BR112016018371B1 - Derivados de indolona substituídos com pirrol, composição os compreendendo e uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
DERIVADO DE INDOLONA SUBSTITUÍDO COM PIRROL, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO, COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO O MESMO E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a um derivado de indolona substituído com pirrol, um método de preparação do mesmo, uma composição compreendendo o derivado, e uso do mesmo. O derivado de indolona substituído com pirrol tem uma estrutura mostrada na fórmula (I) abaixo. A presente invenção refere-se ainda ao uso do derivado de indolona substituído com pirrol para o tratamento de doenças mediadas por receptor de tirosina quinase, e a uma composição farmacêutica compreendendo compostos tendo, tal como uma estrutura para o tratamento de doenças relacionadas, tais como tumores. (I)
Description
[001] A presente invenção refere-se a um derivado de indolona substituído com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um método de preparação do mesmo, uma composição compreendendo o mesmo e uso do mesmo. Em particular, a presente invenção refere-se a um derivado de indolona substituído com pirrol como um inibidor de tirosina quinase de multialvo, uma composição farmacêutica compreendendo o derivado, e seu uso médico.
[002] O câncer tornou-se a doença que representa a maior ameaça para a saúde dos seres humanos na sociedade moderna. Até o presente momento, muitas drogas anticâncer disponíveis no mercado são ainda drogas citotóxicas descobertas no século passado, que matam um grande número de células normais durante o tratamento do tumor, causando efeitos colaterais intoleráveis para os pacientes, e outro problema intratável de resistência à droga surge, uma vez que estas drogas são utilizadas extensivamente.
[003] A inibição de vasos tumorais representa um novo método desenvolvido na fase final do século passado para o tratamento de tumores, e a sua pesquisa foi com base na teoria proposta por Folkman, em que a sobrevivência, o crescimento e as metástases de tumores dependem de uma rede extensa de novo-vasos (Folkman. J. et. al., N. Engl. J. Med., 1971, 285, 1182-1186). Verificou-se em uma grande quantidade de pesquisa clínica que os tecidos tumorais contêm muitos novo-vasos, e o crescimento e a metástase de células tumorais necessitam de um grande número de vasos para o fornecimento de oxigênio e nutrientes suficientes. A inibição da neoangiogênese em tumores pode "prejudicar" as células tumorais levando à morte, enquanto que a inibição de novo-vasos tem pouco impacto sobre as células normais, porque existem muitos poucos novo-vasos em torno das células normais, o que resulta em drogas antitumorais com base na inibição de vaso tendo características, tais como alta eficiência, segurança e baixa toxicidade.
[004] A inibição do vaso pode ser classificada em inibição direta e inibição indireta. A inibição direta é uma ação sobre as células endoteliais vasculares para inibir a angiogênese, extensão e apoio nutricional para as células tumorais de vasos. O método principal que é atualmente aqui utilizado é a terapia metronômica com uma droga citotóxica, a qual pode reduzir os efeitos colaterais da droga citotóxica, mas tem dificuldade em melhorar os danos causados pela droga para corpos humanos. A inibição indireta suprime a neoangiogênese pela inibição dos fatores angiogênicos necessários para a angiogênese (Cao, Y. et. al., Int. J. Biochem. Cell Biol., 2001, 33, 357-369.). O processo de angiogênese inclui a ativação de células endoteliais vasculares sob a ação de um ativador; secreção de proteases a partir de células endoteliais que degradam a membrana basal; a migração e a proliferação de células endoteliais; formação do lúmen de neocapilares; e recrutamento de pericitos para estabilizar a estrutura periférica dos neocapilares. Sob as condições fisiológicas, existem dois tipos de fatores que atuam na angiogênese, isto é, inibidores de angiogênese e fatores pró- angiogênicos. Os inibidores de angiogênese podem ser classificados em dois tipos principais de acordo com a sua especificidade funcional: um tipo é o inibidor de angiogênese especificamente agindo sobre as células endoteliais, incluindo angiostatinas, endostatinas, e similares; e o outro tipo é inibidor de angiogênese não- especificamente agindo sobre as células endoteliais, incluindo citocinas, inibidores de tecido de metaloproteinase, inibidores de serina protease, produtos de genes supressores de tumores e similares. Os fatores pró-angiogênicos incluem o fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e similares (Hanks, S.K., et. al., FASEB, 1995, 9, 576-696). As expressões de alto nível de vários fatores pró-angiogênicos podem ser vistas em diferentes tipos de tumores, tais como uma expressão de alto nível de EGF tipicamente vista em tumores de células epiteliais, e uma expressão de alto nível de PDGF tipicamente vista em glioma. As estratégias atuais para o desenvolvimento de uma droga anticâncer contra a via neoangiogênese do tumor concentram-se principalmente sobre o aumento de inibidores de angiogênese e diminuição nos fatores pró-angiogênicos, onde a inibição das expressões de alto nível dos fatores pró-angiogênicos, especialmente pelo alvo da via de sinalização de VEGF/VEGFR, tornou-se o objetivo dominante dos estudos atuais.
