CN108904500A - 双醚键型BBI在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物 - Google Patents

双醚键型BBI在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种双醚键型BBI在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物，涉及生物技术领域。本发明提供的双醚键型BBI及其衍生物可以有效的抑制Kv10.1离子通道的活性，相比于现有技术中Kv10.1离子通道的抑制剂，双醚键型BBI具有特异性好和毒副作用低的优点。Kv10.1是具有致癌作用的钾离子通道，将双醚键型BBI应用于抑制Kv10.1离子通道活性，还可以进一步抑制肿瘤细胞的增殖，具有抗癌的效果。基于上述有益效果，本发明还提供了以双醚键型BBI为活性成分的用于抑制Kv10.1离子通道的药物及抗癌的药物。缓解了现有技术中存在的缺乏一种能够有效抑制Kv10.1离子通道的物质的技术问题。

Description

双醚键型BBI在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其是涉及一种双醚键型BBI在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物。
背景技术
离子通道是细胞膜上一种成孔蛋白，其结构与功能是维持生命过程的基础，其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生与发展有关。离子通道可通过多种可能途径调控肿瘤的演化行为，例如改变膜电位、促进钙离子内流、改变细胞渗透过程等等。目前已发现30余种功能异常的离子通道与20多种肿瘤的发展有关。
钾离子通道是生物体内分布最为广泛、发现亚型最多的离子通道，它在许多生理活动中如神经递质释放、神经元兴奋性、上皮细胞电解质转运、细胞容积调节等过程中起关键作用。钾离子通道共有12个家族，78个成员。Kv10.1通道为其成员之一，是由定位于染色体1q32-41的致癌基因EAG1(ether-à-go-go-1)编码的电压门控钾离子通道，也是第一个被发现具有致癌作用的通道。研究表明EAG1基因在脑癌、肺癌、胃癌、乳腺癌和直肠癌等70％以上的肿瘤细胞中均出现表达量异常升高的现象，这与肿瘤演化过程密切相关。采用siRNA干扰技术下调Kv10.1表达水平或特异性抑制剂降低Kv10.1通道活性都会有效抑制肿瘤细胞的增殖速度。发明人先期实验也证实高表达的Kv10.1离子通道有助于肿瘤细胞增殖。Kv10.1通道表达上调存在钙离子依赖性和非钙离子依赖性两种途径诱发肿瘤细胞增殖。
实际上人们寻找Kv10.1抑制剂的历史可以追溯到2002年，文献报道转染有Kv10.1的HEK293细胞的增殖和迁移能力在对Kv10.1通道有特异性抑制作用的丙咪嗪和阿司咪唑同时作用下得到有效减缓。到目前为止，已经确认的Kv10.1通道抑制剂有丙咪嗪、阿司咪唑、氯非铵、mAb56等。但这些Kv10.1的抑制剂存在特异性差、毒副作用强等缺点。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种双醚键型BBI在抑制Kv10.1离子通道中的应用，使用双醚键型BBI抑制Kv10.1离子通道具有特异性好，毒副作用低的优点。
本发明的第二目的在于提供一种用于抑制Kv10.1离子通道的药物，该药物以双醚键型BBI作为活性成分。
本发明的第三目的在于提供一种上述用于抑制Kv10.1离子通道的药物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的第四目的在于提供一种抗癌药物，该抗癌药物包括上述用于抑制Kv10.1离子通道的药物。
为解决上述技术问题，本发明特采用如下技术方案：
一种双醚键型BBI及其衍生物在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用。
优选地，所述双醚键型BBI包括防己科植物和/或毛茛科植物中含有的双醚键型BBI；
优选地，所述防己科植物包括木防己属植物和/或千金藤属；
优选地，所述毛茛科植物包括唐松草属植物。
优选地，所述双醚键型BBI包括粉防己碱、千金藤比斯碱和箭头唐松草碱中的一种或多种；优选包括粉防己碱。
本发明还提供了一种用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物，所述药物的活性成分为双醚键型BBI和/或双醚键型BBI的衍生物。
优选地，所述双醚键型BBI包括防己科植物和/或毛茛科植物中含有的双醚键型BBI；
优选地，所述防己科植物包括木防己属植物和/或千金藤属；
优选地，所述毛茛科植物包括唐松草属植物。
优选地，所述双醚键型BBI包括粉防己碱、千金藤比斯碱和箭头唐松草碱中的一种或多种；优选包括粉防己碱。
优选地，所述药物还包括任意的药学领域可接受的辅料；所述辅料包括稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和香味剂中的一种或多种。
优选地，所述药物的剂型为注射剂、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂或霜剂。
本发明还提供了上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物在制备抗癌药物中的应用；
