的双苄基异喹啉类生物碱抗肿瘤作用的靶分子CaMKIIγ、δ激酶检测方法及其在不同肿瘤组织和细胞中的表达水平。本发明应用免疫印迹技术和RT-PCR技术对不同肿瘤细胞或组织CaMKIIγ、δ激酶表达水平检测发现，CaMKIIγ、δ激酶在许多肿瘤细胞或肿瘤组织中呈异常高表达状态，而在相应正常细胞或组织中不表达或低表达。
在一种实施方式中，本发明涉及的双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物对肿瘤细胞CaMKIIγ、δ激酶活性具有明显抑制作用，并且对高表达CaMKIIγ、δ激酶的肿瘤细胞具有显著杀灭作用。
本发明的这些实施例举只对本发明做进一步说明，并不对本发明的范围构成任何限制。在下列实施例中，将更加具体地解释本发明，但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1：小檗胺抗肿瘤作用的靶分子CaMKIIγ激酶鉴定
（1）生物素标记的小檗胺与1ml人白血病K562细胞蛋白溶液在1.5mlEP离心管内4°C条件下孵育过夜，让生物素标记的小檗胺与其相互作用的蛋白质充分结合；（2）加入适量亲和素磁珠室温条件下孵育1小时，以便让与小檗胺特异性结合的蛋白质通过生物素捕获到亲和素磁珠表面；（3）在磁力架上应用缓冲液将未结合的蛋白质洗去；（4）加入蛋白质裂解液，在水浴中煮沸5分钟，将与小檗胺特异性结合的蛋白从磁珠表面裂解下来；（5）通过SDS-PAGE蛋白电泳分离裂解蛋白，经考马斯亮蓝染色或银染色蛋白条带；（6）将染色的蛋白条带进行蛋白质质谱鉴定和免疫印迹验证。应用这一系列技术和方法我们成功地应用生物素标记的小檗胺作为分子探针从白血病细胞中鉴定出CaMKIIγ激酶是其抗肿瘤作用的主要靶分子，结果见图1。
实施例2：汉防己甲素抗肿瘤作用的靶分子CaMKIIδ激酶鉴定
（1）生物素标记的汉防己甲素与1ml人非小细胞肺癌A549细胞蛋白溶液在1.5mlEP离心管内4°C条件下孵育过夜，让生物素标记的汉防己甲素与其相互作用的蛋白质充分结合；（2）加入适量亲和素磁珠室温条件下孵育1小时，以便让与汉防己甲素特异性结合的蛋白质通过生物素捕获到亲和素磁珠表面；（3）在磁力架上应用缓冲液将未结合的蛋白质洗去；（4）加入蛋白质裂解液，在水浴中煮沸5分钟，将与汉防己甲素特异性结合的蛋白从磁珠表面裂解下来；（5）通过SDS-PAGE蛋白电泳分离裂解蛋白，经考马斯亮蓝染色或银染色蛋白条带；（6）将染色的蛋白条带进行蛋白质质谱鉴定和免疫印迹验证。应用这一系列技术和方法我们成功地应用应用生物素标记的汉防己甲素作为分子探针从肺癌细胞中鉴定出CaMKIIδ激酶是其抗肿瘤作用的主要靶分子。
实施例3：CaMKII激酶在不同肿瘤细胞系中的表达
(1)实验材料
白血病细胞株：K562,KCL-22,KCL-22M,Kasumi,KG-1,U937。肺癌细胞株:H460,IMR-90,TL-5,TL-9。
(2)实验方法采用实时荧光定量PCR，引物序列如下：
CaMKIIα上游引物:5'-gatggcaaatggcagatcg-3'
CaMKIIα下游引物:5'-atctctgcggcacagcaac-3'
CaMKIIα扩增序列：gatggcaaatggcagatcgtccacttccacagatctggggcgccctccgtcctgccccactgagggaccaggctggggtcgctgcgttgctgtgccgcagagt。
CaMKIIβ上游引物:5'-ccagccagtctgaggagacc-3'
CaMKIIβ下游引物:5'-ggctccaaacaccaactctgt-3'
CaMKIIβ扩增序列:ccagccagtctgaggagacccgcgtgtggcaccgccgcgacggcaagtggcagaacgtgcacttccactgctcgggcgcgcctgtggccccgctgcagtgaagagctgcgccctggtttcgccggacagagttggtgtttggagcc。
CaMKIIγ上游引物:5'-tggctcaatgtccactatcactg-3'
CaMKIIγ下游引物:5'-aaacctcaaacaaacaggactgc-3'
CaMKIIγ扩增序列:tggctcaatgtccactatcactgctcaggggcccctgccgcaccgctgcagtgagctcagccacaggggctttaggagattccagccggaggtccaaccttcgcagccagtggctctggagggcctgagtgacagcggcagtcctgtttgtttgaggttt。
CaMKIIδ上游引物:5'-agtggaagggatggattttcac-3'
CaMKIIδ下游引物:5'-tgccatccatgtactgtgtgag-3'
CaMKIIδ扩增序列:agtggaagggatggattttcaccgattctactttgaaaatgctttgtccaaaagcaataaaccaatccacactattattctaaaccctcatgtacatctggtaggggatgatgccgcctgcatagcatatattaggctcacacagtacatggatggca。
