ES2536794T3 - Derivados de benzofenona tiazol útiles para inhibir la formación de microtúbulos y método de producción de los mismos - Google Patents

Derivados de benzofenona tiazol útiles para inhibir la formación de microtúbulos y método de producción de los mismos Download PDF

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ES2536794T3 ES09725663.0T ES09725663T ES2536794T3 ES 2536794 T3 ES2536794 T3 ES 2536794T3 ES 09725663 T ES09725663 T ES 09725663T ES 2536794 T3 ES2536794 T3 ES 2536794T3
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno (H) o metilo (CH3); y R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical elegido entre compuestos representados por los siguientes fragmentos:**Fórmula**

Description

Derivados de benzofenona tiazol útiles para inhibir la formación de microtúbulos y método de producción de los mismos
[Ámbito técnico]
La presente invención se refiere a un derivado de benzofenona que contiene tiazol y es útil para inhibir la formación de microtúbulos, o a una sal, a un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, a una composición farmacéutica que comprende dicho derivado, a un uso del derivado como agente terapéutico y a un método para preparar el derivado. Los derivados de benzofenona tiazol de la presente invención inhiben la formación de microtúbulos, eliminan células activas proliferantes de tumores malignos y por tanto controlan la proliferación celular en general.
[Estado técnico anterior]
Los solicitantes de la presente invención revelan nuevos derivados de benzofenona tiazol que poseen actividad inhibidora de la formación de microtúbulos en la patente coreana nº 10-2006-0094019 (presentada el 27 de sept. de 2006), en la patente coreana nº 10-2007-0083856 (presentada el 21 de agosto de 2007) reivindicando su ventaja y en la solicitud de patente internacional PCT nº PCT/KR2007/004625 (presentada el 21 de sept. de 2007).
Entre los compuestos revelados en la patente PCT/KR2007/004625 se encuentra que el 516 [{4-(2-aminotiazol-4-il)2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] posee una fuerte actividad inhibitoria de la mitosis y es citotóxico. A partir de resultados de ensayos llevados a cabo con animales se puede confirmar que la toxicidad es causada por deposición en los órganos, debido a su baja solubilidad.
Por consiguiente los presentes inventores intentaron desarrollar nuevos compuestos que tuvieran unos efectos farmacéuticos más eficaces y menor toxicidad, a base de mejorar la solubilidad de los derivados de benzofenona, dando lugar a la presente invención. Así, la presente invención proporciona nuevos compuestos de benzofenona tiazol, como derivados del 516 [{4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}(3,4,5-trimetoxifenil)metanona], que inhiben eficientemente la mitosis, poseen mayor actividad antitumoral y mejor solubilidad, y por tanto una toxicidad considerablemente inferior.
[Revelación de la presente invención]
[Problema técnico]
Por consiguiente la presente invención se ha hecho motivada por los citados problemas y uno de sus objetivos es el de proporcionar un compuesto que sea tóxico para células mitóticas directa o indirectamente activas y que sea útil para tratar tumores malignos, infecciones víricas y bacterianas, la oclusión vascular recurrente, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y psoriasis.
Conforme a ello la presente invención proporciona un nuevo de derivado de benzofenona tiazol que es útil para inhibir la formación de microtúbulos, o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otro objetivo de la presente invención es el de proporcionar una composición farmacéutica que contenga como ingrediente activo un derivado de benzofenona con contenido de tiazol y que sea útil para inhibir la formación de microtúbulos, o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otro objetivo más de la presente invención es el de proporcionar un método de preparación de un derivado de benzofenona que contenga tiazol y que sea útil para inhibir la formación de microtúbulos, o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
[Solución técnica]
De acuerdo con la presente invención el objetivo anterior y otros se pueden alcanzar proporcionando un compuesto representado por la fórmula 1 o un isómero, una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno (H) o metilo (CH3); y R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical elegido entre compuestos representados por los siguientes fragmentos:
En la siguiente tabla 1 figuran ejemplos de compuestos preferidos representados por la fórmula 1:
Según otro aspecto de la presente invención se ofrece una composición farmacéutica para inhibir la formación de microtúbulos, que contiene el compuesto de fórmula 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables 5 del mismo como ingrediente activo y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
A continuación se ilustra en detalle el método de preparación del compuesto.
