CN101352439A - 含有汉防己甲素的组合物注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有汉防己甲素的组合物，本发明公开了一种含有汉防己甲素的组合物注射剂及其制备方法，由汉防己甲素、助溶剂、稳定剂、氯化钠组成，其中，汉防己甲素含量2～60％，助溶剂2～40％，稳定剂1～8％，氯化钠9～90％；汉防己甲素、助溶剂和稳定剂的比例为1∶0.5∶0.01～1∶1∶1。方法：适量注射用水，加入2～60％助溶剂、1～8％稳定剂、9～90％氯化钠搅拌溶解；加入2～60％汉防己甲素，搅拌溶解，加水至全量，搅匀后，测定汉防己甲素的含量及pH值，经过滤，灌于瓶中，经灭菌，灯检，质检后制得注射剂。本发明易保存，刺激小，稳定性好，能克服汉防己甲素易析出，临床中疼痛的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有汉防己甲素的组合物，尤其是涉及一种含有汉防己甲素的组合物注射剂。本发明还涉及一种含有汉防己甲素的组合物注射剂的制备方法。
背景技术
汉防己甲素(Tetrandrine)为防己科植物粉防己(石蟾蜍)StcphaniaTctrandra Smoorcr的根中提取得到的一种生物碱。汉防己甲素是天然的非选择性钙通道阻滞剂，以是钙调蛋白的拮抗剂。可抑制由去甲肾上腺素引起的脑细胞内钙升高。离子通道对汉防己甲素敏感性的顺序为：钙激活钾(Ikca)＞T型钙道＞L型钙道＞N型钙道＞钠道，汉防己甲素是一种慢控门的Ikca的特异性阻滞剂。
汉防己甲素通过抑制储脂细胞的增殖及转化，减轻了IV型胶原在肝组织中的沉积，亦可使血清III型前胶原、血清及肝HA明显降低，肝内胶原沉积减少；还能显著改善肝功能，减轻肝脏病理损害程度，抑制肝脏细胞外间质合成。用于肝纤维化的防治。
汉防己甲素通过抑制肺小动脉胶原纤维的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化，使肺小动脉管腔狭窄明显减轻，肺动脉压降低，用于缺氧性肺动脉高压和高血压的治疗。
汉防己甲素通过能直接或间接地抑制胶原基因的转录，从而减少病变组织中胶原蛋白的合成，从而治疗矽肺和尘肺。
汉防己甲素具有显著降低心肌耗氧指数的作用，是一个治疗心绞痛、预防心肌梗死和减轻心肌缺血-再灌注损伤的有效药物。
汉防己甲素可明显提高DNR及HHT对耐药细胞(K562/AO2，K562/HHT)的毒性作用，IC50值分别下降15.8及19.1倍，可能通过抑制耐药肿瘤细胞膜上P-170糖蛋白的功能，而起增强抗癌药物的作用，从而产生抗癌作用。
汉防己甲素通过降低细胞内钙水平，抑制炎症介质的生成，显著抑制晶状蛋白引起的葡萄膜炎的发生，降低虹膜中前列腺素E的总量，抑制白细胞的渗出。可抑制由内毒素和白细胞介素-Ia诱发的葡萄膜炎。
汉防己甲素通过调节宿主对病毒的炎症及免疫反应，有效抑制单疱病毒-1(HSV-1)诱发的角膜炎；通过抑制术后眼内炎症反应、免疫反应和抑制纤维细胞的增生，抑制外伤性白内障囊外摘出联合后房型IOL植入术后IOL前膜的发生；通过抑制细胞膜钙通道，减少细胞的DNA合成以抑制细胞的分裂和增殖，从而抑制增生性玻璃体视网膜病变；通过抑制缺氧所致NMDA受体通道开放，保护青光眼高压对视神经的损害；通过促进眼内血流和抑制眼内炎症，抑制血栓形成和血小板凝聚，治疗视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变等视网膜疾病；汉防己甲素还能有效抑制术后前房中脂质过氧化的反应，减轻眼局部组织的损伤，对眼组织产生保护作用；
中医眼科学认为防己主治“瞳神紧小，目赤疼痛，畏光流泪”，《原机启微》记载的治疗“热盛于风之色素层炎”的“抑阳酒连散”和千金方记载的治疗“风寒外侵所致麻麻性斜视”的“驱风通络剂”均有防己。
汉防己甲素吸收后，主要分布于肝、肺、肾脏等组织器官。体内代谢成二室模型，大部分以原形存在，少部分代谢转化为汉防己甲素-N-氧化物异构体和N-2-去甲基汉防己甲素，体内半衰期(t1/2)为90分钟，清除率(CL)为38.6L kg-1 h-1。
目前上市销售的有汉防己甲素糖衣片、薄膜衣片和小针剂，临床用于风湿痛、关节痛、神经痛。与小剂量放射合并用于肺癌、肿瘤；亦可用于单纯硅肺I、II、III期及各期煤硅肺。
目前常用的汉防己甲素注射液国家药品标准规定以盐酸作为助溶剂，焦亚硫酸钠、依地酸钠作为稳定剂，由于稳定剂、助溶剂及配制方法等影响，汉防己甲素易析出，贮藏过程中pH值大幅下降，临床使用过程中疼痛等刺激反应较大，不宜大范围推广应用。经近几年发明人的深入研究发现，使用另外一些特定的稳定剂能够配制稳定性更佳、刺激性更小的含有汉防己甲素的组合物。
发明内容
(一)要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种易保存，刺激小，稳定性好，能克服汉防己甲素易析出，临床使用过程中疼痛的含有汉防己甲素的组合物注射剂。本发明的目的还提供一种含有汉防己甲素的组合物注射剂的制备方法。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采取以下方案：