[005] VEGF é uma glicoproteína em corpos humanos e desempenha um papel importante na angiogênese. A família de VEGF humano inclui VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, e PLGF. VEGF pode seletivamente atuar sobre VEGFR (receptor de VEGF), que é uma classe de proteínas de trans-membrana de tirosina quinase. A ligação de VEGF para VEGFR altera a conformação de VEGFR, e resulta na dimerização do receptor e também a fosforilação de locais intracelulares de tirosina, deste modo, ativando as vias de transdução a jusante (Joukov, V., et. al., EMBO J., 1996, 15, 290-298). Extensos estudos mostram que a via de transdução de sinalização de VEGF/VEGFR é a via de migração e pró- angiogênica mais importante em células. Por inibição desta via, o crescimento e migração de células endoteliais podem ser inibidos, e por sua vez, o crescimento de tumores pode ser inibido. Atualmente, várias tais drogas foram aprovadas e mais de 30 drogas estão em ensaios clínicos. Uma droga importante é um anticorpo monoclonal de VEGF humanizado recombinante chamado bevacizumab (nome comercial Avastin), que é a primeira droga aprovada contra a angiogênese em tumores e é capaz de ligar especificamente VEGF-A para bloquear a via de VEGF/VEGFR. Esta droga alcançou um grande sucesso, inicialmente, após a sua aprovação, mas o problema da resistência da droga gradualmente emergiu a partir de seu uso à longo prazo. Outros estudos revelaram que a inibição específica de VEGF-A faz com que as células liberem uma grande quantidade de outros fatores pró- angiogênicos, tais como PLGF e FGF, e tal fenômeno é chamado de reação de resgate de angiogênese. Para resolver o problema de resistência à droga, uma estratégia possível é a de desenvolver inibidores de multialvo.
[006] Sunitinibe é apenas uma droga anticâncer multialvo desenvolvida por Pfizer, a qual é um inibidor atuando sobre a tirosina quinases de multialvo e pode eficazmente inibir os receptores de tirosina quinases, tais como VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, e c-Kit, FLT-3. Ao inibir estas proteínas, Sunitinibe bloqueia a expressão de vários fatores pró-angiogênicos em células cancerosas, de modo que um objetivo para suprimir a neoangiogênese e "prejudicar" as células cancerosas levando à morte pode ser realizado (Abrams, T.J. et. al., Mol. Cancer Ther., 2003, 2, 1011-1021). Além disso, Sunitinibe também mostra inibição específica direta contra as células cancerosas tendo mutações em c-Kit e FLT-3. Sunitinibe foi aprovado pela FDA em 2006, principalmente para o tratamento de tumores estromais gastrintestinais e carcinoma de células renais, como a primeira droga anticâncer aprovada para dois tipos de indicações, ao mesmo tempo. Embora Sunitinibe mostre eficácia antitumoral marcante, efeitos colaterais, tais como a falta de potência, depressão da medula óssea e febre ainda são encontrados em pacientes clinicamente administrados com Sunitinibe. Sunitinibe mostra forte acumulação nos tecidos e não pode ser ingerido continuamente, e em cenários clínicos a sua administração é realizada sucessivamente durante quatro semanas e, em seguida, é interrompida durante duas semanas. No entanto, mostra-se em pesquisas que as neoangiogêneses em tumores recuperam durante a retirada da droga. Portanto, é necessário modificar a estrutura química para reduzir os efeitos colaterais tóxicos, optimizar a capacidade de droga, e encontrar medicamentos mais seguros e mais eficazes.
[007] Um objetivo da presente invenção é o de proporcionar um inibidor de receptor de tirosina quinase multialvo com alta eficácia e baixa toxicidade.
[008] Outro objetivo da presente invenção é o de proporcionar um grupo de derivados de indolona substituídos com pirrol que inibe o crescimento do tumor.
[009] Ainda outro objetivo da presente invenção é o de proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo os derivados de indolona substituídos com pirrol.
[010] Ainda outro objetivo da presente invenção é o de proporcionar o uso dos derivados de indolona substituídos com pirrol e uma composição farmacêutica compreendendo os derivados de indolona substituídos com pirrol.
[011] A presente invenção proporciona um derivado de indolona substituído com pirrol com uma estrutura mostrada na fórmula geral (I) abaixo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que m é selecionado a partir de 0, 1 e 2; n é selecionado a partir de 1, 2 e 3; e R é selecionado a partir de hidrogênio, um C1-C6 alquil linear ou ramificado, um C3-C7 cicloalquil, formil substituído com um C1-C6 alquil linear ou ramificado, C3-C7 cicloalquilformil, t-butoxicarbonil, carbamoil substituído, ou um carbamoil cíclico de 5 a 7 membros.
[012] No derivado de indolona substituído com pirrol acima, R é de preferência, selecionado a partir de hidrogênio, um C1-C3 alquil linear ou ramificado, um C4-C6 cicloalquil, formil substituído com um C1-C3 alquil linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquilformil, t-butoxicarbonil, N,N-dimetil carbamoil, N,N-dietil carbamoil, N,N-dipropil carbamoil, pirrolidin-1-ilformil, ou piperidin-1-ilformil.