El compuesto de la fórmula 1 se puede preparar siguiendo un método revelado en varios documentos (Nguyen-Hai
10 Nam y otros, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1021; Rebecca Braslau y otros, Org. Lett. 2000, 10, 1399; Akira Oku y otros, J. Org. Chem. 1986, 19, 3732; François Clemence y otros, J. Med. Chem. 1988, 7, 1453; Yu Su y otros, Org. Lett. 2005, 7, 367). El método de preparación del compuesto de fórmula 1 se ilustra en detalle haciendo referencia al siguiente esquema de reacción I:
[Esquema de reacción I]
5 En el esquema de reacción I Fmoc es un grupo N-a-9-fluorenilmetoxicarbonilo, DIPEA es diisopropiletilamina, MC es cloruro de metileno, ph es fenilo, DMF es N,N-dimetilformamida y R, R1 y R2 son tal como se han definido arriba.
De acuerdo con el esquema de reacción I se añade cloruro de tionilo (SOCl2) o cloruro de oxalilo a un compuesto de fórmula 2 o a un compuesto de fórmula 4 como material de partida, respectivamente, para preparar un compuesto
10 de fórmula 3 o un compuesto de fórmula 5. El compuesto de fórmula 3 o 5 reacciona con un compuesto 516 [{4-(2aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] para preparar un compuesto de fórmula 6 y se efectúa una reacción de desprotección.
[DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS]
15 El anterior y otros objetivos, características y ventajas de la presente invención se entenderán más claramente mediante la siguiente descripción detallada, junto con las figuras adjuntas:
FIG. 1: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 516 como
20 resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 516, utilizando una línea celular procedente de cáncer colorrectal humano (CX-1); FIG. 2: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria de los compuestos 624, 625 y 631 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico de los compuestos, utilizando una línea celular procedente de cáncer colorrectal humano (CX-1);
25 FIG. 3: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 624, utilizando una línea celular procedente de cáncer colorrectal humano (HCT-15); FIG. 4: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 624, utilizando una línea celular procedente de
30 cáncer de pulmón humano (A549); FIG. 5: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 624, utilizando una línea celular procedente de cáncer gástrico humano (MKN45); y
FIG. 6: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 624, utilizando una línea celular procedente de cáncer pulmonar humano de células no pequeñas (calu-6).
[Mejor modo de realización]
A continuación la presente invención se describirá con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos, ejemplos preparativos y ejemplos experimentales. Estos ejemplos solo se ofrecen para ilustrar la presente invención.
Ejemplo 1: síntesis del compuesto 615
Síntesis de N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil) tiazol-2-il-2-aminoacetamida
Se disolvió Fmoc-glicina (0,94 g, 3,16 mmoles) y N,N-dimetilformamida (una gota) en cloruro de metileno (5 ml), se agregó cloruro de tionilo (SOCl2, 0,3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante una hora. Una vez completada la reacción la solución reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente y se secó a presión reducida para eliminar el disolvente; el compuesto resultante (1 g) se añadió a una disolución del compuesto 516 (0,45 g, 1,07 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y piridina (0,13 ml) y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción el producto resultante se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y se purificó por cromatografía de columna (SiO2; MC/MeOH 40/1-10/1) para obtener un producto sólido (0,54 g, 71,6%). El compuesto resultante (0,46 g, 0,64 mmoles) se disolvió en N,Ndimetilformamida (3 ml), se le añadió piperidina (76 µL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción la solución resultante se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y el producto resultante se purificó por cromatografía de columna (SiO2; MC/ MeOH 20/1-5/1) para obtener un compuesto sólido blanco 615 (246,6 mg, 77,9%). RMN H1 (400 MHz, acetona) δ 8,790 (s, 1H), 8,372 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 8,315 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,969 (s, 1H), 7,893 (s, 1H), 7,775 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 3,829-3,815 (s, 9H), 3,711 (s, 2H). MS (ESI) m/z 495 (M+ + H).