本发明的含有汉防己甲素的组合物注射剂，由活性成分汉防己甲素、助溶剂、稳定剂、氯化钠组成，其中，汉防己甲素含量2～60％，助溶剂含量2～40％，稳定剂含量1～8％，氯化钠含量9～90％；汉防己甲素、助溶剂和稳定剂的比例为1∶0.5∶0.01～1∶1∶1。
其中，所述的助溶剂包括门冬氨酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、硼酸、硫酸、磷酸、碳酸中的一种或其组合。
3、所述助溶剂优选门冬氨酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、硼酸。
其中，所述助溶剂最优选择门冬氨酸。
其中，所述稳定剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代甘油、硫代乙酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、富马酸、没食酯酸、依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或其组合。
其中，所述稳定剂优选亚硫酸钠或/和盐酸半胱氨酸与依地酸钙钠组合。
其中，所述注射剂的pH值为3.0～6.0。
本发明的含有汉防己甲素的组合物注射剂的制备方法，有下列步骤：
量取适量注射用水，加入2～40％助溶剂、1～8％稳定剂、9～90％氯化钠搅拌溶解后；加入2～60％汉防己甲素，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经微孔滤膜过滤，灌装于安瓿瓶中，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
(三)有益效果
由于采用以上技术方案，本发明有以下优点：
1)稳定性明显提高，刺激性显著减轻。
2)解决了汉防己甲素易析出，贮藏过程中pH值下降，临床使用过程中疼痛的问题。
3)能够长期保存而不会导致汉防己甲素结晶析出。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明的注射剂的适宜pH值为3.0～6.0；优选3.0～5.0。
实例1
成分 含量(重量％)
汉防己甲素 58.76
门冬氨酸 35.84
亚硫酸钠 0.90
盐酸半胱氨酸 0.36
依地酸钙钠 0.18
氯化钠 8.96
实例2
成分 含量(重量％)
汉防己甲素 53.96
门冬氨酸 35.97
亚硫酸钠 0.90
依地酸钙钠 0.18
氯化钠 8.99
实例3、将实例1和2中的门冬氨酸替换为乳酸。
实例4、将实例1和2中的门冬氨酸替换为醋酸。
实例5、将实例1和2中的门冬氨酸替换为葡萄糖酸。
实例6、将实例1和2中的门冬氨酸替换为甲磺酸。
实例7、将实例1和2中的门冬氨酸替换为枸橼酸。
实例8、将实例1和2中的门冬氨酸替换为酒石酸。
实例9、将实例1和2中的门冬氨酸替换为硼酸。
实例10、将实例1和2中的门冬氨酸替换为磷酸。
实例11、将实例1和2中的依地酸钙钠替换为依地酸二钠。
实例12、将实例1和2中的亚硫酸钠替换为硫代甘油。
实例13、将实例1和2中的亚硫酸钠替换为硫代硫酸钠。
实例14、将实例1和2中的亚硫酸钠替换为蛋氨酸。
实例15、配制含有汉防己甲素的注射剂
汉防己甲素 15.0g 48.70％
门冬氨酸 10.0g 32.47％
亚硫酸钠 0.5g 1.62％
盐酸半胱氨酸 0.2g 0.65％
依地酸钙钠 0.1g 0.32％
氯化钠 5.0g 16.24％
注射用水 加至 1000ml
配制方法
量取适量注射用水，搅拌下加入门冬氨酸10g、依地酸钙钠0.1g、亚硫酸钠0.5g、盐酸半胱氨酸0.2g、氯化钠5g，搅拌溶解后；加入汉防己甲素15g，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经0.22μm孔径微孔滤膜过滤，灌封，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
实例16、配制含有汉防己甲素的注射剂
汉防己甲素 15.0g 49.02％
门冬氨酸 10.0g 32.68％
亚硫酸钠 0.5g 1.63％
依地酸钙钠 0.1g 0.33％
氯化钠 5.0g 16.34％
注射用水 加至 1000ml
配制方法
量取适量注射用水，搅拌下加入门冬氨酸10g、依地酸钙钠0.1g、亚硫酸钠0.5g、氯化钠5g，搅拌溶解后；加入汉防己甲素15g，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经0.22μm孔径微孔滤膜过滤，灌封，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