[013] No derivado de indolona substituído com pirrol acima, R é mais de preferência, selecionado a partir de hidrogênio, metil, t-butoxicarbonil, N,N-dimetil carbamoil, ou pirrolidin-1-ilformil.
[014] De acordo com a presente invenção, o derivado de indolona substituído com pirrol tendo uma estrutura mostrada na fórmula geral (I) é, de preferência, selecionado a partir dos Compostos 1 a 15 abaixo:
[015] Os sais farmaceuticamente aceitáveis do derivado de indolona substituído com pirrol, de acordo com a presente invenção, não são particularmente limitados, e podem ser cloridrato, fumarato, maleato, citrato, fosfato, sulfato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, etc. O uso de cloridrato pode provocar alta cristalinidade e alta solubilidade e melhora a higroscopicidade. Portanto, o uso de cloridrato é preferido.
[016] No segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se um método para a preparação do derivado de indolona substituído com pirrol, de acordo com a presente invenção, compreendendo as etapas de:(a) nitração de 3,5-dimetil-2-pirrolaldeído mostrada na fórmula estrutural I com KNO3 em ácido sulfúrico concentrado, para produzir um composto mostrado na fórmula estrutural II:
[017] Especificamente, dissolvendo 3,5-dimetil-2- pirrolaldeído mostrado na fórmula estrutural I, em ácido sulfúrico concentrado, baixando a temperatura para cerca de -10°C, em seguida, adicionando KNO3, e permitindo que a reação prossiga, enquanto mantém a temperatura; após a reação estar completa, adicionando em água fria, seguido por agitação e filtração vigorosamente, para obter o composto II, que é em seguida, recristalizado para produzir um produto puro;(b) condensação de 3,5-dimetil-4-nitro-2-pirrolaldeído mostrada na fórmula estrutural II com 5-fluoroindolona mostrada na fórmula estrutural III, sob a catálise de pirrolidina, para produzir um composto mostrado na fórmula estrutural IV:
[018] Especificamente, a adição de 3,5-dimetil-4- nitro-2-pirrolaldeído mostrada na fórmula estrutural II, em etanol, elevando a temperatura para 50°C, em seguida, adicionando 5-fluoroindolona mostrada na fórmula estrutural III, e deixando a reação prosseguir enquanto se mantém a temperatura; após a reação estar completa, realizando a filtração para obter um produto puro do composto IV; (c) redução do composto mostrado na fórmula estrutural IV com pó de zinco para produzir um composto mostrado na fórmula estrutural V:
[019] Especificamente, dissolvendo o composto mostrado na fórmula estrutural IV em uma solução mista de tetrahidrofurano, água e metanol, elevando a temperatura para 50°C, adicionando cloreto de amônio saturado e pó de zinco, e permitindo que a reação prossiga, enquanto mantém a temperatura; após a reação estar completa, evaporando o solvente, e realizando a extração com acetato de etila para obter um produto puro do composto V;(d) condensação do composto mostrado na fórmula estrutural V com um ácido correspondente VI para produzir um composto mostrado na fórmula estrutural VII:
[020] Especificamente, dissolvendo o composto mostrado na fórmula estrutural V em tetrahidrofurano, adicionando um álcali (DIPEA, DMAP, piridina ou similares) e um agente de condensação (EDCI, DCC ou similares) à temperatura ambiente, e permitindo que a reação prossiga enquanto mantém a temperatura; após a reação estar completa, evaporando o solvente para obter um produto bruto do composto mostrado na fórmula estrutural VII, lavando o mesmo com água, seguido de lavagem com um solvente (acetato de etila, metanol ou similares), para obter um produto puro do composto VII.
[021] De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de indolona substituídos com pirrol mostrados na fórmula geral (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e a composição pode ainda compreender auxiliares farmaceuticamente convencionais, tais como excipiente, adoçantes, e similares.
[022] Os derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a presente invenção, têm atividade de inibição da tirosina quinases, e podem ser utilizados na fabricação de um medicamento para o tratamento de tumores causado por expressão anormal de tirosina quinases. Ou seja, os derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a presente invenção, podem ser usados para tratar tumores mediados por tirosina quinase e inibir do crescimento de células de tumores relevantes, o que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos a um paciente. Os derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também podem ser utilizados para fabricar um medicamento para o tratamento de tumores mediados por tirosina quinase e inibir do crescimento de células de tumores relevantes.
[023] Os derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos preparados de acordo com a presente invenção exibem inibição de muitas tirosinas quinases, e podem inibir do crescimento tumoral como geralmente demonstrado emexperiências com animais. Particularmente, os derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a presente invenção, têm um nível muito baixo de efeitos colaterais tóxicos. Estes compostos podem ser utilizados para tratar muitas doenças tumorais. Os compostos, de acordo com a presente invenção, são simples para sintetizar, fácil de preparar, e podem ser sintetizados a partir de matérias-primas amplamente disponíveis.