Ejemplo 2: síntesis del compuesto 624
Síntesis de (S)-N4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil) tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida
Del mismo modo que en la síntesis del compuesto 615 se obtuvo un compuesto sólido blanco 624 (2,25 g, 53,2%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,338 (s, 1H), 8,172 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,035 (dd, J = 8,08, 1,40 Hz, 1H), 7,937 (s, 1H), 7,653 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,381 (s, 1H), 6,985 (s, 2H), 3,819 (s, 6H), 3,556 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,481 (m, 1H), 1,092 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 0,909 (d, J = 6,92 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
Ejemplo 3: síntesis del compuesto 625
Síntesis de (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl) fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-fenilpropanamida
Del mismo modo que en la síntesis del compuesto 615 se obtuvo un compuesto sólido blanco 625 (13,6 mg, 21,2%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,333 (s, 1H), 8,165 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,935 (dd, J = 8,04, 1,52 Hz, 1H), 7,654 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,405-7,245 (m, 6H), 6,985 (s, 2H), 3,903 (m, 4H), 3,819 (s, 6H), 3,389 (dd, J = 13,8, 3,72 Hz, 1H), 2,827 (m, 1H). MS (ESI) m/z 585 (M+ + H).
Ejemplo 4: síntesis del compuesto 631
Síntesis de N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil) tiazol-2-il)-2-(dimetilamino)acetamida
Se disolvió N,N-dimetilglicina (446,8 mg, 4,33 mmoles) más N,N-dimetilformamida (una gota) en cloruro de metileno (5 ml), se agregó cloruro de tionilo (SOCl2, 0,41 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 70ºC durante una hora. Una vez completada la reacción la solución reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente y se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y obtener un compuesto intermedio 5. Se disolvió el compuesto 516 (94,6 mg, 0,22 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) y piridina (26,2 µL), se agregó el compuesto 5 (68,3 mg) y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción la solución reactiva se secó a presión reducida para eliminar el disolvente y el producto resultante se purificó por cromatografía de columna (SiO2; MC/MeOH 40/1-5/1) para obtener un compuesto marrón 631 (24,1 mg, 21,3%). RMN H1 (400 MHz, acetona) δ 8,760 (s, 1H), 8,302 (d, J = 1,28 Hz, 1H), 8,231 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,871 (s, 2H), 7,718 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 6,995 (s, 2H), 3,796 (s, 6H), 3,785 (s, 3H), 3,000 (s, 2H), 2,430 (s, 6H). MS (ESI) m/z 523 (M+ + H).
Ejemplo 5: síntesis del compuesto 646
Síntesis de (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl) fenil)tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida
Del mismo modo que en la síntesis del compuesto 615 se obtuvo un compuesto sólido blanco 646 (7,8 mg, 25,1%). RMN H1 (400 MHz, MeOD) δ 8,817 (s, 1H), 8,268 (m, 2 H), 7,940 (s, 1H), 7,845 (s, 1H), 7,744 (m, 1H), 6,970 (s, 2H), 5 4,068-4,037 (m, 1H), 3,826 (s, 3H), 3,789 (s, 6H), 3,181 (m, 1H), 2,686-2,617 (m, 1H), 2,344-2,263 (m, 1H), 2,344 (m, 1H), 2,005-1,841 (m, 3H). MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
Ejemplo 6: síntesis del compuesto 647
10 Síntesis de (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl) fenil)tiazol-2-il)-2-amino-4-metilpentanamida
Del mismo modo que en la síntesis del compuesto 615 se obtuvo un compuesto sólido blanco 647 (8,5 mg, 23,6%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,311 (s, 1H), 8,105-8,055 (m, 2H), 7,942 (s, 1H), 7,649 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,439 (s, 1H), 6,978 (s, 2H), 3,892 (s, 3H), 3,814 (s, 6H), 3,742-3,725 (m, 1H), 1,999-1,925 (m, 2H), 1,508-1,462 (m, 1H),
15 1,018 (t, J = 5,96 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
Ejemplo 7: síntesis del compuesto 648
Síntesis de (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl) fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-ciclohexilpropan20 amida
Del mismo modo que en la síntesis del compuesto 615 se obtuvo un compuesto sólido blanco 648 (46,8 mg, 36%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,305 (s, 1H), 8,099-8,049 (m, 2H), 7,936 (s, 1H), 7,643 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,434 (s, 1H), 7,257 (s, 1H), 6,972 (s, 2H), 3,886 (s, 3H), 3,783-3,748 (m, 7H), 2,044-1,309 (m, 13H). MS (ESI) m/z 631 (M+ +
25 40).