优选地，所述应用包括用于制备治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
本发明还提供了一种抗癌药物，该药物包括上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物；
优选地，所述抗癌药物包括治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的双醚键型BBI及其衍生物在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用，可以有效的抑制Kv10.1离子通道的活性，相比于现有技术中Kv10.1离子通道的抑制剂，双醚键型BBI具有特异性好的优点，并且BBI还具有毒副作用低的优点。Kv10.1是由定位于染色体1q32-41的致癌基因EAG1(ether-à-go-go-1)编码的电压门控钾离子通道，是具有致癌作用的通道，因此将双醚键型BBI应用于抑制Kv10.1离子通道活性，还可以进一步抑制肿瘤细胞的增殖，具有抗癌的效果。基于上述有益效果，本发明还提供了以双醚键型BBI为活性成分的用于抑制Kv10.1离子通道的药物及抗癌的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的不同浓度的粉防己碱下Kv10.1的电流大小；
图2为本发明实施例2提供的粉防己碱对肿瘤细胞系细胞增殖的抑制作用；
图3为本发明实施例3提供的双醚键型BBI对肿瘤细胞系细胞增殖的抑制作用；
图4为本发明实施例4提供的粉防己碱对小鼠异质性肿瘤生长的抑制作用。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种双醚键型BBI及其衍生物在抑制Kv10.1离子通道中的应用。
生物碱广泛存在于植物、动物、微生物等生物有机体之内，数量众多，结构类型复杂多样，是重要的天然产物之一。根据生物碱不同的化学结构类型，可分为异喹啉类、喹啉类、吲哚类、哌啶类、萜类和肽类等生物碱。大多数的生物碱具有不同的，显著的生理活性。
双苄基异喹啉类生物碱(Bisbenzylisoquinoline alkaloid，BBI)是天然存在的一大类生物碱，是一种结构类型多样、生理活性广泛的天然二聚生物碱，属于异喹啉类，存在于防己科，毛茛科，小檗科等植物中，迄今为止已分离得到400多个。这类生物碱具有抗菌、抗炎、镇痛、抗癌、降压、肌肉松弛、调节免疫功能等多方面的药理作用，但是在现有的报道中还未指出双苄基异喹啉类生物碱具有抑制Kv10.1离子通道中的报道。
BBI是由两个苄基异喹啉单位通过氧桥结合而形成的生物碱，根据取代情况、连接位点、醚键数目等结构特点，这类生物碱被分为26个结构类型，而其中氧桥的数目和连接位点的不同可把这生物碱基本上分为5大类：①双醚键型；②单醚键型；③三个双苯基醚相连型；④两个双苯基醚与一个苯-苄基醚相连型；⑤一个双苯基醚与一个苄基醚相连型。
BBI分子的结构变化主要表现在：芳香氧基数目、醚键的数目、氧桥的性质、苄基异喹啉单位上碳碳键的起始位点和氮原子上取代基的理化性质等方面。本发明所述的双醚键型的双苄基异喹啉类生物碱为上述第一种类型，即两个苄基异喹啉单位通过两个醚键聚合成为双苄基异喹啉。
本发明所述的双醚键型BBI，由于氧桥的结构不同具有多种结构，例如可以为但不限于为具有如下结构式的双醚键型BBI：
其中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R′1、R′2、R′3和R′4分别独立的为H或C1-C10的直链或支链烷基。
本发明所述的双醚键型BBI例如可以为但不限于为药学上可接受的双醚键型BBI的盐或者通过取代一个或多个双醚键型BBI中的基团得到的衍生物。
发明人开展分子动力学模拟确定双醚键型BBI调节Kv10.1的关键氨基酸，进一步发现双醚键型BBI抑制Kv10.1离子通道活性具有特异性强、毒副作用低的优点。电压门控钾离子通道的一个重要的特性就是可被膜电位的去极化而激活，其机制为在膜电位去极化时通道跨膜区S4上带正电的氨基酸残基向细胞膜外侧移动，这一移动会拉动构成孔道的S6发生移动进而使通道开放。发明人利用分子对接及定点突变的理论与实验结合的方法，找到双醚键型BBI抑制Kv10.1通道的作用位点位于C-linker部位。猜测其抑制机制为双醚键型BBI加大了C-linker间的相互作用从而在去极化电位下S6不容易移动，其结果为通道关闭。
本发明提供的双醚键型BBI及其衍生物在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用，可以有效的抑制Kv10.1离子通道的活性，相比于现有技术中Kv10.1离子通道的抑制剂，双醚键型BBI具有特异性好的优点，并且BBI还具有毒副作用低的优点。Kv10.1是由定位于染色体1q32-41的致癌基因EAG1(ether-à-go-go-1)编码的电压门控钾离子通道，是具有致癌作用的通道，因此将双醚键型BBI应用于抑制Kv10.1离子通道活性，还可以进一步抑制肿瘤细胞的增殖，具有抗癌的效果。
在一些可选的实施方式中，所述双醚键型BBI包括防己科植物和/或毛茛科植物中含有的双醚键型BBI。
防己科(Menispermaceae)植物多为藤本，花小单性，雌雄异株，主要分布于热带和亚热带，主要包括青牛胆属(Tinospora)、蝙蝠葛属(Menispermun)、木防己属(Cocculus)、千金藤属(Stephania)和轮环藤属(Cyclea)。