[024] A presente invenção será ainda descrita abaixo em conjunto com os exemplos específicos, mas não está limitada aos mesmos.
[025] Nos exemplos de preparação abaixo, 1H-RMN foi medido com aparelhos Varian Mercury AMX300, 400, 500; MS foi medido com VG ZAB-HS ou VG-7070 e Esquire 3000 plus- 01005; todos os solventes foram redestilados antes de usar; todos os solventes anidros utilizados foram obtidos por secagem de acordo com métodos padrão; a menos que indicado de outra forma, todas as reações foram realizadas sob a proteção de árgon e rastreadas com TLC; pós-tratamentos foram todos realizados por meio de lavagem com uma solução de NaCl saturada e secagem com MgSO4 anidro; a menos que indicado de outra forma, os produtos foram purificados por cromatografia em coluna de sílica-gel, onde a sílica-gel é de 200 a 300 mesh de GF2 54 fabricada por Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. ou Yantai Yuanbo Silica Gel Company.Exemplo de Preparação 1: Preparação do Composto 1
[026] 3,5-dimetil-2-pirrolaldeído I como uma matéria-prima (5 g, 40 mmols) foi dissolvido em 60 mL de ácido sulfúrico concentrado, em seguida, a temperatura do sistema foi reduzida para -10°C, em que a temperatura de KNO3 (4,35 g, 42 mmols) foi lentamente adicionada em bateladas durante cerca de 2 h, durante a qual a temperatura foi mantida a -10°C, e a solução foi adicionalmente agitada durante cerca de 2 h a esta temperatura após a adição de KNO3 ser concluída. Após a conclusão da reação, como indicado por TLC, a solução resultante foi adicionada a 1 L de água gelada, e extraída duas vezes com um total de 1 L de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaCl saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, os solventes orgânicos foram evaporados à pressão reduzida para obter 7 g de produto bruto, o qual foi adicionado a 10-20 mL de acetato de etila, seguido por agitação vigorosa, para obter 5 g do produto puro do composto alvo II.
[027] Composto II (1,68 g, 10 mmols) e Composto III (1,8 g, 12 mmols) foram adicionados a 50 mL de etanol anidro, e tetrahidropirrol (850 mg, 12 mmols) foi adicionado ao mesmo à temperatura ambiente. O sistema ficou amarelo após a adição. A temperatura foi elevada a 50°C, e a reação foi deixada prosseguir durante 2 h a esta temperatura. Após a reação estar completa, o sistema foi diretamente filtrado, e o bolo de filtro foi lavado com um pequeno volume de etanol e acetato de etila, para obter 2,7 g do produto puro do composto alvo IV. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
[028] Composto IV (900 mg, 3 mmols) foi colocado em um frasco de dois gargalos de 500 mL e, em seguida, 200 mL de tetrahidrofurano, 100 mL de metanol, 60 mL de água e uma solução de cloreto de amônio saturada de 60 mL foram respectivamente adicionados ao mesmo. Em seguida, a temperatura foi elevada para 50°C, e pó de zinco (1,8 g, 30 mmols) foi adicionado, sob agitação, seguido de 2 h de reação a esta condição, durante o qual o sistema tornou-se primeiro claro e, em seguida, turvo. Após o sistema tornar- se turvo, a conclusão da reação foi indicada por LC-MS. Após concluída a reação, o solvente foi evaporado. O sistema foi ajustado para ser alcalino com uma solução de carbonato de sódio saturada, e extraído duas vezes com um total de 2 L de acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de NaCl saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Em seguida, os solventes orgânicos foram evaporados à pressão reduzida para obter o composto alvo V (800 mg).