Ejemplo 8: síntesis del compuesto 652
Síntesis de N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl) fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida
30 De la misma manera que en la síntesis del compuesto 615 se obtuvo un compuesto sólido blanco 652 (258,2 mg, 63,1%) usando Fmoc-valina (isómero racémico). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,338 (s, 1H), 8, 172 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,035 (dd, J = 8,08, 1,40 Hz, 1H), 7,937 (s, 1H), 7,653 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,381 (s, 1H), 6,985 (s, 2H), 3,819 (s, 6H), 3,556 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,481 (m, 1H),
35 1,092 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 0,909 (d, J = 6,92 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
Ejemplo 9: síntesis del compuesto 653
Síntesis de (R)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl) fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida
40 De la misma manera que en la síntesis del compuesto 615 se obtuvo un compuesto sólido blanco 653 (2,25 g, 53,2%) usando Fmoc-D-valina. RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 8,338 (s, 1H), 8,172 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,035 (dd, J = 8,08, 1,40 Hz, 1H), 7,937 (s, 1H), 7,653 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,381 (s, 1H), 6,985 (s, 2H), 3,819 (s, 6H), 3,556 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,481 (m, 1H),
45 1,092 (d, J = 6,96 Hz, 3H), 0,909 (d, J = 6,92 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).
Ejemplo experimental 1: medición de la solubilidad en agua
Los compuestos de la presente invención se desarrollaron para reducir la toxicidad causada por la deposición en los 50 órganos del compuesto 516, debido a su baja solubilidad, tal como confirmaron los ensayos con animales. Por tanto, teniendo en cuenta este aspecto, se midió la solubilidad de los presentes compuestos en agua.
(1) Métodos de ensayo
55  Determinación de la línea de calibración
El compuesto se disolvió en acetonitrilo hasta una concentración de 1 mg/ml y la solución se diluyó con una fase móvil hasta una concentración de 5, 12,5, 25, 50 o 100 µg/ml.
60  Preparación de muestra
1. El compuesto se añadió a agua destilada ajustando la concentración de cada muestra a 10 mg/ml, se agitó en un mezclador termostatizado (25ºC, 200 rpm) durante unos 7 días, se filtró y se diluyó con una fase móvil hasta una concentración óptima.
2. El compuesto se añadió a agua destilada ajustando la concentración de cada muestra a 10 mg/ml, se sonicó durante 30 minutos, se agitó durante 5 minutos, se sonicó durante 30 minutos más y se diluyó con una fase móvil hasta una concentración óptima.
5 (2) Condiciones de HPLC
UV: 215 nm
Caudal: 1 ml/min
Cantidad inyectada: 10 µl 10 Temperatura de la columna: 25ºC
Columna: Kromasil C8 (4,6 × 150 mm, 5 µm)
Fase móvil: acetato amónico 20 mM, pH 5,0/ACN (60/40)
(3) Resultados de ensayo
15 Se comparó la solubilidad de los compuestos de la presente invención con la del compuesto 516 y los resultados obtenidos están indicados en la siguiente tabla 2.
Como puede verse en la anterior tabla 2 la solubilidad del compuesto 516 fue considerablemente baja, de 0,5 mg/ml, mientras que la solubilidad de los compuestos de la presente invención fue mayor, de 10 mg/ml o más, la cual es comparable o superior a la de un fármaco de referencia actualmente disponible, AC7700 (véase: Anticancer Drug Des. 1999, Dec; 14(6): 539-48).