在一些优选的实施方式中，所述双醚键型BBI包括木防己属植物含有的生物碱，更优选为粉防己碱，具有如结构式(ⅰ)所示结构：
粉防己碱提取自防几科植物防己(Stephania Tetrandrinerandra)的干燥块根，具有抗心律失常，抗高血压，抗肿瘤，抗炎，抗纤维化，降血糖，抗疟剂等多种药理作用。通过在体内或者体外实验均表明，粉防己碱可以通过抑制Kv10.1通道的电流进而影响肿瘤细胞的增长。
在一些可选的实施方式中，所述双醚键型BBI还可以包括千金藤属植物含有的生物碱，千金藤属植物可提取出多种具有活性的生物碱。在一些可选的实施方式中，提取自千金藤中的生物碱包括千金藤比斯碱，具有如结构式(ⅱ)所示结构：
毛茛科(Ranunculaceae)唐松草属Thalictrum L.植物具有抗肿瘤、降压、抗菌、止痛、利尿等药理作用，唐松草属植物具有较高的药用价值，应用广泛，其中含有种类丰富的生物碱，优选为箭头唐松草碱，具有如结构(ⅲ)所示结构：
在一些可选的实施方式中，所述双醚键型BBI还可以例如可以为但不限于为芬氏唐松草碱，具有如结构式(ⅳ)所示结构；尖刺碱，具有如结构式(ⅴ)所示结构；防己诺林碱，具有如结构式(ⅵ)所示结构；千金藤素，具有如结构式(ⅶ)所示结构；(ⅶ)或小檗胺，具有如结构式(ⅷ)所示结构。
本发明还提供了一种用于抑制Kv10.1离子通道的药物，该药物的活性成分为上述双醚键型BBI和/或双醚键型BBI的衍生物。本发明提供的用于抑制Kv10.1离子通道的药物，和上述双醚键型BBI及其衍生物在抑制Kv10.1离子通道中的应用是基于相同的发明构思。本发明所述的药物中的活性成分，可以为直接从植物中经提取和纯化得到的双醚键型BBI，也可以为通过化学合成得到的双醚键型BBI，还可以为将从植物中经提取和纯化得到的双醚键型BBI经改性得到，例如将其制成药学领域可接受的盐，或者通过替换和/或增加基团以调整和优化双醚键型BBI的化学性质，或者与具有靶向作用的分子或基团偶联得到的靶向药物。
在一些可选的实施方式中，所述用于抑制Kv10.1离子通道的药物包括防己科植物和/或毛茛科植物中含有的双醚键型BBI，优选使用防己科植物中木防己属植物和/或千金藤属中提取的双醚键型BBI，和/或毛茛科植物中唐松草属植物中提取出的双醚键型BBI。在一些可选的实施方式中，所述双醚键型BBI例如可以为但不限于为粉防己碱、箭头唐松草碱、异粉防己碱、千金藤比斯碱、芬氏唐松草碱、尖刺碱、防己诺林碱、千金藤素小檗胺和唐松草米拉宾碱中的一种或者多种，优选包括粉防己碱、箭头唐松草碱和千金藤比斯碱中的一种或者多种；更优选包括粉防己碱。
在一些可选的实施方式中，所述药物还包括任意的药学领域可接受的辅料；例如可以为但不限于包括稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和香味剂中的一种或多种。在一些可选的实施方式中，所述药物的剂型例如可以为但不限于为注射剂、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂或霜剂，药物的剂型可根据实际的应用需要调整，本发明对此不做限制。
本发明还提供了一种上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物在药物在制备抗癌药物中的应用。发明人在实验中发现，双醚键型BBI可以抑制Kv10.1通道电流，进而可以抑制肿瘤细胞增殖。因此，将上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物应用于制备抗肿瘤药物，可有有效的抑制肿瘤细胞增殖。上述用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物优选应用于制备治疗宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病的药物。
基于上述发明构思，本发明还提供了一种抗癌药物，该药物包括上述用于抑制Kv10.1离子通道的药物，上述用于抑制Kv10.1离子通道的药物可以作为抗癌药物的活性成分，也可以作为抗癌药物的辅助成分，对活性成分起到协同增效的作用。在一些优选的实施方式中，所述抗癌药物包括治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
下面结合优选实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
电生理实验鉴定粉防己碱对Kv10.1通道的抑制作用：本研究利用膜片钳技术采用全细胞模式记录电压门控钾离子通道Kv10.1的电流。所用仪器为EPC 10放大器(HEKA，德国)以及PULSE软件(HEKA)数据记录。将稳转Kv10.1通道的CHO细胞铺于细胞爬片上，细胞浴液成分为145mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES以及不同浓度的粉防己碱(pH 7.4,NaOH调节)渗透压控制在300-310mOsm/L，电极内液成分为130mM KCl,2mMMgCl2,10mM EGTA,and 10mM HEPES(pH 7.4,KOH调节)渗透压控制在290-300mOsm/L。膜片钳的记录程序为先是将膜电压钳制在0mV，接着给-80到+80不同的阶跃电压，最后膜电压为-80mV，结果如图1所示。图1为不同浓度的粉防己碱下Kv10.1的电流大小，不难看出随着粉防己碱浓度的增大，Kv10.1的电流也逐步减少。