[029] Composto V (270 mg, 1 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 mL), e ácido 4- piperidinacarboxílico Boc-protegido (270 mg, 1,2 mmol), EDCI (220 mg, 1,1 mmol), DIPEA (260 mg, 2 mmols) e uma quantidade catalítica de DMAP foram adicionados ao mesmo à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante cerca de 8 h, e sua conclusão foi indicada por TLC. Após a reação ser concluída, a solução de tetrahidrofurano foi evaporada, e um grande volume de acetato de etila e água foram adicionados para particionamento, seguidos por filtração para obter um produto bruto do composto alvo. O produto bruto foi enxaguado com metanol para obter um produto puro de Composto 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,10-2,94 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). Exemplo de Preparação 2: Preparação do Composto 2
[030] Composto 1 (480 mg, 1 mmol) foi adicionado a 10 mL de tetrahidrofurano, e 10 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados ao mesmo à temperatura ambiente. Em seguida, a temperatura foi elevada a 50°C e a reação foi deixada prosseguir durante cerca de 2 h, a qual a conclusão foi indicada por LC-MS. Após a reação ser concluída, a maior parte da solução foi evaporada, e o restante foi neutralizado com uma solução de carbonato de sódio saturada, seguida por filtração para obter um produto bruto. O produto bruto foi enxaguado com acetato de etila e metanol para obter um produto puro do Composto 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,946,86 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 3,34 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,06-2,89 (m, 2H), 2,74-2,59 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 2H).Exemplo de Preparação 3: Preparação do Composto 3
[031] Composto 2 (383 mg, 1 mmol) foi adicionado a 20 mL de tetrahidrofurano, e DIPEA (260 mg, 2 mmols) e cloreto de dimetilcarbamoil (214 mg, 2 mmols) foram adicionados ao mesmo à temperatura ambiente. Em seguida, a reação foi deixada prosseguir durante cerca de 12 h, e foi quase concluída como indicado por TLC. Após a reação ser concluída, os solventes foram evaporados, e o sólido foi enxaguado com 20 mL de acetato de etila e 10 mL de metanol, para obter um produto puro do composto alvo 3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,58 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,95-6,86 (m, 1H), 6,85-6,77 (m, 1H), 3,87-3,70 (m, 1H), 3,63-3,54 (m, 2H), 2,86-2,58 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,851,76 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H).Exemplo de Preparação 4: Preparação do Composto 4
[032] O protocolo foi o mesmo que o método de síntese 1 acima, exceto que a prolina protegida com Boc foi usada em vez de ácido piperidinacarboxílico protegido com Boc para obter o composto alvo 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,59 (s, 0,6H), 13,58 (s, 0,4H), 10,84 (s, 1H), 9,20 (s, 0,6H), 9,13 (s, 0,4H), 7,70 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 12,5, 5,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 4,7 Hz, 1H), 4,38-4,15 (m, 1H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 1H), 1,98-1,79 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,39 (s, 6H) (o substituinte Boc não pode rodar livremente para a produção de um isômero).Exemplo de Preparação 5: Preparação do Composto 5
[033] Composto 2 (383 mg, 1 mmol) foi adicionado a um solvente misto de 20 mL (1:1) metanol, e uma solução de formaldeído aquosa (500 mg, 5 mmols) e cianoborohidreto de sódio (120 mg, 2 mmols) foramadicionados ao mesmo à temperatura ambiente a reação foi deixada prosseguir durante 12 h, e o seu processo foi monitorado por TLC. Após a reação ser concluída, os solventes foram evaporados, e o composto alvo 5 foi obtido por cromatografia em coluna. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,58 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,36-2,21 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,94-1,59 (m, 6H).Exemplo de Preparação 6: Preparação do Composto 6
[034] A síntese do composto 6 foi a mesma que adescrita para o composto 2, exceto que o composto 4 foi utilizado em vez do composto 1 para obter o composto alvo 6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 2H). Exemplo de Preparação 7: Preparação do Composto 7
[035] A síntese do composto 7 era a mesma que a descrita para o Composto 1, exceto que o ácido 2- piperidinacarboxílico protegido com Boc foi usado em vez de ácido 4-piperidinacarboxílico protegido com Boc para obter o composto alvo 7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 4,79-4,63 (m, 1H), 3,87-3,75 (m, 1H), 3,30-3,09 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,81-1,59 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,44-1,22 (m, 3H).
[036] A síntese do composto 8 foi a mesma que a descrita para o composto 3, exceto que o composto 4 foi utilizado em vez do composto 2 para obter o composto alvo 8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,936,86 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,60-3,44 (m, 1H), 3,43-3,37 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,971,88 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 2H). Exemplo de Preparação 9: Preparação do Composto 9
[037] A síntese do composto 8 foi a mesma que a descrita para o composto 3, exceto que o composto 4 foi utilizado em vez do composto 2 para obter o composto alvo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,99 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,91-1,73 (m, 2H), 1,56-1,33 (m, 4H). Exemplo de Preparação 10: Preparação do Composto 10
[038] A síntese do composto 10 foi a mesma que a descrita para o composto 3, exceto que o composto 4 foi utilizado em vez do composto 2 para obter o composto alvo 10. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,94-2,72 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,011,94 (m, 1H), 1,73-1,57 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,39-1,24 (m, 1H). Exemplo de Preparação 11: Preparação do Composto 11
[039] Composto 2 (383 mg, 1 mmol) foi adicionado a 20 mL de tetrahidrofurano, e DIPEA (260 mg, 2 mmols) e cloroformiato de p-nitrofenil (240 mg, 1,2 mmol) foram adicionados ao mesmo à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi deixada prosseguir durante cerca de 12 h, e foi quase concluída como indicado por TLC. Após a reação ser concluída, foram adicionados tetrahidropirrol (142 mg, 2 mmols) e uma quantidade em excesso de DIPEA (260 mg, 2 mmols), seguidos pela reação adicional durante um período menor do que 12 h, a qual foi monitorada por TLC. Após a reação ser concluída, os solventes foram evaporados, e o sólido foi enxaguado com 20 mL de acetato de etila e 10 mL de metanol, para obter um produto puro do composto alvo 11. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,58 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5, 4,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,86-1,71 (m, 6H), 1,67-1,54 (m, 2H). Exemplo de Preparação 12: Preparação do Composto 12
[040] A síntese do composto 12 foi a mesma que a descrita para o composto 2, exceto que foi utilizado o composto 10 em vez do composto 1 para obter o composto alvo 12. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,17 (s, 0H), 7,69 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,94-6,82 (m, 2H), 3,67-3,52 (m, 2H), 3,15-2,56 (m, 10,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 1H). Exemplo de Preparação 13: Preparação do Composto 13
[041] A síntese do composto 13 foi a mesma que a descrita para o composto 3, exceto que foi utilizado o composto 12 em vez do composto 2 para obter o composto alvo 13. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 6,86- 6,80 (m, 1H), 3,72-3,59 (m, 1H), 3,51 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 7H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,97 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,73-1,57 (m, 2H), 1,53-1,38 (m, 1H). Exemplo de Preparação 14: Preparação do Composto 14
[042] A síntese do composto 14 foi a mesma que para o composto 11, exceto que foi utilizado o composto 12 em vez do composto 2, para obter o composto alvo 14. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 4H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,73 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,061,91 (m, 1H), 1,76 (s, 4H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,55-1,39 (m, 1H). Exemplo de Preparação 15: Preparação do Composto 15
[043] A síntese neste procedimento foi a mesma que a descrita para o Composto 6, exceto que a prolina D-N-Bn foi usada em vez de prolina L-N-Bn para obter o composto alvo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,60 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 2H).