Ejemplo experimental 2: efectos farmacéuticos del compuesto en ratones
(1)
Animales de ensayo
Se utilizaron ratones BALB/c macho desnudos (de 4 semanas de edad) procedentes de Central Lab Animal Inc. para ensayos de xenotrasplante humano. Se proporcionó libremente comida esterilizada y agua potable a los ratones en una jaula separada en condiciones estériles cuya temperatura se mantuvo constante a 23 ± 0,5ºC.
(2)
Líneas celulares
Para los experimentos de xenotrasplante se obtuvieron los modelos de cáncer humano CX-1 (adenocarcinoma de colon humano) del German Cancer Research Center (DKFZ) [Centro alemán de investigación del cáncer], HCT-15 (adenocarcinoma colorrectal humano, CCL-225) y A549 (carcinoma pulmonar humano, CCL-185) de la ATCC (American Type Culture Collection [Colección americana de cultivos tipo], Rockville, MD, USA). Del KCLB (Korean Cell Line Bank [Banco coreano de líneas celulares]) se obtuvieron las células tumorales humanas MKN45 (adenocarcinoma gástrico humano, #80103) y calu-6 (carcinoma pulmonar humano, #30056).
El CX-1 se incubó en un incubador de aire del 95% (37ºC, 5% de CO2, utilizando un medio DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco, Gibco) suplementado al 10% con suero fetal bovino inactivado por calor (Gibco) y 1% de antibiótico-antimicótico (Gibco). Otras líneas celulares se incubaron en un incubador de aire del 95% (37ºC, 5% de CO2, utilizando un medio RPM1640 (Gibco BRL) suplementado al 10% con suero fetal bovino inactivado por calor (Gibco) y 1% de antibiótico-antimicótico (Gibco).
(3) Actividad antitumoral in vivo
Los ensayos de xenotrasplante humano in vivo se realizaron según el siguiente procedimiento. Las líneas celulares de cáncer humano (CX-1, HCT-15, A549, MKN45, calu-6) proliferadas in vitro se inyectaron por vía subcutánea en la región abdominal de ratones BALB/c desnudos y así proliferaron in vivo. Al cabo de 20 hasta 25 días se sacrificaron los ratones por dislocación de la espina cervical, se separaron en condiciones estériles las células cancerosas sólidas proliferadas en los ratones y se recogieron las células cancerosas frescas después de eliminarles tejidos conjuntivos o necróticos o piel. Los fragmentos de tumor se trasplantaron a los ratones BALB/c desnudos.
Los ratones en los cuales las células cancerosas habían proliferado hasta un determinado tamaño se reunieron al 15º hasta el 30º día posterior al trasplante de los modelos de cáncer humano a los ratones BALB/c desnudos y luego se utilizaron para las pruebas. Para cada grupo experimental el fármaco se inyectó a una dosis de 0,1 ml por 10 g de ratón, según un plan de dosificación, cuando las células tumorales alcanzaron un tamaño de 100 hasta 200 mm3 tras el trasplante del tumor.
Tras la administración se evaluó la actividad antitumoral basándose en una tasa de inhibición (IR%) del crecimiento tumoral obtenida por comparación entre un volumen tumoral medido el día final y un volumen tumoral de un grupo de control. Como fármaco de referencia se usó AC7700 (Sanofi-Aventis), que actualmente está en la fase III de los ensayos clínicos.
Tamaño tumoral = (diámetro corto)2 x (diámetro largo)/2
I.R. (%) = [1-(tamaño tumoral promedio del grupo tratado con fármaco)/(tamaño tumoral promedio del grupo de control)] x 100
 En la siguiente tabla 3 y en la FIG. 1 figuran los resultados de los ensayos del efecto farmacéutico del compuesto 516 con el uso del modelo de cáncer colorrectal humano (CX-1). La FIG. 1 es una gráfica que muestra el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 516.