实例17、配制含有汉防己甲素的注射剂
汉防己甲素 0.3g 2.91％
门冬氨酸 0.2g 1.94％
亚硫酸钠 0.5g 4.85％
盐酸半胱氨酸 0.2g 1.94％
依地酸钙钠 0.1g 0.97％
氯化钠 9.0g 87.39％
注射用水 加至 1000ml
配制方法
量取适量注射用水，搅拌下加入门冬氨酸0.2g、依地酸钙钠0.1g、亚硫酸钠0.5g、盐酸半胱氨酸0.2g、氯化钠9g，搅拌溶解后；加入汉防己甲素0.3g，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经0.22μm孔径微孔滤膜过滤，灌封，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
实例18、配制含有汉防己甲素的注射剂
汉防己甲素 0.3g 2.97％
门冬氨酸 0.2g 1.98％
亚硫酸钠 0.5g 4.95％
依地酸钙钠 0.1g 0.99％
氯化钠 9.0g 89.11％
注射用水 加至 1000ml
配制方法
量取适量注射用水，搅拌下加入门冬氨酸0.2g、依地酸钙钠0.1g、亚硫酸钠0.5g、氯化钠9g，搅拌溶解后；加入汉防己甲素0.3g，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经0.22μm孔径微孔滤膜过滤，灌封，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
实例19、配制含有汉防己甲素的注射剂
汉防己甲素 1.5g 12.40％
门冬氨酸 1.0g 8.26％
亚硫酸钠 0.5g 4.13％
依地酸钙钠 0.1g 0.83％
氯化钠 9.0g 74.38％
注射用水 加至 1000ml
配制方法
量取适量注射用水，搅拌下加入门冬氨酸1g、依地酸钙钠0.1g、亚硫酸钠0.5g、氯化钠9g，搅拌溶解后；加入汉防己甲素1.5g，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经0.22μm孔径微孔滤膜过滤，灌封，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
实例20、配制含有汉防己甲素的注射剂
汉防己甲素 1.5g 12.20％
门冬氨酸 1.0g 8.13％
亚硫酸钠 0.5g 4.06％
盐酸半胱氨酸 0.2g 1.63％
依地酸钙钠 0.1g 0.81％
氯化钠 9.0g 73.17％
注射用水 加至 1000ml
配制方法
量取适量注射用水，搅拌下加入门冬氨酸1.0g、依地酸钙钠0.1g、亚硫酸钠0.5g、盐酸半胱氨酸0.2g、氯化钠9g，搅拌溶解后；加入汉防己甲素1.5g，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经0.22μm孔径微孔滤膜过滤，灌封，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
实例21、配制含有汉防己甲素的注射剂
汉防己甲素 3.0g 20.55％
门冬氨酸 2.0g 13.70％
亚硫酸钠 0.5g 3.42％
依地酸钙钠 0.1g 0.68％
氯化钠 9.0g 61.65％
注射用水 加至 1000ml
配制方法
量取适量注射用水，搅拌下加入门冬氨酸2.0g、依地酸钙钠0.1g、亚硫酸钠0.5g、氯化钠9g，搅拌溶解后；加入汉防己甲素3.0g，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经0.22μm孔径微孔滤膜过滤，灌封，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
实例22、配制含有汉防己甲素的注射剂
汉防己甲素 3.0g 20.27％
门冬氨酸 2.0g 13.51％
亚硫酸钠 0.5g 3.38％
盐酸半胱氨酸 0.2g 1.35％
依地酸钙钠 0.1g 0.68％
氯化钠 9.0g 60.81％
注射用水 加至 1000ml
配制方法
量取适量注射用水，搅拌下加入门冬氨酸2.0g、依地酸钙钠0.1g、亚硫酸钠0.5g、盐酸半胱氨酸0.2g、氯化钠9g，搅拌溶解后；加入汉防己甲素3.0g，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经0.22μm孔径微孔滤膜过滤，灌封，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
本发明的局部刺激性试验报告如下：
样品来源：实例15-22样品
对照样品：汉防己甲素小针(国家药品标准处方)
一、试验目的：
考察汉防己甲素组合物注射剂注射时，是否会引起血管刺激性。
二、动物：
实验兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg，