[044] Uma solução saturada de HCl em etanol de 0,5 mL foi diluída com 10 dobras de etanol anidro, e o Composto 6 (368 mg, 1 mmol) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 5 a 10 min. A solução de reação foi concentrada à pressão reduzida, lavada com um pequeno volume de metanol, e o cloridrato do Composto 6 foi, em seguida, obtido.
[045] Os cloridratos de todos os outros compostos podem ser preparados pelo método acima, em que o correspondente composto reage com uma solução diluída de HCl em etanol.
[046] Com referência aos exemplos de preparação acima para derivados de indolona substituídos com pirrol, outros derivados deste tipo também podem ser preparados pelo método acima.
[047] A requerente também sintetiza os seguintes Compostos Comparativos 1-3 por métodos similares ao acima ou por outros métodos bem conhecidos na técnica.
Composto Comparativo 1
[048] Composto comparativo 1 é o mesmo que o composto 2, exceto que o piperidinil no lado mais à direita está ligado ao grupo carbonil através do seu átomo de N.
Composto Comparativo 2
[049] Composto comparativo 2 é o mesmo que o composto 6 exceto que o pirrolidinil no lado mais à direita está ligado ao grupo carbonil através do seu átomo de N.
Composto Comparativo 3
[050] Composto comparativo 3 é o mesmo que o composto 2, exceto que o piperidinil no lado mais à direita está ligado ao carbonil através de um grupo metileno.
[051] A presente invenção será ainda descrita abaixo em conjunto com os exemplos específicos, mas estes exemplos não são para serem interpretados como limitativos da presente invenção.
[052] A atividade inibidora in vitro dos compostos em tirosina quinase KDR (receptor de VEGF) foi ensaiada pelo método de HTRF (fluorescência resolvida no tempo homogêneo). Uma mistura de um tampão quinase, o composto de teste ou Sunitinibe, o substrato e uma solução de ATP foram adicionados a um volume final de 10 μL em uma placa de 384 cavidades, a qual foi incubada à temperatura ambiente durante um período apropriado. 10 μL de SA-XL665 e um anticorpo de TK foram adicionados a cada cavidade, a qual foi incubada à temperatura ambiente durante 1 h e lida com Synergy2.
[053] Os resultados mostraram que todos os compostos nos exemplos acima tinham uma atividade inibitória significativa sobre KDR em concentrações de 0,1 μM e 1 μM, e os Compostos 3, 6, 8, 9, 11 e 13 eram similares ao Sunitinibe em atividade. Tabela 1. Em atividade inibidora in vitro de exemplo de Compostos sobre KDR
*Estaurosporina foi usada como um controle positivo.
[054] Os ensaios para a atividade inibidora sobre a proliferação induzida por VEGF de linhagem de célula epitelial de veias umbilicais humanas (HUVEC): HUVECs foram cultivadas em F-12K contendo 10% de FBS, 18 u/mL de heparina e 30 μg/mL de ECGS, e HUVECs a 4-8 passagens foram selecionados para a experiência. As células foram digeridas com pancreatina, ressuspensas em meios de cultura (1 x 105/mL), e foram adicionadas a uma placa de 96 cavidades com 100 μL/cavidade, para cultura aderente durante a noite. A cultura foi substituída com uma solução de cultura F-12K contendo 5% de FBS e as células foram cultivadas durante 24 h. Uma solução de cultura de 5% de FBS F-12K contendo o composto de teste, Sunitinibe, ou um controle foi adicionada e incubada durante 30 min. Uma solução de cultura de 0,1% de FBS F-12K contendo VEGF165 em uma concentração final de 30 ng/mL ou o veículo (DMSO) foi adicionada e as células foram cultivadas sob indução durante 72 h. A solução de cultura foi removida por pipetagem, e 120 μL de solução de ensaio de MTS foram adicionados a cada cavidade, a qual foi incubada a 37°C. O OD490 foi lido. O grupo tratado com uma solução de cultura de 5% de FBS F-12K serviu como o controle negativo. O valor de crescimento estimulado por VEGF foi obtido subtraindo o OD do grupo de controle negativo a partir do OD do grupo estimulado-VEGF165, e utilizado para o cálculo de inibição. Uma curva de dose-efeito foi elaborada utilizando o software de GraphPad Prism, e metade da concentração eficaz (EC50) foi calculada.