TABLA 3
Grupo experimental (n = 6)
Dosis/día Método de administración Cambio de peso corporal (%) IR (%) Número de animales muertos
Grupo de control
- - + 18,4 - 0/6
AC7700
100 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 13,2 48% 2/6
Compuesto 516
5 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 15,2 36% 2/6
Como puede verse en la anterior tabla 3 y en la FIG. 1 por los resultados del modelo de xenotrasplante de CX-1, el compuesto 516 tuvo unos efectos farmacéuticos significativamente superiores en comparación con el fármaco de referencia AC7700, aunque dos animales murieron al 6º y 7º día debido a la fuerte toxicidad in vivo, lo cual indica que el compuesto 516 tiene un margen de seguridad considerablemente estrecho.
5  En la siguiente tabla 4 y en la FIG. 2 figuran los resultados de los ensayos del efecto farmacéutico de los compuestos 624, 625 y 631 con el uso del modelo de cáncer colorrectal humano (CX-1). La FIG. 2 es una gráfica que muestra el volumen tumoral tras cada administración diaria de los compuestos 624, 625 y 631.
TABLA 4
Grupo experimental (n = 6)
Dosis/día Método de administración Cambio de peso corporal (%) IR (%) Número de animales muertos
Grupo de control
- - + 24,5 - 0/6
AC7700
100 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 22,8 34% 0/6
Compuesto 624
5 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 25,7 28% 0/6
10 mg/kg
+ 14,7 64%
Compuesto 625
5 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 28,9 21% 0/6
10 mg/kg
+ 24,5 43%
Compuesto 631
5 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 24,8 23% 0/6
10 mg/kg
+ 26,7 20%
20 mg/kg
+ 20,9 37%
Como puede verse en la anterior tabla 4 y en la FIG. 2 por los resultados del modelo de xenotrasplante de CX-1, los compuestos 624, 625 y 631 tuvieron unos efectos farmacéuticos significativamente superiores en comparación con el fármaco de referencia AC7700, no causaron pérdida de peso en comparación con el compuesto 516 ni muerte de
15 animales, lo cual indica que los compuestos son mucho más seguros. En particular el compuesto 624 tuvo el doble de efecto que el fármaco de referencia.
 En la siguiente tabla 5 y en la FIG. 3 figuran los resultados de los ensayos del efecto farmacéutico del compuesto 624 con el uso del modelo de cáncer colorrectal humano (HCT-15). La FIG. 3 es una gráfica que muestra el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624.
TABLA 5
Grupo experimental (n = 6)
Dosis/día Método de administración Cambio de peso corporal (%) IR (%) Número de animales muertos
Grupo de control
- - - 3,4 - 0/6
AC7700
80 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 5,5 66% 1/6
5 mg/kg
+ 1,8 12% 0/6
Compuesto 624
7,5 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 3,2 63% 0/6
10 mg/kg
+ 6,6 69% 0/6
Como puede verse en la anterior tabla 5 y en la FIG. 3 por los resultados del modelo de xenotrasplante adicional de 25 HCT-15, el compuesto 624 también tuvo unos efectos farmacéuticos significativamente superiores en comparación con el fármaco de referencia.
 En la siguiente tabla 6 y en la FIG. 4 figuran los resultados de los ensayos del efecto farmacéutico del compuesto 624 con el uso del modelo de cáncer pulmonar humano (A549). La FIG. 4 es una gráfica que muestra el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624.
TABLA 6
Grupo experimental (n = 6)
Dosis/día Método de administración Cambio de peso corporal (%) IR (%) Número de animales muertos
Grupo de control
- - + 5,4 - 0/7
AC7700
80 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 2,6 64% 0/7
5 mg/kg
- 1,7 39% 0/7
Compuesto 624
7,5 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 1,7 61% 0/7
10 mg/kg
- 1,2 71% 0/7
Como puede verse en la anterior tabla 6 y en la FIG. 4 por los resultados del modelo de xenotrasplante adicional de 35 A549, el compuesto 624 también tuvo unos efectos farmacéuticos significativamente superiores en comparación con el fármaco de referencia.