粉防己碱作为中药粉防己的主要成分长期用作临床当中，其生物安全性及毒副作用均小于现已发现的Kv10.1通道的其他抑制剂。通过膜片钳实验可以看出，高浓度的粉防己碱可完全抑制Kv10.1通道的开放(从-80mV到+80mV的电压)。
实施例2
粉防己碱可通过抑制Kv10.1通道进而抑制HeLa细胞的增殖：本实验采用MTT法测定细胞增殖的情况，首先收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，在96孔板中每孔加入100ul，铺板使待测细胞调密度至1000-10000孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。5％CO2，37℃培养至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度的粉防己碱，原设5个复孔。5％CO2，37℃孵育24小时后，每孔加入20ulMTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)。继续培养4h后，终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。结果如图2所示，图2为不同浓度的粉防己碱对肿瘤细胞系细胞增殖的影响(*、#、Ψ分别表示在HeLa、Kv10.1-CHO及CHO细胞系中与0μM的粉防己碱处理相比具有显著性差异P<0.05，表示与CHO细胞系相比在同等浓度粉防己碱处理条件下具有显著性差异P<0.05)。从图2中，不难看出随着粉防己碱浓度的升高，宫颈癌HeLa细胞系和稳转Kv10.1通道的CHO细胞系的细胞增殖率逐步下降，CHO细胞系的细胞增殖率基本不变。
实施例3
双醚键型BBI可通过抑制Kv10.1通道进而抑制HeLa细胞的增殖：实验步骤同实施例2，与实施例2的区别在于，分别以粉防己碱、异粉防己碱、箭头唐松草碱、千金藤素和千金藤比斯碱为实验组，加入浓度为500μM，阳性对照组为浓度相同的丙咪嗪，阴性对照组为PBS结果如图3所示。由图3可以看出，相比于丙咪嗪，双醚键型BBI可更好地抑制Kv10.1通道的活性，其中以粉防己碱的效果最佳；并且由图3还可以看出，以双醚键型BBI为实验组的CHO细胞的增殖率高于丙咪嗪，说明相较于丙咪嗪，双醚键型BBI对细胞的毒性更小。
实施例4
粉防己碱可抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长：将8×106的HeLa细胞种入小鼠右侧腋下，待肿瘤长至150mm3时，给予0、30、60mg/kg不同剂量的粉防己碱给小鼠灌胃，观测肿瘤生长的情况。从图4中可以看出，随着粉防己碱浓度的增加，小鼠的皮下肿瘤大小在减小。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.双醚键型BBI及其衍生物在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述双醚键型BBI包括防己科植物和/或毛茛科植物中含有的双醚键型BBI；
优选地，所述防己科植物包括木防己属植物和/或千金藤属；
优选地，所述毛茛科植物包括唐松草属植物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述双醚键型BBI包括粉防己碱、千金藤比斯碱和箭头唐松草碱中的一种或多种；优选包括粉防己碱。
4.一种用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物，其特征在于，所述药物的活性成分为双醚键型BBI和/或双醚键型BBI的衍生物。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述双醚键型BBI包括防己科植物和/或毛茛科植物中含有的双醚键型BBI；
优选地，所述防己科植物包括木防己属植物和/或千金藤属；
优选地，所述毛茛科植物包括唐松草属植物。
6.根据权利要求5所述的的药物，其特征在于，所述双醚键型BBI包括粉防己碱、千金藤比斯碱和箭头唐松草碱中的一种或多种；优选包括粉防己碱。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物还包括任意的药学领域可接受的辅料；
所述辅料包括稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和香味剂中的一种或多种。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂或霜剂。
9.一种权利要求4-8中任一项所述的用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物在制备抗癌药物中的应用；
优选地，所述应用包括用于制备治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
10.一种抗癌药物，其特征在于，所述药物包括权利要求4-8中任一项所述的用于抑制Kv10.1离子通道活性的药物；
优选地，所述抗癌药物包括治疗如下癌症的药物：宫颈癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、直肠癌或白血病。
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