取对数生长期细胞，提取RNA，逆转录成cDNA,然后按常规定量PCR方法检测肿瘤细胞CaMKII激酶四个亚型α、β、γ、δ。GAPDH作为内参。结果图2显示，CaMKIIγ激酶在所检测的6株不同的白血病细胞中均呈高表达状态，CaMKIIδ在KCL-22,KCL-22M,Kasumi,KG-1,U937细胞株中表达，CaMKIIα、β在6株白血病细胞中均不表达。图3显示CaMKIIγ,δ在4株不同肺癌细胞系中均呈高表达状态,而CaMKIIα、β未见明显表达。
实施例4：小檗胺及2-甲基苯甲酰小檗胺抑制人K562白血病细胞磷酸化CaMKIIγ（pCaMKIIγ）激酶表达
(1)实验材料
白血病细胞株：人K562白血病细胞系(慢性髓系白血病，CML)。
试剂：小檗胺，2-甲基苯甲酰小檗胺
(2)实验方法
取生长良好的白血病细胞接种到6孔细胞培养板孔内，密度为1×106/ml。培养液为含10%胎牛血清的1640细胞培养液。加入不同浓度的小檗胺和2-甲基苯甲酰小檗胺，混匀后，置于二氧化碳（5%CO2）细胞培养箱37oC培养48小时。然后提取细胞蛋白，用免疫印迹检测pCaMKIIγ表达水平。
(3)实验结果
实验结果见图4。小檗胺及其衍生物2-甲基苯甲酰小檗胺呈剂量依赖方式下调pCaMKIIγ激酶水平。4μg/ml浓度小檗胺即可见明显抑制K562细胞pCaMKIIγ激酶水平与小檗胺比较，小檗胺衍生物BBD24抑制作用更强，0.8μg/ml浓度BBD24即可见明显抑制作用。
实施例5：小檗胺抑制人K562和K562/adr白血病细胞增殖
(1)实验材料
白血病细胞株：人K562白血病细胞系(慢性髓系白血病，CML)、K562/adr(耐药慢性髓系白血病，CML)。
试剂：小檗胺
主要仪器：细胞培养箱，酶标仪
(2)实验方法
取生长良好的白血病细胞6000个，接种到96孔细胞培养板孔内。培养液为含10%胎牛血清的1640细胞培养液。加入不同浓度的小檗胺，混匀后，置于二氧化碳（5%CO2）细胞培养箱37oC培养72小时。然后用MTT法测定活细胞浓度。在本实验中对照组（不加化合物处理）细胞活力设为100%，并计算出化合物作用后细胞活力（%）和72小时白血病细胞半数生长抑制浓度(72小时IC50值和IC90值)。
(3)实验结果
实验结果见图5。结果显示本发明的小檗胺能抑制人慢性髓系白血病K562和K562/adr耐药细胞增殖，并呈明显剂量依赖。小檗胺K562和K562/adr耐药细胞72小时IC50分别为3.73μg/ml和4.34μg/ml。
实施例6：汉防己甲素抑制人不同类型肿瘤细胞增殖
(1)实验材料
肿瘤细胞系：K562/adr(耐药慢性髓系白血病，CML)、A549（肺癌细胞系）、Kasumi-1（急性髓系白血病AML-M2）、Jurkat（急性淋巴细胞白血病）、NB4（急性髓系白血病AML-M3）、H9（急性淋巴细胞白血病）、RPMI8226（多发性骨髓瘤）、MGC-803（胃癌）、Becap37（乳腺癌）、HepG2(肝癌)、Huh-7(肝癌)、PANC-1（胰腺癌）、CAES-17（食管癌）、U87（神经胶质瘤）、PC-3（前列腺癌）、RKO（大肠癌）、MG-63（骨肉瘤）、Hela（宫颈癌）。
试剂：汉防己甲素
主要仪器：细胞培养箱，酶标仪
(2)实验方法
取生长良好的肿瘤细胞6000个，接种到96孔细胞培养板孔内。培养液为含10%胎牛血清的1640细胞培养液。加入不同浓度的汉防己甲素，混匀后，置于二氧化碳（5%CO2）细胞培养箱37oC培养72小时。然后用MTT法测定活细胞浓度。在本实验中对照组（不加化合物处理）细胞活力设为100%，并计算出汉防己甲素作用后细胞活力（%）和72小时白血病细胞半数生长抑制浓度(72小时IC50值)。
(3)实验结果
结果如表1所示，本发明的汉防己甲素对18种不同肿瘤细胞生长均有抑制作用，72小时IC50值在0.08μg/ml至8.51μg/ml之间。
<110>浙江大学
<120>双苄基异喹啉类生物碱及其衍生物的抗肿瘤应用
<160>12
<210>1
<211>103
<212>DNA
<213>
<223>CaMKIIα基因扩增序列
<400>1
gatggcaaatggcagatcgtccacttccacagatctggggcgccctccgtcctgccccac60
tgagggaccaggctggggtcgctgcgttgctgtgccgcagagt103
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gccggacagagttggtgtttggagcc146
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<400>12
tgccatccatgtactgtgtgag
Claims (3)
1.双苄基异喹啉生物碱及其衍生物在制备治疗CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表达阳性的肿瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、宫颈癌、神经胶质瘤、食管癌、前列腺癌。
3.根据权利要求1所述的所述的应用，其特征在于，所述双苄基异喹啉生物碱及其衍生物选自小檗胺及其衍生物、汉防己甲素及其衍生物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151223 |