 En la siguiente tabla 7 y en la FIG. 5 figuran los resultados de los ensayos del efecto farmacéutico del compuesto 624 con el uso del modelo de cáncer gástrico humano (MKN45). La FIG. 5 es una gráfica que muestra el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624.
TABLA 7
Grupo experimental (n = 6)
Dosis/día Método de administración Cambio de peso corporal (%) IR (%) Número de animales muertos
Grupo de control
- - - 15,3 - 0/6
AC7700
80 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 7,8 55% 0/6
5 mg/kg
- 11,8 21% 0/6
Compuesto 624
7,5 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 2,9 46% 0/6
10 mg/kg
+ 4,3 68% 0/6
Como puede verse en la anterior tabla 7 y en la FIG. 5 por los resultados del modelo de xenotrasplante adicional de 5 MKN45, el compuesto 624 también tuvo unos efectos farmacéuticos significativamente superiores en comparación con el fármaco de referencia.
 En la siguiente tabla 8 y en la FIG. 6 figuran los resultados de los ensayos del efecto farmacéutico del compuesto 624 con el uso del modelo de cáncer pulmonar humano de células no pequeñas (calu-6). La FIG. 6 es una gráfica que muestra el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624.
TABLA 8
Grupo experimental (n = 6)
Dosis/día Método de administración Cambio de peso corporal (%) IR (%) Número de animales muertos
Grupo de control
- - + 30,0 - 0/6
AC7700
80 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 22,4 80% 0/6
5 mg/kg
+ 26,2 41% 0/6
Compuesto 624
7,5 mg/kg q4d x 4 (i. p.) + 26,0 73% 0/6
10 mg/kg
+ 20,6 82% 0/6
Como puede verse en la anterior tabla 8 y en la FIG. 6 por los resultados del modelo de xenotrasplante adicional de
15 calu-6, el compuesto 624 también tuvo unos efectos farmacéuticos significativamente superiores en comparación con el fármaco de referencia.
[Aplicabilidad industrial]
20 Como resulta evidente de lo expuesto con anterioridad, el derivado de benzofenona tiazol de la presente invención inhibe la formación de microtúbulos y elimina células proliferantes activas de tumores malignos, por lo cual es útil como agente terapéutico para tratar tumores malignos, infecciones víricas y bacterianas, la oclusión vascular recurrente, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y psoriasis.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
    donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno (H) o metilo (CH3); y R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical elegido entre compuestos representados por los siguientes fragmentos:
    15 2. Un compuesto escogido del grupo formado por los siguientes compuestos o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo: Compuesto 615 N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-aminoacetamida; Compuesto 624
    20 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida; Compuesto 625 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-fenilpropanamida; Compuesto 631 N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-(dimetilamino)acetamida;
    25 Compuesto 646 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)pirrolidin-2-carboxamida;
    Compuesto 647 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-4-metilpentanamida; Compuesto 648 (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-ciclohexilpropanamida;
    5 Compuesto 652 N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida; y Compuesto 653 (R)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida.
  2. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, el cual es (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-metilbutanamida.
    15 4. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, el cual es (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoíl)fenil)tiazol-2-il)-2-amino-3-fenilpropanamida.
  3. 5. Una composición farmacéutica para inhibir la formación de microtúbulos que contiene el compuesto según la
    20 reivindicación 1 o un isómero, una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo como ingrediente activo y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  4. 6. La composición según la reivindicación 5, que es útil para tratar tumores malignos, infecciones víricas y
    bacterianas, la oclusión vascular recurrente, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y psoriasis. 25
  5. 7. Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 6, que consiste en hacer reaccionar un compuesto 516 [{4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil}(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] con un compuesto representado por la fórmula 3 o 5:
    donde R1’ es un grupo Fmoc (N-a-9-fluorenilmetoxicarbonilo) o CH3; R2 es H o CH3; y R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical elegido entre compuestos representados por los siguientes fragmentos:
    Volumen tumoral
    Volumen tumoral
    Grupo de control
    Compuesto
    días
    Grupo de control
    Compuesto 624 Compuesto 624 Compuesto 625 Compuesto 625 Compuesto 631 Compuesto 631 Compuesto 631
    días
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