[055] Os ensaios para a citotoxicidade: as HUVECs acima foram cultivadas em um meio de cultura F-12K contendo 10% de soro bovino fetal (FBS), 100 U/mL de penicilina, 100 μg/mL de estreptomicina, 30 ug/mL de ECGS, e 18 u/mL de heparina. As HUVECs crescendo na fase exponencial foram digeridas com pancreatina, e foram ajustadas para ter um nível adequado de densidade de célula utilizando um meio completo F-12K contendo 5% de FBS, em seguida, 150 μL de células foram inoculados em uma placa de 96 cavidades a 3000 células/cavidade. 24 horas mais tarde, 50 μL do composto de teste, 4 vezes diluídos em um meio completo contendo 5% de FBS foram adicionados, e o mesmo volume de uma solução diluída de DMSO foi usado como um controle. Após as células serem ainda cultivadas durante 72 h, 20 μL de MTS e 1 μL de PMS foram adicionados a cada cavidade. 1-2 horas mais tarde, OD490 foi medido, com OD650 como uma referência. Uma curva de dose-efeito foi elaborada utilizando o software GraphPad Prism, e metade da concentração citotóxica (CC50) foi calculada. O índice terapêutico (TI) do composto de teste sobre HUVECs foi calculado como TI = CC50/EC50.
[056] Os resultados mostraram que todos os exemplos de compostos podem inibir significativamente a proliferação estimulada por VEGF de HUVECs, com atividade menor do que a de Sunitinibe. Alguns dos compostos (Compostos 2, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 14 e 15), no entanto, mostraram citotoxicidade para HUVEC consideravelmente menor do que a de Sunitinibe. Os TIs de compostos 2, 3, 5, 6, 8, 11, 14 e 15 foram 2 a 3 vezes superiores ao de Sunitinibe, mostrando uma maior janela terapêutica.
[057] Para os compostos comparativos 1 e 2, porque o seu anel heterocíclico contendo N sobre o lado mais à direita está ligado ao carbonil através de um heteroátomo, seu TI é basicamente o mesmo que o de Sunitinibe e é significativamente menor do que os dos compostos da presente invenção. Para o composto comparativo 3, porque seu anel heterocíclico contendo N sobre o lado mais à direita está ligado ao carbonil através de um grupo metileno, seu TI também é basicamente o mesmo que o de Sunitinibe e é significativamente menor do que os dos compostos da presente invenção. Tabela 2. Citotoxicidade a HUVEC, atividade sobre proliferação in vitro induzida por VEGF, e Índice terapêutico de alguns compostos.
[058] A linhagem de célula de leucemia aguda derivada de ser humano MT-4-11 é uma linhagem de célula tendo mutações em Flt-3. A atividade de antiproliferação in vitro dos compostos sobre MV-4-11 foi testada pelo método de MTS: células cultivadas na fase exponencial foram digeridas com pancreatina e contadas; um número de células adequado foi ressuspenso em uma solução de cultura, adicionado em uma placa de 96 cavidades com 150 μL/cavidade, e cultivado durante a noite; uma solução de cultura de 50 μL contendo 4 vezes o composto de teste diluído em etapa ou um controle foi adicionado a cada cavidade, seguido por 72 h de cultura; a solução de cultura foi removida por pipetagem, e 120 μL da solução de ensaio MTS (100 μL de meio fresco e 20 μL de solução MTS) foram adicionados a cada cavidade, a qual foi incubada a 37°C; OD490 foi lido; e os dados foram analisados e processados utilizando o software GraphPad Prism5, para calcular IC50.