三、试验方法
取健康实验兔42只，固定1小时后，在其左耳缘静脉用4#头皮针静脉滴注一定量供试品(按临床用药量折算，1ml/分)，连续3天，每天1次；右耳用相同方法给予等量氯化钠注射液。密切观察静脉有无扩张、痉挛以及局部有无充血、水肿等现象。在观察静脉的同时，在左右耳背相应部位无或少血管处分别皮下注射供试品和生理盐水溶液，皮丘直径约0.5cm，观察皮丘有无充血、水肿及消失时间。最后一次给药结束后，迅速切取离针尖前方约2cm处一段血管，用10％甲醛液固定，常规包埋，染色切片，显微镜下观察有无病理改变。
四、结果
| 样品名称 | 结果 | 备注 |
| 实例15样品 | 无明显充血、水肿、痉挛，无扩张及红细胞漏出 | |
| 实例16样品 | 无明显充血、水肿、痉挛，无扩张及红细胞漏出 | |
| 实例17样品 | 无明显充血、水肿、痉挛，无扩张及红细胞漏出 | |
| 实例18样品 | 无明显充血、水肿、痉挛，无扩张及红细胞漏出 | |
| 实例19样品 | 无明显充血、水肿、痉挛，无扩张及红细胞漏出 | |
| 实例20样 | 无明显充血、水肿、痉挛，无扩张及红细 |
| 品 | 胞漏出 | |
| 实例21样品 | 无明显充血、水肿、痉挛，无扩张及红细胞漏出 | |
| 实例22样品 | 无明显充血、水肿、痉挛，无扩张及红细胞漏出 | |
| 小针(国标) | 充血、水肿、痉挛，无扩张及红细胞漏出 |
五、结论
以上结果提示，实例15-22样品对兔耳缘静脉血管及兔耳皮下组织无明显刺激性，小针剂充血、水肿、痉挛。故可认为汉防己甲素组合物的局部刺激小于非组合物。
本发明稳定性考察：
根据中国药典2005年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则要求，稳定性考察经40℃加速六个月(相当于常温二年)和长期稳定性试验12个月稳定性考察，结果如下：
40℃加速六个月结果：
加速试验结果表明汉防己甲素组合物样品经40℃高温六个月含量变化在0.2％之内，而非组合物样品40℃高温六个月含量变化达1.5％，pH值亦下降1.1，可见汉防己甲素组合物高温稳定性优于非组合物。
长期试验12个月结果：
长期试验结果表明汉防己甲素组合物样品经25℃放置12个月含量变化在0.2％之内，而非组合物样品25℃放置12个月含量变化达1.1％，pH值亦下降0.8，说明汉防己甲素组合物长期稳定性优于非组合物。
结论：为期六个月的加速试验和十二个月的长期稳定性试验说明汉防己甲素组合物稳定性好于非组合物。
Claims (8)
1、一种含有汉防己甲素的组合物注射剂，其特征在于：由活性成分汉防己甲素、助溶剂、稳定剂、氯化钠组成，其中，汉防己甲素含量2～60％，助溶剂含量2～40％，稳定剂含量1～8％，氯化钠含量9～90％；汉防己甲素、助溶剂和稳定剂的比例为1∶0.5∶0.01～1∶1∶1。
2、如权利要求1所述的一种含有汉防己甲素的组合物注射剂，其特征在于：所述的助溶剂包括门冬氨酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、硼酸、硫酸、磷酸、碳酸中的一种或其组合。
3、如权利要求2所述的一种含有汉防己甲素的组合物注射剂，其特征在于：所述助溶剂优选门冬氨酸、乳酸、醋酸、葡萄糖酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、硼酸。
4、如权利要求3所述的一种含有汉防己甲素的组合物注射剂，其特征在于：所述助溶剂最优选择门冬氨酸。
5、如权利要求1所述的一种含有汉防己甲素的组合物注射剂，其特征在于：所述稳定剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代甘油、硫代乙酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、富马酸、没食酯酸、依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或其组合。
6、如权利要求5所述的一种含有汉防己甲素的组合物注射剂，其特征在于：所述稳定剂优选亚硫酸钠或/和盐酸半胱氨酸与依地酸钙钠组合。
7、如权利要求5所述的一种含有汉防己甲素的组合物注射剂，其特征在于：所述注射剂的pH值为3.0～6.0。
8、一种含有汉防己甲素的组合物注射剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
量取适量注射用水，加入2～40％助溶剂、1～8％稳定剂、9～90％氯化钠搅拌溶解后；加入2～60％汉防己甲素，搅拌溶解，加水至全量，搅拌均匀后，测定汉防己甲素的含量及其pH值，经微孔滤膜过滤，灌装于安瓿瓶中，经常规灭菌，灯检，质检后制得汉防己甲素注射剂。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090128 |