[059] Os resultados mostraram que todos os exemplos de compostos 1-15 tinham uma atividade de antiproliferação significativa sobre VM-4-11, e alguns dos compostos tinham atividade similar a ou superior àquelas de Sunitinibe (ver tabela abaixo). FLT-3 (tirosina quinase 3 tipo FMS) é uma tirosina quinase de receptor do tipo III, amplamente encontrada nos sistemas, o sistema imune e o sistema nervoso. As mutações no gene de FLT-3 e a sobre-expressão de FLT-3 causariam tumorigênese. A atividade de antiproliferação específica de compostos 1-15 sobre VM-4-11 também indica que os exemplos de compostos são similares a Sunitinibe como um inibidor de FLT-3. Tabela 3. Inibição de alguns compostos sobre a proliferação in vitro da linhagem de célula MV-4-11 derivada de ser humano
[060] As células MV-4-11 foram cultivadas para proliferar in vitro, e as células que crescem na fase exponencial foram colhidas e ressuspensas em um meio de cultura EMEM livre de soro. A suspensão de célula foi injetada subcutaneamente por uma seringa para dentro da cavidade axilar do membro anterior direito de camundongos nus Balb/c machos. Os animais e o crescimento de tumores transplantados foram observados regularmente. Quando o volume do tumor cresceu até cerca de 100 (0,0001 L) a 300 mm3 (0,0003 L), os animais que possuem tumores de um tamanho adequado foram selecionados e divididos aleatoriamente em grupos com 6 animais por grupo. Cada grupo foi administrado intragastricamente com um veículo em branco (0,5% de CMC) ou uma suspensão do composto do exemplo 6 ou Sunitinibe a uma dose de 80 mg/kg, uma vez por dia, durante um período de administração de 3 semanas. Durante o período de administração, o diâmetro dos tumores e o peso corporal (BW) dos animais foram medidos, e o estado de vida dos animais foi monitorado. A experiência foi terminada 3 semanas após a administração, e os animais foram sacrificados com CO2 e submetidos à autópsia.
[061] O volume do tumor (TV) foi calculado pela equação de TV = 1/2 x a x b2, em que a é o diâmetro maior do tumor, e b é o diâmetro menor do tumor.
[062] Os resultados mostraram que no dia 21 de administração intragástrica, os tumores no grupo de controle do veículo tinham aumentado para cerca de 6 vezes o volume do original, enquanto que os tumores nos grupos tratados com o Composto 6 tinham desaparecido completamente, e o Composto 6 não tinha impacto significativo sobre o peso corporal dos animais. Embora Sunitinibe também mostrasse efeito de antitumor visível, na medida em que a maioria dos animais tinha os seus tumores desaparecidos, o peso corporal dos animais é significativamente reduzido e a toxicidade foi evidente. Tabela 4. Inibição do Composto 6 sobre tumor transplantado VM-4-11 em camundongos nus.
: P < 0,01 como comparado com o controle de veículo
[063] Como pode ser visto a partir dos resultados de experiências sobre tumor transplantado VM-4-11 em camundongos nus, o Composto 6 da presente invenção tem um efeito inibidor muito bom sobre tumores transplantados MV- 4-11, em que uma dose de 80 mg/kg pode levar a um desaparecimento completo de tumores e ter pouco impacto sobre o peso corporal. Sunitinibe reduz significativamente o peso corporal dos animais e mostra toxicidade óbvia. Estes resultados demonstram que os compostos da presente invenção têm um efeito de antitumor comparável aqueles de Sunitinibe, mas têm menor toxicidade, uma maior janela terapêutica, e um valor mais elevado no desenvolvimento de droga.
Claims (10)
1. Derivado de indolona substituído com pirrol caracterizado pelo fato de ter uma estrutura mostrada na fórmula geral (I) abaixo, Composto 4, Composto 6, Composto 7, Composto 8, Composto 9, Composto 15, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que m é selecionado a partir de 0, 1 e 2; n é selecionado a partir de 1, 2 e 3; e R é selecionado a partir de hidrogênio, um C1-C6 alquil linear ou ramificado, um C3-C7 cicloalquil, carbonil substituído com um C1-C6 alquil linear ou ramificado, C3-C7 cicloalquilcarbonil, t-butoxicarbonil, carbamoil substituído, ou um carbamoil cíclico de 5 a 7 membros, 
2. Derivado de indolona substituído com pirrol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de hidrogênio, um C1-C3 alquil linear ou ramificado, um C4-C6 cicloalquil, carbonil substituído com um C1-C3 linear ou ramificado, C3-C6 cicloalquilcarbonil, t-butoxicarbonil, N,N-dimetil carbamoil, N,N-dietil carbamoil, N,N-dipropil carbamoil, pirrolidin-1-ilcarbonil, ou piperidin-1-ilcarbonil.
3. Derivado de indolona substituído com pirrol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de hidrogênio, metil, t- butoxicarbonil, N,N-dimetil carbamoil, ou pirrolidin-1- ilcarbonil.
4. Derivado de indolona substituído com pirrol, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de indolona substituído com pirrol, com uma estrutura mostrada na fórmula geral (I) é selecionado a partir dos compostos 1 a 3, 5, 10 a 14 abaixo:
5. Derivado de indolona substituído com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os sais são cloridratos.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e opcionalmente auxiliares.
7. Uso de derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um inibidor de tirosina quinase.
8. Uso de derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas ao receptor de tirosina quinase em um mamífero.
9. Uso de derivados de indolona substituídos com pirrol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou tratamento adjuvante, e/ou prevenção de (i) tumores mediados por receptor de tirosina quinase ou (ii) proliferação de células tumorais e migração acionada por receptores de tirosina quinase, em um mamífero.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o mamífero é humano.
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